Läkemedelsverkets allmänna råd (LVFS 1997:7) om god tillverkningssed för blod- och plasmaferescentralers framställning av blodkomponenter som används som råvara för läkemedelstillverkning

Innehållsförteckning

Sidan

5. Dokumentation 10 5.1 Allmänt 10 5.2 Instruktioner, metodanvisningar

http://www.mpa.se/lagar/lvfss/LVES97 7. html 2001-03-01

Page 2 of 18 Läkemedelsverkets författningssamling

5.5 Datoranvändning 12 5.6 Arkiveringstider. 12 6. Blod- och plasmatappning samt

kl: 13

komponentframställning

L 7. Kvalitetskontroll [14 | [ 8. Analys på kontraktslaboratorier

IE | [ 9. Frisläppning

Ji5 H [ 10. Förvaring av blod och blodkomponenter

Jie I [Hu Transport av blod och blodkomponenter

referenser

Inledning

Läkemedel tillverkade av blodkomponenter har vissa speciella egenskaper, beroende på råvarans biologiska natur. Sjukdomsöverförande agens, särskilt virus kan kontaminera råvaran. Åtgärder för att förhindra att dessa läkemedel överför virus omfattar kontroll av råvaran och dess ursprung liksom av efterföljande tillverkningsprocesser, inklusive avlägsnande och inaktivering av virus.

Tillsyn av blodcentralerna i Sverige utövas av Socialstyrelsen och Läkemedelsverket.

Socialstyrelsen har givit ut ett antal föreskrifter och allmänna råd (se bilaga 1). Socialstyrelsen har uppdragit det nationella samordningsansvaret till sin regionala tillsynsenhet i Örebro. En rådsgrupp med specialister I transfusionsmedicin är knuten till Socialstyrelsen. En annan del av tillsynsverksamheten är bedömning och uppföljning av s. k. Lex Maria ärenden som anmäls av vårdgivaren till Socialstyrelsen enligt lagen (1996:786) om tillsyn över hälso- och

2001-03-01 http://www.mpa.se/lagar/lvfss/LVFS97 7 .html

Läkemedelsverkets författningssamling Page 4 of 18

Klagomål Information som talar för att materiel, utrustning, laboratorietjänst eller blodkomponent ej är

tillfredsställande. Klagomål benämns

även reklamation.

http://www .mpa.se/lagar/Ivfss/LVFS97 7.html 2001-03-01

Läkemedelsverkets författningssarmling Page 3 ot 18

sjukvården.

Enligt läkemedelslagen (1992:859) är blodkomponenter som utgör råvara till läkemedel att hänföra till läkemedel. Läkemedelsverket är den myndighet som har tillsynen över efterlevnaden av läkemedelslagen samt de föreskrifter och villkor som har meddelats med stöd av lagen. Regelverket är anpassat till gällande EU-lagstiftning.

Insamlingen av blod eller plasma, avsedd för tillverkning av läkemedel är en del av tillverkningen och skall därmed utföras i enlighet med gällande god tillverkningssed (Good Manufacturing Practice, GMP). Läkemedelsverket har meddelat föreskrifter (LVFS 1996:2) om god tillverkningssed för läkemedel.

GMP är en del av de totala kvalitetssäkringsaktiviteterna. För att uppfylla kraven skall blodcentralerna bl.a. ha:

—- personal med tillräcklig utbildning och erfarenhet,

- lämpliga lokaler och utrustning,

— skriftliga och utvärderade rutiner för givarurval, tappning, komponentframställning, kontroll, lagring, distribution, frisläppning och återkallelse av komponenter.

— skriftliga och utvärderade rutiner för kontroll av utrustning, emballage och råvaror så att fastställda krav uppfylls.

I Läkemedelsverkets tillsyn ingår inspektion av de blodcentraler vilka framställer blodkomponenter som utgör råvara för läkemedelstillverkning såsom plasma och lättcellskoncentrat (buffy coats). För blodkomponenter som används för patient utövar emellertid Socialstyrelsen tillsyn, Läkemedelsverkets inspektioner genomförs för att granska att framställning och kontroll sker enligt god tillverkningssed (LVFS 1996:2) som är en förutsättning för att tillverkningstillstånd skall kunna utfärdas enligt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:3) om tillstånd för tillverkning av läkemedel. För att få leverera blodkomponenter till industrin för tillverkning av läkemedel krävs att blodcentralerna har sådant tillstånd från Läkemedelsverket.

+1 LVFS 1997:7

De åtgärder som är nödvändiga att vidta för att hindra överförande av infektionssjukdomar skall omfatta alla åtgärder som föreskrivs av Socialstyrelsen. De rekommendationer som Europarådet och WHO gett ut bör också beaktas.

Gällande direktiv, författningar och referenser anges i Bilaga 1.

Då det i dessa allmänna råd talas om blodkomponenter är det således blodkomponenter för tillverkning av läkemedel (blodprodukter) som avses.

1. Definitioner

I denna författning avses med:

2001-03-01 http://www .mpa.se/lagar/Ivfss/LVFS97 7.btml

Läkemedelsverkets författningssamling Page 5 of 18

Kontamination Förorening av mikrobiell, kemisk eller av annan art. Korskontamination Förorening av råvara eller produkt med annan råvara eller produkt (EG GMP).

Page 6 of 18 Läkemedelsverkets författningssamling

Utgångsmaterial vid blodcentraler omfattar således blodgivares helblod samt den materiel som används för uppsamling och framställning av blodkomponenter.

Blodkomponenter kan utgöra råvara för läkemedelstillverkning. Sakkunnig person Av Läkemedelsverket godkänd person som har erforderlig grundläggande teoretisk utbildning och praktisk erfarenhet enligt läkemedelslagen (1992:859) och Läkemedelsverkets föreskrifter

(LVFS 1995:3) om tillstånd för

tillverkning av läkemedel.

http://vww.mpa.se/lagar/Ivfss/LVFS97 7.html

Läkemedelsverkets författningssamling Page 7 of 18

Validering Åtgärd för att visa att varje steg i tillverkning, process, utrustning och material leder till avsett resultat i enlighet med GMP-principer (se även kvalificering), (EG GMP).

2, Kvalitetssystem

2.1 Kvalitetssystem

2.1.1 Blodcentralerna skall bygga upp ett kvalitetssystem, Detta omfattar alla aktiviteter som företas på blodcentralen med avsikt att säkerställa att allt blod och alla komponenter har en kvalitet, som svarar mot den avsedda användningen.

2.2 Kvalitetssäkring

2.2.1 Kvalitetssäkring (QA) skall täcka alla delar av framställningen, från urval av givare, handläggning av givarfrågor, engångsmateriel för uppsamling vid blodtappning, framställning av blodkomponenter, lagring, transport samt kvalitetskontroll till leverans av färdig komponent.

2.2.2 Varje enhet av blod eller plasma skall kontrolleras enligt gällande bestämmelser. Givarna skall uppfylla gällande kriterier.

2.2.3 Kvaliteten på de av blodcentralen framställda blodkomponenterna skall kontrolleras genom kontroll av procedurer och stickprovskontroller.

2.2.4 Program för egeninspektion (internrevision) och extern kvalitetskontroll av laboratoriemetoder skall finnas.

Egeninspektionen innebär att blodcentralens rutiner med jämna mellanrum skall granskas för att visa att gällande bestämmelser från myndigheterna liksom egna och köpares krav uppfylls. Genomgången bör ledas av den sakkunnige. Denna regelbundna genomgång skall dokumenteras i en rapport och leda till att erforderliga korrigeringar genomförs.

2.2.5 Blodcentralen omfattas också av extern inspektion från

Läkemedelsverket och Socialstyrelsen.

2.2.6 För att få framställa blodkomponenter, som skall användas för tillverkning av läkemedel, krävs att den levererande blodcentralen innehar Läkemedelsverkets tillstånd till detta. Detta innebär också att det skall finnas en sakkunnig person godkänd av Läkemedelsverket.

3. Personal och organisation

3.1 Generellt

3.1.1 En organisationsplan skall finnas upprättad. Utbildning, uppgifter och ansvarsområden för varje nyckelbefattning skall specificeras i skriftliga befattningsbeskrivningar. Personer i ansvarig ställning kan delegera uppgifter till särskilt utsedda personer med tillfredsställande kompetens. Det skall finnas skriftliga och väl kända rutiner för delegering av ansvar och arbetsuppgifter. Det får inte föreligga

http://www .mpa.se/lagar/lvfss/LVFS97 7.html 2001-03-01

Page 8 of 18 Läkemedelsverkets författningssamling

oklarheter i ansvarsförhållandena för den personal som har att tillämpa

GMP.

3.1.2 Det skall finnas ett erforderligt antal adekvat utbildade personer vid en blodcentral. Generella och individuella ansvarsområden skall vara dokumenterade i skriftlig lättbegriplig form. Samtliga anställda skall vara utbildade i de delar av GMP, som är relevanta för deras arbete.

3.1.3 Blodcentralens personal skall ha en för arbetsuppgifterna lämplig och tillräcklig utbildning och besitta god kunskap om blodcentralens rutiner. Utbildningsprogram skall finnas. Programmen bör utvärderas

med avseende på effektivitet.

3.1.4 Utbildning, kunskap och praktisk erfarenhet för varje anställd skall registreras på individuella kort eller motsvarande. Registret skall

fortlöpande hållas aktuellt.

3.2 Nyckelpersoner

3.2.1 Till nyckelpersoner räknas sakkunnig person, medicinskt ansvarig läkare och de personer som oberoende av varandra ansvarar för framställning och kvalitetskontroll.

3.2.2 I Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:3) om tillstånd för tillverkning av läkemedel anges krav på sakkunnig person. Sakkunnig person, som skall ha erforderlig utbildning, godkänns av Läkemedelsverket och namnges i tillverkningstillståndet. Den sakkunnige har det yttersta ansvaret för att levererad plasma eller lättcellskoncentrat uppfyller gällande krav för leverans för läkemedelstillverkning.

3.2.3 Sakkunnig person och medicinskt ansvarig läkare kan vara samma person.

3.2.4 Ansvaret för framställning omfattar bl.a. övervakning av att urval av blodgivare, komponentuppdelning, förvaring, frisläppning och leverans sker i enlighet med fastställda instruktioner.

Avdelningsföreståndare eller sektionsledare är normalt ansvariga för framställningen.

3.2.5 Ansvaret för kvalitetskontroll omfattar bl.a. säkerställande av

— att dokumentationssystem finns etablerade,

— att föreskrivna kontroller genomförs och dokumenteras enligt gällande föreskrifter,

—- att frisläppningsrutiner finns och dokumenteras,

—- att klagomål behandlas och återkallelser genomförs,

—- att analysresultat löpande övervakas.

3.2.6 Den dagliga frisläppningen kan av sakkunnig delegeras till person med lämplig utbildning och erfarenhet. Den kvalitetskontrollansvarige skall löpande övervaka och värdera de uppnådda resultaten av

2001-03-01 http://www .mpa.se/lagar/lvfss/LVFS97 7.html

Läkemedelsverkets författningssamling Page 9 ot 18

kontroller samt ingripa om produktkvaliteten icke uppfyller specifikationerna.

3.2.7 Den medicinskt ansvarige läkaren kan även fungera som ansvarig för framställning eller kvalitetskontroll. Om den medicinskt ansvarige läkaren också är sakkunnig person kan denne dock inte samtidigt vara ansvarig för framställningen.

4, Lokaler och utrustning

4.1 Lokaler

4.1.1 Lokaler och utrustning måste vara belägna, utformade och underhållna för att passa den avsedda verksamheten. Planering och utformning måste inriktas på att minimera risker för fel. Utrustning skall vara lämplig för sitt ändamål. Utformningen av lokaler och utrustning skall medge effektiv rengöring och effektivt underhåll.

4.1.2 Utrymmen för olika arbetsmoment såsom blodtappning, framställning av blodkomponenter, kontroll och förvaring placeras så att arbetet kan utföras i en logisk följd.

4.1.3 Åtgärder skall vidtas för att förhindra att obehöriga personer får tillträde till lokalerna. Arbetsutrymmen får inte användas som genomgångslokaler av personer som inte arbetar i dem.

4.1.4 De lokaler inom blodcentralen dit blodgivare har tillträde skall vara

avskilda från andra lokaler.

4.1.5 Tappning skall äga rum i utrymmen avsedda endast för detta ändamål. Tappning kan i vissa fall ske i annan lokal om ingen annan

verksamhet pågår samtidigt.

4,1.6 Arbetsplatser för blodtappning skall vara så utformade att arbetet kan utföras med tillfredsställande säkerhet för såväl blodgivare som personal och att blodkomponenter kan framställas med föreskriven kvalitet samt att risk för förväxling av material och dokument ej föreligger.

4. 1.7 Framställning av blodkomponenter skall utföras i lokaler, som är så belägna, inredda och ventilerade att de är lämpliga för sitt ändamål. De skall vara avskilda från annan verksamhet och användas uteslutande för detta ändamål samt bör ha övertryck gentemot omgivningen. Lokalerna skall vara lätta att rengöra. Inga växter får förekomma i

sådana lokaler.

4,1.8 Framställning av blodkomponenter skall ske med användande av en sådan teknik att risken för mikrobiell kontamination minimeras.

4.1.9 Luften i rum för sådan framställning av blodkomponenter som innefattar öppen hantering filtreras så att luften motsvarar renhetsklass D enligt de allmänna GMP-reglerna, dvs, luften får innehålla högst 200 cfu (colony forming units)/m? luft uppmätt med aktiv luftprovtagning eller 100 cfu på nedfallsplattor om 90 mm diameter och fyra timmars exponering. Luftmiljön skall kontrolleras regelbundet.

4.1.10 Antalet mikroorganismer på arbetsytor och andra

2001-03-01 http://www .mpa.se/lagar/lyfss/LVFS97 7-html

Läkemedelsverkets författningssamling Page 10 of 18

produktberörande ytor skall kontrolleras och får vara högst 5 cfu per platta (55 mm diameter).

4.1.11 Lagerutrymmen skall vara oåtkomliga för obehöriga.

4.1.12 Karantänlager skall vara fysiskt separerat från frisläppta produkter och tydligt märkt.

4.1.13 Laboratorieutrymmen för serologiskt arbete och smittskyddstestning skall vara åtskilda från utrymmen för blodtappning och blodkomponentframställning.

4.2 Utrustning

4.2.1 Utrustning för blod- och plasmatappning skall konstrueras och underhållas så att den lämpar sig för sitt ändamål. Handhavandeinstruktioner på svenska skall finnas. Utrustningen bör vara konstruerad så att den lätt kan rengöras. Rengöring skall utföras i enlighet med skriftliga instruktioner.

4.2.2 All utrustning som används vid blodtappning, framställning av blodkomponenter och kontroll skall systematiskt kontrolleras, kalibreras och underhållas. Kontroller och andra åtgärder skall dokumenteras i exempelvis loggbok.

4.2.3 Innan ny utrustning tas i bruk, samt efter reparationer som kan ha inverkan på utrustningens funktion, skall kontroll av utrustningen företas. Kontrollen skall dokumenteras.

4,2.4 Utrymmen, som används för förvaring av blod och blodkomponenter och där temperaturkrav finns, skall också kontrolleras. Endast blod, blodkomponenter samt eventuellt tillhörande

blodprover får förvaras I sådana utrymmen.

4,2.5 Det skall kunna dokumenteras att korrekt förvaringstemperatur har rått under hela förvaringen. Det skall finnas larm, som utlöses vid under- eller överskridande av fastställda temperaturgränser. Förvaringstemperaturen skall vara Jämnt fördelad i de använda utrymmena, vilket således gäller såväl huvudförråd som depåer.

4.3 Hygien

4.3.1 Det skall finnas skriftliga hygieninstruktioner, som bl.a. skail omfatta rengöring av lokaler och utrustning.

4,3.2 Det skall också finnas skriftliga instruktioner för personalhygien såsom klädsel, handhygien, samt hantering av blod och blodkomponenter.

5. Dokumentation

5.1 Allmänt

5.1.1 God dokumentation utgör en viktig del i systemet för kvalitetssäkring. Dokumentation består dels av styrande dokument såsom instruktioner och metodbeskrivningar, dels av redovisande dokument såsom tappningsprotokoll och loggböcker.

hitp://www.mpa.se/lagar/lyfss/LVFS97 7.html 2001-03-01

Läkemedelsverkets författningssamling Page 11 of 18

5.1.2 Instruktioner skall säkerställa att arbete utförs på ett standardiserat sätt. Den redovisande dokumentationen skall göra det möjligt att följa varje steg i tappning och framställning, från givaren och blodpåsen till den färdiga komponenten, samt identifiering av mottagaren.

5.1.3 Dokumentationen skall innehålla fullständig information om alla relevanta aspekter rörande respektive moment. Dokumenten skall vara

lätta att läsa och ha ett otvetydigt innehåll.

5.1.4 Dokument såsom instruktioner och metodanvisningar skall godkännas, signeras och dateras av sakkunnig person. De skall även

innehålla uppgifter om vilken version det är.

5.1.5 Instruktioner och metodanvisningar skall vara maskin- eller datorskrivna. När uppgifter införs i dokument skall detta göras på ett tydligt, läsbart och outplånligt sätt. Tillräcklig plats skall finnas för dessa anteckningar. Införandet av uppgifter skall ske i anslutning till respektive aktivitet.

5.1.6 Det skall finnas regler för vem som får företa ändringar i ett dokument. En ändring skall signeras och dateras. Ändringen görs så att den ursprungliga texten går att läsa. Skälet till ändringen bör anges.

5.1.7 Kopiering av arbetsdokument från ett original skall ske på sådant

sätt att inga fel uppstår vid kopieringen.

5.1.8 Det bör för varje dokument finnas en förteckning över antalet kopior och till vilka dessa kopior distribuerats. När ett dokument eller del av ett dokument blir ersatt skall alla existerande kopior dras in eller förstöras och ersättas.

5,1.9 All dokumentation skall gås igenom regelbundet och vid behov revideras för att säkerställa att dokumenten är aktuella.

5.1.10 Utgångna instruktioner skall i original förvaras lika länge som annan dokumentation, dvs. minst tio år.

5.2 Instruktioner, metodanvisningar och annan dokumentation

5.2.1 Skriftliga instruktioner och metodanvisningar skall föreligga för alla arbetsmoment som styrs av GMP och som utförs på blodcentralen.

5.2.2 Det skall dessutom finnas dokumentation som gör det möjligt att följa alla utförda arbetssteg såsom undersökning av givare, utförda tappningar, framställningssteg, kvalitetskontroll och distribution av blod och blodkomponenter. Resultat av utförda kontroller liksom frisläppning av blod och blodkomponenter skall signeras av den som ansvarar för godkännande/frisläppning.

5.3 Spårbarhet och märkning

5.3.1 Blodcentralen skall föra register över sina givare inkluderande acceptansunderlaget. Registret skall medge spårbarhet av givaren, datum för varje blodtappning, vilka blodkomponenter som framställts samt resultat från utförda föreskrivna kontroller. Alla leveranser av blodkomponenter skall vara dokumenterade och fullständigt spårbara.

http://www .mpa.se/lagar/lvfss/LVFS97 7. html 2001-03-01

Page 12 of 18 Läkemedelsverkets författningssamling

Varje blodenhet och varje framställd komponent skall vara fullständigt märkt för att klart kunna identifieras. Rutiner för märkning skall säkerställa korrekt märkning och minimera förväxlingsrisker. Lösa etiketter bör ej förekomma.

5.4 Loggböcker

5.4.1 Valideringar, kalibreringar, service, underhåll, rengöring, reparationer och kontroller för större eller viktig utrustning skall noteras i loggböcker eller motsvarande. Datum och ansvarig person skall anges.

5,5 Datoranvändning

5.5.1 Uppgifter kan förutom i skriftliga handlingar också registreras i t.ex. dator eller på mikrofilm. Denna form av lagring av uppgifter måste vara tillförlitlig och skall vara lätt att omvandla till skriftliga dokument.

5.5.2 Datorers hårdvara skall kontrolleras regelbundet och resultaten skall bokföras.

5,5.3 Datorers mjukvara (program) skall valideras innan de tas i bruk och sedan fortlöpande kontrolleras för att säkerställa tillförlitligheten.

5,5.4 Endast auktoriserade personer får ändra i en dators mjukvara. Både hård- och mjukvara skall skyddas från åtkomst av icke behöriga

personer.

5.5.5 Användare av datorer skall ha erforderlig utbildning och endast ha tillgång till de data som de är auktoriserade för.

5.5.6 Det skall finnas dokumenterade rutiner för s.k. back-up och skydd mot förlust av uppgifter såväl vid planerade som oplanerade funktionsstopp.

5.5.7 Det skall finnas säkra rutiner utarbetade och kontrollerade för arbete vid tillfällen när datorsystemet ej fungerar. Kontroll av att rutinerna fungerar skall göras minst en gång per år.

5.5.8 Om datorsystem används för frisläppning av blod och blodkomponenter eller analysresultat skall användaren identifiera sig personligen och identifieringen registreras,

5.5.9 Oavsett om ett datorstöd för frisläppning av blodkomponenter används eller ej skall det vara möjligt att stoppa leverans eller återkalla de blodkomponenter som kommer från en viss tappning.

5,6 Arkiveringstider

5.6.1 Generellt gäller att dokumentation inklusive rådata skall arkiveras

i minst tio år.

Vid ändringar av datorers hårdvara eller mjukvara bör det säkerställas att alla data fortfarande är tillgängliga i minst tio år.

6. Blod- och plasmatappning samt komponentframställning

6.1 Allmänt

7.html 2001-03-01 http://www.mpa.se/lagar/lvfss/LVFS97

Läkemedelsverkets författningssamling Page 13 of 18

6.1.1 Blod måste tappas och blodkomponenter framställas i enlighet med tydliga och detaljerade instruktioner som noggrant skall följas för

att erhålla komponenter av önskad kvalitet. Råvarans biologiska natur

medför en stor variation i komponenternas sammansättning. Av dessa skäl är det viktigt med regelbunden kvalitetskontroll under framställningen.

6.2 Utgångsmaterial

6.2.1 Det skall finnas en förteckning över av blodcentralen godkända leverantörer av råvaror, reagenser och förpackningsmaterial.

6.2.2 Visuell kontroll skall utföras på förpackningar av råvaror och förpackningsmaterial innan de tas i bruk.

6.2.3 Vid mottagandet skall datum för mottagandet, tillverkarens eller leverantörens namn, tillverkarens satsnhummer samt antal förpackningar och antal enheter i varje förpackning registreras.

6.2.4 För blodpåsar eller andra system, som används för att samla upp blod och plasma, framställa och förvara blodkomponenter skall

blodcentralen säkerställa spårbarhet mellan använd blodpåses

satsnummer och blodenhetens identitet.

6.3 Givarurval och blodtappning

6.3.1 Urvalet av givare skall ske enligt gällande författningar. Blodcentralen skall ha sådana rutiner att givare med sjukdomar, som

kan överföras via blod, ej får tappas på plasma eller på blod för

komponentfrarmställning.

6.3.2 I omedelbar anslutning till platsen för blod- och plasmatappning skall det finnas utrymme för erforderliga dokument samt materiel. Blodoch plasmatappning skall ske på sådant sätt att förväxling ej kan ske och att materiel från tidigare givningar har avlägsnats innan ny givning

får ske.

6.3.3 Varje givares identitet skall säkerställas enligt gällande föreskrifter.

6.3.4 Den som utför tappningen skall säkerställa att använda blodnummer för provrör, blodpåse och dokument överensstämmer, samt att blodgruppsetikett överensstämmer med givarens registrerade blodgrupp.

6.3.5 Före venpunktion skall givarens hud desinfekteras med en lämplig desinfektionsmetod. Metoden skall vara klart definierad och alltid tillämpas.

6.3.6 Blod- och plasmatappning skall utföras enligt givna föreskrifter. Om det under eller efter tappningen konstateras förväxlingar i numrering eller andra fel skall blod och blodkomponenter kasseras. Rapport över händelseförloppet skall upprättas.

6.4 Framställning av blodkomponenter

6.4.1 I regel skall slutna blodpåsesystem användas. Överförande av

hitp://www.mpa.se/lagar/Ivfss/LVFS97 7.html 2001-03-01

Page 14 of 18 Läkemedelsverkets författningssamling

plasma till leveransemballage eller annan öppen hantering skall ske på ett sådant sätt att risken för mikrobiell kontamination minimeras.

6.4.2 Nedkylning och/eller infrysning av tappat blod och blodkomponenter skall ske inom föreskriven tid.

6.4.3 Alla nya framställningsprocesser eller delar av processer skall valideras. Vid valideringen skall man visa att processen leder till produkter som uppfyller kraven i gällande specifikationer.

6.4.4 En framställningsprocess skall revalideras när den ändras på något sätt. Detta omfattar även kontrollmetoder och utrustning.

6.4.5 Kritiska steg I processerna skall regelbundet kontrolleras.

6.4.6 Arbetsytor och utrustning skall kontrolleras med avseende på mikrobiologisk kontamination (se avsnittet Lokaler).

7. KvalitetskontroH

7.1.1. Blod och blodkomponenter skall undergå de kontroller som krävs enligt gällande författningar. Köparen av komponenter kan också uppställa specifika krav.

7.1.2 Det skall finnas skriftliga föreskrifter för utförandet av de analyser och de kontrollåtgärder på vilka frisläppning baseras. Analyserna skall utföras med validerade metoder.

7.1.3 I föreskrifterna för laboratorieundersökningarna skall specificeras kriterierna för när ett prov skall anses vara icke reaktivt (negativt).

Ursprungsdata (rådata) skall arkiveras I tio år.

7.1.4 Såväl negativa som reaktiva (positiva) resultat av de föreskrivna kontrollerna skall anges på svarsdokumenten och utgöra underlag för uttag av blodkomponenter från blodcentralens karantänlager.

7.1.5 Om blod och blodkomponenter utlämnas där resultaten av de föreskrivna kontrollerna ännu inte föreligger, skall detta tydligt anges.

7.1.6 Om någon av de föreskrivna kontrollerna för en blodtappning ej är godkända får framställda blodkomponenter inte levereras. Det skall finnas fastställda rutiner för avlägsnande, märkning och kassation av blodkomponenter som ej frisläppts.

7.1.7 Det skall finnas program för extern kvalitetskontroll av analysmetoder.

8. Analys på kontraktslaboratorier

8.1.1 Vid utnyttjande av annat laboratorium än blodcentralens avseende föreskrivna kontroller är detta att betrakta som analys på kontraktslaboratorium, varför skriftligt kontrakt skall föreligga mellan blodcentralen och laboratoriet. I kontraktet skall parternas rättigheter och skyldigheter klart fastställas. Det åligger blodcentralen att bedöma laboratoriets kompetens, att det har ett fungerande kvalitetssystem inklusive extern kvalitetskontroll, att säkerställa att föreskrifter för analysernas utförande finns samt att svarsrutiner är tillförlitliga.

2001-03-01 http://www.mpa.se/lagar/Ivfss/LVFS97 7.html

Läkemedelsverkets törtattningssamling Page 15 or 18

Läkemedelsverket har enligt läkemedelslagen rätt att inspektera kontraktslaboratorier.

9. Frisläppning

9,1.1 Den sakkunnige har det yttersta ansvaret för att levererad plasma och lättcellskoncentrat uppfyller gällande krav för leverans för läkemedelstillverkning. Den sakkunnige kan skriftligen delegera frisläppning till annan person.

9.1.2 Innan plasma eller annan blodkomponent levereras skall säkerställas att resultat av föreskrivna kvalitetskontroller och laboratorieundersökningar uppfyller de krav som ställs i gällande författningar. Ytterligare krav kan tillkomma från köparen.

9.1.3 Det dokument, som används vid registrering av resultat från föreskrivna kontroller skall vara ifyllt av blodcentralen eller laboratoriet som utfört analyserna. Dokumentet skall vara underskrivet av den som godkänt resultaten. Alla avskrifter och överföringar av analysresultat, godkännande m.m. skall underkastas dubbelkontroll, vilken skall dokumenteras, Vid användning av datoriserade system skall

motsvarande framgå.

9.1.4 Vid leveranserna skall blodcentralen intyga att tappning och framställning skett på korrekt sätt samt ange uppgifter om blodnummer samt att innehållet är undersökt enligt gällande författningar och godkänts. Blodcentralen skall dokumentera vad som har levererats. Dokumentationen skall arkiveras minst tio år.

9.1.5 Frisläppning av blodkomponenter för leverans skall ske enligt skriftlig fastställd rutin och i regel utföras av två personer samt dokumenteras.

9.1.6 Elektronisk registrering (ADB/streckkodsavläsning) kan användas om blodcentralen kan visa att samma säkerhetsnivå uppnås som vid de tidigare beskrivna procedurerna.

9.1.7 Blodkornponenter som ej har godkänts skall hållas i karantän klart oa . o - 2 åtskilda från frisläppta komponenter,

10. Förvaring av blod och blodkomponenter

10.1.1 Förvaring av blod och blodkomponenter skall ske i utrymmen tillräckligt stora för att upprätthålla god ordning och i enlighet med köparens krav. Vidare skall det föreligga en klar och effektiv åtskillnad melian karantänförvarade och frisläppta blodkomponenter.

10.1.2 Blodkomponenter, som förvaras i temperaturkontrollerade utrymmen på annan plats än på blodcentralen, faller normalt under blodcentralens ansvarsområde. Om annat ansvarsförhållande gäller skall detta regleras skriftligen med köparen.

10.1.3 Blodcentralen skall säkerställa att blod och blodkomponenter med överskridet utgångsdatum avlägsnas ur lagret.

11. Transport av blod och blodkomponenter

http://www .mpa.se/lagar/lvfss/LVFS97 7. html 2001-03-01

Läkemedelsverkets författningssamling Page 16 of 18

11.1.1 Det skall säkerställas att kvaliteten på blod eller blodkomponenter upprätthålls under transport. Transporttiden skall minimeras. Det skall finnas skriftliga rutiner som säkerställer att blod eller blodkomponenter vid ankomsten till blodcentralen tas om hand för förvaring vid korrekta betingelser.

11.1.2 Vid användning av t.ex. lådor vid transport skall kontrolleras att rätt förvaringstemperatur kan upprätthållas under transporten.

11.1.3 Rutiner för rengöring av transportlådorna skall finnas. Transportlådornas hygieniska standard skall kontrolleras och kontrollen dokumenteras.

12. Klagomål och återkallelser

12.1 Klagomål (reklamationer)

12.1.1 I blodcentralens kvalitetssäkringssystem skall ingå en skriftlig instruktion för handläggning av klagomål (reklamationer) och under vilka omständigheter och på vilket sätt blod eller blodkomponenter

måste återkallas.

12.1.2 Alla klagomål rörande levererade blodkomponenter skall hanteras och undersökas så snart som möjligt och all relevant information skall registreras. Den som framför klagomål skall informeras så snart som möjligt om det sätt på vilket klagomålet handläggs.

12.1.3 Registrerade klagomål skall löpande värderas av den kvalitetsansvarige som ett led i den löpande övervakningen av produktkvaliteten samt behandlas vid egeninspektion (intern revision).

12.2 Avvikande händelser

12.2.1 Kvalitetssäkringssystemet skall även omfatta rutiner för att undersöka, rapportera, bedöma och till personalen återföra interna rapporter rörande avvikande händelser (incidenter) i samband med

tappning, framställning, förvaring, transport och övrig hantering så att

åtgärder kan vidtas för förbättringar.

12.2.2 Om fel upptäcks eller misstänks på en blodkomponent skall detta registreras och omedelbart utredas för att utröna om andra blodkomponenter också kan ha samma fel.

12.3 Återkallelser

12.3.1 När ett beslut om att återkalla blodkomponent har fattats skall rutinen för återkallande sättas i gång omedelbart. Beslut om återkallelse av blodkomponenter, som levererats till läkemedelsindustrin skall av blodcentralen rapporteras till Läkemedelsverket.

12.3.2 En återkallelse skall omfatta alla levererade blodkomponenter som är, eller misstänks vara felaktiga. De skall förvaras åtskilda från andra komponenter. Skälen för en återkallelse, på vilket sätt denna skett och resultaten av återkallelsen skall dokumenteras i en särskild

rapport,

12.4 Rapportering

http://www.mpa.se/lagar/lvfss/LVFS97 7. html 2001-03-01

Läkemedelsverkets törfattningssamling Page L'/ or 18

12.4.1 Läkemedelsverket, Socialstyrelsen och tillverkaren skall informeras när konfirmativ virusundersökning visar reaktivitet. 13. Egeninspektion 13.1.1 Ett system för egeninspektioner och interna revisioner skall finnas, Egeninspektioner skall genomföras av ansvariga personer för att övervaka tillämpning och överensstämmelse med gällande riktlinjer för GMP. 13.1.2 Egeninspektion skall omfatta alla delar av verksamheten, genomföras regelbundet och protokollföras.

Dessa allmänna råd träder i kraft två veckor efter den dag då

författningen enligt uppgift på den utkom av trycket i Läkemedelsverkets författningssamling. NM Läkemedelsverket KJELL STRANDBERG Bengt Sjöberg Bilaga 1 Gällande direktiv, författningar och referenser: — 89/381/EEG, Europeiska gemenskapernas rådsdirektiv om utvidgning av tillämpningsområdet för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar som rör farmaceutiska specialiteteter och som fastställer särskilda bestämmelser för läkemedel som härrör från blod eller plasma

från människa.

—- 1992 The Rules Governing Medicinal Products in the European Community Volyme IV 1992. Good Manufacturing Practice for Medicinal Products with Annexes. - Annex 1 Manufacture of Sterile Pharmaceutical Products (1997) - Annex 2 Sampling of Starting and Packaging Materials (1992) - Annex 5 Computerized Systems (1992) - Annex 14 Manufacture of Products Derived from Human Blood or Plasma (1992) - Ph, Eur. 3 Ed. Plasmafor fractionation, human. - 1992:859, Läkemedelslag. = 1992:1752, Läkemedelsförordning. — LVFS 1995:3, Läkemedelsverkets föreskrifter om tillstånd för tillverkning av läkemedel.

http://www.mpa.se/lagar/lvfss/LVES97 7.html 2001-03-01

Page 18 of 18 Läkemedelsverkets författningssamling

— LVFS 1996:2, Läkemedelsverkets föreskrifter om god tillverkningssed för läkemedel.

— LVFS 1997:3, Läkemedelsverkets föreskrifter om tillstånd för partihandel med läkemedel.

= SOSFS 1984:28, Socialstyrelsens allmänna råd om blodverksamhet.

- SOSFS 1985:4, Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd

angående AIDS.

- SOSFS 1989:38, Socialstyrelsens föreskrifter om blodgivning, blodtransfusion m.m.

- SOSFS 1990:25, Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd om anti- HCV-undersökning i samband med blod- och plasmagivning.

= SOSFS 1995:3, Socialstyrelsens föreskrifter angående undersökning av anti-HTLV 1/II inför blod- och plasmagivning.

- SOSFS 1995:14, ändring i SOSFS 1995:3 om undersökning av anti- HTLV I/II inför blod- och plasmagivning.

—- SOSFS 1996:23, Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd om anmälningsskyldighet enligt 5 & lagen (1996:786) om tillsyn över hälsooch sjukvården (Lex Maria) samt lokal avvikelsehantering.

- SOSFS 1996:24, Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd om kvalitetssystem i hälso- och sjukvården.

- Europarådet: Guide to use, preparation and quality control of blood components. Council of Europe Press, ISBN 92-871-3196-1.

- WHO: Requirements for the collection, processing and quality control of blood, blood components and plasma derivatives. Requirements for Biological Substances N 27.

Norstedts Tryckeri AB, Stockholm 1997

Senast ändrad 1999-11-08

2001-03-01 http://www .mpa.se/lagar/lvfss/LVFS97 7.htrml