Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1996:17) om klinisk läkemedelsprövning

1 kap. Tillämpningsområde och definitioner m.m. 1 $ Bestämmelserna i dessa föreskrifter skall i tillämpliga delar gälla även för radioaktiva läkemedel samt särbehandlade läkemedel, dvs. naturkikemedel och vissa utvärtes läkemedel.

2 3 Planeringen, genomförandet och avrapporteringen av kliniska läkemedelsprövningar för humant bruk skall ske i överensstämmelse med de senaste versionerna av Helsingforsdeklarationen och GCP”.

3 $& De uttryck och benämningar som används i läkemedelslagen (1992:859) har samma betydelse i dessa föreskrifter. .

4 $ I dessa föreskrifter avses med allvarlig läkemedelsbiverkning (humanmedicinsk) biverkning som är dödlig, livshotande, invalidiserande eller medför missbildning, behov av sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård; (veterinärmedicinsk) biverkning som är dödlig, livshotande, skadeframkallande eller medför betydande funktionsnedsättning eller permanenta eller långvariga symtom hos det behandlade djuret, allvarlig oförutsedd läkemedelsbiverkning biverkning som är såväl allvarlig som oförutsedd, |

ansvarig prövare den prövare som ansvarar för att en klinisk läkemedelsprövning genomförs enligt gällande bestämmelser (jfr även prövare, koordinator och sponsor), :

dudit en systematisk och oberoende kontroll för att klargöra dels om prövningen utförts enligt prövningsprotokollet, sponsors SOP, GCP och gällande bestämmelser, dels om prövningsrapporten korrekt avspeglar genomförda procédurer och samlade data,

blindning en procedur i vilken en eller flera deltagare i en prövning inte känner till vilken behandling som ges; enkelblindning innebär att patien-

" Jfr rådets direktiv 75/318/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och försöksplaner för undersökning av läkemedel (EGT nr L 147, 9.6.1975, s.1, Celex 375L0318), rådets direktiv 81/852/EEG av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas nationella lagstiftning som gäller analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av veterinärmedicinska läkemedel (EGT nr L 317, 6.11.1981, s. 16, Celex' 381L0852) och kommissionens direktiv 91/507/EEG av den 19 juli 1991 om ändring av bilagan til rådets direktiv 75/318/EEG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och försöksplaner vid prövningar av läkemedel (EGT nr L 270, 26.9.1991, s. 32, Celex 391L0507). ? För närvarande Note for guidance or Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95).

terna eller prövaren inte känner till behandlingen, dubbelblindning att pati- LYFS 1996:17 enterna, 'prövaren, monitor och ibland även den som analyserar data från prövningen inte känner till behandlingen, CRF (Case Report Forms) ett formulär för registrering av data från en patient, CRO (Contract Research Organisation) en person, ett företag eller en organisation som kontrakterats av sponsor för att utföra vissa av sponsors åligganden, etikkommitté en oberoende kommitté bestående av både medicinskt vetenskaplig expertis och lekmän vars ansvar är att tillförsäkra att patienternas rättigheter, välbefinnande, säkerhet och integritet tillgodoses samt att prövningen i övrigt är ändamålsenlig och möjlig att genomföra på en bestämd plats, GCP (Good Clinical Practice) en internationell, etisk och vetenskaplig standard för att kvalitetssäkra och kvalitetskontrolera genomförandet av en klinisk prövning och de data som framkommer i prövningen, - ICH the International Conference on Harmornisation, incident (adverse event) vilken som helst ogynnsam händelse som under behandling inträffar hos en försöksperson eller patient oavsett om den orsakas av läkemedlet i fråga eller ej, inspektion: myndighetens kontroll på prövningsplatsen, hos sponsor eller hos CRO av att prövningen genomförs enligt gällande bestämmelser, klinisk läkemedelsprövning varje systematisk studie av läkemedels effekt på människor, såväl patienter som frivilliga försökspersoner, i syfte att upptäcka eller bekräfta läkemedlets effekt och/eller att identifiera dess eventnella biverkningar och/eller att studera dess absorption, distribution, metabolism och utsöndring så att man kan säkerställa produktens effekt och säkerhet, koordinator den ansvarige prövaren eller annan kompetent person som har ansvar för att verksamheten vid de olika centra som deltar i en multicenterprövning utförs på ett enhetligt sätt, kvalitetssäkring (Quality Assurance, QA) alla de planerade och systematiska åtgärder som upprättats för att tillförsäkra att prövningen utförs samt data tas fram, dokumenteras och rapporteras enligt GCP och gällande bestämmelser, i kvälitetsköntroll (Quality Control, QC) de operationella teknikerÖch. aktiviteter som alla deltagare i en prövning vidtar inom kvalitetssäkringssystemet för att verifiera att kvalitetskraven för prövningen har uppfyllts, källdata originaldokument och utskrifter vilka har betydelse för resultaten i prövningen, t.ex. laboratorieutskrifter, patienters dagboksanteckningar eller minieslistor, apotekens lagerjournaler, resultatutskrifter från automatiserade mätinstrument, röntgenfilmer, patientjournaler samt journaler och utlåtanden från apotek, laboratorier osv.; i de fall mätresultat skrivs direkt ned i CRF och det anges i prövningsprotokollet att så skall ske är CRF källdata,

11 LVFS 1996

läkemedelsbiverkning en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska funktioner; för läkemedel som inte är godkända för försäljning avses med biverkning en skädlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel oavsett dos; med begreppet en reaktion på ett läkemedel avses att ett orsakssamband mellan ett läkemedel och en incident (adverse event) kan misstänkas, monitor den person som utses av sponsor för att övervaka att en klinisk prövning genomförs enligt prövningsprotokollet och gällande bestämmelser,

monitorering kontroll av att en klinisk prövning genomförs enligt pröv-

ningsprotokollet och gällande bestämmelser, multicenterprövniag en klinisk prövning som samtidigt genomförs enligt ett prövningsprotokoll av mer än en prövare på mer än ett prövningsställe, ibland också i olika länder, naturläkemedel läkemedel där den eller de verksamma beståndsdelarna har ett naturligt ursprung, ej är alltför bearbetade och utgör en växt- eller djurdel, bakteriekultur, mineral, salt eller saltlösning och som utgör produkter lämpliga för egenvård i enlighet med väl beprövad inhemsk tradition eller tradition i länder som med avseende på läkemedelsanvändning står Sverige 7 nära, : : oförutsedd läkemedelsbiverkning en biverkning som inte. nämns i den aktuella .produktinformationen - om läkemedlet, t.ex. prövarhandboken (Investigators Brochure, IB), Summary of Product Characteristics (SPC)

eller Core Data Sheet (CDS), |

patient/försöksperson personer som i samband. med sjukdomsbehandling deltar i en klinisk prövning benämns patienter, personer som utan samband med. sjukdomsbehandling deltar i en prövning benämns försökspersoner; när det i dessa föreskrifter talas om patienter avses i tillämpliga fall även

försökspersoner,

patientkod en unik kod som prövaren tilldelar varje patient som ingår i en prövning och som används i stället för patientens namn och som möjliggör att rapportering och analys av data kan ske utan att patientens identitet avslöjas; översättningen av koden till. patientidentifikation kan göras via en lista, patientidentifikationslista, PMS (Post Marketing Surveillance)-studier utförs med syfte att identifiera tidigare okända säkerhetsaspekter (hypotesgenerering), undersöka möjliga risker "(hypotestestning för att verifiera ett orsakssamband) eller bekräfta ett läkemedels förväntade 'säkerhétsprofil under kliniska förhållanden, prövare leg. läkare, tandläkare eller veterinär som medverkar i en klinisk prövning och som utöver sitt sjukvårdsansvar också är skyldig att se till att prövningen genomförs korrekt (jfr även ansvarig prövare och koordinator), prövningsprotokoll ett dokument som beskriver bakgrund, motiv, mål, organisation, stadiepopulation, metodologi och statistiska överväganden för prövningen;

radioaktiva läkemedel läkemedel som avger joniserande strålning, LVES 1996:17

randomisering procedur där patienter på ett slumpmässigt sätt fördelas till

olika behåndlingsgrupper,

SOP (Standard Operating Procedure) detaljerade skrivna instruktioner som syftar till att en viss uppgift eller funktion skall utföras på ett enhetligt sätt,

sponsor fysisk eller juridisk person som tar på sig ansvår för att starta, orgänisera och/eller finansiera &n klinisk prövning,

vissa utvärtes läkemedel s.k. fria läkemedel definierade enligt den tidigare gällande läkemedelsförordningen (1962:701) innefattande utvärtes läkemedeFför behandling av enklare sjukdomstillstånd hos människor och djur där den eller de aktiva beståndsdelarna har en väletablerad medicinsk användning med erkänd-effekt och en. godtagbar säkerhetsmarginal.

2 kap. Hur en ansökan om tillstånd går till 1 $ Ansökan om. tillstånd att utföra en klinisk läkemedelsprövning skall göras .av den ansvarige prövaren, Ansökan skall i tillämpliga delar innehålla de uppgifter som framgår av den ansökningsblankett som utarbetats av Läkemedelsverket. Till ansökan skall bifogas ett prövningsprotokoll enligt vad som anges i 6 kap. jämte den dokumentation som framgår av bestämmelserna i 7 kap. i dessa föreskrifter. Ansökan och prövningsprotokollet skall ges in i tre exemplar till Läkemedelsverket.

2 $ För en multicenterprövning skåll en komplett ansökan ges in till Läkemedelsverket. Dessutom skall er ansökningsblankett ges in för varje enskilt prövningsställe: T'de fall Iökala avvikelser från det gemensamma prövningsprotöokollet förekommer skäll detta anges och kompletterande protokoll sändas in. Uppgift skall lämnas om i vilka länder prövningen skall göras och hur stor del av prövningen som skall göras utomlands.

3 kap. Etisk granskning 1.$ :; För att säkerställa att en klinisk läkemedelsprövning är etiskt försvarlig skall den ansvarige prövaren ansöka om godkännande av prövningen hos en regional etikkommitté. Kopia av ansökan till etikkommittén skall bifogas. till ansökan om tillstånd att genomföra prövningen som ges in till Läkemedelsverket. Prövningen får inte påbörjas förrän den godkänts av etikkommittén. Vid prövningar med radioaktiva läkemedel skall etikkommittén ha tillgång till bedömning från den lokala strålskyddskommittén. Vid prövningar med veterinärmedicinska läkemedel skall även bestämmelserna i djurskyddslagen (1988: 534), och djurskyddsförordningen (1988:539) iakttas.

2 S Om edkkommiistids bestul inte bifögas ansökan till Läkemedelsverket skall den ansvarige prövaren omgående ge in en kopia till Läkemedelsverket vR Homme beslut så snart detta föreligger.

4 kap. Ansvaret för hur prövningen genomförs 1 $ Den ansvarige prövaren svarar för att en fortlöpande kvalitetskontroll genomförs av alla steg i prövningen och av hanteringen av data samt svarar för kontakterna med och rapporteringen till bl.a. Läkemedelsverket och etikkommittén,

2 $ Överlåter den ansvarige prövaren delar av sitt ansvar på annan, t.ex. på en sponsor, en koordinator eller en monitor, skall denna överlåtelse ske skriftligt. Det skall klart anges vad som omfattas av delegationen,

3 $ Om sponsor tar initiativet till en klinisk prövning är sponsor ansvarig för att valet av prövare och prövningsplats är lämpligt och att det finns kompetent personal och erforderliga resurser. Sponsor ansvarar vidare för att det finns fungerande system för kvalitetskontroll och kvalitetssäkring i form av SOP. Sjukvårdshuvudmannens representant, t.ex. chefsöverläkaren vid viss enhet;:skall genom underskrift på ansökningsblanketten bekräfta att han är informerad om prövningen. Fann 4 $ Om sponsor delegerar samtliga eller delar av sina åtaganden i en klinisk prövning till någon annan, t.ex. till en CRO, åligger det sponsor att se till att prövningen utförs med den standard som krävs enligt dessa föreskrifter. En delegation av uppgifter skall ske skriftligt och det skall klart anges vad.som omfattas av delegationen. Tillkommer information om prövningsläkemedlet skall sponsor se till att den. vidarebefordras till prövarna, t.ex. genom uppdatering av prövarhandboken:

12 LVFS 1996

handlingarna och prövningsprotokollet. Övriga prövare har sitt sedvanliga medicinska ansvar och svarar för urval, behandling och kontroll av sina patienter samt för tillförlitligheten av registrerade data. Det är den ansvarige prövarens uppgift att se till att det finns tillräckliga resurser för att prövningen skall kunna genomföras på ett godtagbart sätt. Detta gäller såväl utrustning och tillgång till denna som kvalificerad personal. Även monitor skall före det att prövningen påbörjas försäkra sig om att det finns nödvändiga resurser på platsen liksom att dessa finns tillgängliga då prövningen genomförs. Chefen för den medicinska enheten tar också ett ansvar genom att underteckna ansökningsblanketten, Etikkommittén bör också ta hänsyn till dessa faktorer. Den del av den ansvarige prövarens uppgifter som gäller t.ex. ansökan och rapportering till myndighet eller organiserandet och kvalitetskontrollen av den kliniska prövningen kan överlåtas på en sponsor, som då också skall underteckna ansökningsblanketten. Till sponsors åligganden hör således att garantera att den insända dokumentationen är korrekt och fullständig, att ordna så att prövningsläkemedel finns tillgängliga och är märkta enligt gällande föreskrifter och att tillse att det finns system för monitorering och auditering av genomförandet. Vidare är sponsor, liksom prövaren, ansvarig för att data hanteras och redovisas på on ett vetenskapligt korrekt sätt. Den medicinskt och administrativt ansvarige på den medicinska enhet där en prövning genomförs skall övervaka att den utförs enligt protokollet och kontrollera att prövningen inte påverkas negativt, t.ex. av andra prövningar som pågår på samma plats.

— Föreskrifter:

5 kap. Kraven på den ansvarige prövaren 1 $ Den ansvarige prövaren skall ha tillräcklig kompetens inom det område som 'prövningen omfattar samt goda kunskaper om den prövningsmetodik och de bestämmelser som gäller för verksamheten så att han kan ansvara för att prövningen genomförs på ett godtagbart sätt. Under prövningens gång är prövaren skyldig att följa utvecklingen inom det område som berörs av prövningen. Detta gäller även information om prövningsläkemedlet från såväl kliniska som prekliniska rapporter.

2:$ ' Den ansvarige prövaren är skyldig att medverka vid auditering och mönitorering.

3 $ Den ansvarige prövaren kan delegera uppgifter till kompetenta medarbetare. Det skall finnas uppdaterade meritförteckningar (curriculum vitae, CV) för den ansvarige prövaren och andra medarbetare som har mer kvalificerade arbetsuppgifter inom prövningen. Vidare skall det finnas en lista med signaturer för berörd personal.

6 kap. Hur en pröviing skall läggas upp och genomföras

1.$ Prövningsprotokollet skall fullständigt redovisa hur prövningen i alla delar avses att läggas upp och genomföras. Protokollet skall i tillämpliga delar innehålla följande uppgifter:

1. Projektets titel.

2. Deli ansvarige prövarens namn, befattning och postadress, 3. Eventuell sponsors nämn och postadress. 4, Platsen för prövningen. "5, Motivering och målsättning för prövningen. Målsättningen beskrivs i primära och — om så är aktuellt — sekundära avsikter. 6. Tidplån, dvs, beräknad period för rekrytering av patienter samt preliminär tidpunkt då slutrapport beräknas föreligga. 7. Prövningstyp (kontrollerad, okontrollerad), försöksuppläggning (parällella "grupper, crossover osv.), maskering (dubbelblind, enkelblind) och maskeringsmetodik skall anges. Randomiseringsförfarandet skall redovisas utan att detaljer avslöjas som kan påverka genomförandet av prövningen. 8. Beskrivning av studiepopulationen och hur rekryteringen av patienter kommer att ske, Inklusions- och exklusionskriterierna skall redovisas. Den välda gruppens representativitet för aktuell patientpopulation skall diskuteras, Metoden för registrering av undersökta patienter som inte tagits med bör anges. 9. Etiska överväganden. 10. Uppgift om antal patienter, totalt och i multicenterstudier för varje prövningsställe, jämte en statistisk bedömning av möjligheten att besvara

primära frågeställningar för prövningen, varvid hänsyn skall tas till konse-

kvenserna av eventuellt förväntat bortfall av patienter. 11. Plan för att sätta ut eventuell tidigare behandling, krav på behand-

lingsfria perioder eller inledande period med aktiv behandling.

12. Motivering för valet av administreringssätt, dos, dosintervall och be-

LYVFS 1996:17

handlingstid med försöksläkemedlet. Metoderna för att bestämma medicineringsföljsamhet. Skälen för att justera dosen, hur detta avses genomföras liksom planerade åtgärder vid tillfälliga respektive varaktiga avbrott i behandlingen. 13: Skälen för val av kontrollbehandling med motsvarande redovisning som under punkt 12. 14. Övrig tillåten behandling som kan pågå samtidigt. Behandling som inte tillåts. "15. "Redogörelse för hur patientkod, patientidentifikationslistor och randomisering görs upp samt hur patientdata kommer att registreras t.ex. i patientformulär (CRF) och hur dessa kommer att förvaras. Patientidentifikationslistorna skall medge snabb identifiering av individen och kunna ligga till.grund för kvalitetskontroll av data. 16. Rutiner för hur en säker hantering av läkemedel kommer till stånd och hur detta kan verifieras. Detta innefattar leverans, förvaring, märkning, utlämnande och återtagande av läkemedel. 17. Specificering av primära och sekundära utvärderingsvariabler. Beskrivning av statistiska metoder. Kriterier för att ta med eller eventuellt utesluta patienter från olika analyser. 18. Beskrivning av metoder för effekt- och säkerhetsregistrering. Provvolymer och provtagningstillfällen (eventuellt relaterat till läkemedelsintag). Platsen för analysen skall anges: 19. Hur registrering och rapportering av misstänkta läkemedelsbiverkningar skall'ske samt vilka åtgärder som planeras vid eventuella komplikationer. Skälen för patienten att utgå ur studien eller för att bryta randomiseringskoden skall redovisas. Det skall även framgå var randomiseringskoden förvaras, vem som får bryta den och under vilka omständigheter den får brytas. 20. Patientinformationen och proceduren för inhämtande av samtycke att delta. 21. En plan för hur prövningen kommer att monitoreras och hur kvalitetskontrollen öch kvalitetssäkringen kommer att ske, 22. Redogörelse för hur patienterna tas omhand efter prövningens slut (nedtrappning av. dos, utsättande av försöksläkemedlet, behandlingsbyte osv.). Redogörelse för hur behandlingen planeras för de patienter där fortsätt farmakologisk behandling är medicinskt motiverad. 23. Skälen för att avsluta prövningen i förtid samt eventuella planerade interrimsanalyser. 24. Försäkringar och ekonomiska ersättningar eller andra förmåner som utgår till patienterna (bifogas eventuellt som särskilt avtal/överenskom- omm, melse). 25. Redogörelse för hur den berörda personalen kommer att informeras. 26. Fördelningen av ansvar och/eller delegeringen av uppgifter inom prövningen till olika medarbetare. Hänvisning till bilaga kan ske. 27: Den policy som skall tillämpas för rapportering och publicering av resultaten. 28. Arkivering av prövningsmaterial, procedurer, ansvar och tider. "20. Lista över den litteratur till vilken refereras i prövningsprotokollet.

2 $ Prövningsprotokollet skall vara identifierbart samt daterat och under- ILVES 1996:17 tecknat av ansvarig prövare och företrädare för eventuell sponsor. Då prövningsprotokoll vid multicenterprövningar sänds in till Läkemedeisverket från ett centrum, skall detta vara undertecknat av den ansvarige prövaren vid detta centrum eller av koordinator. På samtliga centra skall det fiönas ett exemplar undertecknat av den på platsen ansvarige prövaren.

7 kap. Kraven på dokumentationen 1$ Till ansökan skall bifogas dokumentation angående läkemedlets kemiska, farmaceutiska, farmakologiska samt toxikologiska egenskaper. Dokumentation rörande humanfarmakologiska och kliniska egenskaper av betydelse för prövningen skall bifogas eller refereras till. För radioaktivt läkemedel skall det finnas dokumentation om absorberade stråldoser till organ; effektiva doser samt en utförlig beskrivning av dessa.

2 $. I de fall motsvarande handlingar och dokumentation tidigare getts in till Läkemedelsverket kan hänvisning ske till dessa handlingar.

3.:$ "Kraven på dokumentationen framgår av Bilaga 1 Kemisk och farmaceutisk dokumentation, . Bilaga 2 Farmakologisk och toxikologisk doku- Fan mentation samt Bilaga 3 Klinisk och kinetisk dokumentation till dessa föreskrifter.

8 kap. Information och samtycke 1 $ De patienter som den ansvarige prövaren bedömer kunna ingå i en klinisk läkemedelsprövning skall få sådan information om prövningen att de frivilligt kan ta ställning till om de vill delta i den eller inte. Informationen skall i normalfallet ges såväl muntligt som skriftligt och vara begriplig för lekmän. När en underårig medverkar i en prövning skall information ges både till den underårige och till vårdnadshavarna eller förmyndare. Vid prövning med radioaktiva läkemedel skall lämnas skriftlig information om stråldoser och risker.

2 $ För prövningar som har samband med sjukdomsbehandling skall ett daterat skriftligt samtycke till deltagandet inhämtas från patienten, om inte synnerliga skäl föreligger att ändå företa prövningen.

3 $ För prövningar som inte har samband med sjukdomsbehandling skall skriftligt samtycke till deltagandet alltid inhämtas.

4 $ Samtycke skall, där så är möjligt, inhämtas från såväl den underårige som skriftligt från vårdnadshavarna eller förmyndare.

5 $ Vid prövningar på djur skall djurägarens samtycke inhämtas:

6 $ Patienterna skall. informeras om och skriftligt samtycka till att uppgifter som rör prövningen och som inom sjukvården kan bli föremål för sekretess får granskas av personal från sponsor och utländsk myndighet för läkemedelskontroll i samband med kvalitetskontroll och kvalitetssäkring. Härvid skall ett förbehåll innefattande att uppgifterna inte kommer att föras vidare uppställas.

7 $ Tillkommer nya uppgifter av betydelse under prövningens gång eller genomförs väsentliga ändringar i försöksuppläggningen som har betydelse för patienten skall patienten informeras härom och ånyo samtycka till fortsatt deltagande prövningen. ös

8 $ I prövningsprotokollet skall redovisas när, hur och av vem informationen avses att lämnas och samtycke inhämtas samt hur detta avses att dokumenteras.

8 . Kopia av den information som avses att lämnas till patienten skall bi-

fogas ansökan till Läkemedelsverket. |

10 $ Patienten har rätt att när som helst och utan att ange skäl därför avbryta sitt deltagande i prövningen utan att detta får påverka det fortsatta omhändertagandet.

LVES 1996:17

9 kap. Försäkring 1.$... Sponsor svarar för att patienterna genom försäkring eller på annat sätt är garanterade ett fullgott ekonomiskt skydd, om skador skulle uppkomma i i samband med prövningen. Deltar inte en sponsör i prövningen, åligger dettai i stället den ansvarige prövaren.

10 kap. Hur patienterna skall tas om hand 1.8 Den ansvarige prövaren skall se till att patienterna under den tid de ingår i prövningen har tillgång till nödvändig medicinsk vård för den aktuelia sjukdomen och eventuella biverkningar.

28 När en patient avbryter eller avslutar prövningen skall den ansvarige prövaren se till att patienten får den vård och uppföljning som är nödvändig.

1 kap. Informationen till personalen" 1 $ "Den ansvarige prövaren skall fortlöpande lämna aktuell information som har betydelse för prövningens genomförande till all personal som berörs av prövningen, även apoteks- och laboratoriepersonal. Då prövningen påbörjas skall informationen omfatta avsikten med d prövningen och hur den åvses genomföras. Information skall också lämnas när prövningen ändras i något .avseende som är väsentligt, avbryts i förtid eller avslutas.

2 8 Den ansvarige prövaren skall dokumentera när och hur information 14 givits.

Arten och omfattningen av informationen kan variera med hänsyn till personalens arbetsuppgifter i prövningen. Av stor betydelse är att information lämnas till berörda personalgrupper om hur eventuell randomisering går till samt om var prövningskoden för de enskilda patienterna förvaras och vem som får bryta den. Vid. behov ges även skyddsinformation till den personal som hanterar prövningsläkemedlet.

Föreskrifter:

12 kap. Platsen för prövningen 1.$ Platsen för prövningen skall vara tillräckligt väl utrustad för att prövningen skall kunna genomföras på ett godtagbart sätt. Vid användning av radioaktiva läkemedel skall platsen vara lämplig från strålskyddssynpunkt.

13 kap. Läkemedel 1:8--Det åligger sponsor att se till att prövningsläkemedel inklusive place-. bo: finns tillgängligt sarit att uppdaterad dokumentation om de läkemedel som 'skall::användas tedovisas till Läkemedelsverket. Finns inte någon sponsor åligger detta i stället den ansvarige prövaren. -

2:83: All läkemedelshantering skall vara väl dokumenterad. Från varje tillverkningssats skall dokumentation. och referensprover förvaras hos tillverkaren under minst två år efter det att den. kliniska prövningen avslutats, eller minst ett år efter den slutgiltiga hållbarhetens utgång om denna infaller vid en senare tidpunkt.

3 $ Märkningen av läkemedelsförpackning, även till placebo, skall omfatta följande: : = orden ”För klinisk prövning”, om det inte är fråga om ett godkänt läkemedel i originalförpackning som används i en prövning inom öppen vård soönmr inte är blindad, a -läkemedlets namn eller kodbeteckning, mängd, dosering och administreringssätt,

LYFS 1996:17 — satsnummer eller annat identifieringssätt, — i förekommande fall teknisk anvisning och/eller bruksanvisning, — förvaringsanvisning, — tillverkarens och prövarens namn, — Sponsors namn och adress, - utgångsdatum enligt ISO-standard, '"ÖZbarnvarning, om inte läkemedlet skall användas enbart på sjukhus, Märkningen av läkemedel för veterinärt bruk skall därutöver innehålla texten ”För djur” samt uppgift om karenstid för livsmedelsproducerande djär. Radioaktiva läkemedel skall märkas med uppgifter om stråldos. Märkningen skall därutöver innehålla texten ”Innehåller radioaktivt ämne.”

4 $ När tillverkaren/ombudet medverkar i prövningen svarar denne för

att märkningen påförs.

5 $ All läkemedelshantering skall i allmänhet ske via apotek. Om skäl föreligger, kan Läkemedelsverket i enskilda fall medge undantag från detta krav. När en prövning avslutas eller avbryts skall resterande läkeriedel och pläcebo via apotek återställas till tillverkaren eller förstöras enligt överenskommelse med sponsor eller prövaren. En förteckning över destruerade Iä-

Kemedel skall upprättas.

14 kap. Säkerhetsövervakningen av läkemedel 1. $. Den ansvarige prövaren skall på sätt som framgår av 5—10 $$ i detta kapitel registrera läkemedelsbiverkningar och incidenter som inträffar vid läkemedelstillförsel i samband med kliniska prövningar och rapportera till Läkemedelsverket och till sponsor.

"Även sponsor skall på sätt som framgår av 11—15 $$ i detta kapitel rap-

portera Jäkemedelsbiverkningar och incidenter till Läkemedelsverket.

238 Al fäpportering skall ske inom de tidsfrister som anges nedan och åtföljas av en bedömning dels av möjligt samband med läkemedelstillförseln, dels av hur .den aktuella prövningen påverkas. Rapporten skall så långt som är möjligt vara kompletterad med uppgifter om diagnos/symtom, läkemedel samt ytterligare data som möjliggör en bedömning av det eventuella sambandet med läkemedlet. Vid redovisningen skall förhållandet till terapistart respektive senaste intag av läkemedel anges. -

3 38. Då frekvensen av läkemedelsbiverkningar och incidenter anges och vid den statistiska analysen skall exponeringstiden för prövningsläkemedlet beaktas. Vidare skall information om tidigare erfarenheter med sammma eller

liknande läkemedel samt en bedömning av biverkningens betydelse för

användningen av läkemedlet redovisas.

4 s Om rapporteringen av läkemedelsbiverkningar eller incidenter av praktiska "eller. metodologiska skäl vid planeringen av prövningen inte OS bedöms kunna fullgöras enligt dessa föreskrifter, skall ett förslag till hur

man avser att sköta rapporteringen bifogas till ansökan om tillstånd för

klinisk prövning.

5 & Den ansvarige prövaren skall till Läkemedelsverket skriftligen rapportera läkemedelsbiverkningar som är både oförutsedda och allvarliga. Detta skall ske så snart som möjligt, dock inte senare än femton kalenderdagar efter det att prövaren fått kännedom om biverkningen.

2317

6 $ -Oförutsedda läkemedelsbiverkningar som är dödliga eller livshotande

LYVFS 1996:17

skall så snart som möjligt och senast inom sju kalenderdagar från det att prövaren fått kännedom om biverkningen skriftligen rapporteras till Läkemedelsverket per telefon, telefax eller på annat sätt. Rapporten skall därefter snarast möjligt, dock senast inom ytterligare åtta kalenderdagar, så långt det är möjligt vara kompletterad med uppgifter sor möjliggör en bedömning av det eventuella sambandet med läkemedlet.

7 $ Den ansvarige prövarens rapport till Läkemedelsverket om en läkemedelsbiverkning skall innehålla uppgifter om patientens identitet, det kodnummer som patienten har i prövningen, i vilken prövning patienten ingår samt Läkemedelsverkets diarienummer för denna prövning. Den ansvarige prövarens rapport till sponsor får inte innehålla uppgift om patientens identitet utan endast det kodnummer patienten fått i prövningen, i vilken prövning patienten ingår samt Läkemedelsverkets diarienummer för denna prövning.

8 $ Förutom enskilda rapporter om läkemedelsbiverkningar enligt ovan skäll den ansvarige prövären snarast möjligt även fapportera iakttagelser av misstänkt ökad frekvens och/eller svårighetsgrad 'av biverkningar eller incidentér som kan påverka utformningen av protokollet eller genomförandet av prövningen. Dessa rapporter skall. tillställas Läkemedelsverket och sponsor. ”

9 8 Prövarens rapportering till sponsor skall omfatta alla allvarliga incidenter och tidiga utsättningar av prövningsläkemedlet och deras orsak.

10 8 :I den ansvarige prövarens slutrapport skall alla läkemedelsbiverkningar och tidiga utsättningar av prövningstäkemedlet och deras orsak redovisas och värderas.

11 $ Sponsor skall till Läkemedelsverket skriftligen rapportera misstänkta läkemedelsbiverkningar som är både oförutsedda och allvarliga. Detta skall'ske snarast fnöjligt och senast inom femton kalenderdagar efter det att upplysning mottagits. > ”När så är möjligt skäll sponsor meddela om prövaren tidigare rapporterat Biverkningeh till Läkemedelsverket.

12 $ Oförutsedda läkemedelsbiverkningar som är dödliga eller livshotande skall sponsor snarast rapportera per telefon, telefax eller på annat sätt, dock 'seniast inom sju kalenderdagar från det att upplysning mottagits. Räppotten skall därefter snarast möjligt och senast inom ytterligare åtta dagar bekräftas skriftligen av sponsor och så långt som möjligt vara kompletterad med uppgifter som möjliggör en bedömning av det eventuella sambandet med läkemedlet.

138 Förutom enskilda rapporter om läkemedelsbiverkningar enligt ovan skäll sponsor snarast möjligt även rapportera iakttagelser av misstänkt ökad frekvens och/eller Svårighetsgrad av biverkningar eller incidenter som kan påverka utformningen av protokollet eller genomförandet av prövningen. 118 Dessa rapporter skall tillställas Läkemedelsverket och prövarna.

14 $ Allvarliga läkemedelsbiverkningar och biverkningar eller incidenter LYVFES 1996:17 som medfört utsättning av prövningsläkemedlet skall sponsor redovisa minst en gång per år samt i slutrapporten.

15:$ Sponsor är skyldig att snarast möjligt rapportera till Läkemedelsverket att en prövning har avbrutits utomlands eller att ett godkännande för försäljning av ett läkemedel har återkallats utomlands på grund av biverkningar eller andra säkerhetsproblem.

3 $. Det skall finnas en redovisning av monitors kontakter med pröv-

ningsstället och de åtgärder som monitor vidtagit med anledning av dessa.

Till sin uppdragsgivare skall monitor upprätta en rapport över sin verksamhet,

4 $ Kvalitetssäkringssystemet skall vara oberoende av dem som är direkt inblandade i det praktiska genomförandet av prövningen. 19

LYVES 1996:17 Allmänna råd till 15 kap.:

Kvalitetskontrollen bör utföras av en eller flera monitorer, beroende på hur omfattande prövningen är. Prövningens typ och uppläggning bestämmer vilken kompetens som erfordras hos monitor och vilken frekvens kontak-

terna med prövaren bör ha. MN

Den rapport som monitor upprättar behöver normalt inte finnas tillgänglig vid inspektionen. Däremot bör det finnas en förteckning över monitors besök. Denna bör vara kontrasignerad av prövaren eller någon medarbetare. Vidare bör de åtgärder som monitor föreslagit finnas dokumenterade, t.ex. genom brev till prövaren. Läkemedelsverket kan komma att göra inspektioner på platsen för prövningen. Den ansvarige prövaren svarar härvid för att dokumentation och övrigt material finns tillgängligt, att lokaler, laboratorier och utrustning kan nn kontrolleras samt att det är möjligt att träffa den personal som medverkar i kvalitetskontrollen och kvalitetssäkringen. Läkemedelsverket kan även göra inspektioner hos sponsor. Läkemedelsverkets tillsyn omfattar också kontroll av att prövningsläkemedlen tillverkats enligt god tillverkningssed (GMP) samt att den prekliniska säkerhetsdokumentationen uppfyller kraven enligt god laboratoriesed

(GLP).

Har prövningen auditerats kan detta dokumenteras med ett certifikat. Auditors rapport är normalt en angelägenhet enbart för uppdragsgivaren och behöver inte företes för prövaren eller myndigheten.

Föreskrifter:

16 kap. Hanteringen av data 1:$ "Den ansvarige prövaren ansvarar för att fynd och observationer gjorda inom ramen för prövningen antecknas och rapporteras korrekt och fullständigt.

2 $ På varje prövningsställe skall prövaren upprätta en patientidentifikationslista som medger översättning av de kodnummer som används för de patienter som ingår i prövningen och patientens identitet. fen 3$ En förteckning skall finnas över de personer som har tillgång till data och deras eventuella behörighet att göra ändringar.

4 $ . Alla rättelser av data skall göras på ett sådant sätt att den ursprungliga uppgiften inte osynliggörs.

RA

Å Rättelsen skall vara daterad och signerad av den som utfört den. Om inte skälet för ändringen är uppenbart skall det anges. psetasan 5 $ - När registrering av uppgifter om eriskilda individer sker med hjälp av sn ADB blir dätalagén (1973:289) tillämplig och Datainspektionens säkerhetsföreskrifter skall iakttas.

Av särskild vikt är att blindningen hålls intakt tills samtliga data är granskade och bedöms kunna värderas utan ytterligare kompletteringar. I blindade studier skall det kunna anges vem/vilka som känner koden samt vid vilken tidpunkt koden bryts. I de fall det är fråga om registrering med hjälp av ADB av uppgifter om enskilda individer och uppgifterna inte är helt avidentifierade blir datalagen (1973:289) tillämplig. Detta innebär att det i de flesta fall blir aktuellt att hos Datainspektionen söka tillstånd för personregistreringen. Sådant tillstånd skall finnas innan registreringen påbörjas.

Föreskrifter:

17 kap. ändring av en prövning och tillägg till prövningsprotokoilet 1'$" Väsentliga ändringar av prövningen och/eller tillägg till prövningsprotokollet skall snarast anmälas till Läkemedelsverket. De skall godkännas av Läkemedelsverket innan de får genomföras. Ändringar och/eller tillägg rörande patienternas integritet och säkerhet samt prövningens utvärderbarhet skall även tillställas etikkommittén för yttrande och godkännande. Byte åv sponsor skall snarast anmälas till Läkemedelsverket.

18 kap. Hur prövningen skall rapporteras 1 8 Om en prövning inte påbörjas, skall den ansvarige prövaren omedelbart meddela detta till Läkemedelsverket och ange orsaken därtill.

28 När en prövning pågår i mer än ett års tid skall den ansvarige prövaren tillställa Läkemedelsverket kortfattade årliga rapporter.

3 $ När en prövning avbryts eller avslutas i förtid skall den ansvarige prövaren eller koordinator snarast ge in en daterad och undertecknad rapport till Läkemedelsverket. En sådan rapport kan vara mindre utförlig. I det fall sponsor deltagit i prövningen skall även representant för denne underteckna rapporten.

4 $. När en prövning avslutas skall den ansvarige prövaren eller koordinator snarast ge in en slutrapport till Läkemedelsverket. Slutrapporten skall vara daterad och undertecknad och innehålla en utförlig redovisning av.. prövningen och. resultaten av denna. I det fall sponsor deltagit i prövningen skall även representant för denne underteckna rapporten. När flera prövare deltar i en prövning kan det delegeras t.ex. till den huvudansvarige prövaren att underteckna slutrapporten. Denne skall då alltid inhämta synpunkter från övriga prövare.

19 kap. Arkiveringen av data 1 3 Såväl den ansvarige prövaren som sponsor är skyldig att bevara de handlingar från den kliniska prövningen som behövs för att vid en inspektion kunna rekonstruera prövningen.

2 $ Handlingarna skall förvaras på ett sådant sätt att den ansvarige prövaren eller sponsor har full kontroll över dem. Platsen skall vara ändamålsenlig och integriteten för data skall kunna garanteras.

3 3 "Läkemedelsverket kan meddela undantag (dispens) från bestämmelserna i dessa föreskrifter.

Bilaga 1. Kemisk och farmaceutisk dokumentation

Ker isk och farmaceutisk dokumentation.skall i princip vara av samma slag som den som krävs vid ansökan om godkännande för försäljning av läke- TA medel. .Den kan emellertid anpassas till aktuell prövningsfas och vara preliminär. och mindre fullständig än vid ansökan om godkännande. Vid övergång från en-fas till en annan kan det bli aktuellt att lämna ytterligare information; Särskild vikt bör läggas på dokumentation som säkerställer reproducerbara. biofarmaceutiska egenskaper, samt kvalitetsegenskaper som är av betydelse > för prövningens resultat och de toxikologiska studiernas giltighet. «Om :de .kemiska eller farmaceutiska egenskaperna ändras i jämförelse med dem som gällt vid farmakologiska och toxikologiska studier eller tidigare kliniska prövningar, skall detta redovisas och kommenteras. Ändringar av kemisk eller farmaceutisk art som genomförs under pågående; prövning. skall: omgående anmälas till Läkemedelsverket, Ändringar av, preparatens :sammansättning kräver ofta. undersökningar rörande läkemedlets: biofarmaceutiska egenskaper, t.ex. dess biotillgänglighet.

LYVFS 1996:17 Vid en förlängning av hållbarhetstiden för prövningsläkemedlet eller jämförelsepreparatet skall en begäran om detta lämnas in till Läkemedelsverket. Hållbarhetsdata eller analyscértifikat från förnyad analys av aktuell säts skall bifogas. En ommärkning av preparatförpackningarna med anlédning av en godkänd förlängning av hållbarhetstiden skall utföras av ansvarig person hos tillverkaren eller på apotek och skall protokollföras.

Produktionsförhållanden Kraven för tillverkning äv läkemedel för klinisk prövning finns närmare preciserade i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:3) om tillstånd

för tillverkning åv läkemedel och i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS

1996:2) 'om god 'tillverkningssed för läkemedel. Härutöver skall doku-

mentet ”EU 'GMP Annex On Manufacture of Investigational Medicinal

Products” samt de allmänna råd som anges i Läkemedelsstandard för

Finland och Sverige (LS) beaktas.

Tillverkare av läkemedel för klinisk prövning skall dokumentera att de följer GMP-regler i någon allmänt accepterad form. Eventuell legotillverkare skall anges.

Fullständig sammansättning Beredningens fullständiga kvantitativa sammansättning skall anges. För preparatet anges namn och/eller kodbeteckning samt läkemedelsform och styrka.

Aktiv substans För aktiv substans anges, när så är möjligt, strukturformel, bruttoformel, kemiskt namn och generiskt namn samt eventuellt internt namn och laboratoriekod. Syntesmetod och/eller isoleringsförfarande skall anges kortfattat. För produkter av biologiskt ursprung erfordras en mer detaljerad beskrivning av framställningsmetoden jämte krav på utgångsmaterialet. Konstitutionsbevis skall om möjligt lämnas; för biologiska substanser skall om möjligt aktiv princip: karakteriseras. Substansbeskrivningen skall vara så fullständig som möjligt. Särskilt

viktig är uppgift om fysikalisk-kemiska egenskaper som löslighet och andra kapér av betydelse för biötillgängligheten. "Uppgifter om förorenitigar kan anpassas till aktuell prövningsfas. Vid fas DT skall föroreningsutredningen i huvudsak vara avslutad. För biologiska substanser skall eventuell förekomst'av aktiva föroreningar särskilt beaktas. ”EKväalitetsnormer skall föreligga och anges: De kan vara preliminära och

vid fas T öch fas T-studier ersättas av resultat från enstaka eller ett fåtal

”Fällbarhetsätidersöknisgar '$kall redovisas' om de är väsentliga för bedömning av det färdiga läkemedlets hållbarhet.

Övriga innehållsämnen st Up skäll” lämnas "som visar att övriga ingredienser är av reproducerbär kvalitét: För nya' eller ovanliga ämnen 'som har stor inverkan på det färdiga”läåkemedlets "effekt 'skall samma uppgifter som" krävs vid godkännande för försäljning lämnas. "224

Det färdiga läkemedlet (beredningen) - LVES 1996:17 Framställningsmetoden skall beskrivas kortfattat, om den inte är helt självklar. Uppgifter skall alltid lämnas för sterilt eller aseptiskt framställda

läkemedel: .

Galeniska egenskaper som sönderfallstid, utlösningsmönster, viskositet, kristallform och partikelstorlek bör kort anges och vid behov motiveras. Kvalitetsnormer skall alltid lämnas och minst omfatta identifiering, halt-

bestämning och kontroll' av väsentliga galeniska egenskaper. Uppgifterna

kan vara preliminära och i vissa fall (fas I och IT) ersättas av resultat för en-

staka eller ett fåtal satser. .

Hållbarhetsundersökningar bör normalt vära påbörjade och en preliminär uppfattning om hållbarheten kunna meddelas. Uppgift om åsatt lägringstid och förvaringsföreskrifter bör även lämnas. "Uppgift om prövringsläkemedlet eller jämförelseprépäratet är godkända för försäljning i andra länder bör lämnas.

Förpackningsmaterial Vid prövning av tekniskt mer avancerade eller helt nya förpackningsformer rd

bör konstruktion' "och funktion beskrivas. För injektionspreparat,

spolvätskor och "Ögonpreparat bör Tförpackningsmaterialets natur och kvälitet anges.

Jämföréelsepreparat Om placebo "eller ärinat jämförelsepreparat ingår i prövningen, bör dess fullständiga kvalitativa sammansättning, kvalitetsnoriner eller änalyscertifikat; utseende och smak anges. Det bör framgå hur skillnader i utseende, smak eller lukt mellan preparaten maskeras. Uppgifter om framställningsmetoden skäll alltid lämnas för sterilt eller aseptiskt framställda läkemedel. Uppgift: om kvalitetsnormer och främställningsmetod kan utgå om preparatet är godkänt och marknadsförs i EU-land eller Nordamerika. Om ett preparat som är godkänt för försäljning i Sverige ändras eller bearbetas på något sätt och detta preparat skall användas antingen som prövningsläkemedel éller söm jämförelsepreparat, skall detta redovisas och ändringens eventuella inverkan belysas, framför ällt avseende de biofarmaceutiska egenskaperna.

Bilaga 2. Farmakologisk och toxikologisk dokumentation

Inledning Dokumentation avseende läkemedlets farmakodynarmiska, farmakokinetiska och. toxikologiska egenskaper skall redovisas..Den skall föreligga i form av en sammanfattning, åtföljd av en referenslista över refererade studier

och annan litteratur. — ; i

De fullständiga rapporter som ligger till grund för sammanfattningen skall finnas lätt tillgängliga för att kunna insändas på begäran. Sammanfattningen skall vara tillräckligt detaljerad för att läsaren skall kunna bilda sig en uppfattning om de utförda studiernas uppläggning, kvalitet och genomförande samt erhållna resultat. Sålunda erfordras uppgifter om exempelvis antal djur per dosgrupp, givna doser, administreringssätt osv. Detta kan re- 325

dovisas i tabellform. För pivotala toxikologiska studier skall toxikokinetis-

ILVES 1996:17

ka data vara redovisade. Studierna bör i de fall de utgör underlag för säkerhetsvärderingen vara utförda enligt god laboratoriesed (Good Laboratory Practice). En redovisning av studiernas GLP-status skall föreligga, gärna i tabellform. Läkemedelsverket har utfärdat föreskrifter. om verksamheten vid GLP-laboratorier (LVFS -1996:10): oo Förutom över slutförda studier är det önskvärt att även en översiktlig redogörelse för pågående och hittills planerade studier lämnas. Omfattningen av dokumentationen skall stå i rimlig proportion till den kliniska prövningens art och omfattning. Jämförelser med andra välkända substanser inom samma farmakologiska grupp kan vara av värde. Om: läkemedlet utgörs av en blandning av stereoisomerer, skall uppgifter föreligga om de i blandningen ingående isomerernas farmakologiska egenskaper.

Farmakodynamik Studierna skall vara utförda med adekvata djurexperimentella metoder. Såväl kvalitativa som kvantitativa aspekter bör beaktas. Viktigare iakttagelser bör vara studerade på mer än ett djurslag. Eventuell förekomst av aktiva metaboliter bör dokumenteras. Studier avseende medlets primära effekter, dvs. sådana effekter som utgör:basen för dess föreslagna användning, skall redovisas med särskild tonvikt på substansens verkningsmekanism. Även studier avseende substansens övriga effekter på väsentliga funktioner och:organ skall redovisas. Möjligheter till interaktion med andra läkemedel som kan komma att användas tillsammans med försöksläkemedlet i den aktuella sjukdomssituationen bör beaktas.

Farmakokinetik Uppgifter bör föreligga som belyser uppnådd systemexponering för den | |

verksamma substansen i de toxikologiska studierna i syfte att underlätta i

i

tolkningen av dessa i samband med säkerhetsvärderingen inför den kliniska i prövningen av läkemedlet. Även systemexponeringen för aktiva metaboliporn ter bör dokumenteras.

nan Toxikologi Uppgifter om läkemedlets toxicitet vid såväl engångstillförsel som uppre- jen pad tillförsel på minst två djurslag skall föreligga i normalfallet. Tillförsel av substansen bör ske på likartat sätt som vid prövningen, om inte särskilda Nr skäl'talar föratt ett annat administreringssätt är lämpligare. Toxicitetsstudiernas längd bör vara anpassad till behandlingstiden vid Ta den kliniska prövningen, | AA

An

226

Som vägledning kan följande tabell tjäna: LYVFS 1996:17

Administrationstid i prövningen | Duration av toxicitetsstudier : : Fas I-II Fas Il Upp till 1 dygn 2 veckor 2 veckor Upp till 2 veckor . 2 veckor 1 månad

Upp till I månad 1 månad 3 månader

Upp till 3 månader ” . 3 månader 6 månader Mer än 3 månader 6 månader 6 månader

Intermitteht' behandling kan komma att påverka toxicitetsstudiernas utformning. Detta får bli föremål för bedömning i samband med värje klinisk prövning. För alla nyå substanser, inklusive nya hjälpsubstanser som inte ingår i läkemedel som tidigare godkänts i Sverige, skall resultat från studier avseénde eventuell genotoxisk effekt föreligga. Alla substanser skall vara värderade med avseende på eventuell carcinogen effekt; — Repröduktionstoxikologiska studier erfordras i de fall fertila kvinnor inte utgör uteslutningskriterium: Även effekter på den manliga fertiliteten bör beaktas. =Studier: avseeride speciella toxiska effekter (t.ex. Iokalirriterande eller senisibiliserande effekt) kan erfordras i vissa fall.

Säkerhetsvärdering Det skall föreligga en sammanfattande bedömning och säkerhetsvärdering inför föreslagna kliniska prövningar mot bakgrund av omfattningen av: och resultaten från de utförda farmakologiska och toxikologiska studierna. I den mån resultat från kliniska studier föreligger kan även detta beaktas vid säkerhetsvärderingen.

Bilaga 3. Klinisk och kinetisk dokumentation

Befintlig dokumentation avseende läkemedlets farmakokinetiska och kli- EN niska egenskaper på människa skall redovisas. Kraven varierar med i vilken fas av försöksläkemedlets utveckling som den planerade prövningen ingår, Det är väsentligt att informationen möjliggör en adekvat nytta/riskbedömning för den aktuella studien. Dokumentationen bör föreligga i form av en sammanfattning åtföljd av en referenslista över refererad dokumentation. De fullständiga rapporterna RN som ligger till grund för sammanfattningen bör finnas lätt tillgängliga för att kunna sändas in på begäran. Sammanfattningen skall vara tillräckligt detaljerad för att läsaren skall kunna bilda sig en uppfattning om de utförda studiernas kvalitet, uppläggning och genomförande samt resultat av Betydelse för den aktuella prövningen. Sammanfattande tabeller kan vara av värde. Information om antalet försökspersoner och patienter som fått medlet bör anges liksom doser som getts och duration av studierna. Det skall också framgå vilka typer av patienter som ingått i studier. Kön och ålder bör anges. Det är ay värde om inte bara slutförda studier redovisas utan också på-

gående och hittills planerade studier. Omfattningen av dokumentationen

LYFS 1996:17

skall stå i rimlig proportion till prövningens art och omfattning. Väsentliga kinetiska basdata på människa skall beskrivas. Det skall fram- :gå om medlet är ett racemat, om det finns aktiva metaboliter och om det föreligger risk för ackumulation av moderförening eller metabolit. För tidiga studier på människa kan den förväntade systemexponeringen hos försökspersörier sättas i relation till motsvarande data på djur. Frågan om kända eller förväntade interaktioner med andra läkemedel bör diskuteras i vissa fall liksom effekten av föda. Väsentliga farmakodynamiska fynd på männi-

ska skäll också beskrivas.

Erhållna data på klinisk effekt eller någon väsentlig ”surrogat-end point” samt eventuella andra effekter skall beskrivas. Erfarenhet från användning på annan indikation kan vara av värde. Dokurnentationen avseende läkemedlets biverkningar skall redovisas. Förutom beskrivningar av biverkningar som inträffat i slutförda studier eller spontanrapporter så bör även oväntade allvarliga händelser som inträffat i pågående studier redovisas. Kända eller möjliga riskfaktorer eller riskgrup- i per skall redovisas. Risker relevanta för människa som kan förutses utifrån i I farmakologisk och toxikologisk dokumentation skall anges. Det kan ibland erfordras att man anger vilka försiktighetsåtgärder eller krav på särskild övervakning som är aktuella. «Det skall finnas en sammanfattande nytta/riskbedömning för den aktuella studien mot bakgrund av omfattningen av resultaten från redovisade erfarenheter. Vidare är det av värde att få uppgift om hur man planerat att vidare utreda misstänkta risker med läkemedlet. :En motivering till vald dos och behandlingstid i den aktuella studien skall a finnas:

Denna författning träder i kraft den 1 februari 1997. nt Genom författningen upphävs rm 1. Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd LYFS 1990:25 TA ng (SOSFS 1984:9) om klinisk läkemedelsprövning, 2. Läkemedelsverkets is kungörelse (LVFS 1991:7) om Good clinical trial nr

practice. än

IN Övergångsbestämmelser ISA "Dessa föreskrifter skall tillämpas på de ansökningar om tillstånd till kli- SINA nisk läkemedelsprövning som efter den i maj 1997 ges in till Läkemedels-

verket. .. |

Ponton eme elsverket

KJELL STRANDBERG

Bengt Sjöberg

nn Norstedts Tryckeri AB, Stockholm 1996 728 SR ON ES

SOMNA