Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1996:4) om säkerhetsövervakning av läkemedel

del.' De allmänna råden återfinns i bilaga till föreskriften.

Tilämpningsområde 1:$' I dessa föreskrifter finns bestämmelser om säkerhetsövervakning av i sådana läkemedel som avses i 5 $ läkemedelslagen (1992:859). "Dessa föreskrifter gäller inte för läkemedel som ingår i en klinisk läkemedelsprövning som kräver Läkemedelsverkets tillstånd enligt 14 3 läkermedelslagen (1992:859). Biverkningsrapportering i dessa fall skall ske enligt Läkeredelsverkets föreskrifter och allmänna råd om klinisk läkeme-

delsprövning (LVFS 1990:25).

För säkerhetsövervakningen av läkemedel som godkänts av Europeiska gemenskapen gäller bestämmelserna i förordningarna (EEG) nr 2309/93 och (EG) nr 540/95.

Definitioner och förkortningar

2 $ I dessa föreskrifter avses med:

biverkning: skadlig och oavsedd reaktion, som inträffar vid' doser som normalt används vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska funktioner, . allvärlig biverkning (humanmedicinsk): biverkning som är dödlig, livs- Hötande, invalidiserande eller medför betydande funktionsnedsättning eller behov av sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, allvarlig biverkning (veterinärmedicinsk): biverkning som. är dödlig, livshotande, skadeframkällande eller medför betydande funktionsnedsättning eller permanenta eller långvariga symptom hos det behandlade djuret,

"Jfr. rådets direktiv 93/39/EEG om ändring av direktiv 75/319/EEG (EGT nr L 214, 24.,8.93,.:s, 22; Celex 393L0039/S) och rådets direktiv 93/40/EEG om ändring av direktiv 81/851/EEG (EGT nr L 214, 24.8.93, s. 31, Celex 3931,0040/8). ”Nya föreskrifter och allmänna råd om klinisk läkemedelsprövning väntas träda i kraft under våren 1996.

oförutsedd biverkning: biverkning som inte nämns i produktresumén eller om sådan inte finns i det s.k. Core Data Sheet som upprättats av den som har fått läkemedlet godkänt för försäljning, allvarlig oförutsedd biverkning: biverkning som är såväl allvarlig som oförutsedd, EMEA: Europeiska läkemedelsmyndigheten, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products enligt förordning (EEG) nr 2309/93.

Syfte 3 & Syftet med övervakning av läkemedels säkerhet är att skydda människors och djurs hälsa genom att ny information om läkemedel snabbt blir tillgänglig. Det är angeläget att läkemedlens ändamålsenlighet beträffande effekt, säkerhet och kvalitet fortlöpande säkerställs. Följaktligen är det av stor vikt att åtgärder vidtas när nya kunskaper som påverkar ändamålsenligheten blir kända, att nödvändig information ges till tillsynsmyndigheten och till innehavare av försäljningstillstånd samt att adekvat produktinformation utformas till förskrivare och patienter/konsumenter. Läkemedelsverket upprättar mot denna bakgrund nedan angivna system för säkerhetsövervakning och biverkningsrapportering för godkända läkemedel. Detta system skall användas för att samla in information som är av betydelse för säkerhetsövervakningen för sådana läkemedel, särskilt i fråga om biverkningar på människor och djur, samt för att vetenskapligt utvärdera.denna information. | Informationen skall kunna kopplas till uppgifter om läkemedelskonsumtion. Systemet skall även medge sammanställning av uppgifter om ofta förekommande felaktig användning eller allvarligt missbruk av läkemedel.

Säkerhetsövervakning och rapportering av biverkningar

(farmakovigilans)

4 8 Den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning skall fortlöpande ha till sitt förfogande en person som är ansvarig för säkerhetsövervakning och som har lämpliga kvalifikationer. Den kvalificerade personen skall ansvara för följande: a) Upprättande och vidmakthållande av ett system som säkerställer att information om samtliga misstänkta biverkningar som rapporteras till föreom taget insamlas, utvärderas och sammanställs på ett sådant sätt att den finns tillgänglig på ett ställe inom Europeiska unionen (EU), | b) Utarbetande av de rapporter som avses i 5-7 $$ nedan, c) Säkerställande av att varje begäran från Läkemedelsverket om kompletterande information som är nödvändig för att bedöma nyttan och riskerna /””-— med ett läkemedel besvaras fullständigt och utan dröjsmål, även i de fall informationen gäller försäljningsvolym eller antal förskrivningar av det aktuella läkemedlet.

5 8 Den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning skall föra detaljerade uppgifter över samtliga misstänkta biverkningar söm anmäls till hönom av hälso- och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt samt vete-

rinärer.” Såvida inte andra krav har fastställts som villkor för beslutet om godkännande för försäljning, skall dessa uppgifter överlämnas till Läkemedelsverket omedelbart efter begäran eller minst var sjätte månad under de två första åren efter det att läkemedlet godkändes för försäljning och en gång om året under de följande tre åren. Därefter skall uppgifterna överlämnas vart femte år tillsammans med ansökan om förnyat godkännande för försäljning eller omedelbart efter begäran. Dessa uppgifter skall åtföljas av en vetenskaplig utvärdering.

6 $ - Den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning skall rapportera samtliga misstänkta allvarliga biverkningar som inträffar i Sverige och som anmäls till honom av hälso- och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt samt veterinärer till Läkemedelsverket utan dröjsmål och inte i något fall senare än femton dagar efter det att anmälan mottagits.

7 $ "Den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning skall rapportera samtliga misstänkta biverkningar som inträffar utanför EU om de är både allvarliga och oförutsedda till Läkemedelsverket och till EMEA utan dröjsmål och inte i något fall senare än femton dagar efter det att upp-

lysningarna mottagits.

8.$ Hälso- och sjukvårdspersonal" med förskrivningsrätt och anställning inom landstingskommun eller annan kommun samt veterinärer skall snarast rapportera samtliga allvarliga biverkningar, samtliga oförutsedda biverkningar samt sådana biverkningar som syns öka i frekvens direkt till Läkemedelsverket eller via Läkemedelsverkets regionala biverkningscentra. ”Biverkningsrapportering från annan hälso- och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt förutsätter uttryckligt samtycke till rapporteringen” från den som uppgiften avser. Vid dödsfall skall samtycke inhämtas från närstående.

Dessa föreskrifter och allmänna råd träder i kraft den 15 april 1996. Samtidigt upphävs Läkemedelsverkets cirkulär angående anmälan om läkemedelsbiverkningar (LVFS 1990:8). För läkemedel godkända efter den 15 april 1992 skall om inte annat beslutats vid godkännandet sådana uppgifter som avses i 5 $ första gången överlämnas till Läkemedelsverket senast den 13 oktober 1996 och därefter med de intervaller som anges i paragrafen.

Läkemedelsverket

KJELL STRANDBERG

Bengt Sjöberg

? Statens jordbruksverks föreskrifter om säkerhetsövervakning av läkemedel väntas träda i kraft. under våren 1996. "Lagen om viss uppgiftsskyldighet inom hälso- och sjukvården (1991:425) samt förordningen om viss uppgiftsskyldighet inom hälso- och sjukvården (1993:1057; ändrad 1994:1519). 48 Förordningen om biverkningsregister angående läkemedel (1994:1521).

LVES 1996:4 Bilaga

Läkemedelsverkets allmänna råd om säkerhetsövervakning av läkemedel.

Laglig grund och syfte

Den formella bakgrunden för farmakovigilans (arbetet med säkerhetsövervakning och rapportering av biverkningar) av läkemedel för humant och veterinärmedicinskt bruk återfinns förutom i rådets förordning (EEG) nr'2309/93 öch kommissionens förordning (EG) nr 540/95 samt direktiven 75/319/EEG och 81/851/EEG även i läkemedelslagen (1992:859), läkemédelsförördningen (1992:1752), förordningen om biverkningsregister angående läkemedel (1994:1521); lågen om viss uppgiftsskyldighet inom hälso- och sjukvården (1991:425) samt förordningen om viss uppgiftsskyldighet inom hälso- och sjukvården (1993:1057; ändrad 1994:1519). Farmakovigilansärbetet ryms inom kriterierna för kvalitet, säkerhet och effekt, när ny information samlas för ett läkemedel i klinisk användning på marknaden. De krav som ställs på farmäkovigilans gäller alla läkemedel som avses i 5 $ läkemedelslagen, dvs. inte bara godkända läkemedel utan även extempore-, frilistade- och licenskikemedel. Rådets” förordning (EEG) nr 2309/93 och kommissionens förordning (EG) nr 540/95 samt direktiven 75/319/EEG och 81/851/EEG i sina genom direktiv 93/39/EEG och 93/40/BEG reviderade versioner beskriver de skyldigheter som gäller för den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning (innehavare av försäljningstillstånd, tillståndsinnehavare) och för ansvariga myndigheter ätt sätta upp system för farmakovigilans för registrering, sammanställning och utvärdering av information om misstänkta biverkningar och andra risker med läkemedel. All relevant information skall vara tillgänglig både för ansvarig myndighet och för den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning så att alla som deltar i farmakovigi- Jansarbetet kan leva upp till sina skyldigheter och sitt ansvar. Detta kräver ett intensivt utbyte av information mellan EMEA, medlemsstaterna och ansvarig försäljningstillståndsinnehavare, liksom åtgärder för att undvika dubbelrapportering, för att öpprätthålla sekretess och de olika systemens kvalitet.

Kapitel I. Försäljningstillståndsinnehavarens ansvar

1. Anvisningar för farmakovigilans Den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning bör fortlöpande ha till sitt förfogande en grupp som är ansvarig för säkerhetsövervakning och risk-nyttavärdering av sina godkända läkemedel. Denna grupp bör finnas inom företagets medicinska/vetenskapliga struktur och ej vara en del av marknadsavdelningen. Gruppen skall ledas av en person som har lämpliga kvalifikationer för detta, företrädesvis en person som har bred erfarenhet och kunskap om såväl sjukdomar som läkemedel och läkemedelsbiverkningar. -

Den person med erforderlig kompetens som är ansvarig för företagets

LYVES 1996:4

farmakovigilans har följande skyldigheter: i — etablering och underhåll av ett system som garanterar att information om alla misstänkta biverkningar som rapporteras till företaget registreras och sammanställs så att de kan återfinnas på ett enda ställe inom EU. i) sammanställning till EMEA och ansvariga myndigheter i de medlemsstater i vilka produkten är godkänd, av de rapporter som beskrivs mer i detalj i detta kapitel:

— Biverkningsrapportering från försäljningstillståndsinnehavare + Periodiska säkerhetssammanställningar (Safety Update Reports) — Säkerhetsstudier av godkända läkemedel.

. ii) möjlighet att fullständigt och snabbt besvara varje begäran från ansvariga myndigheter om kompletterande information som är nödvändig för en värdering av ett läkemedels nytta och risker, inklusive uppgifter om försäljning eller förskrivning av det aktuella läkemedlet.

Innehavaren av ett försäljningstillstånd måste försäkra sig om att företaget har ett lämpligt system för farmakovigilans för att leva upp till sitt ansvar och sina juridiska skyldigheter för sina produkter på marknaden och för att kunna vidta lämpliga åtgärder när så är nödvändigt.

2: Biverkningsrapportering .

Försäljningstillståndsinnehavaren är ansvarig för att rapportera misstänkta biverkningar till medlemsstaternas myndigheter och till EMEA för sina produkter 'som godkänts' enligt den centraliserade proceduren och till medlemsstaternas myndigheter för de läkemedel som godkänts enligt nationell procedur eller via ömsesidigt erkännande.

2.1 Syfte För läkemedel godkända i EU (antingen genom centraliserade eller nationella proceduren vare sig samordnad genom ömsesidigt erkännande eller inte) skall misstänkta biverkningar rapporteras som inkommer från hälsooch sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt samt veterinärer. De skall rapporteras även om tillståndsinnehavaren inte instämmer i rapportörens bedömning av ett möjligt samband. Skyldigheten omfattar spontant rapporterade misstänkta biverkningar, misstänkta biverkningar från studier av gödkända läkemedel och sådana som råpporteras i världslitteraturen. Iicidenter (adverse events) vilka av hälso- och sjukvårdspersonal som vårdar patienten inte bedöms ha samband med produkten skall inte Tapporteras, såvida inte tillståndsinnehavaren anser att ett samband är möjligt. Öm tillståndsinnehavaren har kännedom om att hälso- och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt samt veterinärer rapporterat en biverkning för någon av företagets läkemedel direkt till Läkemedelsverket skall tillståndsinnehavaren ej rapportera biverkningen såvida det inte gäller tillkommande

information. I sådana fall skall Läkemedelsverket informeras om att rapporten är en komplettering till en tidigare rapport. Det är då viktigt att tillståndsinnehavaren tillhandahåller alla tillgängliga data inklusive diarienummer som myndigheten åsatt rapporten för att underlätta identifieringen av dubletten. Tillståndsinnehavaren förväntas även registrera, sammanställa och utvärdera alla allvarliga biverkningar som myndigheterna rapporterar till företaget.

2.1.1 Spontana biverkningsrapporter och fallrapporter i världslitteraturen Den som fått ett läkemedel godkänt för försäljning skall föra detaljerade uppgifter över samtliga misstänkta biverkningar som anmäls till honom av hälso- och sjukvårdspersonal. med förskrivningsrätt samt veterinärer. Såvida inte andra krav fastställts som villkor för beslutet om godkännande för försäljning "skall dessa uppgifter överlämnas till Läkemedelsverket omedelbart efter begäran eller minst var sjätte månad under de två första åren efter godkännandet och en gång om året under de tre följande åren. Därefter skall uppgifterna överlämnas vart femte år tillsammans med ansökan om förnyat försäljningstillstånd (5-årsgodkännande) eller omedelbart efter begäran. Dessa uppgifter skall åtföljas av en vetenskaplig utvärdering (se vidare under 3).

i) Misstänkta allvarliga biverkningar som inträffar i Sverige

Den som fått ett läkemedel godkänt för försäljning skall rapportera samtliga misstänkta allvarliga biverkningar som inträffar i Sverige och som anmäls till honom av hälso- och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt samt veterinärer till Läkemedelsverket utan dröjsmål och inte i något fall senare än femton dagar efter det anmälan mottagits.

ii). . Misstänkta biverkningar som är både allvarliga och oförutsedda och som inträffar utanför EU

Den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning skall rapportera alla misstänkta biverkningar som är både allvarliga och oförutsedda och

som inträffar utanför EU till Läkemedelsverket och till EMEA utän dröjs-

mål och aldrig senare. än femton dagar efter det att upplysningarna motta-

gits. .

ii) "Fallrapporter i publicerad vetenskaplig litteratur

"Den söm har fått ett. läkemedel godkänt för försäljning förväntas följa relevant vetenskaplig litteratur från hela världen och rapportera publicerade misstänkta biverkningar. som är både allvarliga och oförutsedda och som gäller den/de aktiva substans(er) som ingår i deras produkter och som svarar mot de kategorier som anges i sektion i) och ii) ovan. En kopia av aktuell artikel skall bifogas, om nödvändigt, översatt till språk som accepteras av Lä cemedelsverket. Således behöver inte artiklar skrivna på danska, engelska eller norska nödvändigtvis översättas.

2.1.2 Rapporter från säkerhetsstudier (retrospektiva studier som inte kräver Läkemedelsverkets tillstånd) Här avses undersökningar ined epidemiologisk metodik som utförs efter det att de sjukfall inträffat som undersökningen baseras på och där fördelningen av exponeringen mellan grupperna inte är styrd i förväg av protokollet. Hit räknas även säkerhetsstudier utförda med fall-kontrollmetodik. Det är önskvärt att uppgift om målet med undersökningen, planerad metodik, ansvarig för undersökningen samt tid för start och planerad analys rapporteras till Läkemedelsverket. Misstänkta biverkningar som är både allvarliga och oförutsedda upptäckta i sådana studier skall rapporteras utan dröjsmål och aldrig senare än femton dagar efter det att de noterats vid studiens analys. Övriga biverkningar skall sammanfattas och rapporteras när studien avslutats. Incidenter (adverse events) som inte misstänks vara orsakade av det läkemedel som studeras skall inte rapporteras som enskilda fall.

2.2 Vad en rapport om misstänkt allvarlig biverkning skall innehålla Det är väsentligt att tillståndsinnehavaren tillhandahåller så fullständiga data som möjligt i rapporter om misstänkta allvarliga biverkningar så att en värdering underlättas. Tillståndsinnehavaren förväntas följa upp alla rapporter om allvarliga misstänkta biverkningar som gäller företagets produkter för att inhämta fullödig information när så är möjligt. Det är önskvärt att en. rapport. .om "misstänkt allvarlig biverkning omfattar nedanstående information. Rapportörens beskrivning skall tillhandahållas även om införmationen också klassas eller kodas enligt gängse terminologi.

2.2.1 Patientdata; i patientens initialer samt födelsedatum eller ålder om inte

födelsedatum är känt

ii) kön ii) vikt (kg), om känt iv) längd (cm), om känt v) om patienten var gravid eller om fosterskada misstänks är det viktigt att ange när under graviditeten (i veckor) exponering skett vi) koden för det län där patienten bor.

Data för djur; DD "djurslag ii) ras iii) ålder - iv): = kön v) kroppsvikt (om känt) vi) ev. dräktighetsstadium vid exponeringen.

2.2.2 Uppgifter om företaget och ursprungsrapportören; i) namn på ansvarig för farmakovigilans (EU eller nationellt beroende varifrån rapporten kommer)

ii) adress, telefon och faxnummer till farmakovigilansansvarig iii) tillståndsnummer för det misstänkta läkemedlet iv) rapportens ursprungsland och ursprungsland för det misstänkta läkemedlet om detta skiljer sig från rapportlandet v) rapporttyp, t.ex. 'spontanrapport, post marketing surveillance studie (PMS-studie), litteratur vi) — rapportursprung, t.ex. privatpraktik, sjukhus vii) — rapportör — namn, adress, yrke och specialitet (om känt) vili) — datum när tillståndsinnehavaren mottagit rapporten. |

2.2.3 Uppgifter om den misstänkta produkten; i läkemedlets namn i) TINN-narmn i) satsnummer, om relevant iv) behandlingsindikation(er) Vv) dygnsdos, doseringsform och antal vi) administrationssätt vii) — insättningsdatum/klockslag viii) — utsättningsdatum/klockslag och/eller behandlingstidens längd i ib) uppgift om "dechallenge” 2” X) uppgift om 're-challenge”.

2.2.4 Uppgifter om samtidig medicinering Alla läkemedel som patienten intagit under månaden före den misstänkta biverkningen skall uppges om detta är känt: För vissa biverkningar, t.ex. aplastisk anemi, fibrotiska reaktioner och cancer kan ännu längre tidsperioder vara relevanta. Även receptfria. läkemedel och extemporeläkemedel skall tas upp om de är relevanta. För varje tidigare intaget läkemedel;

D läkemedlets namn i) INN-namn Hi) satsnummer, om relevant iv) behandlingsindikation(er) v) dygnsdos, doseringsform och antal vi) administrationssätt vii)... insättningsdatum/klockslag

vil) — utsättningsdatum/klockslag och/eller behandlingstidens längd. ann

2.2.5 Uppgifter om biverkningen Det bör klart framgå varför den misstänkta biverkningen utgör en allvarlig biverkning enligt definitionerna i 2 $ Läkemedelsverkets föreskrift (se s 1). Dessutom anges; du

i — beskrivning av reaktionen(reaktionerna) inklusive lokalisation och allvarlighetsgrad (reaktionens intensitet) ii) datum när reaktionen började it) datum när reaktionen upphörde

LYFS 1996:4

iv) ” förlopp — information om förbättring och i vilken utsträckning, om denna hängde samman med produktens utsättande och om speciell behandling krävdes, Vid dödsfall uppges dödsorsak och sambandet med den misstänkta reaktionen. Obduktionsfynd eller obduktionsprotokoll skall bifogas om obduktion genomförts. Det bör noteras att död är ett förlopp och inte en biverkning. Dock kan termen ”okänd dödsorsak” (unexplained death) användas om dödsorsaken inte är känd,

2.2.6. Övrig information Varje relevant tillgänglig upplysning som kan underlätta en bedömning. av fallet skall bifogas, såsom anamnes, tidigare allergi, hereditet, social bakgrund (rökning, alkoholmissbruk), undersökningsfynd m.m.

2.2.7 Vetenskaplig värdering

Tillståndsinnehavaren kan ange om han anser att. ett kausalsamband föreligger mellan det misstänkta läkemedlet (läkemedlen) och biverkningen (biverkningarna), i rapporten och bör då uppge vilka kriterier som han grundar bedömningen på.

2.3. Rapportblankett Till dess överenskommelse gjorts om en standardblankett, skall blanketter söm godtas av medlemsstaterna användas, t.ex. CIOMS (Council of Inter-

nätional Organisation of Medical Sciences). Språk som godtas av

Läkemedelsverket är svenska, danska, engelska och norska. Datorframställda blanketter kan godtas om de är läsliga och har samma innehåll som de godkända. :

2.4 Räpporterade biverkningars inverkan på produktens totala säkerhetsprofil och produktresumé (SPC) Tillståndsinnehavaren skall uppge när rapporterad biverkning (biverkningar) påverkar produktens kända säkerhetsprofil, särskilt när den rappporterade reaktionen är oväntad eller när man kan anta att det framkommit en, förändring av kända biverkningars art, allvarlighetsgrad eller frekvens eller när nya riskfaktorer identifierats. Uppgifter om biverkningsfrekvens skall inkludera en förklaring till hur dessa data beräknats, inklusive. det totala antalet biverkningsrapporter och antalet exponerade patienter. Ofta blir detta aktuellt först i och med de periodiska säkerhetssammanställningarna men kan i vissa fall vara aktuellt för enskilda mycket mn allvarliga biverkningar. .I.de fall när biverkningar på detta sätt påverkar den kända säkerhetsprofilen skall tillståndsinnehavaren ange vilka åtgärder som föreslås.

3. Periodiska säkerhetssammanställningar (Safety Updates) Syftet med periodiska säkerhetssammanställningar (”safety updates”) är att vid definierade tidpunkter tillhandahålla ansvariga myndigheter en sam-

manställning av den totala erfarenheten från hela världen av ett läkemedels säkerhet. Vid dessa tillfällen skall tillståndsinnehavaren tillhandahålla koncist och tydligt sammanställda data tillsammans med en kritisk värdering av produktens risk/nytta profil i ljuset av ny eller förändrad information som inhämtats efter godkännande i avsikt att bestämma om ytterligare studier behöver genomföras och om ändringar behöver göras i produktresumé eller användarinformation/bipacksedel.

3.1 Syfte med rapporterna och intervall En världsomfattande ”safety update”-sammanfattning i det format som anges under punkt 3.2 nedan skall sammanställas för alla nationellt godkända eller ömsesidigt erkända läkemedel med följande intervall, såvida försäljningstillståndet inte anger annat: — var sjätte månad under de första två åren efter godkännandet, — varje år under de tre därpå följande åren, -— .därefter vid 5-årsgodkännandet. Varje ”safety update”-rapport skall täcka tidsperioden sedan senaste rapport och skall inlämnas till Läkemedelsverket inom 60 dagar efter den dag data ”frysts” (se nedan). Varje läkemedel får ett EU-födelsedatum som är det datum då produkten först godkändes i EU. Det datum som tilldelats bestämmer när rapporterna skall inlämnas (efter 6 månader, varje år och efter 5 år). Emellertid kan en viss flexibilitet tillämpas för att åstadkomma en internationell samordning av rapporterna. Sålunda kan månaden för frysning av data vara +/- sex månader i förhållande till EU:s födelsedatum. För att åstadkomma en ”safety update”-rapport skall tillståndsinnehavarens databas frysas vad gäller den aktuella produkten vid de tidpunkter som definierats ovan, Dessa tillfällen kallas ”data lock points” (DLP:s eller avstämningstidpunkter). Aktuella säkerhetsdata, dvs. uppgifter som blivit kända för tillståndsinnehavaren efter produktens DLP och som kan ha betydelse för utvärderingen skall också vara med i rapporten i dess sista avdelning: - ” Rapporten skall omfatta korsreferenser till kombinationsläkemedel, när så är relevant, med hänvisning till aktiv substans. Det är nödvändigt att, i en enskild rapport, skilja mellan olika beredningsformer, administrationssätt och indikationer, om sådan information är tillgänglig, När så är påkallat skall råpporten också särskilja information som sammanhänger med specifika fårmaceutiska egenskaper, inklusive aktiv substans eller substanser, könstituéns, styrka (styrkor) och beredningsformi(er), etc.

3.2 ”Safety update” — innehåll En ”safety update”-rapport kan skrivas på engelska och skall ha följande format och innehåll:

3.2.1 Produktresumé En EU-produktrésumé måste bifogas rapporten som jämförelse eller om sådan'inte finns tillståndsinnehavarens s.k. ”Core Data Sheet”.

3.2.2 Läkemedlets godkännandestatus (hela världen) En kort information skall ges, vanligtvis i form av en tabell, över alla länder i vilka ett beslut om försäljningstillstånd någon gång meddelats (t.ex. godkännande, registrering, godkännande med förbehåll, avslag etc). Uppgifterna skall anges kronologiskt. Förutom datum för godkännande (eller avslag) skall datum för introduktion på marknaden (lanseringsdatum) anges. Tabellen skall också lista produktnamn som används av tillståndsinnehavaren eller dotterbolag i olika länder där läkemedlet lanserats och för vilka rapporten gäller. Godkända indikationer kan variera i många länder och om sådana upplysningar kan

vara av värde för tolkningen av kliniska säkerhetsdata bör dessa vara med.

Denna del (del TT) av rapporten är den enda som är kumulativ,

3.2.3 Uppdatering av åtgärder som myndighet eller tillståndsinnehavare vidtagit av säkerhetsskäl En uppdatering av åtgärder av betydelse som fattats, eller skall fattas av myndighet eller tillståndsinnehavare av säkerhetsskäl under rapportperioden någonstans i världen skall uppges. Denna skall omfatta: indragning, restriktioner vad gäller distribution, varje förkortning av prövningsprogram, förändringar av märkning/användarinformation/bipacksedel/produktresumé såsom nya könträindikationer, varningar eller tillägg av viktiga biverkningar, minskning av rekommenderad dos, farmaceutiska förändringar, t.ex. byte'äv konstituens, förändringar i tillverkningsprocess m.m. "Uppdateringen skall utformas som en kort kommentar som anger orsakerna till åtgärder av betydelse som vidtagits av myndigheter eller tillståndsinnehavare. Dokumentation bifogas där så är nödvändigt. Denna typ av ”ippdatering ersätter givetvis inte de formbundna krav som finns på genomförandet av förändringarna i sig.

3.2.4 Exponerade patienter En ”safety update” skall innehålla statistik över exponerade patierter för en period som i möjligaste mån motsvarar den tidsrymd som biverknings-" uppgifterna avsér, för att dessa skall kunna ses mot denna bakgrund. När ett biverkningsmönster antyder ett potentiellt problem, skall detaljerade försäljningsdata uppges så långt möjligt. Helst skall denna statistik omfatta antalet förskrivningar eller antalet exponerade patienter, om möjligt per

land: |

"När detta är möjligt skall uppskattat antal exponerade patientmånader uppges: I de fall tillståndsinrniehavaren inte kan beräkna detta skall antalet försälda ton per land uppges. Rekommenderad dygnsdos skall anges. "Den metod fillståndsinnehavaren använt sig av för att uppskatta antalet

exponerade patienter skall alltid beskrivas.

3.2:5 ”Enskilda fallrapporter Enskilda fallrapporter av betydelse, definierade nedan, skall tas med bara om de imkommit under den studerade perioden. Dessa skall listas i organsystemordning på det sätt som beskrivs under (e) nedan. OR Relevänta fallrapporier från studier (publicerade eller opublicerade)

Dessa skall gälla allvarliga och oförutsedda biverkningar (inklusive interaktioner och missbruk som leder till biverkning) som antingen av tillståndsinnehavaren eller prövaren bedömts ha samband med produkten. Vad som. är oförutsett eller inte för en produkt grundar sig på en EU-produktresumé, eller när sådan inte finns, tillståndsinnehavarens s.k. Core Data Sheet. b) Spontanrapporter Alla enskilda fallrapporter som spontant sänts in till tillståndsinnehavaren och som satts i samband med produkten av rapporterande hälso- och sjukvårdspersonal samt veterinärer skall tas med. Detta gäller även sådana rapporter som . mottagits från ansvariga myndigheter. Spontana rapporter som gäller generiskt förskrivna produkter skall tas med när tillståndsinnehavaren är okänd. c) Publicerade enskilda fallrapporter Tillståndsinnehavaren skall ta med alla publicerade rapporter om biverkningar som är allvarliga, oavsett om de är oförutsedda eller inte samt de

som inte är allvarliga men oförutsedda, som han har fått kännedom om och

där. den studerade produkten är utpekad som misstänkt orsak till det inträffade, Rapporter i lekmannapress tas inte med.

d) Ällvarliga fallrapporter från andra källor

Ibland får tillståndsinnehavare information om biverkningar för enskilda patienter från andra källor, inlusive myndigheter. De rapporter som kommer från myndigheter skall också listas med angivande av källa. En tillståndsinnehavare kan få rapporter för produkter som en annan tillståndsinnehavare fått registrerad. Om man vet att en annan tillståndsinnehavare rapporterat dem, behöver man inte ta med sådana andrahandsrapporter i sin

tabell, En signal som genererats på grundval av sådana fallrapporter skall

tas med i kommentaren med tillräcklig information om fallen. Syftet med detta är att informationen skall vara fullständig samtidigt som man undviker dubbelrapportering. .. e) Tabeller (line listing) Alla de enskilda fallrapporter som är obligatoriska enligt ovan skall sammanställas i en tabell uppdelad i organsystem. Helst skall det bara vara en tabell, men. separata tabeller kan utformas, exempelvis för olika beredningsformer, indikationer eller administrationssätt om detta är lämpligt. Källan. till det enskilda fallet (t.ex. prövning, läkare. eller annan sjukvårdspersonal, litteratur) skall alltid anges. Bara ett nummer för identifiering skall åsättas för varje patient och detta får bara förekomma en gång med angivande av datum i tabellen för det mest allvarliga symtomet. Dock kan korsreferenser över organsystemen (eller till och med en kompletterande tabell) användas om en patient har ett antal olika reaktioner som normalt ” skulle tas upp i olika organsystem. När detta är lämpligt är det också önskvärt med en undergruppering per land. Tabellen skall även omfatta fall som tillståndsinnehavaren skall rapportera.som fullständiga 15-dagars rapporter. Dessa fall skall märkas (t.ex. med asterisk) i tabellen. För publicerade fallrapporter skall litteraturreferens anges.i fotnot. En, kolumn med. kommentarer tillförs tabellen. Tillståndsinnehavaren skall använda denna kolumn för att peka på betydelsefull information så-

som datum för reaktionen, betydelsen av grundsjukdom, eller förlopp som

LYFS 1996:4

inte kan knytas till reaktionen, t.ex. död av andra orsaker. Tabeller kan bifogas rapporten på diskett. Tabellerna kan för ökad klarhet kompletteras med figurer, exempelvis s.k. profiler i stapeldiagram. f) Kommentar till de enskilda fallrapporterna Rapporten skall innefatta en kort kommentar baserad på tillståndsinnehavarens analys av de fall som visas i tabeHen. En kommentar beträffande en ev. ökning i frekvens skall tas med.

3.2.6 Studier Dessa skall bara omfatta relevanta studier enligt nedan: a) Nyligen analyserade studier som innehåller viktiga säkerhetsdata All. relevant. information (preklinisk, klinisk eller epidemiologisk) som nyligen-analyserats under den period som sammanfattas och som innehåller viktiga säkerhetsdata' skall beskrivas. Toxikologiska data och laboratoriefynd skall tas med om de innehåller viktiga och relevanta säkerhetsdata, De viktigaste fynden i studierna skall visas i tabell och kopior av rapporter skall bifogas vid behov. b) Nya studier Nya studier som gjorts speciellt för att undersöka säkerhetsaspekter (faktiska eller hypotetiska) som inletts eller fortsatt under perioden, skall beskrivas (vetenskapligt syfte, startdatum, antal individer, protokollsammanfattning m.m). När de utvärderats skall resultaten av sådana säkerhetsstudier sammanfattas som under (a) och kopior av rapporterna. bifogas vid behov. : c) Publicerade säkerhetsstudier : Rapporten skall omfatta nya viktiga säkerhetsfynd (positiva eller negativa) som inhämtats vid läsning av publicerade toxikologiska, kliniska eller epidemiologiska studier. Abstracts (sammanfattningar, utdrag) från viktiga konferenser skall också tas med. En kort kommenterande översikt med bibliografi över publicerat material som studerats skall bifogas jämte kopior av artiklarna i sin helhet när detta är lämpligt.

3.2.7 -Sammanfattande säkerhetsvärdering En ”safety: update” skall omfatta en kort avfattad kritisk analys och uppfattning om. produktens risk/nytta profil av den person som är ansvarig för uppföljningen och bedömningen av produktsäkerheten. Alla viktiga nya upplysningar som gäller det följande skall noggrant belysas;

i) tecken på tidigare oupptäckt toxicitet ii) ökad frekvens av tidigare känd toxicitet

ii). interaktioner iv)... överdos och dess behandling Vv)... . missbruk "MD positiva och negativa erfarenheter av användning under

graviditet och amning

vii) . långtidseffekter

AE

viii) — alla specifika säkerhetsaspekter som hänför sig till behandling av speciella patientgrupper, såsom äldre och barn och alla andra riskgrupper.

Om meningsfulla uppgifter saknas för någon av dessa punkter skall detta anges. Utvärderingen skall särskilt ange om preliminära säkerhetsdata föreligger vid sidan av samlade erfarenheter och de som redovisas i produktresumén, och skall ange alla åtgärder som rekommenderats och orsakerna till dessa.

3.2.8 Viktig information som mottagits efter frysningen av databasen Denna del av rapporten är avsedd för rapportering av viktig ny information som tillståndsinnehavaren mottagit efter det att databasen frysts för ”safety i update”-analys. Den :kan omfatta viktiga nya fall eller uppföljningsinfor- i mation som påverkar tolkningen eller värderingen av befintliga rapporter. i I I Betydelsen av denna kompletterande information för den övergripande sä- i kerhetsvärderingen skall arnialyseras. i

4. :Säkerhetsstudier med godkända läkemedel Denna typ av studier samt t.ex. studier för att utvärdera nya indikationer, nya administreringssätt eller nya läkemedelskombinationer är formellt sett kliniska prövningar för vilka särskilt tillstånd av Läkemedelsverket erfordras enligt 14 $ läkemedelslagen (1992:859). Eventuella biverkningar i samband med sådana prövningar skall rapporteras i enlighet med vad som föreskrivs härom i Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd om klinisk läkemedelsprövning. Angående övriga säkerhetsstudier, se 2.1.2

övar.

Kapitel H.. Hälso- och sjukvårdens ansvar

1. Inledning

För att så långt möjligt göra läkemedelsbehandling säker krävs att nya rön avseende risker med läkemedelsbehandling så snart som möjligt blir kända för tillsynsmyndigheterna och den som fått ett läkemedel godkänt för försäljning: För att uppnå detta syfte finns i Sverige sedan 1975 ett ansvar för jie, vissa: personalkategorier inom hälso- och sjukvården att rapportera iakttagelser om misstänkta läkemedelsbiverkningar.

2. Vem skall rapportera och vart enligt föreliggande föreskrift

—

Hälso- och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt och anställning inom landstingskommun eller annan kommun skall snarast rapportera samtliga allvarliga biverkningar och samtliga oförutsedda biverkningar samt sådana biverkningar som syns öka i frekvens till Läkemedelsverket direkt eller via Läkemedelsverkets regionala farmakovigilanscentra. Veterinärer har samma rapporteringsskyldighet enligt Statens jordbruksverks föreskrifter om säkerhetsövervakning av läkemedel som väntas träda i kraft under våren 1996. Biverkningsrapportering från annan hälso- och sjukvårdspersonal

u

med förskrivningsrätt förutsätter uttryckligt samtycke till rapporteringen

LVFS 1996: :4

från den som uppgiften avser. Vid dödsfall skall samtycke inhämtas från närstående. Rapporter från farmaceuter eller hälso- och sjukvårdspersonal utån förskrivningsrätt måste i förekommande fall kompletteras med ytterligare information från ansvarig läkare. Rapporteringen bör ej primärt ske till företagen eftersom dessa saknar patientens identitet varigenom eventuell uppföljning försvåras. Läkemedelsverket informerar dock i sin tur det företag som fått det aktuella läkemedlet godkänt om samtliga allvarliga eller oförutsedda biverkningar respektive biverkningar som syns öka i frekvens.

3.- Vad skall rapporteras Samtliga allvarliga eller oförutsedda biverkningar respektive biverkningar som syns öka i frekvens skall rapporteras. För nya läkemedel” bör även alla misstänkta biverkningar som ej står upptagna i preparatets produktresumé/FASS-text eller FASS VET-text som vanliga rapporteras, Däremot behöver välkända och icke allvarliga biverkningar av äldre läkemedel ej rapporteras såvida inte fallet tillför ny väsentlig kunskap.

> Generellt räknas läkemedel son nya under de två första åren efter godkännandet. I vissa fall, t.ex. för riskläkemedel kan Läkemedelsverket besluta att förlänga denna tidsperiod. En lista på läkemedel som kräver sådan speciell övervakning publiceras fortlöpande i skriften ”Information från Läkemedelsverket”. Systemet med säkerhetsövervakning och biverkningsrapportering skall även medge sammanställning av uppgifter om ofta förekommande felaktig användning eller allvarligt missbruk av läkemedel. Även i dessa sammanhang är det väsentligt att skilja på informationskraven för gamla och nya läkemedel. För nya läkemedel gäller att förgiftningar och allvarligt missbruk snarast skall rapporteras som enskilda fall. Rapporteringen av förgiftningar skall som tidigare ske genom att en epikris skickas till Giftinformationscentralen vid Karolinska sjukhuset, där fallen fortlöpande sammanställs för att sedan rapporteras till Läkemedelsverket. Rapporter om allvarligt missbruk av nya läkemedel skall ske till Läkemedelsverket direkt eller via regionala farmakovigilanscentra. För gamla läkemedel är det inte meningsfullt att till Läkemedelsverket rapportera varje enskilt fall utan rapporteringen från siukvården går till Giftinformationscentralen respektive Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter och därefter i de fall det bedöms relevant vidare från Giftinformationscentralen eller Socialstyrelsens regionala missbruksenheter till Läkemedelsverket,

AN 4. Vad bör en biverkningsrapport innehålla Det är väsentligt att rapporterna innehåller så fullständiga data som möjligt för att underlätta dels värdering av samband, riskfaktorer och eventuella interaktioner etc. och dels eventuell uppföljning av fallen. Varje dödsfall som misstänks bero på en läkemedelsbiverkning bör följas upp med obduktion för att dödsorsaken så långt möjligt skall kunna fastställas. Mikroskopi och andra relevanta prover från drabbade organ bör analyseras

LYFS 1996:4 och resultaten bifogas rapporten. Regionala farmakovigilanscentra kan efter kapacitet vara behjälpliga med denna datainsamling. . I övrigt bör rapporterna i tillämpliga delar innehålla de uppgifter som framgår av avsnitten 2.2.1 — 2.2.6 i Kapitel I.

5. Hur rapporterar man . Läkemedelsverkets blankett kan med fördel användas och kompletteras med relevanta utdrag ur epikriser, journaler och laboratorieresultat. Blanketten skall dock huvudsakligen ses som en checklista på den information som behövs för att värdera fallet. Blankett finns i FASS, skriften Information från Läkemedelsverket och i de flesta lokala blankettförråd. Blanketten kan vidare rekvireras från Läkemedelsverket eller från regionala farmako-

vigilanscentra.

NN

Norstedts Tryckeri AB, Stockholm 1996

46