HSLF-FS 2016:78

1

Gemensamma författningssamlingen

avseende hälso- och sjukvård,

socialtjänst, läkemedel, folkhälsa m.m.

ISSN 2002-1054, Artikelnummer 88516078HSLF

Utgivare: Rättschef Pär Ödman, Socialstyrelsen

Läkemedelsverkets föreskrifter

om kliniska läkemedelsprövningar på djur;

beslutade den 27 juni 2016.

Läkemedelsverket föreskriver följande med stöd av 9 kap. 9 och 11 §§ läke-

medelsförordningen (2015:458) samt 14 §4 och 7 förordningen (2009:659)

om handel med läkemedel.

Tillämpningsområde

1 §

Dessa föreskrifter ska tillämpas på kliniska läkemedelsprövningar på

patientdjur.

Så kallade icke-interventionsstudier omfattas inte av föreskrifterna.

Prövningar av läkemedel med genetiskt modifierade organismer

2 §

I Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2004:10) om

avsiktlig utsättning vid klinisk prövning av läkemedel som innehåller eller

består av genetiskt modifierade organismer finns kompletterande bestämmel-

ser samt allmänna råd om sådana prövningar.

Definitioner

3 §

De uttryck som används i läkemedelslagen (2015:315) har samma bety-

delse i dessa föreskrifter om inte annat anges i föreskrifterna.

Enligt läkemedelslagen avses med prövningsläkemedel en farmaceutisk

beredning av en eller flera aktiva substanser eller placebo som prövas eller an-

vänds som referens vid en klinisk läkemedelsprövning, inklusive produkter

som

1. redan har godkänts för försäljning men som används eller tillverkas på

annat sätt än det godkända,

2. används för en icke godkänd indikation, eller

3. används för att få ytterligare information om en redan godkänd använd-

ning.

HSLF-FS

2016:78

Utkom från trycket

den 13 juli 2016

HSLF-FS

2016:78

2

4 §

I dessa föreskrifter används följande begrepp och betydelser:

Allvarlig incident eller

biverkning

Varje incident eller biverkning som leder till döden,

är livshotande, leder till allvarlig aktivitetsbegräns-

ning eller funktionsnedsättning, utgörs av en med-

född missbildning eller defekt, eller långvariga

symptom hos det behandlade patientdjuret.

Biverkning

Varje ogynnsam och oavsedd reaktion på ett pröv-

ningsläkemedel, oavsett dos.

Icke-interventionsstudie

(observationsstudie)

En studie där läkemedel förskrivs på sedvanligt sätt

och i enlighet med villkoren i godkännandet för för-

säljning. Den specifika behandling som djuret får be-

stäms inte i förväg i ett prövningsprotokoll utan

följer av vad som är brukligt och förskrivningen av

läkemedlet är klart åtskild från beslutet att ta med

djuret i studien. Inga ytterligare diagnostiska proce-

durer eller övervakningsprocedurer tillämpas på dju-

ret och epidemiologiska metoder används för att ana-

lysera insamlade data.

Incident

Varje ogynnsam medicinsk händelse hos ett patient-

djur som fått ett prövningsläkemedel. Händelsen be-

höver inte ha orsakssamband med behandlingen i

fråga.

Klinisk

läkemedelsprövning

Varje undersökning som utförs på patientdjur för att

fastställa eller bekräfta de kliniska, farmakologiska

eller farmakodynamiska effekterna av ett eller flera

prövningsläkemedel, att identifiera biverkningar av

ett eller flera prövningsläkemedel eller att studera

absorption, distribution, metabolism och utsöndring

av ett eller flera prövningsläkemedel, i syfte att

säkerställa dessa läkemedels säkerhet eller effekt.

Koordinerande prövare Den prövare som har ansvar för att den prövnings-

relaterade verksamheten vid de olika prövningsstäl-

len som deltar i en multicenterprövning utförs på ett

enhetligt sätt.

Multicenterprövning

En klinisk läkemedelsprövning som genomförs en-

ligt samma prövningsprotokoll men på flera pröv-

ningsställen och därigenom av mer än en prövare.

Patientdjur

Ett djur som får prövningsläkemedel eller ingår i en

kontrollgrupp i en klinisk läkemedelsprövning och

som inte är uppfött för djurförsök eller för att använ-

das i utbildning.

HSLF-FS

2016:78

3

God sed och krav på erfarenhet

5 §

Sponsorn och prövaren ska beakta principerna för god klinisk sed vid

utformningen, genomförandet, registreringen och rapporteringen av den kli-

niska läkemedelsprövningen.

I fråga om prövningar som ska ingå i en ansökan om godkännande för för-

säljning av veterinärmedicinska läkemedel eller i en ansökan om ändring av

ett sådant godkännande finns riktlinjer för god klinisk sed i den europeiska

läkemedelsmyndighetens dokument VICH Topic GL9 (GCP), Guideline on

Good Clinical Practices (CVMP/VICH/595/98, publicerad den 4 juli 2000).

6 §

Av 8 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) följer att tillverkning av

läkemedel ska äga rum i ändamålsenliga lokaler, utföras med hjälp av ända-

målsenlig utrustning och även i övrigt ske i enlighet med god tillverknings-

sed.

7 §

Av 7 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) framgår att den som utför en

klinisk läkemedelsprövning ska ha tillräcklig kompetens på det område som

prövningen avser.

Prövaren ska dessutom ha goda kunskaper om metodiken vid kliniska läke-

medelsprövningar.

Fördelning av ansvar och delegering av arbetsuppgifter

8 §

Sponsorn ansvarar för att den kliniska läkemedelsprövningen genom-

förs enligt prövningsprotokollet och tillståndet till prövningen samt för att

prövningen genomförs och resultaten rapporteras i enlighet med gällande reg-

ler. I ansvaret ingår bland annat att se till

1. att det finns skriftliga instruktioner för sponsorns arbete med prövning-

en, för kvalitetskontrollen (monitoreringen) samt för kvalitetssäkringen

(auditeringen),

Prövare

Legitimerad veterinär som genomför en klinisk läke-

medelsprövning på ett prövningsställe. Om en pröv-

ning genomförs av en grupp av individer på ett pröv-

ningsställe, är prövaren den som är ansvarig ledare

för gruppen.

Prövningsprotokoll

Ett dokument som beskriver prövningens syften, ut-

formning, metodik, statistiska överväganden och

organisation. Termen avser det ursprungliga proto-

kollet, senare versioner av protokollet och ändringar

av detta.

Prövningsställe

En vårdinrättning eller besättning där prövningsrela-

terade aktiviteter utförs på patientdjuren.

Sponsor

Den person, det företag, den institution eller organi-

sation som ansvarar för att initiera, organisera eller

finansiera en klinisk läkemedelsprövning.

HSLF-FS

2016:78

4

2. att de skriftliga instruktionerna följs, samt

3. att de personer som arbetar med prövningen har tillräcklig kompetens för

sina arbetsuppgifter.

9 §

Sponsorn får delegera samtliga eller delar av sina arbetsuppgifter till en

enskild person, ett företag, en institution eller en organisation. Delegationen

ska ske skriftligen och det ska tydligt framgå vilka arbetsuppgifter som om-

fattas och vem som ska utföra arbetsuppgifterna.

Sponsorns ansvar för den kliniska läkemedelsprövningen kvarstår även om

arbetsuppgifterna har delegerats.

10 §

Prövaren ansvarar för att genomföra den kliniska läkemedelsprövning-

en på prövningsstället i enlighet med det godkända prövningsprotokollet. I

ansvaret ingår bland annat att se till

1. att information om prövningen lämnas till djurägarna enligt 19 § och att

samtycke till deltagande inhämtas enligt 7 kap.läkemedelslagen (2015:315),

2. att patientdjuren får den medicinska vård som är nödvändig under pröv-

ningen och vid eventuella incidenter,

3. att patientdjuren får den medicinska vård och uppföljning som är nöd-

vändig efter det att deltagandet i prövningen har avslutats,

4. att det är god kvalitet i allt arbete och all data, samt

5. att det finns tillgång till kompetent och för uppgiften lämplig personal.

11 §

Om prövaren delegerar delar av sina arbetsuppgifter till medarbetare

på prövningsstället ska detta ske skriftligen och det ska tydligt framgå vilka

arbetsuppgifter som omfattas och vem eller vilka som ska utföra dem.

Prövarens ansvar i den kliniska läkemedelsprövningen kvarstår även om

arbetsuppgifterna har delegerats. Legitimerad veterinär ansvarar alltid för

medicinska beslut och för medicinsk vård.

12 §

Sponsorn och prövaren får vara samma person.

Ansökans innehåll

13 §

Ansökan om tillstånd till att genomföra en klinisk läkemedelsprövning

ska vara undertecknad av sponsorn. Följande dokumentation ska fogas till an-

sökan.

1. Ett prövningsprotokoll med det innehåll som framgår av bilaga 1 till

dessa föreskrifter. Prövningsprotokollet ska vara undertecknat av sponsorn

samt av prövaren eller, vid multicenterprövningar, den koordinerande pröva-

ren.

2. Den dokumentation som framgår av bilaga 2 till dessa föreskrifter om

prövningsläkemedlet och de eventuella andra läkemedel som ingår i pröv-

ningen.

3. Den sammanfattning enligt 18 § av uppgifter om prövningsläkemedlet

och eventuella andra läkemedel som ingår i prövningen som behövs för att be-

döma säkerheten för patientdjuret.

4. Uppgifter om prövningsläkemedlets märkning enligt bilaga 3 till dessa

föreskrifter.

HSLF-FS

2016:78

5

5. Uppgifter om planerade långtidsuppföljningar avseende framför allt bi-

verkningar.

6. En sammanfattning av genomförd vetenskaplig rådgivning för den aktu-

ella prövningen, i förekommande fall.

7. Den information om prövningen som djurägarna ska få innan deras sam-

tycke till deltagande inhämtas.

Till ansökan ska också fogas en kopia av etiskt godkännande av djurförsök

enligt 21 § djurskyddslagen (1988:543). Om den djurförsöksetiska nämndens

beslut inte finns tillgängligt vid tidpunkten för ansökan ska det ges in till

Läkemedelsverket så fort det är möjligt.

Undantag från kostnadsansvar

14 §

Om sponsorn vill undantas från skyldigheten enligt 7 kap. 8 § läkeme-

delslagen (2015:315) att kostnadsfritt tillhandahålla prövningsläkemedlet och

utrustning som krävs för att använda läkemedlet, ska ansökan innehålla en

sådan begäran och skälen för begäran.

Ändringar av ansökan

15 §

Om sökanden på eget initiativ ändrar dokumentationen i ansökan räk-

nas den handläggningstid som gäller för ansökan enligt läkemedelsförord-

ningen (2015:458) från den dag när den ändrade dokumentationen kom in till

Läkemedelsverket.

Ändringar av prövningen

16 §

Det krävs tillstånd från Läkemedelsverket för att få genomföra änd-

ringar av en klinisk läkemedelsprövning eller av prövningsläkemedlet som

kan påverka patientdjurets säkerhet, förändra studiens vetenskapliga värde

eller är betydelsefulla av något annat skäl. Ansökan om ändring ska göras i

enlighet med 13 § första stycket i relevanta delar.

Andra ändringar än enligt första stycket kräver inte tillstånd från Läkeme-

delsverket.

Tillstånd krävs inte när sponsorn och prövaren omedelbart måste vidta änd-

ringar som är att anse som brådskande säkerhetsåtgärder enligt 20 §. Tillstånd

krävs inte heller för att återuppta en prövning som har avbrutits som ett led i

en brådskande säkerhetsåtgärd.

17 §

Sponsorn ska föra in alla ändringar av den kliniska läkemedelspröv-

ningen i prövningsprotokollet eller den övriga dokumentation som ligger till

grund för tillståndet.

Information till prövaren

18 §

Sponsorn ska se till att prövaren alltid har tillgång till en uppdaterad

sammanfattning av de uppgifter om prövningsläkemedlet och eventuella

andra läkemedel som ingår i prövningen som behövs för att bedöma säker-

heten för patientdjuret. Sammanfattningen ska ses över och vid behov upp-

dateras minst en gång per år under den kliniska läkemedelsprövningen.

HSLF-FS

2016:78

6

Information till djurägare

19 §

I 7 kap.läkemedelslagen (2015:315) finns regler om samtycke till del-

tagande i en klinisk läkemedelsprövning. Innan ett samtycke inhämtas från de

djurägare vars djur avses delta i prövningen ska djurägarna få sådan informa-

tion om prövningen att de kan ta ställning till om de vill låta djuren delta.

Informationen ska lämnas muntligt och skriftligt. Den ska vara tydlig, ob-

jektiv, välavvägd, saklig och formulerad med ett populärvetenskapligt språk.

Det ska framgå av informationen

1. vilka risker prövningen är förenad med,

2. att varje djurägare har rätt att när som helst avbryta medverkan,

3. om sponsorn erbjuder djurägaren ekonomiskt skydd för skador på

patientdjuret i samband med prövningen och, om så är fallet, närmare uppgif-

ter om det ekonomiska skyddets omfattning, samt

4. hur djurägaren på ett säkert sätt ska hantera prövningsläkemedlet och

eventuella andra läkemedel som ingår i prövningen, om det finns behov av

sådana anvisningar.

Om prövningen sker på livsmedelsproducerande patientdjur ska informa-

tionen dessutom innehålla uppgifter om karenstid eller, om behovet av ett

gränsvärde för högsta tillåten resthalt (MRL-värde) av någon aktiv substans i

prövningsläkemedlet inte har bedömts, att livsmedel inte får framställas från

djuret.

Brådskande säkerhetsåtgärder

20 §

Sponsorn och prövaren är skyldiga att omedelbart vidta de brådskande

säkerhetsåtgärder som behövs för att skydda patientdjuret från omedelbar

fara under en klinisk läkemedelsprövning. Exempel på sådana åtgärder är att

avbryta prövningen tillfälligt eller att införa kompletterande övervaknings-

åtgärder.

21 §

Sponsorn ska snarast möjligt underrätta Läkemedelsverket om de

brådskande säkerhetsåtgärder som prövaren eller sponsorn har vidtagit. Den

inledande underrättelsen kan vara muntlig eller skriftlig och ska så snart som

möjligt följas av en skriftlig rapport om omständigheterna, vilka åtgärder som

vidtagits samt om de ytterligare åtgärder som planeras.

Rapportering och dokumentation av incidenter och biverkningar

22 §

Prövaren ska omedelbart rapportera allvarliga incidenter eller biverk-

ningar under den kliniska läkemedelsprövningen till sponsorn. Den omedel-

bara rapporten ska så snart som möjligt följas av detaljerade skriftliga rappor-

ter.

Incidenter eller biverkningar som inte är allvarliga ska rapporteras av prö-

varen till sponsorn i enlighet med vad som anges i prövningsprotokollet.

Sponsorn ska dokumentera alla biverkningar och incidenter som prövaren

rapporterar.

23 §

Sponsorn ska rapportera till Läkemedelsverket de allvarliga biverk-

ningar under den kliniska läkemedelsprövningen vars karaktär eller allvarlig-

HSLF-FS

2016:78

7

het inte överensstämmer med befintliga uppgifter om prövningsläkemedlet

eller eventuella andra läkemedel som ingår i prövningen. Rapporteringen ska

ske senast femton dagar efter det att sponsorn fått kännedom om det inträffa-

de.

Om prövningen genomförs på mer än ett prövningsställe ska sponsorn ock-

så informera alla prövare om de allvarliga incidenterna eller biverkningarna.

Sponsorns rapportering när prövningen är avslutad

24 §

Om en klinisk läkemedelsprövning avslutas i förtid ska sponsorn rap-

portera det till Läkemedelsverket senast femton dagar efter det att prövningen

avslutades. Sponsorn ska ange skälen för att prövningen avslutats och, i före-

kommande fall, de uppföljningsåtgärder som vidtagits av säkerhetsskäl.

25 §

Senast tolv månader efter det att den kliniska läkemedelsprövningen i

sin helhet avslutats ska sponsorn ge in en slutrapport om prövningen till

Läkemedelsverket. Rapporten ska innehålla en utförlig redovisning av pröv-

ningen och dess resultat, inklusive samtliga incidenter och biverkningar som

uppmärksammats.

Hantering och märkning av prövningsläkemedel

26 §

Sponsorn ansvarar för att hanteringen och märkningen av prövnings-

läkemedel sker enligt gällande regler.

27 §

Prövningsläkemedel får levereras till prövningsstället när Läkeme-

delsverket beviljat tillstånd till den kliniska läkemedelsprövningen.

28 §

Förutom vad som anges i övriga författningar gäller följande när pröv-

ningsläkemedel hanteras av den som distribuerar läkemedel.

1. Leveranser med prövningsläkemedel ska innehålla uppgifter om leve-

ransdatum, antal förpackningar, förpackningsstorlek, läkemedlets namn, be-

redningsform och styrka eller specifik entydig produktbeteckning, satsnum-

mer eller annat nummer som möjliggör identifiering, referenskod för pröv-

ningen samt sponsorns och prövarens namn och adress

.

2. Prövningsläkemedlets kvalitet ska bevaras under transport. Prövnings-

läkemedlet ska normalt transporteras i samma temperatur som gäller för för-

varing av läkemedlet.

3. Den som tar emot leveranser med prövningsläkemedel ska säkerställa att

prövningsläkemedlets kvalitet är bibehållen och att leveransen överensstäm-

mer med vad som anges i avtalet med sponsorn.

4. Den som levererar prövningsläkemedel till ett prövningsställe ska kon-

trollera att prövningsläkemedlets kvalitet är bibehållen, att märkningen är

korrekt och att leveransen överensstämmer med vad som anges i avtalet med

sponsorn. Kontrollen ska ske enligt rutiner fastställda av en farmaceut

.

29 §

Vid kliniska läkemedelsprövningar där djurägaren enligt prövnings-

protokollet ska hämta prövningsläkemedlet på öppenvårdsapotek på recept

gäller bestämmelserna i Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-FS 2016:34)

HSLF-FS

2016:78

8

om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit i tillämpliga

delar.

30 §

Märkningen av prövningsläkemedel ska utformas enligt bilaga 3 till

dessa föreskrifter.

Upprättande och förvaring av handlingar

31 §

Prövaren och sponsorn är skyldiga att upprätta de handlingar som be-

hövs för att de förhållanden och de uppgifter som registrerats i samband med

den kliniska läkemedelsprövningen ska kunna verifieras. Eventuella ändring-

ar i handlingarna ska kunna spåras. Överlåtelser av handlingarna ska doku-

menteras.

All dokumentation om prövningen ska bevaras och kunna göras tillgänglig

i läsbart skick i minst tio år efter det att slutrapporten om prövningen enligt

25 § har upprättats, om inte en längre tid följer av någon annan författning.

Dispens

32 §

Om det finns särskilda skäl kan Läkemedelsverket i enskilda fall med-

dela undantag (dispens) från bestämmelserna i dessa föreskrifter.

Dessa föreskrifter träder i kraft den 1 september 2016. Samtidigt upphävs

Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1996:17) om klinisk

läkemedelsprövning och Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2004:9) om

giltighet av viss författning på läkemedelsområdet.

Övergångsbestämmelse

Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1996:17) om klinisk

läkemedelsprövning gäller fortfarande i fråga om tillstånd som har beviljats

före den 1 september 2016.

Läkemedelsverket

CATARINA ANDERSSON FORSMAN

Evelina Kaarme

HSLF-FS

2016:78

9

Bilaga 1

Prövningsprotokollet

1. Allmänt om prövningen

– Projektets titel.

– Sponsorns namn, postadress, e-postadress och telefonnummer.

– Prövarens namn, befattning, postadress, e-postadress och telefonnummer.

– Uppgifter om var den kliniska läkemedelsprövningen ska äga rum.

– Motivering och målsättning för prövningen. Målsättningen ska beskrivas i

primära och, om så är aktuellt, sekundära avsikter.

– Tidplan inklusive den beräknade perioden för rekrytering av patientdjur

samt en preliminär tidpunkt då slutrapport beräknas föreligga.

– En bedömning av riskerna kontra nyttan med prövningen.

– Tänkbara skäl för att avsluta prövningen i förtid samt eventuella planerade

interrimsanalyser.

– Uppgifter om eventuell delegation av arbetsuppgifter inom prövningen.

Dessa uppgifter kan läggas som bilagor till prövningsprotokollet.

2. Samtycke

– En beskrivning av proceduren för hur samtycke till deltagande ska inhämtas

från djurägarna och dokumenteras.

3. Djuren

– En beskrivning av studiepopulationen och hur rekryteringen av patientdjur

kommer att ske. Inklusions- och exklusionskriterierna ska framgå. Den valda

gruppens representativitet för aktuell djurpopulation ska diskuteras.

– Uppgifter om antal patientdjur, totalt och i multicenterstudier för varje pröv-

ningsställe.

– En beskrivning av hur randomisering av patientdjuren kommer att ske samt

av hur koder och identifikationslistor görs upp. Identifikationslistorna ska

medge snabb identifiering av djuren och kunna ligga till grund för kvali-

tetskontroll av data.

– En redogörelse för hur patientdjuren tas omhand efter prövningen (till

exempel nedtrappning av dos, utsättande av prövningsläkemedlet och

behandlingsbyte) och för hur behandlingen planeras för de djur där fortsatt

farmakologisk behandling är medicinskt motiverad.

4. Prövningsläkemedlen

– Uppgifter om vilka prövningsläkemedel som ska användas.

– Rutinerna för hur en säker hantering av prövningsläkemedel, det vill säga

leverans, förvaring, märkning, utlämnande och återtagande, kommer till stånd

samt en beskrivning av hur rutinerna kan verifieras.

HSLF-FS

2016:78

10

5. Behandlingen

– En motivering till valet av prövningsläkemedlets administreringssätt, dos,

dosintervall och behandlingstid.

– Skälen för justeringar av prövningsläkemedlets doser och hur eventuella

dosjusteringar kommer att genomföras.

– En beskrivning av metoderna för att bestämma medicineringsföljsamheten.

– En beskrivning av hur planerade åtgärder vid tillfälliga respektive varaktiga

avbrott i behandlingen är tänkta att genomföras.

– I förekommande fall, en motivering till valet av kontrollbehandling.

– Uppgifter om övrig tillåten behandling som kan pågå samtidigt och behand-

lingar som inte tillåts.

– En plan för att sätta ut eventuell tidigare behandling, krav på behandlings-

fria perioder eller en inledande period med aktiv behandling.

6. Metoderna

– Uppgifter om prövningstyp (kontrollerad eller okontrollerad), försöksupp-

läggning (till exempel parallella grupper eller crossover design), maskering

(till exempel enkelblindning eller dubbelblindning), maskeringsmetodik och

randomiseringsförfarande.

– En beskrivning av de metoder som ska användas för den statistiska utvärde-

ringen av effekt- och säkerhetsparametrarna, varvid eventuella kriterier för att

ta med eller eventuellt utesluta patientdjur från olika analyser ska framgå.

– En beskrivning av metoder för registrering av effekt- och säkerhetsparame-

trarna och tidpunkterna för dessa registreringar. I de fall effekt- och säker-

hetsparametrarna utgörs av blod- eller vävnadsprover ska platsen och meto-

den för provanalyser anges.

– En statistisk bedömning av möjligheten att besvara primära frågeställningar

för prövningen utifrån den valda studiestorleken (så kallad sample size-ana-

lys), varvid hänsyn ska tas till konsekvenserna av ett eventuellt förväntat bort-

fall av patientdjur.

– En specificering av de primära och sekundära effekt- och säkerhetspara-

metrarna.

7. Monitoreringen

– En plan för hur prövningen kommer att monitoreras och hur kvalitetskon-

trollen och kvalitetssäkringen kommer att ske.

8. Biverkningar och incidenter

– En beskrivning av hur rapporteringen av biverkningar och incidenter ska

ske samt vilka åtgärder som planeras vid eventuella komplikationer. Beskriv-

ningen ska inkludera tidsramar för omedelbar rapportering av allvarliga

biverkningar och incidenter. Skälen för patientdjur att utgå ur studien eller för

att bryta randomiseringskoden ska framgå av beskrivningen. Det ska även

framgå var randomiseringskoden förvaras, vem som får bryta den och under

vilka omständigheter den får brytas.

HSLF-FS

2016:78

11

9. Rapporteringen och informationsspridningen

– Uppgifter om hur resultaten från prövningen ska rapporteras.

– En redogörelse för hur information kommer att spridas till berörda personer

som arbetar med prövningen.

10. Förvaringen av handlingar

– Uppgifter om hur de handlingar som upprättas under prövningen ska för-

varas.

11. Källförteckningen

– En lista över den litteratur som det refereras till i prövningsprotokollet.

HSLF-FS

2016:78

12

Bilaga 2

Dokumentation om läkemedlen i prövningen

1. Inledning

För varje prövningsläkemedel och annat läkemedel som ingår i den kliniska

läkemedelsprövningen ska dokumentation ges in i enlighet med följande

tabell. Dokumentationen ska i princip vara av samma slag som den som krävs

vid ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel. Den ska vara

sammanfattad och kan anpassas efter aktuell prövningsfas och vara prelimi-

när och mindre fullständig än vid ansökan om godkännande för försäljning.

Dokumentationen kan ställas upp i samma ordning som den är uppställd i

denna bilaga. Den kan också följa ordningen i Europeiska kommissionens

riktlinjer i EudraLex Volume 6 – Notice to applicants and regulatory guideli-

nes for medicinal products for veterinary use.

Läkemedel och användning

Vilken dokumentation som ska ges in

Läkemedlet är inte godkänt för för-

säljning i en EES-stat eller en stat

som deltar i samarbetet Veterinary

International Conference on Harmo-

nization (VICH).

– Avsnitt 2. Kvalitetsdokumentation

– Avsnitt 3. Farmakologisk och toxi-

kologisk dokumentation

– Avsnitt 4. Klinisk och kinetisk

dokumentation

– Avsnitt 5. Dokumentation om följ-

samhet med god tillverkningssed

Läkemedlet är godkänt för försälj-

ning i en EES-stat eller en stat som

deltar i samarbetet Veterinary Inter-

national Conference on Harmoniza-

tion (VICH) och

– används i den kliniska läkeme-

delsprövningen i enlighet med

villkoren i produktresumén eller

motsvarande sammanfattning

– Produktresumén eller motsvarande

sammanfattning

– används i den kliniska läkeme-

delsprövningen utan hänsyn till

villkoren i produktresumén eller

motsvarande sammanfattning

– Produktresumén eller motsvarande

sammanfattning kompletterad med

uppgifter om säkerhet enligt

– Avsnitt 3. Farmakologisk och toxi-

kologisk dokumentation

– Avsnitt 4. Klinisk och kinetisk

dokumentation

HSLF-FS

2016:78

13

2. Kvalitetsdokumentation

2.1 Läkemedel

Dokumentationen ska innehålla följande.

– Läkemedlets namn eller kodbeteckning, beredningsform och styrka.

– En beskrivning av läkemedlet samt dess fullständiga kvalitativa och kvan-

titativa sammansättning.

– En kortfattad beskrivning av det farmaceutiska utvecklingsarbetet, inklu-

sive en motivering av läkemedlets beredningsform och formulering.

– Tillverkare av läkemedlet.

– En kortfattad beskrivning av läkemedlets tillverkningsmetod, inklusive

kontroller. För steril eller aseptisk tillverkning ska detaljerad information ges,

särskilt om validering av tillverkningsmetoden.

– Uppgifter om kvalitet hos och kontroll av ämnen utöver aktiva substanser i

läkemedlet. För ämnen med risk för överföring av transmissibla spongiforma

encefalopatier (TSE) eller virus krävs ytterligare information för att garantera

säkerheten.

– En specifikation inklusive kontroller, acceptansgränser och analytiska

metoder för kontroll av det slutligt framställda läkemedlet.

– Kortfattade beskrivningar av analysmetoder samt en sammanfattning av

deras validering.

– Satsanalysdata eller analyscertifikat för representativa eller aktuella till-

verkningssatser av läkemedlet.

– Uppgifter om karaktärisering av nedbrytningsprodukter.

– En beskrivning av förpackningsmaterialets natur och kvalitet.

– En beskrivning av förpackningens konstruktion och funktion, om förpack-

ningsformen är ny eller tekniskt avancerad.

– Information om stabilitetsstudier, resultat samt uppgift om läkemedlets

hållbarhetstid och förvaringsbetingelser.

– För blindade prövningar, en beskrivning av hur skillnader döljs i utseende,

smak och lukt hos läkemedlet som studeras och läkemedel som används som

placebo eller som referens i den kliniska läkemedelsprövningen.

2.2 Aktiv substans

Dokumentationen ska innehålla följande.

– Den aktiva substansens strukturformel, molekylformel, kemiska och gene-

riska namn samt laboratoriekod.

– ändras, ompackas eller märks före

användningen i den kliniska läke-

medelsprövningen

– Produktresumén eller motsvarande

sammanfattning kompletterad med

– Avsnitt 2. Kvalitetsdokumentation

(relevant utifrån ändringarna)

– Avsnitt 5. Dokumentation om följ-

samhet med god tillverkningssed

Placebopreparat

– Avsnitt 2. Kvalitetsdokumentation

– Avsnitt 5. Dokumentation om följ-

samhet med god tillverkningssed

HSLF-FS

2016:78

14

– Uppgifter om den aktiva substansens egenskaper, till exempel löslighet och

andra egenskaper av betydelse för dess stabilitet och biotillgänglighet.

– Tillverkare av den aktiva substansen.

– En beskrivning av den aktiva substansens tillverkning (kemisk syntes-

metod, isolering eller bioteknologisk framställningsmetod) inklusive process-

kontroller och krav på ingående material, lösningsmedel och reagenser. För

ämnen med risk för överföring av transmissibla spongiforma encefalopatier

(TSE) eller virus krävs ytterligare information för att garantera säkerheten.

– En beskrivning av metoderna för att identifiera strukturen hos den aktiva

substansen och vilka resultat metoderna har gett.

– Uppgifter om möjliga föroreningar i den aktiva substansen.

– En specifikation inklusive kontroller, acceptansgränser och analytiska

metoder för kontroll av den aktiva substansen.

– Kortfattade beskrivningar av analysmetoder samt en sammanfattning av

dess validering.

– Satsanalysdata för den aktiva substansen.

– Uppgifter om stabiliteten för den aktiva substansen inklusive resultat från

stabilitetsstudier och slutsatser om dess stabilitet och hållbarhet.

3. Farmakologisk och toxikologisk dokumentation

3.1 Studier om farmakodynamik

Dokumentationen ska innehålla en sammanfattning av och en referenslista

över studier på djur och annan litteratur som visar läkemedlets farmakodyna-

miska och farmakokinetiska egenskaper. Sammanfattningen och referens-

listan ska endast innehålla studier som är utförda med adekvata djurexperi-

mentella metoder. Sammanfattningen och referenslistan ska innehålla både

kvantitativa och kvalitativa studier.

Av sammanfattningen ska det gå att bedöma

– de utförda studiernas uppläggning, kvalitet och genomförande samt erhåll-

na resultat,

– läkemedlets primära effekter och övriga effekter på väsentliga kroppsfunk-

tioner och organ,

– om studierna har utförts i enlighet med god klinisk sed,

– om det finns aktiva metaboliter i läkemedlet,

– möjligheterna för uppkomst av interaktion med andra läkemedel som läke-

medlet kan komma att användas tillsammans med, samt

– farmakologiska egenskaper hos stereoisomerer i läkemedlet, om läkemedlet

innehåller en blandning av stereoisomerer.

Dokumentationen ska också innehålla följande.

– Uppgifter om uppnådd systemexponering (farmakokinetisk dokumenta-

tion) för den verksamma substansen i de toxikologiska studierna, i syfte att

underlätta tolkningen av dessa i samband med säkerhetsvärderingen inför den

kliniska prövningen av läkemedlet.

– Uppgifter om systemexponeringen för aktiva metaboliter, om läkemedlet

innehåller aktiva metaboliter.

– En översiktlig redogörelse för pågående och planerade studier av läkemed-

lets farmakodynamiska egenskaper.

HSLF-FS

2016:78

15

3.2 Studier om toxicitet

Dokumentationen ska innehålla en sammanfattning av och en referenslista

över studier på djur och annan litteratur om läkemedlets toxikologiska egen-

skaper. Tillförseln av substansen i dessa studier ska ha skett på ett likartat sätt

som vid den aktuella kliniska läkemedelsprövningen, om inte särskilda skäl

talar för att ett annat administreringssätt är lämpligare i prövningen. Studier

på andra djurslag än patientdjurets kan godtas.

Om det har gjorts studier på människa om läkemedlets toxikologiska egen-

skaper ska sammanfattningen och referenslistan omfatta även dessa.

Om läkemedlet kan ha genotoxiska effekter eller carcinogen potential ska

sammanfattningen och referenslistan omfatta även studier om sådana egen-

skaper.

Av sammanfattningen ska det gå att bedöma

– studiernas uppläggning, kvalitet och genomförande samt erhållna resultat,

– om studierna har utförts i enlighet med god klinisk sed,

– läkemedlets toxicitet vid engångstillförsel och upprepad tillförsel,

– säkerheten för patientdjuret och användaren (till exempel veterinär eller

djurägare), samt

– vilka administreringssätt som har använts i studierna och, om ett annat ad-

ministreringssätt har valts i den kliniska läkemedelsprövningen, en motive-

ring till varför det valda administreringssättet i prövningen är lämpligt.

Om det ska framställas livsmedel från något patientdjur ska det av sam-

manfattningen gå att bedöma lämplig karenstid.

Om något patientdjur är dräktigt eller lakterande eller om läkemedlet har

särskilt toxikologiska egenskaper eller är avsett för dräktiga eller lakterande

djur, ska det av sammanfattningen gå att bedöma läkemedlets reproduktions-

toxikologiska effekter.

Dokumentationen ska också innehålla en översiktlig redogörelse för pågå-

ende och planerade studier av läkemedlets toxikologiska egenskaper.

3.3 Sammanfattande bedömning

Dokumentationen ska innehålla en sammanfattande bedömning och säker-

hetsvärdering av den kliniska läkemedelsprövningen utifrån omfattningen

och resultaten av de farmakologiska, farmakokinetiska och toxikologiska stu-

dierna enligt avsnitt 3.1 och 3.2.

4. Klinisk och kinetisk dokumentation

4.1 Utförda, pågående och planerade studier

Dokumentationen ska innehålla en sammanfattning av och en referenslista

över studier och annan litteratur som visar läkemedlets farmakokinetiska och

kliniska egenskaper på det djurslag som är aktuellt i den kliniska läkemedels-

prövningen eller, om relevant, på annat djurslag. Av sammanfattningen ska

det gå att bedöma de utförda studiernas kvalitet, uppläggning och genomför-

ande samt resultat av betydelse för prövningen.

Dokumentationen ska också innehålla en översiktlig redogörelse för pågå-

ende och hittills planerade studier om läkemedlets farmakokinetiska och kli-

HSLF-FS

2016:78

16

niska egenskaper på det djurslag som är aktuellt i prövningen eller, om rele-

vant, på annat djurslag.

4.2 Effekt och säkerhet

Dokumentationen ska innehålla följande.

– En beskrivning av tillgängliga kinetiska data som kan vara av betydelse för

att bedöma läkemedlets effekt och säkerhet i patientdjuret. Det ska framgå av

beskrivningen om läkemedlet är ett racemat, om det finns aktiva metaboliter

och om det föreligger risk för ackumulation av moderförening eller metabolit.

Det ska också framgå hur prövningsläkemedlet förväntas interagera med and-

ra läkemedel och med föda.

– En beskrivning av eventuellt tidigare erhållna data om klinisk effekt vid den

tänkta användningen samt eventuella andra effekter.

– Uppgifter om användning på annan indikation, om det förekommer sådan.

4.3 Biverkningar och risker

Dokumentationen ska innehålla följande.

– En redovisning av den tillgängliga dokumentationen om läkemedlets

biverkningar och andra allvarliga incidenter.

– En redovisning av kända eller möjliga riskfaktorer eller riskgrupper.

– Uppgifter om förutsedda risker som är relevanta för det djurslag som är

aktuellt i den kliniska läkemedelsprövningen.

– Uppgifter om eventuella åtgärder som behöver vidtas för att minska risker-

na för patientdjuret till en acceptabel nivå.

5. Dokumentation om följsamhet med god tillverkningssed

Dokumentationen ska innehålla följande.

– Uppgifter om läkemedlets tillverkningskedja, inklusive eventuell import.

– En kopia av ett giltigt tillverkningstillstånd, ett intyg om att god tillverk-

ningssed följs eller en motsvarande handling utfärdad av behörig myndighet

eller importörens sakkunnige person avseende de tillverkare som ingår i till-

verkningskedjan.

HSLF-FS

2016:78

17

Bilaga 3

Märkning av prövningsläkemedel

1. Information på behållaren och ytterförpackningen

Prövningsläkemedlets behållare och ytterförpackning ska vara märkt med

följande information.

1. Namn på sponsorn, kontrakterat forskningsföretag eller prövaren.

2. Adress och telefonnummer till sponsorn, kontrakterat forskningsföretag

eller prövaren. Uppgifterna ska avse den centrala kontaktpunkten för informa-

tion om läkemedlet, den kliniska läkemedelsprövningen och akut avblindning

av läkemedlet. Adress och telefonnummer kan utelämnas om patientdjurets

ägare har fått dessa uppgifter på något annat sätt.

3. Läkemedlets namn eller kodbeteckning. Vid jämförande blinda prövningar

kan namnet uttryckas som ”x/y” eller ”x/placebo”. I tidiga faser kan till exem-

pel ”x” utgöras av den kodbeteckning substansen har.

4. Läkemedlets beredningsform.

5. Läkemedlets mängd.

6. Läkemedlets styrka.

7. Läkemedlets administreringssätt.

8. Satsnummer eller annat nummer som möjliggör identifiering.

9. Referenskod som gör det möjligt att identifiera prövningen, prövningsstäl-

let, prövaren och sponsorn, om uppgiften inte har lämnats någon annanstans.

10. Patientdjurets kodnummer i prövningen. I stället för kodnummer kan ett

förpackningsunikt nummer användas.

11. Prövarens namn, om det inte framgår av punkt 1 eller 9.

12. Användaranvisning, inklusive dosering, eller hänvisning till separat

skriftlig anvisning.

13. Texten ”Endast för klinisk läkemedelsprövning” eller liknande.

14. Förvaringsanvisning.

15. Utgångsdatum eller sista förbrukningsdatum, uttryckt som ”månad/år”

och på ett sätt som inte kan missuppfattas.

16. Texten ”Förvaras utom syn- och räckhåll för barn” i prövningar där djur-

ägaren tar med sig läkemedlet hem.

17. Texten ”För djur”.

18. Uppgift om karenstid för livsmedelsproducerande djur.

19. Uppgift om stråldos och texten ”Innehåller radioaktivt ämne”, om läke-

medlet innehåller ett sådant.

Uppgifter i punkterna 1–19 kan utelämnas, om det är motiverat med hänsyn

till omständigheterna i den aktuella kliniska läkemedelsprövningen.

2.

Undantag för vissa behållare

2.1 Behållare som förvaras tillsammans med ytterförpackningen

För prövningsläkemedel vars behållare är avsedd att förvaras tillsammans

med ytterförpackningen ska informationen enligt punkterna 1–19 i avsnitt 1

finnas på ytterförpackningen och informationen enligt punkterna 1 och 3–10

i avsnitt 1 finnas på behållaren. För fasta orala beredningsformer behöver in-

formationen enligt punkt 7 i avsnitt 1 inte finnas på behållaren.

HSLF-FS

2016:78

18

Om behållaren är innesluten i ett förslutet administreringshjälpmedel kan

märkningen på behållaren i stället göras på hjälpmedlet.

2.2 Blisterförpackningar och små enheter

För prövningsläkemedel vars behållare är en blisterförpackning eller en liten

enhet, såsom en ampull, ska informationen enligt punkterna 1–19 i avsnitt 1

finnas på ytterförpackningen och informationen enligt punkterna 1, 3 och 6–

10 i avsnitt 1 finnas på behållaren. För fasta orala beredningsformer behöver

informationen enligt punkt 7 i avsnitt 1 inte finnas på behållaren.

2.3 Läkemedel som är godkända för försäljning i Sverige

Om prövningsläkemedlet är godkänt för försäljning i Sverige ska original-

märkningen på behållaren och ytterförpackningen kompletteras med infor-

mationen enligt punkterna 1, 2, 9–13 och 17–19 i avsnitt 1. Undantagen enligt

avsnitt 2.1 och 2.2 kan dock tillämpas.

Uppgifter i nämnda punkter ovan kan utelämnas, om det är motiverat med

hänsyn till omständigheterna i den aktuella kliniska läkemedelsprövningen.

Den kompletterande informationen får inte täcka originalmärkningen.

3. Språk

Märkningen ska vara på svenska. Förutom svenska får det finnas märkning på

andra språk.

4. Symboler och kompletterande information

Symboler och bildframställningar får användas för att förtydliga märkningen.

Märkningen får också innehålla kompletterande information, varningar

och hanteringsanvisningar.

5. Ändrat utgångsdatum

Om det blir nödvändigt att ändra prövningsläkemedlets utgångsdatum ska

märkningen kompletteras med satsnumret och det nya utgångsdatumet. Den

kompletterande märkningen får täcka det gamla utgångsdatumet, men inte

satsnumret.

Elanders Sverige AB, 2016

HSLF-FS kan laddas ner via Läkemedelsverket.

Webb: www.lakemedelsverket.se

Författningen kan beställas via:

Wolters Kluwer

106 47 Stockholm

Telefon: 08-598 191 90 Fax: 08-598 191 91

E-post: kundservice@wolterskluwer.se

Webb: wolterskluwer.se/offentligapublikationer