Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-FS 2021:103) om god tillverkningssed för läkemedel

I dessa föreskrifter finns kompletterande bestämmelser till läkemedelslagen (2015:315) och läkemedelsförordningen (2015:458). I fråga om veterinärmedicinska läkemedel finns bestämmelser i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6 av den 11 december 2018 om veterinärmedicinska läkemedel och om upphävande av direktiv 2001/82/EG. Dessa föreskrifter kompletterar artiklarna 88–98 om tillverkning, import och export i den förordningen.

Dessa föreskrifter ska tillämpas på tillverkning och import av läkemedel, mellanprodukter samt övriga varor på vilka läkemedelslagen (2015:315) ska tillämpas i enlighet med vad som anges i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:15) om tillämpning av läkemedelslagen (2015:315) på vissa varor.

Vad som föreskrivs om veterinärmedicinska läkemedel ska tillämpas även beträffande tillverkning och import av prövningsläkemedel för djur om inte annat anges.

Jfr kommissionens direktiv 91/412/EEG av den 23 juli 1991 om fastställande av principer och riktlinjer för god tillverkningssed avseende veterinärmedicinska läkemedel, Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, i sin lydelse enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/1243 av den 20 juni 2019 om anpassning till artiklarna 290 och 291 i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt av ett antal rättsakter som föreskriver tillämpning av det föreskrivande förfarandet med kontroll samt kommissionens direktiv (EU) 2017/1572 av den 15 september 2017 om komplettering av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed i för humanläkemedel. 1

Bestämmelserna i dessa föreskrifter ska inte tillämpas på tillverkning och import av prövningsläkemedel för människor. För tillverkning och import av sådana prövningsläkemedel finns bestämmelser i kapitel IX i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 samt i kommissionens delegerade förordning (EU) 2017/1569 av den 23 maj 2017 om komplettering av Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed för prövningsläkemedel för humant bruk och rutiner för inspektioner. Av artikel 64 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 framgår i vilken utsträckning förordningen är tillämplig på prövningsläkemedel för människor som godkänts för försäljning.

De termer och begrepp som används i läkemedelslagen (2015:315) och i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6 har samma betydelse i dessa föreskrifter. Därutöver används i dessa föreskrifter följande begrepp: med tillverkare avses en innehavare av sådant tillstånd som avses i 8 kap. 2 § första stycket läkemedelslagen respektive artikel 88 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6, med kvalitetssäkring avses samtliga åtgärder som vidtas för att säkerställa att läkemedel är av den kvalitet som krävs för deras avsedda användning, med god tillverkningssed avses den del av kvalitetssäkringen som är avsedd att säkerställa att produkterna tillverkas och kontrolleras på ett enhetligt sätt så att de kvalitetskrav som är lämpliga för deras avsedda användning uppnås, och med säkerhetsdetaljer avses en sådan unik identitetsbeteckning och en säkerhetsförsegling som anges i artikel 3 i kommissionens delegerade förordning (EU) 2016/161 av den 2 oktober 2015 om komplettering av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG genom fastställande av närmare bestämmelser om de säkerhetsdetaljer som anges på förpackningar för humanläkemedel.

Enligt 8 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) respektive artikel 93.1.j i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6 ska tillverkning ske i enlighet med god tillverkningssed. Tillverkningen ska också utföras i enlighet med tillverkningstillståndet. Vid tillverkning av ett läkemedel som omfattas av ett godkännande för försäljning ska tillverkaren utföra alla moment i tillverkningen av ett läkemedel i enlighet med godkännandet. Den som innehar ett tillverkningstillstånd ska regelbundet se över tillverkningsmetoderna och följa den vetenskapliga och tekniska utvecklingen. Vid behov ska godkännandet för försäljning ändras.

Utbyte av säkerhetsdetaljer ska genomföras i enlighet med tillämplig god tillverkningssed för läkemedel.

Utbyte enligt första stycket får endast göras på det sätt som anges i artikel 16 och 17 i kommissionens delegerade förordning (EU) 2016/161. Utbytet ska göras utan att den behållare eller förpackning som befinner sig i omedelbar kontakt med läkemedlet öppnas.

Enligt 8 kap. 3 § 1 läkemedelslagen (2015:315) ska den som har beviljats tillstånd till tillverkning av humanläkemedel enligt 8 kap. 2 § första stycket samma lag vid tillverkning använda endast aktiva substanser som tillverkats i enlighet med god tillverkningssed och distribuerats i enlighet med god distributionssed för aktiva substanser.

För att uppfylla skyldigheten i 8 kap. 3 § 1 läkemedelslagen (2015:315) ska innehavaren av tillverkningstillståndet gällande humanläkemedel kontrollera att tillverkarna och distributörerna av de aktiva substanserna följer god tillverkningssed och god distributionssed för aktiva substanser genom att genomföra granskningar av tillverknings- och distributionsställen för tillverkare och distributörer av aktiva substanser. Innehavaren är ansvarig för kontrollen även om innehavaren låter en självständig uppdragstagare utföra kontrollen enligt ett avtal.

Av artikel 93.1.j i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6 framgår att den som innehar tillstånd att tillverka veterinärmedicinska läkemedel ska följa god tillverkningssed för veterinärmedicinska läkemedel och som utgångsmaterial använda endast aktiva substanser som tillverkats i enlighet med god tillverkningssed för aktiva substanser och distribuerats i enlighet med god distributionssed för aktiva substanser. Hur en innehavare av tillverkningstillstånd gällande veterinärmedicinska läkemedel ska kontrollera att tillverkare, importörer och distributörer av aktiva substanserna följer god tillverkningssed och god distributionssed för aktiva substanser framgår av artikel 93.1.k och l i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6. Vad som anges i första och andra styckena gäller inte prövningsläkemedel för djur.

För att uppfylla skyldigheten i 8 kap. 3 § 5 läkemedelslagen (2015:315) ska en innehavare av ett tillverkningstillstånd fastställa vad som är lämplig god tillverkningssed för hjälpämnen som ska användas i humanläkemedel. Detta ska ske på grundval av en formaliserad riskbedömning i enlighet med de gällande riktlinjer som avses i artikel 47 femte stycket i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Vid denna riskbedömning ska innehavaren beakta såväl krav enligt andra lämpliga kvalitetssystem som hjälpämnenas ursprung och avsedda användning samt tidigare fall av kvalitetsdefekter.

För läkemedel som importeras direkt till Sverige från tredje land ska importören inneha tillverkningstillstånd utfärdat av Läkemedelsverket i enlighet med 9 kap. 1 § första stycket läkemedelslagen (2015:315) eller artikel 88 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6. Den som importerar humanläkemedel ska förvissa sig om att läkemedlen framställts enligt god tillverkningssed som ska vara minst likvärdig med den som tillämpas i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet (EES). Vad som utgör god tillverkningssed anges i ”The rules governing medicinal products in the European Union, Volume 4, Good Manufacturing Practices, Medicinal products for human and veterinary use”. Den som importerar veterinärmedicinska läkemedel ska följa kraven i artikel 94.5 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6.

En importör av läkemedel ska säkerställa att läkemedlen framställts av tillverkare som innehar vederbörliga tillstånd. Vid import av ett läkemedel som omfattas av ett godkännande för försäljning ska importören utföra alla moment i importen av läkemedlet i enlighet med godkännandet. En importör av prövningsläkemedel för djur ska även säkerställa att läkemedlen framställts av tillverkare som är godkända för det ändamålet av de behöriga myndigheterna i exportlandet.

För att garantera läkemedlens kvalitet ska tillverkare inrätta ett effektivt kvalitetssystem. Systemet ska innefatta ett aktivt deltagande i det kontinuerliga arbetet med kvalitetssystemet av arbetsledning och personal.

Tillverkare ska som ett led i kvalitetssystemet genomföra regelbundna egeninspektioner i syfte att kontrollera att god tillverkningssed iakttas. Protokoll ska föras över genomförda egeninspektioner och vidtagna rättelser.

Detaljerade skriftliga organisationsplaner ska upprättas och fastställas av arbetsledningen samt vid behov uppdateras.

Tillverkare ska på varje tillverkningsställe ha tillgång till personal i tillräckligt antal med kompetens och erforderlig utbildning för att kunna upprätthålla nödvändig kvalitetssäkring. Befattningsbeskrivningar som anger ansvar och tillräckliga befogenheter ska finnas för nyckelpersoner, arbetsledande personal och sakkunnig person så att dessa kan fullgöra sina åligganden på ett korrekt sätt.

Personalen ska genomgå introduktionsutbildning och regelbunden vidareutbildning som innefattar kvalitetssäkring och god tillverkningssed i teori och praktisk tillämpning samt i förekommande fall de särskilda kraven för tillverkning av prövningsläkemedel. 4 Utbildningens effektivitet ska utvärderas.

Hygienkrav som är anpassade till verksamheten ska iakttas.

Lokaler och utrustning ska vara belägna, utformade, konstruerade, anpassade och underhållna på ett sätt som lämpar sig för den avsedda tillverkningen.

Planering, utformning och användning av lokaler ska syfta till att minska riskerna för fel samt medge effektiv rengöring och underhåll för att undvika kontamination, korskontamination och i övrigt varje ogynnsam inverkan på produktkvaliteten.

Tillverkare ska säkerställa att följande dokumentation finns tillgänglig: a) specifikationer och provningsmetoder, b) tillverkningsmetoder, c) instruktioner för tillverkning och förpackning samt d) protokoll från de olika tillverkningsmoment som utförs.

Sådan dokumentation som avses i 9 § ska göra det möjligt att rekonstruera tillverkningsförfarandet för varje tillverkningssats och att kunna följa vilka ändringar som gjorts under framtagandet av ett läkemedel.

Dokumentationen ska för tillverkning av läkemedel bevaras i minst ett år efter utgångsdatum för den tillverkningssats som den avser eller i minst fem år efter det att sakkunnig person frisläppt tillverkningssatsen genom intyg i register eller likvärdig handling om den senare tiden är längre. Dokumentation för tillverkning av prövningsläkemedel för djur ska bevaras minst fem år efter slutförande eller formellt avbrytande av den sista kliniska prövningen, vid vilken tillverkningssatsen användes.

Då annat än skriftliga dokument bevaras ska tillverkaren visa att uppgifterna kommer att bevaras på ett tillfredsställande sätt under den förutsedda lagringstiden. Uppgifterna ska enkelt kunna göras tillgängliga i läsbar form och kunna tillhandahållas Läkemedelsverket på begäran. Elektroniskt lagrade uppgifter ska skyddas mot förluster eller skador genom lämplig metod såsom säkerhetskopiering eller överföring till annat lagringssystem. Verifieringskedjor ska upprätthållas.

Tillverkning ska utföras enligt i förväg fastställda instruktioner och metoder som står i överensstämmelse med god tillverkningssed. Alla steg i utformningen och framtagandet av tillverkningsprocessen ska vara dokumenterade och medge full spårbarhet.

Tillverkare ska vidta lämpliga åtgärder för att undvika korskontamination och sammanblandning. Särskild uppmärksamhet ska iakttas vid packning och fortsatt hantering av prövningsläkemedel för djur i blindad form. Därutöver ska märkning av pröv-

HSLF-FS ningsläkemedel för djur utföras så att djurskydd, spårbarhet och identifiering 2021:103 säkerställs samt korrekt användning underlättas.

För läkemedel ska varje ny tillverkningsprocess eller betydande ändring av processen valideras. Kritiska moment i tillverkningsprocesserna ska regelbundet revalideras. För prövningsläkemedel för djur ska tillverkningsprocessen valideras då så är praktiskt möjligt med beaktande av produktutvecklingsskedet. Kritiska processteg, såsom sterilisering, ska dock alltid vara validerade.

Tillverkare ska ha ett system för kvalitetskontroll som ska ledas av en för uppgiften tillräckligt kvalificerad person som är oberoende av produktionen. Denna person ska ha tillgång till ett eller flera kontrollaboratorier med tillräcklig personal och utrustning för granskning och provning av råvaror, förpackningsmaterial, mellanprodukter och slutprodukter.

I samband med slutlig värdering av kvalitetsegenskaperna för en tillverkad sats samt inför beslut om frisläppning, ska förutom resultat från slutkontroll också beaktas uppgifter av väsentlig betydelse såsom resultat av processkontroller, granskning av tillverkningshandlingar samt överensstämmelse med specifikationer.

Referensprover ska tas ut på varje tillverkningssats av färdiga produkter och behållas under minst ett år efter utgångsdatum. För prövningsläkemedel för djur ska prover behållas på varje tillverkningssats av preparat i bulk, dvs. före packning till en klinisk prövning. Därutöver ska prover och utförlig dokumentation behållas så att en packningsoperations utseende och innehåll kan visas eller rekonstrueras. Prover ska behållas under minst två år efter slutförande eller formellt avbrytande av den sista kliniska prövningen vid vilken tillverkningssatsen användes. Referensprover på råvaror andra än lösningsmedel, gaser eller vatten, ska behållas under minst två år efter det att det läkemedel eller prövningsläkemedel för djur i vilka de ingått har frisläppts. Proverna ska hållas tillgängliga för Läkemedelsverket.

För råvaror och vissa produkter som framställts separat eller i små mängder eller vars lagring kan ge upphov till särskilda problem, kan Läkemedelsverket efter ansökan medge andra villkor för provtagning och lagring.

Tillverkning och analys som tillverkare lägger ut på självständig uppdragstagare ska omfattas av ett skriftligt avtal. Detta avtal ska särskilt fastställa parternas inbördes ansvarsförhållanden och kontraktstagarens skyldighet att följa god tillverkningssed samt hur sakkunnig person ska intyga att kontraktstagarens skyldigheter fullgjorts.

Kontraktstagare som utför tillverkning ska inneha tillverkningstillstånd utfärdat av en myndighet i en stat inom EES.

Kontraktslaboratorium kan anlitas för uppdrag inklusive kontroll av läkemedel importerat från tredje land. Kontraktstagare som endast utför kvalitetskontroll av humanläkemedel och inte innehar tillverkningstillstånd ska ändå iaktta principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed samt tillåta inspektioner av behöriga myndigheter. Kontraktstagare ska inte överlåta någon del av avtalat arbete till annan underleverantör utan skriftligt medgivande av kontraktsgivaren.

Tillverkare av läkemedel ska inrätta ett system för registrering och handläggning av reklamationer samt ett effektivt system för att kunna återkalla läkemedel som redan befinner sig i distributionskedjan i enlighet med vad som anges i 6 kap. 9 § läkemedelslagen (2015:315). En återkallelse ska kunna verkställas vid varje tidpunkt.

Tillverkare eller, om så skriftligen avtalats med tillverkaren, den som innehar godkännandet för försäljning för ett visst läkemedel ska omedelbart meddela Läkemedelsverket om varje fel eller avvikelse som kan medföra att en eller flera tillverkningssatser återkallas samt om berörda tillverkningssatser levererats till andra länder. Sådant meddelande ska också lämnas om en onormal leveransbegränsning förväntas, oavsett vad som orsakar denna.

Tillverkare av prövningsläkemedel för djur ska själv eller i samarbete med sponsor inrätta ett system för registrering och handläggning av reklamationer. Det ska också finnas ett effektivt system för att vid varje tidpunkt snabbt kunna återkalla prövningsläkemedel var de än befinner sig i distributionskedjan. Sponsor ska tillämpa ett system så att koden för blindade studier kan brytas då detta behövs för att omedelbart och selektivt kunna återkalla ett prövningsläkemedel för djur. Systemet ska endast medge att preparatets identitet röjs när det är nödvändigt. När det gäller ett prövningsläkemedel för djur som har godkänts för försäljning ska tillverkaren av prövningsläkemedlet i samarbete med sponsorn underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning om eventuella fel som kan härledas till det godkända läkemedlet.

Läkemedelsverket kan om det finns särskilda skäl meddela undantag (dispens) från bestämmelserna i dessa föreskrifter. Undantag får dock inte medges om det skulle innebära ett åsidosättande av Sveriges skyldigheter enligt EU-rätten.