LVFS 2004:6

1

Läkemedelsverkets författningssamling

ISSN 1101-5225

Ansvarig utgivare: Generaldirektör Gunnar Alvan

Läkemedelsverkets föreskrifter om god tillverkningssed

för läkemedel;

beslutade den 22 mars 2004.

Med stöd av 17 § läkemedelsförordningen (1992:1752) meddelar¹ Läkeme-

delsverket följande föreskrifter om god tillverkningssed för läkemedel.

Definitioner och tillämpningsområden

1 §

De uttryck och benämningar som används i läkemedelslagen

(1992:859) har samma betydelse i dessa föreskrifter.

Begreppet tillverkning i dessa föreskrifter har samma betydelse som i 15 §

läkemedelslagen,

med tillverkare avses en innehavare av sådant tillstånd som avses i 16 § lä-

kemedelslagen och i Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd om

tillstånd för tillverkning och import av läkemedel (LVFS 2004:7),

med kvalitetssäkring avses samtliga åtgärder som vidtas för att säkerställa

att läkemedel är av den kvalitet som krävs för deras avsedda användning,

med god tillverkningssed avses den del av kvalitetssäkringen som är av-

sedd att säkerställa att produkterna tillverkas och kontrolleras på ett enhetligt

sätt så att de kvalitetskrav som är lämpliga för deras avsedda användning upp-

nås,

med prövningsläkemedel avses i denna föreskrift läkemedel som tillverkats

enbart för att användas i en klinisk prövning. Vad som föreskrivs om läkeme-

del skall tillämpas även beträffande prövningsläkemedel där inte annat anges.

Godkänns ett prövningsläkemedel för försäljning skall vad som föreskrivs om

läkemedel tillämpas i sin helhet.

Allmänt om tillverkning

2 §

Tillverkare skall tillse att tillverkning av läkemedel sker enligt god till-

verkningssed och i överensstämmelse med det av Läkemedelsverket utfärda-

de tillverkningstillståndet.

3 §

För läkemedel och prövningsläkemedel som importeras direkt till

Sverige från tredje land skall importören inneha tillverkningstillstånd utfärdat

¹

Jfr Kommissionens direktiv 2003/94/EG av den 8 oktober 2003 om fastställande av prin-

ciper och riktlinjer för god tillverkningssed i fråga om humanläkemedel och prövningslä-

kemedel för humant bruk (EUT nr L 262, 14.10.2003, s. 22, Celex 32003L0094) och

Kommissionens direktiv 91/412/EEG av den 23 juli 1991 om fastställande av principer

och riktlinjer för god tillverkningssed avseende veterinärmedicinska läkemedel (EGT nr

L 228, 17.8.1991, s. 70, Celex 31991L0412).

LVFS 2004:6

Utkom från trycket

den 23 april 2004

LVFS 2004:6

2

av Läkemedelsverket samt förvissa sig om att produkterna framställts enligt

god tillverkningssed som skall vara minst likvärdig med den som tillämpas i

EU/EES².

Importörer av läkemedel skall även säkerställa att produkterna framställts

av tillverkare som innehar vederbörligt tillstånd.

Importörer av prövningsläkemedel skall även säkerställa att produkterna

framställts av tillverkare som är godkänd för det ändamålet av de behöriga

myndigheterna.

Kvalitetsledning

4 §

För att garantera läkemedlens kvalitet skall tillverkare inrätta ett effek-

tivt kvalitetssäkringssystem. Systemet skall innefatta ett aktivt deltagande av

arbetsledning och personal.

5 §

Tillverkare skall som ett led i kvalitetssäkringssystemet genomföra re-

gelbundna egeninspektioner i syfte att kontrollera att god tillverkningssed

iakttas. Protokoll över genomförda egeninspektioner och vidtagna rättelser

skall föras.

6 §

Detaljerade skriftliga organisationsplaner skall upprättas och faststäl-

las.

Personal

7 §

Tillverkare skall på varje tillverkningsställe ha tillgång till personal i

tillräckligt antal med kompetens och erforderlig utbildning för att kunna upp-

rätthålla nödvändig kvalitetssäkring. Befattningsbeskrivningar som anger an-

svar och tillräckliga befogenheter skall finnas för nyckelpersoner, arbetsle-

dande personal och sakkunnig person så att dessa kan fullgöra sina åliggan-

den på ett korrekt sätt.

8 §

Personalen skall genomgå introduktionsutbildning och regelbunden vi-

dareutbildning som innefattar kvalitetssäkring och god tillverkningssed i teo-

ri och praktisk tillämpning samt i förekommande fall de särskilda kraven för

tillverkning av prövningsläkemedel.

Utbildningens effektivitet skall värderas.

9 §

Hygienkrav som är anpassade till verksamheten skall iakttas.

Lokaler och utrustning

10 §

Lokaler och utrustning skall vara belägna, utformade, konstruerade,

anpassade och underhållna på ett sätt som lämpar sig för den avsedda tillverk-

ningen.

²

Se The rules governing medicinal products in the European Union, Volume 4, Good

Manufacturing Practices, Medicinal products for human and veterinary use.

LVFS 2004:6

3

11 §

Planering, utformning och användning av lokaler skall syfta till att

minska riskerna för fel samt medge effektiv rengöring och underhåll för att

undvika kontamination, korskontamination och i övrigt varje ogynnsam in-

verkan på produktkvaliteten.

Dokumentation

12 §

Tillverkare skall säkerställa att följande dokumentation finns tillgäng-

lig:

a) specifikationer och provningsmetoder,

b) tillverkningsmetoder,

c) instruktioner för tillverkning och förpackning samt

d) protokoll från tillverkningsprocesser.

13 §

Sådan dokumentation som avses i 12 § skall göra det möjligt att rekon-

struera tillverkningsförfarandet för varje tillverkningssats och att kunna följa

vilka ändringar som gjorts under framtagandet av ett prövningsläkemedel.

14 §

Dokumentationen skall för tillverkning av läkemedel bevaras i minst

ett år efter utgångsdatum för den tillverkningssats som den avser eller minst

fem år efter det att sakkunnig person frisläppt tillverkningssatsen genom in-

tyg i register eller likvärdig handling om den senare tiden är längre.

Dokumentation för tillverkning av prövningsläkemedel skall bevaras minst

fem år efter slutförande eller formellt avbrytande av den sista kliniska pröv-

ningen, vid vilken tillverkningssatsen användes.

15 §

Då annat än skriftliga dokument bevaras skall tillverkaren visa att upp-

gifterna kommer att bevaras på ett tillfredsställande sätt under den förutsedda

lagringstiden. Uppgifterna skall enkelt kunna göras tillgängliga i läsbar form

och kunna tillhandahållas Läkemedelsverket på begäran.

Elektroniskt lagrade uppgifter skall skyddas mot förluster eller skador ge-

nom lämplig metod såsom säkerhetskopiering eller överföring till annat lag-

ringssystem. Verifieringskedjor skall upprätthållas.

Tillverkning

16 §

Tillverkning skall utföras enligt i förväg fastställda instruktioner och

metoder som står i överensstämmelse med god tillverkningssed. Alla steg i

utformningen och framtagandet av tillverkningsprocessen skall vara doku-

menterade och medge full spårbarhet.

17 §

Tillverkare skall vidta lämpliga åtgärder för att undvika korskontami-

nation och sammanblandning.

Särskild uppmärksamhet skall iakttas vid packning och fortsatt hantering

av prövningsläkemedel i blindad form. Därutöver skall märkning av pröv-

ningsläkemedel utföras så att patientskydd, spårbarhet och identifiering sä-

kerställs samt korrekt användning underlättas.

LVFS 2004:6

4

18 §

För läkemedel skall varje ny tillverkningsprocess eller betydande änd-

ring av processen valideras. Kritiska moment i tillverkningsprocesserna skall

regelbundet revalideras.

För prövningsläkemedel skall tillverkningsprocessen valideras då så är

praktiskt möjligt med beaktande av produktutvecklingsskedet. Kritiska pro-

cessteg, såsom sterilisering, skall dock alltid vara validerade.

Kvalitetskontroll

19 §

Tillverkare skall ha ett system för kvalitetskontroll som skall ledas av

en för uppgiften tillräckligt kvalificerad person som är oberoende av produk-

tionen.

Denna person skall ha tillgång till ett eller flera kontrollaboratorier med till-

räcklig personal och utrustning för granskning och provning av råvaror, för-

packningsmaterial, halvfabrikat och slutprodukter.

20 §

Kontraktslaboratorium kan anlitas för uppdrag inklusive kontroll av

läkemedel importerat från tredje land.³

21 §

I samband med slutlig värdering av kvalitetsegenskaperna för en till-

verkad sats samt inför beslut om frisläppning, skall förutom resultat från slut-

kontroll också beaktas uppgifter av väsentlig betydelse såsom resultat av

processkontroller, granskning av tillverkningshandlingar samt överensstäm-

melse med specifikationer.

I de fall en tillverkare ansökt och erhållit Läkemedelsverkets tillstånd att

tillämpa annat förfarande (t.ex. parametrisk frisläppning eller realtidsfrisläpp-

ning) anges i beslut om sådant tillstånd hur dessa bestämmelser skall tilläm-

pas.

22 §

Referensprover skall tas ut på varje tillverkningssats av färdiga pro-

dukter och förvaras under minst ett år efter utgångsdatum.

För prövningsläkemedel skall prover behållas på varje tillverkningssats av

preparat i bulk, dvs. före packning till en klinisk prövning. Därutöver skall

prover och utförlig dokumentation behållas så att en packningsoperations ut-

seende och innehåll kan visas eller rekonstrueras.

Prover skall behållas under minst två år efter slutförande eller formellt av-

brytande av den sista kliniska prövningen vid vilken tillverkningssatsen an-

vändes.

Referensprover på råvaror andra än lösningsmedel, gaser eller vatten, skall

förvaras under minst två år efter det att det läkemedel eller prövningsläkeme-

del i vilka de ingått har frisläppts. Proverna skall hållas tillgängliga för Läke-

medelsverket.

23 §

För råvaror och vissa produkter som framställts separat eller i små

mängder eller vars lagring kan ge upphov till särskilda problem, kan Läkeme-

delsverket efter ansökan medge andra villkor för provtagning och lagring. I

³

I de fall sådant kontraktslaboratorium anlitas för kontroll av prövningsläkemedel skall

det särskilt anges i ansökan till Läkemedelsverket om tillstånd att få genomföra klinisk

prövning.

LVFS 2004:6

5

de fall råvara inte är stabil behöver sådan ansökan inte göras om stabilitetsti-

den enligt specifikation är kortare än sex månader.

Tillverkning och analys som utförs på kontrakt

24 §

Tillverkning och analys som tillverkare lägger ut på självständig upp-

dragstagare skall omfattas av ett skriftligt avtal. Detta avtal skall särskilt fast-

ställa parternas inbördes ansvarsförhållanden och kontraktstagarens skyldig-

het att följa god tillverkningssed samt hur sakkunnig person skall intyga att

kontraktstagarens skyldigheter fullgjorts.

25 §

Kontraktstagare som utför tillverkning skall inneha tillverkningstill-

stånd utfärdat av Läkemedelsverket. Kontraktstagare som endast utför kvali-

tetskontroll och inte innehar sådant tillverkningstillstånd skall ändå iaktta

principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed samt tillåta inspektioner

av behöriga myndigheter.

Kontraktstagare skall inte överlåta någon del av avtalat arbete till annan un-

derleverantör utan skriftligt medgivande av kontraktsgivaren.

Reklamationer och indragningar

26 §

Tillverkare av läkemedel skall inrätta en ordning för registrering och

handläggning av reklamationer samt ett effektivt system för indragningar. En

indragning skall kunna verkställas vid varje tidpunkt.

27 §

Tillverkare eller om så skriftligen avtalats med tillverkaren den som

innehar försäljningstillståndet för ett visst läkemedel skall omedelbart med-

dela Läkemedelsverket om varje fel eller avvikelse som kan medföra att en

eller flera tillverkningssatser indrages samt om berörda tillverkningssatser le-

vererats till andra länder.

Sådant meddelande skall oavsett orsak också lämnas om onormala leve-

ransbegränsningar förväntas.

28 §

Tillverkare av prövningsläkemedel skall själv eller i samarbete med

sponsor inrätta ett system för att registrera och handlägga reklamationer. Det

skall också finnas ett effektivt system för att vid varje tidpunkt snabbt kunna

återkalla prövningsläkemedel var de än befinner sig.

Sponsor skall tillämpa ett system så att koden för blindade studier kan bry-

tas då detta behövs för att omedelbart och selektivt kunna återkalla ett pröv-

ningsläkemedel. Systemet skall endast medge att preparatets identitet röjs när

det är nödvändigt.

LVFS 2004:6

6

Dispens

29 §

Läkemedelsverket kan meddela undantag (dispens) från bestämmel-

serna i dessa föreskrifter.

Dessa föreskrifter träder i kraft den 30 april 2004. Samtidigt upphävs Läke-

medelsverkets föreskrifter (LVFS 1996:2) om god tillverkningssed för läke-

medel.

Läkemedelsverket

Gunnar Alvan

Anna Maria Åslundh-Nilsson

Elanders Gotab 44967, Stockholm 2004