Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1995:8) om godkännande av läkemedel för försäljning m.m.

medelsverket följande föreskrifter och allmänna råd om ansökningsförfarande och dokumentationskrav m.m. för godkännande av läkemedel för försäljning m. m.! De allmänna råden är markerade genom mindre storlek '

och indrag i marginalen.

18 Tilämpningsområde

1.1. Dessa föreskrifter gäller inte i fråga om läkemedel för vilka ansökan

om godkännande prövas eller har prövats enligt rådets förordning (EEG)

nr 2309/93.2 ” Dessa föreskrifter gäller inte heller i fråga om ändringar enligt kommis-

sionens förordningar (EEG) nr 541/93? och (EEG) nr 542/95" beträffande

läkemedel som godkänts enligt artiklarna 7 och 7a i rådets direktiv

65/65/EEG, artikel 9 i rådets direktiv 75/319/EEG och artiklarna 8, 8a och 17 i rådets direktiv 81/851/EEG samt rådets förordning (EEG) nr 2309/93.

2 8 Definitioner

2.1. De termer och definitioner som används i läkemedelslagen

(1992:859) har samma betydelse i dessa föreskrifter.

2.2. Med naturläkemedel förstås läkemedel där den eller de aktiva beståndsdelarna har ett naturligt ursprung, ej är alltför bearbetade och utgör

en växt- eller djurdel, bakteriekultur, mineral, salt eller saltlösning. Naturläkemedel får endast utgöra produkter-lämpliga för egenvård i enlighet med. väl beprövad inhemsk tradition eller tradition i länder som med avseende på läkemedelsanvändning står Sverige nära. .

Naturläkemedel kan vara avsedda för humant och/eller veterinärt bruk. Användningen skall på sedvanligt sätt understödjas av relevant dokumentation.

! Ffr. rådets direktiv 65/65/EEG (EGT nr L 22, 9.2.65, s. 369, Celex 365 L 0065), 75/319/EEG (EGT nr L 147, 9.6.75, s. 13, Celex 375L0319), 81/851/EEG (EGT nr L 317, 6.11.81, s. 1, Ceiex 381L0851), rådets direktiv 87/22/EEG (EGT nr L 15, 17.01.87, s. 38, Celex 387L0022), rådets direktiv 89/343/EEG, (EGT nr L 142, 25.5.89, s. 16, Celex 389L0343) i deras senaste tydelse, 2 EGT nr L 214, 24.8.93,.s. 1 (Celex 393R2309). 3 EGT ar L 55, 11.3.95, s. 7 (Celex 395R0541). 3 EGT nr L 55, 11.3.95, s. 15 (Celex 395R0542).

Dessa innefattar utvärtes läkemedel för behandling av enklare sjukdorastillstånd hos människor och djur där den eller de aktiva beståndsdelarna har en väletablerad medicinsk användning med erkänd effekt och en

godtagbar säkerhetsmarginal.

2.4. Med referensmedlemsstat avses den medlemsstat vars godkännande sökanden åberopar vid ansökan om erkännande äv ett godkännande som

har meddelats i en annan medlemsstat i Europeiska unionen.

383 Ansökan I 15 $ läkemedelsförordningen (1992: 1752) föreskrivs att sökanden skall ha ett fast driftställe inom Europeiska unionen. Ansökan bör göras på särskild blankett som tillhandahålls av Läkemedelsverket. Avgifter bestäms av regeringen. 6

3.1, Ansökan om godkännande av läkemedel, radioaktiva läkemedel, na-

turläkemedel eller vissa utvärtes läkemedel skall göras skriftligen hos Lä-

kemedelsverket för varje beredningsform och styrka av läkemedlet.

"Förutom styrkeskillnader kan samma beredningssform beroende på andra väsentliga skillnader beträffande sammansättning utgöra skilda läkemedel, t. ex. slow-release tabletter och konventionella tabletter. -

3.2. Ansökan om erkännande av ett godkännande som har meddelats i en annan medlemsstat i Europeiska unionen skall göras skriftligen hos Läkemedelsverket. .

En innehavare av ett godkännande skall, enligt artikel 9.2 i rådets direktiv 75/319/EEG, anmäla en ansökan enligt punkt 3.2 antingen till kommittén för farmaceutiska specialiteter (CPMP)Y? eller till kommittén för veterinärmedicinska läkemedel (CYMP)? och meddela vilka medlemsstater som berörs och ansökningsdatum samt översända en kopia av det godkännande som meddelats av den första medlemsstaten. Denne skall även sända kopior till den berörda kommittén av eventuella godkännanden som meddelats av andra medlemsstater för det aktuella läkemedlet och ange om någon ansökan om godkännande vid ansökningstillfället behandlas i någon annan medlemsstat.

Innehavaren av godkännandet skall innan ansökan ges in underrätta referensinedlemsstaten orm att en ansökan kommer att ges in i Sverige. Om inte ansökan är identisk med den som låg till grund för godkännandet skall

innehavaren informera om eventuella tillägg till den ursprungliga dokumentationen.

Referensmedlemsstaten får, enligt artikel 9.3 första stycket i rådets direktiv 75/319/EEG, kräva att den sökande skall förse den med alla uppgifter och dokument som behövs för kontroll av att de handlingar som skall inges är identiska med dem som låg till grund för godkännandet.

3 Se den tidigare gällande läkemedelsförordningen (1962: 701). $ Se förordningen (1993: 595) om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel. 7 Committee for Proprietary Medicinal Products. ? Committee for Veterinary Medicinal Products. '

i

i

staten utarbetar ett utredningsprotokoll för det aktuella läkemedlet eller i tillämpliga fall uppdaterar ett befintligt utredningsprotokoll:

Denna medlemsstat skall, enligt artikel 9.3 andra stycket i rådets direktiv 75/319/EEG, utarbeta eller uppdatera utredningsprotokollet inom 90 dagar efter mottagandet av begäran. Samtidigt som en ansökan inges enligt punkt 3.2 skall, enligt artikel 9.3 tredje stycket i rådets direktiv 75/319/EEG, referensmedlemsstaten översända utredningsprötokollet till den eller de medlemsstäter som berörs av ansökan.

3.3. Dessa föreskrifter skall beträffande läkemedel soré är godkända när dessa föreskrifter träder i kraft tillämpas vid förnyat godkännande enligt

6 $ 4 stycket läkemedelslagen (1992: 859).

4 :$: :Dokumentationskrav

I enlighet med bilaga I, punkt 8 och bilaga 3, punkt 10 kan undäntag göras från kravet på fullständig dokumentation, s. k. förkortad ansökan, i fråga om farmakologiska, toxikologiska eller kliniska undersökningar. Vid en ansökan om godkännande av läkemedel bör dokumentation bifogas enligt de riktlinjer som utfärdats av EG-kommissionen.?

4.1. Till ansökan för humanläkerhedel, radioaktiva läkemedel, naturläke-

medel eller vissa utvärtes läkemedel skall bifogas dokumentation enligt

bilagorna I och 2 till dessa föreskrifter.

Dokumentation för naturläkemedel bör utformas i enlighet med ”Läkemedelsverkets allmänna råd för ansökan om godkännande för försäljning av näturläkemedel”:!9. Dokumentation för vissa utvärtes läkemedel bör utformas i enlighet med . ””Läkemedelsverkets allmänna råd för ansökan om godkännande för försäljning av'vissa utvärtes läkemedel”.

4.2; Till änsökan för veterinärmedicinska läkemedel skall bifogas dokumentation enligt bilagorna 3 och 4 till dessa föreskrifter.

4.3. Till ansökan om erkännande av ett godkännande söm har meddelats i en annan medlemsstat i Europeiska unionen skall bifogäs dokumentation enligt punkterna 4.1—4.2 samt, i tillägg därtill, ett utredningsprotokoll som tillställs Läkemedelsverket av referensmedlemsstaten. I ansökan skall intygas att dokumentationen är:identisk med den som godkänts av referensmedlemsstaten och anges 'de' eventuella tillägg eller ändringar som

därefter gjorts. I det senare fallet skall intygas att den föreslagna produktresumén är identisk med den som godkänts av referensmedlemsstäten.

4.4, De dokimnent och de ec uppgifter som krävs enligt bilaga 1, punkterna 7

och "8 : och--bilaga. 3; punkterna 8; 9 och '10 skall vara ' värderade och

sammanställda av experter som har tillräckliga teoretiska och yrkesmässiga kvalifikationer. Experterna skall beroende på sina särskilda kvalifika-

» 3 särskilt ”Notice to Applicants”. !9 Dessa allmänna råd är under utarbetande och beräknas träda i kraft under hösten 1995. +! Dessa allmänna råd är under utarbetande och beräknas träda i kraft under hösten 1995.

tioner svara för uppgifter som faller inom deras kompetensområde och

objektivt redovisa erhållna resultat samt i övrigt följa de riktlinjer som är

antagna inom Europeiska unionen. Expertrapporter skall bifogas för respektive avsnitt i dokumentationen, dvs. beträffande kvalitet, säkerhet och effekt. Dokumenten och uppgifterna skall undertecknas av sådana experter.

4.5. Om läkemedlet helt eller delvis tillverkas av annan än den som enligt

definition! utgör tillverkare skall ett tekniskt avtal!? som avser ansvarsfördelningen mellan parterna redovisas.

58 Språk

5,1. Ansökan med tillhörande dokumentation skall göras på svenska eller engelska, med undantag för produktresumé och märkning med eventuell

bipacksedel, vilka alltid skall vara avfattade på svenska.

6. $ Kompléttering

6.1. Om ansökan är ofullständig kan Läkemedelsverket förelägga sökanden att inom viss tid inkomma med kompletterande uppgifter!”

7 & Ändringar av förhållanden som förelåg när godkännande beviljades

7.1. Omfattning och definitioner

Dessa föreskrifter skall inte hindra en innehavare av ett godkännande

att av säkerhetsskäl införa tillfälliga brådskande begränsningar vid fara för

människors eller djurs hälsa. Innehavaren skall genast underrätta Läkeme-

delsverket härom. Om Läkemedelsverket har godkänt dessa eller inte har meddelat några invändningar inom 24 timmar, får de brådskande begränsningarna införas. Den därmed sammanhängande ansökan om ändring av

villkoren i detta avseende skall utan dröjsmål lämnas till Läkemedelsverket enligt förfarandena i punkt 7.3 i dessa föreskrifter. I dessa föreskrifter. avses med:

1. - 1. ändring av villkoren i ett godkännande:

— I fråga om humanläkemedel; ändring av innehållet i de dokument

som avses i bilagorna I och 2 samt i punkt 4.4, i den form de hade antingen då. beslutet om godkännande meddelades eller efter det att. eventuella

tidigare ändringar godkänts, i — Ifråga om veterinärmedicinska läkemedel; ändring av innehållet i de dokument: som avses i bilagorna 3 och 4 samt 1 punkt 4.4, i:den form de

hade antingen då beslutet. om godkännande meddelades eller efter det att eventuella tidigare ändringar godkänts,

2 Med tillverkare avses den för vars räkning den sakkunniga personen fattar beslut om frisläppande, | 13 Köntraktsgivaren är därvid ansvarig för kontroll av att tillverkningsförhållandena överensstämmer med gällande god tillverkningssed (GMP). 14 Tiden varierar beroende på arten och omfattningen av den utredning som skall kompletteras.

med undantag för de fall då en ny ansökan om godkännande måste lämnas in enligt bilaga 6 till dessa föreskrifter.

7.1.2. brådskande begränsning av säkerhetsskäl: Tillfällig inskränkning av produktinformationen som införs av innehavaren av godkännandet och som begränsar läkemedlets indikation(er) och/eller dosering och/eller de djurarter det är avsett för eller inför en köntraindikation och/eller en varning på grund av ny information som är av betydelse för säkerheten i användningen av läkemedlet.

7.1.3. mindre ändring (typ 1): En ändring enligt definitionen i punkt 7.1.1 som upptas i bilaga 5 till dessa föreskrifter, förutsatt att de villkor för ändringen som fastställs i samma bilaga är uppfylida.

7.1.4. större ändring (typ 2): En ändring enligt definitionen i punkt 7.1.1 som inté kan anses utgöra en typ I-ändring i den mening som avses 1 föregående punkt och som inte kräver en Hy ansökan enligt bilaga 6 till dessa föreskrifter.

7.1.5. I dessa föreskrifter skall överförande av ett godkännande till en ny innebavare — med undantag av sådana fall som omfattas av punkt 3 i bilaga 5 till dessa föreskrifter — inte anses söm en ändring enligt definitionen i' punkt 7.1.1.

7.2. Anmälningsförfårande för mindre ändringar

7.2.1. För att en mindre ändring (typ 1) skall kunna beviljas skall innehavaten av godkännandet lämna en änmälan härom till Läkemedelsverket. Anmälan skall åtföljas av dokument som styrker att villkoren i bilaga 5 till dessa föreskrifter för den begärda ändringen är uppfyllda och en förteck-

ning över samtliga tidigare dokument som ändrats till följd av anmälan.

7,2.2, En anmälan enligt punkt 7.2.1 får endast gälla en enstaka ändring av godkännandet. Om flera ändringar skall göras av endast ett godkännande skall en anmälan enligt punkt 7.2.1 lämnas för varje ändring som begärts. "Varje sådan änmälan skall innehålla en hänvisning till den eller de övriga anmälningarna.

7.2.3. Med avvikelse från punkt 7.2.2 får en anmälan om ändring av ett mn godkännande som i sin tur medför en eller flera ytterligare ändringar kompletteras med en gemensam anmälan som omfattar alla sådana följd- "ändringar. I denna anmälan skall förhållandet mellan den huvudsakliga ändringen och följdändringarna beskrivas. '

7.2.4. Om Läkemedelsverket inom 60 dagar” efter det att förfarandet inletts inte har avsänt det meddelande som avses i punkt 7.2.5 till innehavaren av godkännandet, skall den sökta ändringen anses ha godkänts. "5 Andra tidsfrister gäller enligt kommissionens förordningar (EEG) ar 541/95 och (EEG) nr 542/95. fl 15-0715

7.2.5. Om Läkemedelsverket inte kan bifalla ändringsanmälan, skall Läkemedelsverket före utgången av den tid som avses i punkt 7.2.4 avsända ett

meddelande med motivering av avslaget till innehavaren av godkännan-

det. a) Inom 30 dagar efter mottagandet av detta meddelande får innehavaren av godkännandet, dock endast vid ett enda tillfälle, ändra sin anmälan under vederbörlig hänsyn till de skäl som anges i meddelandet. I sådana fall skall bestämmelserna i punkt 7.2.4 och i denna punkt tillämpas på den

ändrade anmälningen. Samtliga anmälningar som avses i punkt 7.2 skall

anses ha ändrats på samma sätt. b) Om innehavaren inte ändrar sin anmälan på det sätt som anges enligt

a) skall. samtliga anmälningar anses ha avslagits, Läkemedelsverket skall genast meddela avslaget till innehavaren av godkännandet.

7.3. Ansökningsförfarande för större ändringar

7.3.1 För att en större ändring (typ 2) skall kunna beviljas skall innehavaren av godkännandet lämna in en ansökan härom till Läkemedelsverket. Till ansökan skall bifogas de relevanta uppgifter och stödjande dokument

som avses i punkt 7.1.1 i dessa föreskrifter.

Till ansökan skall även bifogas — uppgifter till stöd för den ändring som begärs,

— en förteckning över samtliga tidigare dokument som ändrats till följd

av ansökan, och — ett tillägg till eller en uppdatering av den eller de befintliga expertrapenn

porterna med hänsyn till den ändring som begärs.

7.3.2. En ansökan enligt punkt 7.3.1 får endast avse en enstaka ändring av

godkännandet. Om flera ändringar skall göras av ett enda godkännande

skall en ansökan enligt punkt 7.3.1 ges in för varje ändring som begärs. Varje sådan ansökan skall innehålla en hänvisning till den eller de övriga

ansökningarna.

Å 3. Med avvikelse från punkt 7.3.2 får en ansökan om ändring av ett godkännande som i sin tur medför en eller flera ytterligare ändringar

"kompletteras med en gemensam ansökan som omfattar alla sådana följd-

ändringar. I en sådan ansökan skall förhållandet mellan den huvudsakliga

ändringen och följdändringarna beskrivas, |

7.3.4. Inom 120 dagar!" från den dag då förfarandet enligt punkt 7.3.1

inleddes skall. Läkemedelsverket fatta ett beslut. Inom den föreskrivna

fidsfristen kan Läkemedelsverket förelägga innehavaren av godkännandet

ätt inom viss tid komma in med kompletterade uppgifter.

!$ Den tid ärendet ligger hos sökanden är inte inbegripet. Andra tidsfrister. gäller "enligt kommissionens förordningar (EEG) tr 541/95 och (EEG) nr 542/95.

i H

8 $ Förpackning och märkning av läkemedel, inklusive bipacksedlar LYFS 1995:8

8.1. Märkningen av läkemedels-, naturläkemedelsförpackning och för-

packhing för vissa utvärtes läkemedel och radioaktiva läkemedel, såväl

läkemedelsbehållare, bipacksedel som eventuellt yttre förpackningsmate-

rial, skall uppfylla de krav som anges i Läkemedelsverkets föreskrifter och

allmänna råd om läkemedelsförpackningar och märkning av läkemedel (LVFS 1994:11). Förpackningen för naturläkemedel skall märkas med ordet NATURLÄ-

KEMEDEL :och indikationsangivelsen för ett naturläkemedel skall, om inte Läkemedelsverket i särskilt fall föreskriver annat, inledas med texten

”Traditionellt använt vid...”

28 -Dokumentationskrav vid förnyelse av godkännande

9.1.-Vid förnyelse av godkännande skall, förutom de specifika uppgifter!”

av betydelse för kontrollen av läkemedlet som kan komma att begäras, en uppdaterad 2 — säkerhetsvärdering, — :produktresumé,; och — : bipacksedel vara Läkemedelsverket tillhanda senast tre månader innan tidpunkten för förnyelse av läkemedlets godkännande,

Läkemedelsverket begär normalt in eventuella specifika uppgifter senast sex "månader innår tidpunkten för förnyelse av läkemedlets godkännande.

10 & Dispens '

10.1. Läkemedelsverket kan meddela undantag (dispens) från bestämmel-

serna 1 dessa föreskrifter.

Dessä föreskrifter och allmänna råd träder i kraft den 1 juli 1995. Samtidigt upphävs Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd om

godkännande av läkemedel (LVFS 1993: 14).

Läkemedelsverket

KJELL STRANDBERG

Bengt Sjöberg

!7 Vilka specifika uppgiter som kan komma i fråga bedöms från fall till fall.

Humanläkemedel, naturläkemedel, vissa utvärtes läkemedel och radioakti-

va läkemedel

För att erhålla ett godkännande att försälja ett läkemedel enligt 5 $ läkemedelslagen krävs att den som skall svara för försäljningen ansöker härom hos Läkemedelsverket. Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och dokumentation: 1. Sökandens nämn eller firma och postadress samt i tillämpliga fall

motsvarande uppgifter för tillverkaren. 2. Läkemedlets namn, läkemedelsform och eventuell styrka. 3, Uppgifter om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i

läkemedlet i enlighet "med gängse nomenklatur med angivande av de internationella generiska benämningar som rekommenderäts av Världs-

hälsoorganisationen i de fall det finns någon sådan benämning. Om annan nomenklatur används, t. ex. Ph. Eur., PINN, BAN, USAN etc., skall detta anges. Produkter som använts vid tillverkningen men som avlägsnats

måste också anges till art.

4. Kortfattad beskrivning av framställningsmetoden av preparatet, 5. Terapeutiska indikationer, kontraindikationer och biverkningar.

6.':Dosering, användnings- och administreringssätt. I tillämpliga fall skälen till eventuella försiktighets- och säkerhetsåtgärder som skall vidtas vid lagring av läkemedlet, administration till patienter

och bortskaffande av avfallsprodukter samt uppgift om eventuella potenti-

ella miljörisker som läkemedlet kan medföra. 7. Uppgifter om tillverkningskedjan, tillverkningsställe och beskrivning av de kontrollmetoder som tillämpas av tillverkaren (kvalitativ och kvantitativ analys av beståndsdelarna och av slutprodukten, speciella under-

sökningar, t.ex. sterilitetstest, undersökningar som avser förekomst av pyrogener och tungmetaller, stabilitet, toxicitet, biologiska undersökningar, kontroller utförda under tillverkningsprocessens gång) samt förväntad

"8. Resultat av:

— fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar — farmakologiska och toxikologiska undersökningar — kliniska prövningar.

Dock skall med förbehåll för vad som gäller enligt lagstiftningen till skydd för industriell och kommersiell egendom

a) sökanden inte åläggas att lägga fram resultat av farmakologiska och

toxikologiska undersökningar eller resultat av kliniska prövningar om han kan visa:

i) antingen att läkemedlet i huvudsak motsvarar en produkt som god-

känts i Sverige och att den person söm ansvarar för försäljningen av det

ursprungliga läkemedlet lämnat sitt medgivande till att de farmakologiska, toxikologiska och kliniska referenser som framlagts i den ursprungliga

ansökan om försäljningstillstånd används som stöd för den aktuella ansö- £

kan, ii) eller, genom utförliga referenser till publicerad vetenskaplig littera-

8 Jfr, artikel 4 i rådets direktiv'65/65/EEG i dess senaste lydelse.

tur, att beståndsdelen eller beståndsdelarna i läkemedlet bar en väletab- LYFS 1995:8 lerad medicinsk användning med erkänd effekt och en godtagbar säker-

hetsmarginal,

iii) eller att läkemedlet i huvudsak motsvarar en produkt som under minst tio år varit tillåten för försäljning inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet och som säljs i Sverige. När läkemedlet är avsett för ett annat terapeutiskt ändamål än det som angivits för läkemedlet som försäljs eller om det är avsett att administreras på annat sätt eller i andra doser, måste emellertid resultaten av lämpliga farmakologiska och toxikologiska undersökningar och/eller lämpliga kliniska prövningar läggas fram. | b) I fråga om ett nytt läkemedel som innehåller kända substanser vilka hittills inte använts i kombination för terapeutiska ändamål skall resulta- Fate ten av farmakologiska och toxikologiska undersökningar och av kliniska prövningar som avser samma kombination ges in, men det är inte nödvändigt att lämna in referenser för varje enskild beståndsdel. 9. En produktresumé, i överensstämmelse med bilaga 2, tillsammans med en bipacksedel, när en sådan skall bifogas. Prov på förpackning och även annan förpackningsstorlek om den är avvikande genom material eller på annat sätt. Prov av den eller de verksamma beståndsdelarna, Prov av föroreningar om sådana är tillgängliga. Bifogas till förpackningen utensilie för läkemedlets dosering, applicering eller dylikt skall prov av denna också

insändas.

10. Dokument som visar att tillverkaren har rätt att i sin anläggning framställa läkemedlet i fråga (tillverkningstillstånd). 11. Kopior av eventuella godkännanden som erhållits i andra medlemsstater eller i tredje land samt en förteckning över de medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännande. Kopior av den produktresumé, som den sökande föreslagit eller som de ansvariga myndigheterna i medlemsstaterna godkänt. Kopior av den bipacksedel, som den sökande föreslagit eller som de ansvariga myndigheterna i medlemsstaterna godkänt. Uppgifter om eventuella beslut att vägra tillstånd, som fattats inom gemenskapen eller itredje land, samt skälen till sådana beslut. Denna, information skall uppdateras regelbundet.

ifter gäller speciellt för radioaktiva läkemedel ITtöver de dokumentationskrav som uppställts ovan skall en ansökan om godkännande att sälja en radionuklidgenerator också innehålla följande information och uppgifter:!? 12. En allmän beskrivning av systemet tillsammans med en ingående beskrivning av de komponenter i systemet som kan inverka på sammansättning eller kvalitet hos dotternuklidpreparatet. 13. Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om eluatet eller sublimatet.

9 Jfr, artikel 3 i rådets direktiv 89/343/EEG i dess senaste lydelse.

BILAGA 22?

Produktresumé (sammanfattning av produktens viktigare egenskaper): Humanläkemedel, naturläkemedel, vissa utvärtes läkemedel och radioaktiv. läkemedel : Den produktresumé som avses under punkt 9 i bilaga 1 skall innehålla följande uppgifter:

pe Läkemedlets namn

IN Aktiva innehållsämnen

" Läketedelsform

RV Kliniska uppgifter: 4.1 Indikationer 4,2 Dosering För radioaktiva läkemedel anges dosering (aktivitet) i Bg. Om det är relevant skall metödbeskrivning och hur effekt mätes anges.

4.3 Kortraindikationer

| 4.4 Värningar och försiktighetsmått 4.5 Ioteraktioner 4,6 Graviditet och amning "Om ett radioaktivt läkernedel utsöndras i bröstmjölk skall detta framgå av texten. Avbrytande av amning eller rekommenderat amningsuppehåll änges.” : 4.7 Trafikvarning 4.8 Biverkningar 4.9 Överdosering 5. ” Farmäåkologiska egenskaper "5.1 Farmakodynamik 5.2 Farmaäkokinetik 5.3 Prekliniska uppgifter 5.4 Absorberad dos och effektiv dos (gäller endast radioaktiva läkemeédel: Absorberad dos till det inest dosbelästade organet samit alla organ som inkluderas i beräkning av effektiv dos anges, samt åtgärder för att begränsa den absorberade dosen. Absorberad dos anges i mikrögray "per administrerad aktivitetsenhet: up Gy/MBq och effektiv dos i millisievert per 'administrerad aktivitetsenhet: mSv/MBq.

6. "-Farmaceutiska uppgifter

"5 6. I Inriehållsämnen:

6.2 Blandbarhet :6:3 Hållbarhet 6.4 Förvaringsanvisningar 6.5 Förpackning 6.6 Anvisning för hantering

10 ?9 Jfr. artikel 4a i rådets direktiv 65/65/EEG i dess senaste lydelse;

Tillverkning radioaktiva läkemedel Om det radioaktiva läkemedlet inte är bruksfärdigt skall tillverkningsinstruktioner, inklusive gränser för användbar aktivitet och volym samt hållbarhet och förvaringsbetingelser för det bruksfärdiga läkemedlet anges. Identitet och kvalitet för råvaror i samband med radionuklidmärkning av det bruksfärdiga fäkemedlet. Om det är nödvändigt att bestämma det bruksfärdiga läkemedlets radiokemiska renhet före administrering skall metoder och specifikationer anges.

Strålskydd radioaktiva läkemedel Varningar och särskilda åtgärder som ur strålskyddssynpunkt måste iakttas i samband med tillverkning och administrering samt speciella åtgärder för hantering av radioaktivt avfall utöver vad som regleras av strålskyddslagen (1988: 220). 7. Den som innehar godkännandet 8. Godkännandenummer 9. Datum för första godkännande och förnyat godkännande 10. Datum för översyn av produktresumén

Följande uppgifter gäller speciellt för radioaktiva läkemedel För radioaktiva läkemedel skall, utöver den information som avses ovan, som tillägg fogas följande punkter:?! 11.” Fullständiga uppgifter om intern dosimetri 12. Ytterligare utförliga anvisningar för extempore-framställning och kvalitetskontroll av dessa läkemedel tillsammans med, i tillämpliga fall, den längsta lagringstid under vilken preparatet uppfyller specifikationerna, vare sig det utgör ett mellansteg, såsom ett eluat eller ett bruksfärdigt preparat.

i 21 Jfr, artikel 4 i rådets direktiv 89/343/EEG i dess senaste lydelse.

LYFS 1995:8 BILAGA 3”

. Yeterinärmedicinska läkemedel För att erhålla ett godkännande att försälja ett läkemedel enligt 5 $ läkemedelslagen krävs att den som skall svara för försäljningen ansöker härom hos Läkemedelsverket. Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och dokumentation: 1. Sökandens namn eller firma och postadress samt i tillämpliga fall motsvarande uppgifter för tillverkaren. 2. Veterinärmedicinska läkemedlets namn, läkemedelsform och even- BSK tuell styrka. rn 3. Uppgifter om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i det veterinärmedicinska läkemedlet i enlighet med gängse nomenklatur men med angivande av de internationella generiska benämningar som rekommenderats av Världshälsoorganisationen i de fall det finns någon sådan benämning. Om annan nomenklatur används, t. ex. Ph. Eur., pINN, BAN, USAN etc., skall detta anges. Produkter som använts vid tillverkningen men som avlägsnats måste också anges till art. 4. Kortfattad beskrivning av framställningsmetoden av preparatet. 5. Terapeutiska indikationer, kontraindikationer och biverkningar. 6. Dosering för de olika djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett, administreringssätt och administreringsväg. 7. Beskrivning av de försiktighetsmått och säkerhetsåtgärder som bör iakttas vid produktens lagring, när den administreras till djur och vid bortskaffandet av avfall tillsammans med en anvisning om eventuella risker. som: produkten kan innebära för omgivning och människors, djurs eller växters hälsa. 8. Underlag, innefattande resthaltsstudier och annan dokumentation, som kan krävas för bedömning och fastställande av den karenstid som skall tillämpas vid tillvaratagande av kött, mjölk eller ägg för livsmedelsändamål från behandlade djur. Karenstiden fastställs av Livsmedelsverket. När så krävs kan Livsmedelsverket begära in den ytterligare dokumentation som erfordras för karenstidbedömningen, Om ansökan avser en substans för vilken maximalt tillåten resthalt finns fastställd skall sökanden visa att ansökan gjorts hos behörig myndighet om fastställande av sådan resthalt för substansen i fråga, Sökanden skall även redovisa rutinmetoder för analys av resthalter i livsmedel från djur som behandlats. 9. Uppgifter om tillverkningskedjan, tillverkningsställe och beskrivning av de kontrolimetoder som tillämpas av tillverkaren (kvalitativ och kvantitativ analys av beståndsdelarna och av slutprodukten, speciella undersökningar, t.ex. sterilitetstest, undersökningar som avser förekomst av pyrogener och tungmetaller, stabilitet, toxicitet, biologiska undersökningar, kontroller utförda under tillverkningsprocessens gång) samt förväntad hållbarhet. 10. Resultat av: — fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar 12 22 Ffr, artikel 5 i rådets direktiv 81/851/EEG i dess senaste lydelse.

-— farmakologiska och toxikologiska undersökningar — kliniska prövningar.

Dock skal! med förbehåll för vad som gäller enligt lagstiftningen till skydd för industriell och kommersiell egendom a) sökanden inte åläggas att lägga fram resultat av farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller resultat av kliniska prövningar om han kan visa:

1) antingen att det veterinärmedicinska läkemedlet i huvudsak motsva-

rar en produkt som godkänts i Sverige och att den person som ansvarar för

försäljningen av det ursprungliga läkemedlet lämnat sitt medgivande till att-de farmakologiska, toxikologiska och kliniska referenser som framlagts

i den ursprungliga ansökan om försäljningstillstånd används som stöd för

den aktuella ansökan, ii) eller, genom utförliga referenser till publicerad vetenskaplig litteratur, att beståndsdelen eller beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet har en väletablerad veterinärmedicinsk användning med erkänd effekt och en godtagbar säkerhetsmarginal, iii) eller att det veterinärmedicinska läkemedlet i huvudsak motsvarar en produkt som under minst tio år varit tillåten för försäljning inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet och som säljs inom Sverige.

När det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett för ett annat terapeu-

tiskt ändamål än det som angivits för läkemedlet som försäljs eller om det

är avsett att administreras på annat sätt eller i andra doser, måste emellertid resultaten av lämpliga farmakologiska och toxikologiska undersökning-

ar och/eller lämpliga kliniska prövningar läggas fram.

b) I fråga om ett nytt veterinärmedicinskt läkemedel som innehåller kända substanser vilka hittills inte använts i kombination för terapeutiska

ändamål skall resultaten av farmakologiska och toxikologiska undersök-

ningar och av kliniska prövningar som avser samma kombination ges in, men det är inte nödvändigt att lämna in referenser för varje enskild beståndsdel,

11. En produktresumé, i överensstämmelse med bilaga 4, tillsammans med en bipacksedel, när en sådan skall bifogas. Prov på förpackning och

även annan förpackningsstorlek om den är avvikande genom material eller

på annat sätt. Prov av den eller de verksamma beståndsdelarna. Prov av föroreningar om sådana är tillgängliga. Bifogas till förpackningen utensilie

för läkemedlets dosering, applicering eller dylikt skall prov av denna också insändas. 12. Dokument som visar att tillverkaren har rätt att i sin anläggning

framställa det veterinärmedicinska läkemedlet i fråga (tillverkningstill-

stånd). 13. Kopior av eventuella godkännanden som erhållits i andra med-

lemsstater eller i tredje land samt en förteckning över de medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännande. Kopior av den produktresumé, som den sökande föreslagit eller som de ansvariga myn-

digheterna i medlemsstaterna godkänt. Kopior av den bipacksedel, som

den sökande föreslagit eller som de ansvariga myndigheterna i medlems-

staterna godkänt. Uppgifter om eventuella beslut att vägra tillstånd, som

fattats inom gemenskapen eller i tredje land, samt skälen till sådana beslut.

Denna information skall uppdateras regelbundet. 13

ILVES 1995:8 14. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel som innehåller nya ak-

tiva beståndsdelar som inte nämns i bilagorna 1, 2 eller 3 i EG-förordning

nr 2377/9023, en kopia av de handlingar som lämnats in till kommissionen

i enlighet med bilaga 3 till förordningen.

—

14 23 EGT nr L224, 18.38.1990, s. 1:(Celex 390R2377).

: BILAGA 4” LYFS 1995:8

Produktresumé (sammanfattning av produktens viktigare egenskaper): Veterinärmedicinska läkemedel Den produktresumé som avses under punkt 11 i bilaga 3 skall innehålla följande uppgifter:

1.” Läkemedlets namn 2." Innehållsämnen 3. Läkemedelsform 4, Farmakologiska egenskaper 4,1 Farmakodynamik 4,2 Farmakokinetik 5. Kliniska uppgifter: 5.0 Djurslag 5.1 Indikationer 5,2 Kontraindikationer 5.3 Biverkningar 5.4 Försiktighetsmått 5,3 Dräktighet och laktation 5.6 Interaktioner 5.7 Dosering 5.8 Överdosering 3.9 Varningar 5.10 Karenstider (fastställs av Livsmedelsverket) 3.11 Skyddsföreskrifter .- 6. . Farmaceutiska uppgifter 6.1 Blandbarhet 6.2 Hållbarhet 6.3 Förvaringsanvisningar 6.4 Förpackning 6.5 Innehavare av försäljningstillstånd 6.6 Avfallshantering

7 Övrigt

24 Jfr artikel 5a i rådets direktiv 81/851/EEG i dess senaste lydelse. 15

BILAGA 5

Mindre ändringar (typ 1) av ett godkännande enligt 7.1.3

Inledande anmärkningar

För immunologiska läkemedel som består av vacciner, toxiner eller sera, allergener, immunologiska veterinärmedicinska läkemedel, läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa och bioteknologiska läkemedel”? skall det förfarande som fastställs i punkt 7.3 i dessa föreskrifter tillämpas i fråga orm mindre ändringar nr 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 25 och 30 som anges nedan. Om en ändfing gör det nödvändigt att uppdatera uppgifterna om produkten (produktresumén, märkning och/eller bipacksedel) skall detta betraktas som en integrerad del av ändringen och tidsfristen för genomförandet av uppdateringen skall överenskommas med Läkemedelsverket i samband med godkännandet av ändringen.

1. ändring av innehållet i tillverkningstillståndet Villkor som skall uppfyllas: Det nya tillverkningstillståndet, godkänt av behörig myndighet, skall framläggas för Läkemedelsverket,

ändring av läkemedlets namn (fantasinamn eller trivialnamn)

Villkor som skall uppfyllas: Namn som kan förväxlas med namn på andra befintliga läkemedel eller INN (”International Non-proprietary Name”)-benämningar skall undvikas. Om namnet är trivialnamn skall ändringen ske i följande ordning: från trivialnamn till namn i farmakopé eller enligt INN.

ändring av namn och/eller adress för innehavaren av godkännandet (jfr bilaga 2 eller bilaga 4) Villkor som skall uppfyllas: Innehavaren av godkännandet skall fortfarande vara samma juridiska person. EN Utbyte av ett hjälpämne mot ett jämförbart hjälpämne (med undantag av adjuvans för vacciner och biologiskt framställda hjälpämnen) Villkor som skall uppfyllås: Samma funktionsegenskaper, ingen förändring av utlösningsprofilen för fasta läkemedelsformer.

Uteslutande av ett färgämne eller utbyte av ett färgämne mot ett annat

Tillägg, ateslutande eller utbyte av ett smakämne Villkor som skall uppfyllas: Föreslagna smakämnen skall uppfylla kraven i Livsmedelsverkets kungörelse med föreskrifter och allmänna råd om aromer (SLVFS 1993:34).

16 25 Jfr, Lista A i bilagan till rådets direktiv 87/22/EEG.

Villkor som skall uppfyllas: Ingen förändring av utlösningsprofilen.

Förändring av den kvalitativa sammansättningen hos förpackningsmaterial i kontakt med läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: Det föreslagna förpackningsmaterialet skall vara minst likvärdigt med det godkända i fråga om relevanta egenskaper. Ändringen får inte gälla produkter för vilka sterilkrav gäller. Uteslutande av en indikation Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets fortsatta säkerhet vid användning får inte ha ifrågasatts mot bakgrund av uppgifter från läkemedelsövervakning eller prekliniska säkerhets- eller kvalitetsdata. Denna försäkran skall bestyrkas.

10: Utesintande av en administreringsväg Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets fortsatta säkerhet vid användning får inte ha ifrågasatts mot bakgrund av uppgifter från läkemédelsövervakning eller prekliniska säkerhets- eller kvålitetsdata. Denna försäkran skall bestyrkas.

11. Ändrad tillverkare av den eller de aktiva substanserna Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna, syntesväg och metoderna för kvalitetskontroll skall vara desamma som de tidigare godkända, alternativt skall ett certifikat för den aktiva substansen från Europafarmakopén ha inlämnats.

12. Mindre ändring av tillverkningsprocessen för den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna får inte påverkas negativt. Inga ändrade fysikaliska egenskaper, nya föroreningar eller ändrad föroreningsgrad får förekomma som skulle kräva genomförande av ytterligare säkerhetsundersökningar.

13: Ändrad storlek av tillverkningssatserna av den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Satsresultat skall styrka att ändringen inte påverkar produktionsöverensstämmelsen eller de fysikaliska egenskaperna.

14. Ändrade specifikationer för den aktiva substansen = Villkor som skall uppfyllas: Ändringen skall innebära en skärpning av specifikationerna eller att nya tester och gränsvärden läggs till.

15. Mindre ändringar av tillverkningen av läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets specifikationer får inte påverkas negativt. Den nya processen måste leda till en produkt som är identisk i alla avseenden som rör kvalitet, säkerhet och effekt. 217

Villkor som skall uppfyllas: Ändringen får inte påverka enhetligheten i produktionen.

17. Ändrade specifikationer för läkemedlet

Villkor som skall uppfyllas: Ändringen skall innebära en skärpning av -.specifikationerna eller att nya tester och gränsvärden läggs till.

18. Syntes eller återvinning av hjälpämnen, som inte ingår i någon farmakopé och som beskrivs i den ursprungliga dokumentationen Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna får inte påverkas negativt. Inga nya föroreningar eller ändrad föroreningsgrad får förekomma som skulle kräva genomförande av ytterligare säkerhetsundersökningar. De fysikaliskt-kemiska egenskaperna får inte ändras.

19. Ändrade specifikationer för bjälpämnen som ingår i läkemedlet (med undantag av adjuvans för vacciner) Villkor som skall uppfyllas: Ändringen skall innebära en skärpning av specifikationernä eller att nya tester och gränsvärden läggs till.

20. Förlängning av den håHlbarhetstid som angavs vid godkännandet Villkor som skall uppfyllas: Stabilitetsundersökningar skall ha gjorts -inom den:prövningsplan som godkändes vid utfärdandet av godkännandet. Undersökningarna skall visa att de överenskomna specifikationerna vid utgången av hållbarhetstiden fortfarande uppfylls. Den angivna hållbarhetstiden får inte överstiga fem år. 21. Ändrad hållbarhetstid. för öppnad förpackning . Villkor som skall uppfyllas: Undersökningar skall visa att de överenskomna specifikationerna vid utgången av hållbarhetstiden fortfarande uppfylls.

22. Ändrad hållbarhetstid efter färdigställande Villkor som skall uppfyllas: Undersökningar skall visa att de överenskomna specifikationerna vid utgången av hållbarhetstiden fortfaran- .de uppfylls.

23. Ändrade lagringsföreskrifter

Villkor som skall uppfyllas: Stabilitetsundersökningar skall-ha gjorts inom den prövningsplan som godkändes vid utfärdandet av godkännandet. Undersökningarna skall visa att de överenskomna specifikationerna vid utgången av hållbarhetstiden fortfarande uppfylls.

24. Ändrad testmetod för den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Valideringsresultaten skall styrka att den nya testmetoden är minst likvärdig med den föregående.

Ändrade testmetoder för läkemedlet LYES 1995:8

Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets specifikationer får inte påverkas negativt. Valideringsresultaten skall styrka att de nya testmetoderna är minst likvärdiga med de föregående.

26. Ändringar för överensstämmelse med farmakopéernas bilagor?” Villkor som skall uppfyllas: Ändringen skall uteslutande göras för att uppfylla de nya bestämmelserna i berörd bilaga. 27. Ändrade testmetoder för hjälpämnen som inte förekommer i någon farmakopé Villkor som skall uppfyllas: Valideringsresultaten skall styrka att den nya testmetoden är minst likvärdig med den föregående.

28. Ändrad testmetod för förpackningsmaterial i kontakt med läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: Valideringsresultaten skall styrka att den nya testmetoden är minst likvärdig med den föregående. 29, Ändrad testmetod för administrationshjälpmedel Villkor som skall uppfyllas: Valideringsresultaten skall styrka att den nya testmetoden är minst likvärdig med den föregående.

30. Ändrad förpackningsstorlek för veterinärmedicinska läkemedel Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets specifikationer får inte påverkas.; Den nya storleken skall vara lämplig för de doseringsanvis- ” ningar och den varaktighet för användningen som godkänts i produktresumén. Ändringen får inte gälla parenterala preparat.

31. ändring av behållarens utformning Villkor som skall uppfyllas: Produktens kvalitet och stabilitet i behål- Haren får inte ändras. Interaktionerna mellan behållare och produkt får inte ändras. 32. Ändrad prägling, upphöjning eller annan markering (utom brytskåra) på tabletter eller ändrat tryck på kapslar .;-Villkor som skall uppfyllas: De nya markeringarna får inte orsaka förväxling med andra tabletter eter kapslar.

33. Ändrade dimensioner på tabletter, kapslar, suppositorier eller vagitorier, utan att den kvantitativa sammansättningen eller medehnassan ändras Villkor som skall uppfyllas: Utlösningsprofilen får inte ändras.

N i "fall. där dossién åberopar den aktuella utgåvan av farmakopén krävs inget tillkännagivande; under förutsättning att ändringen blir gjord under de sex månader som följer på monografins godkännande. 19

ILVES 1995:8 BILAGA 6

Ändringar av ett godkännande som föranleder att en ny ansökan måste lämnas enligt punkt 7.1.1 Vissa ändringar av ett godkännande måste anses påverka villkoren i det

på ett så grundläggande sätt att de inte kan betraktas varken som en

mindre ändring (typ 1) eller större ändring (typ 2). För sådana ändringar, som beskrivs i nedanstående förteckning, skall en ny ansökan lämnas in. Denna bilaga skall inte påverka bestämmelserna i bilaga 1 och bilaga 3.

När Läkemedelsverket prövar en ansökan om ett nytt godkännande,

skall den även bedöma om det tidigare godkännandet skall återkallas enligt

gällande lagstiftning.

Förändringar/tillägg för vilka ny ansökan krävs 1. Förändring(ar)/tillägg av den eller de aktiva substanserna: i) tillägg av en eller flera aktiva substanser, även antigena beståndsde-

lar i vacciner,

ii) uteslutande av en eller flera aktiva substanser, även antigena beståndsdelar i vacciner,

iii) kvantitativ förändring av aktiv(a) beståndsdel(ar),

iv) ersättande av:den eller de aktiva substanserna med ett annat salt/esterkomplex/derivat (med samma terapeutiska komponent),

v) ersättande med en annan isomer eller blandning av isomerer eller att én blandning ersätts med en isolerad isomer (t. ex. att ett:racemat

ersätts med en enda enantiomer),

vi) ersättande av en biologisk substans eller bioteknologisk produkt

med en substans eller produkt med en annan molekylstruktur, modi-

fiering av den vektor som används för att producera antigen-/utgångs-

materialet, inklusive master-cellbank från en annan källa,

vii) ny ligand eller kopplingsmekanism för radioaktiva läkemedel.

2: Sådan jämkning av ett godkännande att indikationerna för läkemedlet utvidgas” :

3. F örändringar/tillägg av styrka, läkemedelsform eller administrerings-

väg: i. ARNE 2 1) förändrad biotillgänglighet, il) förändrade farmakokinetiska egenskaper, t. ex. förändrad frisätt-

ningshastighet,

iii) tillägg av ny styrka,

iv) förändring av, eller tillägg av ny, läkemedelsform,

v) tillägg av ny administreringsväg.

27 Vid parenteralt administreringssätt bör man skilja på intraarteriell, intravenös, intramuskulär och subkutan .väg samt andra vägar. Vid administrering till. fåglar betraktas luftvägarna, den orala och den okulära vägen (sprejning) som likvärdiga 20 administrerinssätt. -

Andra förändringar/tillägg som är specifika för veterinärmedicinska läkemedel och som används på livsmedelsproducerande djur: i) tillägg eller förändring av djurart som mediet är avsett för,

ii) förkortad karenstid.

FR

Norstedts Tryckeri AB, Stockholm 1995 21