lagen.nu

NJA 1982 s. 421

Patienter har yrkat skadestånd av läkemedelstillverkare under påstående att de skadats av kontrastmedel som använts vid viss röntgenundersökning av ryggen (myelografi). Fråga om orsaks sammanhanget mellan kontrastmedlet och skadan.

V.H., L.L., B.W., I.S. och Z.S., gemensamt kallade V.H. och medparter, (samt ytterligare en person) yrkade efter ansökan om stämning å AB Leo vid Helsingborgs TR skadestånd med belopp som sammantagna var i storleksordningen 1,3 miljoner kr. V.H. och medparter hävdade att de åsamkats skador vid en röntgenundersökning av ryggen, s k myelografi, vid vilken ett av Leo tillverkat kontrastmedel, Kontrast U, hade använts, och att omständigheterna var sådana att Leo såsom tillverkare av kontrastmedlet ådragit sig skyldighet att till dem utge skadestånd för de uppkomna skadorna.

Leo bestred skadeståndsskyldighet.

TR:n (f d lagmannen Persson, rådmannen Svartbeck och tingsfiskalen Svensson) anförde i dom d 11 maj 1979 bl a: Inledning. Ryggrmärgen omges av olika hinnor, nämligen dura mater ytterst närmast ryggkotorna, pia mater innerst, tätt intill nervvävnaden samt däremellan arachnoidea. Utrymmet mellan dessa båda sistnämnda hinnor kallas subarachnoidalrummet och är utfyllt av ryggmärgsvätska. Allt detta inneslutes av ryggraden, kotpelaren, som består av 7 halskotor, 12 bröstkotor, 5 ländkotor och 5 korskotor, vilka är sammanvuxna till ett ben, korsbenet, samt 2-5 svanskotor, som bildar svansbenet. Kotorna i ryggraden numreras uppifrån och ner, därvid ländkotorna (lumbal) har beteckningen L 1 -5 och korskotorna (sacral) beteckningen S 1-5. Varje kota utgöres i regel av en främre, solidare del, kotkroppen, och en smäckrare del, kotbågen. Mellan kotkropparna finns de elastiska kotmellanskivorna, diskerna. Hålen i kotorna, som bildas av kotbågarna, bildar ryggmärgskanalen. Själva ryggmärgen är kortare än ryggmärgskanalen och slutar som en konformad spets vid första eller andra ländkotan. Från ryggmärgen utgår främre och bakre nervrötter. De främre leder utåtgående, motoriska impulser, och de bakre inåtgående, sensoriska. Det finns en fram- och en bakrot på varje sida eller sammanlagt fyra rötter för varje segment av ryggmärgen. Dessa segment har samma beteckning som kotorna, exempelvis L 1-5, S 1-5, och deras rötter lämnar ryggmärgskanalen i mellanrummet nedanför motsvarande kota. Varje segment försörjer bestämda organ och regioner med nervtrådar. I halsregionen ligger ryggmärgssegmenten i höjd med utträdesstället för dess rötter men genom att ryggmärgen är kortare än kotpelaren kommer utträdesställena att successivt förskjutas nedåt i förhållande till märgen. Nervrötterna kommer därför att få ett mer och mer snett förlopp i ryggmärgskanalen ju längre ner i denna man kommer. Nedanför ryggmärgens slut bildar de nedre ländnervrötterna tillsammans med alla kors- och svansnervrötter den s k hästsvansen, cauda equina, som nedåt sträcker sig till i höjd med andra korskotan.

Myelografi är en metod för röntgenundersökning av ryggmärgskanalen, därvid man injicerar ett kontrastmedel i subarachnoidalrummet för att erhålla den absorptionsskillnad som behövs för att nervvävnaden skall framträda tydligt på röntgenbilden. Undersökningen syftar till att utröna huruvida sjukliga förändringar såsom diskbråck eller tumör föreligger. Vid lumbal myelografi med det i målet omtvistade kontrastmedlet, Kontrast U, placerades patienten enligt vedertagen teknik liggande på ena sidan på ett undersökningsbord, som lutade 10-200 så att patientens huvudända var höjd. Efter förmedicinering med lugnande och blodtryckshöjande medel genomfördes punktion till subarachnoidalrummet mellan fjärde och femte ländkotan eller mellan femte ländkotan och första korskotan. Det var nämligen viktigt att ej träffa ryggmärgen. Punkteringen skulle utföras under sterila betingelser. Därefter injicerades ett anestesimedel. Efter kontroll av att anestesimedlet verkat injicerades kontrastmedlet, som icke fick tillåtas stiga upp till ryggmärgen. Röntgenfotografering skulle därefter äga rum inom loppet av 20 min, eftersom medlet resorberades hastigt. Efter undersökningen skulle patienten vara sängliggande med höjd huvudända under viss tid.

De första kontrastmedel, som började användas omkring 1920, var luft och gas. På grund av dess svaga kontrastverkan gick man snart över till olja, Lipiodol, som till en början fick stor spridning. Detta medel liksom Pantopaque, ett annat oljehaltigt kontrastmedel som introducerades 1941, hade den nackdelen att det inte resorberades på sätt som var önskvärt. Det första vattenlösliga kontrastmedel som användes i subarachnoidalrummet var methiodalnatrium, vilket introducerades av svenskarna A. och L. 1931. Medlet tillverkades av det tyska företaget Bayer och marknadsfördes under namnet Abrodil. En förutsättning för att detta medel kunde användas för lumbal myelografi var att patienterna först bedövades med s k spinalanestesi. Methiodalnatrium fick från mitten av 1940-talet en vidsträckt användning framförallt i de skandinaviska länderna men även i andra länder i Europa. I de anglosaxiska länderna däremot dominerade de oljebaserade kontrastmedlen. Som exempel på oenigheten härvidlag kan nämnas att methiodalnatrium var förbjudet att användas i USA, där man huvudsakligen använde Pantopaque, vilket i sin tur icke använts i Sverige. Leo började under andra världskriget tillverka Abrodil och marknadsförde medlet under namnet Kontrast U. Vid den tiden ökade också antalet myelografier därför att den överväldigande delen av diskbråckskirurgerna ansåg att diskbråck borde opereras och att ingreppen borde föregås av myelografi. Till följd härav gjordes i Sverige, där Kontrast U i stort sett var allenarådande, under 1950- och 1960-talen sannolikt mer än 10 000 myelografier årligen med Kontrast U. En nackdel med Kontrast U var dess höga osmotiska tryck. Medlet var alltså starkt hypertont i förhållande till cerebrospinalvätskan, vilket - som tidigare sagts - medförde att det endast kunde användas efter anestesi. För att undvika detta sökte man efter nya kontrastmedel. I slutet av 1960-talet hade framställts två nya medel, Conray meglumin och Dimer-X. Medlen prövades kliniskt fram till början av 1970-talet men vann ingen större spridning. Det gjorde däremot ett annat vattenlösligt, isotont kontrastmedel, Amipaque, som utvecklades under första hälften av 1970-talet och som numera är i bruk över hela världen.

Kontrastmedel överhuvudtaget var fram till ikraftträdandet av läkemedelsförordningen (1962:701) icke registreringspliktiga. I och med denna förordning blev emellertid Kontrast U en farmacevtisk specialitet och skulle registreras. Det ålåg därför Leo att före ikraftträdandet ansöka om registrering, vilket bolaget gjorde d 12 sept 1963. Vid ansökan fogade Leo bl a uppgift om användning och biverkningar samt en litteraturförteckning angående medlet. Dåvarande Medicinalstyrelsen beviljade registrering d 16 mars 1964. Under hösten 1974 föreslog socialstyrelsen - med motiveringen att Kontrast U var neurotoxiskt, att ett mindre neurotoxiskt preparat, varmed avsågs Amipaque, registrerats och att Kontast U därför ej längre var medicinskt ändamålsenligt vid lumbal myelografi - att Leo borde återkalla registreringen. Leo återkallade d 25 nov 1974 registreringen, som upphörde att gälla d 1 jan 1975. Kärandenas talan - gemensamma grunder.

V.H. och medparter genomgick lumbal myelografi - - - under juni och juli 1972. Vid undersökningen användes Kontrast U. I samband med myelografin fick de underlivsskador på sätt nedan närmare kommer att angivas. Dessa skador, s k cauda equinasyndrom, orsakades av kontrastmedlet. Medlets skadebringande egenskaper beror på dess höga osmotiska tryck eller på methiodalnatriummolekylen eller också på dessa faktorer i förening, som skadat nervrötterna i cauda equina så att de livsfunktioner som härrör från dessa störts eller upphört. Möjligen kan viss samverkan mellan kontrastmedlet och anestesimedlet eller tekniken ha medfört ifrågavarande skador. Under alla omständigheter har Kontrast U varit en väsentlig faktor för skadornas uppkomst. Medlet var allmänt sett farligt. På grund av dess sammansättning uppstod också ojämnheter i olika tillverkningssatser. Sådana ojämnheter förekom i de satser som användes vid myelografiundersökningar av patienterna 1972, nämligen U 3 821 och T 1784.

Leo har ett ekonomiskt ansvar för de uppkomna skadorna av flera olika skäl.

För det första är Leo objektivt ansvarig mot patienterna. Läkemedel såsom sådana kan vara hälsofarliga produkter. Kontrast U var ett läkemedel med skadebringande egenskaper. Dess biverkningar stod i missförhållande till den avsedda effekten. Skadorna blev icke bagatellartade utan V.H. och medparter fick stadigvarande men.

För det andra är Leo ansvarig på grund av garanti. Genom den produktinformation som Leo lämnade har bolaget utfäst att biverkningar av annat slag än de i informationen angivna icke kunde uppkomma till följd av kontrastmedlets användning. Informationen angav icke att det fanns några risker för cauda equinasyndrom. Ej heller lämnades upplysning till socialstyrelsen om de djurförsök som gjorts och som visade att medlet var toxiskt. Leo lämnade därigenom en garanti för att medlet var ofarligt i de hänseenden varom nu är fråga. Patienterna hade rätt att förlita sig på garantin.

För det tredje har Leo brustit i sin produktkontroll. Bolaget har tillverkat och salufört Kontrast U utan att tillräckligt pröva och utreda effekten av dess höga osmotiska tryck och toxiska egenskaper. Vid undersökningar av ampuller ur satsen U 3821 framkom dessutom ojämnheter i halten av fri jodid. Halten har i vissa fall betydligt överskridit den av Leo satta gränsen 50 µg. En jodidhalt av mer än 50 µg visar att methiodalnatriummolekylen ej är stabil utan sönderfaller, särskilt vid påverkan av vitt ljus och IR-strålning. Vilka sönderfallsprodukter som då bildas är okänt. Däremot vet man att kontrastmedlets toxicitet ökar och påverkar nervrötterna så att skador av ifrågavarande art uppkommer. Kontrast U i vissa ampuller av satsen U 3 821 har således varit mer toxiskt än i andra. Leo, vars tillverkningslokaler var skyddade för vitt ljus upp till endast en viss våglängd, kände redan före 1972 till ojämnheterna beträffande jodidhalten men underlät att vid tillverkning och lagring skydda Kontrast U mot ljus och strålning i den utsträckning som var nödvändig för att hindra sönderdelning. Leo har icke närmare undersökt förekomsten av fri jod eller i övrigt kontrollerat medlets egenskaper på sätt som ålegat bolaget. Ett stort antal vetenskapliga artiklar redan under 1950-60-talen behandlade nu angivna förhållanden och vidare frågan om Kontrast U:s interaktion med anestesimedlet. Dessa artiklar var kända eller borde åtminstone ha varit kända för Leo och borde föranlett bolaget att öka sin forskning på området. Detta har Leo icke gjort. Bolaget har således tillverkat och marknadsfört Kontrast U utan att närmare undersöka dess påverkan på nervrötter och nervtrådar eller om dess biverkningsrisker överhuvudtaget stod i missförhållande till den avsedda effekten.

För det fjärde har Leo varit vårdslös i fråga om produktinformationen. Leo har i egenskap av tillverkare haft den största möjligheten att på ett riktigt sätt informera om Kontrast U och dess biverkningsrisker. Som tidigare nämnts har under årens lopp ett stort antal vetenskapliga artiklar, som behandlat detta ämne, publicerats. Leo, som exporterat medlet till olika länder i Europa, har genom kontakter i dessa länder kunnat skaffa sig kunskap om innehållet i dessa artiklar och således om biverkningsrisker, som exempelvis för cauda equinasyndrom. Vidare har säkerligen enskilda läkare informerat om iakttagna fynd. Dessutom har Leo anordnat läkarkonferenser, där olika kontrastmedel och dess biverkningsrisker torde ha diskuterats. Åtskilliga av de under årens lopp publicerade vetenskapliga artiklarna innehöll allvarliga anmärkningar mot methiodalnatrium och dess toxiska effekt. Som exempel på sådana arbeten kan före registreringen av medlet nämnas S 1962, K. 1950, F. och O. 1961, C. 1961 och H. 1961. Leo borde på ett riktigt och objektivt sätt ha informerat läkarna om dessa anmärkningar. Detta har Leo ej gjort. Varken i FASS, bipacksedlar eller på annat sätt lämnade bolaget den information som skulle ha medfört att patienterna eller deras läkare skulle ha insett riskerna för cauda equinasyndrom. I stället uppgav Leo att Kontrast U var det enda lämpliga vattenlösliga kontrastmedlet som fanns, varjämte bolaget i allmänna ordalag omnämnde några mindre allvarliga biverkningar, såsom huvudvärk eller illamående. Om läkarna hade informerats om riskerna för cauda equinasyndrom skulle läkarna ha givit V.H. och medparter en riktig information om de allvarliga biverkningsrisker som förelåg och i så fall skulle de ha vägrat att undergå myelografin. Det föreligger således ett direkt samband mellan den bristande informationen och ifrågavarande skador. Vidare hade läkarna, om de informerats om riskerna för cauda equinasyndrom, varit mera försiktiga och gjort noggrannare överväganden i fråga om undersökningens nödvändighet. Det fanns också alternativa kontrastmedel; luft och syrgas kunde ha använts ävensom Lipiodol. I Sverige användes Conray meglumin sedan 1964. Medlet registrerades 1970. Vidare kom i slutet av 1960-talet även Dimer-X. Inget av dessa medel medförde cauda equinasyndrom. Amipaque, vilket är det kontrastmedel som numera används, fanns för klinisk prövning i Sverige från febr 1972. Leo borde också ha kompletterat kontraindikationerna. Särskilt vissa sjukdomar borde ha kontraindicerats, såsom scolios. Om Leo kontraindicerat scolios skulle V.H., som led härav, icke ha myelograferats.

Särskilt allvarlig var den bristande informationen Leo lämnade till kontrollorganet, dåvarande medicinalstyrelsen, då Kontrast U registrerades. Informationen till kontrollorganet skulle icke endast lämnas för att få medlet godkänt utan även för att lämpliga föreskrifter skulle kunna utfärdas. Som tidigare nämnts förelåg åtskilliga vetenskapliga artiklar före registreringen, som behandlade cauda equinasyndrom och andra allvarliga biverkningar i samband med användandet av Kontrast U. Dessa artiklar uppgav Leo ej vid registreringen. Trots att medicinalstyrelsen uppmanade Leo att inkomma med ytterligare litteratur i ämnet underlät bolaget att uppgiva adekvata arbeten. Som exempel härpå kan nämnas att Leo ingav ett arbete, Heatheote 1931, som handlade om djurförsök och innehöll positiva uttalanden om medlet, i stället för ett arbete av O. och F., som visade medlets allvarliga skadeverkningar på nervrötterna. Leo ingav visserligen ett verk av S, Sjöberg och Langeland 1959, som påvisade risken för cauda equinasyndrom, men eftersom bolaget så noga betonade vikten av rätt teknik vid undersökningen föreföll de anmärkta fallen av cauda equinasyndrom närmast bero på bristande teknik. Leo angav endast biverkningar såsom huvudvärk, illamående, smärtor i lumbalregionen, chocktillstånd, anestesier, urinretentioner, urinvägsbesvär, pareser, spasmer och konvulsioner. Även efter registreringen ålåg det Leo att följa upp de arbeten och artiklar som publicerades och att informera kontrollorganet om dessa. Som exempel på artiklar, som talade om cauda equinasyndrom, kan nämnas D. och U. 1967, A. och P. 1969, X. 1964 och Y. 1968. Ej heller dessa arbeten presenterades för socialstyrelsen. Leo har således icke lämnat kontrollorganet det material, som kunde ha föranlett organet att inse risken för cauda equinaskador och därmed vidtaga de åtgärder, vartill detta kunde föranleda.

Även om flera faktorer vid myelografin varit samverkande för uppkomsten av ifrågavarande skador är Leo ansvarigt.

Även om anestesimedlet är orsak till skadorna är Leo ansvarig. Anestesimedlet är nämligen en nödvändig förutsättning för användningen av Kontrast U. På motsvarande sätt är Leo ansvarig om orsaken till skadorna ligger i grundsjukdomen eller i någon annan svaghet hos V.H. och med parter. Leo har nämligen ej kontraindicerat jodöverkänslighet eller informerat om riskerna vid cirkulationsrubbningar eller på grund av kort eller trång durasäck. Har patienterna lidit av diskbråck eller spondylit innebär detta att deras motståndskraft nedsatts och att de vid en myelografiundersökning med Kontrast U varit mera utsatta för cauda equinaskador. Härom har Leo icke varnat. Samma sak gäller för patienter med arakniter. Leo har ej heller varnat för blodtrycksfall eller infektioner.

Om skadorna orsakats av Kontrast U och anestesimedlet i förening föreligger ett solidariskt ansvar för Leo och anestesimedelstillverkaren. På motsvarande sätt föreligger solidariskt ansvar för Leo och landstinget om felaktig behandlingsteknik varit en samverkande orsak.

- - -

Svaromålet. Leo bestrider ekonomiskt ansvar för ifrågavarande skador, eftersom dessa icke orsakats av Kontrast U. Om rätten skulle finna ett orsakssammanhang mellan skadorna och Kontrast U bestrider Leo ersättningsskyldighet av flera olika skäl.

För det första kan något strikt ansvar icke åläggas Leo. Dess produktion kan nämligen icke anses som farlig verksamhet. För den händelse produktionen skulle anses som farlig kan på grund av den nytta verksamheten för med sig strikt ansvar ändå icke ifrågakomma.

För det andra bestrider Leo att bolaget lämnat någon garanti för Kontrast U. Leo har sålt Kontrast U att användas av röntgenologer, som är skolade experter, och därvid på ett riktigt sätt informerat om kända biverkningsrisker.

Leo har för det tredje icke gjort sig skyldig till någon oaktsamhet vare sig vid utprovning, tillverkning, information eller marknadsföring.

För det fjärde bestrider Leo att bolaget skulle ha något ansvar för anestesin eller undersökningstekniken. Om skadorna uppkommit genom en kombination av de i myelografin ingående komponenterna föreligger ej adekvat kausalitet mellan skadorna och Kontrast U.

Det föreligger en bestämd skillnad mellan läkemedel som förbrukas av gängse konsumenter och sådana som endast används av läkarna, experterna. Denna skillnad har betydelse icke minst för informationen om medlet. Socialstyrelsens kommitté för läkemedelsinformation har i sin utgåva 1976 3:1 angivit att varje läkare, som använder kontrastmedel, måste vara väl förtrogen med dess effekter och känna till hur eventuella komplikationer skall förebyggas och bemästras. Kontrastmedel, som före 1964 icke var underkastade registrering, är icke läkemedel i vanlig bemärkelse. Den tekniska undersökningen, för vilken kontrastmedelstillverkaren icke kan ha något ansvar, är av väsentlig betydelse. Genom denna får läkaren med tiden en stor erfarenhet även av kontrastmedlet. En sådan erfarenhet hade läkarna av Kontrast U, som användes i många år utan att några klagomål framfördes, eftersom biverkningarna accepterades. Ryggbesvär utgör en stor del av de sjukdomar som förekommer i samhället. Vid svåra besvär får man överväga operation. Innan man utför en sådan är det nödvändigt att göra en myelografi. Ingen undersökningsmetod kan ersätta myelografin, som inrymmer användning av kontrastmedel. Något perfekt kontrastmedel fanns och finns fortfarande ej. Kontrast U hade emellertid flera goda egenskaper. Dess kontrastverkan var god och medlet hade så få biverkningar som möjligt. Dessutom absorberades det snabbt. Detta var anledningen till att läkarna använde och höll fast vid Kontrast U. De biverkningar vid myelografin, som uppkom från 1940-talet fram till 1974, då Leo drog in medlet, berodde icke bara på Kontrast U utan även på tekniken vid undersökningen och anestesin. Tekniken var icke särskilt svår, men det var viktigt att läkarna använde rätt teknik, som anvisades av bl a Lind blom i ett verk från 1950. För att undvika biverkningar var tekniken lika viktig som kontrast- och anestesimedlet, och Leo kunde ej lägga sig i vilken teknik läkarna använde eller valet av anestesimedel. Kontrast U var ett servicepreparat och åtföljdes av de indikationer och biverkningsvarningar, som läkarna skulle erhålla. Sedan läkarna fått medlet i sin hand svarade dessa för den fortsatta användningen. Åtskilliga författare fann särskild anledning understryka att tekniken var viktig. Beträffande anestesimedlen har dessa under årens lopp undergått en utveckling mot allt tyngre medel. Vissa författare hyste betänkligheter mot denna utveckling, som Leo icke kunde påverka. Ansvaret för myelografin åvilade naturligtvis läkarna och icke Leo. Läkarna, som alla var kompetenta och införstådda med biverkningsriskerna av övergående natur, hade att göra de överväganden om riskerna som var påkallade.

Kontrast U var kemiskt ett enkelt preparat. V.H. och medparter har gjort gällande att risken för biverkningar uppkom genom att fri jodid eller fri jod bildades. Sådana risker fanns ej. Tillverkningen bedrevs av erfaren personal under betryggande former. Någon försummelse vid tillverkningen eller kontrollen ägde icke rum. Någon variation eller svikt i medlets sammansättning förekom ej. Tillverkningsmetoden var alltid densamma och anledning att införa ytterligare moment i tillverkningen förelåg ej. I det sammanhanget bestrider Leo att Kontrast U är gift i egentlig mening. Toxicitet i egentlig mening är definierat i prop 1962:182 s 38. Härav framgår att Kontrast U icke har någon toxicitet. Den centrala egenskapen hos Kontrast U, som kunde åstadkomma biverkningar, var dess osmotiska tryck. Denna egenskap medförde att medlet endast kunde användas nedanför ryggmärgen och tillsammans med anestesimedel. Angivna omständigheter var väl kända för läkarna. Kontrast U:s toxicitet var obefintlig och att jämföra med vanligt koksalt.

Leo informerade om Kontrast U dels genom Leos egna kataloger, dels genom de bipacksedlar, som åtföljde förpackningen, dels och genom FASS. Informationen vände sig till läkare, som var specialister på röntgendiagnostik och väl förtrogna med medlets egenskaper och biverkningsrisker. De var vidare vana vid att läsa sådana texter. Att gå längre i sin information till läkarna än vad Leo gjorde i bipacksedlarna var icke möjligt. Varningarna var således adekvata. Leo meddelade den information bolaget vid varje tidpunkt hade kännedom om. Sålunda varnade Leo för regional anestesi i bipacksedlarna från 1969. Regional anestesi är en del av cauda equinasyndromet och innebär ett lokalt begränsat känselbortfall. Vidare sade Leo i all information att man i varje särskilt fall måste väga riskerna för biverkningar mot undersökningens nödvändighet för patienten. Detta skall också ses mot bakgrunden av att hundratals röntgenläkare under decennier använt medlet och att läkarna själva hade tillgång till den litteratur i ämnet som fanns. Om läkarna brast i sin skyldighet att informera sig kan Leo ej åläggas något ansvar härför. Överhuvudtaget kan sägas att Leos information torde ha haft en underordnad betydelse i förhållande till läkarnas egna kunskaper och erfarenheter.

Leo bestrider att bolaget brustit i informationen till kontrollorganet. Bolaget lämnade de upplysningar och ingav den litteratur som fanns. Möjligheten att erhålla information 1963 var begränsad. Med ökade kommunikationer, läkarkongresser och framför allt med nuvarande datateknik vidgades möjligheterna på ett sätt som helt förändrat bilden från 1963. Det var heller icke meningen att all litteratur skulle ingivas. Ett riktigt urval av litteraturen om preparaten fick göras. Angeläget var också att litteraturen var vetenskaplig och väl ansedd. Den litteratur som Leo ingav uppfyllde dessa krav. Sålunda ingav Leo exempelvis D.B. 1957, W. 1961, Z. 1963, S 1959 och A. 1948. Dessa artiklar gav alla en bred och allsidig belysning av Kontrast U:s egenskaper. Efter registreringen hade Leo ingen skyldighet att ingiva ytterligare litteratur till socialstyrelsen. Däremot låg det naturligtvis i sakens natur att komplettera med den litteratur, som kunde få betydelse för användningen. De artiklar, som enligt V.H. och medparter borde ha ingivits efter registreringen, hade ingen betydelse för bedömningen av medlet. Ej heller gav de anledning för Leo att ändra tillverkningen eller informationen. Litteraturen var också känd för läkarna, åtminstone för dem som hade en ledande ställning inom ämnesområdet. Hade dessa läkare ansett sig finna något nytt hade de slagit larm eller underlåtit att använda medlet.

- - -Ytterligare om grunder

V.H.

V.H. arbetade sedan många år som förman på Dux möbel AB i Trelleborg. Han hade heltidsanställning och var sällan frånvarande på grund av sjukdom. I början av juli 1972 drabbades han av akut ryggvärk och intogs på Trelleborgs lasarett. Han remitterades därvid till myelografi, som gjordes d 12 juli. Vid myelografin användes Kontrast U och anestesimedlet Xylocain tung. Undersökningen utfördes på ett riktigt sätt. Omedelbart efter det att bedövningen släppt framgick det att V.H. drabbats av följande skador: 1. Känseln var nedsatt perianalt och genitalt. Han kunde således ej känna när urin eller avföring kom. 2. Han kunde inte förnimma urinträngningar och saknade förmåga att hålla urinen, urininkontinens. 3. Han var impotent. 4. Känsel för utfyllnaden av tjocktarmen längst ner och för trängningar till avföring saknades. Han kunde ej hålla tillbaka avföringen, analinkontinens. Vidare saknade han förmåga att kontrollera tarmgaserna. Han var förstoppad, obstiperad. Analsfinktern var förslappad. 5. Dessutom fick han redan vid kortvarigt sittande regionala parestesier med domningar i båda glutéerna, sätets två stora muskler, i hela underlivet samt ibland på framsidan och insidan av höger lår och ljumskregionen. Dessa besvär, som sedan ej förbättrats, orsakades av Kontrast U eller myelografin som sådan.

Leos inställning: V.H. hade redan 5-6 år före myelografiundersökningen ryggbesvär. Han hade smärtor till höger i korsryggen och längs benen. Under åren före 1972 var han flera gånger sjukskriven för dessa ryggbesvär. Då han i juli 1972 intogs på lasarettet hade han akuta smärtor. Han kunde ej sitta eller gå utan fick - enligt journalanteckningar - krypa till toaletten. Det förelåg alltså klar indikation för myelografi. Beträffande de påstådda skadornas uppkomst i tiden har Leo följande inställning: 1. Det vitsordas att nedsatt känsel perianalt och genitalt ej finns belagd före myelografin och att sådan känselnedsättning inträffat i tidsmässigt samband med myelografin. Besvären består men en lätt förbättring har inträffat. 2. Det vitsordas att urininkontinens ej finns belagd före myelografin och att tömningssvårigheter inträffat i tidsmässigt samband med denna. Inkontinensbesvären är emellertid ej objektivt verifierade, men viss involuntär urinavgång finns angiven d 29 mars 1973. Numera torde kvarstå endast obetydliga besvär. 3. Det ifrågasätts inte att impotens föreligger. Det vitsordas ej att impotens inträffat i tidsmässigt samband med myelografin eftersom impotens nämns först i journalanteckningar d 29 maj 1973. 4. Det vitsordas att besvär av angiven art ej finns noterat före den ifrågavarande undersökningen och att sådana besvär inträffat i tidsmässig anslutning till denna. V.H. har en förslappad analsfinkter vilket leder till relativ, men ej total analinkontinens. Den slappa analsfinktern kan leda till okontrollerad flatusavgång och svårigheter att kontrollera diarré. 5. Redan före myelografin hade V.H. domningskänslor i benen. Det finns noterat att benen ej orkat med promenader. Orsaken torde ha varit av ortopedisk natur (spondylos). V.H. har sedan slutet av 1960-talet haft periodvisa besvär i kors ryggen med smärtor utstrålande i benen. Han har redan före myelografin haft perioder med svårighet att sitta. Han hade haft svåra smärtor och måst "krypa till toaletten". Det vitsordas ej att V.H. fick sensibilitetsnedsättning och domningskänslor i glutéerna, eftersom detta nämns i journalerna först d 24 sept 1974.

De besvär som uppträdde i tidsmässigt samband med myelografin kan ha utlösts av denna. Skadorna kan emellertid också ha orsakats av eftervården eller vara en följd av thoralt diskbråck. De kan också vara en följd av att V.H. - enligt en journalanteckning d 10 okt 1972 - hade en kraftigt förstorad prostata. Om skadorna utlösts av myelografin kan ingen komponent urskiljas som bestämt kan hävdas vara skadevållande. Leo menar dock att spinalanestesin är den mest sannolika orsaksfaktorn. Det kan å andra sidan också vara lumpalpunktionen som sådan - bl a därför att läkaren använde en grövre nål än normalt - eller en kombination av lumbalpunktionen och anestesimedlet. Andra orsaker till skadorna kan dessutom ha varit att V.H. hade scolios, vilket kan ha inneburit nedsatt motståndskraft hos V.H., eller övertänjning av blåsan, som han kan ha fått efter myelografin.

L.L.

Hon hade från 1966 till 1972 heltidsanställning som affärskassörska. Hon hade njurbäckeninflammation 1969. Denna gick - efter sulfabehandling - tillbaka. I mars 1972 blev hon sjukskriven för ryggbesvär. Hon genomgick därvid vanlig röntgenundersökning och behandlades med sjukgymnastik fram till maj 1972. Eftersom ryggbesvären fortsatte inlades hon på lasarettet i Trelleborg och undergick d 9 juni 1972 myelografi. Hon hade dessförinnan inte haft några besvär från underlivet eller några känselnedsättningar. I samband med myelografin drabbades hon av följande skador: 1. Nedsatt känsel perianalt och genitalt, särskilt på höger sida. 2. Oförmåga att förnimma urinträngningar samt urininkontinens. 3. Rubbad sexualfunktion, därigenom att sensibiliteten är så gott som upphävd i högra delen av vulva och vagina samt nedsatt runt övriga delar av genitalia. 4. Svårighet att känna utfyllnad av tjocktarmen längst ner och trängningar till avföring. Förstoppning. Förslappning av analsfinktern. Oförmåga att kontrollera tarmgaser och någon gång analinkontinens. 5. Nedsatt känsel i båda glutéerna och i underlivet samt domningar. Dessa skador förorsakades av Kontrast U. Efter myelografin gick ryggbesvären successivt tillbaka medan underlivsbesvären kvarstod.

Leos inställning: L.L. har haft migränattacker sedan sex års ålder. Hon hade 1969 en urinvägsinfektion. Hon hade smärtor och nedsatt rörlighet i ländryggen före myelografin. Indikation för myelografi förelåg. Leo har beträffande de påstådda skadorna följande inställning: 1. Det vitsordas att nedsatt känsel perianalt och genitalt ej finns belagd före myelografin och att sådant känselbortfall meddelats av L.L. vid telefonsamtal d 27 juni 1972 och senare konstaterats vid läkarundersökning. 1 okt 1975 konstateras fortfarande sådan nedsatt känsel. 2. Det vitsordas att angivna besvär ej funnits belagda före myelografin d 9 juni 1972 och att besvären inträffat i tidsmässigt samband med denna. Besvären har varit av mycket övergående natur. Den 11 sept 1972 har L.L. uppgivit att hon inte har några direkta niktionsbesvär och d 21 maj 1973 konstaterades obetydliga besvär. Den beskrivna relativa urininkontinensen är av sådan art att den är att likna vid den urininkontinens som ibland föreligger hos ett stort antal kvinnor, stressinkontinens. 3. Det kan ej vitsordas att frigiditet inträffat i tidsmässigt samband med myelografin. 4. Det vitsordas att besvär av angiven art ej finns belagda före myelografin och att sådana besvär inträffat i tidsmässigt samband därmed. Obstipation uppträdde ej. Den 1 mars 1973 konstateras av proktolog god prognos för analsfinkterfunktionen. 5. Det vitsordas att de angivna besvären ej funnits belagda före myelografin och att L.L. i tidsmässigt samband med myelografin fick känselnedsättning i höger glutée. - De besvär som uppträdde i samband med myelografin kan ha berott på lumbalpunktionen, eftersom läkaren använde grövre nål än normalt. Det kan ej utredas något om premedicineringen eller om hennes blodtryck vid undersökningen. Skadorna kan också ha berott på att anestesin ej utvecklats ordentligt. Hon kan även ha fått en övertänjning av blåsan.

Sammanfattningsvis kan sägas att L.L. ej har någon pares. Urininkontinensen är av det slag som betecknas som stressinkontinens. Dessa besvär är ej ovanliga. Det är anmärkningsvärt att det ej finns några anteckningar om de påstådda skadorna i anslutning till myelografin utan först efter 18 dagar. Vidare saknas journaler för tiden d 2 okt 1973-d 27 nov 1975 samt för större delen av 1976 och 1977 samt helt för 1978. Hon har icke varit sjukskriven för ifrågavarande besvär utan för salpingit och lumbago ischias. Dessutom genomgick hon en livmoderoperation 1975.

B.W.

B.W. arbetade före 1967 med mattförsäljning och hade därigenom ett tungt arbete. Hon fick ryggbesvär - smärtor i korsryggen - våren 1964. Besvären återkom under hösten 1965, då de lokaliserades från halsryggraden. På grund härav misstänkte läkarna diskbråck, och hon myelograferades 1965. Någon säker bedömning kunde ej göras och ytterligare åtgärder vid togs icke. Besvären lindrades men under mars- april 1967 återkom de tillfälligt. Hon började som affärsbiträde d 11 jan 1967 på EPA i Malmö. Till en början hade hon heltidsanställning men reducerade efter hand arbetstiden till 25,5 tim i veckan. Efter okt 1970 arbetade hon av familjeskäl endast 12 tim i veckan. I sept 1971 återkom tilltagande ryggbesvär med värk, som pågick fram till d 3 juli 1972, då hon intogs på Malmö allmänna sjukhus. Hon genomgick myelografiundersökning d 4 juli 1972, som visade en oklar förändring av L 4-L 5. Efter myelografi fick B.W. följande skador: 1. Känselnedsättning perianalt och genitalt. Hon känner ej när urin eller avföring kommer. 2. Urininkontinens med dålig förmåga till förnimmelse av trängningar. 3. Frigiditet. 4. Oförmåga att kontrollera tarmgaser. Förstoppning. Anal- och anocutanreflexerna saknas. Hon har någon gång analinkontinens och känner ej trängningar till avföring eller utfyllnad av tjocktarmen längst ner. 5. Nedsatt känsel i båda glutéerna och i underlivet. - Hon hade planerat att återgå till heltidstjänst, då ryggbesvären hade gått tillbaka. 1 sept 1972 var hon helt fri från sin ischias. Hon fick 1973 ledvärk och opererades för höftbesvär i dec 1975. Därefter skedde en ständig förbättring av höftfunktionerna.

Leos inställning: B.W. blev myelograferad 1965 utan några efterföljande besvär. Redan före myelografin 1972 led B.W. av en svår ledsjukdom. Denna kvarstår fortfarande. Hon hade redan före myelografin, som var klart indicerad, vissa neurologiska bortfallssymtom. Leo har följande inställning till de påstådda skadorna: 1. Det vitsordas att känselnedsättning perianalt och genitalt ej finns belagd före myelografin 1972 och att sådan känselnedsättning inträffat i tidsmässigt samband därmed. Det finns i journalen inte några anteckningar om i vilken utsträckning dessa besvär gått i regress. 2. Urininkontinens finns ej belagd före myelografin 1972 och det vitsordas att en blåsförlamning inträffat under det dygn undersökningen utfördes. Förlamningen innebar att B.W. under tiden närmast efter undersökningen inte hade möjlighet att spontant tömma blåsan. Hon fick därför kateter. Det skall konstateras att B.W. ej tappades på urin under de närmaste 24 timmarna efter myelografin och att därvid en s k övertänjningseffekt kan ha inträffat, vilket kan ha lett till blåsförlamning. Medan B.W. hade kateter fick hon en urinvägsinfektion. Den 15 okt 1973 finns enligt urologintyg blåsförlamning. Från d 30 maj 1975 till d 11 juli 1975 vårdades B.W. på sjukhus och därvid konstateras att någon allvarligare blåsrubbning inte förelåg. 3. Frigiditet finns inte omnämnd i journalerna och det kan inte vitsordas att frigiditet inträffat i tidsmässigt samband med myelografin. 4. Det vitsordas att det ej finns belagt att B.W. haft besvär av angiven art före myelografin. I tidsmässigt samband med denna konstaterades att anal- och anocutanreflexerna försvunnit liksom att hon fått en försvagning av analsfinktrarna. I journalerna finns belagt att B.W. varit obstiperad, men inte att hon varit faecesinkontintent vid andra tillfällen än omedelbart efter myelografin. Försvagningen av analsfinktrarna kan innebära att B.W. har en sämre beredskap för flatusavgång och att hon kan ha besvär att kontrollera diarré. Den 9 juni 1975 noterades vid cystoskopi att B.W. hade anal- och anocutanreflexer. 5. Dessa besvär har uppgivits av B.W. men har inte registrerats objektivt.

Det föreligger ingen utredning om premedicinering eller blodtryck vid myelografin, vilka omständigheter kan ha betydelse för skadornas uppkomst. B.W. blev opererad tre dagar efter myelografin, vilket också kan ha haft betydelse för förloppet.

I.S.

I.S. har arbetat på EPA sedan 1962. Under senaste året har hon haft halvtidstjänstgöring. Sedan mitten av 1960-talet hade hon ryggbesvär med värk, som ibland var lindrigare. Under 1971 fick hon mer akut ryggvärk med smärtor som gick ner i benen. Hon fick därför sjukgymnastik under hösten, vilket förbättrade hennes tillstånd. Senare fick hon vänstersidiga bensmärtor och blev myelograferad d 16 nov 1971. Vid undersökningen konstaterades ej någon sjuklig förändring. Tillståndet förbättrades men i febr 1972 återkom besvären. Hon blev därför myelograferad d 24 febr 1972, då läkarna konstaterade diskbråck. På grund härav blev hon opererad d 28 febr 1972. Härefter förbättrades åter hennes tillstånd en tid, men i juli 1972 förvärrades besvären. Hon blev då åter myelograferad d 12 juli 1972. Sjukliga förändringar kunde ej konstateras. Efter den senaste myelografin hade I.S.följande skador: 1. Känselnedsättning perianalt och genitalt. Sveda kring sacralregionen, som delvis gått tillbaka. 2. Urinbesvär och avföringsbesvär. Av dessa besvär avklingade urinbesvären efter ett år medan avföringsbesvären fortfarande kvarstår, dock i mindre omfattning och kan avhjälpas med medicinering. 3. Inskränkt sexualfunktion, därigenom att hon ej upplever känsel vid coitus. 4. Domningskänsla i båda glutéerna samt värk, som dock gått i regress.

Efter myelografin har I.S. periodvis haft vissa ryggbesvär. Hon har varit sjukskriven på grund av lumbago ischias. Delvis har dock hennes underlivsbesvär varit orsak till hennes läkarbesök och den sjukvård hon gått igenom.

Leos inställning: Myelografin utfördes av en icke fullt utbildad läkare helt på egen hand. Någon kännedom om premedicinering föreligger ej. Någon blodtryckskontroll gjordes inte heller. Hon svimmade under undersökningen, vilket visar att hon haft blodtrycksfall. Omedelbart efter myelografin fick hon besvär med att kasta vatten men tappades ej. - Leo har följande inställning till I.S:s skador: 1. Det vitsordas att känselnedsättning perianalt och genitalt ej fanns belagd i sjukjournaler före d 12 juli 1972 och att sådan känselnedsättning inträffade i tidsmässigt samband med myelografin. Känselnedsättningen har väsentligen upphört. Sveda kring sacralregionen finns ej noterad i sjukjournalerna under tiden närmast efter myelografin. Däremot nämns den d 1 febr 1973. I samband med myelografin d 12 juli 1972 uppkom viss svårighet att tömma blåsan samt obstipation. Dessa besvär gick successivt tillbaka efter ett par månader. 2. Det vitsordas att urinretention ej finns belagd i sjukjournaler före myelografin d 12 juli 1972 och att besvär av urinretention inträffat i tidsmässigt samband med denna. Den 20 juli 1972 finns en journalanteckning om att I.S. har besvär att kasta vatten. Dessa besvär har emellertid helt gått i regress. 3. Det vitsordas att I.S. i tidsmässigt samband med myelografin fått en viss känselnedsättning i vagina. Det vitsordas inte att den påstådda frigiditeten varit en följd av myelografin. 4. Det vitsordas att de angivna besvären ej finns belagda i sjukjournaler före myelografin och att besvär av angiven art inträffat i tidsmässigt samband med denna. Besvären har inte varit långvariga och synes ha försvunnit.

Operationsförloppet d 28 febr 1972 kan ha haft betydelse för uppkomsten av vissa araknoiditförändringar, som förelåg vid den senaste myelografin och som kan ha förorsakat I.S:s besvär.

Z.S.

Z.S. kom till Sverige 1968. Därefter arbetade han som svetsare och bilmekaniker i Göteborg. Han flyttade 1969 till Ljungby, där han arbetade på CTC som svetsare. 1 okt 1971 drabbades han av ryggvärk. Han behandlades för denna under vintern och våren 1972 men blev ej bättre. På grund härav intogs han på Växjö lasarett, där han d 28 juni 1972 genomgick lumbal myelografi. Vid denna undersökning fick Z.S. följande skador: 1. Nedsatt sensibilitet över genitalia; nedsatt känsel för beröring och smärta i sätesregionen, i genitalområdet och i hela vänster ben. 2. Besvär med vattenkastning på grund av minskad kontroll över denna. 3. Potensrubbning. 4. Besvär med avföringen. 5. Domningar på baksidan av underbenet på vänster sida och under fotsulan. Viss nedsatt kraft i vänster ben.

Leos inställning: Z.S. hade avsevärda besvär - rörelseinskränkning och bortfallssymtom - före myelografin, vilka besvär kvarstår. Myelografin var svår att genomföra, då han ej låg stilla. Läkaren fick göra fyra eller fem punktionsförsök, vilket kan ha medfört en mekanisk skada. Denna kan i sin tur ha medfört mindre motståndskraft för anestesi- eller kontrastmedlet. De påstådda skadorna kan därför ha orsakats både av tidigare besvär och av tekniken vid undersökningen men även av eftervården. Beträffande de påstådda skadorna har Leo följande inställning: 1. Det vitsordas att nedsatt känsel över yttre genitalia, vänster sätesregion och delar av vänster ben ej finns belagd före myelografin d 28 juni 1972. 2. Det vitsordas att svårighet att tömma blåsan ej finns belagd före myelografin. En påvisad förträngning av urinröret, som måste vara av äldre datum, kan bidraga till hans svårigheter att tömma blåsan. 3.1 fråga om potensrubbning synes sådan ej ha förelegat före myelografin. Någon sådan rubbning synes ej heller ha uppstått efter myelografin. Han uppger det vara möjligt genomföra coitus med normal erektion och ejakulation men med nedsatt känsloupplevande. 4. Det vitsordas att obstipation synes ha uppträtt efter myelografin. Bidragande härtill kan vara hans inaktivitet. Analsfinktern var normal. 5. Redan innan myelografin hade han domningar i vänster ben och ut i vänster stortå. Han uppvisade d 8 juni 1972 sensibilitetsnedsättning på vänster fotrygg och rätt uttalad stortåpares. Han hade alltså symtom på neurogen skada före myelografin.

- - -Bevisning.

I målet har förhör under sanningsförsäkran ägt rum med envar av V.H. och medparter samt vidare på kärandesidans begäran vittnesförhör hållits med biträdande överläkaren vid Trelleborgs lasarett S.O.P., vilken d 12 juli 1972 myelograferade V.H.; med överläkaren vid samma lasarett, med dr C.E.B., vilken d 25 aug 1972 gjort biverkningsanmälan i anledning av myelografierna å V.H. och L.L.; med leg läk U.N., vilken d 12 juli 1972 myelograferat I.S.; med överläkaren i röntgendiagnostik vid Malmö allmänna sjukhus, docenten L.A., vilken d 21 juli 1972 gjort biverkningsanmälan i anledning av myelografierna å I.S. och B.W.; med överläkaren på ortopedisk kirurgiska avdelningen vid samma sjukhus, docenten L.U.S., vilken remitterat B.W. till myelografiundersökningen d 12 juli 1972; med med dr C.F., vilken d 4 maj 1976 undersökt I.S. vid neurologiska mottagningen, Lunds lasarett; med underläkaren vid Växjö lasarett, med dr T.T., vilken d 28 juni 1972 myelograferat Z.S. samt med biträdande överläkaren vid neurologiska kliniken, Lunds lasarett, med dr R.E., vilken undersökt V.H. och medparter. Härjämte har på kärandesidans begäran vittnesförhör hållits med fru R.K. angående hörsägen om vissa djurförsök med Kontrast U vid Leo.

På Leos begäran har hållits vittnesförhör med tekniske direktören vid Leo T.L., angående produktionsförhållanden, registreringen av Kontrast U och marknadsföringen av Kontrast U; med kontrollchefen vid Leo S.V., angående tillverkningen av och den kemiska sammansättningen av Kontrast U; med laboratorn vid socialstyrelsen M.N., angående det generella förfarandet vid registrering av läkemedel, förfarandet vid registreringen av Kontrast U och socialstyrelsens uppföljning av medlets medicinska ändamålsenlighet; med professorn i anestesiologi vid Lunds universitet E.N., angående komplikationsrisken vid spinalanestesi, samt med professorn vid veterinärmedicinska fakulteten vid Sveriges Lantbruksuniversitet N.O., angående de rön han tillsammans med biträdande professorn vid samma institution, B.F., gjort vid röntgen på hundar med Kontrast U.

Rätten har såsom sakkunniga utsett professorn i neuroradiologi vid Karolinska institutet T.G. samt överläkaren vid neurologiska kliniken vid Karolinska sjukhuset t f professorn L.G. att biträda G.

G, som d 18 jan 1979 redovisat granskning av röntgenplåtar från aktuella myelografier, har i avgivna utlåtanden dels d 19 dec 1978 redogjort för de uppkomna skadornas karaktär och möjliga orsaker mot bakgrunden av fakta om de anatomiska, fysiologiska, toxikologiska och metodologiska förutsättningarna för uppkomsten av komplikationer vid myelografi, dels d 2 mars 1979 sammanfattat den vetenskapliga litteraturen rörande användningen av Kontrast U (methiodalnatrium) och avgivit slutomdöme.

G och G har hörts vid huvudförhandlingen.

Parterna har förebragt omfattande skriftlig bevisning innefattande bl a följande.

V.H. och medparter har åberopat utlåtande d 3 jan 1978 av professorn vid The Hospital of St Raphael i New Haven, Connecticut USA, Robert S, utlåtande d 7 juli 1978 av docenten vid pediatriska kliniken vid Göteborgs universitet O.H., utlåtande d 15 juni 1978 av överläkaren vid anestesiavdelningen vid Malmö allmänna sjukhus O.L., utlåtande d 9 okt 1978 av biträdande överläkaren å röntgenavdelningen vid samma sjukhus T.A., "Statement of Directions Kontrast U" upprättad 1961 av Leo inför en eventuell marknadsföring av Kontrast U i USA, samt medicinalväsendets ansvarsnämnds beslut d 6 juni 1974 med tillhörande handlingar i anledning av anmälningar om komplikationer i samband med de aktuella myelografiundersökningarna av V.H., B.W., I.S. och Z.S..

V.H. och medparter har vidare åberopat: avseende V.H. läkarintyg d 18 aug 1975 och d 13 febr 1979 av E; avseende L.L. skrivelse d 2 okt 1973 från överläkaren vid Trelleborgs lasarett C.B. till Malmöhus läns landsting och skrivelse d 22 april 1975 från landstinget till E.T:s Advokatbyrå, båda skrivelser i anledning av mot landstinget riktat skadeståndsanspråk, samt läkarintyg av E d 27 nov 1975 och d 6 febr 1979; avseende I.S. läkarintyg d 30 maj 1976 av X2. och d 6 febr 1979 av E; avseende B.W. läkarintyg d 10 febr 1976 och d 6 febr 1979 av E; avseende Z.S. läkarutlåtande d 4 febr 1975 av ställföreträdande direktören för neurologiska kliniken vid Polackys Universitet i Tjeckoslovakien J.K., läkarutlåtande d 18 febr 1975 av dr Miroslav D, ortopediska kliniken, Olomouc, Tjeckoslovakien, läkarintyg d 16 febr 1979 av E. - - -

Leo har åberopat skrivelse d 29 aug 1973 från överläkaren i anestesiologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala professor M.H.H. till socialstyrelsen, brev d 27 febr 1973 från biträdande överläkaren vid röntgendiagnostiska avdelningen vid samma sjukhus U.E. till H, brev d 19 april 1977 från H till G.H. Advokatbyrå, bipacksedlar beträffande Kontrast U för åren 1960 och 1969, texter ur Leos katalog beträffande Kontrast U åren 1952 och 1968, texter ur FASS beträffande Kontrast U åren 1966-1974, utlåtande d 27 okt 1978 av O och B.F. angående experimentella och kliniska erfarenheter av Kontrast U på djur jämte kompletterande yttrande därtill av O. d 3 mars 1979 samt utlåtande d 14 nov 1978 av f d professorn i röntgendiagnostik vid Uppsala universitet F.K. angående förekomsten av fri jod i kontrastmedel.

Såväl V.H. och medparter som Leo har utöver ovan angiven bevisning åberopat sjukjournaler, ytterligare läkarintyg samt handlingar från allmän försäkringskassa beträffande V.H. och medparter.

Å ömse sidor har därjämte åberopats omfattande medicinsk litteratur.

Domskäl. A. Kausalitetsfrågan

TR:n kommer först att behandla kausalitetsfrågan eller alltså frågan om de av V.H. och medparter påstådda skadorna och besvären (i detta avsnitt sammanfattade under benämningen caudasyndrom) förorsakats av Kontrast U eller av andra faktorer.

Allmän bakgrund enligt G m m

G redogör i sitt första utlåtande för följande möjliga orsaker till caudasyndrom, nämligen 1) tumör i nedre delen av spinalkanalen; 2) diskbråck; 3) förträngning av spinalkanalen (spinal stenos) av andra anledningar än diskbråck; 4) inflammatoriska förändringar i ryggmärgshinnorna (araknoidit eller förkortat araknit), som i sin tur kan förorsakas av infektion vid lumbal punktion, av yttre våld t ex vid en operation eller vid diskbråck eller av kemisk retning med spinalanestesimedel eller med alla de för myelografi använda kontrastmedlen, möjligen med undantag för luft och syrgas; 5) fysikaliskt eller kemiskt betingad skadeeffekt, en neurotoxisk effekt, av t ex anestesimedel eller kontrastmedel; samt 6) överkänslighet (allergi) mot kontrastmedel.

Vad särskilt angår orsaksfaktorn 5) har i målet förekommit åtskillig diskussion om begreppet neurotoxicitet och om Kontrast U:s egenskaper i detta hänseende. G, som definierar neurotoxicitet som ett ämnes förmåga att genom direkt påverkan skada nervcellerna, uttalar härom att kontrastmedlets toxiska effekt tycks i stor utsträckning vara direkt avhängig av lösningens osmotiska tryck, som varierar med koncentrationen, men att erfarenheterna med Amipaque i isoton lösning talar för att de vattenlösliga kontrastmedlen även har en speciell neurotoxisk effekt, beroende på medlets kemiska struktur. Enligt Alméns utlåtande torde de skadliga effekterna vara mera relaterade till kemotoxiciteten än till osmolariteten. Oavsett hur det må förhålla sig med de exakta mekanismerna härvidlag är uppenbart att Kontrast U har en neurotoxisk effekt enligt vedertagen terminologi (jfr också socialstyrelsens skrivelse d 12 nov 1974 till Leo i samband med indragningen av Kontrast U jämte därtill fogat protokoll från farmakoterapeutiska enheten).

Orsaksfaktorn 6) sammanhänger med den i målet också mycket diskuterade frågan om Kontrast U är kemiskt stabilt eller om det efterhand kan bildas sönderfallsprodukter, framförallt i form av fri jodid. Enligt V.s vittnesmål är medlet helt eller i det närmaste helt stabilt. G har därefter - bl a under åberopande av uppgift från M.N. om analyser som gjorts på socialstyrelsens farmaceutiska laboratorium och som bekräftat detta förhållande - förklarat att orsaksfaktorn allergi saknar aktualitet. Genom G:s uttalanden jämväl i övrigt i detta sammanhang finner TR:n. dessutom klarlagt att V.H:s och medparters påstående om ojämnheter i tillverkningen och uppkomsten av sönderfallsprodukter saknar betydelse i målet.

Efter redogörelsen för möjliga orsaker till caudasyndrom övergår G tillfrågan om V.H:s och medparters symtom berott på en sjukdom, eventuellt vederbörandes grundsjukdom, dvs det sjukdomstillstånd som föranledde myelografin, eller om besvären orsakats av myelografin och i så fall om kontrastmedlet eller annat moment i undersökningen är att antaga som avgörande orsak för uppkomsten av besvären.

Vad gäller grundsjukdomen har G granskat röntgenbilderna från de aktuella myelografierna och i förekommande fall andra myelografier som patienterna genomgått. Slutsatserna härav och vad G i övrigt anfört i denna del kan sammanfattas sålunda: Alla patienterna hade före de aktuella myelografierna haft symtom på diskbråck. Detta är den vanligaste orsaken till akut insättande caudasyndrom. Ingen av dem hade emellertid diskbråck, i varje fall inte av den storlek som kan förorsaka caudasyndrom. B.W. och I.S. företedde tecken på araknit och V.H. drabbades efter myelografin av en infektiös process i ryggraden (spondylit). Tidssambandet mellan myelografin och symtomdebuten är viktigt. En latenstid innan symtomen sätter in ökar givetvis möjligheterna för att symtomen inte är en följd av myelografin utan uppkommit oberoende av denna.

G analyserar härefter ingående de olika momenten i en myelografisk undersökning med Kontrast U, nämligen 1) premedicinering och annan förberedelse av patienten, 2) anläggande av lokalanestesi i huden, 3) lumbalpunktion, 4) anläggande av spinalanestesi, 5) insprutning av kontrastmedel, 6) bild tagning och 7) eftervård.

I sitt andra utlåtande har G lämnat en omfattande redogörelse för den medicinska utvecklingen på förevarande område och därvid redovisat den vetenskapliga litteraturen, bl a angående allvarligare komplikationer med Kontrast U och liknande preparat.

G har under åberopande av dessa båda utlåtanden hävdat att det är ytterst osannolikt att kontrastmedlet inte skulle ha spelat en avgörande roll för skadornas uppkomst, förutsatt att alla kärandena visat sig ha ett caudasyndrom utvecklat i omedelbar anslutning till myelografin, att den andra möjligheten, nämligen att spinalanestesin skulle ha utvecklat de komplikationer det här är fråga om, är ytterst osannolik med tanke på det stora antalet spinalanestesier som numera utförs utan komplikationer, att detta resonemang är grundat på statistiska överväganden samt att sambandet inte längre är självklart om det skulle göras sannolikt att flera av de i målet aktuella patienterna inte har ett caudasyndrom eller att detta inte står i tidsmässigt samband med myelografin.

Sambandet myelografi - skada

Efter genomgång av sjukjournalerna i original från de lasarettskliniker, där - - - patienterna vårdades vid tiden för de aktuella myelografierna, och med tillgång till övriga handlingar i målet har G inledningsvis uttalat i huvudsak följande beträffande V.H., L.L., B.W., I.S. och Z.S.: Dessa fem patienter hade före myelografin ryggbesvär med smärtor och lätta bortfallssymtom från de övre nervrötterna i cauda equina, dvs L4-S1. Däremot finns inget antecknat om bortfallssymtom från de nedre nervrötterna S2- S5. Efter myelografin företedde alla fem tecken på bilateral skada, huvudsakligen på de sistnämnda nervrötterna. Sådana bortfallssymtom yttrar sig i känselrubbning kring ändtarmen och könsorganen. Vidare rubbas blåstömningsfunktionen därför att nerverna från blåsan, vilka talar om när tömning bör ske, skadats liksom nedåtgående impulser till blåsan. När blåsan är halvfylld finns det risk för stressinkontinens, dvs det kommer ut en del urin ofrivilligt vid lyft eller andra ansträngningar. Dessutom rubbas tarmfunktionen så att avföringen stannar upp på högre nivå i ändtarmen än normalt och så att det uppstår oförmåga att viljemässigt med slutmuskeln hålla tillbaka diarré och tarmgaser. Känselrubbningen kring könsorganen medför nedsatt eller upphävd sexuell förmåga respektive känsloupplevelse. Detta är den principiella innebörden av caudasyndrom.

G har därefter yttrat sig närmare om uppkomsten av caudasyndrom hos de fem patienterna och därvid sammanfattningsvis anfört bl a: Beträffande V.H., Z.S., B.W. och I.S. finns anteckningar i journalen om dylika bortfallssymtom i nära anslutning till myelografin. L.L:s journal är mera knapphändig på den punkten; sådan anteckning återfinns först på den 18:e dagen efter myelografin. - I fråga om V.H. och Z.S. har under hösten 1972 objektivt verifierats att de drabbats av blåsrubbningar och skada på ändtarmens slutmuskel. L.L:s och I.S:s besvär av typ caudasyndrom har ej blivit lika strikt objektiviserade, ehuru besvären ej behöver ifrågasättas. B.W. erhöll en mycket omfattande känselrubbning jämte upphävd urineringsfunktion.

Ifrågavarande fem patienter har vid skilda tillfällen efter myelografierna undersökts och behandlats på Lunds lasarett och där framförallt på dess neurologiska klinik. Beträffande V.H., L.L. och B.W. har åberopats intyg härom av E. I fråga om I.S. har intyg utfärdats av X2.. Vidare har E inför huvudförhandlingen undersökt alla de fem patienterna och lämnat ingående redogörelse härför såväl skriftligen som muntligen vid rätten. E har i samtliga dessa fall hänfört uppkomsten av caudasyndromen till myelografiundersökningen. X2. har gjort detsamma i fråga om I.S..

TR:n bedömer först frågan om caudasyndromets uppkomst i dessa fall beror på myelografin eller om orsakssambandet - såsom Leo vill påstå trots att tidsmässigt samband vitsordats i de flesta fall - skall sökas i grundsjukdomen eller i andra faktorer i tiden omkring myelografin. G, E och X2. är specialister i neurologi och deras uppfattning i frågan har ovan återgivits. De har också på särskilda frågor angående Leos påståenden i skilda hänseenden, som redovisats under de särskilda grunderna, förklarat att dessa faktorer ej ändrar deras bedömning av orsaksfrågan. Vidare har G som slutomdöme i denna del anfört att det i ifrågavarande fem fall föreligger ett ovedersägligt tidssamband mellan myelografin och skadorna, att skada drabbat båda sidors sakrala rötter och därmed förorsakat caudasyndrom samt att det icke förlegat någon påvisbar grundsjukdom som orsak - ej diskbråck av den storleksordning som erfordras och ej heller andra expansiva processer. Samma slutsats har för övrigt anförts redan i H:s yttrande till socialstyrelsen. TR:n, som anmärker att Leo ej åberopat någon motbevisning i denna fråga, anser sig sålunda kunna utgå ifrån att skadorna i förevarande fall uppkommit vid myelografin utan samband med grundsjukdomen eller andra liknande faktorer.

- - -

Sambandet teknik - skada

TR:n övergår härefter till bedömningen om caudasyndromet för V.H. och medparter är att hänföra till Kontrast U eller till andra moment i myelografin.

Medicinalväsendets ansvarsnämnd har i olika beslut d 6 juni 1974 prövat anmälningar rörande V.H., I.S., B.W. och Z.S.. Ansvarsnämnden fann därvid att i ärendena förebragta omständigheter ej gav vid handen att någon till medicinalpersonalen hörande befattningshavare begått fel eller försummelse vid behandlingen av dessa patienter.

I ärendena hade infordrats yttranden bl a från vederbörande röntgenläkare och klinikchefer, dock att den läkare som utfört undersökningen på B.W. ej kunnat med säkerhet identifieras.

Vittnesmålen av P och B, N och A samt T ger ej anledning till annat antagande än det ansvarsnämnden gjort eller således att undersökningarna gjorts enligt vedertagen teknik och även i övrigt lege artis. Detsamma gäller undersökningen av L.L.. Antagandet vinner jämväl stöd i G:s utlåtande. G har i denna del uttalat bl a: Det är uteslutet att gängse medel för premedicinering ensamt kunnat framkalla symtomen. Något cortisonpreparat har ej använts. - Att direkt åstadkomma ett caudasyndrom, som innebär att ett flertal sakrala och eventuellt lumbala rötter på ömse sidor om medellinjen skadats, med ett eller to ni flera stick vid lumbalpunktionen måste betraktas som omöjligt för så vitt man inte med nålen framkallar en blödning invid hinnorna - ett s k epiduralt eller subduralt hämatom - som komprimerar subaraknoidalrummet. I så fall skulle myelografin ha visat en inbuktning i kontrastpelaren eller avklämning av denna och detta är inte fallet. Beträffande V.H. är det mycket möjligt att lumbalpunktionen framkallat infektion av en disk (spondylit) men det är osannolikt att infektionen förorsakat neurologiska symtom som utvecklats akut. Röntgenbilderna visar att det ej begåtts tekniska fel. Kontrastmedlet ligger bevisligen rätt. Även lumbalanestesimedlet måste ha lagts rätt. Om det är riktigt som B.W. uppgivit, att hon känt mycket stark smärta och skrikit våldsamt, är det sannolikt att det kan ha varit någon brist i bedövningens omfattning. Svimning och viss smärta är emellertid ingalunda ovanligt vid lumbal myelografi.

Till tekniken hör jämväl bildtagningen och eftervården. G har i förstnämnda hänseende upplyst att det ej finns någon komplikationsrisk med bildtagningen. Av hans utlåtande framgår vidare att fel beträffande patientens läge efter myelografin ej bör medföra komplikationer av den art det är fråga om i detta mål. Beträffande Leos påstående att patienterna ej tappats på urin under tiden närmast efter myelografin och att detta medfört en övertänjningsreaktion, som kunnat vara bidragande orsak till blåsbesvären, har G upplyst, att det vid blåspares är viktigt att förhindra övertänjning av blåsan, att det i förevarande fall är fråga om skador på nervreflexbågen mellan nervrötterna och blåsan samt att eventuella övertänjningseffekter, som beror på skador i blåsväggens muskler och nervreflexer, under alla omständigheter varit en sekundär följd av blåsparesen.

Förhållandet anestesimedel - kontrastmedel

Av utredningen framgår, såsom ovan berörts, att Kontrast U har en neurotoxisk effekt, som beror dels på dess hypertonicitet och dels på dess kemiska struktur. I målet är vidare utrett att denna effekt - av Leo kallad retande - är såpass höggradig att kontrastmedlet icke får komma i direkt kontakt med ryggmärgen utan risk för allvarliga komplikationer och ej heller kan användas i subaraknoidalrummet nedanför ryggmärgen utan föregående spinalanestesi. Leo har i sistnämnda hänseende påstått att spinalanestesin kunde ha utbytts mot narkos; detta synes emellertid vara ett löst framkastat påstående, som ej stämmer med Leos egna rekommendationer till läkare och som i endast något fall diskuterats i litteraturen.

G har beskrivit kontrastmedelspåverkan i huvudsak enligt följande: När det tunga kontrastmedlet insprutas i subarakniodalrummet i ländryggen sjunker det ned mot den del därav där de nedre spinala nervrötterna befinner sig. Kontrastmedlet är då endast obetydligt blandat med ryggmärgsvätskan. Det börjar omedelbart resorberas och kan redan efter några minuter påvisas i blodet. Detta betyder att det kan passera spinalkanalens hinnor. Att det framkallar smärta visar otvetydigt att det penetrerar in i nervrötterna. En del av det injicerade kontrastmedlet förs med ryggmärgsvätskan, som cirkulerar i riktning mot huvudet, upp i rummet runt ryggmärgen och sedan runt hjärnan. Ju mindre kontrastmedlets molekyl är desto mindre del av medlet går upp mot huvudet och desto större del går genom hinnorna och in i nervrötterna. Man får antaga att koncentrationen i de smala sakrala rötterna, som omges av kontrastmedel i hög koncentration, är mycket högre än i ryggmärg och hjärna.

Nu har även anestesimedel en neurotoxisk effekt och har visat sig kunna förorsaka - förutom det avsedda tillfälliga känselbortfallet - mera långvariga neurologiska bortfallssymtom.

G har beskrivit anestesimedlens funktionssätt och effekter enligt följande: Vid myelografi används s k tunga medel. De har den egenskapen att de lägger sig i ett lager, skiktar sig, i botten på subaraknoidalrummet, dvs främst kring sakrala men också kring lumbala rötter. Anestesimedlens effekt beror på att de penetrerar in i nervvävnaden så att de kommer i direkt kontakt med nervrötterna. De tunga medlen för spinalanestesi har tillsatts ett ämne som gör dem tyngre än ryggmärgsvätskan men samtidigt hypertona. Xylocain tung innehåller t ex 5 % glukos (använt i V.H:s fall), Totracain tung 5 % dextros (använt i övriga här aktuella fall). Man måste därför räkna med att de kan ha en toxisk effekt både på grund av hypertonicitet (hyperosmolaritet) och en specifik neurotoxicitet, sammanhängande med ämnets molekylära struktur. Komplikationer efter lumbalanestesi med bestående neurologiska bortfallssymtom torde numera vara ytterst sällsynta, sedan man övergivit de medel som fram till 1950 använts för spinalanestesi, huvudsakligen Stovain och Novocain. Men redan 1947 redovisades en undersökning med drygt 200 000 spinalanestesier utan allvarliga neurologiska komplikationer. En annan undersökning 1958 omfattade ca 65 000 fall, likaledes utan permanenta bortfallssymtom. Övergående blåsrubbningar och andra mindre neurologiska rubbningar tycks förekomma i en frekvens av ungefär 1:1000 till 1:10 000. Bestående cauda equinasymtom tycks vara mer sällsynta men har rapporterats. Andra permanenta bortfallssymtom har beskrivits, liksom enstaka fall med mycket grava symtom, nämligen s k tvärsnittslesioner, både övergående och bestående. Detta har sannolikt inträffat när anestesimedlet förskjutits uppåt, antingen medvetet eller genom olyckshändelse. Ingenting tyder emellertid på att bedövningsmedlet i de här aktuella fallen kommit i intim kontakt med ryggmärgen. Även kontrastmedlet skulle i så fall ha kommit att ligga högre upp än vanligt i spinalkanalen, vilket det inte gjorde. Inte heller når ryggmärgen hos någon av patienterna längre ned än vanligt. - Med hänsyn till det stora antalet komplikationer, inklusive caudasyndrom, som ända in på 1950-talet rapporterades efter spinalanestesi var det åtminstone tidigare naturligt för många att föreställa sig att komplikationer efter myelografi snarare skulle tillskrivas anestesimedlet än kontrastmedlet. På senare tid finns emellertid inga rapporter om neurologiska bortfallssymtom efter spinalanestesi. På Karolinska sjukhuset har under de senaste 11 åren utförts ca 18 000 spinalanestesier och i Sverige görs numera årligen 30-40 000 spinalanestesier utan att några neurologiska komplikationer rapporterats. Spinalanestesin som orsak till caudasyndrom är därför ytterst osannolik.

Vid huvudförhandlingen har G tillagt att anestesimedlet ej kan vara gemensam nämnare för de aktuella fallen, eftersom olika anestesimedel använts, att anestesimedel kommit till användning i större omfattning inom sjukvården än Kontrast U, att anestesimedlet på sin höjd kan ha varit en bidragande orsak jämte Kontrast U samt att den enda gemensamma faktorn är just Kontrast U.

Vad ytterligare angår anestesimedlens roll i sammanhanget antecknar TR:n, att N:s vittnesmål ej ger anledning antaga att de aktuella medlen kunnat ge upphov till caudasyndrom, att L i sitt utlåtande d 9 okt 1978 sammanfattningsvis sagt att risken för neurologisk skada vid en lege artis utförd spinalanestesi med Tetracain eller Xylocain i de mängder och koncentrationer som används är obefintlig samt att enahanda uttalande gjorts av H redan i det förut omnämnda yttrandet d 29 aug 1973 till socialstyrelsen.

Sammanfattning av kausalitetsfrågan

Utredningen i detta mål har blivit utomordentligt omfattande och grundlig såväl när det gäller den allmänna problematiken kring Kontrast U som beträffande de enskilda patienterna. Den har, så långt det överhuvudtaget torde vara möjligt, kartlagt de generella frågeställningarna och den fyller också i övrigt alla anspråk på vederhäftighet.

När det trots allt detta ej framkommit något absolut bindande biologiskt-kemiskt bevis för orsakssamband mellan Kontrast U och uppkomsten av caudasyndrom i de aktuella fallen gäller det för TR:n att göra en samlad bedömning, grundad på avvägning mellan möjliga orsaksfaktorer. Det säger sig självt att den sökta orsaksfaktorn rimligen måste vara gemensam för de fem patienterna.

Av särskild betydelse härvidlag är givetvis grundsjukdomen. Den ingående individuella bedömningen av de olika patienterna har emellertid, som ovan sagts, uteslutit denna liksom andra liknande faktorer. Åtskilliga författare har betonat vikten av rätt teknik vid myelografi med Kontrast U eller andra kontrastmedel av methiodalnatrium. Av skäl, som likaledes ovan anförts, kan även bristande teknik uteslutas som orsaksfaktor. Kvar står anestesimedlet och/eller kontrastmedlet. G:s utlåtande i förening med H:s och L:s uttalanden, som ävenledes vinner stöd av N:s vittnesmål, får anses utesluta anestesimedlet.

Dessa slutsatser måste emellertid också ses i belysning av det förhållandet att Kontrast U använts i Sverige fram till början av 1970-talet vid ca 10 000 lumbala myelografier om året utan att komplikationer i form av caudasyndrom rapporterats annat än i ett mycket ringa antal fall. Svensk litteratur behandlar sålunda endast tre sådana fall, som inträffade på Malmö allmänna sjukhus under senare hälften av 1950-talet (S m fl 1959). G har icke kunnat lämna annan förklaring till att just de nu ifrågavarande fem patienterna drabbats av en neurologisk komplikation än att de sannolikt av en eller annan anledning haft en nedsatt motståndskraft mot - varit mera vulnerabla för - kontrastmedlets neurotoxiska effekt. I minst två fall, nämligen B.W. och I.S., fanns tecken på araknit, som kan ha medfört sådan lokalt nedsatt resistens. G har tillagt att hans resonemang i kausalitetsfrågan innebär att det i själva verket måste finnas fler patienter som drabbats av caudasyndrom i samband med myelografi. En förklaring till att caudasyndrom ej rapporterats i samband med myelografi kan vara att symtomen antagits bero på grundsjukdomen. En annan förklaring kan vara att symtomen visar sig på vederbörande vårdavdelning och att röntgenologerna ej alltid underrättas därom. Ett exempel härpå är Z.S..

Vad som sagts om den ringa omfattningen av kända fall av caudasyndrom till följd av kontrastmedelsmyelografi kan enligt TR:ns mening dock ej rubba de slutsatser som utredningen i målet givit. TR:n finner sålunda med tillräcklig grad av säkerhet bevisat att caudasyndromens uppkomst för V.H., L.L., B.W., I.S. och Z.S. berott på Kontrast U.

- - -

B. Frågan om Leos skadeståndsansvar

Objektivt ansvar

Sedan TR:n sålunda funnit att ifrågavarande skador orsakats av Kontrast U uppkommer först frågan om Leo oberoende av vållande har ett ekonomiskt ansvar för dessa.

Frågan om tillverkares ansvar för skadebringande egenskaper hos en produkt började egentligen diskuteras i den juridiska litteraturen mera livligt först i mitten av 1960-talet. Diskussionen har således uppkommit relativt sent men varit desto intensivare, framför allt i utlandet och särskilt i USA. Även i skandinavisk litteratur har det påbörjats en omfattande behandling av ämnet. Litteraturen har emellertid till stor del handlat om säljarens ansvar, så exempelvis den svenska monografin i ämnet, H.K., Produktansvaret 1971.

Det förekommer dock viktiga arbeten om tillverkarens ansvar; i Sverige bl a B.B., Om ansvar för läkemedel 1969; B.W.D., Produktansvar 1975; i Danmark bl a B.D., Produktansvar 1973; i Norge bl a O.S.O., Produktansvaret i norsk ret, särtryck 1977. Den finska rätten behandlas bl a av R.S.i JFT 1974 s 159 ff Ansvar för läkemedels skadebringande egenskaper.

Lagstiftningen i ämnet har varit sparsam och allmänna författningsbestämmelser om produktansvar saknas helt. Skadeståndslagen reglerar endast frågor om skadeståndsansvar när skada uppkommit genom vållande.

Inom ett för detta mål närliggande område, nämligen skador i samband med medicinsk behandling, har under årens lopp åtskilliga motioner i riksdagen väckts om införande av ett objektivt eller strikt ansvar. Till att börja med ansåg man att spörsmålet var av sådan art att det krävdes ingående och omsorgsfulla överväganden innan slutligt ställningstagande kunde ske (första lagutskottet 1967:49). Även vid senare behandling (första lagutskottet 1970:66, 1972:10, 1973:9) ansåg man att frågan krävde ytterligare överväganden. Under tiden hade Svenska landstingsförbundet i samråd med försäkringsbranschen utarbetat ett förslag till försäkring för sådana skador. Förslaget resulterade i den s k patientförsäkringen, som började tillämpas d 1 jan 1975. Försäkringen, som inte hade tillbakaverkande kraft, omfattade icke skador, som uppstått till följd av skadebringande egenskaper hos läkemedel. När sålunda frågan lösts genom en försäkring på frivillighetens väg saknades anledning att lagstiftningsvägen reglera problemen. Motioner med yrkande om att behandlingsskador, som inträffat före försäkringens ikraftträdande, också skulle ersättas har därefter avslagits. Lagutskottet (1975:16) framhöll bl a att det låg i sakens natur att även betydande sociala reformer kunde uppfattas som orättvisa av dem som av olika skäl - framförallt kostnadsmässiga - inte kunde få del av desamma.

Även för skador till följd av skadebringande egenskaper hos läkemedel har numera förhållandena i huvudsak blivit reglerade genom en försäkring. Sedan fråga uppkommit om åtgärder från samhällets sida för att förebygga skador av industriellt framställda eller bearbetade produkter erhöll produktansvarskommittén 1972 i uppdrag att utreda frågan. Redan i direktiven uttalades att man borde vara återhållsam, när det gällde att stärka skadeståndsrättens ställning som ersättningssystem genom att införa nya former av objektivt ansvar, och att reformarbetet i första hand borde inriktas på att få till stånd försäkringsmässiga anordningar som verkar direkt till de skadelidandes förman. Kommittén, som på ett tidigt stadium riktade uppmärksamheten mot skador av läkemedel, föreslog i betänkande, SOU 1976:23, en lag om ersättning för läkemedelsskador, som byggde på att det tillskapades en försäkring för personskador som orsakats av läkemedel. Under remissbehandlingen förklarade emellertid flertalet av de företag som i Sverige yrkesmässigt tillverkade läkemedel att de var villiga att ansluta sig till en frivillig läkemedelsskadeförsäkring. Till följd härav träffades avtal om en sådan försäkring som trädde i kraft d 1 juli 1978. Regeringen beslöt därför d 29 juni 1978 - under hänvisning till att frågan om en lagreglerad försäkring mist sin aktualitet - att kommitténs betänkande inte skulle föranleda förslag till riksdagen om lagstiftning.

Rättsfall angående läkemedelstillverkares ansvar saknas helt i Sverige. Även på andra områden för produktansvar saknas rättsfall som kan vara vägledande vid bedömning av den nu aktuella frågan. I något fall torde man kunna dra säkra slutsatser. Om ett rent objektivt ansvar talar man i rättsfallet NJA 1966 s 248, som emellertid gällde skador av sprängningar. I andra rättsfall (NJA 1949 s 460, NJA 1961 s 94 och NJA 1968 s 285) är det svårare att dra lika säkra slutsatser om ansvarets innebörd.

Sammantaget torde kunna påstås att rättsläget i åtskilliga avseenden är flytande. Det råder ej något tvivel därom att tillverkaren svarar gentemot konsumenten när vållande, culpa, föreligger hos den förstnämnde. En allmän tendens i diskussionen att härutöver skärpa tillverkarens ansvar kan också spåras, men man lämnar öppet i vilka fall och hur långt skärpningen skall ske (Jan Hellner, Skadeståndsrätt 1976 s 219). Något generellt objektivt ansvar synes dock icke vara eftersträvat. I varje fall tycks åtminstone lagstiftaren vilja gå försiktigt fram och på sätt som angivits gärna söka andra lösningar, såsom försäkringsskydd.

Till stöd för att Leo bör åläggas ett objektivt ansvar har V.H. och medparter påstått att läkemedel i och för sig kan vara farliga. Efter de katastrofer av läkemedel som inträffat framstår det som uppenbart att läkemedel kan vara förenade med allvarliga biverkningar. Att härav dra den slutsatsen att alla läkemedel skulle anses som farliga produkter måste emellertid föra för långt. Särskilt som läkemedel typiskt sett är nyttiga och mot bakgrund av den offentliga kontroll, som läkemedlen är underkastade, anser TR:n att ett rent objektivt farlighetsansvar generellt sett ej kan komma i fråga.

V.H. och medparter har dessutom påstått att just Kontrast U hade skadebringande egenskaper genom sin toxicitet och sitt höga osmotiska tryck, att medlets biverkningar stod i missförhållande till den avsedda effekten, att skadorna icke var av bagatellartad natur samt att Leo på grund därav skulle ha ett objektivt ansvar. Bedömningen härav sammanhänger med frågan om de aktuella skadorna uppkommit som en följd av ett fel i läkemedlets sammansättning eller tillverkning eller - om så icke är fallet - varit en följd av andra mer eller mindre förutsebara verkningar av medlet.

Först uppkommer då frågan om det ligger något fel i den ursprungliga utformningen av framställningsförfarandet beträffande Kontrast U. Som tidigare sagts syntetiserades methiodalnatrium i början av 1930-talet i Tyskland och marknadsfördes av läkemedelsföretaget Bayer under namnet Abrodil. Då Leo började tillverkningen i mitten av 1940-talet hade alltså medlet varit i kliniskt bruk länge. Den principiella metod som tillämpades för framställningen av methiodalnatrium, en välkänd kemisk förening, var relativt enkel. Det var således ej fråga om en ny kemisk förening. De i methiodalnatrium ingående ämnena och deras verkningar var av vetenskapen väl kända. Det kan därför ej med fog göras gällande att Leo brustit vid syntetiseringen.

Ett objektivt ansvar kan likväl ifrågakomma om Kontrast U hade skadebringande egenskaper i förhållande till användningsområdet.

Härutinnan konstaterar TR:n att Kontrast U var en farmacevtisk specialitet och således registrerat hos socialstyrelsen. Detta innebar bl a att kontrollorganet hade funnit att Kontrast U var av fullgod beskaffenhet och att det icke vid normal användning medförde skadeverkningar, som stod i missförhållande till den avsedda effekten.

G har i sitt yttrande sagt att - enligt hans uppfattning - Inga omständigheter framkommit som borde ha förhindrat registreringen av Kontrast U och att inte heller några vetenskapliga fakta redovisats som bort föranleda Leo att låta avregistrera medlet tidigare än vad som skedde.

Under sådana omständigheter har det icke visats att Kontrast U allmänt sett var skadebringande.

I fråga om fabrikationsfel har TR:n redan tidigare funnit klarlagt att V.H:s och medparters påstående härom likaledes saknar fog.

Såsom TR:n funnit har skadorna likväl orsakats av Kontrast U. Fråga uppkommer då om skadorna varit förutsebara. I sak kommer detta spörsmål att behandlas närmare nedan under culpabedömningen. Ur det objektiva ansvarets synpunkt finns endast anledning att härvidlag konstatera följande. Hade Leo eller den medicinska vetenskapen icke kunnat eller bort kunna förutse risken för ifrågavarande skador kan ifrågasättas om ett objektivt ansvar skulle åvila Leo. Intill dess försäkringen mot läkemedelsskador infördes d 1 juli 1978 talade enligt TR:ns mening goda skäl för att lagstiftningsvägen ålägga läkemedelstillverkaren ett sådant ansvar för skadebringande egenskaper i de fall skadan inte endast var av övergående natur. Särskilt patienthänsyn kunde åberopas till stöd härför men även ur sjukvårdens synpunkt hade en sådan lagstiftning kunnat anses som nyttig. Genom statsmakternas ställningstagande till förmån för försäkring måste emellertid frågan numera anses ha funnit sin lösning. På grund härav och då enligt dittills gällande rätt strikt ansvar icke förelåg anser sig TR:n icke böra på objektiv grund göra Leo ansvarig för sådana skador. Skulle det däremot vara så att risken för skadorna var kända uppkommer frågan om Leo i tillräcklig grad kontrollerat medlet och lämnat riktig information om dess beskaffenhet och risker vid användningen. Dessa frågor bör som problematiken ger vid handen lösas vid culpabedömningen.

Garanti

V.H. och med parter har påstått att Leo skulle vara ersättningsskyldig på grund av garanti. Frågan om garantiansvar förutsatte åtminstone ursprungligen ett kontraktsrättsligt förhållande. När man sedan i litteraturen om produktansvaret velat skärpa tillverkarens ansvar utan att ta steget över till ett rent strikt ansvar har man sökt sig mot en utsträckt garanti. För att nå syftet med ett skärpt produktansvar är detta enligt TR:ns mening ingen lämplig lösning. För det första lär man på olika vägar söka skapa ett kontraktsliknande förhållande mellan tillverkaren och konsumenten (jfr William L Prosser, 50 Minn L Rev 1966 s 800 ff). Ett sådant uppstår - påstås det ibland - genom att varans producent skickar ut reklam och bruksanvisningar avsedda för konsumenterna. För det andra uppstår vid tolkningen frågan om sådana uppgifter är eller bör vara fullständiga och om tillverkaren av det skälet skall vara ansvarig. Garantiansvar innebär dessutom till sin natur positiva utfästelser. Ytterligare ett problem blir alltså att bedöma innebörden av tillverkarens underlåtenhet att lämna uppgifter om vissa - särskilt negativa - egenskaper hos varan eller att finna s k tysta garantier.

Ett garantiansvar på läkemedelsområdet skulle beträffande förut okända biverkningar innebära detsamma som ett objektivt ansvar och saknar därför mening. Prövningen av ett garantiansvar för kända biverkningar åter skulle i stort sett aktualisera samma överväganden som vid bedömningen av ett culpaansvar.

TR:n saknar därför anledning att härutöver pröva frågan om garantiansvar.

Den vetenskapliga litteraturen

G har i utlåtandet d 2 mars 1979 sammanfattat den vetenskapliga litteraturen angående användningen av Kontrast U. Han upptar därvid i referensförteckningen 128 vetenskapliga verk.

Vad först angår djurexperimentella undersökningar före d 27 sept 1963 har han gått igenom bl a följande verk: H. & G., 1931, A. och L., 1931 och 1948, F. & O., 1960 och 1961, F., 1961 och H. m fl, 1961. Sammanfattningsvis framhåller G att de djurexperimentella undersökningarna före registreringen visat att Kontrast U, injicerat intravenöst, hade en låg allmän toxicitet och att i de försök där kontrastmedlet applicerats subaraknoidalt ingenting framkommit som kontraindicerat dess användning för myelografi på människa med iakttagande av den vedertagna teknik som först beskrevs av A. & L. 1931 och sedermera av X3. 1946 och A. 1948 m fl.

G har sedan gått igenom litteratur avseende kliniska undersökningar före registreringsansökan och konstaterar först att det under denna period fanns ett stort antal rapporter om biverkningar och komplikationer av olika art. Beträffande pareser, regional anestesi och cauda equinasyndrom anför han: I samband med myelografin uppkommer till följd av spinalanestesin ett tillfälligt förlamningstillstånd och känselbortfall i de områden som försörjs av de bedövade lumbala och sakrala rötterna (regional pares och regional anestesi). Patienten lär således ett akut cauda equinasyndom, som emellertid hävs när anestesin släpper. I undantagsfall kan dock pares (bl a Woringer m fl 1955) eller anestesi (X4. 1956) kvarstå under en kortare period. Övergående pares av hjärnnerver har också iakttagits (Fassbender m fl 1958). Svårigheter att tömma blåsan är mycket vanliga dygnet efter undersökningen men kan i regel avhjälpas med prostigmin- (Woringer m fl) eller karbacholininjektioner. 1947 gjorde X3.en enkät omfattande 721 myelograferade patienter och fann 3 fall av s k cauda equinasyndrom. I samtliga dessa fall hade ett felaktigt kontrastmedel använts; i två fall Per-Abrodil, i ett fall Intron. 1956 rapporterar X4. 5 fall av mer eller mindre kompletta cauda equinasyndrom i ett material på 125 patienter undersökta med Skiodan. 1959 publicerar S och medarbetare de första komplikationerna av denna typ efter myelografi med Kontrast U. Det rör sig om tre patienter som utvecklar ett cauda equinasyndrom, som delvis kvarstår ännu efter 5 månader till 2 år. Författarna säger sig inte vara säkra på orsaken till dessa komplikationer, eventuellt kan spinalanestesin ha spelat in. Oavsett hur därmed förhåller sig anser emellertid författarna att Kontrast U är så värdefullt för diskbråcksdiagnostiken att det måste användas trots risken för sällsynta komplikationer (0,4 %). Efter detta meddelande följer inga fler rapporter från skandinaviska forskare om liknande komplikationer. Däremot startar en livlig debatt i Frankrike. Serre m fl (1959) rapporterar en upp till 8 dagar bestående urinretention efter methiodal- myelografi i 2 fall. Författarna rekommenderar att man blandar kontrastmedlet med ett cortisonpreparat före injektionen, något som rekommenderats av Fournier & Guérin 1958. Bétoulières m fl (1960) rapporterar i ett material på 300 myelograferade patienter 3 fall av urinretention som varat upp till 8 dagar, ett fall med perianal anestesi som varade 24 timmar samt ett fall med nedsatt känsel kring de yttre könsorganen samt impotens i 6 månader. Författarna vill lägga skulden för dessa komplikationer på spinalanestesin av skäl som ej närmare redovisas. Det är att märka att även dessa samtidigt med kontrastmedlet injicerar cortisonpreparat i subaraknoidalrummet. Även C. m fl (1961) använder sig av cortisonpreparat, satta till kontrastmedlet omedelbart före injektionen. De rapporterar ett fall på 500 av cauda equinasyndrom, som de anser orsakat av kontrastmedlet, methiodal, och som uppträdde dagen efter undersökningen och varade i 3 veckor. Hydrocortison hade injicerats i subaraknoidalrummet.

I sin sammanfattning av litteraturen före 1964 säger G: Den litteraturförteckning som Leo inlämnade vid registreringsansökan upptog 10 arbeten av vilka ett behandlade perkutan cholangiografi och inte är relevant i detta sammanhang. De övriga 9 utgör endast en del av den rikhaltiga litteratur som publicerats angående myelografi med methiodalnatrium fram till 1964. I fem av dessa arbeten redovisas erfarenheter med Kontrast U; i två (D.B. 1957, D.B. & Fuchs 1959) med såväl Kontrast U som Abrodil; i två (Reinhardt 1955 och W. 1961) enbart med Abrodil. Denna litteratur ger exempel på flertalet av de komplikationer som förekommer vid methiodalmyelografi, inklusive de allvarligaste såsom epilepsi (D.B.) och cauda equinasyndrom (S m fl 1959). De författare som rapporterar fall med cauda equinasyndrom anser inte att man i fortsättningen kan avstå från att göra myelografi med methiodal. Undersökningen anses alltför värdefull som vägledning för operatören. Utan myelografi riskerar man dels att operera på fel nivå, vilket leder till ett meningslöst ingrepp (hos patienter av vilka 1 % har cauda equinasyndrom) eller till alltför omfattande och traumatiserande (skadande) ingrepp, som kan medföra komplikationer, bl a cauda equinasyndrom.

G övergår härefter till litteraturen under tiden 1964-1972 och behandlar först djurexperimentella studier. Han konstaterar först att man i slutet av 1960-talet finner nya djurexperimentella data om Kontrast U och synonyma preparat. Detta sammanhängde med att man då började lansera nya kontrastmedel för myelografi. G går sedan genom litteraturen och konstaterar sammanfattningsvis att efter 1964 och fram till 1972 inga djurexperimentella data framkommit som skulle ha föranlett indragande och avregistrering av Kontrast U.

G redovisar sedan övrig litteratur, därvid han, såvitt nu är i fråga, behandlar övergående symtom, beroende på kontrastmedlets förlamande effekt, och bestående eller långvariga symtom, beroende på neurotoxisk effekt, särskilt cauda equinasyndrom och impotens. I förstnämnda del anför han: Övergående förlamningssymtom drabbar mest organ som innerveras av sakrala rötter, särskilt urinblåsan, även om domningar och förlamningssymtom kan uppträda i nedre extremiteterna (P. & Lester 1970;I fall på 136 med Conray) och t o m i både armar och ben (Lindvall 1971; I fall på 493 med Kontrast U). Övergående förlamning av blåsmuskulaturen är inte sällsynt och förekom i 2 fall av 136 efter Conray-myelografi (P. & Lester 1970), i 4 fall av 150 vid Kontrast U, i 2 fall av 152 med Conray och i 5 fall av 300 med Dimer-X enligt Irstam 1973. Hindmarsh fann i en kontrollerad studie 2 fall av 43 efter metrizamide-myelografi och inga då Dimer-X använts.

Beträffande bestående och långvariga symtom anför G: Efter rapporterna från S m fl 1959 och C. m fl 1961 om långvariga cauda equinasyndrom, som uppstått i anslutning till myelografi med methiodalnatrium, kommer från Frankrike ett mycket stort antal rapporter om sådana komplikationer. 1964 redovisar X. m fl inte mindre än 13 fall, av vilka 7 debuterat redan ett dygn, övriga fall utom ett inom 8 dagar efter undersökningen. Två patienter hade vid undersökningen en araknit efter tidigare myelografi, två hade lätt lokal röntgenbehandling och båda dessa faktorer diskuteras som bidragande orsak. Av större intresse är måhända att minst 10, eventuellt 12, av de 13 patienterna lätt lokala injektioner av cortisonpreparat, i eller intill subaraknoidalrummet i ländryggraden och i nära anslutning till myelografin. Författarna anser att cortisonpreparaten kan ha en retande effekt på nervvävnaden och citerar Rubens-Duval & Villiaumey (1959), som vid injektion i leder experimentellt funnit att cortison har en irriterande verkan, som delvis kan maskeras av dess anti-inflammatoriska effekt. X. och medarbetare konkluderar att trots dessa allvarliga komplikationer (13 fall av 700) så är myelografi i många fall oersättlig. Det är uppenbart att allt flera franska kliniker, efter arbeten av bl a Fournier & Guérin (1958) samt Feldman & Behar (1961), där profylaktisk behandling av araknit med steroider föreslagits, börjat injicera cortiC.roider subaraknoidalt i samband med myelografin, något som rekommenderats av bl a Bétoulières m fl (1960), och som praktiserats av Serre m fl (1959). Tekniken att blanda kontrastmedlet (methiodal) med ett cortisonpreparat har också använts av Ledoux-Lebard m fl (1965), som redovisar 4 fall av cauda equinasyndrom, varav två övergående, men som anser att anestesimedlet spelar en roll för de uppkomna komplikationerna. CortiC.roid-tillsats till myelografimedlet (methiodal) har också använts av Barthelme & Baumgartner (1967), som beskriver ett fall av impotens. Innan de började med steroidtillsatsen hade de gjort 2 000 myelografier med methiodal utan att stöta på denna komplikation. Även D. & U. (1967), som beskriver 3 "säkra" fall av impotens till följd av Abrodil-myelografi, har injicerat steroider (50 mg Prednisolon) subaraknoidalt samtidigt med kontrastmedlet. Samtliga de patienter som blev impotenta (3 säkert, 3 nästan säkert till följd av myelografin) i det av D. & U. redovisade materialet hade också opererats. De två patienter som enbart myelograferats med Abrodil, ej opererats, hade ej blivit impotenta. Andra författare, de flesta fransmän, som rapporterat om impotens, såsom Lecuire m fl 1966, Y. m fl 1968 (1/365), och om cauda equinasyndrom, såsom Lecuire m fl 1966 (5 fall), Nicolle 1967 (3 fall) Y. m fl 1968 (3 fall), Skoda 1970 (3 fall, sannolikt samma som Nicolles fall) och Maury m fl 1972 (sannolikt Nicolles fall jämte 4 nya), uppger i regel ej om steroidpreparat tillsatts kontrastmedlet. Braun & Hach (1973) ifrågasätter den slutsats som D. & U. kom till 1967, nämligen att Abrodil-myelografi skulle framkalla potensstörningar hos 12,5 % av patienterna (eller 25 % om tveksamma fall också inkluderades). Braun & Hach använder inte cortisonpreparat och gör följaktligen inte som D. & U. en förinjektion av 50 mg Prednisolon i subaraknoidalrummet. Författarna har intervjuat 308 manliga patienter, som undergått myelografi med enbart 20 %-ig Abrodil efter föregående injektion av 2 ml 5 %-ig Xylocain. Endast hos en av de 308 patienterna fanns ett möjligt samband mellan myelografiundersökningen och impotensbesvär. D. & U. drar liksom många andra här refererade författare slutsatsen att myelografi med methiodalnatrium endast lär ske på mycket stränga indikationer, men är inte beredda att helt avstå från undersökningen. Y. och medförfattare ger uttryck för liknande tankegångar och säger om methiodal: "il nous paraît préférable à l'éviter au maximum". Endast Lecuire och medarbetare säger sig i fortsättningen vilja avstå från methiodal och i stället använda jodolja. Det bör observeras att författare som t ex Skoda (1970) och Maury m fl (1972) ej anser samtliga de cauda equinasyndrom som uppkommit hos myelograferade patienter bero på kontrastmedlet. De som uppkommit före myelografin beror givetvis på grundsjukdomen. Av 20 fall med cauda equinasyndrom anser Maury och medarbetare 10 bero på diskbråck. Av 10 som uppkom efter myelografin ansågs 6 bero på myelografin, 3 på det kirurgiska ingreppet och ett fall på såväl myelografi som operation. Fram till 1971 hade inga cauda equinasyndrom efter de moderna medlen Dimer-X och Conray beskrivits i litteraturen. Baumgartner beskrev då ett övergående caudasyndrom efter Dimer-X-myelografi. Rittmeyer & Freyschmidt (1973) rapporterade ett fall av bestående parapares efter Dimer-X-myelografi. På senare år har ytterligare ett antal rapporter om förlamningstillstånd efter myelografi med Dimer-X publicerats. Således publicerade Weigert m fl 1976 ett fall av komplett caudasyndrom, Perrigot m fl (1976) beskrev 4 fall och Kühner m fl (1977) 5 fall av långvariga cauda equinasyndrom. Således har inalles 12 fall rapporterats som beroende på Dimer-X.

I sin sammanfattning av litteraturen efter 1964 säger G: Under första delen av denna period redovisas först ett flertal rapporter om underlivsförlamningar (cauda equinasyndrom, potensrubbningar) efter myelografi med methiodalnatrium, framför allt från Frankrike. Den roll som samtidig behandling med (para- eller intrathekala) cortisoninjektioner i anslutning till myelografin spelar för uppkomsten av dessa komplikationer är inte helt klarlagd men uppenbart är av undersökningar, publicerade huvudsakligen efter 1974, att enbart cortisoninjektioner i subaraknoidalrummet ger upphov till araknit och att kombinationen av cortison och vattenlösliga kontrastmedel förstärker denna effekt. Det är således långt ifrån uteslutet att den höga frekvensen av cauda equinasyndrom efter methiodal-myelografi i Frankrike berott på cortisonbehandling i anslutning till myelografin. Nästan alla de författare som redovisat cauda equinasyndrom efter myelografi med methiodalnatrium anser att denna metod är så värdefull att den behövs, trots risken för dessa allvarliga komplikationer. Under slutet av 60-talet tillkommer två nya kontrastmedel för myelografi, Conray och Dimer-X. De visar sig emellertid också ha neurotoxisk effekt och i anslutning till myelografi med dessa medel iakttas s k spinala (från ryggmärgen utlösta) kramper i en omfattning, som är långt större än den som tidigare rapporterats efter myelografi med methiodal. Även epileptiska anfall kan utlösas av de nya kontrastmedlen; också av det 1974 introducerade lågtoxiska medlet Amipaque (metrizamide). Dödsfall efter methiodal-myelografi tycks med hänsyn till det mycket stora antalet undersökningar, kanske 100 000 årligen, vara mycket sällsynta och inte säkert vanligare än efter Pantopaque- och Myedil-myelografi. Några bestående cauda equinasyndrom som följd av de nya kontrastmedlen hade inte publicerats före 1972, men efter denna tidpunkt har minst 12 sådana komplikationer beskrivits i litteraturen efter myelografi med Dimer-X. Sammanfattningsvis kan således sägas att under perioden 1964-72 inga data framkommit som klart indikerar att ett mer effektivt och mindre toxiskt kontrastmedel än Kontrast U stått till förfogande.

Utredning om produktkontrotl och registrering

Angående Leos bevakning av röntgenologisk litteratur samt bolagets uppföljning av reklamationer har L uppgivit i huvudsak följande: Leo har - vad gäller röntgenologiska tidskrifter - Acta Radiologica, Sverige, Radiology och American Journal of Roentgenology, USA, samt Fortschritte auf den Gebiete den Röntgenstrahlen und Nuclear Medicin, Tyskland. Samtliga tidskrifter, vilka är ledande inom området, har förutom originalartiklar omfattande referatavdelningar. Därutöver har Leo Yearbook of Radiology, en årligen utkommande publikation där de viktigaste rönen inom röntgendiagnostik och terapi refereras kort men uttömmande samt Index Medicus, vilken numera refererar nästan all litteratur. Vad härefter gäller viss av V.H. och medparter åberopad litteratur var X4. 1956 och C. 1961 ej kända för Leo vid registreringsansökningen. L vet inte när H. 1961 och X5. 1971 uppmärksammades, men H.s arbete finns på Leo. D. & U. 1967 uppmärksammades först i samband med detta mål. Vad gäller Frankrike har Leo aldrig haft någon representation där men däremot sålt Kontrast U direkt till vissa kliniker, bl a kliniken i Colmar, som introducerade methiodal i Frankrike. Leo har lätt särtryck av artiklar som publicerats av Colmarkliniken. Denna hade i slutet av 1960-talet gjort ca 8 000 myelografier med Kontrast U utan komplikationer. Leo har därutöver haft den franska tidskriften Presse Medical men i övrigt inte bevakat fransk litteratur på detta område. - Under åren 1957-1972 har direkt till Leo inkommit 25 reklamationer. I varje reklamation har vanligen beskrivits flera inträffade fall av biverkningar. I de allra flesta fall har det varit möjligt att spåra den använda tillverkningssatsen för analys. I samtliga dessa fall har analysen varit utan anmärkning. Bland de rapporterade biverkningarna finns smärtor, chock, krampanfall och meningit men även - utöver de i målet aktuella Trelleborgs- och Malmöfallen - tre fall från Belgien 1965 av förlamning i benen och sfinktrarna. Utredningen kom i de sistnämnda fallen fram till att man använt 20 ml Kontrast U i stället för 10 ml. I Danmark inträffade 1966 tre fall av meningit, varav en patient dog i chocktillstånd 22 timmar efter undersökningen. Omfattande analyser av Kontrast U gjordes, varvid preparatet befanns sterilt. I undersökningsrummet upptäcktes en hög halt av bakteriell kontamination. Sannolik förklaring härtill var att man i rummet även gjorde röntgenundersökningar av grovtarmen. Den patient som dog hade blivit helt felbehandlad under eftervården. Detta blev klarlagt vid ett sammanträde som L höll med företrädare för den danska motsvarigheten till socialstyrelsen och danska läkare. Enligt L:s uppfattning har det varit något speciellt med Kontrast U på det sättet att man misstänkt felaktighet i en viss tillverkningssats och velat hänga upp inträffade biverkningar just på kontrastmedlet. Anledningen härtill var sannolikt att ofta hade vederbörande läkare använt medlet under många år utan några biverkningar när plötsligt en hel serie sådana inträffade. Leo ansåg det som sin skyldighet att utesluta möjligheten att komplikationerna berodde på Kontrast U.

Beträffande registreringen av Kontrast U, socialstyrelsens uppföljning av medlet och därmed sammanhängande frågor har M.N. uppgivit: Från kontrollmyndighetens sida har det fortlöpande skett en skärpning av synen på läkemedlen och deras biverkningar. Detta innebär att socialstyrelsen idag i realiteten ställer högre krav än som framgår av de anvisningar för registrering av farmacevtiska specialiteter som socialstyrelsen gett ut 1968 och 1974. I samband med att den rådgivande specialitetsnämnden 1968 utbyttes mot en beslutande läkemedelsnämnd, vilken är mer allsidigt sammansatt med högt kvalilicerade specialister inom de olika disciplinerna, inträffade en mer markant skärpning. En yttre händelse som påverkat bedömningen är neurosedynkatastrofen omkring 1961, vilken kom dåvarande medicinalstyrelsen att bli mer uppmärksam på biverkningar. Biverkningsnämnden, som tillkom 1965, var en direkt följd av katastrofen. Tanken bakom inrättandet av nämnden var att alla läkare i Sverige skulle skicka in rapporter om biverkningar och misstänkta sådana, samt att ett utbyte med utlandet skulle ske. Även kravet att alla kliniska prövningar på patienter fr o m d 1 jan 1964 måste anmälas till Statens farmaceutiska laboratorium var en direkt följd av neurosedynkatastrofen. I ett cirkulär 1965 uppmanades samtliga läkare att fr o m d 1 okt 1965 insända uppgifter om biverkningar av läkemedel till nämnden för utredning. Detta cirkulär ersattes 1974 med ett nytt, enligt vilket läkarna blev skyldiga att fr o m d 1 jan 1975 rapportera allvarliga eller anmärkningsvärda biverkningar. - När ett preparat skall inregistreras önskar socialstyrelsen inte samtliga artiklar som skrivits om preparatet utan endast de väsentliga, var med menas artiklar som belyser preparatet så att man kan göra en noggrann bedömning av det medicinska värdet och biverkningarna. Det fordras alltid två från varandra oberoende artiklar för att ett preparat skall inregistreras. Det spelar ingen roll vilket land litteraturen kommer ifrån om det bara är en korrekt utförd klinisk prövning. - I samband med att kontrastmedlen blev registreringspliktiga sändes registreringsansökningar för samtliga kontrastmedel på marknaden, ca 30 st, in till medicinalstyrelsen. Olika avdelningar gjorde en preliminär granskning av samtliga medel ur särskilt toxikologisk, farmakologisk och farmakoterapeutisk synpunkt. Därefter sammankallade chefen för Statens farmaceutiska laboratorium ett sammanträde, där en kliniskt verksam röntgenolog, nuvarande överläkaren på thoraxradiologen i Stockholm Gunnar Törnell och en farmakolog som särskilt sysslat djurexperimentellt med röntgenkontrastmedel, biträdande professorn vid farmakologiska institutionen vid Karolinska sjukhuset P.L., deltog. Vid sammanträdet gick man igenom de enskilda preparatens för- och nackdelar. Därefter vidtog detalj granskning. Vid denna deltog inte Törnell och L. Ansvarig för att det av Leo insända materialet var tillfyllest var chefen för farmakoterapeutiska avdelningen men utredningen gjordes av M.N. i egenskap av laboratorieläkare. Vid bedömningen av Kontrast U hade det stor betydelse att medlet varit i kliniskt bruk så länge. M.N. gick igenom den insända litteraturen. Troligtvis fäste hon inte något större avseende vid S:s artikel, dels därför att det sammanlagt var 4 000 myelografiundersökningar i den insända litteraturen, dels därför att det skrivits en hel del om komplikationer i samband med spinalanestesi. Dessutom drog S själv den slutsatsen att det var ett viktigt preparat. Det fanns inte heller något alternativt preparat för myelografi. Då artikeln diskuterades på laboratoriet ansåg man det inte troligt att komplikationerna berodde på Kontrast U, eftersom man inte hört talas om något sådant tidigare och Törnell inte meddelat någon komplikation vid genomgången. Att döma av S:s arbete krävdes 1964 inte att mycket sällsynta biverkningar med osäkert samband skulle stå i varningstexten. Idag hade socialstyrelsen kanske bett om ytterligare utredning från tillverkaren och frågat om denne kände till biverkningsmekanismen för en sådan biverkning. I alla fall skulle man idag fordra att "misstänkt samband" stått i FASS-texten. Enligt M.N:s uppfattning, vilken delas av chefen för läkemedelsavdelningen professor Åke L, har Leo inte gjort sig skyldig till försummelse vare sig vid eller efter registreringen av Kontrast U. - Till socialstyrelsen har inkommit åtta anmälningar om biverkningar i samband med myelografi med Kontrast U. År 1969 anmäldes ett fall av anestesi, 1972 de fyra fallen från Trelleborg och Malmö, som är aktuella i målet, 1975 ett fall av meningit och 1976 två fall av pares. I samtliga fall, utom 1969 som avsåg Tetracain, var det anmälda läkemedlet Kontrast U. Sambandet mellan biverkningen och det anmälda medlet bedömdes i 1969 års fall som troligt, i 1975 års fall som ej uteslutet och i övriga fall som ej bedömbart. År 1964 började kliniska prövningar med Conray med indikationen lumbal myelografi. Socialstyrelsen tillstyrkte registrering i april 1970 men redan under sommaren kom det rapporter om allvarliga biverkningar och dödsfall, varpå tillverkaren på inrådan av socialstyrelsen aldrig förde in indikationen lumbal myelografi i FASS. Det pågick även kliniska prövningar med Dimer-X, som dock hade samma typ av komplikationer som Conray om än ej så allvarliga. Socialstyrelsen hade emellertid lätt kännedom om att Amipaque var på väg och föredrog att vänta med att inregistrera något annat medel. Amipaque inregistrerades d 1 nov 1974. Hade Amipaque dröjt ytterligare någon tid hade Kontrast U ansetts medicinskt ändamålsenligt trots anmälningarna till biverkningsnämnden 1972, vilka utöver den företagna utredningen inte föranledde någon åtgärd från socialstyrelsen. Socialstyrelsen såg det som en extra risk att myelografi med Kontrast U krävde spinalanestesi, eftersom det fanns rapporter om kvarstående ridbyxeanestesi efter spinalanestesi och man dessutom fick blodtrycksfall av en sådan.

Utredning i informationsfrågan

Leo har lämnat information om Kontrast U till avnämarna i bipacksedlar, som åtföljde varje förpackning med kontrastmedel, i Leos kataloger to m år 1968, varefter katalogerna upphörde, och i FASS, utgiven av Läkemedelsinformation AB, under åren 1966-1974. Det kan här anmärkas att FASS tillkom för att ersätta de olika läkemedelsföretagens kataloger och ge läkarkåren en samlad information om läkemedlen på den svenska marknaden.

Bipacksedlarna hade, liksom katalogerna, följande lydelse t o m 1968:

"Kontrast U har visat sig vara det lämpligaste av de vattenlösliga kontrastmedel, som lanserats för myelografier. Tyvärr är det så, att vissa patienter av okänd anledning reagerar med ibland mycket kraftiga och alarmerande symtom. Enligt vår erfarenhet sker detta utan att ha något samband med den speciella tillverkningssats, som det injicerade preparatet tagits ur. Dessa biverkningar ha uppträtt i tillverkningsserier, där praktiskt taget alla andra patienter reagerat normalt. Ur kemisk synpunkt ha aldrig kunnat påvisas några avvikelser från våra krav på preparatets renhet, och vid försök att injicera preparat ur samma tillverkningsserie på försöksdjur ha ej några biverkningar kunnat påvisas. Läget tycks vara det, att risken för biverkningar förefinnes hos överkänsliga patienter, och man måste i varje särskilt fall väga denna risk mot undersökningens nödvändighet för patienten."

Bipacksedlarnas lydelse ändrades fr om år 1969 enligt följande:

"Kontrast U har visat sig vara det vattenlösliga kontrastmedel, som bäst lämpar sig för myelografi. Övergående biverkningar, såsom huvudvärk, illamående, smärtor i lumbalregionen och nackstelhet kan uppträda i ungefär samma omfattning som efter lumbalpunktion. I enstaka fall kan patienten reagera med alarmerande symton, såsom chock, regional anestesi, svåra smärtor, spasmer och eventuella konvulsioner. Dessa reaktioner har uppträtt vid användning av ampuller från tillverkningsserier, i vilka övriga ampuller ej gett några biverkningar. Förmodligen föreligger en viss risk för biverkningar hos överkänsliga patienter, varför denna risk får vägas mot undersökningens nödvändighet."

FASS-textens lydelse var år 1966 följande:

"Kontrast U

Injektionslösning

Röntgenkontrastmedel

Användning. Röntgenkontrastmedel för lumbal myelografi, urethrocystografi, retrograd pyelografi, vasografi, cholangiografi, sialografi.

Kontraindikationer. Grav njurskada och uremi.

Biverkningar. Risk för biverkningar föreligger hos överkänsliga patienter, ett förhållande, som givetvis måste vägas mot undersökningens nödvändighet. Biverkningar vid myelografi: Huvudvärk, illamående, smärtor i lumbalregionen, nackstelhet.

Observera. Preparatet, som innehåller en jodförening, påverkar J131- test och PBI-bestämning. Skyddas mot ljus."

Såvitt angår kontraindikationer tillades år 1971 epilepsi, vilket 1972 utbyttes till krampbenägenhet.

Beträffande biverkningarna lydde texten åren 1967-1973 sålunda:

Biverkningar. Risk för biverkningar föreligger hos överkänsliga patienter, som ibland reagerar mycket kraftigt med alarmerande symtom, ett förhållande, som givetvis måste vägas mot undersökningens nödvändighet. Biverkningar vid myelografi: Huvudvärk, illamående, smärtor i lumbalregionen, nackstelhet. "

År 1974 slutligen ändrades texten beträffande biverkningarna enligt följande:

"Biverkningar. Det kan vid myelografi inträffa att enstaka patienter reagerar med ibland mycket kraftiga biverkningar och alarmerande symtom, såsom chock, regional anestesi, svåra smärtor, spasmer och konvulsioner. Dessa reaktioner har uppträtt vid användning av ampuller från tillverkningsserier, i vilka övriga ampuller ej gett biverkningar. Risk föreligger således för icke önskvärda effekter hos vissa patienter och detta förhållande måste vägas mot undersökningens nödvändighet.

Övergående biverkningar, såsom huvudvärk, illamående, smärtor i lumbalregionen och nackstelhet kan uppträda i ungefär samma omfattning som efter lumbalpunktion."

Under åren 1973-1974 återfinnes i FASS också följande tillägg:

"Övrigt. Testampuller tillhandahålles ej längre eftersom det anses, att redan en testinjektion kan medföra risk för allvarliga biverkningar hos överkänsliga patienter. Läkare som fortfarande önskar utföra överkänslighetstest kan göra detta enklast genom att fraktionera kontrastinjektionen och ge 1-2 ml långsamt under 2-4 minuter, varvid man noggrant ger akt på eventuella tecken på överkänslighetsreaktioner."

I detta sammanhang bör vidare omnämnas en "Statement of Directions", dagtecknad d 15 maj 1961. Dessa anvisningar är ganska omfattande och innehåller redogörelse för Kontrast U:s kemi och farmakologi och för tekniken vid myelografi med Kontrast U. Den innehåller också en litteraturförteckning. Beträffande biverkningar sägs där:

"Side Effects. Provided the examination is carried out with sterile conditions and there is no contraindication to lumbar puncture, there is very little, if any risk in myelography with Kontrast U. The following transient sideeffects have been reported: headache, neck-stiffness, nausea, shock and lumbar pains. Experienced authours are of opinion that these complications are not more frequent than after an ordinary lumbar puncture. It is, however, extremely important that the above instructions are accurately followed. Otherwise there will be a great risk for complications such as secondary shock, severe pains, persistent regional anesthesia, manifest spasms in the legs and eventually convulsions. Nearly all serious complications that have been published have been due to the use of other contrast media. No anaphylactic reactions have been reported."

När det så gäller tillkomsten av och tankegångarna bakom dessa varningstexter har L uppgivit i huvudsak: Statement of Directions gjordes ursprungligen för planerad - men sedan ej förverkligad - registrering av Kontrast U i USA. Ett förslag till anvisningar, som upprättats hos Leo, överlämnades för granskning till X6., O.O., B och docenten G.T.. Förslaget hade samma innehåll beträffande biverkningar som den slutliga lydelsen utom uttrycket "persistent regional anesthesia", vilket lades till av X7.. I detta sammanhang hade L också tagit kontakt med Langeland i anledning av dennes och S:s arbete 1959. Langeland var konfunderad och kunde ej förklara orsaken till de rapporterade komplikationerna. L berörde också saken med X6.. Denne förklarade bestämt att det ej fanns någon risk för komplikationer med myelografi med Kontrast U om man använder rätt teknik. Denna uppfattning delades av övriga tillfrågade. Anledningen till att uttrycket regional anestesi ej togs in i bipacksedlarna förrän senare, eller i katalogerna, var att man i dessa ej hade någon exemplifiering utan endast ett allmänt uttryckssätt, nämligen kraftiga biverkningar och alarmerande symtom. Anvisningarna fanns också i en tyskspråkig version. De skickades till läkare, som begärde utförlig information eller vid besvarandet av brev, vari läkare rapporterat komplikationer. - Vid registreringsansökningen till medicinalstyrelsen angav Leo två typer av biverkningar vid myelografi, dels mera frekventa biverkningar, t ex huvudvärk, och dels en generell, ej specifiserad varning för kraftiga biverkningar och alarmerande symtom. Häri inbegreps enligt Leo cirkulationskollaps, svåra smärtor, kramper och även cauda equinasyndrom. Leo avsåg dock aldrig att varna för biverkningar av kontrastmedlet som sådant utan endast för biverkningar av myelografin. För att man skall varna för en biverkan krävs övervägande sannolikhet för samband mellan preparatet och biverkningen. En biverkningsvarning har nämligen både en positiv och en negativ sida.: En oriktig varning kan hindra preparatets användning i angelägna fall. - Ändringen av bipacksedlarna 1969 innebar en exemplifiering av de kraftiga och alarmerande symtomen och därvid nämndes alltså även regional anestesi. Bakgrunden till exemplifieringen var rapporter om allvarliga komplikationer från Danmark (bl a ett dödsfall i cirkulationskollaps) och från Belgien (neurologiska komplikationer efter för hög dos). Med regional anestesi avsåg Leo då ej den övergående anestesi, som man vill framkalla genom spinalanestesi, utan något onormalt, ett lokalt avgränsat känselbortfall som kvarstår längre än avsett utan att man därmed tagit ställning till hur länge det kvarstår. - Bakgrunden till varningen för överkänslighet var att det finns en biologisk variation bland människor. Det finns människor med svagheter som ej kan utredas på förhand. - Leo fäste större avseende vid texten i bipacksedlarna än vid texten i FASS eftersom man inte räknade med att röntgenläkare läser FASS. Tillägget i 1967 års FASS angående alarmerande symtom gjordes på uppmaning av Statens farmakologiska laboratorium för att texten skulle bringas i överensstämmelse med den text som lämnats in vid registreringstillället. Tillägget 1971 angående epilepsi som kontraindikation gjordes på initiativ av Irstam, som haft ett sådant fall och som hört talas om liknande fall i Frankrike och Belgien. Ändringarna i 1974 års FASS gjordes därför att socialstyrelsens biverkningskommitté uttalat att det var troligt att sådana symtom som är aktuella i målet kunde uppkomma i samband med myelografi.

De i målet hörda läkarna, som yttrat sig därom, har uppgivit följande angående informationen om Kontrast U och därmed sammanhängande frågor.

P: Det är självfallet att man förväntar sig upplysningar om biverkningar genom FASS och att man litar på FASS i den delen. Han läser i FASS första gången han använder ett medel men ser ej efter i FASS sedan. Han hade sett bipacksedlarna men ej läst dem; han kände ju till preparatet. - P har aldrig tidigare upplevt biverkningar efter myelografi med Kontrast U - i varje fall inte annat än lätt illamående. Därför var det aldrig tal om biverkningar på röntgenavdelningen. Läkartidningar och annan litteratur, som kom till avdelningen, innehöll inte heller någonting som gav P anledning att tänka om beträffande Kontrast U. Efter händelserna 1972 gjordes emellertid inga flera myelografier med Kontrast U i Trelleborg. - Regional anestesi torde betyda regionalt känselbortfall. Enligt Pålssons mening betyder uttrycket att fenomenet är övergående. Om P vetat att det fanns risk för cauda equinasyndrom skulle det ha blivit diskussion med kollegerna och man skulle ha gjort en avvägning mellan risken och behovet av undersökningen.

B: Information om biverkningar kommer i första hand genom publikation av nya upptäckter i facktidskrifter och på läkarmöten och liknande. Detta sker långt innan informationen kommer in i FASS. B anser det självklart att en läkemedelstillverkare skall informera om nya rön i tryckt material och eventuellt direkt till läkarna. FASS är en viktig informationskälla för läkarkåren men knappast på röntgenavdelningar. B kan ej säga säkert om han visste vad som stod i FASS 1972 om biverkningar av Kontrast U. Bipacksedlarna läses endast när ett nytt medel kommer eller ett gammalt medel erhållit ny förpackning. - Fram till 1972 kände B till de gängse biverkningarna eller huvudvärk, illamående, smärtor i ländregionen och blodtrycksfall i samband med undersökningen. Han kände också till att andra biverkningar diskuterats och publicerats av S m fl 1959. B arbetade vid den tiden med neuroradiologi i Lund och det förekom åtskillig diskussion härom. Diskussionen slutade med att undersökningens värde väl uppvägde riskerna. Beträffande orsakerna till symtomen talade man om araknitförändringar, som uppstått sui generis eller på grund av annan sjukdom. B minns inte om araknitförändringarna sattes i samband med Kontrast U. Efter den tiden och fram till 1972 har han emellertid inte observerat andra biverkningar än de förut nämnda. S arbetade för övrigt 1972 på Trelleborgs lasarett och B hade gjort många undersökningar på begäran av honom. - Efter de aktuella händelserna slutade man omedelbart att använda Kontrast U på Trelleborgs lasarett. Patienterna skickades i förekommande fall till Lunds lasarett, där man använde andra medel under utprovning. B trodde att det var fel på de använda satserna, vilket föreföll vara den mest naturliga förklaringen. - Om risken för caudasyndrom varit känd tidigare så skulle medlet överhuvudtaget ej ha använts. Uttrycket regional anestesi i bipacksedeln måste ha förutsatts betyda övergående okänslighet i visst hudområde. Om det stått bestående regional anestesi skulle B ej använt medlet.

N: Han hade vid den aktuella tiden endast två månaders erfarenhet som röntgenläkare. Han minns att undersökningen kunde medföra huvudvärk och visste nog också att det fanns risk för araknit efteråt. Sannolikt läste han i FASS men kände ej till bipacksedlarna.

A: Han har tjänstgjort på röntgenavdelningen vid Malmö allmänna sjukhus, där man använt Kontrast U sedan 1949 eller 1950. Under 1950-talet var det tre fall med förlamningssymtom, liknande de aktuella fallen, och beskrivna av S. A visste alltså att sådana här skador kunde uppkomma. Men sedan gick det lång tid utan att något liknande hände eller rapporterades. - A läste ej i FASS om Kontrast U och visste ingenting om bipacksedlar. Nya rön kommer fram på röntgenologkongresser och liknande. Kontrast U och motsvarande medel var verkligen beprövade; de hade använts sedan 1930-talet. A brydde sig inte om tillverkarens upplysningar. Tillverkaren skall se till att det är rätt substans och rätt koncentration och att det inte finns några föroreningar. - Uttrycket regional anestesi säger ingenting om tidsfaktorn. - Så snart de aktuella fallen blivit kända bestämde A att Kontrast U ej längre skulle användas på Malmö allmänna sjukhus.

U-S: Myelografi och operation förutsätter allvarliga symtom. Enligt U-Ss erfarenhet är det mycket sällsynt med komplikationer efter myelografi med Kontrast U. Han har tidigare sett kramptillstånd och feberattacker men ej cauda equinasyndrom.

T: Vid den aktuella tiden hade han utfört ett 50-tal myelografier med Kontrast U utan att iakttaga några komplikationer. Han tror inte att han läst i FASS om Kontrast U före 1972 och minns ingenting om bipacksedlar. På Växjö lasarett fortsatte man med Kontrast U även efter fallet Z.S. till dess att Amipaque blev frisläppt på marknaden.

M.N.: Det var hon som anmärkte på att uttrycket "alarmerande symtom", som syftar på överkänslighetsreaktionerna, ej var med i FASS. Hon har nu gått igenom FASS och sett att viss information tillkommit 1974, antagligen beroende på komplikationerna 1972. På grund av att FASS aktualitet kan släpa efter i 1 1/2 år kunde ändringen ej ha kommit in tidigare. Uttrycket regional anestesi är svårförståeligt då det inte säger något om besvären är övergående eller bestående. På socialstyrelsen räknar man inte med att röntgenläkare läser i FASS om kontrastmedel. Socialstyrelsen granskade ej heller bipacksedlarna för Kontrast U, eftersom dessa ansågs sakna praktisk betydelse; specialisterna visste hur preparatet skulle handhas.

G: Cauda equinasyndrom innefattar en generell skada på samtliga eller en stor del av nervrötterna i cauda equina. Skadan kan vara av större eller mindre varaktighet. Regional anestesi innebär en till utbredningen begränsad känsellöshet men innefattar ej motoriska bortfall i detta område. Motoriska rubbningar följer ofta med men inte nödvändigtvis. Man kan därför ej sätta likhetstecken mellan regional anestesi och caudasyndrom.

G: Informationen om kontrastmedel och liknande preparat på radiologins område sker, förutom genom den vetenskapliga litteraturen, på kongresser och möten och genom andra kontakter mellan olika läkare. Det ankommer framförallt på universitetsklinikerna att bevaka och följa upp nya rön beträffande biverkningar. G har för sin del aldrig läst i FASS om kontrastmedel och det har inte heller övriga läkare på Karolinska sjukhusets neuroradiologiska klinik. Uttrycket "reagerar ibland mycket kraftigt med alarmerande symtom" skulle väl närmast ha föranlett frågan vad som menas därmed. En röntgenolog skulle aldrig låta sig nöja endast med ett sådant uttryck, som saknar verklighetsunderlag för honom. Uttrycket regional anestesi i 1974 års FASS är ofullständigt och täcker inte hela begreppet cauda syndrom. Om man för in information bör den vara komplett. Varningen borde i stället ha gällt antingen cauda equinasyndrom eller också regional anestesi jämte blås- och tarmpares och eventuellt impotens. Begreppet cauda equinasyndrom är liksom conussyndrom mer än 100 år gammalt men används mest bland neurologer. Det förekommer i den myelografiska litteraturen först hos C. (1961). Med tanke på röntgenologer och läkare i allmänhet hade det varit bättre att räkna upp symtomen. Om man på neuroradiologiska kliniken bevakat hithörande litteratur bättre eller lätt en sådan varning, vilket varit önskvärt, skulle man ha följt upp frågan om komplikationerna på ett annat sätt och samtidigt blivit mera försiktig i det praktiska arbetet och följt indikationerna för myelografi mera strikt. - Det är sköterskan som packar upp kontrastmedlet och visar upp ampullen för läkaren omedelbart innan medlet skall användas. Läkaren ser inte bipacksedeln.

Culpabedömningen

Utredningen i målet och eljest kända förhållanden visar att det skett en väsentlig förändring av synen på läkemedlen och deras biverkningar sedan Kontrast U började tillverkas och saluföras i mitten av 1940-talet. Förändringen har varit särskilt framträdande efter neurosedynkatastrofen år 1962. Kraven på utprovningen av nya läkemedel är numera helt andra än de som ställdes tidigare och detsamma gäller bevakning av och information om medlens biverkningar. Den förändrade synen återspeglas i den allmänna debatten och i olika åtgärder från samhällets sida för att skapa ökad säkerhet vid användingen av läkemedel. Utvecklingen på detta område måste också påverka läkemedelstillverkarens ansvar. Det är alldeles klart att man lär ställa långtgående krav på tillverkarens skyldighet att kontrollera och informera om produkterna.

Vid bedömningen av om Leo kan anses ha brustit i aktsamhet vid kontroll av eller information rörande Kontrast U lär detta först ske mot bakgrund av vad det är fråga om för läkemedelsprodukt. Kontrast U var visserligen efter läkemedelsförordningens ikraftträdande enligt definition ett standardiserat läkemedel eller farmacevtisk specialitet och därför underkastat registreringsplikt. Så var emellertid ej förhållandet före förordningen. Det var heller icke ett gängse läkemedel som av läkare i allmänhet förskrevs till patienter för att lindra eller bota sjukdom. Medlet var i stället ett preparat som utnyttjades av specialister, kvalificerade läkare inom röntgendiagnostiken, för att påvisa strukturer, som annars icke kunde iakttagas; ett hjälpmedel i läkarens hand för dennes diagnoser. Professorn Erik B säger i sitt arbete om röntgenkontrastmedel, utgivet av socialstyrelsens kommitté för läkemedelsinformation 1976, bl a följande: Varje läkare, som använder kontrastmedel, måste vara väl förtrogen med dess effekter och känna till hur eventuella komplikationer skall förebyggas och bemästras. Angivna doser och kontrastmedelstyper skall endast betraktas som förslag. Ständiga förändringar i teknik och indikationer gör att givna förslag kan diskuteras. Alla kontrastmedel som ges intravasalt är toxiska och betala om de ges i tillräckligt höga doser och koncentrationer. Rätt använda tolereras de väl, men i sällsynta fall kan de framkalla allvarliga komplikationer och t o m dödsfall.

Utifrån kontroll och information innebär det anförda en väsentlig skillnad mellan preparat av kontrastmedelstyp och läkemedel i allmänhet.

Då Leo började tillverkningen i mitten av 1940-talet hade medlet - som tidigare framgått - länge varit i kliniskt bruk. Några som helst rapporter om biverkningar av ifrågavarande art hade icke förekommit. Det fanns därför ingen rimlig anledning för Leo att vid den tidpunkten - som V.H. och medparter påstått - påbörja ytterligare forskning rörande medlet, exempelvis genom djurförsök. Den kliniska användningen fortsatte sedan under 1950- och 1960-talen. Då registreringen av Kontrast U skedde på hösten 1963 hade 20 000-30 000 ampuller sålts varje år. Antalet ampuller motsvarade i stort sett samma antal myelografier. Enbart i Sverige gjordes upp till 10 000 myelografier årligen med Kontrast U. På grund av den stora kliniska erfarenhet detta innebar fanns det enligt TR:ns mening I.S.käl för Leo att under den tiden påbörja djurexperimentella undersökningar. V.H. och medparter har till styrkande av motsatsen åberopat arbeten av H. m fl, 1961, och F. och O., 1959 och 1961. G har vid förhör sagt att dessa undersökningar icke medförde några nya rön i fråga om myelografier med Kontrast U på människor. TR:n delar denna uppfattning.

Beträffande den vetenskapliga litteraturen i övrigt fram till registreringen har V.H. och medparter särskilt åberopat arbeten av X4., 1956, och C. m fl, 1961, som enligt deras mening borde ha föranlett Leo att vidtaga kontroller eller åtminstone utöka informationen. X4. använde emellertid vid sina undersökningar kontrastmedlet Skiodan, som salufördes innehållande en 40-procentig lösning till skillnad mot Kontrast U som var 20-procentig. G har vid förhör uppgivit att X4.s artikel är så summarisk att artikeln icke kunde räknas som vederhäftig. Varken grundsjukdom, symtomens varaktighet eller tidssamband anges. C., som för övrigt publicerade sitt arbete i Revue du Rheumatisme, anger ej den teknik som användes. Han fann ett fall av 500 undersökta som fick cauda equinasyndrom. Syndromet uppträdde dagen efter och varade i tre veckor. I samband med myelografin injicerades hydrocortison, vilket han själv fäste uppmärksamheten på som tänkbar orsak till komplikationen. Varken X4. eller C. eller de övriga arbeten som förelåg från Frankrike kan betraktas som rapporter om allvarliga biverkningar av Kontrast U, då korrekt tekning ej användes. Vad som återstår är S:s arbete 1959 med tre fall av neurologiska komplikationer. Efter redovisning av fallen ställde S frågan om komplikationerna kunde bero på kontrastmedlet, på hypersensitivitet, på ofullständig anestesi eller på den aktuella spinalanestesin. Något svar ges ej i arbetet. I stället förklarar S att dessa komplikationer - oberoende av orsaken - är sällsynta (0,4 procent av undersökningsmaterialet) och att eftersom myelografi är så värdefullt vid den exakta diagnosen av diskprotusion, när ett kirurgiskt ingrepp är indicerat, och eftersom Abrodil är det bästa kontrastmedlet som är tillgängligt för detta syfte, denna metod tycks indiceras oberoende av risken för sällsynta komplikationer. I S:s arbete var även tekniken angiven. Det fanns alltså anledning att ställa sig den fråga som S gjorde. Något svar gavs emellertid ej. Vid sådant förhållande var det - enligt TR:ns mening - icke ägnat att förvåna att inte heller Leo, utifrån den i övrigt omfattande kliniska erfarenheten, i första hand misstänkte kontrastmedlet som orsak. Det oaktat lämnade Leo in arbetet till socialstyrelsen vid registreringen. Icke heller kontrollorganet ansåg dock att några särskilda åtgärder skulle vidtagas med anledning av S:s arbete.

Den omständigheten att dåvarande medicinalstyrelsen, sedermera socialstyrelsen, 1964 kom att utöva kontroll och tillsyn över Kontrast U innebar ej att det allmänna helt och hållet övertog ansvaret och att Leo därigenom skulle vara fri från ansvar för eventuella skador som kunde uppstå av biverkningar. Å andra sidan menar TR:n att läget i viss mån ändrats, särskilt i fråga om brister i forskning och information. M.N. har omvittnat att läkemedelsbyrån vid medicinalstyrelsen föranstaltade om toxikologiska test av Kontrast U. Enligt protokoll d 19 nov 1963, redovisat i G:s utlåtande, visade testet att preparatet hade låg akut toxicitet. Dessutom testades och kontrollerades Kontrast U vid åtminstone fem tillfällen under åren 1964-1970 utan att socialstyrelsen riktade någon anmärkning mot medlet. Att Leos uppgifter i informationsmaterialet var riktiga kontrollerades också; åtminstone vid ett tillfälle anmodades Leo att ändra texten i FASS beträffande Kontrast U. Allt detta visar att kontrollen och bevakningen inte var rutinmässig samt att Leo därför kunde känna stöd för sin uppfattning att medlet icke medförde biverkningar eller risker för sådana utöver de redovisade. Det oaktat har det dock - som nyss nämnts - ålegat Leo som tillverkare att även efter registreringen bevaka förekomsten av biverkningar.

Det finns således anledning att vidare undersöka vilka rapporter och uppgifter om biverkningar som förelåg efter registreringen fram till de aktuella skadorna. Som framgår av G förekom inga djurexperimentella data som skulle ha föranlett indragning eller avregistrering. Beträffande den vetenskapliga litteraturen i övrigt borde de av G genomgångna vetenskapliga arbetena, som även inbegriper de av V.H. och medparter åberopade, av allt att döma icke ens i och för sig ha föranlett nya varningar för att Kontrast U skulle medföra bestående skador. I Sverige förelåg inga arbeten om biverkningar av ifrågavarande slag. De franska arbetena men även det av V.H. och medparter särskilt åberopade tyska arbetet av D. & U., 1967, behandlade myelografier som icke motsvarade de krav som ställdes efter svenska förhållanden. En viktig skillnad därvidlag var de cortisoninjektioner som i allmänhet gavs i anslutning till myelografin och som enligt G medför att det är långt ifrån uteslutet att den höga frekvensen av cauda equinasyndrom efter myelografi i Frankrike berott på cortisonbehandling i anslutning till denna. Andra arbeten, exempelvis Braun & Hach, 1973, visar närmast att cortisonpreparat hade en avgörande betydelse för cauda equinasyndromet. Till yttermera visso marknadsförde Leo icke Kontrast U i Frankrike. Det fanns därför ej anledning för bolaget att granska den franska litteraturen på enahanda sätt som övrig litteratur från länder, där medlet såldes, i synnerhet som Leo hade kontakt med universitetskliniken i Colmar och bolaget - sedan det instruerat om rätt teknik - därifrån lätt information om undersökningar av 8 000 myelografier utan komplikationer.

Vad som härutöver skall bedömas är om andra uppgifter om biverkningar skulle ha medfört en annan syn på dessa och information härom. Såvitt utredningen i målet visar föreligger förutom angivna arbeten endast direkta reklamationer till Leo. Om dessa kan endast sägas att de i första hand avsåg andra biverkningar än de nu ifrågavarande och att de icke kunde föranleda någon misstanke om risk för cauda equinasyndrom beroende på kontrastmedlet. L:s berättelse härom har vidare betydelse i ett annat hänseende. Den visar enligt TR:ns mening att Leo icke bagatelliserade de anmälningar och uppgifter de fick utan tvärtom i vart särskilt fall undersökte bakgrunden till förekomsten av de anmälda biverkningarna.

Den vetenskapliga litteratur och skriftliga bevisning om Kontrast U som förelegat i målet har varit utomordentligt omfattande och giver klart belägg för det intresse som olika former av kontrastmedel i samband med lumbal myelografi väckt inom läkarvetenskapen, uppenbarligen som en följd av det ökade antalet diskbråcksoperationer som enligt G skulle ha skett särskilt under 1950- och 60-talen. Som framgår av litteraturen inträffade det under den långa tid, som Abrodil och Kontrast U synes ha dominerat som i stort sett enda kontrastmedel för myelografi, ett antal händelser som lett till misstanke om att enstaka patienter kunde drabbas av cauda equinasyndrom som komplikation i samband med undersökningen. Någon klarhet har - oaktat den ingående forskningen - inte rått beträffande vilken del av undersökningen som i första hand skulle lastas och författarna har dragit olika slutsatser. Problemet har icke blivit mindre av att på sina håll utomlands avsteg gjorts från den vedertagna tekniken, varigenom antalet felkällor blivit ännu större. För TR:n framstår det emellertid som anmärkningsvärt att inte även Leo hade lätt misstankar om att Kontrast U vid sidan om andra möjliga orsaker skulle kunna vara upphovet till åtminstone en del av komplikationerna. Fråga uppkommer då om Leo redan på grund av förekomsten av sådana misstankar ådragit sig skyldighet att utöver vad som redan skett informera på av V.H. och med parter angivet sätt genom bipacksedlar och FASS, låt vara att en information i dessa källor torde ha blivit tämligen meningslös, eftersom utredningen ger vid handen att röntgenologerna icke fick sina informationer därifrån. TR:n konstaterar att sådan information på grund av ovissheten rörande den egentliga orsaken i så fall måste ha avsett myelografin i dess helhet och inte endast Kontrast U. En så långt gående upplysningsplikt kan dock icke anses ha åvilat Leo, framförallt på den grund att upplysningsplikten stöder sig på Leos produktansvar och att detta ansvar icke kan anses omfatta annat än ansvar för Kontrast U. Ansvaret för undersökningen såsom sådan kan ju inte ligga på läkemedelstillverkaren. Denna synpunkt måste äga giltighet även om det som i förevarande fall, efter den synnerligen omfattande utredningen i målet, visat sig att Kontrast U med tillräcklig grad av säkerhet befunnits vara orsak till skadorna. Eljest skulle culpabedömningen i fråga om åsidosatt information komma att påverkas av ett faktum som vid tidpunkten för vad Leo hade att iakttaga icke var känt vare sig för Leo eller någon annan. Endast om grundad misstanke förelegat att cauda equinaskador orsakades av det i myelografin ingående kontrastmedlet hade Leo bort varna härför. På grund av vad som tidigare sagts om den vetenskapliga litteraturen och den kännedom i övrigt som tidigare funnits om möjliga orsaker till cauda equinaskador vid myelografi har sådan misstanke icke förelegat att Leo bort vidtaga andra åtgärder än de gjort. Vid detta förhållande kan - även med högt ställda krav på aktsamhet - fel eller försummelse icke läggas Leo till last.

På grund av det anförda kan ej den av V.H. och medparter förda talan bifallas.

Domslut. Käromålet ogillas.

Chefsrådmannen Hertting var av skiljaktig mening beträffande culpabedömningen och anförde:

Utredningen i målet och eljest kända förhållanden visar att det skett en väsentlig förändring av synen på läkemedlen och deras biverkningar sedan Kontrast U började tillverkas och saluföras i mitten av 1940-talet. Förändringen har varit särskilt framträdande efter neurosedynkatastrofen år 1962. Kraven på utprovningen av nya läkemedel är numera helt andra än de som ställdes tidigare och detsamma gäller bevakningen av och informationen om medlens biverkningar. Den förändrade synen återspeglas i den allmänna debatten och i olika åtgärder från samhällets sida för att skapa ökad säkerhet vid användningen av läkemedel. Utvecklingen på detta område måste också påverka läkemedels tillverkarens ansvar.

Läkemedelstillverkarens ansvar gäller för det första i förhållande till kontrollmyndigheten, dvs socialstyrelsen. Tillverkaren kan göra sig skyldig till fel eller försummelse vid registreringen, t ex genom att inte lämna fullständiga eller riktiga uppgifter om medlets biverkningar, eller senare genom att inte anmäla nya rön om biverkningar. Tillverkaren har, som tidigare nämnts, dessutom ett direkt produktansvar i förhållande till konsumenterna - i detta fall patienterna via läkarna (jfr härutinnan också departementschefens direktiv d 2 juni 1977 till utredningen om läkemedelsinformation m m, Ds 5 1978:14 s 1).

Vad då först angår förhållandet till socialstyrelsen ger M.N:s vittnesmål vid handen att man från myndighetens sida ej vill rikta anmärkning mot Leos sätt att fullgöra sina skyldigheter vare sig vid registreringstillfället eller senare och detta gäller såväl produktkontrollen som produktinformationen. Vad V.H. och medparter härvidlag anfört kan därför ej läggas Leo till last som fel eller försummelse.

Vad sedan angår förhållandet till patienterna och läkarna kommer närmast preduktinformationen i blickpunkten. I kontrollorganets skyldigheter ingår att tillgodose intresset av god läkemedelsinformation. Med hänsyn till vad som förut sagts om tillverkarens direkta produktansvar kan myndighetens nyss redovisade inställning till produktinformationen dock ej under alla förhållanden fritaga tillverkaren från detta ansvar. Myndighetens inställning har givetvis betydelse som bevisdatum men är alltså icke avgörande vid frågans bedömning i skadeståndsmål.

Den moderna synen på läkemedelsbiverkningarna och informationen om dem lär anses ha utvecklats så långt under åren närmast före 1972 att det då förelåg en klar skyldighet för tillverkaren att på lämpligt sätt ge adekvat information om kända biverkningar samt att med kända biverkningar avsågs icke blott bevisade biverkningar utan även på grundade skäl misstänkta biverkningar. Detta måste gälla alla biverkningar, som inte är oväsentliga i sammanhanget, men framförallt sådana biverkningar som kan bli bestående eller långvariga och som i det enskilda fallet står i missförhållande till nyttan av medlet (jfr Karlgren s 153 och Dahl s 317). Informationsplikten gällde och gäller - liksom motsvarande plikt i förhållande till kontrollorganet - även efter registreringen och grundas då på en skyldighet för tillverkaren att bevaka förekomsten av biverkningar; härvidlag kan ställas långtgående krav på honom (se Dufwa s 75).

Det torde numera inte råda någon tvekan därom att FASS allmänt sett utgör den lämpligaste informationsvägen beträffande biverkningar av läkemedel, som förskrivs eller används av läkare inom sjukvården (utredningen om läkemedelsinformation Ds 5 1978:13 s 82-83). Det har visserligen från olika håll sagts att FASS i realiteten ej utgör någon informationskälla för radiologer beträffande kontrastmedel och liknande men, oavsett vilken inställning enskilda röntgenläkare har till FASS, måste det antagas att en däri intagen biverkningsvarning vinner spridning bland berörda läkare. Vidare är uppenbart att om Leo lämnat adekvat varning i FASS för de aktuella biverkningarna så hade något culpaansvar i detta hänseende ej kunnat ifrågakomma. Det kan sålunda ej vara likgiltigt om biverkningsvarning för kontrastmedel lämnas i FASS eller ej.

Bipacksedlar är, åtminstone såvitt nu är i fråga, inte obligatoriska och de tycks vanligen inte heller röna större intresse bland röntgenläkare. Om en tillverkare använder sig av bipacksedlar kan de likväl inte frånkännas betydelse, när man bedömer tillverkarens civilrättsliga produktansvar. Vad nyss sagts om FASS gäller därför i tillämpliga delar om bipacksedlarna, dock att FASS även i detta fall lär anses viktigare än bipacksedlarna med hänsyn till publikationens auktoritativa karaktär.

FASS-texten gav vid den kritiska tidpunkten ingen uppgift om att det fanns risk för cauda equinasyndrom av Kontrast U. Av utredningen framgår nämligen att uttrycket "alarmerande symtom" hos "överkänsliga patienter" enligt vedertagen medicinsk terminologi ej kan avse caudasyndrom.

Bipacksedeln gav däremot viss anvisning om de aktuella biverkningarna. Varningen är emellertid - enligt vad som framgår särskilt av G:s' och G:s uttalanden - ofullständig därigenom att den utelämnar rubbningen av de motoriska nervfunktionerna. Uttrycket regional anestesi är dessutom otydligt eller missvisande, eftersom det kan tolkas som känselrubbning av övergående natur.

Leo har alltså - objektivt sett - underlåtit att lämna adekvat information om risken för caudasyndrom av Kontrast U.

Såsom tidigare nämnts i sammanfattningen av kausalitetsfrågan har G framhållit att det måste finnas fler patienter än de fem det nu gäller som drabbats på liknande sätt. Det får förutsättas att sådana fall inträffat även före 1972. Fråga är då om Leo känt till detta förhållande eller borde ha kunnat skaffa sig dylik kännedom.

S:s m fl på flera ställen härovan berörda undersökning, vilken sålunda publicerades 1959, var ostridigt känd för Leo. Däri används visserligen ej begreppet cauda equinasyndrom men de tre redovisade fallen beskrivs noga och symtomen, däribland blåspares, svår förstoppning, känselbortfall och impotens, betecknas som allvarliga neurologiska komplikationer. Såsom möjliga orsaker till komplikationerna anges kontrastmedlet som sådant, hypersensitivitet eller ofullständig anestesi (epidural deposition) eller den aktuella spinalanestesin. Däremot diskuteras ej vilken av dessa orsaker som var den troliga i vidare mån än att spinalanestesin torde ha bedömts som minst sannolik. Sammanfattningsvis anförs bl a att komplikationerna var envisa ("obstinate" enligt originaltexten) och återgick endast långsamt samt att symtom av olika svårhetsgrad ännu bestod ("still persist") efter uppföljning under ett halvt till två år.

Ungefär vid samma tid fick Leo - enligt L:s vittnesmål - av anlitad medicinsk konsult veta att "persistent regional anesthesia" kunde följa som biverkan av myelografi med Kontrast U. Påpekandet hade sannolikt sin grund i S:s arbete och uttrycket medtogs i 1961 års anvisningar.

Av L:s vittnesmål framgår att Leo under årens lopp lätt in ett antal anmälningar från läkare om olika biverkningar. L:s inställning till dessa anmälningar synes kunna sammanfattas så att han alltid ansett kontrastmedlet som ofarligt i sig, att anmälningarna däremot föranlett undersökningar om eventuella fabrikationsfel samt att, eftersom detta inte kunnat konstateras, han sökt andra förklaringsgrunder till biverkningarna än kontrastmedlet. Sådana anmälningar har likväl medfört förändring av bipacksedlarnas text fr o m 1969 så att bl a regional anestesi medtagits dock utan ordet "persistent". Vidare har L uttalat att Leo redan tidigare ansett att uttrycket kraftiga biverkningar och alarmerande symtom innefattade bl a cauda equinasyndrom.

I avsnittet om den vetenskapliga litteraturen har återgivits G:s redogörelse för en omfattande diskussion i huvudsakligen fransk litteratur om caudasyndrom såsom följd av myelografi med methiodalnatrium. Denna diskussion har tydligen inte varit känd för Leo - liksom för övrigt inte heller för G. Därmed är dock inte sagt att litteraturen varit oåtkomlig för Leo. Och även om litteraturen inte varit till alla delar tillämplig på svenska förhållanden så har den uppenbarligen haft ett betydande intresse för den allmänna bedömningen av biverkningsriskerna med methiodalnatrium.

Vad nu anförts ger enligt min mening vid handen att Leo känt till eller borde ha känt till de aktuella biverkningsriskerna, i varje fall i den betydelsen att det fanns grundad anledning misstänka att riskerna berodde på kontrastmedlet. Leo kan alltså inte på subjektiv grund frias från ansvar för bristen på adekvat information om dem.

Ovanstående resonemang kan sägas vara hårddraget ur framförallt två synpunkter. Den ena är att det i Sverige inte publicerats någonting om ifrågavarande risker efter S:s m fl arbete 1959 och att svenska radiologer överhuvudtaget inte synes ha känt till riskerna eller också bedömt dem som synnerligen avlägsna. Den andra är att Kontrast U varit det vedertagna kontrastmedlet för lumbal myelografi under mycket lång tid. Vad som tidigare sagts om angelägenheten av adekvat läkemedelsinformation angående biverkningar utgör emellertid i förening med patienternas skyddsbehov vid allvarliga biverkningar, vilket behov numera tillgodosetts genom läkemedelsskadeförsäkringen, tillräckliga skäl för en sådan sträng culpabedömning.

Vad slutligen angår sambandet mellan Leos underlåtenhet att lämna adekvat information, å ena sidan, och de ifrågavarande skadorna, å den andra, är följande att beakta. Det kan av praktiska skäl inte begäras att varje skadelidande till fullo bevisar att myelografin skulle ha underlåtits, såvida Leo lämnat den information som ovan beskrivits. I så fall bleve rätten till skadestånd närmast illusorisk. Det bör vara tillfyllest om omständigheterna ger anledning antaga att informationen skulle ha kunnat medverka till att skada ej inträffat. Skadeståndsansvar bör uteslutas endast om det - med omkastad bevis börda - klarlägges att skada i det enskilda fallet skulle ha inträffat även om informationen lämnats (jfr Ussing, Erstatningsret, 5:e uppl 1959, s 146, och Agell: Orsaksrekvisit och beviskrav i Festskrift till Per Olof Ekelöf, 1971, s 11). G:s uttalanden härutinnan och det förhållandet att man på Trelleborgs lasarett och Malmö allmänna sjukhus omedelbart upphört att använda Kontrast U måste anses uppfylla förutsättningarna för att tillämpa det förra alternativet, särskilt såvitt angår V.H., L.L., B.W. och I.S.. Beträffande Z.S. kan frågan vara mera tveksam med hänsyn till T:s vittnesmål. Det får emellertid antagas att inställningen till Kontrast U blivit en annan även på Växjö lasarett om informationen funnits.

På grund av vad sålunda upptagits finner jag Leo ersättningsskyldig i förhållande till V.H. och medparter.

Överröstad härutinnan är jag i övrigt ense med majoriteten.

V.H. och medparter fullföljde talan i HovR:n över Skåne och Blekinge och yrkade bifall till sin vid TR:n förda talan.

Leo bestred ändring.

V.H. och medparter frånföll i HovR:n påståendena om att tillverkningssatserna U 3 821 och T 1784 på grund av ojämnheter i produktionen kommit att innehålla alltför höga halter av fri jod och fri jodid med högre toxicitet som följd. De gjorde följaktligen inte gällande att Leo i detta hänseende brustit i sin produktkontroll.

HovR:n (hovrättslagmannen Elliot, hovrättsråden Göransson och Lennbo samt hovrättsassessorerna Waldemarson och Riving, referent) anförde i dom d 16 febr 1981:

Domskäl. Den vid TR:n åberopade muntliga och skriftliga bevisningen har i huvudsak upptagits på nytt i HovR:n. Därjämte har vittnesförhör hållits med bl a docenten L.S. och professorn P.L., chef för farmakologiska enheten vid socialstyrelsens läkemedelsavdelning. Viss skriftlig bevisning har också tillkommit.

Kausalitetsfrågan

Lika med TR:n finner HovR:n att nu ifrågakomna skador - till vilkas utbredning och svårighet i det individuella fallet HovR:n här inte tar ställning - uppkommit till följd av myelografierna och ej betingats av patienternas grundsjukdom eller andra liknande faktorer.

Vid prövningen härefter av vilken komponent i myelografierna som kan antagas ha vållat skadorna delar HovR:n TR:ns uppfattning att bristande undersökningsteknik kan uteslutas som orsaksfaktor samt att skadorna därför måste anses ha uppkommit genom en akut kemisk-toxisk påverkan av en främmande substans, som tillförts kroppen vid undersökningen.

Till bedömning återstår då frågan huruvida skadorna är att tillskriva kontrastmedlet eller är en följd av spinalanestesin.

Såväl Kontrast U som de båda i målet förekommande anestesimedlen, Xylocain tung och Tetracain tung, har enligt vad utredningen visar en neurotoxisk effekt, synbarligen beroende på lösningarnas hypertonicitet och/eller ämnenas molekylära struktur. Ettvart av medlen är sålunda ägnat att orsaka neurologiska komplikationer av det slag varom i målet är fråga. Något bindande biologiskt-kemiskt bevis för orsakssamband mellan Kontrast U och de i målet aktuella skadorna har ej påvisats. Samma förhållande gäller för anestesimedlen. HovR:n ställs då inför frågan om det trots detta är möjligt att fastställa ett orsakssamband mellan Kontrast U och skadorna. Härvid antecknar HovR:n ur utredningen följande.

Professorn E.N. har i HovR:n uppgivit: Spinalanestesi var framför allt under 1930- och 1940-talen den dominerande anestesimetoden vid bukoperationer. Antalet spinalanestesier i Sverige uppgick då till 200 000-300 000 per år. Under 1950-talet minskade användningen av spinalanestesi, men på senare år har metoden åter fått ett visst uppsving och förekommer f n vid urologiska ingrepp och vid ortopediska ingrepp i benen. Uppskattningsvis utföres numera 20 000-30 000 spinalanestesier om året i Sverige. - Caudasyndrom är en välkänd men mycket sällsynt komplikation vid spinalanestesi. Det torde därför vara en tämligen utbredd uppfattning att metoden bör undvikas vid neurologiska sjukdomar i centrala nervsystemet och vid ryggbesvär av ischiastyp. Man har inte noterat någon stor skillnad i komplikationsfrekvensen beträffande olika anestesimedel. Det har dock förekommit att ett visst preparat övergivits till förmån för ett annat som ansetts mindre toxiskt. - Det går inte att avgöra vilket av de i målet aktuella medlen som orsakat skadorna. Någon sannolikhetsbedömning kan knappast heller göras. Man kan nämligen inte, av skäl som nyss nämnts, jämföra komplikationsfrekvensen vid myelografier utförda på ryggsjuka patienter med operativa spinalanestesier utförda på ryggfriska. - Man får rent statistiskt räkna med att även i framtiden enstaka fall av neurologiska komplikationer till följd av spinalanestesi kommer att inträffa.

Socialstyrelsens biverkningskommitté uttalade efter utredning med anledning av anmälningar från malmö- och trelleborgssjukhusen angående de i målet aktuella skadefallen, att det inte var uteslutet att dylika biverkningar kunde inträffa i samband med myelografier, men att orsakssambandet mellan skadorna och kontrastmedlet inte kunde bedömas. Även i ärendet hörda experter - professorn i neurologi E.K., professorn i röntgendiagnostik O.O. och professorn i anestesiologi M.H.H. - fann att någon säker slutsats beträffande komplikationsorsaken inte kunde dragas, H dock med påpekande att neurologiska komplikationer vid lege artis utförd spinalanestesi var utomordentligt sällsynta. Docenten B.S.H., vetenskapligt råd i röntgendiagnostik, anförde i yttrande till socialstyrelsen i anledning av anmälan från Z.S., likaledes utan att taga ställning i orsaksfrågan, att långvariga eller irreversibla caudasyndrom var en känd men mycket sällsynt komplikation till såväl enbart spinalanestesi som myelografi med Kontrast U. - Liknande svårigheter ansågs föreligga vid bedömningen av ett fall av s k ridbyxanestesi - redovisat i Läkartidningen 1970 nr 49 - efter myelografi med Kontrast U och Tetracain tung. Fallet, som behandlades av medicinalväsendets ansvarsnämnd, remitterades för yttrande till professorn i anestesiologi X8.X. och professorn i röntgendiagnostik E.L.. Endast L uttalade sig i orsaksfrågan och ansåg det övervägande sannolikt att skadorna uppkommit som en följd av spinalanestesin. - G har vidare vid ett försäkringsrättsligt symposium 1978 redovisat fyra fall av övergående neurologiska komplikationer i form av inkontinens, ryggsmärtor och pareser efter spinalanestesi, vilka under åren 1975-1977 anmälts till patientförsäkringen. - Även den i målet åberopade medicinska litteraturen ger uttryck för stor osäkerhet huruvida myelografikomplikationer av detta slag bort tillskrivas kontrastmedlet eller anestesimedlet.

HovR:n gör följande bedömning.

I sitt till TR:n avgivna yttrande konstaterar G att både kontrastmedlet och anestesimedlen kan ge upphov till caudasyndrom. G har därför grundat sitt slutomdöme att spinalanestesin är en ytterst osannolik skadevållare på statistiska överväganden, varvid han gjort en jämförelse mellan kända komplikationer till följd av å ena sidan myelografier och å andra sidan operativa spinalanestesier. Av N:s vittnesmål framgår emellertid att statistiskajämförelser mellan dessa båda undersökningsgrupper i allmänhet inte leder till rättvisande resultat, eftersom patienter med ryggsjukdomar anses ha en ökad känslighet för den insprutade substansens neurotoxiska effekt. Även G har i HovR:n om än i något vagare ordalag än N, omnämnt att det i regel anses olämpligt att ge patienter med rygglidanden spinalanestesi. Det av G åberopade statistiska materialet angående spinalanestesier (särskilt Kellum 1947 och Scarborough 1958) bör därför enligt HovR:ns mening inte läggas till grund för ett antagande om att Kontrast U generellt sett varit mera ägnat att orsaka neurologiska komplikationer än anestesimedlen. Ej heller kan det på grundval av detta material hållas för mera sannolikt att de i målet aktuella skadorna berott på Kontrast U. Visserligen har de myelografier som utförts på ifrågavarande fem patienter inte givit några hållpunkter för förekomst av diskbråck i ländryggen. De har emellertid alla fem före myelografierna haft mer eller mindre långvariga besvär i form av ryggsmärtor och varierande neurologiska bortfallssymtom och torde därför få hänföras till den patientkategori, för vilken spinalanestesi betraktas som en ökad riskfaktor.

G:s resonemang i kausalitetsfrågan innebär, såsom han själv också framhållit, att det måste finnas ytterligare fall av caudasyndrom på grund av myelografi, vilka emellertid felaktigt antagits bero på patientens grundsjukdom. Hur härmed förhåller sig måste dock, särskilt vad gäller akuta allvarliga symtom, anses osäkert.

Ett förhållande som ytterligare försvårar en sannolikhetsavvägning på grundval av ett statistiskt resonemang är givetvis det faktum att material utvisande biverkningsfrekvensen efter användning av enbart Kontrast U saknas. Oavsett om, såsom G gjort gällande, komplikationer i form av caudasyndrom var vanligare efter myelografi med Kontrast U och dess synonympreparat än efter enbart spinalanestesi - en uppfattning som hävdats även av H - kan detta förhållande inte tagas till omedelbar intäkt för att skadorna uppkommit som en följd av kontrastmedlets skadebringande verkan. Möjligheten av en interaktion mellan kontrastmedel och anestesimedel samt effekterna härav synes nämligen vara väsentligen outredda. Likaså synes det ovisst huruvida risken för neurologiska komplikationer ökar när, såsom vid myelografi, en större total mängd lösning injiceras.

Såsom HovR:n ovan funnit får uppkomsten av caudasyndrom i de aktuella fallen tillskrivas en toxisk påverkan på nervrötterna i cauda equina. I målet har framkommit vissa omständigheter som talar för att symtomen uppkommit genom kontrastmedelspåverkan och andra som tyder på att orsaken är att söka hos spinalanestesin. HovR:n finner vid en samlad bedömning att det inte med tillräcklig grad av säkerhet kan fastslås huruvida skadorna uppkommit som en följd av kontrastmedlet, av anestesimedlet eller genom en samverkan mellan de båda substanserna. Det kan härvid enligt HovR:ns mening inte bortses från att på grund av individuella förhållanden olika orsaksfaktorer kan föreligga för de fem patienterna.

HovR:ns hittills redovisade bedömning i kausalitetsfrågan utesluter emellertid inte att Leo såsom tillverkare av Kontrast U under vissa förhållanden skulle kunna avkrävas ansvar för neurologiska komplikationer till följd av myelografier med detta medel i fall där kontrastmedlet, ensamt eller i förening med annan faktor, framstår som sannolik skadeorsak. Det kan vara av betydelse för en sådan kausalitetsbedömning om Leo på någon av de i övrigt åberopade grunderna kan hållas ansvarigt för de uppkomna skadorna. HovR:n övergår därför till prövning av dessa grunder.

Objektivt ansvar och garantiansvar

Såsom TR:n konstaterat saknas såväl allmänna författningsbestämmelser som vägledande praxis angående ansvar för preduktskador.

Produktansvarskommittén har i ett andra betänkande, SOU 1979:79, föreslagit införandet av en lag om allmänt produktansvar, enligt vilken främst tillverkaren av en defekt produkt oavsett vållande blir ersättningsskyldig för personskador orsakade av produkten. Lagen, som enligt den föreslagna lydelsen endast skall gälla för skador som uppkommit efter ikraftträdandet, undantar uttryckligen läkemedelsskador, vilka alltsedan d 1 juli 1978 omfattas av den frivilliga läkemedelsskadeförsäkringen. Betänkandet har nyligen remissbehandlats.

Ej heller på läkemedelsområdet finns, såsom TR:n redovisat, i lag eller praxis stöd för ett objektivt produktansvar.

Vid bedömningen av huruvida Leo detta till trots har att oavsett vållande svara för skador till följd av sin produktion finner HovR:n på de skäl TR:n anfört att ett generellt objektivt farlighetsansvar för läkemedelsskador inte bör komma i fråga.

Vad härefter gäller Kontrast U och dess farlighet finner HovR:n lika med TR:n ej visat att Kontrast U medfört risker för biverkningar som stått i missförhållande till den avsedda effekten.

Någon annan grund för att i förevarande fall ålägga Leo strikt ansvar för eventuella skador till följd av användningen av Kontrast U föreligger inte.

HovR:n delar den uppfattning TR:n givit uttryck för i fråga om garantiansvar.

Culpaansvar

Utvecklingen på läkemedelsområdet har, såsom TR:n anmärkt, medfört en fortlöpande skärpning av kraven på läkemedelstillverkare i fråga om utprovning, kontroll och information. Frågan huruvida Leo brustit i sin skyldighet att forska kring Kontrast U och underlåtit att tillräckligt bevaka och upplysa om misstänkta biverkningar av medlet måste därför ses i belysning av den vid varje tid rådande uppfattningen.

Inledningsvis kan fastslås att då Leos tillverkning av Kontrast U påbörjades i mitten av 1940-talet det mot bakgrund av den tidens krav på utprovning av läkemedel inte ålegat Leo att företaga ytterligare forskning rörande medlets neurotoxiska egenskaper. För tiden härefter har det med hänsyn till den omfattande kliniska erfarenhet av preparatet som efterhand vanns ålegat Leo att bedriva vidare forskning endast om särskild anledning förekommit, såsom att rapporter om allvarliga biverkningar kommit eller bort komma till Leos kännedom. Huruvida så varit fallet kommer att närmare beröras i samband med behandlingen nedan av påståendet om bristande preduktinformation.

Då Leo i början av 1960-talet ansökte om registrering av Kontrast U, förelåg en relativt rikhaltig flora av medicinska arbeten, såväl svenska som utländska, som behandlade biverkningar till följd av myelografi med Kontrast U och dess synonympreparat. Härav ingav Leo till dåvarande medicinalstyrelsen endast ett tiotal arbeten varav ett - av S m fl 1959 - redogjorde för tre fall av caudasyndrom. L har vid förhör inför HovR:n funnit det anmärkningsvärt att Leo, som i referenslistan till Statement of Directions upptagit inte mindre än 30 vetenskapliga arbeten, insände ett så begränsat material. Härvid bör emellertid följande bemärkas. Vid tiden för registreringen hade Kontrast U varit i kliniskt bruk i drygt 20 år. Det säger sig självt att kravet på vetenskaplig dokumentation då blir mindre än när det är fråga om ett nytt, tidigare oprövat preparat. Något avvikande synsätt har uppenbarligen inte heller anlagts av medicinalstyrelsen. M.N. har tvärtom förklarat dels att det av Leo insända kliniska materialet var mycket stort även enligt dagens krav, dels att myndigheten såsom underlag för registrering inte kräver all tillgänglig dokumentation om ett läkemedel utan endast väsentliga arbeten som allsidigt belyser preparatets för- och nackdelar från bl a toxikologisk synpunkt. Statement of Directions slutligen, som förutom litteraturförteckningen innehåller redogörelse för kontrastmedlets sammansättning och för undersökningstekniken, har upprättats i syfte att på den amerikanska marknaden introducera en för läkarna där ny myelografiteknik med ett för dem i stort sett okänt kontrastmedel. Behovet av information till myndigheter och läkare är naturligt nog inte lika stort när fråga är om registrering av ett preparat som sedan decennier utgjort det vedertagna medlet för myelografi.

V.H. och medparter har påstått bl a att Leo genom att inte till kontrollmyndigheten insända vissa medicinska arbeten underlåtit att tillräckligt belysa kontrastmedlets neurotoxicitet och den därmed sammanhängande risken för caudasyndrom. De har härvid läst särskild vikt vid djurexperimentella undersökningar av H., 1961, och F. och O., 1961, samt vid rapporter om neurologiska skador i arbeten av X4., 1956, C., 1961, och S, 1962. Härav har i vart fall djurförsöken varit kända för Leo. L har tillagt att även Shapiros arbete om myelografi varit tillgängligt hos Leo.

Såsom TR:n funnit har resultaten av djurförsöken inte medfört några nya rön angående uppkomsten av neurologiska komplikationer vid myelografi på människa enligt vedertagen teknik. X4.s arbete saknar uppgifter i grundläggande hänseenden såsom angående använd mängd och koncentration av kontrastmedlet, tekniken vid undersökningen samt tidssambandet mellan denna och komplikationernas uppkomst. Enligt M.N. anses ett medicinskt arbete som vederhäftigt endast om däri anges åtminstone patient urval, undersökningsmetod, metod för biverkningsefterforskning samt statistiska beräkningar. Det är uppenbart att X4.s arbete inte svarar mot dessa krav och därför inte skulle ha tillfört någon information av betydelse. Vad nu sagts får anses gälla även för Shapiros monografi, vilken endast i allmänna ordalag omnämner bestående neurologisk skada som en följd av abrodilmyelografi och som i referenslistan inte upptager något arbete som behandlar neurologiska komplikationer. Vad som då återstår är artikeln av C., som redogör för ett fall av caudasyndrom. Emellertid skulle ett ingivande av detta arbete uppenbarligen ha saknat betydelse. Genom S:s arbete uppmärksammades medicinalstyrelsen på frågan om caudasyndrom efter methiodalmyelografi. Medicinalstyrelsen hade därför möjlighet att, tills ytterligare forskning eller utredning angående medlets toxicitet förebragts, vägra registrering av preparatet. Vidare kunde myndigheten granska huruvida de biverkningar som Leo angivit, nämligen huvudvärk, illamående, smärtor i lumbalregionen och nackstelhet kunde anses ge en adekvat upplysning om medlets eller metodens bieffekter. Medicinalstyrelsen ansåg emellertid inte S:s arbete böra föranleda någon åtgärd. Det kan med hänsyn härtill och till den osäkerhet som vid denna tid allmänt rådde angående komplikationernas orsak inte anses ha ålegat Leo att med anledning av vad som framkom i artikeln vidtaga ytterligare utredning angående neurologiska skador efter myelografi med Kontrast U. Tilläggas kan att S själv, enligt vad han i HovR:n berättat, betraktade fallen som engångsföreteelser med okänd orsak och därför inte fann någon anledning att skärpa de redan stränga indikationerna för myelografi. Någon underlåtenhet från Leos sida som varit ägnad att påverka medicinalstyrelsens bedömning av Kontrast U har således inte visats föreligga. Ej heller kan det anses ha ålegat Leo att på grundval av de rön som förelegat vid denna tid till läkarkåren rikta en allmän varning för caudasyndrom.

Det förhållandet att Kontrast U och övriga röntgendiagnostiska preparat fr o m 1964 ställdes under samhällets kontroll innebar inte någon reell inskränkning i Leos skyldigheter att bevaka och informera om biverkningar. Utredningen i målet visar nämligen att socialstyrelsen på grund av begränsade resurser i stor utsträckning var och är beroende av information från läkemedelstillverkare eller andra för att på ett tillfredsställande sätt kunna fullgöra sina åligganden som kontrollmyndighet. Det finns därför anledning att undersöka huruvida det efter registreringen framkommit rön eller biverkningsrapporter som bort föranleda någon åtgärd från Leos sida.

HovR:n finner härvid att det ej heller under denna tid framkommit några djurexperimentella data som lett till att Leo bort ifrågasätta användningen av Kontrast U. Beträffande kliniska undersökningar föreligger enligt utredningen rapporter om caudasyndrom endast i fransk medicinsk litteratur samt i det tyska arbetet av D. och U. 1967. Såsom G närmare redovisat uppstod diskussionen om caudasyndrom i Frankrike i början av 1960-talet eller ungefär samtidigt som man där började ge cortisoninjektioner före eller i anslutning till myelografi. Rapporterna om caudasyndrom kulminerade mot slutet av decenniet, då ett drygt trettiotal skadefall av varierande utbredning och varaktighet redovisats. Leo har invänt att de franska arbetena saknar relevans för bedömningen av biverkningar efter myelografi med Kontrast U, eftersom en från Leos rekommendationer avvikande teknik använts, främst genom bruket av cortisonpreparat. Prövningen härvidlag måste emellertid anses ha uppkommit på kontrollmyndigheten och har således inte påverkat Leos skyldighet att informera om misstänkta biverkningar. Några överväganden av nämnda slag har inte heller förekommit från Leos sida, eftersom Leo av allt att döma saknat kännedom om samtliga nu ifrågavarande arbeten. HovR:ns fortsatta överväganden avser således främst frågan om Leos underlåtenhet att underrätta sig om innehållet i framför allt fransk medicinsk litteratur kan läggas bolaget till last som försumlighet.

Såsom TR:n uttalat får långtgående krav ställas på läkemedelstillverkares skyldigheter att kontrollera och informera om sina produkter. Det kan emellertid inte ens med högt ställda krav på aktsamhet krävas att en tillverkare rutinmässigt följer den samlade medicinska litteraturen världen över. I all synnerhet får detta anses ha gällt för den tid då datoriserad litteratursökning ännu ej kommit i bruk inom läkemedelsindustrin, vilket för Leos del skedde först mot slutet av 1960-talet. Litteraturbevakningen torde i allmänhet få begränsas till att avse vissa särskilt väl ansedda och allmänt spridda tidskrifter från länder med välutvecklad läkemedelsindustri och kvalificerad läkemedelsbevakning. Därutöver torde det rimligen kunna fordras att en läkemedelsexportör upprätthåller kontakt med de länder där produkterna avsättes.

Leo har emellertid inte marknadsfört Kontrast U i Frankrike och har därför inte haft anledning att granska den franska litteraturen på samma sätt som litteratur från länder där medlet såldes. Vad nu sagts äger särskild giltighet mot bakgrund av att Leo varken vid sina kontakter med colmarkliniken eller vid det samarbete bolaget hade med guerbetlaboratoriet - den franska tillverkaren av Methiodal - uppmärksammades på den höga komplikationsfrekvensen i Frankrike. Härtill kommer, såsom G påpekat, att flertalet arbeten inte publicerades i röntgenologiska tidskrifter och ej heller - enligt G - presenterades på internationella neuroradiologiska kongresser samt att till följd härav ej ens ledande svenska radiologer kände till eller i allt fall fäste vikt vid den franska litteraturen. Likaså synes arbetet av D. och U. ha undgått uppmärksamhet, sannolikt beroende på att detta - enligt L - publicerades i en monografi och inte i en medicinsk tidskrift.

Av betydelse för culpabedömningen är även det förhållandet att Kontrast U såsom diagnostiskt preparat endast användes på sjukhus av specialister eller i vart fall under specialisternas överinseende. Samtliga därom hörda läkare har förklarat att biverkningsrapporter får en mycket snabb spridning vid röntgenologkongresser, facklitteratur och personliga kontakter, medan information från tillverkare i allmänhet spelar en underordnad roll. Leo, som bl a har haft omfattande kontakter med svenska röntgenologer, har därför med fog kunnat utgå från att inträffade allvarliga komplikationer mycket snart skulle komma till bolagets kännedom. Anmälningar om svåra biverkningar har dock, såvitt här är av intresse, endast inkommit i ett fåtal fall, varvid komplikationerna efter utredning kunnat tillskrivas felaktigheter vid undersökningen. Mot bakgrund av den omfattande kliniska erfarenhet som funnits rörande Kontrast U har det därför saknats anledning för Leo att i vidare utsträckning än som skett ägna uppmärksamhet åt utländsk litteratur.

Vid nu angivna förhållanden kan fel eller försummelse inte läggas Leo till last i något av de hänseenden V.H. och medparter gjort gällande.

HovR:n har, såsom av det föregående framgår, funnit att Leo inte kan hållas ansvarigt för de uppkomna skadorna vare sig på grund av objektivt ansvar, garantiansvar eller på grund av fel eller försummelse. HovR:n, som då saknar anledning att återkomma till kausalitetsfrågan, kan följaktligen ej bifalla den av V.H. och medparter förda talan.

Domslut. HovR:n fastställer TR:ns domslut.

V.H. och med parter sökte revision och yrkade bifall till sin i HovR:n förda talan. Leo bestred ändring.

Målet avgjordes efter huvudförhandling.

HD (JustR:n Westerlind, Erik N, Ehrner och Heuman, referent) beslöt följande dom:

Domskäl. Målet har i HD avgjorts efter huvudförhandling. Härvid har parterna framlagt dels i allt väsentligt den tidigare åberopade, omfattande skriftliga bevisningen dels viss ytterligare sådan bevisning. Förhör med parter och vittnen som hållits inför HovR:n har återgivits från fonogramutskrifter. De av rätten utsedda sakkunniga, professorn T.G. och docenten L.G., har ånyo hörts inför HD.

V.H. och medparter har beträffande skadornas uppkomst i första hand gjort gällande att skadorna orsakats av det av Leo tillverkade och saluförda kontrastmedlet Kontrast U. I andra hand har de hävdat att skadorna orsakats av kontrastmedlet i förening med det anestesimedel som använts, varvid kontrastmedlet haft en avgörande betydelse för skadornas uppkomst. De har i anslutning härtill gjort gällande att risken för cauda-equina-syndrom är större vid myelografi än vid operativ spinalanestesi (termen här använd såsom beteckning för spinalanestesi i andra sammanhang än vid myelografi) och att det därför är mycket mera sannolikt att skadorna orsakats av kontrastmedlet ensamt eller möjligen i förening med anestesimedlet än att de orsakats av sistnämnda medel ensamt.

Som grund för Leos ersättningsskyldighet har V.H. och medparter åberopat i första hand att Leo förfarit vårdslöst genom att brista i skyldigheten att informera myndigheter och läkare om riskerna med kontrastmedlet, i andra hand att Leo får anses ha garanterat, att kontrastmedlet inte kunde orsaka skador av det slag varom fråga är i målet, och slutligen att Leo bär strikt ansvar för skadeverkningarna av sin produkt.

Leo har angående skadornas uppkomst bestritt att kontrastmedlet, använt på rätt och av Leo rekommenderat sätt, kunnat ge cauda-equina-syndrom, och i stället påstått att skadorna uppkommit väsentligen som en följd av patienternas grundsjukdomar. För den händelse skadorna emellertid skulle anses ha uppkommit på grund av myelografiundersökningarna, har Leo gjort gällande att skadorna orsakats av något annat i myelografiproceduren än kontrastmedlet.

Leo har vidare bestritt att någon av de åberopade grunderna för ersättningsskyldighet föreligger.

Vid förhöret i HD har G uttalat bl a: De slutsatser om Kontrast U som skadefaktor, till vilka han och G kommit, bygger väsentligen på en jämförelse av skadefrekvensen vid å ena sidan operativ spinalanestesi och å andra sidan myelografi med Kontrast U. De har ansett att det endast genom en statistisk analys med vetenskaplig metodik kan avgöras om Kontrast U ökar komplikationsrisken. En sådan vetenskaplig analys förutsätter bl a strikta kriterier för skador av det slag varom i målet är fråga. Sådana skador benämnes cauda-equina-syndrom. Syndromet kan beskrivas som dubbelsidiga skador på de nedersta tunna sakralrötterna, som styr blås-, tarm- och sexualfunktioner och som förmedlar känselförnimmelser från underlivet. Ett fullständigt syndrom består av följande symtom. Förlamning av urinblåsans tömningsmuskulatur och slutningsmuskulatur. Förlamning av den muskulatur, som för ned avföringen i ändtarmen, och av ändtarmens slutmuskel. Bristande information om urinblåsans och tarmens fyllnadsgrad och om när urin och avföring går. Nedsatt sexualfunktion samt nedsatt känsel ofta förenad med smärta i underlivet och på sätet. Partiella cauda-equina-syndrom med färre och lättare symtom är betydligt vanligare än totala. Förutsättning också för partiella cauda-equina-syndrom är dubbelsidig sakralrotsskada. Vid ensidig sakralrotsskada är endast att vänta lättare symtom avseende sexualfunktionen och nedsatt känsel bara på ena sidan av underlivet och sätet. Också om skadorna är övergående och alltså efter en tid helt eller delvis återgår, betecknas skadorna som cauda-equina-syndrom. - De fem patienter om vilka nu är fråga uppvisar samtliga cauda-equina- syndrom efter myelografiundersökningen. De hade ej sådana skador innan de myelograferades. De svåraste skadorna erhöll V.H. och därefter kommer Z.S.. De tre kvinnorna fick också alla cauda-equina-syndrom. Det är endast en gradskillnad mellan de fem. De objektiviserbara fynden hos patienterna överensstämmer med vad envar av dem uppgivit om sina besvär. Ingen sjukdom eller annan åtgärd kan rimligen ha givit dessa skador. Det torde vara ställt utom tvivel att patienterna fått cauda-equina-syndrom på grund av myelografiproceduren. - Det material rörande biverkningar som G haft tillgång till visar att det finns risk för cauda-equina- syndrom vid lumbalpunktion, att risken blir större när patienten samtidigt får anestesimedel samt att risken förefaller öka ytterligare något när också kontrastmedlet tillförs. Storleken av övervikten för sådana skador efter myelografi med kontrastmedel är svår att bedöma. Det underlag som G haft tillgång till skulle en statistiker inte vara särskilt lycklig över dels på grund av att man rör sig med så pass små skadetal dels på grund av den dåliga överblicken av myelografimaterialet. -Kontrast U är neurotoxiskt och påverkar nervstrukturen. G vågar emellertid inte uttala sig om vilken egenskap hos kontrastmedlet som kan orsaka cauda-equina-syndrom. Han betvivlar att någon med säkerhet kan förklara det etiologiska sambandet.

G har inför HD uttalat sig i huvudsaklig överensstämmelse med vad som redovisats i TR:ns och HovR:ns domar med följande ändringar, tillägg och förtydliganden. I sakkunnigutlåtande till TR:n d 2 mars 1979 uttalade G att det var ytterst osannolikt att kontrastmedlet ej skulle ha spelat en avgörande roll för skadornas uppkomst, om patienternas skador utvecklats i omedelbar anslutning till myelografien. Däremot var det med hänsyn till det stora antalet operativa spinalanestesier, som utförs i Sverige och utomlands, ytterst osannolikt att spinalanestesien skulle ha orsakat patienternas komplikationer. G:s slutsatser grundades på statistiska överväganden och han kom fram till att frekvensen av cauda-equina- syndrom efter lumbalpunktion, efter operativ spinalanestesi och efter myelografi förhöll sig som 1:10:100. Efter den genomgång som han numera gjort av anmälningar till konsortiet för patientförsäkring har han funnit för honom okända fall av cauda-equina-syndrom i omedelbar anslutning till operativ spinalanestesi. Frekvensserien bör ändras till 1:6:36. G har utgått från det svenska materialet. Han har räknat med att det här i landet årligen görs omkring 18 000 lumbalpunktioner och lika många operativa spinalanestesier. Beträffande lumbalpunktioner vet man siffran för antalet punktioner utförda inom sluten vård i uppsalaregionen. Utifrån denna uppgift har han gjort en överslagsberäkning för hela landet. Antalet operativa spinalanestesier bygger på uppgifter från socialstyrelsen. G har tidigare antagit att antalet Kontrast U-myelografier låg mellan 8 000 och 10 000 per år. Enligt socialstyrelsens statistik var siffran mycket lägre. Statistiken avser under år 1973 utförda myelografier utan särskiljande av olika kontrastmedel. Uppgifterna infordrades 1976. Att antalet myelografier är mindre än vad man tidigare antagit kan bero på att det varit högt svinn av kontrastmedel på sjukhusen och att kontrastmedlet använts också för andra indikationer där flera ampuller behövs för varje undersökning. G uppskattar nu Kontrast U-myelografierna till ca 3 200 år 1973. För säkerhets skull har han dock räknat med 4 000. Under femårsperioden 1975-1979 finns i Sverige rapporterat ett fall av cauda-equina-syndrom efter lumbalpunktion. Man torde kunna bortse från möjligheten av att de skador V.H. och medparter har ådragit sig skulle ha orsakats av lumbalpunktionen. I förhållande till antalet lumbalpunktioner - det görs i hela världen miljontals varje år - är cauda-equina-syndrom en oerhört sällsynt företeelse. Från 1910 och framåt finns i den internationella medicinska litteraturen endast 21 fall rapporterade. Förutsättning för att en lumbalpunktion skall kunna ge sådana skador torde vara att lumbalpunktionen gjorts på en blödningsbenägen patient och orsakat en omfattande blödning. I de nu aktuella fallen finns inga tecken härpå. Under patientförsäkringens första femårsperiod, åren 1975-1979, finns sex fall av cauda-equina-syndrom efter operativ spinalanestesi. Åtskilliga personer har påstått att de har fått skador av Kontrast U. Under åren 1968-1974 finns emellertid i Sverige endast elva säkra fall av cauda-equina-syndrnm efter myelografi med Kontrast U. Som förutsättning för att cauda-equina-syndrom skall anses föreligga har G och G uppställt att de av G angivna kriterierna för sådana skador säkert konstaterats. Om patientförsäkringens fall råder ej tvekan. För att kunna vetenskapligt bedöma påstådda skador efter myelografi har G och G begärt att få tillgång till patienternas originaljournaler. De har emellertid endast i begränsad omfattning fått del av erforderliga handlingar. Det kan därför finnas ytterligare myelografiskadade patienter. De nu aktuella fem fallen ingår alla bland de elva säkert konstaterade fallen av cauda-equina-syndrom efter myelografi. Förhållandet mellan antalet cauda-equina-syndrom efter operativ spinalanestesi och antalet sådana skador efter myelografi med Kontrast U kan uppskattas till 1:6, en relation som är statistiskt säkerställd och signifikant. Beaktar man den statistiska osäkerheten kan man ange ifrågavarande förhållande såsom liggande mellan 1:2 och 1:10. En förutsättning för dessa bedömningar är att de siffror som utgör G:s underlag godtas. Det nya materialet har inte på något avgörande sätt rubbat G:s slutsatser, även om den statistiska övervikten för kontrastmedlet som skadeorsak nu är svagare. Ingen statistiker skulle emellertid vara "särskilt lycklig" över underlaget. Med de av Leo antagna antalen spinalanestesier och Kontrast U-myelografier, 13 000-14 000 och 8 000 årligen, blir det däremot ingen signifikant skillnad mellan antalet cauda-equina-syndrom efter operativ spinalanestesi och antalet sådana skador efter Kontrast U-myelografi. - Om frekvensen av biverkningar ökar, när två läkemedel kombineras, får man överväga möjligheten av en interaktion. Ingen undersökning visar att det uppstår interaktion mellan kontrastmedlet och anestesimedlet men det kan ej uteslutas. Vilka skador som orsakas av bara kontrastmedlet eller av endast anestesimedlet eller vad som kan bero på en samverkan är mycket svårt att komma åt. Tänkbart är att kontrastmedlets och anestesimedlets neurotoxiska effekter kan adderas. En relation finns alltid mellan storleken av en dos och effekten. Om man använder större mängder, får man större både önskade och inte önskade effekter och alltså större risk för komplikationer. Att i fråga om effekt jämföra kontrastmedlets volym med anestesimedlets är mycket svårt. Det kan mycket väl vara så, att alla de skador som vi ser efter Kontrast U-myelografi har uppkommit genom en samverkan, men det kan man aldrig komma underfund med. - De i detta mål föreliggande fallen av cauda-equina-syndrom utgör en både tidsmässigt och lokalt anmärkningsvärd anhopning av fall. Samtliga fem patienter har sålunda myelograferats under juni och juli 1972 och i samma geografiska region. Denna anhopning avviker markant från den spridning som finns beträffande övriga säkerställda skadefall. Förklaringen till anhopningen är antingen att det finns dolda fall av cauda-equina-syndrom efter myelografi med Kontrast U eller att en okänd faktor medverkat till skadorna. För att anhopningen skall vara statistiskt rimlig, måste antalet dolda fall i Sverige under åren 1968-1974 uppgå till 90. G har vid denna beräkning utgått ifrån att den region inom vilken de fem fallen förekommit omfattar hälften av Sveriges befolkning och att den tid inom vilken de inträffat utgjorde ett kvartal. En eventuell okänd faktor har troligen samband med anestesimedlet eller kontrastmedlet. Som bedövningsmedel har använts xylocain tung på V.H. och tetracain tung i övriga fall. I de sex fall av cauda-equina-syndrom efter operativ spinalanestesi vilka påträffats i patientförsäkringsmaterialet har tetracain tung använts. På Karolinska sjukhuset, där 90 000 operativa spinalanestesier utan svårare biverkningar utförts, har under det senaste halvåret förekommit troligen två men säkert ett fall av cauda-equina-syndrom efter operativ spinalanestesi med tetracain tung. G känner ej till något fall med sådana skador efter xylocain tung. -Kontrast U hade visserligen låg toxicitet och var det mest vävnadsvänliga kontrastmedlet. De djurexperimentella undersökningar som utförts visar emellertid att Kontrast U kunde ge olika slag av störningar i nervvävnadernas och ryggmärgens funktioner. All erfarenhet talar för att, om sådana störningar får stå kvar tillräckligt länge, de kan leda till bestående skador. Undersökningarna utgör inga direkta vetenskapliga bevis för att Kontrast U vid klinisk användning på människor kan framkalla cauda- equina-syndrom. I klinisk verksamhet har Kontrast U visat sig kunna orsaka bl a epileptiska anfall som t o m lett till döden. Det är inte möjligt att direkt extrapolera från sådana komplikationer till cauda- equina-syndrom men de visar att Kontrast U har en neurotoxisk effekt. G:s slutsats att kontrastmedlet kunde ge cauda-equina-syndrom bygger emellertid främst på överväganden och slutsatser utifrån det statistiska materialet.

Den fråga som HD först tar ställning till är huruvida det föreligger orsakssammanhang mellan kontrastmedlet och de skador V.H. och medparter ådragit sig. Härvid gäller till en början att undersöka, om skadorna framkallats av myelografiproceduren eller uppkommit väsentligen till följd av grundsjukdomarna. I denna del består utredningen främst av patienternas läkarjournaler, F:s och E:s uppgifter samt vad G anfört inför HD.

Beträffande V.H., Z.S. och B.W. framgår av utredningen att objektiviserbara, dubbelsidiga skador på de nedersta sakralrötterna konstaterats omedelbart efter myelografien. V.H:s och B.W:s grundsjukdomar, såsom de närmare beskrivits i TR:ns dom, kan enligt vad utredningen visar ej anses ha varit av den beskaffenhet att de kunnat förorsaka sådana skador. Z.S. led före myelografien av rörelseinskränkning och neurologiska bortfallssymtom. Besvären var avsevärda och långvariga. Dubbelsidiga skador på de nedersta sakralrötterna kan utlösas av stora, bakåtriktade diskbråck. Sådana diskbråck kan enligt G iakttas på myelografibilder. På bilderna från myelografien av Z.S. syns inget sådant diskbråck. G har inte heller konstaterat någon annan sjukdom hos Z.S. före myelografien som kunnat orsaka begynnande cauda-equina-syndmom. Även om Z.S:s sjukdomsbild uppvisar vissa speciella drag, kan det därför också beträffande honom hållas för säkert att skadorna inte berott på grundsjukdomen.

Ej heller L.L. eller I.S. har före myelografiundersökningen företett tecken på cauda-equina-syndrom eller haft någon grundsjukdom som kan ge sådana skador. Hos dem är emellertid tidssambandet mellan myelografien och skadornas uppkomst inte lika påtagligt som för övriga patienter. L.L. myelograferades d 9 juni 1972. Före eller i samband med att hon skrevs ut från sjukhuset finns ingen anteckning i hennes läkarjournal om komplikationer efter myelografien. Enligt journalen har L.L. d 27 juni meddelat att hon hade en kvarvarande känsla av bedövning i underlivet. Under sanningsförsäkran har L.L. berättat att bedövningen aldrig släppte och att hon en vecka efter myelografien underrättade sjukhuset om sina besvär. Anledning saknas att betvivla riktigheten av hennes uppgifter. I I.S:s läkarjournal finns anteckning om besvär en vecka efter myelografien. Som G uttalat är det ej anmärkningsvärt, att en patient först efter någon tid uppmärksamgör läkaren på att domningar efter spinalanestesien inte gått över. Det finns nämligen enligt G ingen fri intervall mellan det av anestesien normalt orsakade funktionsbortfallet och de sedan i fortsättningen bestående skadorna. Det är enligt honom rimligt att, om det inte är fråga om totala cauda-equina-syndrom, patienten ej reagerar genast. Att viss tid förflyter från det att en myelografi utförs till dess patienten underrättar sjukvårdspersonalen om sina besvär föranleder därför inte till slutsatsen att skadorna skulle ha uppkommit oberoende av myelografien.

Med hänsyn till det sagda och då utredningen i målet får anses utesluta att skadorna uppstått till följd av patienternas grundsjukdom måste det hållas för visst att samtliga patienter skadats på grund av myelografiproceduren.

Nästa steg blir att granska och bedöma de olika komponenterna i myelografien och möjligheten och sannolikheten av skilda skadeorsaker. Leo, som framhållit betydelsen av att anbefallda föreskrifter rörande förfarandet vid myelografi noggrant iakttas till undvikande av skador, har angivit åtskilliga omständigheter, som enligt Leos mening kunnat orsaka eller bidraga till de aktuella skadorna. Sådana tänkbara omständigheter som Leo särskilt dragit fram är - förutom anestesimedlet - lumbalpunktionen som sådan, användning av för grov nål vid punktionen, bristande kontroll av och åtgärder mot blodtrycksfall under myelografiundersökningen, felaktig lutning av patienten på behandlingsbordet, icke sterila förhållanden i behandlingsrummet och försumlig eftervård såsom exempelvis underlåten övervakning av patientens förmåga att urinera. - Vad först gäller lumbalpunktionen som möjlig skadeorsak är komplikationsfrekvensen enligt vad G anfört nära nog försumbar. Ett mycket stort antal sådana punktioner utförs årligen och skadorna är mycket fåtaliga. Det enda i Sverige från senare år kända fallet av cauda-equina-syndrom efter lumbalpunktion avser en person med särskild blödningsbenägenhet. Enligt G synes denna egenskap vara en förutsättning för sådana skador. Utredningen visar att denna egenskap inte finns hos någon av de nu aktuella patienterna. Bristande sterila betingelser torde enligt vad som framkommit i den kliniska verksamheten kunna föranleda en infektion som efter någon latenstid ger cauda-equina- syndrom. Övriga av Leo nu framdragna faktorer torde kunna orsaka menliga effekter och skador men, såsom de sakkunniga anfört, knappast av den art varom nu är fråga, alltså dubbelsidiga sakralrotsskador. - Ingen av de omständigheter som nu nämnts kan visserligen anses utesluten som skadeorsak, men det är i den förebragta utredningen så litet som talar för varje enskild omständighet att ingen av dem framstår såsom sannolik skadeorsak.

De två möjliga skadeorsaker på vilka den omfattande utredningen framför allt koncentrerats är kontrastmedlet och anestesimedlen. För bedömningen av frågan, om kontrastmedlet har egenskaper som kan förorsaka sådana dubbelsidiga sakralrotsskador som V.H. och medparter åsamkats, har åberopats resultat av djurexperiment, vetenskapliga undersökningar samt rapporter och fallstudier.

Åtskilliga djurexperimentella undersökningar har under årens lopp gjorts med Kontrast U och andra liknande kontrastmedel där methiodalnatrium varit huvudbeståndsdel. Redan 1931 fastställde forskarna Heathcote och Gardner den dödliga dosen av synonympreparatet Abrodil på möss, kaniner och hundar. Dessa forskare fann samma år vid undersökning på överlevande hjärta och tarm från kanin att dessa organ inte nämnvärt påverkades av doser jämförbara med vanliga patientdoser. De konstaterade också att Abrodil injicerat intravenöst på hundar inte var giftigt. De svenska forskarna A. och L. gjorde år 1931 i blygsam skala försök med injektion av Abrodil på kaniner utan iakttagbara komplikationer. Åren 1960 och 1961 utförde F. och O. i Stockholm försök på hund som visade att Kontrast U kunde komma i direkt kontakt inte bara med nervrötter utan också med ryggmärgen utan att några bestående kliniskt påvisbara skador eller allvarliga morfologiska förändringar uppstod. För att framkalla sådana komplikationer fordrades med kontrastmedlet samverkande extraordinära faktorer som kraftigt blodtrycksfall eller tillförsel av hypoton eller elektrolytfattig vätska. F. har i början av 1960-talet utrett de tekniska förutsättningarna för att genomföra en klinisk halsmyelografi på hund. Slutsatsen av detta arbete är närmast att Kontrast U inte kan appliceras subaraknoidalt i hundens huvud utan allvarlig risk för epilepsi och att upprepade injektioner inom en kort tidrymd medför risk för förlamningar. Ett amerikanskt experiment på katt 1961 visar att methiodalnatrium har en snabbt övergående blockerande effekt på nervledningen i såväl främre som bakre rötter. Senare djurexperimentella studier kan icke anses ha givit nya vetenskapliga rön, som är av betydelse i förevarande sammanhang, eller visat resultat som avviker från de tidigare undersökningarna. - Kontrastmedel för röntgenundersökning av människans ryggrad har använts under lång tid och anses vara ett nära nog oumbärligt hjälpmedel för att ställa diagnos vid misstänkt diskbråck och bestämma om och hur en operation skall utföras. Den kliniska erfarenheten av inte minst Kontrast U och dess synonympreparat är betydande. I den medicinska litteraturen finns ett stort antal rapporter och undersökningar om biverkningar och komplikationer efter myelografi med Kontrast U och andra kontrastmedel där huvudbeståndsdelen också är methiodalnatrium. Såvitt angår allvarliga komplikationer finns både rapporter om epileptiska kramper och t o m dödsfall och också om skador av den typ som är aktuell i detta mål. Från åtskilliga håll rapporteras emellertid långa serier av myelografier med kontrastmedel innehållande methiodalnatrium utan eller med endast få och obetydliga biverkningar.

Av de djurexperimentella försöken framgår, såsom G också uttalat, att Kontrast U är neurotoxiskt och kan framkalla skador av olika slag. Att extrapolera från djurförsök till kliniskt bruk på människa är vanskligt och stor försiktighet måste iakttas när man skall dra slutsatser av ett sådant material. Djurexperimenten stöder visserligen i sin mån påståendet att Kontrast U kan orsaka cauda-equina-syndrom men utgör likväl inte något klart vetenskapligt belägg härför. Från den kliniska användningen finns som nyss nämnts en omfattande rapportering av också allvarliga skador efter myelografi med Kontrast U och synonympreparat. Orsaken till skadorna är emellertid svårbedömd, eftersom kontrastmedlet praktiskt taget aldrig användes ensamt utan alltid i förening med anestesimedel. Belysande för svårigheten att fastställa orsakssambandet är de i HovR:ns dom återgivna uttalanden som socialstyrelsens biverkningskommitté och dess experter gjort i V.H:s och medparters fall. Innebörden härav kan sägas vara att någon säker slutsats rörande komplikationsorsaken inte kunde dras. Den hos fackmännen i allmänhet vedertagna uppfattningen, till vilken G och G anslutit sig, synes emellertid vara att kontrastmedlet även vid rätt teknik kan ge biverkningar av olika slag också i form av cauda-equina-syndrom. andra sidan måste konstateras att vetenskapen på nuvarande ståndpunkt uppenbarligen inte kan fastställa det biologiska sammanhanget bakom de störningar som tillskrivs methiodalnatrium. Den i målet åberopade medicinska utredningen om Kontrast U visar sålunda inte med säkerhet, att medlet kan ge sådana skador som V.H. och medparter erhållit, men utesluter i vart fall inte, att skadorna orsakats av kontrastmedlet.

En möjlig skadeorsak är, som Leos bevisning till stor del avsett att visa, anestesimedlet. Om riskerna med anestesimedel har nya uppgifter kommit fram i HD. G har tidigare utgått från att frekvensen av cauda- equina-syndrom efter operativ spinalanestesi är mycket obetydlig. Vid en genomgång av materialet hos konsortiet för patientförsäkring har G och G emellertid funnit sex fall av cauda-equina-syndrom under åren 1975-1979 i omedelbar anslutning till operativ spinalanestesi. Enligt G har också på Karolinska sjukhuset under den senaste tiden förekommit troligen två men säkert ett fall av cauda-equina-syndrom efter operativ spinalanestesi. Dessa uppgifter om anestesimedlet som möjlig skadeorsak vinner bekräftelse genom vad E.N. i HovR:n vittnat om att cauda-equina- syndrom är en välkänd ehuru sällsynt komplikation vid operativ spinalanestesi. Åtskilliga rapporter om förekomsten av sådana skador efter användning av anestesimedel finns även i den i målet åberopade medicinska litteraturen. Någon konkurrerande skadeorsak föreligger knappast vid operativ spinalanestesi; från lumbalpunktionen torde man nämligen kunna bortse. Att åtminstone vissa anestesimedel kan ge sådana skador som V.H. och medparter erhållit får därför numera anses visat i målet. En annan sak är att den åberopade utredningen och den vetenskapliga litteraturen ej ger närmare svar på frågan om olika anestesimedels neurotoxicitet och farlighet. Inte heller finns något vetenskapligt besked om orsaken till olika anestesimedels skadliga effekter. Komplikationer efter tetracain tung, som är ett extemporemedel och alltså bereds på sjukhusapoteken, förekommer ovedersägligen. Cauda- equina-syndrom efter xylocain tung - med vilket medel V.H. bedövats - är såvitt G kunnat finna inte kända vare sig från litteraturen eller på annat sätt. Även för xylocain tung gäller dock att medlet i likhet med tetracain tung är neurotoxiskt och har den effekt i form av känsel bortfall som kännetecknar alla anestesimedel.

Sammanfattningsvis blir resultatet av det anförda att man har att utgå från att tetracain tung visat sig kunna ge cauda-equina-syndrom och att det inte kan uteslutas att sådana skador kan orsakas av xylocain tung.

G:s och G:s slutsatser att skadefrekvensen är högre efter myelografi än efter operativ spinalanestesi och att därför Kontrast U är mycket mera sannolikt som skadefaktor än anestesimedlen bygger i huvudsak på statistiska uppgifter. Den åberopade statistiken är emellertid - såsom de sakkunniga själva anmärkt - full av felkällor och osäkerhetsmoment. Redan antalet operativa spinalanestesier och Kontrast U-myelografier i Sverige per år är svårt att ens ungefärligt bestämma. Olika antaganden därom har framförts i målet. G:s uppskattning till 18 000 operativa spinalanestesier om året bygger på uppgifter från socialstyrelsen, medan Leo till stöd för påståendet att antalet är 13 har åberopat upplysningar som Leo inhämtat från sjukhusen i södra Sverige. Att denna skillnad i antal erhållits är enligt G:s mening ej anmärkningsvärt. Det torde också ligga i öppen dag att man måste räkna med betydande felmarginaler vid sådana uppskattningar. Beträffande antalet myelografier som årligen utfördes i Sverige med Kontrast U vid tiden för skadefallen och under åren dessförinnan går uppfattningarna än mer i sär. Medan Leo vidhåller att antalet låg mellan 8 000 och 10 000, ett antagande varom enighet tidigare rått i målet, har G numera utgått från socialstyrelsens statistik som för år 1973 innebär ett antal av cirka 3 200. Leo har invänt att de uppgifter på vilka socialstyrelsens statistik grundar sig har infordrats i efterhand och att åtskilliga myelografier kan döljas bland ospecificerade undersökningar på nervsystemet. Enligt Leo visar antalet försålda ampuller med Kontrast U och läkares vittnesmål om utförda Kontrast U-myelografier att socialstyrelsens uppgift är felaktig. Vad Leo sålunda anfört är ägnat att skapa ytterligare tveksamhet om underlagets bärkraft.

Andra förhållanden minskar också de tillförlitligheten av de sakkunnigas statistiska slutsatser. Antalet skadefall är således lågt. De sakkunniga har konstaterat sex fall av cauda-equina-syndrom efter operativ spinalanestesi under åren 1975-1979 och elva fall efter myelografi åren 1968-1974. Oavsett vilka uppgifter om antalet operativa spinalanestesier och Kontrast U-myelografier som är riktiga är skadefrekvensen så låg att underlaget för en statistisk bedömning blir bräckligt. Patientmaterialet i de båda grupperna är av naturliga skäl inte identiskt. Åtskilliga läkare undviker enligt utredningen att ge spinalanestesi åt patienter med uttalade ryggbesvär. Detta försvårar en jämförelse av komplikationsriskerna vid operativ spinalanestesi och Kontrast U-myelografi. Beräkningen av antalet Kontrast U-myelografier avser år 1973 medan de operativa spinalanestesierna är framräknade som ett genomsnitt för femårsperioden 1975-1979.

Nu angivna förhållanden sammantagna förringar på ett så avgörande sätt tilltron till det statistiska grundmaterialet att det inte finns underlag för slutsatsen att det skulle föreligga en statistiskt säkerställd större risk för cauda-equina-syndrom vid myelografi med Kontrast U än vid operativ spinalanestesi. Å andra sidan berättigar det statistiska materialet inte heller till antagandet att, om man tillför inte bara anestesimedel utan också Kontrast U, detta ej skulle öka risken för cauda-equina-syndrom.

En omständighet som enligt G:s mening komplicerat frågan om orsakssammanhang är att så många fall av cauda-equina-syndrom som de fem i målet föreliggande inträffat under så kort tid och i en så begränsad del av landet som det här är fråga om. Denna anhopning av fall avviker enligt G klart från den bild statistiken i övrigt uppvisar. G har anfört att den tänkbara förklaringen därtill är antingen att det finns ett stort antal dolda fall av cauda-equina-syndrom efter myelografi med Kontrast U eller att någon okänd faktor medverkat. G har ansett det långt ifrån uteslutet att det skulle finnas åtskilliga dolda fall och har hänvisat till att ett okänt antal fall får finnas som är under utredning men som G och G förvägrats inblick i. I brist på varje kännedom om beskaffenheten av de åsyftade utredningsfallen kan betydelse inte tillmätas dem som stöd för antagandet av ett stort antal dolda fall. Antagandet får lämnas därhän vid den fortsatta jämförelsen mellan kontrastmedlet och anestesimedlet som sannolika skadeorsaker.

Även om G synes luta åt den uppfattningen att det kan finnas ett stort antal dolda fall, har han sagt det vara ungefär lika troligt att förklaringen till anhopningen är att någon okänd faktor medverkat. Räknar man ej in nu aktuella fem fall har i Sverige under sjuårsperioden 1968-1974 sex fall konstaterats av cauda-equina-syndrom efter myelografi. Att då fem fall inträffat under några sommarveckor och i samma del av landet väcker misstanke om att något extraordinärt har förekommit. Det har ej varit möjligt att i efterhand vinna fullständig klarhet om enskilda omständigheter och förhållanden av betydelse i samband med myelografiundersökningarna. I ett fall vet man ej ens vilken läkare som utfört undersökningen. Vad som framkommit om de aktuella fallen stöder inte ett antagande att någon helt fristående okänd faktor skulle ha orsakat skadorna. Det troligaste är såsom också G uttalat att om en okänd faktor medverkat den haft samband med kontrastmedlet eller anestesimedlet. Möjligheten att en sådan okänd faktor kan ha samverkat med något av dessa medel innebär ytterligare en osäkerhetsfaktor i orsaksprövningen.

En tänkbar orsak till skadornas uppkomst, som V.H. och medparter framfört, är en samverkan mellan kontrastmedlet och anestesimedlet. Sådan samverkan skulle kunna ske genom s k interaktion, dvs att det ena medlets skadliga verkningar skulle framkallas just genom inverkan av det andra medlet eller att det ena medlets skadeeffekter skulle ökas eller förstärkas på grund av det andra medlet. Samverkan skulle också kunna bestå i att risken för neurologiska skador blev högre när en större total mängd lösning injiceras därför att det, såsom G anfört, kan föreligga en dos-effekt relation. En samverkan har av G betecknats som möjlig och kan enligt honom mycket väl ha orsakat skadorna i alla fem fallen, ehuru detta är något som man aldrig kan komma underfund med. E.N. har uttalat att den allmänna meningen är att risken för skador är större om man släpper in två olika kemiska substanser än om man bara ger ett medel. Vetenskapligt stöd har inte före bragts för möjligheten av en interaktion mellan kontrastmedlet och anestesimedlet eller för att medlens samtidiga användning skulle innebära ett särskilt faromoment. Allmänt måste konstateras att en samverkan mellan de båda medlen framstår som så oviss och osäker att sannolikheten för att denna möjlighet orsakat V.H:s och medparters skador får lämnas åt sidan vid den fortsatta bedömningen.

I mål om ersättning för produktskada kan tvisten gälla svåröverskådliga och komplicerade händelseförlopp, som berör invecklade tekniska och vetenskapliga spörsmål där sakkunniga kan ha skilda uppfattningar. Domstolarna har i sådana sammanhang att ta ställning till frågor där full bevisning i vedertagen mening inte förebringas och ej ens är faktiskt möjlig att framlägga. Förevarande mål åskådliggör de svårigheter som parter och domstolar kan ställas inför. Som huvud regel beträffande bevis bördan gäller att det åligger. den skadelidande att visa sambandet mellan skadan och produkten. Det är emellertid angeläget att beviskravet inte sätts så högt att den skadelidandes möjlighet till gottgörelse blir illusorisk. I mål av denna art liksom i jämförliga sammanhang ter sig därför en lindring av beviskravet påkallad. Som HD i tidigare mål uttalat (se NJA 1977 s 176 och 1981 s 622) får det anses att den skadelidande i sådana fall fullgjort sin bevisbörda beträffande ett visst påstått orsaksförlopp, om detta framstår som klart mer sannolikt än någon förklaring till skadan, som lämnas av motsidan, och därtill även i sig är sannolikt med hänsyn till omständigheterna i målet.

Genom läkemedelsförsäkringen ersätts skador som med övervägande sannolikhet har orsakats genom användning av läkemedel, oavsett vilket medel som orsakat skadorna. Försäkringen ersätter inte skador som inträffat före försäkringens ikraftträdande d 1 juli 1978. V.H. och medparter kan sålunda inte vara berättigade till ersättning från försäkringen.

Det måste beaktas att för tvister om läkemedelsskador, som inträffat sedan försäkringen trätt i kraft, med hänsyn till försäkringsvillkorens utformning anledning saknas att vid sidan om försäkringen medge bevislättnader utöver vad som är gällande rätts ståndpunkt. Att i praxis införa särregler om längre gående bevislättnader för läkemedelsskador, som inträffat före försäkringens ikraftträdande, bör inte komma i fråga. Det spörsmål som skall besvaras är därför, om V.H. och medparter, med de krav på bevis börda och bevisningens styrka som följer av gällande rätts ståndpunkt, förmått visa att kontrastmedlet är skadeorsak. Till en början fordras att den faktor som V.H. och medparter påstår vara skadeorsak har en viss sannolikhetshöjd. De nu aktuella patienterna har ej myelograferats på samma sjukhus, och undersökningarna har utförts av olika läkare. Ej heller har samma anestesimedel använts vid alla fem myelografierna. Den enda kända gemensamma nämnaren för de skador som V.H. och medparter åsamkats är Kontrast U. På grund härav måste kontrastmedlet bedömas som en i och för sig sannolik skadeorsak.

Vad härefter angår anestesimedlen är till en början med de erfarenheter av tetracain tung, som redovisats i målet, detta medel sannolikt som skadeorsak. Xylocain tung, där klinisk erfarenhet av cauda-equina- syndrom ej finns, framstår visserligen på grund härav som mindre sannolik skadeorsak än tetracain tung. Även med beaktande av att olikheter enligt vad G och E.N. uppgivit föreligger i fråga om intensiteten hos dessa båda anestesimedel får likväl erfarenheterna av tetracain tung och likheten i fråga om åsyftad effekt anses ge - tillräcklig grad av sannolikhet även åt xylocain tung såsom skadeorsak för en slutlig vägning mot Kontrast U.

Såvitt gäller bedömningen, huruvida någotdera av kontrastmedlet eller anestesimedlet kan anses vara klart mera sannolikt som skadeorsak än det andra medlet, är det statistiska materialet av tidigare angivna skäl ej av beskaffenhet att kunna läggas till grund för någon slutsats. Utredning om medlens inbördes relativa toxicitet har inte förebragts. Över huvud taget är läget sådant att stöd för det ena eller andra medlets större farlighet ej står att finna vare sig hos vetenskapen eller den kliniska erfarenheten. Resultatet av en vägning mellan anestesimedlets och kontrastmedlets inbördes sannolikhet som skadefaktor blir alltså osäkert, även om beträffande V.H. sannolikheten för anestesimedlet som skadeorsak är lägre än beträffande övriga patienter. Det är emellertid vid en jämförelse mellan Kontrast U och xylocain tung att märka att inte för någotdera medlet föreligger klara vetenskapliga eller kliniska belägg för att de kan orsaka cauda-equina-syndrom. I båda fallen är det medlets neurotoxicitet som motiverat slutsatsen att de är möjliga som skadeorsaker. Om deras inbördes neurotoxicitet och farlighet finns som sagt ingen utredning.

Som redan framhållits försvåras orsaksbedömningen ytterligare av bristfälligheterna i utredningarna om vad som har förekommit i de fem fallen och av möjligheten att något extraordinärt hänt.

Trots allt som gjorts för att skapa klarhet och trots den omsorg och skicklighet varmed de sakkunniga fullgjort sitt uppdrag nödgas man på anförda skäl konstatera att utredningen inte ger tillräcklig vägledning vid bedömningen och vägningen av de sannolika skadeorsakerna sinsemellan. Kontrastmedlet kan därför inte anses klart mer sannolikt såsom skadeorsak än annan tänkbar förklaring som givits i målet. V.H:s och medparters talan kan följaktligen ej vinna bifall.

Domslut. HD fastställer HovR:ns domslut.

JustR:n Höglund och Vängby var av skiljaktig mening i fråga om motiveringen och anförde: Lika med majoriteten finner vi att det måste hållas för visst att envar av V.H. och medparter erhållit sina skador på grund av myelografiproceduren och att inga andra faktorer i denna procedur än kontrastmedlet och anestesimedlet återstår som sannolika skadeorsaker.

Till belysning av frågan, om Kontrast U - som är ett methiodalnatriumpreparat - kan orsaka sådana dubbelsidiga sakralrotsskador som drabbat V.H. och medparter, har åberopats resultat av djurexperiment, vetenskapliga undersökningar samt rapporter och fallstudier.

Bland de djurexperimentella undersökningarna kan nämnas ett amerikanskt experiment på katt (H. m fl år 1961) som visar att methiodalnatrium kan ha en, om och övergående, blockerande effekt på nervledningsförmågan. Vidare måste vikt läggas vid olika undersökningar som i början av 1960-talet utfördes i Sverige av F., delvis i samarbete med O.. Dessa gav vid handen att Kontrast U under särskilda betingelser kunde vålla skador på ryggmärg och nervvävnad hos hundar och att subaraknoidal injektion av Kontrast U i huvudet på hund medförde allvarlig risk för epilepsi och, om injektionen upprepades efter kort tid, även risk för förlamningar.

Den kliniska erfarenheten av Kontrast U och andra methiodalnatriumpreparat är betydande. I den medicinska litteraturen finns ett stort antal rapporter och undersökningar om biverkningar och komplikationer efter myelografi med sådana kontrastmedel. Såvitt angår allvarliga komplikationer finns rapporter om både epileptiska kramper och, till och med, dödsfall liksom om skador av den typ som är i fråga i målet. Från åtskilliga håll rapporteras emellertid också långa serier av myelografier med methiodalnatriumpreparat utan eller med endast få och obetydliga biverkningar.

Både G och G har med hänsyn till den påverkan Kontrast U utövar på nerverna omfattat den meningen att Kontrast U är neurotoxiskt. De har dock båda också förklarat att det inte är möjligt att närmare fastställa på vad sätt nämnda påverkan sker. G har ut tryckt saken så, att det är uppenbart att Kontrast U påverkar nervstrukturer, annars skulle det inte ge smärta. G har med eftertryck hävdat, att såväl djurexperimentella undersökningar som kliniska erfarenheter tyder på att Kontrast U kan vålla störningar i nervsystemet. Han har också framhållit att om sådana störningar får stå tillräckligt länge de enligt all erfarenhet kan åstadkomma skador.

Som anestesimedel har i de föreliggande fem skadefallen använts xylocain tung vid undersökningen av V.H. och tetracain tung i övriga fall. Enligt vad utredningen ger vid handen är även dessa båda medel neurotoxiska, xylocain tung dock i lägre grad än tetracain tung. Det senare har större effekt och anses ge dubbelt så långvarig bedövning som xylocain tung. Det är också klarlagt att tetracain tung kan vålla cauda-equina-syndrom. Huruvida detta är fallet med xylocain tung är däremot outrett. Enligt G finns inte i litteraturen eller eljest något känt fall av cauda-equina- syndrom efter användning av xylocain tung.

Den medicinska utredning som gjorts i målet ger sålunda inte något tillfredsställande besked om det biologiskt-kemiska orsakssambandet mellan kontrastmedlet och skador av det slag som är i fråga. Inte heller har de medicinska utredningar som tidigare företagits med anledning av de nu inträffade skadefallen och som också åberopats i målet kunnat bidra till vetenskaplig klarhet. Lika litet har det visat sig möjligt att på rent medicinsk grund bygga någon slutsats om att kontrastmedlet är mera sannolikt som skadefaktor än anestesimedlet. Någon jämförelse mellan de båda medlens neurotoxiska egenskaper föreligger t ex inte. En sådan jämförelse är inte heller möjlig att göra på det material som står till buds, eftersom kontrastmedlet inte annat än undantagsvis använts utan samband med anestesimedel. De skadliga effekterna av kontrastmedlet och av anestesimedlet har sålunda inte kunnat särskiljas i den kliniska erfarenhet som föreligger.

Det förhållandet att fullständig klarhet inte kan nås i frågan om orsakssamband mellan kontrastmedlet och de skador som drabbat V.H. och med parter behöver emellertid inte betyda att kontrastmedlet måste uteslutas som skadeståndsgrundande orsak. Vetenskaplig exakthet och tillförlitlighet krävs nämligen inte för att erforderligt orsakssamband skall anses föreligga. Särskilt i sådana svårutredda orsaksförhållanden som det nu är fråga om räcker det med sannolikhet, om än kravet på sannolikhet självfallet måste ställas någorlunda högt. I rättspraxis finns sålunda flera exempel på att orsakssamband befunnits föreligga efter en sannolikhetsbedömning.

Av särskilt intresse är ett par fall som gäller personskada och som ligger nära det nu förevarande. I det ena, NJA 1952 s 104, var fråga, om sjukdom (neurotiska symtom) och därav följande arbetsoförmåga hade orsakats av gengasförgiftning i arbetet eller av hjärnskador efter ett tidigare olycksfall och mångårigt fotbollsspel. I nära anslutning till utlåtande av medicinalstyrelsen, som fann sjukdomen med övervägande grad av sannolikhet ha sitt upphov i gengasförgiftning, fann HD 'övervägande sannolikhet' föreligga för att sjukdomen varit 'åtminstone huvudsakligen föranledd' av gengasförgiftningen. Det andra fallet, NJA 1959 s 318, gällde frågan huruvida hjärtsvikt, som lett till döden, förorsakats av svåra bukskador ådragna vid ett olycksfall två och ett halvt år före dödsfallet. Företagen obduktion gav vid handen tecken till kronisk hjärtsjukdom, som kunde tänkas ha orsakat döden. Ett i målet avgivet utlåtande av medicinalstyrelsen utmynnade i sammanfattningen, att det inte kunde uteslutas att olycksfallet och dess följdsjukdom varit orsak till döden genom hjärtsjukdom men att detta inte kunde anses vara säkert styrkt samt att det var möjligt att den dödes av sjukdomen nedsatta hälsa ökat betingelserna för hjärtsvikt. HD fann 'övervägande skäl' tala för att olycksskadan lett till döden.

Från senare år finns ett par fall, vilka visserligen avser en annan typ av orsakssammanhang men vilka har sitt intresse genom att i dem gjorts uttalanden av principiellt slag. Det första, NJA 1977 s 176, avsåg en bilolycka som fått dödlig utgång och som bestått i att en bil sladdat över vägen och sammanstött med en annan bil. Dödsboet yrkade skadestånd av vägverket under påstående att sammanstötningen orsakats av en grop i vägen. Vägverket gjorde å sin sida gällande andra orsaker, såsom felmanöver eller fel på bilen. En majoritet om tre ledamöter i HD gjorde ett principuttalande av innebörd att, om i fall, då olika händelseförlopp var fullt tänkbara och ettvart av varandra oberoende sakförhållanden framstod som möjlig skadeorsak, det framstod som 'klart mera sannolikt' att orsaksförloppet varit det som den skadelidande påstått än att något av de sakförhållanden som hans motpart åberopade utgjort skadeorsaken, den skadelidandes påstående borde läggas till grund för avgörandet. I det andra fallet, NJA 1981 s 622, som avsåg ersättning för fiskdöd i en odlingsdamm till följd av giftutsläpp i dammen och som är intressant även från den synpunkten att det gällde sakskada, gjordes ett liknande principiellt uttalande, nämligen att det fick anses tillräckligt för att man skulle godta den skadelidandes påstående om ett visst orsaksförlopp att detta framstod som 'klart mera sannolikt' än någon förklaring till skadan som lämnats från motsidan och därtill även i sig var 'sannolikt' med hänsyn till omständigheterna i målet.

Hur det i de båda uttalandena använda uttrycket 'klart mera sannolikt' förhåller sig till bedömningen i tidigare avgöranden, t ex i de båda förstnämnda fallen, är inte fullt tydligt. Språkligt sett kan det tyckas innebära en skärpning av sannolikhetskravet men bör nog inte uppfattas så. Uttalandena har enligt vad som sägs i sammanhanget syftat till att markera en lindring av beviskravet. Räckvidden är också oklar. Inte i någotdera fallet använde sig HD av uttrycket i sin egen motivering till avgörandet i den föreliggande tvisten. I 1977 års fall anfördes sålunda att sannolikheten för att sladdningen berott på gropen var 'så mycket större än sannolikheten för att olycksorsaken varit en annan' att det måste anses utrett i målet att olyckan orsakats på detta sätt. Och i 1981 års fall anförde HD att den skadelidande fick anses ha gjort sitt påstående 'så pass sannolikt' som rimligen kunde fordras i förhållanden av detta slag samt att hans förklaring framstod som 'betydligt troligare än annan skadeorsak som berörts i målet. HD har också i ett mellanliggande fall, NJA 1978 s 281, angående personskada, liksom i de båda förstnämnda fallen använt ett uttryck som inte antyder ett så starkt sannolikhetskrav. Fallet gällde frågan, huruvida sjukdom och därav föranledd total arbetsoförmåga orsakats av ett olycksfall i arbetet (slag mot huvudet av nedfallande föremål) eller av psykiska besvär som förelegat redan i tiden före olycksfallet. Med stöd av läkares bedömningar fann HD att det fick 'hållas för sannolikt' att den skadelidande skulle ha varit i allt fall partiellt arbetsför om inte olyckan inträffat.

Till jämförelse kan vidare nämnas att de av konsortiet för läkemedelsförsäkring antagna bestämmelserna om ersättning för läkemedelsskada uppställer som villkor för ersättning krav på 'övervägande sannolikhet' för att skadan orsakats genom användning av läkemedel. På samma sätt upptogs krav på 'övervägande sannolikhet för orsakssamband' i det lagförslag i ämnet som lades fram år 1976 av produktansvarskommittén i betänkandet (SOU 1976:23) 'Produktansvar I' och som till väsentliga delar kom att ligga till grund för läkemedelsförsäkringens villkor.

G och G har båda givit uttryck åt den meningen att Kontrast U är mera sannolikt som skadefaktor än anestesimedlen och har grundat denna sin uppfattning främst på statistiska uppgifter om inträffade skadefall efter operativ spinalanestesi och efter myelografi med Kontrast U. G har tidigare i målet beräknat att skaderisken vid operativ spinalanestesi förhåller sig till skaderisken vid kontrastmyelografi som 1:10. I HD har han emellertid presenterat nya statistiska uppgifter som varit ägnade att rubba detta förhållande. Härom är att anföra följande.

I sitt utlåtande d 2 mars 1979 till TR:n utgick G från att det på senare tid i Sverige gjorts 30 000-40 000 spinalanestesier årligen utan att neurologiska komplikationer inträffat; på Karolinska sjukhuset hade under de elva senaste åren utförts omkring 11 000 spinalanestesier utan neurologiska bortfallssymtom. Antalet årligen i Sverige utförda myelografier med Kontrast U antogs i samma utlåtande vara 10 000-15 000 under 1950- och 1960-talen. För tiden därefter har parterna sammanstämmande antagit antalet vara 8 000-10 000 om året. G har emellertid i HD upplyst, att han efter målets handläggning i HovR:n funnit andra utgångspunkter. Antalet operativa spinalanestesier har han sålunda på grundval av uppgifter från socialstyrelsen numera bedömt till omkring 18 000 om året. Även antalet myelografier måste enligt G antas vara lägre än som förut beräknats. På grundval av uppgifter som socialstyrelsen år 1976 infordrat rörande antalet myelografier i Sverige under år 1973 uppskattade G nu antalet myelografier med Kontrast U till omkring 3 200 år 1973. Vid sin nya statistiska jämförelse har dock G för säkerhets skull räknat med 4 000. G har vidare uppgivit, att han och G efter målets handläggning i HovR:n undersökt de anmälningar om skador som gjorts till konsortiet för patientförsäkring och att han därvid funnit för honom tidigare okända sex fall av cauda-equina-syndrom efter spinalanestesi under den första femårsperioden av patientförsäkringens giltighetstid, dvs åren 1975-1979. Ytterligare har enligt G blivit känt att under åren 1968-1974 förekommit elva säkra fall av cauda-equina- syndrom efter myelografi med Kontrast U, bland dem de nu ifrågavarande fem fallen.

De nya uppgifter som kommit i dagen har föranlett G att ändra sin uppskattning av förhållandet mellan skaderisken vid operativ spinalanestesi och den vid kontrastmyelografi. Han vill nu ange detta förhållande som 1:6. Han har emellertid samtidigt förklarat, att det nya materialet inte på något avgörande sätt rubbat hans tidigare slutsats i målet, vilken I utlåtandet d 2 mars 1979 formulerats så, att det är ytterst osannolikt att kontrastmedlet inte skulle spelat en avgörande roll för skadornas uppkomst.

Mot G:s antaganden om antalet utförda spinalanestesier och myelografier har riktats flera invändningar från Leos sida. Bl a har Leo gjort gällande, att antalet spinalanestesier i Sverige inte kan beräknas vara högre än 13 000-14 000 om året, en uppgift som Leo förklarat sig grunda på upplysningar från sjukhusen i södra Sverige. Vidare har Leo hävdat att socialstyrelsens statistik rörande utförda myelografier inte kan godtas. Leo har sålunda menat att åtskilliga myelografiundersökningar kan dölja sig bakom ospecificerade undersökningar av nervsystemet. Därtill kommer enligt Leo att antalet försålda ampuller med Kontrast U och läkares uppgifter om utförda myelografier med Kontrast U visat, att socialstyrelsens statistikuppgift är oriktig. Leo har vidhållit den tidigare nämnda uppskattningen av antalet myelografier, 8 000-10 000 om året.

En omständighet utöver osäkerheten hos det statistiska materialet som enligt G:s mening komplicerat frågan om orsakssammanhang är att så många fall av cauda-equina-syndrom som de fem i målet föreliggande inträffat under så kort tid och i en så begränsad del av landet som det här är fråga om. Denna anhopning av fall avviker klart från den bild statistiken i övrigt uppvisar. Som tänkbar förklaring därtill har G anfört antingen förefintligheten av ett stort antal dolda fall av cauda- equina-syndrom efter kontrastmyelografi eller medverkan av någon okänd faktor i de nu föreliggande fem fallen.

Såvitt angår det förstnämnda förhållandet har G ansett det vara långt ifrån uteslutet att åtskilliga dolda fall finns. Han har i denna del hänvisat till att, enligt vad han erfarit, ett antal fall lärer finnas som är under utredning men som G och G inte fått lov att ta del av.

För den händelse en okänd faktor medverkat, är av betydelse för kausalitetsfrågan om den stått i samband med något av de injicerade medlen eller den varit helt fristående från dessa. Att den skulle ha varit av det senare slaget är dock föga troligt. Samtliga fem fall har nämligen varit föremål för noggrann utredning i anledning av de inträffade skadorna och intet har framkommit som ger anledning till antagande att en faktor av detta senare slag varit verksam. Närmare till hands ligger då att i likhet med G anta att, om en okänd faktor medverkat, den troligen haft samband med kontrastmedlet eller anestesimedlet. Av särskilt intresse i sammanhanget är G:s förklaring, att de ifrågavarande fem patienterna måste antas ha varit särskilt känsliga - vulnerabla - för sådan neurotoxisk påverkan som det här är fråga om. En faktor av detta slag är emellertid utan betydelse för frågan om orsakssamband mellan de injicerade medlen och skadorna, eftersom orsakssambandet inte bryts av en sådan omständighet som särskild känslighet hos den drabbade jfr t ex NJA 1961 s 473, 1969 s 311 och 1978 s 281). Så skulle möjligen kunna vara fallet om det rörde sig om en helt oväntad eller sällsynt företeelse, men i målet finns ingenting som tyder på något sådant.

Det anförda ger vid handen att underlaget inte kan anses tillräckligt för en statistiskt säkerställd slutsats av mera preciserat innehåll när det gäller ökningen av risken för cauda-equina-syndrom vid kontrastmyelografi jämfört med motsvarande risk vid operativ spinalanestesi. Det statistiska materialet tyder likväl på en övervikt för skaderisken vid myelografi, ett förhållande som både G och G fallit tillbaka på när de dragit sina slutsatser. Såvitt angår de i målet ifrågavarande fem patienterna är att märka, att Kontrast U förekommit i samtliga fall, medan skilda anestesimedel kommit till användning. Beträffande V.H. har använts xylocain tung, ett medel som såvitt känt aldrig förorsakat cauda-equina-syndrom vid operativ spinalanestesi. När det gäller V.H. är därför som G anfört mycket sannolikt att skadorna orsakats just av kontrastmedlet. Det beträffande övriga patienter använda medlet tetracain tung är ett s k extemporemedel, dvs ett medel som bereds på de till sjukhusen knutna apoteken. Eftersom de fyra 'tetracain-fallen' var utspridda på tre olika sjukhus, minskar i allt fall sannolikheten för att någon till anestesimedlet hänförlig okänd faktor medverkat. Även om det inte kan uteslutas att också xylocain tung kan förorsaka cauda-equina-syndrom, är dock med hänsyn till vad nyss sagts därom det förhållandet att även V.H. drabbats av sådana skador ägnat att öka sannolikheten för att kontrastmedlet varit den gemensamma skadeorsaken i de fem fallen. I samma riktning talar det förhållandet att inte ett enda fall av cauda-equina-syndrom givit sig till känna efter operativ spinalanestesi vid samma sjukhus och samma tid som den då de nu förevarande fem skadefallen inträffat, något som förefaller ha bort ske om anestesimedlet varit skadeorsaken.

De nu anförda omständigheterna talar med övervägande sannolikhet för kontrastmedlet som skadeorsak framför anestesimedlet.

När det gäller bedömningen av kontrastmedlets betydelse för de uppkomna skadorna är vidare att beakta att, som framgår av vad G anfört, skadorna kan ha förorsakats av kontrastmedlet och anestesimedlet i förening. Har kontrastmedlet vid en sådan samverkan varit en nödvändig betingelse för skadornas uppkomst, föreligger för skadeståndsansvar erforderligt orsakssamband mellan kontrastmedlet och skadorna oberoende av om skadorna medicinskt sett närmast är att hänföra till kontrastmedlet eller till anestesimedlet. En typ av samverkan som här kan tänkas är s k interaktion, dvs att det ena medlets skadliga verkningar framkallas av det andra medlet eller åtminstone ökas eller förstärks av det andra medlet. En annan typ är att den ökning av dosen som följer av att kontrastmedlet tillförs utöver anestesimedlet ökar skadeverkningarna.

G har betecknat en interaktion som möjlig. I samma riktning har E.N. uttalat sig. Han har förklarat att den allmänna meningen är att risken för skador är större om man släpper in två olika kemiska substanser än om man bara ger ett medel. Enligt G är det också tänkbart att de båda medlens neurotoxiska effekter adderas. Hos vart och ett av medlen finns alltid en vad G kallat doseffektrelation, dvs att större mängd av medlet ger större effekter, både önskade och oönskade. G har däremot inte kunnat uttala sig närmare om de verkningsmekanismer som kan föreligga vid en samverkan eller effekterna av en samverkan jämförda med effekterna av vartdera medlet för sig. Som sammanfattning i frågan om samverkan synes dock kunna tjäna den av G uttalade meningen, att det mycket väl kan förhålla sig så att alla de skador som följt på myelografi med Kontrast U uppkommit genom samverkan mellan kontrastmedlet och anestesimedlet.

I målet har som framgår av det sagda fullständig klarhet i frågan om orsakssamband mellan kontrastmedlet och de uppkomna skadorna inte stått att vinna genom vare sig den medicinska eller den statistiska utredningen. Oaktat vissa brister således kännetecknar utredningen pekar dock det stora material som framlagts på att den skaderisk som antas föreligga vid operativ spinalanestesi ökar i beaktansvärd mån när vid myelografi Kontrast U tillförs utöver anestesimedlet. Mot bakgrunden av den utomordentliga noggrannhet med vilken sakkunniguppdragen i målet utförts och den försiktighet som präglat såväl de sakkunnigas som andra vetenskapsmäns slutsatser i berörda frågor måste stor sannolikhet anses föreligga för att Kontrast U haft en avgörande betydelse för uppkomsten av de cauda-equina-syndrom som drabbat V.H. och medparter. Utöver de erfarenheter som i skilda sammanhang gjorts under lång tid tillkommer beträffande de nu föreliggande fem patienterna särskilda omständigheter, som enligt vad förut sagts gör det mera sannolikt att kontrastmedlet orsakat skadorna än att anestesimedlet gjort det. När därtill beaktas möjligheten av en samverkan mellan kontrastmedlet och anestesimedlet framstår sannolikheten för att kontrastmedlet utgjort en nödvändig betingelse för skadornas uppkomst som så stor i förhållande till möjligheten att skadorna orsakats av anestesimedlet utan avgörande medverkan av kontrastmedlet att för skadeståndsansvar erforderligt orsakssamband måste anses föreligga mellan kontrastmedlet och skadorna.

Sedan orsakssamband sålunda befunnits föreligga mellan Kontrast U och skadorna uppkommer frågan, om någon mot Leo påstådd ansvarsgrund är för handen. Därvid är utan betydelse om kontrastmedlet förorsakat skadorna ensamt eller i förening med anestesimedlet, eftersom Leo när kontrastmedlet fördes ut på marknaden var helt införstått med att det skulle användas i förening med spinalanestesi.

När det gäller den av V.H. och medparter i första hand åberopade ansvarsgrunden - att Leo förfarit vårdslöst genom att brista i skyldigheten att informera myndigheter och läkare om riskerna med kontrastmedlet - är upplyst att Leo började tillverkningen av Kontrast U i mitten av 1940-talet enligt önskemål av svenska läkare, då motsvarande medel inte längre kunde erhållas från utlandet. Medlets synonympreparat, Abrodil, som tillverkades i Tyskland, hade då använts för myelografi sedan början av 1930-talet och således varit i bruk under lång tid, utan att rapporter och biverkningar förekommit. Efter det att Leo upptagit tillverkningen har åtskilliga rapporter om biverkningar av medlet lämnats i den medicinska litteraturen, såväl före som efter registreringen av medlet år 1964 hos dåvarande medicinalstyrelsen. Härom liksom om Leos åtgärder i informationshänseende både i samband med registreringen och i övrigt är utförligt redogjort i TR:ns och HovR:ns domar. Vid bedömningen av de krav som kunnat ställas på Leo när det gällt att hålla sig underrättat om biverkningar och att varna för tänkbara risker är att märka att Kontrast U inte var avsett att sättas i händerna på allmänheten utan var ämnat för bruk enbart av läkare, i regel av eller under inseende av specialister som själva var i stånd att skaffa sig kunskaper om medlets för- och nackdelar. Vidare märks bl a att i samband med rapportering i den medicinska litteraturen av fall av svårare biverkningar såsom cauda-equina-syndrom den meningen kommit till uttryck, att Kontrast U var så värdefullt för diagnostiken att man trots risken för komplikationer inte kunde avstå från dess användning. Och när det gäller det jämförelsevis stora antalet biverkningsfall i Frankrike som rapporterades i den franska litteraturen på 1960-talet och som Leo bort uppmärksamma har kontrastmedlets roll kunnat starkt betvivlas med hänsyn till den där vanligen använda metoden att vid myelografi också tillföra patienten cortisonpreparat. Överhuvud ger utredningen intrycket att Kontrast U ännu vid tiden för de nu ifrågavarande skadornas inträffande ansågs på grund av här i landet vunna erfarenheter som ett så värdefullt kontrastmedel att kännedom om de franska eller andra utländska biverkningsfall som rapporterats inte skulle ha avhållit från användning av medlet i de nu föreliggande fem fallen.

Med hänsyn till angivna förhållanden finner vi att Leo inte kan anses ha av oaktsamhet vållat V.H:s och medparters skador genom att brista i informationsskyldighet mot myndigheter eller läkare.

Vad därefter angår det mot Leo påstådda garantiansvaret kan, med hänsyn till att Leo och patienterna inte stått i kontraktsförhållande till varandra, garantiansvar i egentlig mening inte komma i fråga. Vad som därutöver kan rymmas inom den väckta frågan om garantiansvar hör närmast till den tredje av V.H. och medparter mot Leo påstådda ansvarsgrunden, strikt produktansvar, och får sitt svar i anslutning därtill.

Vad slutligen gäller detta senare ansvar innehåller svensk rätt varken någon allmän bestämmelse om strikt produktansvar eller annan bestämmelse om sådant ansvar som är tillämplig i förevarande fall. Inte heller föreligger någon i rättspraxis antagen grundsats om sådant ansvar.

Förslag till viss lagstiftning på produktansvarsområdet har under senare tid lagts fram av den år 1972 tillkallade produktansvarskommittén. Ett av kommittén år 1976 avgivet betänkande (SOU 1976:23) 'Produktansvar I' innehöll förslag till lag om ersättning för läkemedelsskada. Det ledde emellertid inte till lagstiftning men gav upphov till en särskild, frivillig försäkringsform, läkemedelsförsäkringen, varigenom de - företag och importörer - som eljest normalt skulle bära produktansvaret för läkemedel åtagit sig att ersätta läkemedelsskada och att försäkra detta åtagande hos ett särskilt konsortium, benämnt konsortiet för läkemedelsförsäkring. Läkemedelsförsäkringen, som trädde i kraft d 1 juli 1978, kom sålunda att ersätta en lagstiftning på området. Kommittén har därefter i ett år 1979 avgivet betänkande (SOU 1979:79) 'Produktansvar II' lagt fram förslag till produktansvarslag. Detta förslag undantar dock läkemedelsskador från den föreslagna lagens tillämpningsområde.

För läkemedelsskador gäller således från och med d 1 juli 1978 de ersättningsbestämmelser som följer av läkemedelsförsäkringens villkor. Försäkringen gäller emellertid inte för skador som uppkommit före d 1 juli 1978 och är alltså inte tillämplig på de skador som är i fråga i målet.

Statsmakterna får genom vad sålunda förekommit anses ha tagit ställning i frågan om ansvar för läkemedelsskador. Att för sådana skador som inträffat i tiden före försäkringens ikraftträdande eller att eljest vid sidan av försäkringen tillskapa ett strikt produktansvar genom avgörande i rättstillämpningen bör inte ske. I den mån brister kan befinnas föreligga i den gällande ordningen bör de lämpligen avhjälpas lagstiftningsvägen eller den väg som redan beträtts på området, försäkringsvägen.

På grund av det anförda kan ersättningsskyldighet inte heller åläggas Leo på grund av strikt produktansvar.

HovR:ns domslut skall alltså fastställas.

Litteratur: Produktansvaret (NOU 1980:29) s 88-90, 137-142.

Metadata

Domstol
Högsta Domstolen
Avgörandedatum
1982-07-21
Målnummer
T97-81
Litteratur
Sökord
Läkemedel
Patienter
Skadestånd
Skada
Kausalitet
Källa
Domstolsverket

Rättsfall som hänvisar till detta (4)

NJA 1991 s. 481: En båtmotor reparerades två gånger av samme reparatör. Beställaren, som bestred betalningsskyldighet för den andra reparationen under påstående att den föranletts av ett fel vid utförandet av den...
NJA 1992 s. 113: Fråga i mål om ersättning på grund av företagsförsäkring om de beviskrav som bör ställas på en småföretagare vid bedömningen av om ett försäkringsfall föreligger.
NJA 2001 s. 657: En försäkringstagare har efter en olyckshändelse utvecklat bestående ryggbesvär. Fråga, vid avgörande av orsakssambandet mellan olycksfallet och ryggbesvären, om värderingen av de bedömningar som...
NJA 2006 s. 721: Fråga i mål angående trafikskadeersättning om beviskravet för att skadan har uppkommit i följd av trafik med ett okänt motorfordon och därvid orsakats genom vållande i samband med förandet av det...
Lagen.nu är en privat webbplats. Informationen här är inte officiell och kan vara felaktig | Ansvarsfriskrivning | Kontaktinformation