LVFS 2010:4

1

Läkemedelsverkets författningssamling

ISSN 1101-5225

Ansvarig utgivare: Generaldirektör Christina Rångemark Åkerman

Läkemedelsverkets föreskrifter om tillverkning av

extemporeläkemedel

beslutade den 9 februari 2010.

Läkemedelsverket meddelar¹ med stöd av 2 § 2 och 3 § 2 förordningen

(1990:561) med vissa bemyndiganden för Läkemedelsverket att meddela fö-

reskrifter, 11 § förordningen (1992:1554) om kontroll av narkotika samt 10

kap. 5 § läkemedelsförordningen (2006:272) följande föreskrifter om till-

verkning av extemporeläkemedel.

Tillämpningsområde

1 § Dessa föreskrifter gäller tillverkning på apotek av läkemedel för ett visst

tillfälle (extemporeläkemedel). Enligt 16 § läkemedelslagen (1992:859) och

4 § lagen 1992:860) om kontroll av narkotika får sådan tillverkning ske utan

tillstånd.

Föreskrifterna gäller inte tillverkning av lagerberedningar, dvs. standardi-

serade läkemedel som inte är godkända för försäljning och som tillverkas på

apotek. Av 16 § läkemedelslagen följer att sådan tillverkning kräver tillverk-

ningstillstånd.

God tillverkningssed

2 § Apotek som tillverkar extemporeläkemedel ska se till att tillverkningen

sker enligt god tillverkningssed.

Kvalitetssäkringssystem

3 § Apotek som tillverkar extemporeläkemedel ska ha ett kvalitetssäkrings-

system,

som omfattar hela tillverkningskedjan, för att garantera att läkemed-

len är av den kvalitet som krävs för den avsedda användningen.

Kvalitetssäkringen ska innefatta ett aktivt deltagande av arbetsledning och

personal. Den ska omfatta alla delar av tillverkningen, från bedömning av

kompositionens sammansättning, kontroll av råvaror och förpackningsmate-

rial, lokaler, utrustning, tillverkningsmetod, dokumentation, märkning, kon-

¹

Anmälan har gjorts enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 98/34/EG av den

22 juni 1998 om ett informationsförfarande beträffande tekniska standarder och före-

skrifter och beträffande föreskrifter för informationssamhällets tjänster (EGT L 204,

21.7.1998, s.37, Celex 31998L0034), ändrat genom Europaparlamentets och rådets

direktiv 98/48/EG (EGT L 217, 5.8.1998, s.18, Celex 31998L0048).

LVFS 2010:4

Utkom från trycket

den 17 februari 2010

LVFS 2010:4

2

troll, förvaring och distribution, fram till utlämnande av det färdiga läkemed-

let.

Ett apotek ska som ett led i kvalitetssäkringen genomföra regelbundna

egeninspektioner i syfte att kontrollera att god tillverkningssed iakttas. Proto-

koll över genomförda egeninspektioner och vidtagna rättelser ska föras och

arkiveras.

4 § Kvalitetssäkringssystemet ska även omfatta en organisationsplan samt

system för hantering av reklamationer, avvikande händelser och indrag-

ningar.

Personal och organisation

Allmänna krav och GMP-ansvarig

5 § Apoteket ska ha tillräckligt med kompetent personal med lämplig ut-

bildning för att kunna upprätthålla den farmaceutiska kvalitetssäkringen vid

tillverkningen av extemporeläkemedel.

Tillverkningen av extemporeläkemedel ska ske under ansvar av en farma-

ceut med tillräckliga kunskaper i galenisk farmaci.

En GMP-ansvarig person ska ansvara för att tillverkningen sker enligt god

tillverkningssed och andra gällande regler, liksom att den sker i lämpliga lo-

kaler och med lämplig utrustning. GMP-ansvariga ska vara

apotekare eller re-

ceptarie med tillräcklig utbildning i läkemedelstillverkning.

6 § Åligganden för personal i arbetsledande ställning samt för GMP- och

kontrollansvariga ska klargöras i befattningsbeskrivningar. Den nu nämnda

personalen ska ges sådana befogenheter att de kan fullgöra sina åtaganden på

ett korrekt sätt.

Utbildning

7 § Personalen ska genomgå introduktionsutbildning och regelbunden vida-

reutbildning som innefattar kvalitetssäkring och god tillverkningssed i teori

och praktisk tillämpning.

Utbildningen ska dokumenteras och utvärderas.

Hygien

8 § Hygienkrav som är anpassade till verksamheten ska iakttas.

Det ska finnas skriftliga hygieninstruktioner.

Lokaler och utrustning

Allmänna krav

9 § Lokaler och utrustning ska vara belägna, utformade, konstruerade, an-

passade och underhållna på ett sätt som lämpar sig för den avsedda tillverk-

ningen.

LVFS 2010:4

3

Lokalerna ska vara tillräckligt upplysta och ventilerade. Luftens renhets-

grad och omsättning ska vara anpassad till tillverkningens art och omfattning.

Underhåll och kontroll ska ske regelbundet och dokumenteras.

10 § Planering, utformning och användning av lokaler och utrustning ska

syfta till att minska riskerna för fel samt medge effektiv rengöring och under-

håll för att undvika kontamination, korskontamination och i övrigt varje

ogynnsam inverkan på produktkvaliteten.

Bruksanvisningar för utrustningen ska finnas tillgängliga.

Kvalificering och annan kontroll

11 § Innan utrustning tas i bruk ska det ske en kvalificering, dvs. en doku-

menterad kontroll av att utrustningen fungerar som den ska och levererar för-

väntade resultat. Utrustningen ska kvalificeras också efter reparationer och

andra åtgärder som kan påverka dess funktion.

Utrustning i drift ska regelbundet kalibreras och kontrolleras. Åtgärderna

ska dokumenteras.

Tillverkningslokaler ska kvalificeras innan de tas i drift efter ny- eller om-

byggnad.

Sterila läkemedel

12 § Sterila läkemedel ska framställas under förhållanden som ger nödvän-

dig säkerhet för att sterilitet uppnås i den färdiga produkten.

Utrustning som kommer i direktkontakt med läkemedlet ska vara sterilise-

rad.

Rum för cytostatika

13 § Tillverkning av cytostatika ska ske i ett separat rum, endast avsett för

detta ändamål. Förhållandena i cytostatikarummet ska vara sådana att tillräck-

ligt produkt- och personskydd uppnås.

Dokumentation

14 § Ett apotek som tillverkar extemporeläkemedel ska säkerställa att nöd-

vändig dokumentation finns tillgänglig. Dokumentationen ska bestå av sty-

rande dokument (som t.ex. instruktioner och metodbeskrivningar) och redo-

visande dokument (som t.ex. satsprotokoll och loggböcker).

Dokumentationen ska göra det möjligt att följa varje steg i tillverkningen,

från råvaror och förpackning till den färdiga produkten. Handlingarna ska

vara tydliga, fria från felaktigheter och hållas aktuella. De ska innehålla upp-

gifter om version och vara fastställda (dvs. signerade och daterade).

För varje styrande dokument ska det finnas en förteckning över antalet ko-

pior och till vilka dessa kopior distribuerats.

15 § Dokumentationen för tillverkning av extemporeläkemedel ska bevaras

i minst ett år efter utgångsdatum för den tillverkningssats som den avser.

LVFS 2010:4

4

Dokumentationen för läkemedel som ingår i kliniska prövningar och för

narkotika regleras i särskild ordning.

16 § När elektroniska, fotografiska eller andra databehandlingssystem an-

vänds ska apoteket visa att uppgifterna kommer att bevaras på ett tillfredsstäl-

lande sätt under den förutsedda lagringstiden. Uppgifterna ska enkelt kunna

göras tillgängliga i läsbar form och kunna tillhandahållas Läkemedelsverket

på begäran.

Elektroniskt lagrade uppgifter ska skyddas mot förluster eller skador ge-

nom lämplig metod såsom säkerhetskopiering eller överföring till annat

lagringssystem. Verifieringskedjor ska upprätthållas.

Tillverkning

Allmänna krav

17 § De olika tillverkningsprocesserna ska utföras enligt i förväg fastställda

instruktioner och metoder samt enligt god tillverkningssed. Alla processavvi-

kelser och produktfel ska dokumenteras och undersökas grundligt.

18 § Apoteket ska vidta lämpliga åtgärder för att undvika kontamination

och sammanblandning.

19 § För varje ny tillverkningsprocess eller betydande ändring av processen

ska det ske en validering, dvs. en dokumentation av att processen konsekvent

ger avsedda resultat. Kritiska moment i tillverkningsprocesserna ska regel-

bundet revalideras.

20 § Ansvarsfördelningen vid tillverkning ska vara skriftligt dokumente-

rad.

Utförda tillverknings- och kontrollsteg ska verifieras med datum och sig-

natur.

Alla invägningar ska dubbelkontrolleras.

Förkontroll av komposition och beställning

21 § En beställning av extemporeläkemedel ska bedömas av en farmaceut

ur farmaceutisk synpunkt. Bedömningen ska avse farmaceutisk ändamålsen-

lighet, inkompatibilitet och hållbarhet.

I 4 § läkemedelslagen (1992:859) finns krav på att läkemedel ska vara av

god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett icke ändamålsenligt läkemedel ska

således inte tillverkas.

Råvaror

22 § Råvaror (inklusive vatten) ska vara av tillfredsställande kvalitet och

kontrollerade enligt gällande farmakopékrav.

Vid anskaffning av råvaror som är analyserade av leverantören eller för vil-

ka leverantören har utfärdat en identitetsgaranti

ska apoteket kontrollera att

leverantören har nödvändiga tillstånd för sådan tillverkning. Ifall leverantören

saknar tillverkningstillstånd ska apoteket på annat sätt förvissa sig om att rå-

varan är av tillfredställande kvalitet.

Vid aseptisk tillverkning ska råvarorna om möjligt vara steriliserade.

LVFS 2010:4

5

Sterila läkemedel

23 § Sterila läkemedel ska tillverkas så att högsta möjliga säkerhet beträf-

fande sterilitet uppnås. Om läkemedlet inte kan slutsteriliseras och därför

måste tillverkas aseptiskt ska tillverkningen om möjligt avslutas med filtre-

ring genom ett sterilt membranfilter med porstorlek

≤ 0,22 ìm.

Förpackningsmaterial

24 § Produktberörande förpackningsmaterial likställs med råvaror och ska

hanteras och kontrolleras på samma sätt som råvaror.

Om förtryckt förpackningsmaterial används ska förväxlingsrisken elimine-

ras.

Märkning

25 § Förpackningarna ska vara märkta så att läkemedlen kan identifieras

och användas korrekt. Av märkningen ska framgå läkemedlets

a) namn,

b) läkemedelsform,

c) aktiva substanser med angivande av mängd,

d) förpackningsstorlek,

e) satsnummer eller annat som möjliggör spårbarhet,

f) utgångsdatum och, om nödvändigt, även tillverkningsdatum,

g) vid behov, förvarings- och bruksanvisningar samt

h) tillverkande farmaceut och apotek.

Regler om märkning vid utlämnande från öppenvårdsapotek finns i Läke-

medelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13) om förordnande och utlämnande

av läkemedel och teknisk sprit. Även märkningen av läkemedel som ingår i

kliniska läkemedelsprövningar regleras i särskild ordning.

Kvalitetskontroll

Slutkontroll

26 § Efter avslutad tillverkning ska en farmaceut utföra en samlad bedöm-

ning av alla tillverkningsstegen inklusive en genomgång av samtliga doku-

ment samt en visuell kontroll av slutprodukten. Slutkontrollen ska utföras av

annan farmaceut än den som har tillverkat läkemedlet.

Laborativ kontroll

27 § En laborativ kontroll ska utföras om det finns särskild anledning till

det, såsom exempelvis vid tillverkning av avdelade doser med kraftigt ver-

kande ämnen eller vid komplicerade tillverkningsprocesser.

28 § Ett program för stickprovskontroll av kemisk-fysikaliska och mikro-

biologiska parametrar ska finnas vid apotek med omfattande tillverkning av

extemporeläkemedel.

LVFS 2010:4

6

Kontroll vid sterila läkemedel

29 § Aseptisk arbetsteknik ska regelbundet kontrolleras i sin helhet genom

simulering av aseptisk tillverkning. Vid kontrollen ska fyllning ske med sterilt

odlingsmedium som efter inkubation undersöks beträffande mikrobiell konta-

mination.

Produktionsmiljön för sterila läkemedel ska kontrolleras regelbundet enligt

ett på förhand fastställt program.

Det ska finnas ett fastställt kontrollprogram för vattenanläggningar och öv-

rig specifik utrustning som används vid tillverkning av sterila läkemedel.

Förvaring och distribution

30 § Förvaring och distribution av extemporeläkemedel ska uppfylla kra-

ven på god tillverkningssed och god distributionssed.

31 § Lokaler och utrustning för förvaring av extemporeläkemedel ska vara

inrättade så att de är lämpliga för sitt ändamål.

Lokalerna ska vara tillräckligt stora för att läkemedlen ska kunna förvaras

under god ordning med särskilt utrymme för förvaring av läkemedel som ska

karantänhållas, returneras eller destrueras.

32 § Utrymmen som används för förvaring av läkemedel ska vara tempera-

turkartlagda och utrustade med temperaturgivare som indikerar vad tempera-

turen varit.

Kontrollutrustningen ska kalibreras regelbundet.

33 § Odenatuerad teknisk sprit, narkotika och de särskilda läkemedel som

anges i bilaga 8 till Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13) om för-

ordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit ska hanteras så att

risken för olovlig befattning med varorna undanröjs.

34 § Läkemedel ska normalt transporteras i samma temperatur som gäller

för förvaring av läkemedlet.

Reklamationer, avvikande händelser och indragningar

Reklamationer och felexpeditioner

35 § Det ska finnas en skriftlig instruktion för hanteringen av reklamationer

och felexpeditioner.

Alla reklamationer och felexpeditioner ska undersökas så snart som möj-

ligt. Handläggningen ska dokumenteras.

Avvikande händelser (incidenter)

36 § Det ska finnas rutiner för att undersöka, rapportera samt bedöma inter-

na rapporter rörande avvikande händelser (incidenter).

Incidenter ska sammanställas och analyseras. Resultaten ska återföras till

personalen och leda till att rutiner omprövas och att nödvändiga korrigeringar

genomförs.

LVFS 2010:4

7

Indragningar

37 § Apoteket ska ha ett effektivt system för indragningar. En indragning

ska kunna ske skyndsamt.

Ett beslut om indragning ska omfatta alla produkter som misstänks vara fel-

aktiga. De indragna läkemedlen ska förvaras åtskilda från andra produkter.

Skälen för indragningen, på vilket sätt den genomfördes samt resultaten av

indragningen ska dokumenteras i en särskild rapport.

Dispens

38 § Läkemedelsverket kan meddela undantag (dispens) från bestämmel-

serna i dessa föreskrifter.

Dessa föreskrifter träder i kraft den 1 mars 2010.

Läkemedelsverket

MATS LARSON

Joakim Brandberg

Elanders Sverige AB, Vällingby 2010