Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-FS 2016:78) om kliniska läkemedelsprövningar på djur

Dessa föreskrifter ska tillämpas på kliniska läkemedelsprövningar på patientdjur. Så kallade icke-interventionsstudier omfattas inte av föreskrifterna.

I Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2004:10) om avsiktlig utsättning vid klinisk prövning av läkemedel som innehåller eller består av genetiskt modifierade organismer finns kompletterande bestämmelser samt allmänna råd om sådana prövningar.

De uttryck som används i läkemedelslagen (2015:315) har samma betydelse i dessa föreskrifter om inte annat anges i föreskrifterna. Enligt läkemedelslagen avses med prövningsläkemedel en farmaceutisk beredning av en eller flera aktiva substanser eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk läkemedelsprövning, inklusive produkter som 1. redan har godkänts för försäljning men som används eller tillverkas på annat sätt än det godkända, 2. används för en icke godkänd indikation, eller 3. används för att få ytterligare information om en redan godkänd användning.

I dessa föreskrifter används följande begrepp och betydelser:

Allvarlig incident eller biverkning Varje incident eller biverkning som leder till döden, är livshotande, leder till allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning, utgörs av en medfödd missbildning eller defekt, eller långvariga symptom hos det behandlade patientdjuret. Biverkning Varje ogynnsam och oavsedd reaktion på ett prövningsläkemedel, oavsett dos. Icke-interventionsstudie (observationsstudie) En studie där läkemedel förskrivs på sedvanligt sätt och i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning. Den specifika behandling som djuret får bestäms inte i förväg i ett prövningsprotokoll utan följer av vad som är brukligt och

förskrivningen av läkemedlet är klart åtskild från beslutet att ta med djuret i studien. Inga ytterligare diagnostiska procedurer eller övervakningsprocedurer tillämpas på djuret och epidemiologiska metoder används för att analysera insamlade data. Incident Varje ogynnsam medicinsk händelse hos ett patientdjur som fått ett prövningsläkemedel. Händelsen behöver inte ha orsakssamband med behandlingen i fråga. Klinisk läkemedelsprövning Varje undersökning som utförs på patientdjur för att fastställa eller bekräfta de kliniska, farmakologiska eller farmakodynamiska effekterna av ett eller flera prövningsläkemedel, att identifiera biverkningar av ett eller flera prövningsläkemedel eller att studera absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ett eller flera prövningsläkemedel, i syfte att säkerställa dessa läkemedels säkerhet eller effekt. Koordinerande prövare Den prövare som har ansvar för att den prövningsrelaterade verksamheten vid de olika prövningsställen som deltar i en multicenterprövning utförs på ett enhetligt sätt. Multicenterprövning En klinisk läkemedelsprövning som genomförs enligt samma prövningsprotokoll men på flera prövningsställen och därigenom av mer än en prövare. Patientdjur Ett djur som får prövningsläkemedel eller ingår i en kontrollgrupp i en klinisk läkemedelsprövning och som inte är uppfött för djurförsök eller för att användas i utbildning. Prövare Legitimerad veterinär som genomför en klinisk läkemedelsprövning på ett prövningsställe. Om en prövning genomförs av en grupp av individer på ett prövningsställe, är prövaren den som är ansvarig ledare för gruppen. Prövningsprotokoll Ett dokument som beskriver prövningens syften, utformning, metodik, statistiska överväganden och organisation. Termen avser det ursprungliga protokollet, senare

versioner av protokollet och ändringar av detta. Prövningsställe En vårdinrättning eller besättning där prövningsrelaterade aktiviteter utförs på patientdjuren. Sponsor Den person, det företag, den institution eller organisation som ansvarar för att initiera, organisera eller finansiera en klinisk läkemedelsprövning.

Sponsorn och prövaren ska beakta principerna för god klinisk sed vid utformningen, genomförandet, registreringen och rapporteringen av den kliniska läkemedelsprövningen. I fråga om prövningar som ska ingå i en ansökan om godkännande för försäljning av veterinärmedicinska läkemedel eller i en ansökan om ändring av ett sådant godkännande finns riktlinjer för god klinisk sed i den europeiska läkemedelsmyndighetens dokument VICH Topic GL9 (GCP), Guideline on Good Clinical Practices (CVMP/VICH/595/98, publicerad den 4 juli 2000)

Av 8 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) följer att tillverkning av läkemedel ska äga rum i ändamålsenliga lokaler, utföras med hjälp av ändamålsenlig utrustning och även i övrigt ske i enlighet med god tillverkningssed.

Av 7 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) framgår att den som utför en klinisk läkemedelsprövning ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser. Prövaren ska dessutom ha goda kunskaper om metodiken vid kliniska läkemedelsprövningar.

Sponsorn ansvarar för att den kliniska läkemedelsprövningen genomförs enligt prövningsprotokollet och tillståndet till prövningen samt för att prövningen genomförs och resultaten rapporteras i enlighet med gällande regler. I ansvaret ingår bland annat att se till 1. att det finns skriftliga instruktioner för sponsorns arbete med prövningen, för kvalitetskontrollen (monitoreringen) samt för kvalitetssäkringen (auditeringen), 2. att de skriftliga instruktionerna följs, samt 3. att de personer som arbetar med prövningen har tillräcklig kompetens för sina arbetsuppgifter.

Sponsorn får delegera samtliga eller delar av sina arbetsuppgifter till en enskild person, ett företag, en institution eller en organisation. Delegationen ska ske skriftligen och det ska tydligt framgå vilka arbetsuppgifter som omfattas och vem som ska utföra arbetsuppgifterna. Sponsorns ansvar för den kliniska läkemedelsprövningen kvarstår även om arbetsuppgifterna har delegerats.

Prövaren ansvarar för att genomföra den kliniska läkemedelsprövningen på prövningsstället i enlighet med det godkända prövningsprotokollet. I ansvaret ingår bland annat att se till

1. att information om prövningen lämnas till djurägarna enligt 19 § och att samtycke till deltagande inhämtas enligt 7 kap. läkemedelslagen (2015:315), 2. att patientdjuren får den medicinska vård som är nödvändig under prövningen och vid eventuella incidenter, 3. att patientdjuren får den medicinska vård och uppföljning som är nödvändig efter det att deltagandet i prövningen har avslutats, 4. att det är god kvalitet i allt arbete och all data, samt 5. att det finns tillgång till kompetent och för uppgiften lämplig personal.

Om prövaren delegerar delar av sina arbetsuppgifter till medarbetare på prövningsstället ska detta ske skriftligen och det ska tydligt framgå vilka arbetsuppgifter som omfattas och vem eller vilka som ska utföra dem. Prövarens ansvar i den kliniska läkemedelsprövningen kvarstår även om arbetsuppgifterna har delegerats. Legitimerad veterinär ansvarar alltid för medicinska beslut och för medicinsk vård.

Sponsorn och prövaren får vara samma person.

Ansökan om tillstånd till att genomföra en klinisk läkemedelsprövning ska vara undertecknad av sponsorn. Följande dokumentation ska fogas till ansökan. 1. Ett prövningsprotokoll med det innehåll som framgår av bilaga 1 till dessa föreskrifter. Prövningsprotokollet ska vara undertecknat av sponsorn samt av prövaren eller, vid multicenterprövningar, den koordinerande prövaren. 2. Den dokumentation som framgår av bilaga 2 till dessa föreskrifter om prövningsläkemedlet och de eventuella andra läkemedel som ingår i prövningen. 3. Den sammanfattning enligt 18 § av uppgifter om prövningsläkemedlet och eventuella andra läkemedel som ingår i prövningen som behövs för att bedöma säkerheten för patientdjuret. 4. Uppgifter om prövningsläkemedlets märkning enligt bilaga 3 till dessa föreskrifter. 5. Uppgifter om planerade långtidsuppföljningar avseende framför allt biverkningar. 6. En sammanfattning av genomförd vetenskaplig rådgivning för den aktuella prövningen, i förekommande fall. 7. Den information om prövningen som djurägarna ska få innan deras samtycke till deltagande inhämtas. Till ansökan ska också fogas en kopia av etiskt godkännande av djurförsök enligt 21 § djurskyddslagen (1988:543). Om den djurförsöksetiska nämndens beslut inte finns tillgängligt vid tidpunkten för ansökan ska det ges in till Läkemedelsverket så fort det är möjligt.

Om sponsorn vill undantas från skyldigheten enligt 7 kap. 8 § läkemedelslagen (2015:315) att kostnadsfritt tillhandahålla prövningsläkemedlet och utrustning som krävs för att använda läkemedlet, ska ansökan innehålla en sådan begäran och skälen för begäran.

Om sökanden på eget initiativ ändrar dokumentationen i ansökan räknas den handläggningstid som gäller för ansökan enligt läkemedelsförordningen (2015:458) från den dag när den ändrade dokumentationen kom in till Läkemedelsverket.

Det krävs tillstånd från Läkemedelsverket för att få genomföra ändringar av en klinisk läkemedelsprövning eller av prövningsläkemedlet som kan påverka patientdjurets säkerhet, förändra studiens vetenskapliga värde eller är betydelsefulla av något annat skäl. Ansökan om ändring ska göras i enlighet med 13 § första stycket i relevanta delar. Andra ändringar än enligt första stycket kräver inte tillstånd från Läkemedelsverket. Tillstånd krävs inte när sponsorn och prövaren omedelbart måste vidta ändringar som är att anse som brådskande säkerhetsåtgärder enligt 20 §. Tillstånd krävs inte heller för att återuppta en prövning som har avbrutits som ett led i en brådskande säkerhetsåtgärd.

Sponsorn ska föra in alla ändringar av den kliniska läkemedelsprövningen i prövningsprotokollet eller den övriga dokumentation som ligger till grund för tillståndet.

Sponsorn ska se till att prövaren alltid har tillgång till en uppdaterad sammanfattning av de uppgifter om prövningsläkemedlet och eventuella andra läkemedel som ingår i prövningen som behövs för att bedöma säkerheten för patientdjuret. Sammanfattningen ska ses över och vid behov uppdateras minst en gång per år under den kliniska läkemedelsprövningen.

I 7 kap. läkemedelslagen (2015:315) finns regler om samtycke till deltagande i en klinisk läkemedelsprövning. Innan ett samtycke inhämtas från de djurägare vars djur avses delta i prövningen ska djurägarna få sådan information om prövningen att de kan ta ställning till om de vill låta djuren delta. Informationen ska lämnas muntligt och skriftligt. Den ska vara tydlig, objektiv, välavvägd, saklig och formulerad med ett populärvetenskapligt språk. Det ska framgå av informationen 1. vilka risker prövningen är förenad med, 2. att varje djurägare har rätt att när som helst avbryta medverkan, 3. om sponsorn erbjuder djurägaren ekonomiskt skydd för skador på patientdjuret i samband med prövningen och, om så är fallet, närmare uppgifter om det ekonomiska skyddets omfattning, samt 4. hur djurägaren på ett säkert sätt ska hantera prövningsläkemedlet och eventuella andra läkemedel som ingår i prövningen, om det finns behov av sådana anvisningar. Om prövningen sker på livsmedelsproducerande patientdjur ska informationen dessutom innehålla uppgifter om karenstid eller, om behovet av ett gränsvärde för högsta tillåten resthalt (MRL-värde) av någon aktiv substans i prövningsläkemedlet inte har bedömts, att livsmedel inte får framställas från djuret.

Sponsorn och prövaren är skyldiga att omedelbart vidta de brådskande säkerhetsåtgärder som behövs för att skydda patientdjuret från omedelbar fara under en klinisk läkemedelsprövning. Exempel på sådana åtgärder är att avbryta prövningen tillfälligt eller att införa kompletterande övervakningsåtgärder.

Sponsorn ska snarast möjligt underrätta Läkemedelsverket om de brådskande säkerhetsåtgärder som prövaren eller sponsorn har vidtagit. Den inledande underrättelsen kan vara muntlig eller skriftlig och ska så snart som möjligt följas av en skriftlig rapport om omständigheterna, vilka åtgärder som vidtagits samt om de ytterligare åtgärder som planeras.

Prövaren ska omedelbart rapportera allvarliga incidenter eller biverkningar under den kliniska läkemedelsprövningen till sponsorn. Den omedelbara rapporten ska så snart som möjligt följas av detaljerade skriftliga rapporter. Incidenter eller biverkningar som inte är allvarliga ska rapporteras av prövaren till sponsorn i enlighet med vad som anges i prövningsprotokollet. Sponsorn ska dokumentera alla biverkningar och incidenter som prövaren rapporterar.

Sponsorn ska rapportera till Läkemedelsverket de allvarliga biverkningar under den kliniska läkemedelsprövningen vars karaktär eller allvarlighet inte överensstämmer med befintliga uppgifter om prövningsläkemedlet eller eventuella andra läkemedel som ingår i prövningen. Rapporteringen ska ske senast femton dagar efter det att sponsorn fått kännedom om det inträffade. Om prövningen genomförs på mer än ett prövningsställe ska sponsorn också informera alla prövare om de allvarliga incidenterna eller biverkningarna.

Om en klinisk läkemedelsprövning avslutas i förtid ska sponsorn rapportera det till Läkemedelsverket senast femton dagar efter det att prövningen avslutades. Sponsorn ska ange skälen för att prövningen avslutats och, i förekommande fall, de uppföljningsåtgärder som vidtagits av säkerhetsskäl.

Senast tolv månader efter det att den kliniska läkemedelsprövningen i sin helhet avslutats ska sponsorn ge in en slutrapport om prövningen till Läkemedelsverket. Rapporten ska innehålla en utförlig redovisning av prövningen och dess resultat, inklusive samtliga incidenter och biverkningar som uppmärksammats.

Sponsorn ansvarar för att hanteringen och märkningen av prövningsläkemedel sker enligt gällande regler.

Prövningsläkemedel får levereras till prövningsstället när Läkemedelsverket beviljat tillstånd till den kliniska läkemedelsprövningen.

Förutom vad som anges i övriga författningar gäller följande när prövningsläkemedel hanteras av den som distribuerar läkemedel. 1. Leveranser med prövningsläkemedel ska innehålla uppgifter om leveransdatum, antal förpackningar, förpackningsstorlek, läkemedlets namn, beredningsform och styrka eller specifik entydig produktbeteckning, satsnummer eller annat nummer som möjliggör identifiering, referenskod för prövningen samt sponsorns och prövarens namn och adress. 2. Prövningsläkemedlets kvalitet ska bevaras under transport. Prövningsläkemedlet ska normalt transporteras i samma temperatur som gäller för förvaring av läkemedlet. 3. Den som tar emot leveranser med prövningsläkemedel ska säkerställa att prövningsläkemedlets kvalitet är bibehållen och att leveransen överensstämmer med vad som anges i avtalet med sponsorn. 4. Den som levererar prövningsläkemedel till ett prövningsställe ska kontrollera att prövningsläkemedlets kvalitet är bibehållen, att märkningen är korrekt och att leveransen överensstämmer med vad som anges i avtalet med sponsorn. Kontrollen ska ske enligt rutiner fastställda av en farmaceut.

Vid kliniska läkemedelsprövningar där djurägaren enligt prövningsprotokollet ska hämta prövningsläkemedlet på öppenvårdsapotek på recept gäller bestämmelserna i Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-FS 2019:32) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit i tillämpliga delar. (HSLF-FS 2019:33)

Märkningen av prövningsläkemedel ska utformas enligt bilaga 3 till dessa föreskrifter.

Prövaren och sponsorn är skyldiga att upprätta de handlingar som behövs för att de förhållanden och de uppgifter som registrerats i samband med den kliniska läkemedelsprövningen ska kunna verifieras. Eventuella ändringar i handlingarna ska kunna spåras. Överlåtelser av handlingarna ska dokumenteras. All dokumentation om prövningen ska bevaras och kunna göras tillgänglig i läsbart skick i minst tio år efter det att slutrapporten om prövningen enligt 25 § har upprättats, om inte en längre tid följer av någon annan författning.

Om det finns särskilda skäl kan Läkemedelsverket i enskilda fall meddela undantag (dispens) från bestämmelserna i dessa föreskrifter.