Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-FS 2021:90) om godkännande för försäljning av humanläkemedel

Dessa föreskrifter gäller i fråga om humanläkemedel som enligt 5 kap. 1 § första stycket 1 och 2 läkemedelslagen (2015:315) får säljas först sedan de godkänts för försäljning. Föreskrifterna ska tillämpas på radionuklidgeneratorer, kit, radionuklidprekursorer till radiofarmaka och industriellt framställda radiofarmaka. De gäller dock inte i fråga om radiofarmakon som med stöd av 10 kap. 1 § andra stycket läkemedelslagen beretts på sjukhus eller apotek vid den tidpunkt då det ska användas med användning av enbart godkända radionuklidgeneratorer, kit eller radionuklidprekursorer i enlighet med fabrikantens instruktioner.

Bestämmelser om ändring av villkoren för godkännande för försäljning av humanläkemedel finns i Kommissionens förordning (EG) nr 1234/2008 av den 24 november 2008 om granskning av ändringar av villkoren för godkännande för försäljning av humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel.

De termer och definitioner som används i läkemedelslagen (2015:315) har samma betydelse i dessa föreskrifter. Utöver det ska följande gälla. Med naturläkemedel förstås humanläkemedel där den eller de verksamma beståndsdelarna har ett naturligt ursprung, inte är alltför bearbetade och utgör en djurdel, bakteriekultur, mineral eller saltlösning. Naturläkemedel får endast utgöra produkter lämpliga för egenvård i enlighet med väl beprövad inhemsk

Jfr Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG (EGT L 311, 28.11.2001, s. 67, Celex 32001L0083), senast ändrat genom Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/1243 (EUT L 198, 25.7.2019, s. 241, Celex 32019R1243). 1

HSLF-FS tradition eller tradition i länder som med avseende på läkemedelsanvändning 2021:90 står Sverige nära. Med växtbaserat läkemedel förstås humanläkemedel som uteslutande innehåller ett eller flera växtbaserade material eller en eller flera växtbaserade beredningar som verksamma beståndsdelar eller ett eller flera sådana material i kombination med en eller flera sådana beredningar. Med vissa utvärtes läkemedel förstås humanläkemedel som har godkänts som sådana före den 1 januari 2017 för behandling av enklare sjukdomstillstånd, såsom sårsalvor, inandningsoljor, antiseptiska lösningar, liniment och dylikt, där den eller de aktiva beståndsdelarna har en väletablerad medicinsk användning med erkänd effekt och en godtagbar säkerhetsmarginal. Med referensläkemedel avses humanläkemedel som godkänts för försäljning med stöd av 5 kap. 1 § första stycket 1 och 2 läkemedelslagen, i enlighet med bestämmelserna i 3 kap. 1 och 2 §§ i dessa föreskrifter. Med referensmedlemsstat avses den medlemsstat vars godkännande sökanden åberopar vid ansökan om erkännande av ett godkännande för försäljning av ett humanläkemedel som har meddelats i en annan medlemsstat i EES eller den medlemsstat som fungerar som referensmedlemsstat i det decentraliserade förfarandet för godkännande av humanläkemedel. Med system för säkerhetsövervakning avses de samlade åtgärder som används av innehavaren av godkännandet för försäljning för att fullgöra sina skyldigheter avseende övervakning av säkerheten och identifiering av förändringar i nytta-riskbalansen för ett eller flera godkända humanläkemedel. Med master file för systemet för säkerhetsövervakning avses en detaljerad beskrivning av systemet för säkerhetsövervakning som innehavaren av godkännandet för försäljning använder för ett eller flera godkända humanläkemedel. Med produktresumé avses en sammanfattning av ett läkemedels egenskaper som ska fogas till ansökan om godkännande för försäljning. Med riskhanteringssystem avses den del av systemet för säkerhetsövervakning som består av åtgärder för att identifiera, specificera, förebygga eller minimera riskerna med ett humanläkemedel, inbegripet en bedömning av åtgärdernas effektivitet. Med riskhanteringsplan avses en detaljerad beskrivning av riskhanteringssystemet för ett humanläkemedel.

En ansökan om godkännande för försäljning av läkemedel ska göras för varje beredningsform och styrka av läkemedlet.

Avser ansökan nationellt godkännande för försäljning ska ansökan med tillhörande dokumentation göras på svenska eller engelska, med undantag för produktresumén och märkningen, inklusive bipacksedeln, vilka alltid ska vara avfattade på svenska. Avser ansökan erkännande av godkännande för försäljning eller godkännande för försäljning enligt det decentraliserade förfarandet ska ansökan med tillhörande dokumentation göras på svenska eller engelska. Produktresumén och märkningen, inklusive bipacksedeln, ska dock alltid ges in till Läke- 2 medelsverket i svensk version innan läkemedlet godkänns.

Om en ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel görs samtidigt i mer än en medlemsstat ska sökanden i ansökan intyga att den ansökningsdokumentation som ges in i Sverige är identisk med den som ges in i övriga medlemsstater. Ansökan ska innehålla en förteckning över de medlemsstater som berörs av ansökan.

Avser ansökan ett generiskt läkemedel, vars referensläkemedel inte är eller har varit godkänt i Sverige, ska ansökan innehålla uppgift om i vilken medlemsstat referensläkemedlet är eller har varit godkänt.

Dessa föreskrifter tillämpas även vid ansökan om förnyat godkännande för försäljning av ett läkemedel enligt 4 kap. 17 § läkemedelslagen (2015:315).

Bilaga 1 till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel ska tillämpas på den dokumentation som åtföljer en ansökan om godkännande för försäljning av humanläkemedel.

Till en ansökan om godkännande för försäljning av läkemedel och ansökan om erkännande av godkännande för försäljning av läkemedel ska fogas följande uppgifter och dokumentation: 1. Sökandens namn eller firma och postadress samt i tillämpliga fall motsvarande uppgifter för tillverkaren. 2. Läkemedlets namn, läkemedelsform och i förekommande fall styrka. 3. Uppgift om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i läkemedlet, med hänvisning till det internationella generiska namn (INNnamn) som rekommenderas av Världshälsoorganisationen, om det finns ett sådant rekommenderat generiskt namn, eller uppgift om det kemiska namnet. 4. Bedömning av läkemedlets eventuella miljörisker. Denna miljöpåverkan ska utvärderas och särskilda åtgärder för att minska den ska tas fram i varje enskilt fall. 5. Beskrivning av tillverkningsmetoden. 6. Terapeutiska indikationer, kontraindikationer och biverkningar. 7. Dosering, användnings- och administreringssätt samt förväntad hållbarhetstid. 8. Skälen för eventuella försiktighets- och säkerhetsåtgärder som ska vidtas vid lagring av läkemedlet, administrering till patienter och bortskaffande av avfallsprodukter samt uppgift om potentiella miljörisker som läkemedlet kan medföra. 9. Beskrivning av de kontrollmetoder som används av tillverkaren. 10. En skriftlig bekräftelse av att tillverkaren av läkemedlet genomfört granskningar och därmed har kontrollerat att tillverkaren av den aktiva substansen följer principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed för aktiva substanser i enlighet med vad som anges i artikel 46 f första stycket Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG. Bekräftelsen ska innehålla en hänvisning till datum för granskningen och en försäkran om

HSLF-FS att resultatet av granskningen visar att tillverkningen följer principerna 2021:90 och riktlinjerna för god tillverkningssed för aktiva substanser. 11. Resultat av – farmaceutiska undersökningar (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska), – prekliniska studier (toxikologiska och farmakologiska), – kliniska prövningar. 12. En sammanfattning av sökandens system för säkerhetsövervakning där följande ska ingå: – Bevis för att sökanden till sitt förfogande har en sakkunnig som ska ansvara för säkerhetsövervakningen. – Namnet på de medlemsstater där den sakkunnige uppehåller sig och är verksam. – Kontaktuppgifter för den sakkunnige. – En försäkran från sökanden om att sökanden har de resurser som krävs för att fullgöra sina uppgifter avseende säkerhetsövervakning. – En hänvisning till den plats där master file för systemet för säkerhetsövervakning förvaras. 13. Den riskhanteringsplan som beskriver riskhanteringssystemet som sökanden kommer att inrätta för läkemedlet ifråga, samt en sammanfattning. 14. En försäkran att de kliniska prövningar som genomförts utanför EU uppfyller de etiska kraven i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. 15. En produktresumé, en modell av den yttre förpackningen, en modell av läkemedelsbehållaren, en bipacksedel samt resultatet av de utvärderingar rörande förståelse av innehåll som har gjorts i samarbete med patienter i aktuella målgrupper. 16. Dokument som visar att tillverkaren i sitt hemland har tillstånd att tillverka läkemedel. 17. En kopia av varje godkännande för försäljning som meddelats i en annan medlemsstat eller i tredje land, en sammanfattning av säkerhetsuppgifterna inklusive de uppgifter som ingår i den periodiska säkerhetsrapporten, när dessa är tillgängliga, och rapporterna om misstänkta biverkningar samt en förteckning över de medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännande för försäljning. Även en kopia av den produktresumé och den bipacksedel som sökanden har föreslagit eller som den ansvariga myndigheten i medlemsstaten har godkänt. Uppgift om varje beslut att vägra godkännande för försäljning som fattats inom gemenskapen eller i tredje land samt motiveringen till varje sådant beslut. 18. En kopia av eventuell klassificering av läkemedlet som särläkemedel i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 141/2000 av den 16 december 1999 om särläkemedel, tillsammans med en kopia av den europeiska läkemedelsmyndighetens yttrande i ärendet.

Utöver de krav som anges i 4 kap. 13 § läkemedelslagen (2015:315) och i 2 kap. 1 § dessa föreskrifter ska en ansökan om godkännande för försäljning

av en radionuklidgenerator också innehålla följande information och uppgifter: − En allmän beskrivning av systemet tillsammans med en ingående beskrivning av de komponenter i systemet som kan inverka på sammansättningen eller kvaliteten hos dotternuklidpreparatet. − Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om eluatet eller sublimatet.

Den dokumentation som avses i 2 § 11 ska åtföljas av detaljerade sammanfattningar upprättade och undertecknade av personer med tillräckliga tekniska och yrkesmässiga kvalifikationer. Dessa personers kvalifikationer ska redovisas i en kortfattad meritförteckning.

Dokumentation och uppgifter som ges in med ansökan om godkännande för försäljning ska uppdateras regelbundet.

Den produktresumé som avses i 2 § 15 ska innehålla följande uppgifter i den ordning som anges nedan: 1. Läkemedlets namn åtföljt av läkemedlets styrka och läkemedelsform. 2. Art och mängd av de aktiva substanser och beståndsdelarna i de hjälpämnen som det är väsentligt att känna till för att administrera läkemedlet korrekt. De gängse benämningarna eller kemiska beteckningar ska användas. 3. Läkemedelsform. 4. Kliniska uppgifter: 4.1 Terapeutiska indikationer. 4.2 Dosering och administrationssätt för vuxna och, om så erfordras, för barn. 4.3 Kontraindikationer. 4.4 Särskilda varningar och försiktighetsåtgärder vid användningen, och för immunologiska läkemedel, uppgifter om alla de särskilda försiktighetsåtgärder som ska iakttas av dem som hanterar det immunologiska läkemedlet och av personer som administrerar det till patienter, tillsammans med eventuella försiktighetsåtgärder som patienten ska iaktta. 4.5 Interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion. 4.6 Användning under graviditet och amning. 4.7 Effekter på förmågan att köra fordon och använda maskiner. 4.8 Oönskade effekter. 4.9 Överdosering (symptom, akuta åtgärder, antidoter). 5. Farmakologiska egenskaper: 5.1 Farmakodynamiska egenskaper. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper. 5.3 Prekliniska säkerhetsdata. 6. Farmaceutiska uppgifter: 6.1 Förteckning över hjälpämnen. 6.2 Betydelsefulla inkompatibiliteter. 6.3 Hållbarhetstid, om så erfordras efter beredning av läkemedlet eller efter det att läkemedelsbehållaren öppnats första gången. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar. 5

HSLF-FS 6.5 Läkemedelsbehållarens art, sammansättning och innehåll. 2021:90 6.6 Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffande av använda läkemedel (t.ex. öppnade förpackningar eller förpackningar vars sista förbrukningsdag passerats), eller avfall som härrör från sådana läkemedel, om så erfordras. 7. Innehavaren av godkännandet för försäljning. 8. Nummer på godkännande för försäljning. 9. Datum för det första godkännandet eller förnyat godkännande. 10. Datum för revidering av texten. 11. För radiofarmaka, fullständiga uppgifter om intern strålningsmätning. 12. För radiofarmaka, ytterligare utförliga anvisningar för extemporeframställning och kvalitetskontroll av dessa läkemedel tillsammans med, i tilllämpliga fall, den längsta lagringstid under vilken preparatet uppfyller specifikationerna, vare sig det utgör ett mellansteg, såsom ett eluat, eller ett bruksfärdigt preparat. 13. För läkemedel som anges i den förteckning som avses i artikel 23 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av unionsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet ska produktresumén innehålla följande uppgift: ”Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.” Upplysningen ska föregås av den svarta symbol som avses i artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004 och som fastställts av kommissionen, och följas av en lämplig standardiserad förklaring. 14. En standardtext som uppmanar hälso- och sjukvårdspersonal att rapportera biverkningar.

För ett läkemedel som godkänns enligt 4 kap. 13 § läkemedelslagen (2015:315) är det inte nödvändigt att inkludera de delar i referensläkemedlets produktresumé som avser indikationer eller doseringsformer som fortfarande omfattas av patentskydd vid den tidpunkt det generiska läkemedlet ska sättas på marknaden.

Till en ansökan om förnyat godkännande för försäljning ska det fogas en konsoliderad version av dokumentationen rörande kvalitet, säkerhet och effekt. Det ska också medfölja en utvärdering av uppgifterna i rapporter om misstänkta biverkningar och periodiska säkerhetsrapporter som lämnats i enlighet med Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2012:14) om säkerhetsövervakning av humanläkemedel samt information om alla ändringar som gjorts efter det att läkemedlet godkänts.

I 4 kap. 13 § läkemedelslagen (2015:315) finns bestämmelser om godkännande för försäljning av generiska läkemedel.

Uppfyller ett läkemedel kriterierna för ett generiskt läkemedel enligt definitionen i 2 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315), undantaget att 1. den aktiva substansen skiljer sig från referensläkemedlets i fråga om salter, estrar, etrar, isomerer, blandningar av isomerer, komplex eller derivat av en aktiv substans och att 2. det generiska läkemedlets aktiva substans har avsevärt skilda egenskaper med avseende på säkerhet och effekt, ska sökanden tillhandahålla ytterligare uppgifter för att påvisa säkerheten och/ eller effekten hos de olika salterna, estrarna eller derivaten av den godkända aktiva substansen.

En sökande kan befrias från kravet att genomföra biotillgänglighetsstudier om denne kan påvisa att det generiska läkemedlet motsvarar de relevanta kriterier som fastställs i tillämpliga riktlinjer.

Hybridansökan

Omfattas läkemedlet inte av definitionen av ett generiskt läkemedel i 2 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315), eller kan bioekvivalens inte påvisas genom biotillgänglighetsstudier, eller ändras den eller de aktiva substanserna, de terapeutiska indikationerna, styrkan, läkemedelsformen eller administrerings vägen i jämförelse med referensläkemedlet, ska resultaten av lämpliga prekliniska studier eller kliniska prövningar tillhandahållas.

Biosimilarer

I det fall ett biologiskt humanläkemedel som liknar ett biologiskt referensläkemedel inte uppfyller villkoren i definitionen av generiskt läke medel i 2 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) på grund av skillnader som hänför sig till utgångsmaterial eller skillnader i tillverkningsprocesser mellan det biologiska läkemedlet och det biologiska referensläkemedlet, ska resultaten av lämpliga prekliniska studier eller kliniska prövningar som avser dessa förhållanden tillhandahållas. De ytterligare uppgifter som ska lämnas ska i fråga om typ och antal uppfylla de relevanta kriterierna i bilaga 1 till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG.

För läkemedel som avses i 2 kap. 3 § första stycket 1 läkemedels förordningen (2015:458) ska dokumentation i form av resultatet av prekliniska studier och kliniska prövningar ersättas med lämplig vetenskaplig litteratur.

Litteraturhänvisningar enligt 6 § ska motiveras av personer med tillräckliga tekniska och yrkesmässiga kvalifikationer i enlighet med de villkor som fastställs i bilaga 1 till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG. Dessa personers kvalifikationer ska redovisas i en kortfattad meritförteckning.

För läkemedel som avses i 2 kap. 3 § första stycket 2 läkemedelsförordningen (2015:458) ska resultaten av nya prekliniska studier eller nya kliniska prövningar som avser kombinationen av substanser tillhandahållas i enlighet med 3 kap. 2 § 11, men det är inte nödvändigt att lämna vetenskapliga referenser för varje enskild aktiv substans.

I det fall som avses i 2 kap. 3 § första stycket 3 läkemedelsförordningen (2015:458) får innehavaren av godkännandet för försäljning samtycka till att den farmaceutiska, prekliniska och kliniska dokumentation som tillhandahållits om humanläkemedlet används av annan sökande.

Ett läkemedels förpackningsstorlek ska anpassas efter läkemedlets terapeutiska användning och hållbarhet. Förpackningsmaterialet ska vara ändamålsenligt i fysikaliskt och mekaniskt hänseende. Förpackningarna ska vara utformade så att missförstånd om hur läkemedlet ska användas inte uppstår samt att förväxling med livsmedel eller hygieniska-kosmetiska produkter inte kan ske. Så kallade multipelförpackningar utformas lämpligen så att delförpackningarna kan förvaras i ytterförpackningen sedan denna öppnats.

Läkemedelsverket har meddelat särskilda föreskrifter om märkning och bipacksedlar.

Ett godkänt läkemedel ska vara receptbelagt om det: 1. kan utgöra en direkt eller indirekt fara för patienten, även då det används på ett korrekt sätt, om patienten inte står under tillsyn av behörig personal, 2. ofta och i betydande omfattning används på ett felaktigt sätt och därigenom kan medföra direkt eller indirekt fara för människors hälsa, 3. innehåller substanser, eller beredningar av substanser, vilkas verkan och/ eller biverkningar behöver undersökas ytterligare, eller 4. normalt förordnas för att administreras parenteralt.

Vid prövning av om ett läkemedel ska vara receptbelagt ska även följande beaktas. 1. Läkemedlet innehåller en substans som är klassificerad som narkotika. 2. Läkemedlet kan, vid felaktig användning, medföra en betydande risk för läkemedelsmissbruk, beroende eller en inte avsedd användning i kriminellt syfte. 3. Läkemedlet innehåller en substans som av försiktighetsskäl bör räknas till den grupp som avses i andra punkten eftersom den är ny eller på grund av dess särskilda egenskaper.

4. Läkemedlet är uteslutande avsett för sådan behandling som endast kan ges på sjukhus på grund av läkemedlets farmaceutiska egenskaper, eftersom det är nyutvecklat eller av hänsyn till folkhälsan. 5. Läkemedlet används vid behandling av sjukdomstillstånd som måste diagnosticeras på sjukhus eller institutioner med tillräckliga diagnosmöjligheter, även om administrering och uppföljning kan ske på annan plats. 6. Läkemedlet är avsett för poliklinikpatienter men kan ge så allvarliga biverkningar att en specialist måste förskriva det på lämpligt sätt och särskild tillsyn krävs under hela behandlingen.

Ett läkemedel som enligt 1 och 2 §§ bör receptbeläggas kan beviljas receptfrihet med beaktande av maximal enhetsdos, maximal daglig dos, styrka, läkemedelsform och/eller för vissa förpackningstyper.

Läkemedelsverket kan om det finns särskilda skäl meddela undantag (dispens) från bestämmelserna i dessa föreskrifter. Undantag får dock inte medges om det skulle innebära ett åsidosättande av Sveriges skyldigheter enligt EU-rätten.