Granskning av ändringar av villkoren för ett försäljningstillstånd för ett läkemedel utfärdat av den behöriga myndigheten i en medlemsstat

Avis juridique important

Kommissionens förordning (EG) nr 541/95 av den 10 mars 1995 om granskning av ändringar av villkoren för ett försäljningstillstånd för ett läkemedel utfärdat av den behöriga myndigheten i en medlemsstat Europeiska gemenskapernas officiella tidning nr L 055 , 11/03/1995 s. 0007 - 0014

KOMMISSIONENS FÖRORDNING (EG) nr 541/95 av den 10 mars 1995 om granskning av ändringar av villkoren för ett försäljningstillstånd för ett läkemedel utfärdat av den behöriga myndigheten i en medlemsstat

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DENNA FÖRORDNING

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen,

med beaktande av rådets direktiv 75/319/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller farmaceutiska specialiteter (1), senast ändrat genom direktiv 93/39/EEG (2), särskilt artikel 15 i detta,

med beaktande av rådets direktiv 81/851/EEG av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel (3), senast ändrat genom direktiv 93/40/EEG (4), särskilt artikel 23 i detta, och

med beaktande av följande:

Skälen nedan är grundrättsaktens. Ändringsrättsakternas skäl: förordning (EG) nr 1146/98 · förordning (EG) nr 1084/2003.

Det är nödvändigt att fastställa lämpliga bestämmelser för granskningen av ansökningar om ändring av villkoren för ett försäljningstillstånd för läkemedel som varit föremål för de förfaranden för ömsesidigt erkännande som föreskrivs i artiklarna 7 och 7a i rådets direktiv 65/65/EEG av den 26 januari 1965 om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller farmaceutiska specialiteter (5), senast ändrat i direktiv 93/39/EEG, i artikel 9.4 i direktiv 75/319/EEG eller i artiklarna 8, 8a och 17.4 i direktiv 81/851/EEG, och av läkemedel som har varit föremål för de förfaranden som föreskrivs i artiklarna 13 och 14 i direktiv 75/319/EEG eller i artiklarna 21 och 22 i direktiv 81/851/EEG.

Dessa bestämmelser gäller även vid granskningen av ansökningar som syftar till att ändra villkoren för ett försäljningstillstånd som faller inom tillämpningsområdet för rådets direktiv 87/22/EEG av den 22 december 1986 om tillnärmning av medlemsstaternas åtgärder vad gäller utsläppande på marknaden av högteknologiska läkemedel, särskilt sådana som framställts genom bioteknologi (6).

Det finns anledning att inom ramen för dessa bestämmelser fastställa ett system för anmälan av eller administrativa förfaranden vid mindre ändringar och det bör därför närmare fastställas vad som avses med en mindre ändring.

Det är vidare lämpligt att bland ändringarna särskilja sådana som inte är att betrakta som mindre omfattande därför att de innebär en väsentlig ändring med avseende på läkemedlets kvalitet, säkerhet eller verkningsgrad, och därför kräver att en ny tillståndsansökan inlämnas.

De åtgärder som föreskrivs i denna förordning är förenliga med yttrandet från Ständiga kommittén för humanläkemedel och från Ständiga kommittén för veterinärmedicinska läkemedel.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DENNA FÖRORDNING

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen,

med beaktande av rådets direktiv 75/319/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller farmaceutiska specialiteter, senast ändrat genom direktiv 93/39/EEG, särskilt artikel 15 i detta,

med beaktande av rådets direktiv 81/851/EEG av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel, senast ändrat genom direktiv 93/40/EEG, särskilt artikel 23 i detta, och

Det är nödvändigt att fastställa lämpliga bestämmelser för granskningen av ansökningar om ändring av villkoren för ett försäljningstillstånd för läkemedel som varit föremål för de förfaranden för ömsesidigt erkännande som föreskrivs i artiklarna 7 och 7a i rådets direktiv 65/65/EEG av den 26 januari 1965 om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller farmaceutiska specialiteter, senast ändrat i direktiv 93/39/EEG, i artikel 9.4 i direktiv 75/319/EEG eller i artiklarna 8, 8a och 17.4 i direktiv 81/851/EEG, och av läkemedel som har varit föremål för de förfaranden som föreskrivs i artiklarna 13 och 14 i direktiv 75/319/EEG eller i artiklarna 21 och 22 i direktiv 81/851/EEG.

Dessa bestämmelser gäller även vid granskningen av ansökningar som syftar till att ändra villkoren för ett försäljningstillstånd som faller inom tillämpningsområdet för rådets direktiv 87/22/EEG av den 22 december 1986 om tillnärmning av medlemsstaternas åtgärder vad gäller utsläppande på marknaden av högteknologiska läkemedel, särskilt sådana som framställts genom bioteknologi.

Det finns anledning att inom ramen för dessa bestämmelser fastställa ett system för anmälan av eller administrativa förfaranden vid mindre ändringar och det bör därför närmare fastställas vad som avses med en mindre ändring.

Det är vidare lämpligt att bland ändringarna särskilja sådana som inte är att betrakta som mindre omfattande därför att de innebär en väsentlig ändring med avseende på läkemedlets kvalitet, säkerhet eller verkningsgrad, och därför kräver att en ny tillståndsansökan inlämnas.

De åtgärder som föreskrivs i denna förordning är förenliga med yttrandet från Ständiga kommittén för humanläkemedel och från Ständiga kommittén för veterinärmedicinska läkemedel.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Räckvidd och definitioner

Artikel1¶

Ändrad genom förordning (EG) nr 1084/2003 och förordning (EG) nr 1146/98.

1. I denna förordning fastställs bestämmelserna för granskning av ansökningar om ändring av villkoren för försäljningstillstånd för läkemedel som faller inom tillämpningsområdet för direktiv 87/22/EEG, som varit föremål för de förfaranden för ömsesidigt erkännande som föreskrivs i artiklarna 7 och 7a i direktiv 65/65/EEG, i artikel 9.4 i direktiv 75/319/EEG eller i artiklarna 8, 8a och 17.4 i direktiv 81/851/EEG, och av läkemedel som har varit föremål för de förfaranden som föreskrivs i artiklarna 13 och 14 i direktiv 75/319/EEG eller i artiklarna 21 och 22 i direktiv 81/851/EEG.

2. Denna förordning utgör inget hinder för innehavaren eller innehavarna av försäljningstillståndet, att vidta tillfälliga brådskande begränsningsåtgärder av säkerhetsskäl, när risk föreligger för människors och djurs hälsa. Innehavaren eller innehavarna skall omedelbart underrätta de berörda behöriga nationella myndigheterna. Om dessa myndigheter inte har redovisat några invändningar inom 24 timmar, får dessa brådskande begränsningsåtgärder sättas i verket, och ansökningarna om motsvarande ändringar överförs utan dröjsmål till de behöriga nationella myndigheterna i enlighet med bestämmelserna i artiklarna 6 och 7 i denna förordning.

3. Om de nationella behöriga myndigheterna ålägger innehavaren av ett godkännande för försäljning att vidta tillfälliga brådskande begränsningsåtgärder av säkerhetsskäl skall innehavaren vara skyldig att lämna in en ansökan om ändring som tar hänsyn till de säkerhetsföreskrifter som utfärdats av de nationella myndigheterna. Denna ansökan skall lämnas in snarast möjligt till de berörda behöriga nationella myndigheterna i enlighet med bestämmelserna i artiklarna 6 och 7 i denna förordning. Detta stycke skall inte påverka artiklarna 15a i direktiv 75/319/EEG och 23a i direktiv 81/851/EEG.

Artikel2¶

Ändrad genom förordning (EG) nr 1084/2003.

I denna förordning avses med

1. Ändring av villkoren för ett försäljningstillstånd Detta gäller i den mån som inlämningen av en ny ansökan om tillstånd inte är nödvändig enligt bilaga II till denna förordning.

vad avser humanläkemedel, en ändring av innehållet i de handlingar som avses i artiklarna 4 och 4a i direktiv 65/65/EEG, i bilagan till direktiv 75/318/EEG och i artikel 2 i direktiv 75/319/EEG, i den form som de förelåg vid tidpunkten för utfärdandet av försäljningstillståndet eller till följd av redan godkända ändringar.

vad avser veterinärmedicinska läkemedel, en ändring av innehållet i de handlingar som avses i artiklarna 5, 5a och 7 i direktiv 81/851/EEG, i den form som de förelåg vid tidpunkten för beslut om försäljningstillstånd eller till följd av redan godkända ändringar.

2. Referensmedlemsstat: den medlemsstat som för ett visst läkemedel, har utarbetat den granskningsrapport som tjänar som referens inom ramen för de gemenskapsförfaranden som avses i artikel 1 i denna förordning eller i avsaknad därav den medlemsstat som innehavaren av försäljningstillståndet utser som referensmedlemsstat för tillämpningen av denna förordning.

3. Brådskande begränsningsåtgärd av säkerhetsskäl: det faktum att innehavaren av försäljningstillståndet tillfälligt ändrar uppgifterna om produkterna för att begränsa indikationerna, doseringen och/eller de djurarter som läkemedlet är avsett för eller att han lägger till en kontraindikation och/eller en varning till följd av att nya uppgifter framkommit om säkerheten vid användningen av läkemedlet.

Artikel3¶

Ändrad genom förordning (EG) nr 1084/2003.

1.

a) Med en mindre ändring (typ I) avses en ändring enligt artikel 2 som anges i bilaga I till denna förordning, om de villkor för ändringen som fastställs i nämnda bilaga är uppfyllda.

b) Med en betydande ändring (typ II) avses en ändring enligt artikel 2 som inte kan betraktas som en ändring av typ 1 enligt föregående punkt.

2. Vid tillämpningen av denna förordning, skall den överlåtelse av försäljningstillståndet till en ny innehavare enligt andra villkor än dem som anges i punkt 3 i bilaga I till denna förordning, inte betraktas som en ändring enligt artikel 2.1.

Anmälningsförfarande vid mindre ändringar

Artikel4¶

Ändrad genom förordning (EG) nr 1084/2003 och förordning (EG) nr 1146/98.

1.

a) För att få tillstånd för en ändring av typ I, skall en likalydande ansökan samtidigt inlämnas till de behöriga nationella myndigheterna i de olika medlemsstater som har gett tillstånd till försäljning av det berörda läkemedlet. Denna ansökan skall åtföljas av dokument som bestyrker att de villkor är uppfyllda som anges i bilaga I till denna förordning med avseende på den ändring som ansökan avser, och att alla handlingar har ändrats till följd av detta.

b) De ovannämnda handlingarna skall innehålla en förteckning över de medlemsstater som berörs av ändringsansökan och en angivelse av referensmedlemsstaten för läkemedlet i fråga.

2. Referensmedlemsstaten skall genast underrätta alla övriga berörda medlemsstater om att en ansökan har inkommit och om det datum då förfarandet inleddes. Referensmedlemsstaten skall också informera innehavaren/innehavarna av godkännandet för försäljning om det datum då förfarandet inleddes.

3. En ansökan enligt punkt 1 får bara omfatta en enda ändring av försäljningstillståndet. Om flera ändringar krävs av ett och samma försäljningstillstånd, lämnar innehavaren av detta tillstånd in så många ansökningar enligt punkt 1 som önskas, och anger i var och en av dessa att de andra ansökningarna har inlämnats.

4. Trots punkt 3, om en ändring av försäljningstillståndet genom sin beskaffenhet medför en eller flera andra ändringar, får denna rad av ändringar omfattas av en enda ansökan. I denna enda ansökan skall det förhållande beskrivas som föreligger mellan huvudändringen och de ändringar som följer därav.

5. För att vara giltig, skall varje ansökan enligt punkt 1 följa samtliga bestämmelser i denna artikel och åtföljas av motsvarande avgift som föreskrivs i gällande nationell lagstiftning.

Artikel5¶

Ändrad genom förordning (EG) nr 1084/2003.

1. Om inom en frist på 30 dagar från dagen då förfarandet inleddes, den behöriga myndigheten i referensmedlemsstaten inte anmäler en avvikande åsikt enligt punkt 2 i denna artikel, till den innehavare av försäljningstillståndet som inlämnade ansökan, skall den ansökta ändringen anses vara godkänd av samtliga medlemsstater som berörs av denna ansökan.

2. Om någon av de berörda nationella myndigheterna inte kan godkänna ändringsansökan, skall den redovisa skälen för detta avslag för referensmedlemsstaten inom 20 dagar från dagen då förfarandet inleddes. Referensmedlemsstaten skall inom den frist som anges i punkt 1, överlämna ett detaljerat yttrande till den innehavare av försäljningstillståndet som inlämnade ansökan i fråga.

a) Inom 30 dagar från mottagandet av yttrandet, får innehavaren av försäljningstillståndet ändra ansökan endast en gång för att ta vederbörlig hänsyn till de skäl som åberopats. I så fall gäller bestämmelserna i denna artikel. Den ändrade ansökan och samtliga de ansökningar som avses i artikel 4 betraktas som ändrade på samma sätt.

b) Om innehavaren inte ändrar ansökan som det anges i a, gäller avslaget samtliga ansökningar. Den behöriga nationella myndigheten i referensmedlemsstaten underrättar omedelbart innehavaren av försäljningstillståndet och de övriga berörda nationella myndigheterna om avslaget.

3. Inom 10 dagar från det att det förfarande avslutas som avses i punkt 2 i denna artikel och i de fall då ansökan har avslagits på grund av meningsskiljaktigheter mellan de behöriga nationella myndigheterna i de berörda medlemsstaterna, får innehavaren av försäljningstillståndet hänskjuta ärendet till det organ som hanterar denna fråga, i enlighet med bestämmelserna i artikel 15 sista stycket i direktiv 75/319/EEG eller artikel 23 sista stycket i direktiv 81/851/EEG.

Förfarande vid tillståndsgivning för betydande ändringar

Artikel6¶

Ändrad genom förordning (EG) nr 1084/2003.

1.

a) För att få tillstånd för en ändring av typ II, skall en likalydande ansökan samtidigt inlämnas till de behöriga nationella myndigheterna i de olika medlemsstater som har gett tillstånd till försäljning av det berörda läkemedlet. Denna ansökan skall åtföljas av de tillhörande uppgifter och handlingar som avses i artikel 2.1 i denna förordning. Vidare skall följande bifogas ansökan:

De fakta som ligger till grund för den ändring som ansökan avser.

Samtliga handlingar som har ändrats i enlighet med ansökan.

De tillägg i eller den àjourhållning av befintliga expertrapporter som krävs med hänsyn till den ändring som ansökan avser.

b) De ovannämnda handlingarna skall innehålla en förteckning över de medlemsstater som berörs av ändringsansökan och en angivelse av referensmedlemsstaten för läkemedlet i fråga.

2. De berörda medlemsstaterna skall omedelbart meddela referensmedlemsstaten att en ansökan har inkommit. Referensmedlemsstaten skall underrätta de berörda medlemsstaterna och tillståndsinnehavaren eller tillståndsinnehavarna om det datum då förfarandet inleddes.

3. En ansökan enligt punkt 1 får bara omfatta en ändring av försäljningstillståndet. Om flera ändringar krävs av ett och samma försäljningstillstånd, lämnar innehavaren eller innehavarna av detta tillstånd in så många ansökningar enligt punkt 1 som önskas, och anger i var och en av dessa att de andra ansökningarna har inlämnats.

4. Trots punkt 3, om en ändring av försäljningstillståndet genom sin beskaffenhet medför en eller flera andra ändringar, får denna rad av ändringar omfattas av en enda ansökan. I denna enda ansökan skall det förhållande beskrivas som föreligger mellan huvudändringen och de ändringar som följer därav.

5. För att vara giltig, skall varje ansökan enligt punkt 1 följa samtliga bestämmelser i denna artikel och åtföljas av motsvarande avgift som föreskrivs i gällande nationell lagstiftning.

Artikel7¶

Ändrad genom förordning (EG) nr 1084/2003.

1. Inom 60 dagar från dagen då förfarandet inleddes, utarbetar den behöriga myndigheten i referensmedlemsstaten en granskningsrapport och ett förslag till beslut som tillställs de övriga berörda nationella myndigheterna.

2. Under denna frist, får den behöriga nationella myndigheten i referensmedlemsstaten till innehavaren av försäljningstillståndet rikta en enda begäran om kompletterande uppgifter till dem som lämnats enligt artikel 6. Referensmedlemsstaten underrättar de övriga berörda behöriga nationella myndigheterna om detta. I så fall beviljas en frist på ytterligare 60 dagar. Denna frist får förlängas av den behöriga nationella myndigheten i referensmedlemsstaten till en längd som den fastställer på eget initiativ eller på begäran av tillståndsinnehavaren.

3. Inom 30 dagar från dagen då beslutsförslaget och granskningsrapporten inkom, skall de övriga berörda nationella myndigheterna godkänna beslutsförslaget och meddela detta till den behöriga nationella myndighet som anges i punkt 1.

4. De behöriga nationella myndigheter som berörs av ändringsansökan antar var för sig ett beslut som överensstämmer med det beslutsförslag som avses i föregående punkt. De nationella besluten träder i kraft vid den tidpunkt som avtalats mellan den behöriga nationella myndigheten i referensmedlemsstaten och innehavaren av försäljningstillståndet i samråd med de övriga berörda nationella myndigheterna.

5. Om, inom den frist som föreskrivs i punkt 3, det visar sig omöjligt för en eller flera behöriga nationella myndigheter att godkänna beslutsförslaget från den nationella myndighet som anges i punkt 3, skall bestämmelserna i artikel 15 sista stycket i direktiv 75/319/EEG eller artikel 23 sista stycket i direktiv 81/851/EEG tillgripas.

Artikel7a¶

Införd genom förordning (EG) nr 1084/2003 och förordning (EG) nr 1146/98.

På grund av särdragen i tillverkningen av influensavacciner för människor skall följande bestämmelser gälla:

1. Inom 30 dagar från dagen då förfarandet inleddes skall de nationalla behöriga myndigheterna i referensmedlemsstaten utarbeta en granskningsrapport över läkemedelsdokumentationen och ett förslag till beslut som skall lämnas till de övriga berörda nationella myndigheterna.

2. Under denna period får den behöriga nationella myndigheten i referensmedlemsstaten till innehavaren av godkännandet för försäljning rikta en enda begäran om uppgifter som kompletterar de uppgifter som redan lämnats enligt artikel 6, och skall meddela detta till de övriga berörda behöriga myndigheterna.

3. Inom tolv dagar från dagen då beslutsförslaget och granskningsrapporten togs emot skall de övriga berörda nationella behöriga myndigheterna godkänna beslutsförslaget och meddela detta till den behöriga nationella myndigheten i referensmedlemsstaten.

4. Den sökande skall lämna kliniska uppgifter och, i tillämpliga fall, uppgifter om läkemedlets stabilitet till de behöriga myndigheterna i referensmedlemsstaten och de behöriga myndigheterna i de övriga medlemsstaterna senast tolv dagar efter det att den tidsfrist som fastställs i punkt 3 gått ut. Referensmedlemsstaten skall värdera dessa uppgifter och utarbeta ett förslag till slutligt beslut inom sju dagar efter det att de uppgifter som avses i första stycket mottagits. Var och en av de andra nationella behöriga myndigheterna skall godkänna detta förslag till beslut och anta ett beslut i enlighet med detta förslag inom de följande sju dagarna.

5. Om en behörig myndighet, under det förfarande som fastställs i denna artikel, väcker en fråga om folkhälsa som den anser utgör ett hinder för det ömsesidiga erkännandet av det beslut som skall fattas, skall man utan dröjsmål hänvisa till artikel 15 sista stycket i direktiv 75/319/EEG.

Artikel7b¶

Införd genom förordning (EG) nr 1084/2003 och förordning (EG) nr 1146/98.

Utan hinder av artikel 7a får de nationella behöriga myndigheterna, vid en pandemisk situation som i vederbörlig ordning erkänts av Världshälsoorganisationen, tillfälligt och som en undantagsåtgärd godkänna ändringen efter det att en fullständig ansökan lämnats in och innan det förfarande som föreskrivs i artikel 7a har avslutats.

Artikel8¶

Ändrad genom förordning (EG) nr 1084/2003.

Denna förordning träder i kraft den tredje dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska gemenskapernas officiella tidning.

BILAGA I

Inledande upplysningar

A) Som ett undantag skall det förfarande som fastställs i artiklarna 6 och 7 i denna förordning vara tillämpligt

på de mindre ändringarna nr 11, 12, 13, 15 och 16 som anges nedan och på de mindre ändringarna nr 24 och 25, om det testförfarande som används inte är en fysikalisk-kemisk metod, när det gäller läkemedel som omfattas av rådets direktiv 89/342/EEG, 89/381/EEG eller 90/677/EEG, eller för läkemedel som ansetts omfattas av lista A i direktiv 87/22/EEG,

på alla mindre ändringar när en särskild inspektion av ett tillverkningsställe måste genomföras.

B) Om en ändring gör det nödvändigt att uppdatera uppgifterna om produkten (sammanfattningen av produktens egenskaper, märkning och/eller bipacksedel), skall detta anses utgöra en integrerad del av ändringen och den frist som föreskrivs för denna uppdatering skall beslutas efter överenskommelse med de behöriga myndigheterna i samband att ändringen godkännes.

1) Ändring till följd av förändringar i tillverkningstillstånden Allmänt villkor: Det ändrade tillverkningstillståndet skall lämnas in till den behöriga myndigheten. Villkor som skall uppfyllas: Tillverkningsstället skall förbli detsamma. Villkor som skall uppfyllas: Ingen ändring vare sig av tillverkningsprocessen eller av tillverkningspecifikationerna, inbegripet testmetoderna.

Ändring i läkemedelstillverkarens namn

Ändring när det gäller tillverkningsställe(n) för en del av eller hela tillverkningsprocessen för läkemedlet

Återkallande av tillverkningstillståndet för ett tillverkningsställe.

2) Ändring av läkemedlets namn (varumärkesnamn eller generiskt namn) Villkor som skall uppfyllas: det är nödvändigt att undvika förväxlingar med andra existerande läkemedel eller med namn enligt INN (International non-proprietary name). När det rör sig om ett generiskt namn, skall ändringen göras i följande ordning: från generiskt namn, till namn enligt farmakopén eller enligt INN.

3) Ändring av namn och/eller adress för den som innehar försäljningstillståndet (jfr. artikel 4 a i direktiv 65/65/EEG eller artikel 5.1 i direktiv 81/851/EEG) Villkor som skall uppfyllas: innehavaren av försäljningstillståndet skall fortfarande vara samma person.

4) Utbyte av en konstituens mot en jämförbar konstituens (med undantag av katalysatorer i vacciner och konstituenser av biologiskt ursprung) Villkor som skall uppfyllas: samma funktionella egenskaper, ingen ändring av upplösningskurvan för de produkter som föreligger i fast form.

5) Förändring i produktens innehåll av färgämnen (tillägg, borttagning eller ersättning av färgämne(n)) Villkor som skall uppfyllas: Samma funktionella egenskaper, ingen ändring av upplösningskurvan för de produkter som föreligger i fast beredningsform. Mindre ändringar i sammansättningen för att den totala vikten skall behållas, skall göras med hjälp av ett hjälpämne som för närvarande utgör en huvudsaklig del i sammansättningen.

6) Förändring i produktens innehåll av smakämnen (tillägg, borttagning eller ersättning av smakämne[n]) Villkor som skall uppfyllas: Det föreslagna smakämnet skall vara i överensstämmelse med direktiv 88/388/EEG. Mindre ändringar i sammansättningen för att den totala vikten skall behållas skall göras med hjälp av ett hjälpämne som för närvarande utgör en huvudsaklig del i sammansättningen.

7) Ändring av vikten av tabletternas dragering eller vikten av de tomma kapslarna Villkor som skall uppfyllas: ingen ändring av upplösningskurvan.

8) Kvalitativ ändring av materialsammansättningen i den inre förpackningen Villkor som skall uppfyllas: det föreslagna förpackningsmaterialet skall minst vara likvärdighet med det godkända materialet med avseende på de bestämmande egenskaperna hos det sistnämnda, och ändringen skall inte beröra sterila produkter.

9) Borttagande av en indikation Villkor som skall uppfyllas: upplysningar om försiktighet med avseende på läkemedlet, preklinisk säkerhet och kvalitet skall inte ge anledning till oro vad avser upprätthållandet av säkerheten vid användningen av läkemedlet. Denna försäkran skall bestyrkas.

10) Borttagande av ett administreringssätt Villkor som skall uppfyllas: upplysningar om försiktighet med avseende på läkemedlet, preklinisk säkerhet och kvalitet skall inte ge anledning till oro vad avser upprätthållandet av säkerheten vid användningen av läkemedlet. Denna försäkran skall bestyrkas.

10 a) Tillsats eller utbyte av hjälpmedel för dosering av vätskor för oralt intag och för andra doseringsformer Villkor som skall uppfyllas: Det föreslagna hjälpmedlets storlek och, i förekommande fall, precision måste stämma överens med den godkända doseringsanvisningen.

11) Ändring av tillverkare av den verksamma substansen Villkor som skall uppfyllas: specifikationerna, syntesen och förfarandena vid kvalitetskontroll skall vara desamma som de redan godkända, eller ett intyg skall framläggas om den/de verksamma substansens/substansernas överensstämmelse med den europeiska farmakopén.

11 a) Ändring av namnet på tillverkaren av den verksamma substansen Villkor som skall uppfyllas: Tillverkaren av den verksamma substansen skall förbli densamma.

11 b) Ändring när det gäller leverantör av en intermediär som används vid tillverkning av den verksamma substansen Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna, syntesen och förfarandena vid kvalitetskontroll skall vara desamma som de redan godkända.

12) Mindre ändring i processen för tillverkning av den verksamma substansen Villkor som skall uppfyllas: specifikationerna skall inte ha ändrats; ingen ändring av de fysiska egenskaperna, inga nya orenheter och/eller ingen ändring i halten orenheter som gör det nödvändigt att nya krav införs i samband med säkerhetsundersökningar. Alternativt villkor: ”… eller tillhandahålla ett intyg om lämplighet från Europafarmakopén (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia)”.

12 a) Ändring i specifikationen av utgångsmaterial eller intermediärer som används vid tillverkning av den verksamma substansen Villkor som skall uppfyllas: Specifikationen skall ha utökats eller nya tester och gränser lagts till.

13) Ändring av andelen verksam substans Villkor som skall uppfyllas: uppgifterna om andelen verksam substans skall visa att ändringen inte påverkar enhetligheten i produktionen eller de fysiska egenskaperna.

14) Ändring i specifikationerna vad avser den verksamma substansen Villkor som skall uppfyllas: specifikationerna skall ha utökats eller nya tester och nya gränser lagts till.

15) Mindre ändringar i tillverkningen av läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: specifikationerna med avseende på läkemedlet skall inte ha ändrats; den nya processen skall medge framställning av en likvärdig produkt vad avser alla aspekter på kvalitet, säkerhet och effekt/verkan.

15 a) Ändring av de processkontroller som tillämpas under det att produkten tillverkas Villkor som skall uppfyllas: Specifikationen skall ha utökats eller nya tester och nya gränser lagts till.

16) Ändring av mängden slutprodukt Villkor som skall uppfyllas: ändringen skall inte påverka enhetligheten i produktionen.

17) Ändringen i specifikationerna vad avser läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: specifikationerna skall ha utökats eller nya tester och nya gränser lagts till.

18) Syntes eller extraktion av konstituenser som inte förekommer i farmakopén och som beskrivs i ursprungsakten Villkor som skall uppfyllas: specifikationerna skall inte ha ändrats; inga nya orenheter och/eller ingen ändring i halten orenheter som gör det nödvändigt att nya krav införs i samband med säkerhetsundersökningar. Ingen ändring av fysikalisk-kemiska egenskaper.

19) Ändring i specifikationerna vad avser de konstituenser som ingår i läkemedlet (med undantag av katalysatorer i vacciner) Villkor som skall uppfyllas: specifikationerna skall ha utökats eller nya tester och nya gränser lagts till.

20) Förlängning av den hållbarhet som förutsågs vid utfärdandet av tillståndet Villkor som skall uppfyllas: stabilitetsundersökningar skall ha utförts enligt den prövningsplan som godkändes vid utfärdandet av försäljningstillståndet; undersökningarna skall visa att de godkända specifikationerna vad avser hållbarhetstid fortfarande uppfylls; hållbarheten skall inte vara längre än fem år.

20 a) Förlängning av den verksamma substansens hållbarhet eller av den tid efter vilken en omanalys skall genomföras Villkor som skall uppfyllas: Stabilitetsundersökningar har utförts i enlighet med det protokoll som antogs i samband med att godkännandet för försäljning utfärdades. Undersökningarna skall visa att de godkända hållbarhetsspecifikationerna fortfarande uppfylls.

21) Ändring av hållbarheten sedan förpackningen brutits Villkor som skall uppfyllas: undersökningarna skall visa att de godkända specifikationerna vad avser hållbarhetstid fortfarande uppfylls.

22) Ändring av hållbarheten efter beredning Villkor som skall uppfyllas: undersökningarna skall visa att den beredda produkten fortfarande uppfyller de godkända specifikationerna vad avser hållbarhetstid.

23) Ändring av lagringsförhållanden Villkor som skall uppfyllas: stabilitetsundersökningar skall ha utförts enligt den prövningsplan som godkändes vid utfärdandet av försäljningstillståndet; undersökningarna skall visa att de godkända specifikationerna vad avser hållbarhetstid fortfarande uppfylls.

24) Ändring av prövningsförfarandet vad avser den verksamma substansen Villkor som skall uppfyllas: resultaten av utvärderingen av metoden skall visa att det nya förfarandet minst är likvärdigt med det gamla förfarandet.

24 a) Ändring av testförfarandet för utgångsmaterial eller intermediärer som används vid tillverkning av den verksamma substansen Villkor som skall uppfyllas: Resultaten av utvärderingen av metoden skall visa att det nya förfarandet minst är likvärdigt med det gamla förfarandet. Specifikationen skall inte ha ändrats.

25) Ändring av prövningsförfarandet vad avser läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: specifikationerna med avseende på läkemedlet skall vara oförändrade; resultaten av utvärderingen av metoden skall visa att det nya förfarandet minst är likvärdigt med det gamla förfarandet.

26) Ändring för anpassning till supplement till farmakopéer Villkor som skall uppfyllas: ändringen skall uteslutande genomföras för tillämpning av de nya bestämmelserna i det berörda supplementet.

27) Ändring av det prövningsförfarande som används för konstituenser som inte förekommer i farmakopén Villkor som skall uppfyllas: resultaten av utvärderingen av metoden skall visa att det nya förfarandet minst är likvärdigt med det gamla förfarandet.

28) Ändring av det prövningsförfarande som används för den inre förpackningen Villkor som skall uppfyllas: resultaten av utvärderingen av metoden skall visa att det nya förfarandet minst är likvärdigt med det gamla förfarandet.

29) Ändring av det prövningsförfarande som används för administreringsåtgärden Villkor som skall uppfyllas: resultaten av utvärderingen av metoden skall visa att det nya förfarandet minst är likvärdigt med det gamla förfarandet.

30) Ändring av förpackningsstorleken för ett läkemedel Villkor som skall uppfyllas: specifikationerna med avseende på läkemedlet berörs inte, det nya formatet anpassas till doseringen och till användningens längd som godkänts i sammanfattningen över produktens egenskaper; ändringen berör inte parenterala preparat. Förpackningsmaterialet skall vara detsamma.

31) Ändring av emballagets form Villkor som skall uppfyllas: ingen ändring av produktens kvalitet och stabilitet när den är placerad i emballaget, ingen ändring av interaktionens emballageprodukt. Ändringen får inte avse en i förpackningsmaterialet grundläggande beståndsdel som har betydelse för administreringen eller användningen av produkten.

32) Ändring av prägling som avtryck, relief eller annan märkning (med undantag av skåran på delbara tabletter) på tabletter eller av präglingen på kapslar, inbegripet tillägg eller förändring av bläck för produktmärkning Villkor som skall uppfyllas: den nya märkningen skall inte medföra sammanblandning med andra tabletter eller kapslar.

33) Ändring av storleken av tabletter, kapslar, stolpiller eller vagitorier Villkor som skall uppfyllas: ingen ändring av upplösningskurvan.

34) Ändring i tillverkningsprocessen för en icke-proteinhaltig komponent på grund av ett senare införande av ett biotekniskt steg Allmänna anmärkningar: Denna särskilda ändring påverkar inte andra ändringar i denna bilaga som kan tillämpas i detta specifika sammanhang. Den gemenskapslagstiftning som gäller för särskilda produktgrupper skall iakttas. Sådana läkemedel som innehåller proteinhaltiga komponenter som erhållits genom biotekniska förfaranden omfattas av del A i rådets förordning (EEG) nr 2309/93.

Ändring i tillverkningen av de komponenter som överensstämmer med europeiska farmakopéns monografi och kontrolleras med hjälp av ett intyg om lämplighet från Europafarmakopén (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia). Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna och de fysisk-kemiska egenskaperna, samt komponentens samtliga övriga egenskaper skall förbli desamma.

Ändring i tillverkningen av de komponenter som kräver ett nytt förfarande för test av förorening Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna och de fysisk-kemiska egenskaperna samt alla övriga egenskaper hos komponenten skall förbli desamma. Tillverkningsmetoden kan efterlämna föroreningar som inte omfattas av farmakopéns monografi. Dessa föroreningar måste uppges och ett lämpligt testförfarande måste beskrivas. Detta kompletterande test måste anges i ett intyg om lämplighet från Europafarmakopén (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia).

BILAGA II

Vissa ändringar av ett godkännande för försäljning är att betrakta som så omfattande att de väsentligt ändrar villkoren för detta godkännande, och de kan därför inte betraktas som ändringar enligt artikel 15 i direktiv 75/319/EEG eller artikel 23 i direktiv 81/851/EEG och kan inte utfärdas enligt de ändringsförfaranden som fastställs i artiklarna 4 - 7 i denna förordning. När det gäller dessa ändringar, vilka förtecknas nedan, skall varje ansökan beaktas inom ramen för ett förfarande för fullständig vetenskaplig utvärdering (som vid utfärdande av ett godkännande för försäljning). Ett godkännande eller en ändring av det befintliga godkännandet för försäljning måste, alltefer omständigheterna, utfärdas av de behöriga nationella myndigheterna.

Denna bilaga påverkar inte tillämpningen av artikel 4 i direktiv 65/65/EEG och artikel 5 i direktiv 81/851/EEG.

1) Ändring av den/de verksamma substansen/substanserna

i) Tillsats av en eller flera verksamma substanser, däribland antigena beståndsdelar för vacciner, utan att detta påverkar tillämpningen av artiklarna 7a och 7b avseende influensavacciner för människor.

ii) Borttagande av en eller flera verksamma substanser, däribland antingen beståndsdelar för vacciner.

iii) Ändring av mängden verksam(ma) substans(er).

iv) Utbyte av verksam(ma) substans(er) mot ett salt, ett esterkomplex eller ett annat derivat (med samma terapeutiska fraktion).

v) Utbyte av den verksamma substansen mot en isomer eller en blandning av olika isomerer, utbyte av en blandning mot en enskild isomer (t.ex. utbyte av en racemisk blandning mot en enskild enantiomer).

vi) Utbyte av en biologisk substans eller en bioteknisk produkt mot en annan med annan molekylär struktur. Ändring av den bärare som används vid framställning av antigenet eller ursprungsämnet, särskilt en bank av moderceller som härstammar från en annan källa.

vii) En ny ligand eller kopplingsmekanism i ett radiofarmakon.

2) Ändring av farmaceutiska indikationer

i) Tillägg av en indikation inom ett annat terapeutiskt område, om det gäller behandling, diagnos eller profylax.

ii) Överföring av en indikation till ett annat terapeutiskt område, om det gäller behandling, diagnos eller profylax.

3) Ändring av dosering, läkemedelsform eller administreringssätt

i) Ändring av biologisk tillgänglighet.

ii) Ändring av farmakokinetiken, dvs. ändring av frisättningshastigheten.

iii) Tillägg av en ny dosering.

iv) Ändring av en läkemedelsform eller tillägg av en ny.

v) Tillägg av ett nytt administreringssätt.

4) Andra ändringar som berör veterinärmedicinska läkemedel avsedda för administrering till djur som används för livsmedelsproduktion

i) Tillägg eller ändring av de djurarter som läkemedlet är avsett för.

ii) En förkortning av karenstiden för ett veterinärmedicinskt läkemedel om ändringen inte är förenad med fastställande eller ändring av gränsvärdet för restmängder i enlighet med förordning (EEG) nr 2377/90.

1 EGT nr L 147, 9.6.1975, s. 13.

2 EGT nr L 214, 24.8.1993, s. 22.

3 EGT nr L 317, 6.11.1981, s. 1.

4 EGT nr L 214, 24.8.1993, s. 31.

5 EGT nr 22, 9.2.1965, s. 369/65.

6 EGT nr L 15, 17.1.1987, s. 38.

7 EGT nr L 142, 25.5.1989, s. 14.

8 EGT nr L 181, 28.6.1989, s. 44.

9 EGT nr L 373, 31.12.1990, s. 26.

10 I de fall då det i akten hänvisas till den aktuella utgåvan av farmakopén, krävs ingen ändringsansökan under förutsättning att ändringen genomfördes inom sex månader efter antagandet av den reviderade monografin.

11 Livsmedel och livsmedelsingredienser i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 258/97 (EGT L 43, 14.2.1997, s. 1), färgämnen för användning i livsmedel inom ramen för rådets direktiv 94/36/EEG (EGT L 237, 10.9.1994, s. 13), Livsmedelstillsatser enligt rådets direktiv 88/388/EEG (EGT L 184, 15.7.1988, s. 61), extraktionsmedel enligt rådets direktiv 88/344/EEG (EGT L 157, 24.6.1988, s. 28, senast ändrat genom direktiv 92/115/EEG, EGT L 409, 31.12.1992, s. 31) och livsmedel och livsmedelsingredienser som är framställda med hjälp av bioteknik och som har införts i tillverkning skall inte behöva anmälas som en ändring av villkoren för godkännandet för försäljning.

12 EGT L 214, 24.8.1993, s. 1.

13 Terapeutiskt område definieras som den tredje nivån i anatomiskt terapeutiskt kemiskt klassifikationssystem (Anatomical Therapeutic Chemical Classification system, ATC/ATC Vet).

14 För parenteral administrering, är det lämpligt att skilja på intraarteriell, intravenös, intramuskulär och subkutan administrering, och andra administreringssätt. För administrering till fjäderfä anses administrering genom inhalation, oralt och okulärt (nebulisation) som

15 EGT L 224, 18.8.1990, s. 1.