Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1994:6) om mikrobiologisk renhet hos fabrikssteriliserade engångsartiklar

1. Mikrobiologisk renhet Fabrikssteriliserade engångsartiklar skall tillverkas och steriliseras under betingelser som syftar till ett sådant resultat, att sannolikheten att det förekommer en levande mikroorganism skall vara lika med eller mindre än en på 1 x 10". Sterilitetsprövning skall utföras enligt European Pharmacopcia second edition (nedan kallad Ph Eur 2nd Ed) VIIIL3. ”Test for sterility”. För ej uppräknade produkter skall provuttag ske i enlighet med vad som anges för ”Parenteralia”. Produkterna skall steriliseras i den förslutna produktförpackningen. Förpackningssystemet skall ha en sådan utformning att produkternas mikrobiologiska kvalitet kan upprätthållas fram till användningstillfället. Lagring och transport skall ske på ett sätt som inte äventyrar kvaliteten.

2. Tillverkning Tillverkningen skall ske i enlighet med EN 46 001/46 002 eller Nordic guidelines: Manufacture and handling of sterile medical devices for single use, June 1989. Råvarornas kvalitet och de hygieniska betingelserna under tillverkningen skall vara sådana att antalet mikroorganismer hos produkten under hela processen hålls på en låg nivå. Förorening med partiklar och främmande ämnen skall undvikas. Tillverkningsprocessen och de hygieniska förhållandenas förmåga att säkerställa detta skall regelbundet kontrolleras. Kontaminationen av mikroorganismer på produkterna skall regelbundet kontrolleras och dokumenteras.

3. Utvärdering av processer Rutinmässig sterilisering av en produkt är möjlig först sedan de utrustningar som används har underkastats erforderlig kvalificering och den för varje enskild produkt använda steriliseringsprocessen har validerats. Validering är ett program för att dokumentera att den använda processen i verkligheten ger det resultat som den är avsedd att ge.

4. Kvalificering All utrustning skall kvalificeras. Detta innebär att utrustningen i samband med installation, större reparationer eller förändringar skall granskas och provas för fastställande av att den fungerar enligt uppställda mekaniska/fysikaliska specifikationer. All mätutrustning skall kalibreras med justerade mätverktyg.

Provning av utrustningens funktion. Exempel: — Täthetskontroll. Kammare, rörledningar och tätningar skall uppfylla fastställda krav på vakuum/tryck. — Mät- och styrutrustning (skrivare, givare/sensorer, tidur etc.) skall specificeras och kontrolleras vad gäller noggrannhet och reproducerbarhet. — Media som gas, strålkälla, tryckluft, vatten etc. skall dokumenteras vad gäller kvalitet och kvantitet. — Temperaturvariationer i kammare och gods skall fastställas. — Variationer i tid och tryck skall fastställas. — Variationer i gas- och fuktkoncentrationer skall fastställas.

Kalibrering av mät- och styrutrustning Kalibrering skall regelbundet utföras enligt fastställt program.

Fastläggande av serviceprogram Program för regelbunden service av utrustningen skall utarbetas och fastläggas.

5. Dokumentation Utförda kvalificeringar bör utvärderas och sammanställas före processoch produktvalidering.

6. Validering

Steriliseringsmetoden skall utvärderas beträffande möjligheten att uppnå sterilitet hos produkten samt beträffande eventuell påverkan på material, förpackning och funktion, vilket innefattar kontroll och dokumentation av att sådana betingelser råder i produktens olika delar att avsedd mikrobiell renhetsgrad uppnås. Kontrollen skall omfatta tillräckligt många cykler för att säkerställa att steriliseringsprocessen är reproducerbar, dock minst tre cykler i rad med godtagbara resultat.

Dokumentation av reproducerbarheten bör inriktas på kontroll av fysikaliska/kemiska parametrar, t.ex. fukthalt, gaskoncentration, temperatur och absorberad strålning.

Vid validering av exempelvis gassterilisering skall tillräckligt antal biologiska indikatorer användas för att visa, att avsedda steriliseringsbetingelser uppnås i alla delar av sterilisatorns last. De biologiska indikatorerna skall placeras på sådana ställen som erfarenhetsmässigt erbjuder sämsta betingelser, t.ex. inuti förpackade engångssprutor och slangar.

En biologisk indikator kan inte indikera om en produkt är steril eller inte, utan endast påvisa att viss inaktiveringseffekt erhållits på den plats där indikatorn varit placerad. Av detta följer att ett större antal biologiska indikatorer bör användas vid validering än vad som senare är nödvändigt vid rutinmässig sterilisering. En fördel med biologiska indikatorer är att de kan appliceras på ställen där andra typer av mätningar är svåra eller omöjliga att genomföra.

Indikatorns resistens skall vara avpassad så att den ger utslag för en steriliseringsdos, som antingen bestämts genom allmänt tillgänglig kunskap om mikroorganismers resistens mot den aktuella steriliseringsmetoden eller bestämts för den kvantitet mikroorganismer med känt inaktiveringsförlopp som föreligger. Vid validering av strålsteriliseringsprocess skall speciell vikt läggas vid densitetsvariationer hos produkterna. Distribution av absorberad dos skall kontrolleras genom dosimetri.

Exempel på valideringsdokumentation — Bestämning av inaktiveringsförlopp för biologiska indikatorer — Bestämning av den kontaminerande bakterieflorans kvantitet och resistens för avsedd steriliseringsprocess — Undersökning av att avsedd avdödningseffekt uppnås med aktuell last — Bestämning av tidpunkt för utttag av inlagda prover — Bestämning av restgasmängd i produkten och av nödvändig tid för avgasning

Resultaten skall sammanställas och noga utvärderas innan slutgiltig rutinmässig process fastläggs. Omvalidering skall genomföras vid väsentliga förändringar som t.ex. förändring av produktdesign, förpackning, förpackningsmaterial, behandlingsmedia, utrustning, process eller lastningsdensitet.

7. Steriliseringsmetoder Olika produkter kan, bl.a. beroende på ingående material, kräva olika steriliseringsmetoder.

Fem olika metoder beskrivs nedan och för varje metod anges vilka parametrar som skall registreras och vilka biologiska indikatorer som skall användas. Generellt gäller dock följande. — Steriliseringstidens längd skall räknas från den tidpunkt då de svårast åtkomliga delarna av produkterna har uppnått steriliseringsförhållandena. — Stor vikt skall läggas vid bestämning och dokumentation av presteriliseringskontamination (antal, species och resistens) samt vid kontroll av steriliseringsparametrar. — Anvisningar för utodling av indikatorerna skall finnas. Erhållna resultat skall protokollföras. — De kriterier som skall gälla för frisläppande av steriliserat gods skall vara fastställda.

a) Autoklavering Uppvärmning i mättad vattenånga vid lämpliga temperatur- och tidsförhållanden. Som referensparametrar används 121?C i 15 min.

Autoklaveringsapparaturen skall vara försedd med skrivande instrument för mätning av tid, tryck och temperatur. De fysikaliska parametrarna skall registreras för varje steriliseringsomgång.

Autoklaveringsprocessens tillförlitlighet bör vid validering kontrolleras med hjälp av sporpreparat av Bacillus stearothermophitus, avsedda för kontroll av autoklaveringsprocesser och med en sådan resistens som anges i Ph Eur 2nd Ed, IX.1. ”Methods of sterilisation”.

b) Etylenoxidsterilisering Sterilisering med hjälp av etylenoxid i gasformigt tillstånd vid lämpliga koncentrations-, temperatur- och tidsförhållanden och under betingelser, som säkerställer homogen gasblandning och lämplig fuktighet i produkterna.

Processparametrarna skall kontrolleras och registreras under varje steriliseringsomgång med skrivande instrument. Tillförlitligheten hos processen skall kontrolleras för varje steriliseringsomgång med hjälp av biologiska indikatorer, avsedda för kontroll av etylenoxidsteriliseringsprocesser.

För rutinmässig kontroll där tillräcklig valideringsdokumentation företigger är antalet biologiska indikatorer beroende på sterilisatorns storlek samt steriliseringsparametrarnas variation inom sterilisatorn. Vanligen används 3 indikatorer per kubikmeter som placeras på sådana ställen som erfarenhetsmässigt erbjuder sämsta steriliseringsbetingelser i produkterna,

Kontrollen skall dock ske med minst sex biologiska indikatorer i varje steriliseringscykel. Den biologiska indikatorn skall kunna avslöja otillräcklig fuktighet i kammaren och produkterna för att garantera att även uttorkade mikroorganismer blir inaktiverade. Som indikatorer skall användas preparationer avsedda för kontroll av etylenoxidsterilisering.

c) Formaldehyd i 60—80C vattenånga Sterilisering med hjälp av formaldehyd i gasformigt tillstånd i 60—80"C vattenånga vid lämpliga koncentrations- och tidsförhållanden och under betingelser som säkerställer homogen gasblandning och lämplig fuktighet i steriliseringsgodset.

Processparametrarna skall kontrolleras och registreras under varje steriliseringsomgång med skrivande instrument. Tillförlitligheten hos processen skall kontrolleras för varje steriliseringsomgång med hjälp av biologiska indikatorer som indikerar både bristande fuktkoncentration och bristande koncentration av formaldehyd i mättad vattenånga.

d) Joniserande strålning Sterilisering med joniserande strålning kan ske antingen genom att använda gammastrålning från radioaktiva isotoper (vanligen "2Co) eller elektronstrålning från elektronaccelerator. Strålsterilisering kan utföras som batchprocess eller som kontinuerlig process. Effekten av joniserande strålning på mikroorganismer beror på den mängd strålningsenergi som dessa utsätts för (absorberad stråldos). Den absorberade stråldosen bestäms av strålkällans styrka, exponeringstid och godsets densitet.

Stråldosen (minimum) för sterila produkter skall med avseende på presteriltal och strålresistens väljas så, att sannolikheten enligt ovan för sterilitet uppfylls.

I praktiken vanligen använda stråldoser är 25 och 32 kGy för produkter med genomsnittligt presteriltal <1 resp <50 mikroorganismer per enhet.

Strålsteriliseringsprocessens tillförlitlighet skall kontrolleras såsom anges i ”Recommended Code of Practice for Radiosterilization of Medical Products”, International Atomic Energy Agency Vienna, 1967 och enligt Ph Eur 2nd Ed IX.I. ”Methods of sterilisation”.

Processkontrollen bör omfatta: — Registrering av strålkällans styrka och position under pågående process (gammastrålning) — eller registrering av parametrar hos acceleratorn, såsom stabilitet och flöde av strålningen (elektronstrålning).

— Registrering av exponeringstiden (bandhastigheten vid kontinuerliga processer). — Registrering av godstyp (densitet). — Kontroll av absorberad stråldos genom dosimetri.

8. Dokumentation All dokumentation bör förvaras så länge produkterna kan beräknas finnas på marknaden, dock minst ett år efter utgången av produkternas brukbarhetstid.

9. Dispens Om det föreligger särskilda skäl kan Läkemedelsverket i enskilt fall medge undantag från föreskrifterna.

Denna författning träder ikraft två veckor efter den dag då författningen enligt uppgift på den utkom av trycket i Läkemedelsverkets författningssamling. Samtidigt upphävs Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd LVFS 1990:60 (SOSFS 1983:65) om mikrobiologisk renhet hos fabrikssteriliserade engångsartiklar för hälso- och sjukvårdsändamål.

Läkemedelsverket

KJELL STRANDBERG

Siv Asplund Peiré

Norstedts Tryckeri AB, Stockholm 1994