Ds 2011:30
Genomförande av ändringsdirektiv 2010/84/EU avseende säkerhetsövervakning av läkemedel
Genomförande av ändringsdirektiv 2010/84/EU avseende säkerhetsövervakning av läkemedel
SOU och Ds kan köpas från Fritzes kundtjänst. För remissutsändningar av SOU och Ds svarar Fritzes Offentliga Publikationer på uppdrag av Regeringskansliets förvaltningsavdelning.
Beställningsadress: Fritzes kundtjänst 106 47 Stockholm Orderfax: 08-598 191 91 Ordertel: 08-598 191 90 E-post: order.fritzes@nj.se Internet: www.fritzes.se
Svara på remiss. Hur och varför. Statsrådsberedningen, 2003.
– En liten broschyr som underlättar arbetet för den som skall svara på remiss.
Broschyren är gratis och kan laddas ner eller beställas på http://www.regeringen.se/
Tryckt av Elanders Sverige AB Stockholm 2011
Promemorians huvudsakliga innehåll
Promemorian innehåller förslag som syftar till att i svensk rätt genomföra Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/84/EU om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel.
I promemorian föreslås att läkemedelslagen (1992:859) bör ändras. Därutöver innehåller promemorian bedömningar av vilka förordnings- och myndighetsföreskriftsändringar som krävs för ett fullständigt införlivande av direktivet. Merparten av införlivandet bör ske på föreskriftsnivå.
Förslagen och bedömningarna innebär att medlemsstaternas system för säkerhetsövervakning ska omfatta uppgifter och information, inte bara om skadliga och oavsedda reaktioner till följd av en godkänd användning av ett läkemedel i normala doser, utan också användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, felmedicinering samt exponering i arbetet.
Vidare innehåller promemorian förslag på, i enlighet med direktivet, att den som fått ett läkemedel godkänt ska upprätta ett system för säkerhetsövervakning för att säkerställa kontroll och tillsyn av ett eller flera av sina godkända läkemedel, och registrera informationen i en master file för systemet för säkerhetsövervakning. Informationen ska alltid vara tillgänglig för inspektion av behörig myndighet, i Sverige Läkemedelsverket.
Ur ett folkhälsoperspektiv föreslås införas att komplettera de uppgifter som varit tillgängliga vid tidpunkten för godkännandet med tilläggsuppgifter om säkerheten och i vissa fall också om
Promemorians huvudsakliga innehåll Ds 2011:30
effekten av läkemedel som godkänts. Därför ska bemyndigas att behörig myndighet, Läkemedelsverket, kan kräva att innehavare av godkännande för försäljning gör säkerhets- och effektstudier efter det att läkemedlet godkänts.
Hälso- och sjukvårdspersonalen spelar en avgörande roll när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel. Förslaget tar även hänsyn till att patienter kan spela en viktig roll i rapporteringen om misstänkta biverkningar av läkemedel. Det föreslås göras lättare för såväl hälso- och sjukvårdspersonalen som patienter att rapportera misstänkta biverkningar.
För att förenkla rapporteringen av misstänkta biverkningar föreslås att den som fått ett läkemedel godkänt ska rapportera dessa reaktioner enbart till unionens databas för säkerhetsövervakning och nätverk för databehandling, Eudravigilance-databasen. Eftersom alla rapporter om misstänkta biverkningar ska gå direkt till Eudravigilance-databasen ska syftet med de periodiska säkerhetsrapporterna ändras, så att de snarare är en analys av risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel än en detaljerad förteckning över enskilda fallrapporter som redan lämnats till Eudravigilance-databasen. Detaljerna för inrättandet och upprätthållandet av databasen återfinns i artikel 24 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1235/2010 vilken ska tillämpas från och med den 2 juli 2012.
Förslaget, i enlighet med direktivet, inför även harmoniserade vägledande principer och offentlig tillsyn av så kallade ickeinterventionsstudier vilka efterfrågas av myndigheterna. Ickeinterventionsstudier utförs efter det att ett läkemedel godkänts och inleds, genomförs och finansieras av den som fått ett läkemedel godkänt. Studierna omfattas inte av begreppet kliniska prövningar och omfattas inte av regleringen av dessa eller författningar rörande tillämpning av god klinisk sed.
Författningsändringarna föreslås träda i kraft den 21 juli 2012.
1. Lagförslag
Förslag till lag om ändring i läkemedelslagen (1992:859)
Härigenom föreskrivs1 i fråga om läkemedelslagen (1992:859)
dels att 2 c, 6 a, 6 d, 8 e, 9-9 c och 20 §§ ska ha följande lydelse,
dels att det i lagen ska införas två nya paragrafer, 10 a och 10 b §§, samt närmast före 10 a § en ny rubrik av följande lydelse.
Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse
2 c § 2
Ett växtbaserat läkemedel som är avsett att tillföras människor och som inte uppfyller kraven för att godkännas som läkemedel eller att registreras enligt 2 b § skall på ansökan registreras som traditionellt växtbaserat läkemedel enligt bestämmelserna i denna
Ett växtbaserat läkemedel som är avsett att tillföras människor och som inte uppfyller kraven för att godkännas som läkemedel eller att registreras enligt 2 b § ska på ansökan registreras som traditionellt växtbaserat läkemedel enligt bestämmelserna i denna
1 Jfr Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/84/EU av den 15 december 2010 om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EUT L 348/74, 31.12.2010 s. 74, Celex 32010L0084). 2 Senaste lydelse 2007:248.
Lagförslag Ds 2011:30
lag, om följande förutsättningar är uppfyllda:
lag, om följande förutsättningar är uppfyllda:
1. läkemedlet har endast indikationer som är lämpliga för traditionella växtbaserade läkemedel, vars sammansättning och ändamål är avsedda och utformade för att användas utan läkares diagnos, ordination eller övervakning av behandlingen,
2. läkemedlet får endast tillföras i viss styrka och viss dosering,
3. läkemedlet är avsett att intas genom munnen eller avsett för utvärtes bruk eller inhalation,
4. läkemedlet eller en produkt som motsvarar läkemedlet har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år varav minst 15 år i en stat som vid tidpunkten för ansökan ingår i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet, och
5. det finns tillräckliga uppgifter om läkemedlets traditionella användning och det är styrkt att medlet inte är skadligt när det används på angivet sätt och dess farmakologiska verkningar eller effekter förefaller rimliga på grundval av långvarig användning och erfarenhet. Om en gemenskapsmonografi finns upprättad skall denna beaktas. I sådant fall kan registrering ske även om kraven i första stycket 4 inte är uppfyllda.
Vad som i denna lag föreskrivs i fråga om läkemedel för vilka det ansökts om godkännande för försäljning eller som har godkänts för försäljning skall också gälla traditionella växtbaserade läkemedel som registreras enligt denna lag. Följande bestämelser skall dock inte gälla i fråga om
Om en gemenskapsmonografi finns upprättad ska denna beaktas. I sådant fall kan registrering ske även om kraven i första stycket 4 inte är uppfyllda.
Vad som i denna lag föreskrivs i fråga om läkemedel för vilka det ansökts om godkännande för försäljning eller som har godkänts för försäljning ska också gälla traditionella växtbaserade läkemedel som registreras enligt denna lag. Följande bestämmelser ska dock inte gälla i fråga om
Ds 2011:30 Lagförslag
sådana traditionella växtbaserade läkemedel:
sådana traditionella växtbaserade läkemedel:
– 2 § andra stycket, om tillämpningsområde, – 2 a §, om läkemedel för vilka ansökan om godkännande prövas eller har prövats enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004,
– 2 b §, om homeopatiska läkemedel, – 3 §, om tillämpning av lagen på en vara eller varugrupp som inte är läkemedel,
– 6 § andra-fjärde styckena, om villkor m.m., – 6 b §, om ömsesidigt erkännande av godkännande för veterinärmedicinska läkemedel,
– 8 a-8 c §§, om rätt att åberopa dokumentation m.m., – 8 f § första stycket, om informationsskyldighet, – 8 i §, om utbytbarhet, - 10 b §, om tillstånd för ickeinterventionsstudie, – 13-14 §§, om kliniska prövningar m.m., – 17 c §, om införsel, samt – 21 a § första och tredje styckena om förbud mot marknadsföring m.m.
Om det är nödvändigt för bedömningen av ett traditionellt växtbaserat läkemedels säkerhet, får dock Läkemedelsverket ålägga en sökande att till verket lämna in resultat av kliniska prövningar utförda i enlighet med 13 och 14 §§.
6 a §3
Godkännande eller registrering av ett humanläkemedel som har meddelats i en annan stat inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet ska på ansökan erkännas i Sverige, om det saknas anledning att anta att läkemedlet skulle kunna innebära en allvarlig folkhälsorisk.
I fråga om växtbaserat läkemedel som avses i 2 c § gäller vad som anges i första stycket endast om en gemenskapsmonografi
3 Senaste lydelse 2010:1316.
Lagförslag Ds 2011:30
har utarbetats över läkemedlet eller om det består av material eller beredningar som finns upptagna i en förteckning upprättad av Europeiska kommissionen. Om Europeiska kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens direktiv 2009/120/EG ska Läkemedelsverket meddela det beslut som följer av kommissionens avgörande.
Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 35.2 eller 36.1 i direktivet.
Om Europeiska kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens direktiv 2010/84/EU ska Läkemedelsverket meddela det beslut som följer av kommissionens avgörande.
Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 35.2 i direktivet.
6 d §4
Om ett läkemedel inte är godkänt i någon stat i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet och ansökan om godkännande med begäran om tillämpning av det decentraliserade förfarande som regleras i denna paragraf lämnats in i fler än en av staterna, ska Läkemedelsverket, i de fall sökanden vid ansökan i Sverige begärt att Sverige fungerar som referensmedlemsstat, hantera den fortsatta beredningen av ansökan genom att utarbeta underlag för övriga berörda staters ställningstagande till läkemedlet. Motsvarande ska gälla registrering av homeopatiskt läkemedel som avses i 2 b § och sådana traditionella växtbaserade läkemedel som avses i 2 c § i de fall förutsättningarna i 6 a § andra stycket är uppfyllda.
4 Senaste lydelse 2010:1316.
Ds 2011:30 Lagförslag
Om sökanden inte begärt att Sverige ska fungera som referensmedlemsstat ska läkemedlet, med beaktande av referensmedlemsstatens underlag, godkännas eller registreras i enlighet med de förutsättningar som anges för erkännande i 6 a § respektive 6 b §. Om Europeiska kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 38.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel, senast ändrat genom Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 596/2009 eller artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens direktiv 2009/120/EG ska Läkemedelsverket meddela det beslut som följer av kommissionens avgörande. Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 39.2 eller 40.1 i direktiv 2001/82/EG, eller artikel 35.2 eller 36.1 i
Om sökanden inte begärt att Sverige ska fungera som referensmedlemsstat ska läkemedlet, med beaktande av referensmedlemsstatens underlag, godkännas eller registreras i enlighet med de förutsättningar som anges för erkännande i 6 a § respektive 6 b §. Om Europeiska kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 38.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel, senast ändrat genom Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 596/2009 eller artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens direktiv 2010/84/EU ska Läkemedelsverket meddela det beslut som följer av kommissionens avgörande. Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 39.2 eller 40.1 i direktiv 2001/82/EG, eller artikel 35.2 i direktiv
Lagförslag Ds 2011:30
direktiv 2001/83/EG.
Regeringen eller, efter regeringens bemyndigande,
Läkemedelsverket får meddela ytterligare föreskrifter om ansökan, beredning, godkännande eller registrering som avses i första och andra styckena.
2001/83/EG. Regeringen eller efter regeringens bemyndigande den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om ansökan, beredning, godkännande eller registrering som avses i första och andra styckena.
Ds 2011:30 Lagförslag
8 e §5
Ett godkännande gäller i fem år och kan härefter förnyas. Ett förnyat godkännande gäller utan tidsbegränsning, såvida inte Läkemedelsverket av säkerhetsskäl finner att det i stället bör gälla ytterligare en femårsperiod. Ansökan om förnyelse av ett godkännande skall ha kommit in till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla. Ett godkännande gäller under tiden för prövning av ansökan om förnyelse.
Ett godkännande gäller i fem år och kan härefter förnyas. Ett förnyat godkännande gäller utan tidsbegränsning, såvida inte Läkemedelsverket av säkerhetsskäl finner att det i stället bör gälla ytterligare en femårsperiod. Ansökan om förnyelse av ett godkännande av ett
1. veterinärmedicinskt läkemedel ska ha kommit in till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla, och
2. humanläkemedel ska ha kommit in till Läkemedelsverket senast nio månader innan godkännandet upphör att gälla.
Ett godkännande gäller under tiden för prövning av ansökan om förnyelse.
9 §6
Läkemedelsverket skall ansvara för ett system för säkerhetsövervakning, som har till syfte att samla in, registrera, lagra och vetenskapligt utvärdera uppgifter om biverkningar av läkemedel
Läkemedelsverket ska ansvara för ett system för säkerhetsövervakning, som har till syfte att samla in, registrera, lagra och vetenskapligt utvärdera uppgifter om misstänkta biverkningar av
5 Senaste lydelse 2006:253. 6 Senaste lydelse 2006:253.
Lagförslag Ds 2011:30
som godkänts för försäljning. Vid utvärderingen skall i fråga om humanläkemedel beaktas även all tillgänglig information om felaktig användning och missbruk av läkemedel som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel skall även beaktas all tillgänglig information som rör brist på förutsedd effekt, icke avsedd användning, bedömning av karensperioden och risk för skada eller olägenhet för miljön som kan förorsakas av användning av läkemedlet och som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlet.
läkemedel som godkänts för försäljning. Vid utvärderingen ska i fråga om humanläkemedel beaktas även all tillgänglig information om felaktig användning och missbruk av läkemedel som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel ska även beaktas all tillgänglig information som rör brist på förutsedd effekt, icke avsedd användning, bedömning av karensperioden och risk för skada eller olägenhet för miljön som kan förorsakas av användning av läkemedlet och som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlet.
9 a §7
Den som har fått ett läkemedel godkänt skall följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra läkemedlet om det behövs samt som ett led i säkerhetsövervakningen av det läkemedel som godkänts registrera, lagra, utvärdera och rapportera
Den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra läkemedlet om det behövs samt som ett led i säkerhetsövervakningen av det läkemedel som godkänts registrera, lagra, vetenskapligt utvärdera och
7 Senaste lydelse 2006:253.
Ds 2011:30 Lagförslag
information om biverkningar av läkemedlet i enlighet med vad som föreskrivs av regeringen eller den myndighet regeringen bestämmer.
rapportera information om misstänkta biverkningar av läkemedlet i enlighet med vad som föreskrivs av regeringen eller den myndighet regeringen bestämmer.
Personuppgiftsansvarig för sådana behandlingar av personuppgifter som kan komma att utföras enligt första stycket är innehavaren av godkännandet.
9 b §8
Den som har fått ett läkemedel godkänt är skyldig att till sitt förfogande ha en sakkunnig med tillräcklig kompetens som fortlöpande ansvarar för säkerhetsövervakning av läkemedlet. Den sakkunnige skall vara bosatt i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.
Den som har fått ett läkemedel godkänt är skyldig att till sitt förfogande ha en sakkunnig med tillräcklig kompetens som fortlöpande ansvarar för säkerhetsövervakning av läkemedlet. Den sakkunnige ska vara bosatt och verksam i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.
9 c §9
Information om biverkningar som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten skall redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Sådan information skall även lämnas till Läkemedelsverket senast i samband med att allmänheten informeras.
Information om säkerhetsövervakning som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten ska redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Sådan information ska även lämnas till Läkemedelsverket senast i samband med att allmänheten informeras.
8 Senaste lydelse 2006:253. 9 Senaste lydelse 2006:253.
Lagförslag Ds 2011:30
Icke-interventionsstudie
10 a §
En studie av ett humanläkemedels säkerhet som vidtas efter att det har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interventionsstudie) får inte genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas.
Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en slutrapport till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifterna enligt första stycket har avslutats.
Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får medge undantag från vad som anges i andra stycket.
För etikprövning av forskning finns bestämmelser i lagen ( 2003:460 ) om etikprövning av forskning som avser människor.
Ds 2011:30 Lagförslag
10 b §
Om godkännandet för försäljning av ett humanläkemedel är förenat med ett villkor om att företa en icke-interventionsstudie får studien endast genomföras sedan tillstånd har meddelats av Läkemedelsverket. Ett sådant tillstånd får meddelas om studien
1. inte innebär att användningen av läkemedlet gynnas,
2. är utformad på ett sätt som motsvarar syftet med studien, och
3. inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket enligt 14 §.
Större ändringar av studien får endast vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket.
20 § 10
Beslut av Läkemedelsverket som avses i
1. 2 b §,
2. 2 c § första stycket,
3. 5 §,
4. 6 §,
5. 6 a §,
6. 6 b §,
7. 6 d § andra stycket,
8. 12 § andra stycket,
8. 10 b § första stycket,
9. 12 § andra stycket,
10 Senaste lydelse 2006:253.
Lagförslag Ds 2011:30
9. 14 §, 10. 16 §, eller 11. 17 § första stycket
skall fattas inom den tid som regeringen föreskriver.
10. 14 §, 11. 16 §, eller 12. 17 § första stycket ska fattas inom den tid som regeringen föreskriver.
Ett tillstånd enligt 5 § andra eller tredje stycket, 14 § första stycket, 16 § eller 17 § första stycket får återkallas om någon av de väsentliga förutsättningar som förelåg när tillståndet meddelades inte längre föreligger eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts.
Ett tillstånd som skall anses beviljat enligt 14 § tredje stycket får återkallas om villkoren i ansökan om tillstånd inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts.
Ett tillstånd som ska anses beviljat enligt 14 § tredje stycket får återkallas om villkoren i ansökan om tillstånd inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts.
Särskilda bestämmelser finns om handläggning av sådana ärenden som har anknytning till Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.
1. Denna lag träder i kraft den 21 juli 2012.
2. Äldre bestämmelser om när en ansökan om förnyelse av ett godkännande för försäljning ska inkomma till Läkemedelsverket ska tillämpas i fråga om läkemedel för vilka beviljade godkännanden löper ut under tiden fram till och med den 31 augusti 2013.
3. För studier som har påbörjats före den 21 juli 2012 gäller inte bestämmelserna i denna lag.
2. Ärendet
Europaparlamentet och rådet antog den 15 december 2010 ett direktiv (2010/84/EU) om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Direktivet finns i svensk och engelsk lydelse som bilagor 1 och 2.
3. Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet
3.1. Direktivets inriktning
Säkerhetsövervakning definieras som vetenskapen och verksamheten om upptäckt, bedömning förståelse och förebyggande av läkemedelsbiverkningar. Vissa biverkningar upptäcks först efter att ett läkemedel har godkänts, och läkemedlens säkerhetsprofil är inte helt känd förrän produkterna har kommit ut på marknaden och börjat användas. Av folkhälsoskäl behövs det regler om säkerhetsövervakning för att förhindra, upptäcka och bedöma biverkningar av läkemedel. Det har funnits gemenskapslagstiftning om säkerhetsövervakning av läkemedel sedan 1965.
Syftet med föreliggande direktiv är att stärka och rationalisera gemenskapens system för säkerhetsövervakning av humanläkemedel genom ändring av direktivet som omfattar detta område, direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Övergripande mål är att öka skyddet för folkhälsan, säkerställa en väl fungerande inre marknad samt förenkla de befintliga reglerna och förfarandena.
Direktivet ändrar läkemedelsdirektivet vilket innehåller harmoniserade gemenskapsregler om säkerhetsövervakning. Reglerna om säkerhetsövervakning omfattas därmed av det övergripande målet att undanröja skillnader mellan de nationella bestämmelserna så att den inre marknaden för läkemedel
Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet Ds 2011:30
fungerar smidigt, samtidigt som en hög skyddsnivå för folkhälsan och människors hälsa säkerställs.
Direktivet är inte ett s.k. minimidirektiv, som kan frångås till förmån för en högre skyddsnivå. Direktivet grundas på artiklarna 114 och 168.4 c i Europeiska unionens funktionssätt.
3.2. Direktivets bestämmelser
Utvidgning av begreppet biverkning
Direktivet medför en förändring av begreppet biverkning. Begreppet utvidgas från att inte bara omfatta skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser, till att även omfatta medicineringsfel och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig användning och missbruk av läkemedlet. Misstanke om en biverkning av ett läkemedel, bör vara ett skäl för att rapportera. Direktivet föreslår därför att termen misstänkt biverkning används när det handlar om rapporteringsskyldighet.
Master File för systemet för säkerhetsövervakning
Till skillnad mot dagens system där en detaljerad beskrivning av systemet för säkerhetsövervakning ska lämnas i samband med ansökan om godkännande föreskriver direktivet att endast en kort beskrivning av systemet för säkerhetsövervakning ska tas med vid ansökan. För detta ändamål ska en master file användas. Den som fått ett läkemedel godkänt ska säkerställa kontroll och tillsyn av ett eller flera läkemedel i en master file. Denna ska alltid ska vara tillgänglig för inspektion av behörig myndighet.
Som en del av säkerhetsövervakningssystemet ska den som har ett läkemedel godkänt alltid ha ett riskhanteringssystem för
Ds 2011:30 Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet
varje läkemedel. Alla läkemedel som godkänns ska åtföljas av en riskhanteringsplan.
Eudravigilance-databasen
Eudravigilance-databasen för säkerhetsövervakning finns redan idag vid den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA. Databasen ska finnas kvar men vidareutvecklas särskilt i fråga säkerhetsövervakning. Även ett nätverk för databehandling ska utvecklas. För att förenkla rapporteringen av misstänkta biverkningar ska de som fått ett läkemedel godkänt samt de behöriga nationella myndigheterna för säkerhetsövervakning rapportera dessa reaktioner direkt till databasen. Enligt särskilda bestämmelser i direktivet ska dock under en övergångsperiod rapportering ske till de nationella myndigheterna fram till dess att Eudravigilance-databasen fått full funktionalitet dvs. att som enda forum kunna ta emot sådan information. Vid denna tidpunkt får medlemsstaterna inte längre ålägga den som fått ett läkemedel godkänt ytterligare rapporteringskrav.
För att öka öppenheten i säkerhetsövervakningsprocessen ska medlemsstaterna inrätta och förvalta webbplatser för läkemedel.
Periodiska säkerhetsrapporter och andra säkerhetsbedömningar
Idag är de periodiska säkerhetsrapporterna utformade som tabeller (s k line listings) med uppgifter om biverkningar som, i likhet med rapporterna om biverkningar, lämnas för alla läkemedel. Eftersom det inte finns några bestämmelser om att produkter eller substanser kan samlas i grupper när de lämnas in och bedöms uppstår det överlappningar. Den nuvarande lagstiftningen innehåller inga närmare bestämmelser om uppdatering av produktinformationen på grundval av dessa bedömningar. Genom direktivets bestämmelser blir det lättare för läkemedelsindustrin att lämna periodiska säkerhetsrapporter vilka ska stå i
Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet Ds 2011:30
proportion till vad som är känt om produktens säkerhet och riskerna med den. Hanteringen av de periodiska säkerhetsrapporterna förändras således jämfört med idag. Idag är de en detaljerad förteckning över enskilda fallrapporter som lämnats till Eudravigilance-databasen. Direktivet föreskriver att de snarare än att vara en förteckning ska innehålla en analys av risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel. Dessutom införs mekanismer för arbetsdelning vid bedömningar och där spelar den nya kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel vid den europeiska läkemedelsmyndigheten en viktig roll.
Biverkningsrapportering
Hälso- och sjukvårdspersonal spelar en avgörande roll vid säkerhetsövervakning. Direktivet utgår från denna utgångspunkt men inför också en möjlighet för att underlätta för patienterna själva att rapportera misstänkta biverkningar. Även organisationer som företräder konsumenter, patienter och hälso- och sjukvårdspersonal ska ges möjlighet att rapportera.
Den som fått ett läkemedel godkänt är en viktig för säkerhetsövervakningssystemet och ska enligt direktivet fortlöpande övervaka att läkemedlen är säkra. Vidare ingår uppgiften att till Läkemedelsverket informera om alla ändringar som kan påverka godkännandet för försäljning samt se till att produktinformationen är uppdaterad.
Öppenhet i säkerhetsövervakningsprocessen
Direktivet föreskriver att en nationell webbportal ska inrättas och förvaltas för att förenkla rapporteringen av misstänkta biverkningar. Webbportalen ska vara kopplad till den webbportal för centralt godkända läkemedel som byggts upp i enlighet med artikel 26 i förordning 726/2004. Genom den nationella webb-
Ds 2011:30 Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet
portalen ska åtminstone följande offentliggöras: offentliga utredningsrapporter tillsammans med en sammanfattning av dessa, produktresuméer och bipacksedlar, sammanfattningar av riskhanteringsplaner för läkemedel, förteckningar över läkemedel som står under särskild övervakning samt vilka kommunikationsvägar som står till buds för att rapportera misstänkta biverkningar.
För innehavarna införs en plikt att varna eller förvarna den behöriga myndigheten för säkerhetsövervakning om de säkerhetsmeddelanden man avser att gå ut med. De behöriga myndigheterna ska sinsemellan ge varandra förhandsinformation om säkerhetsmeddelanden. Innehavarna ska vidare vara skyldiga att se till att objektiv och inte vilseledande information ska lämnas till allmänheten i händelse av att farhågor framkommit vid säkerhetsövervakning.
När det gäller säkerhetsmeddelanden som är relaterade till aktiva substanser som är godkända fler än en medlemsstat är det den europeiska läkemedelsmyndigheten som är ansvarig för samordningen. Bland annat ska tidtabeller för när informationen ska offentliggöras tillhandahållas.
3.3. Genomförande av direktiv
Direktiv är rättsakter som EU-institutioner riktar till medlemsstaterna och som syftar till att få till stånd samordnade regler. Ett direktiv är bindande för medlemsstaterna när det gäller det resultat som ska uppnås genom direktivet, men överlåter till medlemsstaterna att bestämma form och tillvägagångssätt för genomförandet. Det innebär att medlemsstaterna inte är bundna av sådant som direktivets terminologi och systematik, om det avsedda resultatet uppnås med en annan terminologi och systematik.
EU-direktiv måste alltså överföras till nationella regler. Finns det redan nationella regler som uppfyller direktivets målsättning behövs inga särskilda åtgärder. Att medlemsstaterna själva väljer
Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet Ds 2011:30
form och tillvägagångssätt innebär inte att alla nationella rättskällor får användas. Enligt huvudregeln ska EU-direktivet normalt sett uppfyllas genom någon form av författningsreglering. Däremot anses sådana rättskällor som förarbeten, praxis, sakens natur, doktrin m.m. i princip inte ensamma räcka till för att genomföra EU-rätten. Det är i allmänhet inte heller tillräckligt med en uppföljning genom allmänna råd, dvs. genom att en myndighet lämnar generella rekommendationer om hur svensk författning bör tillämpas för att direktivets krav ska uppfyllas. Detta utesluter inte att det ibland är ändamålsenligt med allmänna råd om hur de föreskrifter bör tillämpas som genomför ett direktiv. Detta kan för svensk del innebära att de delar av ett direktiv som kräver reglering i lag tas in i redan befintlig lagstiftning medan andra bestämmelser i direktivet kan införlivas genom föreskrifter meddelade av regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer.
4. Gällande rätt
Bestämmelser om läkemedel återfinns främst i läkemedelslagen (1992:859) och läkemedelsförordningen (2006:272). Läkemedelsverket har meddelat föreskrifter som publiceras i Läkemedelsverkets författningssamling (LVFS).
4.1. Läkemedelslagen
Med läkemedel avses i läkemedelslagen (1992:859) varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur. Med läkemedel avses även varje substans eller kombination av substanser som kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos. Det är alltså avsikten med produkten och dess medicinska egenskaper som är av avgörande betydelse vid klassificeringen. Läkemedelslagen ska även tillämpas på vissa varor som har läkemedelsliknande effekt eller användningsområde, t.ex. vissa bantningsmedel.
I lagen föreskrivs att ett läkemedel ska vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt, om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Ett läkemedel ska vidare vara fullständigt deklarerat, ha godtagbar och särskiljande benämning samt vara försett med
Gällande rätt Ds 2011:30
tydlig märkning. Ett läkemedel får som regel säljas först sedan det har godkänts för försäljning. Läkemedelsverket prövar om ett läkemedel ska godkännas och om godkännandet ska förenas med villkor.
I läkemedelslagen finns bestämmelser om klinisk undersökning på människor eller djur av ett läkemedels egenskaper (klinisk läkemedelsprövning). Sådana undersökningar får utföras för att utreda i vad mån läkemedlet är ändamålsenligt. I bestämmelserna om klinisk läkemedelsprövning görs en hänvisning till lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor
Läkemedelslagen innehåller även bestämmelser om säkerhetsövervakning. Enligt dessa bestämmelser ska Läkemedelsverket ansvara för ett system för säkerhetsövervakning, som har till syfte att samla in, registrera, lagra och vetenskapligt utvärdera uppgifter om biverkningar av läkemedel som godkänts för försäljning. Den som har fått ett läkemedel godkänt ska bland annat följa utvecklingen på läkemedelsområdet och även registrera, lagra, utvärdera och rapportera information om biverkningar av läkemedlet.
Vidare innehåller lagen regler om bland annat tillverkning, import, handel och avgifter. Läkemedelsverket är tillsynsmyndighet enligt lagen. Läkemedelsverket får meddela de förelägganden och förbud som behövs för att lagen eller de föreskrifter som har meddelats med stöd av lagen efterlevs. Läkemedelsverket kan också förbjuda någon att sälja produkter som inte är godkända för försäljning. Vite får föreläggas. Läkemedelsverkets beslut i ett enskilt fall överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. Lagen innehåller vidare bestämmelser om straff och förverkande.
Författningarna vad gäller läkemedel bygger i stora delar på EU-direktiv. I direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel kodifierades och sammanställdes de texter i gemenskapslagstiftningen som avser humanläkemedel. I direktiv 2001/82/EG om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel kodifierades och
Ds 2011:30 Gällande rätt
sammanställdes de texter i gemenskapslagstiftningen som avser veterinärmedicinska läkemedel. Direktiv 2001/83/EG genomgick stora ändringar genom direktiv 2004/24/EG om ändring, avseende traditionella växtbaserade läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel och direktiv 2004/27/EG om ändring av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Dessa ändringar genomfördes framförallt i läkemedelslagen, läkemedelsförordningen samt i Läkemedelsverkets föreskrifter (prop. 2005/06:70 Ändringar i läkemedelslagstiftningen m.m.).
4.2. Läkemedelsverkets föreskrifter
Bestämmelser om säkerhetsövervakning och godkännande m.m. av läkemedel återfinns i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2001:12) om säkerhetsövervakning av läkemedel, Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2006:11) om godkännande av läkemedel för försäljning m.m., Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2006:3) om traditionella växtbaserade läkemedel för humant bruk, Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:21) om dokumentationskrav vid ansökningar om godkännande av läkemedel för försäljning samt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2005:11) om märkning och bipacksedlar för läkemedel.
4.3. Etikprövningslagen
Lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen) trädde i kraft den 1 januari 2004. Syftet med lagen är bland annat att skydda den enskilda människan och respekten för människovärdet vid forskning. Lagen är bl.a. tillämplig på forskning innefattar behandling av känsliga personuppgifter som innebär ett fysiskt ingrepp på en forskningsperson eller utförs enligt en metod som syftar till att
Gällande rätt Ds 2011:30
påverka en forskningsperson fysiskt eller psykiskt eller som innebär en uppenbar risk att denne skadas fysiskt eller psykiskt. Lagen gäller även för forskning som innebär ett fysiskt ingrepp på en avliden människa eller som avser studier på vissa biologiska material som kan härledas till givaren.
Etikprövningslagen innehåller bestämmelser om att forskningspersonen ska ha fått information om forskningen och lämnat sitt samtycke till den. Vidare ställer lagen upp ett krav på godkännande av den forskning som omfattas av lagen och anger allmänna utgångspunkter för den prövningen. Ansökningarna ska prövas av någon av de sex regionala etikprövningsnämnderna som finns i Göteborg, Linköping, Lund, Stockholm, Umeå och Uppsala. Lagen innehåller bestämmelser om dessa regionala nämnder samt bestämmelser om en central nämnd som bland annat ska pröva överklaganden av en regional nämnds beslut och utöva tillsyn över efterlevnaden av lagen och de föreskrifter som meddelats med stöd av lagen. Lagen innehåller i övrigt bestämmelser om bland annat straff och vissa bemyndiganden.
5. Nya regler för säkerhetsövervakning
5.1. Allmänt om säkerhetsövervakning
5.1.1. Bakgrund
Läkemedelsverket ansvarar för att läkemedel under hela sin livscykel är effektiva och säkra. Detta ställer krav på såväl en säkerhetsutvärdering av läkemedel såväl före godkännandet som en säkerhetsuppföljning efter godkännandet (dvs. under användning). Syftet är att snabbt kunna identifiera signaler om misstänkta nya och allvarliga biverkningar av läkemedel samt bedöma om det eventuellt finns en ökad säkerhetsrisk och hur stor denna är. Arbetet med säkerhetsövervakning kan leda till att Läkemedelsverket vidtar åtgärder som leder till begränsad användning av ett läkemedel, omprövar godkännandet och i vissa fall drar in godkännandet för ett läkemedel.
Vid misstanke om ett säkerhetsproblem meddelas detta genom Läkemedelsverkets informationsskrift och webbsida samt, om nödvändigt, via tillägg till produktinformationen (produktresuméer och bipacksedlar).
Vid godkännandet av nya läkemedel är i regel endast de vanligaste biverkningarna kända. En efterföljande säkerhetsövervakning i form av biverkningsrapportering är därför av stor betydelse för att klargöra riskprofilen hos nya läkemedel som används av patienter.
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
För att följa upp läkemedel i användning vidtar Läkemedelsverket en rad olika åtgärder såsom fortlöpande granskning av nationella biverkningsrapporter, utredning och bedömning av periodiska säkerhetsrapporter (PSURar) från läkemedelsindustrin (dvs. från innehavare av godkännande för försäljning), medverkan i epidemiologiska studier, bevakning av den vetenskapliga litteraturen, inhämtning och bearbetning av biverkningsinformation från andra medlemsländer inom EU och från WHO samt konsultationer av ämnesexperter.
Den centrala utvärderingen av läkemedel i Europa utförs av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA, European Medicines Agency). CHMP, EMA:s vetenskapliga kommitté för humanläkemedel, består av representanter från de nationella läkemedelsmyndigheterna och ansvarar för den vetenskapliga utvärderingen av läkemedlen. Inom CHMP finns en specifik arbetsgrupp PhVWP (Pharmacovigilance Working Party) som arbetar med säkerhetsuppföljning av läkemedel. Representanter från Läkemedelsverket medverkar i PhVWP på möten 2-3 dagar/månad för att diskutera nationella biverkningsfrågor och inhämta nya signaler om misstänkta läkemedelsbiverkningar. PhVWP kommer i och med ikraftträdandet av förordningen (EU) nr 1235/2010 att ersättas av en kommitté för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel.
För att harmonisera arbetet med säkerhetsövervakningen av läkemedel inom EU, har kommissionen i samarbete med EMA utarbetat riktlinjer för säkerhetsövervakningen som publicerats i volym 9 i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen (VOLUME 9 – PHARMACOVIGILANCE, Medicinal Products for Human use and Veterinary Medicinal Products). Av läkemedelsförordningen (2006:272) följer att dessa riktlinjer ska följas av innehavaren av ett godkännande. Även CVMP, EMA:s vetenskapliga kommitté för veterinärmedicinska läkemedel arbetar med motsvarande uppföljning av biverkningar av läkemedel godkända för djur.
Signaler om misstänkta läkemedelsbiverkningar genereras i Sverige från flera källor. Den som bedriver verksamhet inom
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
hälso- och sjukvården samt veterinärer ska till Läkemedelsverket rapportera alla misstänkta biverkningar av nya läkemedel som ej står upptagna som "vanliga" biverkningar i FASS. Vidare ska samtliga allvarliga biverkningar, samtliga oförutsedda biverkningar samt sådana biverkningar som verkar öka i frekvens snarast inrapporteras.
Det finns även ett frivilligt system med rapportering från konsumenter på plats i Sverige.
Från den svenska hälso- och sjukvården inkommer årligen ca 3 000 biverkningsrapporter till Läkemedelsverket via RBC. Data från biverkningsrapporterna matas in i Swedis, det svenska biverkningsregistret, som förs av Läkemedelsverket.
Inkomna biverkningsrapporter granskas av experter vid Läkemedelsverket. En bedömning görs om det kan föreligga ett orsakssamband mellan läkemedlet och den aktuella händelsen. Viktiga faktorer att ta hänsyn till vid denna bedömning är bland annat patientens bakomliggande sjukdom, samtidigt intag av andra läkemedel samt tidsförloppen för intaget och för händelsen. I de fall ett samband mellan läkemedlet och den uppkomna händelsen har bedömts vara troligt eller möjligt är detta inte det samma som att ett orsakssamband mellan läkemedlet och den uppkomna biverkningen har säkerställts. I dessa fall kan ett orsakssamband inte uteslutas och behöver därför utredas vidare. Utifrån en enstaka rapport (det enskilda fallet) går det oftast inte att bedöma om en misstänkt biverkning har orsakats av läkemedelsbehandlingen. Sammanställning av liknande rapporter från Sverige eller andra länder i förhållande till försäljningen av läkemedlet samt utnyttjande av andra källor läggs även till grund för bedömningen. Samma underlag för bedömning gäller också för de biverkningsrapporter som redovisas av läkemedelsföretagen i de återkommande periodiska säkerhetsrapporterna (prop. 2005/06:70 s. 137 ff.).
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
5.1.2. Nuvarande reglering
Bestämmelser om säkerhetsövervakning återfinns i läkemedelslagen (1992:859), läkemedelsförordningen (2006:272) samt i Läkemedelsverkets föreskrifter. I 9-9 c §§läkemedelslagen anges de grundläggande kraven för säkerhetsövervakningen hos såväl Läkemedelsverket som hos innehavaren av godkännandet för försäljning. Dessa bestämmelser utgör, vad gäller humanläkemedel, till stora delar ett genomförande av artiklarna 23, 102-104 samt 106.2 i direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG (prop. 2005/06:70 s. 139 ff.).
5.2. Säkerhetsövervakning
Förslag: Läkemedelsverkets system för säkerhetsövervakning ska ha till syfte att samla in även misstänkta biverkningar av läkemedel som har godkänts för försäljning.
Den som har fått ett läkemedel godkänt ska som ett led i säkerhetsövervakningen av det läkemedel som har godkänts även vetenskapligt utvärdera information om misstänkta biverkningar av läkemedlet.
Information som rör säkerhetsövervakning som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten ska redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande.
Bedömning: Artiklarna 101.2, 102, 101.3, 104.3 b-e, 107.3-5, 107a.1, 107a.4-5, bör genomföras i läkemedelsförordningen eller Läkemedelsverkets föreskrifter. Artikel 106a (stora delar) är redan genomförd i svensk rätt.
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
Skälen för förslaget och bedömningen:
5.2.1. Säkerhetsövervakning hos Läkemedelsverket
Genom direktivet 2010/84/EU ska avdelning IX som rör säkerhetsövervakning ersättas med en ny avdelning med bestämmelser. Medlemsstaternas ansvar för att ha ett system för säkerhetsövervakning regleras framförallt i de nya artiklarna 101-102 samt 107a i direktivet. Innehållet i de nya artiklarna motsvarar till stor del redan vad som anges i 9 § läkemedelslagen (1992:859). Denna bestämmelse genomförde framförallt artikel 102 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. Vid genomförandet av den artikeln uttalade regeringen följande. Det åliggande för medlemsstaterna att inrätta system för säkerhetsövervakningen som anges i direktivet genomförs i praktiken genom att Läkemedelsverket upprättat ett sådant system. Detta är emellertid en så central del av Läkemedelsverkets verksamhet att den lämpligen måste anges i antingen förordning eller lag. Eftersom vissa bestämmelser rörande bl.a. de åligganden som åvilar innehavare av godkännande som ett led i säkerhetsövervakningen redan i dag är införda i läkemedelslagen ter det sig lämpligt att även den grundläggande bestämmelsen om systemet för säkerhetsövervakning tas in i läkemedelslagen (prop. 2005/06:70 s. 140 f.).
Regeringens tidigare bedömning att de grundläggande bestämmelserna om säkerhetsövervakning bör finnas i läkemedelslagen bör alltjämt gälla. Vissa nya delar i direktivet lämpar sig för läkemedelsförordningen (2006:272), såsom kravet att den nationella behöriga myndigheten ska genomföra regelbundna granskningar av systemet och rapportera resultatet till kommissionen (artikel 101.2) samt rapporteringen till Eudravigilance-databasen (artikel 107a.4-5).
I 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen anges att Läkemedelsverkets system för säkerhetsövervakning ska utformas i enlighet med de riktlinjer från Europeiska kommissionen som meddelas enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG och
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG. Dessa riktlinjer är föremål för revidering. Det kan därmed bli nödvändigt att precisera Läkemedelsverkets ansvar för systemet för säkerhetsövervakning direkt i förordningen. Framförallt kan det behöva tillskapas bestämmelser med anledning av artikel 101.1 andra stycket läst tillsammans med recit 5.
- Andra delar, såsom artikel 102 och 107a.1, bör anges i förordningen med instruktion för Läkemedelsverket. Upprättande av webbportal kan lämpligen ske genom ett särskilt uppdrag till Läkemedelsverket.
- I artikel 101.3 anges att varje medlemsstat ska utse en behörig myndighet för säkerhetsövervakning. Läkemedelsverket är ensamt den myndighet i Sverige som ansvarar för säkerhetsövervakning. Förordningen med instruktion för Läkemedelsverket föreskriver redan idag att Läkemedelsverket är ansvarigt för tillsynen av läkemedel.
Myndigheternas system för säkerhetsövervakning ska enligt de nya reglerna omfatta felmedicinering och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet samt exponering i arbetet t.ex. att en gravid kvinna får i sig fosterskadande ämne vid administreringen/hanteringen av cytostatika eller att en sjuksköterska får en allergisk reaktion när hon inandas antibiotika vid administrering till patient). Risker rörande arbetsmiljö hanteras idag av Arbetsmiljöverket och det är sällsynt att sådana incidenter rapporteras till Läkemedelsverket (totalt finns 53 rapporter registrerade mellan åren 1978 och 2010). De nya reglerna innebär att sådana incidenter kan komma att rapporteras till Läkemedelsverket i ökad omfattning som då har att hantera dem i enlighet med regelverket (artikel 101). Ansvaret för risker i arbetsmiljö ska dock alltjämt åvila Arbetsmiljöverket. Någon förändring i ansvarsfördelningen mellan Läkemedelsverket och Arbetsmiljöverket är inte avsedd.
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
I artikel 107a anges att varje medlemsstat ska registrera alla misstänka biverkningar. Även i artikel 102 anges att medlemsstaterna ska vidta olika åtgärder med anledning av misstänkta biverkningar. Av recitet 5 framgår följande. Misstanke om en biverkning av ett läkemedel, dvs. att ett orsakssamband mellan ett läkemedel och en biverkning är åtminstone en rimlig möjlighet, bör vara skäl nog att rapportera detta. Därför bör termen misstänkt biverkning användas när det handlar om rapporteringsskyldighet. Direktivets artiklar läst tillsammans med recitet torde således innebära att Läkemedelsverkets system för säkerhetsövervakning även ska omfatta misstänkta biverkningar. 9 § läkemedelslagen bör därför ändras i enlighet därmed. I praktiken innebär ändringen ingen skillnad eftersom alla rapporter som skickas till Läkemedelsverket eller läkemedelsföretagen gäller misstänkta biverkningar.
5.2.2. Säkerhetsövervakning hos innehavaren av ett godkännande för försäljning
I likhet med vad som gäller för säkerhetssystemet hos Läkemedelsverket infördes i samband med genomförandet av direktiv 2004/27/EG bestämmelser om system för säkerhetsövervakning hos innehavaren av godkännandet för försäljning. De grundläggande skyldigheterna angavs i lagen medan de i direktiven angivna detaljbestämmelserna om säkerhetsövervakningen meddelades i läkemedelsförordningen (2006:272) och Läkemedelsverkets föreskrifter.
Vad gäller det system för säkerhetsövervakning som innehavaren av ett godkännandet för försäljning ska ha regleras det i artiklarna 104, 106a, 107, 107b i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Till största delen bör artiklarna genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter såsom bestämmelserna i 104.3 b-e samt 107.3-5.
Vissa delar av artiklarna kräver dock lagändringar. I artikel 104 anges att innehavaren av godkännandet för försäljning med
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
hjälp av säkerhetssystemet ska göra en vetenskaplig utvärdering av all information. Bestämmelsen i 9 a § bör utformas i enlighet härmed. Vad gäller övriga bestämmelser i artikel 104 bör de lämpligen genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.
I artikel 107 anges att varje medlemsstat ska registrera alla misstänka biverkningar. Av recitet 5 framgår följande. Misstanke om en biverkning av ett läkemedel, dvs. att ett orsakssamband mellan ett läkemedel och en biverkning är åtminstone en rimlig möjlighet, bör vara skäl nog att rapportera detta. Därför bör termen misstänkt biverkning användas när det handlar om rapporteringsskyldighet. Direktivets artiklar läst tillsammans med recitet torde således innebära att systemet för säkerhetsövervakning hos innehavaren av godkännandet för försäljning även ska omfatta misstänkta biverkningar. 9 a § läkemedelslagen bör därför ändras i enlighet därmed.
I 9 c § läkemedelslagen anges bl.a. att information om biverkningar som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten ska redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Denna bestämmelse genomförde artikel 104.9 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG (prop. 2005/06:70 s. 143 f.). I den artikeln regleras emellertid information som rör säkerhetsövervakning, inte bara biverkningar. Liknande lydelse anges i artikel 106a.1 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Mot bakgrund härav bör bestämmelsen i läkemedelslagen ändras så att det reglerar vad som gäller för information om säkerhetsövervakning i stort, inte enbart just biverkningar. Exempelvis kan innehavaren av ett godkännande tänkas vilja informera om att en förändring av risk/nyttaförhållandet, till följd av en analys, har förändrats.
Övriga bestämmelser i artikel 106a.1 är redan tillgodosedda genom 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen. I artiklarna 106a. 2-4 finns bestämmelser om att medlemsstaterna ska utbyta information. Dessa bestämmelser är redan genomförd genom 2 kap. 1 § läkemedelsförordningen (se prop. 2005/06:70 s. 156 f.).
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
5.3. Förnyat godkännande
Förslag: Tidpunkten för när ansökan om förnyelse av ett godkännande av ett humanläkemedel senast ska ha kommit in till Läkemedelsverket ändras från sex till nio månader.
Bedömning: Övriga ändringar i artikel 24 i direktiv 2001/83/EU, i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU, bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.
Skälen för förslaget och bedömningen: Enligt 8 e § läkemedelslagen (1992:859) gäller ett godkännande för försäljning i fem år. Därefter kan förnyelse av godkännandet beslutas genom att Läkemedelsverket gör en ny bedömning på grundval av en uppdaterad dokumentation, som innehavaren av godkännandet ska ge in till Läkemedelsverket minst sex månader innan det ursprungliga godkännandet upphör att gälla. Vilken dokumentation som ska bifogas till en ansökan om förnyelse av ett godkännande framgår av Läkemedelsverkets föreskrifter om godkännande av läkemedel för försäljning m.m. (LVFS 2006:11).
Huvudregeln är sedan att det förnyade godkännandet fortsättningsvis ska gälla utan tidsbegränsning. Om säkerhetsskäl motiverar det, ska godkännandet dock på nytt tidsbegränsas till fem år.
Bestämmelserna i 8 e § läkemedelslagen utgör delvis ett genomförande av artikel 24 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG (prop. 2005/06:70 s. 107 f.). Enligt artikel 24, i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU, ska vissa delar av artikeln ersättas med nya bestämmelser. Istället för att innehavaren av godkännandet för försäljning ska ge in dokumentation för ett förnyat godkännande senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla, anges nu att dokumentationen ska ges in senast nio månader innan godkännandet för försäljning upphör att gälla. Skälet till denna förlängning av tid är att sex månader i praktiken visat sig vara för kort tid för den handläggande myndigheten. Direktivet kräver således en lag-
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
ändring i denna del. Övriga ändringar av artikel 24 bör genomförs i Läkemedelsverkets föreskrifter.
Direktivet gäller endast humanläkemedel varför en ansökan om förnyelse av ett veterinärmedicinskt läkemedel alltjämt ska ha inkommit till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla.
5.4. Sakkunnig
Förslag: Det ska krävas att den sakkunnige även är verksam inom det Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.
Skälen för förslaget: I 9 b § läkemedelslagen (1992:859) anges att den som har fått ett läkemedel godkänt är skyldig att till sitt förfogande ha en sakkunnig med tillräcklig kompetens som fortlöpande ansvarar för säkerhetsövervakning av läkemedlet. Den sakkunnige ska vara bosatt i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet (EES). Den sakkunnige ska ha till uppgift att upprätta ett system för insamling och granskning av biverkningsrapportering och att handha kontakten med kontrollmyndigheten i detta avseende (se prop. 1994/95:143 s. 25).
Vad gäller bestämmelsen om den sakkunniges bosättning är det ett genomförande av artikel 103 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. I den artikeln angavs att den kvalificerade personen ska vara hemmahörande i gemenskapen. Av förarbetena till genomförandet angavs att begreppet ”hemmahörande” i allt väsentligt torde motsvara det svenska bosättningsbegreppet (prop. 2005/06:70 s. 141).
Artikel 104.3 andra stycket ändras nu på så sätt att det anges att den kvalificerade personen ska uppehålla sig och vara verksam i unionen. Vad gäller lokutionen uppehålla sig framgår av andra översättningar att det inte är fråga om någon ändring. Den sakkunnige ska således alltjämt vara bosatt inom EES-området. Däremot kräver direktivet att den sakkunnige även är verksam i
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
unionen. Detta tillägg ska ske i 9 b § läkemedelslagen. Att den sakkunnige även ska vara verksam inom EES-området torde framförallt vara ett förtydligande och innebära att denne måste ha kunskap om det regelverk om säkerhetsövervakning som gäller inom EES-området.
5.5. Icke-interventionsstudier
5.5.1. Bakgrund och direktivets regler
Direktivet 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, innehåller nya bestämmelser om så kallade ickeinterventionsstudier. I recit 28 i direktivet anges följande. Det är nödvändigt att införa harmoniserade vägledande principer och offentlig tillsyn av sådana, av de behöriga myndigheterna efterfrågade, icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts, som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet för försäljning och som omfattar insamling av uppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal, vilket innebär att de inte omfattas av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel bör ansvara för tillsynen av sådana studier. Studier som efterfrågas av endast en behörig myndighet och som ska genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas av den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat i vilken studien är avsedd att genomföras. Det bör också fastställas bestämmelser för uppföljning vid behov av berörda godkännanden för försäljning inför antagandet av harmoniserade åtgärder i hela unionen.
Direktivet innehåller nya bestämmelser om att den behöriga myndigheten får kräva, antingen vid godkännandet eller efter
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
godkännandet, att det genomförs en icke-interventionsstudie. Dessutom innehåller direktivet bestämmelser om tillsyn över dessa studier.
Icke-interventionsstudier är idag inte reglerade och omfattas inte av läkemedelslagstiftningen. Det finns inte heller någon enhetlig definition av icke-interventionsstudier. I LVFS 2003:6 anges att med icke-interventionsstudie avses en studie där läkemedlet/läkemedlen förskrivs på sedvanligt sätt och i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning. Den specifika behandling som patient tilldelas bestäms inte i förväg i ett prövningsprotokoll utan faller inom ramen för gängse praxis och förskrivningen av läkemedlet är klart åtskild från beslutet att ta med patienten i studien. Inga ytterligare diagnostiska procedurer eller övervakningsprocedurer ska tillämpas på patienterna och epidemiologiska metoder ska användas för analysen av insamlade data.
Läkemedelsindustriföreningen har tagit fram regler för läkemedelsföretagens medverkan i genomförandet av icke-interventionsstudier (Policy 2010:1). Reglerna är bindande för branschens medlemsföretag. Av Policy 2010:1 framgår att alla studier som inte är kliniska läkemedelsprövningar enligt Läkemedelsverket men som läkemedelsföretag stödjer på något sätt omfattas av reglerna i policyn och benämns icke-interventionsstudier. Begreppet icke-interventionsstudier inbegriper bl.a. kvalitetsprojekt, uppföljningsstudier och observationsstudier. Av Policy 2010:1 framgår vidare att för de studier och projekt som omfattas av regler om icke-interventionsstudier gäller att avtal måste tecknas med samtliga berörda huvudmän om medarbetare i den offentliga hälso- och sjukvården deltar, eller när det gäller privat sjukvård, om studien eller projektet kan medföra kostnader för huvudmannen (t.ex. i form av förskrivning av läkemedel).
Av Policy 2010:1 framgår bl.a. följande förutsättningar för att få vidta icke-interventionsstudier:
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
Studien sker inom ordinarie sjukvård.
a. Förskrivningen av eventuella läkemedel som studeras är klart åtskild från beslutet att ta med patienten i studien.
b. Läkemedel förskrivs på sedvanligt sätt och i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning. Läkemedelskonsulentens medverkan får endast vara av administrativ karaktär och under tillsyn från medicinska avdelningen som även skall tillse att konsulenten har relevant utbildning. Konsulentens medverkan får inte vara kopplad till förskrivning av läkemedel.
c. Studien skall genomföras i sådana former att parterna bibehåller full trovärdighet och en oberoende ställning i förhållande till varandra. Studien skall inte medföra åtagande eller förväntning ifråga om förskrivning eller användning av läkemedelsföretagets produkter.
d. Ekonomisk ersättning för extraresurser för genomförande av icke-interventionsstudier ska endast utgå i de fall arbetsbelastningen inom ramen för studien, uppenbart övergår personalens ordinarie ansvars-/arbetsuppgifter i den dagliga verksamheten.
Studierapportering. En sammanfattning av rapporten/publikationen skall analyseras och inom skälig tid delges läkemedelsföretagets medicinska avdelning. Den medicinska avdelningen skall föra en förteckning över sådana rapporter vilka skall behållas under en skälig tid. Rapport/publikation skall vara klar senast 12 månader efter avslutad studie och delges deltagande kliniker och i förekommande fall berörd myndighet.
Om studien visar på ett resultat som är viktigt ur risk- eller nyttosynpunkt, skall sammanfattningen av rapporten/publikationen omgående sändas till berörd myndighet.
Offentliggörande. l likhet med motsvarande bestämmelser vid kliniska prövningar ska läkemedelsföretag offentliggöra sådana uppgifter som anges i sammanfattningen av rapporten/publikationen även för icke-interventionsstudier.
För icke-interventionsstudier ska alltid en ansökan skickas in till regional etikprövningsnämnd. Eftersom det i majoriteten av studierna rör sig om hantering av känsliga personuppgifter (hälsa) omfattas studierna av personuppgiftslagen och
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
patientdatalagen och de ska därmed etikgodkännas för att kunna genomföras, oavsett om patienten gett sitt samtycke eller inte. Etikprövningsnämnderna beslutar också om patienterna behöver ge skriftligt informerat samtycke eller ej.
5.5.2 Överväganden, förslag och bedömning:
Förslag: En studie av ett humanläkemedels säkerhet som vidtas efter att det har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interventionsstudie) ska inte få genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas.
Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en slutrapport till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får medge undantag från kravet på rapportering.
Det ska i lagen tas in en upplysning om att bestämmelser om etikprövning finns i lagen om etikprövning av forskning som avser människor.
Beslut om tillstånd för icke-interventionsstudie ska fattas inom den tid som regeringen föreskriver.
Om godkännandet för försäljning av ett humanläkemedel är förenat med ett villkor om att företa en icke-interventionsstudie får studien endast genomföras sedan tillstånd har meddelats av Läkemedelsverket. Ett sådant tillstånd får meddelas om studien
1. inte innebär att användningen av läkemedlet gynnas,
2. är utformad på ett sätt som motsvarar syftet med studien, och
3. inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket.
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
Större ändringar av studien får endast vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket. Bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket ska inte gälla för traditionella växtbaserade läkemedel.
Bedömning: Artikel 21a bör genomföras i läkemedelsförordningen. Artikel 22a, 107m.5 är redan tillgodosedd i svensk rätt.
Skälen för förslaget och bedömningen: Som framgår ovan saknas det särskilda bestämmelser om s.k. icke-interventionsstudier. Bestämmelserna i personuppgiftslagen (1998:204), patientdatalagen (2008:355) samt lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor kan dock vara tillämplig på sådana studier. Frågan är om direktivet 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, kräver att dessa studier regleras särskilt. Flertalet av de nya bestämmelserna om ickeinterventionsstudier är utformade på samma sätt som de som gäller för kliniska prövningar, t.ex. att det krävs tillstånd innan studien får påbörjas, att större förändringar av protokollet kräver ett nytt tillstånd och att en slutrapport ska skickas till den behöriga myndigheten inom en viss tid, se 13-14 §§läkemedelslagen samt läkemedelsförordningen (2006:272) och Läkemedelsverkets föreskrifter.
Godkännande med villkor att företa en studie
I artikel 21a i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, anges att ett godkännande för försäljning av ett läkemedel får beviljas med minst ett av följande villkor:
a) Vissa av de åtgärder för att säkerställa säker användning av läkemedel som ingår i riskhanteringssystemet ska vidtas.
b) Det ska göras säkerhetsstudier efter det att produkten godkänts.
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
c) Strängare krav på registrering eller rapportering av misstänkta biverkningar än dem som avses i avdelning IX ska uppfyllas.
d) Andra villkor eller begränsningar avseende en säker och effektiv användning av läkemedlet ska iakttas.
e) Det finns ett system för säkerhetsövervakning som är adekvat.
f) Effektstudier ska genomföras efter det att läkemedlet godkänts i de fall då farhågor rörande vissa aspekter av dess effekt har identifierats och endast kan skingras efter det att läkemedlet har marknadsförts. Ett sådant krav på att genomföra dessa studier ska grunda sig på delegerade akter som antagits i enlighet med artikel 22b med beaktande av de vetenskapliga riktlinjerna som omnämns i artikel 108 a.
I artikel 21a anges att ett godkännande för försäljning av ett läkemedel får beviljas med vissa uppräknade villkor som rör säkerheten hos ett läkemedel. Av 6 § andra läkemedelslagen (1992:859) framgår att ett godkännande av ett läkemedel får förenas med villkor. I 3 kap. 19 § läkemedelsförordningen (2006:272) anges att beslut om villkor enligt 6 § andra stycket läkemedelslagen ska utformas i enlighet med vad som föreskrivs om villkor vid godkännande för försäljning i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG, eller i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG.
Det är lämpligt att de villkor som anges i artikel 21a tas in i läkemedelsförordningen. Direktivets krav i denna del kräver således inte lagändring.
Det bör nämnas att det av artikel 16g.1 i direktivet framgår att artikel 21a inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL). Det framgår också av 2 c § tredje stycket läkemedelslagen att bestämmelserna om i 6 § andra-fjärde styckena om villkor m.m. inte ska gälla för TVBL. Läkemedelsverket kan således inte godkänna (registrera) ett TVBL med villkor att företa en studie.
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
Studier efter det att läkemedlet är godkänt
I artikel 22a i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, anges att sedan ett godkännande för försäljning har beviljats får den nationella behöriga myndigheten kräva att innehavaren av godkännandet för försäljning:
a) gör en säkerhetsstudie efter det att läkemedlet godkänts, om det finns farhågor rörande risker med ett godkänt läkemedel. Om samma farhågor föreligger för mer än ett läkemedel ska den nationella behöriga myndigheten, efter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, uppmana berörda innehavare av godkännande för försäljning att göra en gemensam säkerhetsstudie efter det att läkemedlen godkänts,
b) gör en effektstudie efter det att läkemedlet godkänts, när kunskapen om sjukdomen eller den kliniska metodologin tyder på att tidigare utredningar av ett läkemedels effektivitet kan bli föremål för betydande ändringar. Kravet att utföra effektstudien efter det att läkemedlet godkänts ska grunda sig på de delegerade akter som antagits med stöd av artikel 22b, samtidigt som hänsyn tas till de vetenskapliga riktlinjer som avses i artikel 108a.
Av 4 § läkemedelslagen (1992:859) framgår att ett läkemedel ska vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. I 12 § 1 läkemedelslagen anges att Läkemedelsverket får ändra ett godkännande om den som fått ett föreläggande enligt 10 § inte kan visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännande. I 10 § anges att Läkemedelsverket får förelägga den som fått godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. I 12 § 4 anges att Läkemedelsverket får ändra ett godkännande om de grundläggande förutsättningarna för godkännandet, i andra fall än som anges i 12 § 1-3, inte längre föreligger.
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
Av artikel 22a i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt 2010/84/EU, framgår att Läkemedelsverket får kräva att innehavaren av ett godkännande för försäljning, efter det att godkännandet har beviljats, vidtar säkerhetsstudier. Det kan, efter det att godkännandet har beviljats, ha framkommit information som tyder på att det finns risker med läkemedlet. Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska ges möjlighet att lämna synpunkter på detta krav. Om Läkemedelsverket vidhåller sitt krav, ska verket kunna ändra godkännandet så att kravet ingår som ett villkor för godkännandet.
Läkemedelsverket kräver redan idag med stöd av läkemedelslagen att innehavare av ett godkännande för försäljning vidtar vissa säkerhetsåtgärder, inbegripet studier, efter det att läkemedlet har godkänts. Läkemedelsverket kan också, med stöd av läkemedelslagen, ändra godkännandet för försäljning och förena det med villkor. Som föreslås ovan kommer de olika villkoren att regleras i läkemedelsförordningen. Direktivets krav i denna del föranleder således inte någon åtgärd. Det bör i detta sammanhang påpekas att artikel 22a inte gäller för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL), se artikel 16g.1. Läkemedelsverket kan således inte kräva att sådana studier vidtas avseende TVBL. Vidare gäller direktivet endast humanläkemedel.
Tillsyn
Som ett nytt kapitel i den nya avdelningen om säkerhetsövervakning införs genom direktivet 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, nya bestämmelser om tillsyn av studier efter det att läkemedlet har godkänts. Av artiklarna och recit 28 framgår att studier som efterfrågas av endast en behörig myndighet och som ska genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas av den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat i vilken studien är avsedd att genomföras. Övriga
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
studier bör övervakas av Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel.
Artiklarna 107m och 107n innehåller bestämmelser om s.k. icke-interventionsstudier. Bestämmelserna i artikel 107m avser samtliga sådana studier medan artikel 107n endast avser sådana studier som vidtas till följd av ett villkor vid godkännandet.
Studier som genomförs frivilligt
Som framgår av artikel 107m.1 ska bestämmelserna i artikel 107m tillämpas på samtliga icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten har godkänts. För att bestämmelsen ska vara tillämplig ska studien inledas, genomföras och finansieras av innehavaren av godkännandet för försäljning och omfatta insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal. Sådana studier kan vidtas antingen frivilligt eller som ett krav från den behöriga myndigheten.
I artikel 107m anges att studierna inte ska genomföras om det faktum att studien görs innebär att användningen av ett läkemedel gynnas. Vidare anges att ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts endast ska omfatta kompensation för tid och utgifter. Det framgår att den nationella behöriga myndigheten får begära att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien har genomförts. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka slutrapporten till behöriga myndigheter i den medlemsstat där studien genomfördes inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifter har avslutats. Medan studien pågår ska innehavaren av godkännandet för försäljning övervaka de uppgifter som framkommit och analysera deras konsekvenser för risk/nyttaförhållandet för det berörda läkemedlet. All ny information som kan påverka risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel ska lämnas till de behöriga myndigheterna i den medlemsstat där läkemedlet har beviljats godkännande får försäljning i enlighet med artikel 23.
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
Av artikel 107m.8 framgår att artiklarna 107n-107q uteslutande ska tillämpas på de studier som avses i punkt 1 vilka utförs till följd av ett krav i enlighet med artikel 21a eller 22a, dvs. inte sådana studier som vidtas frivilligt.
Läkemedelsindustriföreningen har tagit fram riktlinjer när det gäller icke-interventionsstudier, som i stora delar överensstämmer med direktivets bestämmelser (Policy 2010:1), se ovan. Riktlinjerna är dock inte tvingande. Med hänsyn till utformningen av de redovisade bestämmelserna i direktiv 200l/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, torde de nya skyldigheter som åvilar innehavaren av ett godkännande för försäljning ha sådan karaktär att de kräver lagform. Även om hanteringen av dessa studier hittills, såvitt det är känt, har fungerat väl bör direktivets bestämmelser genomföras dels genom ändringar i läkemedelslagen (1992:859), dels genom att regeringen eller Läkemedelsverket, enligt bemyndigande, meddelar föreskrifter i enlighet med direktivets krav.
Det bör följaktligen i läkemedelslagen anges att studier avseende säkerhet som vidtas i Sverige efter det att produkten har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal inte får genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas. Denna bestämmelse avser såväl studier som vidtas frivilligt som de studier som utförs till följd av ett villkor vid godkännandet.
Läkemedelsverket kommer att utöva tillsyn över studierna och kan med stöd av läkemedelslagen meddela de förelägganden och förbud som behövs för efterlevnaden av lagen. Beslut om föreläggande eller förbud får förenas med vite. Verket har även rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen. Verket kan således t.ex. vid vite förelägga ett företag att upphöra med studien om det visar sig att användningen av ett läkemedel gynnas. Vid bedömningen av huruvida användningen av ett läkemedel gynnas om studien vidtas kan Läkemedelsverket söka ledning i Policy 2010:1. Av kommissionens
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
förslag till direktiv framgår också att denna artikel föreslogs för att förhindra att studierna sker i reklamsyfte (KOM(2008) 665 slutlig).
Vidare bör det i läkemedelslagen anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en rapport om resultatet av studien till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifter har avslutats. Även denna bestämmelse avser såväl studier som vidtas frivilligt som de studier som utförs till följd av ett krav från Läkemedelsverket (jfr artikel 107p.1). Av artikel 107p framgår att den nationella behöriga myndigheten får göra ett skriftligt undantag från bestämmelsen om slutrapportering inom tolv månader. Det bör därför anges att regeringen, eller den myndighet som regeringen bestämmer, får medge undantag från kravet. Det bör i detta sammanhang påminnas om att direktivet endast gäller för humanläkemedel, inte veterinärmedicinska läkemedel.
Av artikel 107p.3 i direktivet framgår att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna en sammanfattning av resultatet av studien tillsammans med slutrapporten. Informationen ska lämnas på elektronisk väg. Det framgår inte av direktivet vilken typ av uppgifter som slutrapporten ska innehålla. Som en jämförelse med vad som gäller för kliniska prövningar kan nämnas att en slutrapportt innehåller en sammanfattning av hur studien har utförts och vilka resultat som har framkommit. Detsamma bör gälla för slutrapporten om icke-interventionsstudier. Föreskrifter om vilka uppgifter en slutrapport ska innehålla och om på vilket sätt rapporteringen ska ske utgör verkställighetsföreskrifter som regeringen har rätt att besluta om med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen. Enligt regeringsformen kan regeringen överlåta åt en myndighet under regeringen att meddela bestämmelser i frågan.
I artikel 107m.4 anges att ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts endast ska omfatta kompensation för tid och utgifter. Bestämmelsen torde ha till syfte att förhindra mutbrott och bestickning. Bestämmelser om mut-
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
brott och bestickning finns i 17 kap. 7 § respektive 20 kap. 2 § brottsbalken. Artikel 107m.4 är således redan tillgodosedd.
I artikel 107m.5 anges att den nationella behöriga myndigheten får begära att innehavaren av godkännande för försäljning ska lämna in protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien har genomförts. Med protokoll torde avses detsamma som gäller vid kliniska prövningar, dvs. ett dokument som bl.a. beskriver syften, utformning, metodik, statistiska överväganden och organisation av en studie (Läkemedelsverkets föreskrifter LVFS 2003:6). Läkemedelsverket kommer med stöd av 10 § läkemedelslagen att kunna förelägga innehavaren att ge in den information som anges i direktivet. Artikel 107m.5 är således redan tillgodosedd.
I artikel 107m.7 anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska övervaka de uppgifter som framkommer medan studien pågår och analysera konsekvenserna för risk/nytta-förhållandet samt att all ny information som kan påverka det förhållandet rapporteras till den behöriga myndigheten. I 9 a § läkemedelslagen anges att den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet samt som ett led i säkerhetsövervakningen registrera, lagra, utvärdera och rapportera information. Av 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen (2006:272) framgår att innehavaren ska rapportera biverkningar till Läkemedelsverket. Vad gäller artikel 107m.7 får den bestämmelsen därmed redan anses tillgodosedd genom 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen.
Som framgår av artikel 16g.1. ska bl.a. artiklarna 101-108b gälla även för traditionellt växtbaserade läkemedel (TVBL). Den föreslagna bestämmelsen kommer således att bli tillämplig vid en frivillig icke-interventionsstudie av ett TVBL. Däremot gäller inte artikel 21a och 22a för TVBL. Läkemedelsverket kan därför inte kräva att en sådan studie vidtas avseende ett TVBL.
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
Studier som vidtas till följd av krav från Läkemedelsverket
I artikel 107n anges följande: l. Innan en studie görs ska innehavaren av godkännandet för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till protokoll till Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, med undantag för studier som ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien enligt artikel 22a. För sådana studier ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien genomförs.
2. Inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska den nationella behöriga myndigheten eller Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt,
a) lämna ett godkännande av utkastet till protokoll,
b) lämna ett meddelande om invändning, som i detalj ska ange skälen för invändningen, i något av följande fall:
i) den anser att användningen av ett läkemedel gynnas av att studien görs, ii) den anser att studien är utformad på ett sätt som inte motsvarar syftet med den, eller
c) lämna ett meddelande till innehavaren av godkännandet för försäljning om att studien är en klinisk prövning som omfattas av direktiv 2001/20/EG.
3. Studien får inledas endast när den har godkänts skriftligt av den nationella behöriga myndigheten eller Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt. Om ett sådant godkännande som avses i punkt 2 a har lämnats ska innehavaren av godkännandet för försäljning vidarebefordra protokollet till de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där studien ska genomföras och får därefter inleda studien i enlighet med det godkända protokollet.
Artiklarna 107n-107q innehåller således bestämmelser om sådana studier som vidtas efter ett krav från Läkemedelsverket (artikel
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
107m.8). Som framgår ovan kan Läkemedelsverket ändra ett godkännande för försäljning och förena det med villkor om att innehavaren av godkännandet för försäljning t.ex. ska vidta en säkerhetsstudie. Direktivet anger att innan en studie görs ska innehavaren av godkännandet för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till protokoll till Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel (107n.1). Vad gäller studier som ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien genomförs. Detta innebär således att för de fall studien enbart ska utföras i Sverige och Läkemedelsverket har begärt att studien vidtas ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till Läkemedelsverket.
Av direktivet följer sedan att antingen den nationella behöriga myndigheten eller, beroende på vad som är lämpligt, Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ska godkänna utkastet till protokoll eller lämna meddelande om invändning som antingen kan bestå i att verket anser att användningen av ett läkemedel gynnas om studien görs, att studien är utformas på ett sätt som inte motsvarar syftet med den eller att studien är en klinisk prövning. Studien får endast indelas när den har godkänts skriftligen. En sådan bestämmelse bör tas in i läkemedelslagen (1992:859). Tillstånd innan verksamheten får inledas krävs också på andra områden som är EU-reglerade, t.ex. kliniska prövningar. Grunderna för när tillstånd ska beviljas eller inte bör vara i enlighet med direktivets ordalydelse. Läkemedelsverkets beslut om tillstånd för att få vidta en icke-interventionsstudie kommer att kunna överklagas, se 28 § läkemedelslagen.
Det förefaller ha överlämnas åt medlemsstaterna att reglera i vilka fall det är Läkemedelsverket som ska godkänna studien och i vilka fall det är Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel för säkerhetsövervakning som ska godkänna studien. Det är lämpligt att Läkemedelsverket beslutar om tillstånd i de fall verket har begärt att studien ska genomföras
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
och studien enbart genomförs i Sverige. Det följer även av artikel 107n.1 att i de fallen ska protokollet lämnas till verket varför det förefaller naturligt att verket också beslutar om huruvida studien ska godkännas. Läkemedelsverket bör dock inte kunna meddela tillstånd vad avser en studie som ska genomföras i ett annat medlemsland även om det är Läkemedelsverket som kräver studien. Inte heller för det fallet att studien ska genomföras i Sverige men det är en behörig myndighet i ett annat medlemsland som har krävt studien bör Läkemedelsverket fatta beslut om att godkänna studien. Läkemedelsverket kommer dock att utöva tillsyn över samtliga studier som företas i Sverige.
Föreskrifter om vilka uppgifter protokollet och ansökan om tillstånd ska innehålla utgör verkställighetsföreskrifter som regeringen har rätt att besluta om med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen. Enligt regeringsformen kan regeringen överlåta åt en myndighet under regeringen att meddela bestämmelser i frågan.
Av artikel 107n.2 följer att Läkemedelsverket inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska fatta sitt beslut. Enligt 20 § läkemedelslagen (1992:859) ska beslut i vissa frågor fattas inom den tid som regeringen bestämmer. Sådana bestämmelser finns i läkemedelsförordningen (2006:272). Det föreslås att det av läkemedelslagen framgår att beslut av Läkemedelsverket om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie ska fattas inom den tid regeringen föreskriver. Den tidsfrist som ska anges för Läkemedelsverkets handläggning bör tas in i läkemedelsförordningen.
I artikel 107p.2 anges att innehavaren av ett godkännande för försäljning vid behov ska lämna en ansökan om ändring av godkännandet för försäljning. Av 9 a § läkemedelslagen framgår att den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra läkemedlet om det behövs. Av 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen framgår att om en innehavare av ett godkännande får kännedom om omständigheter som utgör skäl att anta att uppgifter eller handlingar som ligger till grund för godkännandet
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
inte är riktiga eller bör kompletteras är denne skyldiga att omedelbart rapportera detta till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket får också med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska ändras under vissa förutsättningar. Direktivets krav i denna del är således redan tillgodosedd.
Av artikel 107o framgår att om en innehavare av ett godkännande för försäljning vill genomföra större ändringar av protokollet efter det att studien har påbörjats ska denne ansöka om nytt tillstånd. En sådan bestämmelse bör tas in i läkemedelslagen. Motsvarande bestämmelse finns vad gäller kliniska prövningar. Kommissionen ska anta bestämmelser om formatet för protokoll, sammanfattningar och slutrapporter om säkerhetsstudierna efter det att produkten godkänts (artikel 108). För att underlätta genomförandet av säkerhetsövervakningen ska även EMA i samarbete med behöriga myndigheter och andra behöriga parter utarbeta vägledning till god praxis vad gäller säkerhetsövervakningen och en vetenskaplig vägledning. Exempel på större ändringar av protokollet kan vara sådana parametrar som ändrar analysresultatet, t. ex. ändrad design eller antal patienter i studien.
Av 2 c § tredje stycket läkemedelslagen framgår vilka bestämmelser i läkemedelslagen som inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL). Som framgår ovan gäller varken artikel 21a eller 22a för TVBL, se artikel 16g.1. Läkemedelsverket kan således inte kräva att sådana studier ska vidtas avseende TVBL. Den föreslagna bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket, avser endast studier till följd av ett krav från Läkemedelsverket. Eftersom Läkemedelsverket inte kan kräva att dessa studier ska vidtas beträffande TVBL ska den föreslagna bestämmelsen inte heller gälla för TVBL. Ett tillägg måste därför ske i 2 c § tredje stycket läkemedelslagen så att det framgår att bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket, inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel.
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
Direktivet gäller endast gäller humanläkemedel, inte veterinärmedicinska läkemedel.
5.6. Unionsförfarande
Förslag: Hänvisningar i läkemedelslagen till artikel 36 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG ska utgå.
Skälen för förslaget: I 6 a och 6 d §§läkemedelslagen (1992:859) anges bl.a. att Läkemedelsverket ska meddela de beslut som följer av kommissionens avgöranden och beslut.
Bland annat anges att Läkemedelsverket ska meddela det beslut som kommissionen meddelat i enlighet med artikel 36.1 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. Artikel 36 ska utgå. Följaktligen ska hänvisningarna i 6 a och 6 d §§läkemedelslagen tas bort. Syftet med att artikeln ska utgå är att förtydliga förfarandet för all unionsomfattande bedömning av säkerhetsfrågor rörande läkemedel efter det att godkännande för försäljning utfärdats. Antalet förfaranden begränsas därmed till två, dels dem som grundar sig på artikel 31 och dels dem som medger en snabb utvärdering och är avsedda att tillämpas när skyndsamma åtgärder bedöms vara nödvändiga. Det skyndsamma förfarandet grundar sig och beskrivs i artiklarna 107i-k.
5.7. Samordningsförfarande avseende säkerhetsövervakning
Bedömning: Ändringarna av artiklarna 27, 31.1 samt de nya artiklarna 106a, 107b.2 och 107c bör genomföras i läkemedelsförordningen.
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
Skälen för bedömningen: Direktiv 2010/84/EU ändrar artiklarna 27, 31.1. samt inför nya bestämmelser i artiklarna 106a, 107b.2 och 107c. Samordningsgruppen (CMD(h)) får ett utökat mandat så att dess arbete även omfattar granskning av frågor om säkerhetsövervakning av alla läkemedel som godkänts av medlemsstaterna. Gruppen stärks genom att tydliga regler om vilka expertkunskaper som krävs, förfarandena för att uppnå överenskommelser eller inte ställningstaganden, öppenhet, ledamöternas oberoende och tystnadsplikt, samt behovet av samarbete mellan unionsorgan och nationella organ stärks. Samordningsgruppen ska utgå från rekommendationerna från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel när den fullgör sin säkerhetsövervakning. Gruppen ska komma överens om en enda ståndpunkt när ett läkemedel är godkänt i fler än en medlemsstat. Uppgifterna för samordningsgruppen är idag reglerade i 3 kap. 7 och 11 §§ i läkemedelsförordningen samt 3 kap.14 och 15 §§läkemedelsförordningen.
Genomförandena föreslås även i framtiden att läggas på denna normnivå.
5.8. Övriga ändringar
Bedömning: Det krävs inte någon åtgärd med anledning av artiklarna 21.3, 22, 22c.2, 24 (vissa delar), 31, 102f, 103, 104a (vissa delar), 105, 111 116, 117.3 och 126a i direktivet.
Artiklarna 1, 8-11, 21.4, 22c.1, 23, 24 (vissa delar) 59, 63.3, 101.2-3, 102a-e, 104a (vissa delar) och 106 i direktivet bör genomföras i läkemedelsförordningen eller Läkemedelsverkets föreskrifter.
Skälen för bedömningen: Bestämmelser om säkerhetsövervakning finns framförallt i Läkemedelsverkets föreskrifter. De flesta av direktivets nya bestämmelser kommer också att kunna genomföras i verkets föreskrifter, nämligen
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
artikel 1 (definitioner) och 8-11 (om märkning), 59 (om märkning), 63.3 (om märkning).
Artikel 21.3 ersätts med en ny bestämmelse. Istället för att ange att den behöriga myndigheten ska offentliggöra godkännandet för försäljning tillsammans med sammanfattningen av produktens egenskaper anges att myndigheten ska offentliggöra godkännandet tillsammans med bipacksedeln, produktresumén och alla villkor som fastställts i enlighet med artiklarna 21a, 22 och 22a, tillsammans med tidsfrister för uppfyllandet av dessa villkor för varje läkemedel som de har godkänt. Med begreppet offentliggöras i detta sammanhang torde inte avses att den aktuella myndigheten aktivt måste kungöra eller på annat sätt publicera besluten utan endast att besluten i fråga ska hållas tillgängliga för den som önskar ta del av dem. För detta talar att det i flera andra översättningar av direktiven sägs att handlingarna ska göras ”tillgängliga” (jfr prop. 2005/06:70 s. 157). De aktuella besluten är offentliga handlingar som den som önskar fritt kan ta del av i enlighet med tryckfrihetsförordningens bestämmelser. Beslut om att bevilja ett godkännande för försäljning offentliggörs också på Läkemedelsverkets webbsida på Internet. Således kommer även bipacksedeln, produktresumén och alla villkor som fastställts i enlighet med artiklarna 21a, 22 och 22a, tillsammans med tidsfrister för uppfyllandet av dessa villkor för varje läkemedel som de har godkänt att vara tillgängliga för envar att ta del. Artikeln föranleder därför inte någon åtgärd.
Artikel 21.4 ersätts med en ny bestämmelse och som anger att den nationella behöriga myndigheten ska utarbeta en utredningsrapport rörande resultaten av studierna m.m. Förändringen består i att utredningsprotokoll ska bytas ut mot utredningsrapport samt att denna rapport även ska innehålla kommentarer avseende riskhanteringssystemet och systemet för säkerhetsövervakning av det aktuella läkemedlet. Vidare anges att utredningsrapporten ska innehålla en sammanfattning. I och med att artikeln riktar sig mot Läkemedelsverket bör genomförandet ske i förordning.
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
Artikel 22 ersätts med en ny bestämmelse. Artikeln har genomförts genom framförallt 6 § läkemedelslagen och 3 kap. 19 § läkemedelsförordningen samt i Läkemedelsverkets föreskrifter. Ändringen i första stycket är framförallt språklig och föranleder inte någon ändring. Näst sista meningen i artikeln ”För att det ursprungliga godkännandet skall fortsätta att gälla måste villkoren omprövas årligen.” har ersatts med ”Frågan om godkännandet för försäljning ska fortsätta att gälla ska sammanhänga med den årliga omprövningen av dessa villkor.” (nytt tredje stycke). Att villkor ska omprövas årligen för att godkännandet ska fortsätta att gälla framgår av 6 § andra stycket andra meningen läkemedelslagen. Inte heller denna ändring föranleder någon åtgärd.
Artikel 22c.1 är ny och anger att innehavaren av ett godkännande för försäljning i sitt riskhanteringssystem ska införa de villkor som avses i artiklarna 21a, 22 eller 22a. I 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen anges de skyldigheter som åvilar en innehavare av ett godkännande när det gäller systemet för säkerhetsövervakning (prop. 2005/06:70 s. 135 och 251). Med riskhanteringssystem avses en rad säkerhetsövervakningsåtgärder och ingripanden som utformats för att identifiera, specificera, förebygga eller minimera riskerna med ett läkemedel, och de omfattar också en bedömning av åtgärdernas och ingripandens effektivitet (artikel 1 d). Artikeln bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.
Artikel 22c.2 är ny och anger att medlemsstaterna ska meddela myndigheten, dvs. EMA, vilka godkännanden för försäljning som de har beviljat med förbehåll för de villkor som avses i artiklarna 21a, 22 eller 22a. I 2 kap. 1 § läkemedelsförordningen anges att Läkemedelsverket ska fullgöra de skyldigheter att lämna underrättelser eller att i övrigt lämna ut uppgifter eller handlingar som ankommer på bl.a. medlemsstater. Artikeln är således redan tillgodosedd i svensk rätt.
Artikel 23 ersätts med en ny bestämmelse. Ändringarna i 23.1 är endast av språklig karaktär. I artikel 23.2 anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna nya uppgifter som
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
kan medföra ändringar till den behöriga myndigheten. I artikel 23.2 har ordet ”omedelbart” bytts ut mot ”snarast” respektive ”skyndsamt”. I 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen (2006:272) anges att om en innehavare av ett godkännande får kännedom om omständigheter som utgör skäl att anta att uppgifter eller handlingar som ligger till grund för godkännandet inte är riktiga eller bör kompletteras är denne skyldig att omedelbart rapportera detta till Läkemedelsverket. Artikeln föranleder således en ändring i läkemedelsförordningen.
I artikel 23.2 har även tagits in närmare bestämmelse om vilken typ av information som innehavaren ska lämna till den behöriga myndigheten, nämligen att information ska innehålla både positiva och negativa resultat av kliniska prövningar eller andra studier vid alla indikationer och i alla populationer, oberoende av om detta är infört i godkännandet för försäljning, samt uppgifter om läkemedlets användning där denna användning inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning. Detta bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.
Bestämmelsen i artikel 23.3 är ny och anger att innehavaren av godkännandet ska se till att produktinformationen är vetenskapligt uppdaterad. Artikeln bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.
I 23.4 första stycket finns en bestämmelse om att innehavaren av godkännandet för försäljning fullt ut och utan dröjsmål ska besvara en begäran från myndigheten om uppgifter som visar att risk/nyttaförhållandet fortfarande är gynnsamt. Med nytta/riskförhållande avses en utvärdering av ett läkemedels positiva terapeutiska effekter i förhållande till varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt med avseende på användarens hälsa eller folkhälsan (prop. 2005/06:70 s. 105). Enligt 10 § läkemedelslagen ska Läkemedelsverket fortlöpande kontrollera ett läkemedel som har godkänts och pröva om godkännandet fortfarande bör gälla. Läkemedelsverket får förelägga den som fått godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. För att ett godkännande ska
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
beviljas krävs bl.a. enligt 4 § läkemedelsagen att läkemedlet är ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Den närmare innebröden av begreppet ändamålsenlighet ska enligt förarbetena fastställas i rättstillämpningen (prop. 1991/92:107 s. 79). Begreppet motsvarar i allt väsentligt direktivens nytta/riskförhållande. Det innebär att Läkemedelsverket redan i dag kan förelägga en innehavare av ett godkännande för försäljning att visa att nytta/riskförhållandet är gynnsamt. Regeringen gjorde den bedömningen att bestämmelsen i artikel 23 om att innehavare är skyldig att besvara en begäran från verket redan är uppfyllt genom läkemedelslagens bestämmelse om föreläggande (s. 105). Även denna nya ändring omfattas av nuvarande bestämmelser. Något ytterligare genomförande behövs således inte.
Bestämmelsen i andra stycket är ny och innebär att den nationella behöriga myndigheten när som helst får begära att innehavaren av godkännandet för försäljning lämnar en kopia av master file för systemet för säkerhetsövervakning. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska översända kopian senast sju dagar efter det att begäran har mottagits. Av artikel 1 d) framgår att med master file för systemet för säkerhetsövervakning avses en detaljerad beskrivning av det system, för säkerhetsövervakning som innehavaren av godkännandet för försäljning använder för ett eller flera godkända läkemedel.
Av 24 § läkemedelslagen framgår att Läkemedelsverket har rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen. En kopia av master file för systemet för säkerhetsövervakning måste vara en sådan handling som Läkemedelsverket har rätt att begära in, varför detta inte behöver regleras.
Av artikeln framgår även att innehavaren av godkännandet för försäljning ska översända kopian senast sju dagar efter det att begäran har mottagits. Det är inte reglerat vilka tidsfrister som ska gälla för Läkemedelsverket vid dess tillsyn. En snabb handläggning måste balanseras mot förvaltningslagens(1986:223)
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
bestämmelser om den enskildes rättssäkerhet. Sju dagar förefaller något kortare än vad som brukar vara skäligt. Det är därför lämpligt att tidsfristen regleras, dock på en annan normnivå än lag.
Artikel 24 ska ändras. Som framgår ovan (se avsnitt 5.3) krävs vissa ändringar i 8 e § läkemedelslagen vad gäller tidpunkten för att lämna in ansökan om förnyelse. I artikel 24.2 görs ett tillägg avseende den dokumentation som innehavaren av ett godkännande ska lämna till den behöriga myndigheten, nämligen en utvärdering av uppgifterna i rapporter om misstänkta biverkningar och periodiska säkerhetsrapporter som lämnats i enlighet med avdelning IX. Genomförandet av detta tillägg bör ske i Läkemedelsverkets föreskrifter. Artikel 24b är redan tillgodosedd genom 8 e § läkemedelslagen varför någon ytterligare åtgärd med anledning av direktivet inte är nödvändig.
Det är ett nytt stycke i artikel 31. Artikel 31 är genomförd i 3 kap. 14 § läkemedelsförordningen. Direktivet kräver inte någon ytterligare åtgärd.
I artikel 101.2 anges att medlemsstaterna ska genomföra regelbundna granskningar av sitt system för säkerhetsövervakning och rapportera resultatet till kommissionen senast den 21 september 2013 och därefter vartannat år. Detta regleras lämpligen i läkemedelsförordningen. I artikel 102f anges att medlemsstaterna ska vidta nödvändiga åtgärder för att se till att en innehavare av godkännande för försäljning som åsidosätter de skyldigheter som fastställs i direktivet kan bli föremål för effektiva, proportionella och avskräckande påföljder. Läkemedelsverkets möjlighet att vidta sanktioner m.m. regleras i 24 läkemedelslagen. Artikeln är således redan tillgodosedd och det krävs inte något ytterligare genomförande.
Artikel 101.3 anger att varje medlemsstat ska utse en behörig myndighet för säkerhetsövervakning. En sådan uppgift framgår med fördel i förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket. Läkemedelsverket utför redan idag tillsyn över godkända läkemedel.
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
Artikel 102 innehåller bestämmelser riktade till medlemsstaterna. 102a är av allmän och uppfordrande karaktär. Artikel 102b uppmanar till att underlätta patienters rapportering och artikel 102c talar om att vidta alla lämpliga åtgärder för att erhålla exakta och kontrollerbara uppgifter till den vetenskapliga utvärderingen av rapporter om misstänkta biverkningar. 102d ger uttryck för informationsspridning då farhågor rörande användning av läkemedel och som uppkommit i samband med säkerhetsövervakning. Även 102e gäller informationsspridning i detta fall kopplade till misstänkta biverkningar av biologiska läkemedel. Artikel 102f uppmanar till effektiva, proportionella och avskräckande sanktioner för innehavare som åsidosätter sina skyldigheter avseende säkerhetsövervakning. Artiklarna 102a-e kan möjligen förtydligas i förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket.
Enligt artikel 103 får en medlemsstat delegera alla uppgifter som den åläggs enligt avdelningen om säkerhetsövervakning i direktivet, till en annan medlemsstat, om denna lämnat skriftligt samtycke. Denna möjlighet medför en resurssamordning inom säkerhetsövervakningssystemet då ett annat land kan besitta såväl bättre kunskap som mer dokumentation om ett visst läkemedel. Kommissionen, den europeiska läkemedelsmyndigheten och övriga medlemsstater ska informeras om delegeringen. Mellanstatliga avtal om delegering av arbete ska göras i form av regeringsbeslut.
Artikel 104a innehåller bestämmelser om det riskhanteringssystem som innehavaren av godkännandet för försäljning ska ha i sitt system för säkerhetsövervakning. Dessa bestämmelser bör lämpligen regleras i Läkemedelsverkets föreskrifter. I artikel 104a.2 andra stycket anges vissa krav på handläggningen, såsom att kravet ska vara vederbörligen motiverat och meddelas skriftligt. Direktivets krav i denna del är redan tillgodosedda genom förvaltningslagens (1986:223) allmänna krav på myndigheters handläggning. Artikel 104a.4 innehåller bestämmelser om att den behöriga myndigheten ska kunna ändra ett godkännande för försäljning och förena det med villkor. Denna möjlighet
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
regleras redan i 10-12 §§läkemedelslagen varför någon ytterligare åtgärd inte krävs.
Artikel 105 första stycket har sin motsvarighet i tidigare artikel 102a i direktiv 2001/83/EG om att de behöriga myndigheterna ska kontrollera förvaltningen av de medel som avsatts till bl.a. säkerhetsövervakning för att säkerställa deras oberoende. Vid genomförandet av artikeln anförde regeringen följande: Denna bestämmelse torde sakna relevans i Sverige, eftersom det här i landet är Läkemedelsverket som ensamt svarar för säkerhetsövervakningen i den utsträckning denna är finansierad av statliga medel (prop. 2005/07:70 s. 140). Samma bedömning görs i förevarande produkt. Andra stycket i artikel 105 anger att första stycket inte ska utgöra något hinder för behöriga myndigheter att ta ut avgifter. Läkemedelsverkets har med stöd av läkemedelslagen rätt att ta ut avgifter för vissa ärenden. Vilka avgifter Läkemedelsverket har rätt att ta ut regleras i förordningen (2010:1167) om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel.
Artikel 106 innehåller bestämmelser om öppenhet och information. Bestämmelserna är helt nya och uppmanar medlemsstaterna att skapa och underhålla en webbportal för läkemedel. Den nationella webbportalen ska vara kopplad till den europeiska som ska skapas hos EMA. Artikel 106 anger vidare vad som ska offentliggöras via den webbportalen. Skapandet av webbportalen ges lämpligen i form av ett uppdrag, möjligen i Läkemedelsverkets regleringsbrev. Underhållet bör däremot fastläggas i förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket.
Artikel 107b-g reglerar periodiska säkerhetsrapporter. Regler kring dessa rapporter återfinns idag i Läkemedelsverkets föreskrifter (Läkemedelsverkets föreskrifter, LVFS 2001:12, om säkerhetsövervakning av läkemedel). De nya bestämmelserna bör lämpligen därför även genomförs på den normnivån. Vidare finns det i artiklarna 107b-g bestämmelser om att innehavaren av ett godkännande för försäljning ska ansöka om ändring av godkännandet t.ex. vad avser inlämningsdatum och inlämnings-
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
intervall för periodiska säkerhetsrapporter. Vidare framgår att den behöriga myndigheten, efter bedömningen av de periodiska säkerhetsrapporterna, ska överväga om det behöver vidtas åtgärder. Läkemedelsverket har möjlighet att med stöd av 10 § läkemedelslagen förelägga den som fått ett godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. Läkemedelsverket får med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska återkallas tillfälligt, ändras eller upphöra att gälla. Direktivets krav är således redan tillgodosedda i denna del.
I artikel 107h regleras signaldetektion. Sådan detektion har tidigare inte reglerats men utförts av Läkemedelsverket. Därför bör bestämmelserna genomföras i föreskrift. Direktivet säger att Läkemedelsverket tillsammans med EMA för de läkemedel som genomförts på nationell nivå, dvs. där den centrala proceduren inte använts, ska övervaka resultat åtgärder som vidtagits för att minimera riskerna som ingår i riskhanteringsplanerna, bedöma uppdateringar av riskhanteringssystemet samt övervaka uppgifter i Eudravigilance-databasen. En första bedömning av risk/nytta-förhållandet ska ske av kommittén för säkerhetsövervakning. Artikeln ålägger vidare EMA och Läkemedelsverket en skyldighet att informera den som fått ett läkemedel godkänt så snart en förändring skett i risk/nytta-förhållandet.
Artikel 107i-k innehåller ett nytt skyndsamt unionsförfarande. Förfaranden av denna karaktär har tidigare reglerats i föreskrift och det är därför lämpligt att förfarandet även framledes genomförs på den normnivån. Det skyndsamma unionsförfarandet medger att Läkemedelsverket att vidta åtgärder till följd av utvärderingen av uppgifter som härrör från säkerhetsövervakningen om verket överväger att återkalla, eller förbjuda ett läkemedel. Förfarandet kan även användas om Läkemedelsverket får kännedom av den som har fått ett läkemedel godkänt att det finns farhågor kring säkerheten eller om Läkemedelsverket anser att det behövs en ny kontraindikation, en minskning av den rekommenderade dosen. Förfarandet får endast påbörjas efter det att övriga medlemsstater och kommissionen
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
har informerats. Läkemedelsverket får med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska återkallas tillfälligt, ändras eller upphöra att gälla.
Det sker vissa ändringar i artikel 111 som rör tillsyn. Till exempel ska även den s.k. master file för systemet för säkerhetsövervakning inspekteras. Direktivets tidigare bestämmelser om tillsyn är genomförda i 23-24 §§läkemedelslagen. Även ändringarna av artikel 111 täcks av läkemedelslagen. Direktivet kräver således inte någon ytterligare åtgärd. Av artikel 111.3 framgår att den behöriga myndigheten ska ta fram en rapport efter vidtagen inspektion. I 7 kap. 3 § läkemedelsförordningen anges att Läkemedelsverket ska upprätta en sådan rapport. Bestämmelsen i direktivet är således redan tillgodosedd. Av artikel 111.7 framgår att vissa uppgifter ska föras in i unionsdatabasen. Av 2 kap. 1 § läkemedelsförordningen framgår att Läkemedelsverket ska fullgöra de skyldigheter att lämna underrättelser eller att i övrigt lämna ut uppgifter eller handlingar som ankommer på medlemsstater, referensmedlemsstater eller behöriga myndigheter enligt bl.a. direktiv 2001/83/EG. Artikeln är således redan tillgodosedd. I artikel 111 införs en ny punkt 8. I första stycket anges att myndigheten ska uppmärksamma innehavaren av godkännandet för försäljning på bristerna och ge vederbörande tillfälle att lämna synpunkter. Den ska även kunna vidta åtgärder. Denna bestämmelse är redan tillgodosedd genom 10-12 §§ och 23-24 §§läkemedelslagen och kräver således inte någon ytterligare åtgärd. I artikel 116 sker framförallt språkliga ändringar och ändrade hänvisningar till artiklar. Genomförandet skedde tidigare i 12 § läkemedelslagen (prop. 2005/06:70). Den nya bestämmelsen kräver inte något ytterligare åtgärd.
Artikel 117.3 föreskriver att ett läkemedel som tidigare tillhandahållits men förbjudits eller tillfälligt dragits tillbaka från marknaden undantagsvis av Läkemedelsverket får tillåtas lämnas ut till patienter som redan står under behandling av läkemedlet. Skälet till detta är att det i vissa lägen kan vara olämpligt eller till och med farligt att avbryta en pågående behandling av ett läkemedel även om detta inte är tillåtet för nyinsättning. Enligt 5 §
Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30
läkemedelslagen får ett läkemedel säljas först sedan det godkänts för försäljning, registrerats eller omfattas av et erkännande av ett godkännande eller en registrering. Enligt 5 § tredje stycket läkemedelslagen och 3 kap. 17 § läkemedelsförordningen (2006:272) får Läkemedelsverket, om det finns särskilda skäl, lämna tillstånd till försäljning av ett läkemedel även i andra fall. Läkemedelsverket kan med stöd av bestämmelsen bevilja s.k. licenser, men bestämmelsen är också avsedd att åberopas om det skulle finnas behov av att meddela undantagsbeslut i fråga om icke godkända läkemedel om t.ex. en oväntad epidemi skulle inträffa. Läkemedelsverket har utfärdat föreskrifter om tillstånd till försäljning av icke godkänt läkemedel (licensföreskrifter; LVFS 2008:1). Artikeln är således redan tillgodosedd.
Det sker vissa ändringar i artikel 126a. När denna artikel genomfördes genom direktiv 2004/27/EG anförde regeringen följande. Enligt artikel 126a får en medlemsstat av motiverade folkhälsoskäl tillåta att ett läkemedel, trots att det saknas godkännande för försäljning eller inlämnad ansökan i medlemsstaten, släpps ut på marknaden. Bestämmelsen är som framgår fakultativ. Det finns vidare bestämmelser i artikeln för hur medlemsstaten ska förfara om möjligheten utnyttjas. Enligt ingressen till direktiv 2004/27/EG är bestämmelsen främst tänkt för mindre marknader där ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel inte lämnats in. Enligt 5 § läkemedelslagen får ett läkemedel enligt huvudregeln säljas först sedan det godkänts för försäljning eller sedan ett godkännande, som har meddelats i en annan medlemsstat i Europeiska unionen, har erkänts här i landet. Enligt tredje stycket får dock om det finns särskilda skäl tillstånd till försäljning av ett läkemedel lämnas även i andra fall. Bestämmelsen är enligt förarbetena tänkt att användas t.ex. om en oväntad epidemi skulle inträffa (prop. 1991/92:107 s. 81 f.). Det är Läkemedelsverket som meddelar ett sådant tillstånd. Enligt 7 § läkemedelsförordningen får tillstånd meddelas för att tillgodose särskilda behov i hälso- och sjukvården. Tillståndet får meddelas för viss tid och förenas med villkor till skydd för enskilda. Att härutöver införa en möjlighet till godkännande av
Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning
läkemedel utan ansökan av det slag som avses i artikel 126a förutsätter att en genomgripande analys av behovet av och utformningen av en sådan regel genomförs dessförinnan. Det bör inte heller nu föreslås någon sådan bestämmelse.
6. Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser
Förslag: Lagändringarna ska träda i kraft den 21 juli 2012.
Äldre bestämmelser om när en ansökan om förnyelse av ett godkännande för försäljning ska inkomma till Läkemedelsverket ska tillämpas i fråga om läkemedel för vilka beviljade godkännanden löper ut under tiden fram till och med den 31 augusti 2013.
Bestämmelserna i den nya lagen ska inte gälla för studier som har påbörjats före den 21 juli 2012.
Skälen för förslaget: Av artikel 3 i direktivet 2010/84/EU följer att medlemsstaterna ska anta och offentliggöra de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv senast den 21 juli 2012. I direktivet anges också att ändringarna ska tillämpas från och med den 21 juli 2012.
Den nya lagen kräver ett föreberedelsearbete inför tillämpningen av lagändringarna och de föreskrifter som ska antas, för såväl industrin som för Läkemedelsverket och hälso- och sjukvården.
I 8 e § läkemedelslagen föreslås att en ansökan om förnyelse av ett godkännande ska ha inkommit till Läkemedelsverket senast nio månader innan godkännandet upphör att gälla. Enligt den tidigare bestämmelsen skulle ansökan ha inkommit till verket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla. Denna bestämmelse kan inte få verkan direkt eftersom den nya
Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser Ds 2011:30
regeln innebär en tidigareläggning av den aktuella gränsen för inlämnande. För att ge ingivarna en faktisk möjlighet att uppfylla kraven och Läkemedelsverket möjlighet att informera om den nya bestämmelsen ska den, i fråga om de godkännanden som har beviljats före ikraftträdandet, få fullt genomslag för dem vars godkännanden löper ut först den 31 augusti 2013.
Läkemedelsföretagen genomför redan idag icke-interventionsstudier. För de studier som har påbörjats före lagens ikraftträdande ska de nya bestämmelserna inte gälla. Av övergångsbestämmelserna till direktivet (artikel 2.2) framgår också att det förfarande som avses i artiklarna 107m-107q, dvs. som rör icke-interventionsstudier, endast ska tillämpas på studier som inletts efter den 21 juli 2011.
Några övriga övergångsbestämmelser har inte bedömts nödvändiga. Det innebär att kravet på att den sakkunnige även ska vara verksam inom EES kommer att gälla från lagens ikraftträdande. De som vid denna tidpunkt redan är sakkunniga kommer att vara bekanta med regelverket och därigenom redan betraktas som verksamma.
7. Konsekvenser
Läkemedelslagstiftningen i Europeiska Unionen är sedan länge i stor utsträckning styrd av direktiv och förordningar som syftar till att skapa en enhetlig läkemedelsmarknad samt att skydda folk- och djurhälsan. Regler kring säkerhetsövervakning av läkemedel har funnits sedan det första läkemedelsdirektivet kom 1965. En oberoende studie påbörjades av kommissionen 2004. Studien visade på flera brister inom området säkerhetsövervakning.
Förslagen syftar främst till att förbättra skyddet för folkhälsan i gemenskapen, samtidigt som den inre marknaden för läkemedel stärks genom att stärka och rationalisera regelverket för säkerhetsövervakning. Detta uppnås genom att
- klargöra de ansvariga parternas roller och ansvarsområden
- rationalisera beslutsförfaranden om läkemedelssäkerhet
- förbättra öppenheten och informationen i frågor som rör läkemedelssäkerhet
- stärka företagens system för säkerhetsövervakning
- säkerställa proaktiv och proportionell insamling av högkvalitativa uppgifter
- involvera berörda parter i säkerhetsövervakningen.
Läkemedelsverket är den myndighet i Sverige som ansvarar för tillsynen av läkemedel och som närmast berörs av de nya reglerna. Säkerhetsövervakning av läkemedel finansieras med de årsavgifter som Läkemedelsverket tar ut för godkända läkemedel.
Konsekvenser Ds 2011:30
Det är oklart om avgiften kommer att räcka till för de utökade arbetsuppgifter som tillkommer Läkemedelsverket till följd av de nya reglerna. Bland annat ska Läkemedelsverket sätta upp och förvalta en nationell webbplats för läkemedel, få en förändrad roll i rapporteringsprocessen då denna ska samordnas med andra läkemedelsmyndigheter i övriga Europeiska Unionen, vara mer öppen och informera mer beträffande utredningar, samt få ändrade uppgifter vad beträffar signaldetektion samt tillsyn av säkerhetsstudier. Årsavgiften kan således komma att behöva justeras när genomförandet av den nya lagstiftningen är klar på EU-nivå.
Ändringarna träder i kraft i juli 2012 men p.g.a. övergångsbestämmelserna kommer vissa delar att träda i kraft betydligt senare. Genomförandet av förordningen och direktivet sker parallellt av europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, och nationella behöriga myndigheter, men många nationella frågor kan inte lösas förrän EMA bestämt riktningen.
En ökning av antalet spontanrapporter förutses främst p.g.a. att konsumentrapportering införs men också därför att nya typer av rapporter tillkommer (t.ex. för icke allvarliga biverkningar) och att definitionen av biverkningar ändras, bl.a. så att även felmedicineringar ska rapporteras. Det senare innebär att Läkemedelsverket måste samarbeta med andra myndigheter som t.ex. Socialstyrelsen och hantera ett ökat antal duplikatrapporter (rapporter om samma incident från flera håll). Antalet periodiska säkerhetsrapporter (PSUR:ar) kommer sannolikt att minska vilket innebär att signalspaningen måste ökas för att kompensera för minskad information om säkerhetsfrågor. Uppföljning av litteraturrapporter förutspås också att öka. Antalet förfrågningar från hälso- och sjukvård och begäran om utlämnande av allmänna handlingar med anledning av den ökade öppenheten och ändrade hanteringen av säkerhetsuppföljning beräknas öka. En uppskattning av behovet av nya tjänster p.g.a. nya regler för spontanrapportering och signalspaning är sju farmaceuter eller motsvarande.
Ds 2011:30 Konsekvenser
Antalet inskickade PSUR:ar kommer att minska p.g.a. att vissa innehavare (generika) inte längre har den skyldigheten. Storleken på minskningen beror på hur EMA och nationella behöriga myndigheter kommer att sätta kriterierna för när en PSUR måste lämnas in. Då PSUR:ar i framtiden kommer att ha ett större inslag av risk/nyttaanalys blir de mer komplexa än tidigare. Principen att det land som var rapportör/referensland vid godkännandet också ska sköta uppföljningen innebär att Sverige kommer att få många av de utredningsuppdrag som är förknippade med PSUR:ar. De nya PSUR-reglerna är beroende av att EMA:s databas för EudraVigilance har full funktionalitet, vilket troligen inte kommer att ske före 2015.
Den nya kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, PRAC, kommer att få ett stort antal arbetsuppgifter, betydligt fler än dess nuvarande motsvarighet, Arbetsgruppen för säkerhetsövervakning (PhVWP). Läkemedelverket har idag tre personer involverade i PhVWP men beräknar att det blir fyra personer när den nya lagstiftningen om PRAC träder i kraft. Kraven på intern samordning mellan PRAC, kommittén för humanläkemedel, CHMP, och samordningsgruppen för ömsesidigt erkännande och decentraliserat förfarande, CMDh, kommer att öka väsentligt.
CMDh får utökade uppgifter inom säkerhetsområdet och får därmed ytterligare en uppgift inom det vetenskapliga området även om gruppens arbete fortfarande fokus på rent regulatoriska frågor. CMDh får dessutom ett mandat att rösta i bl.a. säkerhetsövervakningsfrågor. En uppskattning är att CMDh får utöka sina mötesdagar på EMA från 3 till 4 dagar per månad och att ytterligare en årsarbetare krävs för att klara de nya uppgifterna.
En riskhanteringsplan ska skickas in elektroniskt och förvaras i ett elektroniskt arkiv, det är ännu inte klart var detta arkiv ska finnas och vem som har ansvaret för det. En sammanfattning av riskhanteringsplanen ska upprättas och publiceras på nationella webbportaler och måste då översättas till nationellt språk. Detta är nya uppgifter jämfört med vad som gäller idag.
Konsekvenser Ds 2011:30
Myndigheterna får möjlighet att i samband med eller efter godkännandet kräva in en uppföljande säkerhets- eller effekt/effektivitetsstudie. Innehavarna får dessutom skyldighet att skicka in alla studier, även icke-interventionsstudier. Dessa nya uppgifter berör Sverige mer än de flesta andra länder då vi är rapportör/referensland för många produkter. Sammanfattningar av utvärderingen av rapporterna ska göras och översättas.
Hänskjutanden baserade på ett läkemedels säkerhet (artikel 31 i direktiv 2001/83/EG) kommer i framtiden att utredas av respektive rapportör/referensland vilket innebär fler uppdrag för Sverige. Eftersom rekommendationer från PRAC kommer att publiceras vilket innebär att arbetet med aktiv uppföljning gentemot innehavarna kommer att bli mindre.
Nationella behöriga myndigheter får en skyldighet att ha ett kvalitetssystem etablerat för att säkerställa att myndigheten har en adekvat och effektiv organisation för säkerhetsarbetet. För att uppfylla dessa krav räknar man med att på varje myndighet ha en auditör, en kvalitetsansvarig samt en person som administrativt stöd.
Innehavarna får en skyldighet att ha en master file för säkerhetsövervakning. Master file behöver inte utvärderas av myndigheterna utan efterlevnaden ska istället kontrolleras genom inspektioner. Myndigheterna måste också få information om master file ändras på något sätt. Eftersom det är innehavarna själva som utser den medlemsstat som utövar tillsynen är det svårt att mer exakt uppskatta omfattningen av dessa inspektioner och ändringshantering. Bedömningen är för närvarande att ytterligare en inspektör behövs.
Läkemedelsverket är enligt bestämmelserna skyldigt att upprätta och underhålla en webbportal som ska innehålla vissa uppgifter samt vara kopplad till EMA:s motsvarighet. Förutom att utveckla denna applikation ska portalen kontinuerligt matas med uppgifter som t.ex. sammanfattningar av riskhanteringsprogram, rapporter, listor och säkerhetsmeddelanden. Många dokument kräver dessutom översättning före publicering.
Ds 2011:30 Konsekvenser
Kommande harmonisering av säkerhetsmeddelanden kräver en kontaktperson mellan EMA och Läkemedelsverket vilket tillsammans med uppgifterna för webbportalen kräver rekrytering av en medicinskt/farmaceutiskt kunnig person.
Möjligheten för PRAC att anordna s.k. public hearings kommer att ställa krav även på nationella myndigheter att se till att lokala intressenter får möjlighet att interagera. Likaså kommer listan på särskilt övervakade produkter att innebära att ökade kontakter med hälso- och sjukvård, patienter, industri och allmänhet. Dessutom tillkommer ett merarbete med granskning av produktinformation. Även ett förväntat stort antal frågor relaterade till säkerhet i allmänhet och specifikt till listan på särskilt övervakade produkter, ny biverkningsdefinition och nya sätt att rapportera kommer att ge behov av resursökning på informationssidan.
De förändringar som den reviderade lagstiftningen medför har inverkan på både de centrala och nationella it-systemen. Förutom de helt nya applikationerna som t.ex. webbportalen kommer nationella myndigheter att behöva ändra sina rutiner och interna arbetsprocesser. Detta i sin tur innebär att befintliga systemstöd behöver mer eller mindre omfattande justeringar. Generellt kan sägas att ett stort arbete, som innefattar både interna och externa resurser, kommer att läggas ner under genomförandefasen (2011-2015) men att när väl allt är på plats är bedömningen att behovet av resursförstärkning på it-sidan inte blir särskilt stort. Det är idag inte möjligt att kvantifiera behovet eftersom EMA först måste etablera sina it-system och rutiner för att nationella myndigheter ska veta hur anpassning ska ske. Det blir många frågor kring integration, standardisering och förväntad påverkan på myndigheternas interna system.
Exempel på it-förändringar är den webbportal som respektive nationell myndighet ska realisera, elektronisk biverkningsrapportering via fastställt elektroniskt formulär, överföring av information till EMA:s databaser, hantering av master files, riskhanteringsplaner samt villkorade godkännanden inklusive studier efter det att läkemedlen godkänts. Kravet på intern kontroll av
Konsekvenser Ds 2011:30
myndighetens biverkningssystem kommer också att ställa större krav på dokumentation kring IT-systemen.
Sammanfattningsvis är Läkemedelsverkets uppskattning att ytterligare resurser i storleksordningen 15 läkare/farmaceuter och en assistent behövs när lagstiftningen är fullt genomförd. En uppskattad årlig kostnad beräknas till 16 500 000 kronor. Årsavgiften kan således komma att behöva justeras när genomförandet av den nya lagstiftningen är klar på EU-nivå.
För hälso- och sjukvården innebär förslaget att rapportering av biverkningar omfattar även icke allvarliga biverkningar och felmedicineringar. Sättet att rapportera underlättas genom elektroniska mallar och klarare rapporteringsvägar men i ett övergångsskede kommer information och utbildning att behövas. För patienternas del innebär det att man förhoppningsvis levererar biverkningsrapporter som ökar kunskapen om läkemedel på marknaden. Enligt kommissionens konsekvensanalys skulle förbättrad folkhälsa innebära att samhället tjänar mellan 237 och 2400 miljoner Euro per år. I relation till antalet invånare skulle Sveriges del bli mellan 43 och 432 miljoner kronor.
Den som fått ett läkemedel godkänt får också en förändrad roll i det nya säkerhetsövervakningssystemet. Ett läkemedelsföretag ska hålla och uppdatera en master file för varje godkänt läkemedel samt ha ett riskhanteringssystem på plats för varje nytt godkänt läkemedel. Kommissionens konsekvensanalys pekar på minskade kostnader för industrin främst beroende på minskad byråkrati p.g.a. enklare och färre rapporteringsvägar, minskade krav på periodiska säkerhetsrapporteringar, att EMA ansvarar för viss litteratursökning och nytt system för säkerhetsövervakning (en master file per företag istället för per produkt). För svensk industri är påverkan mindre då de flesta läkemedelsföretagen har sitt huvudkontor utanför Sveriges gränser. En förenklad biverkningsrapportering är den del som också berör svensk läkemedelsindustri och kommissionen har beräknat 77 miljoner Euro i minskade kostnader för denna del. Svenska läkemedelsföretag har enligt Läkemedelsindustriföreningen
Ds 2011:30 Konsekvenser
(LIF) 2,2 procent av försäljningen inom EES och i så fall skulle kostnadsbesparingen bli 16,9 miljoner kronor.
8. Författningskommentar
2 c §
I tredje stycket redovisas vilka bestämmelser i läkemedelslagen (1992:859) som inte ska vara tillämpliga i fråga om traditionellt växtbaserade läkemedel (TVBL) som har registrerats enligt bestämmelserna i första stycket. Läkemedelsverket kan inte kräva att det vidtas en icke-interventionsstudie avseende ett TVBL. Det sker därför ett tillägg om att bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket, inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (se 10 b §).
Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.
6 a §
Med anledning av att artikel 36 i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, ska utgå tas hänvisningen till denna artikel bort. Därutöver sker en ändring vad gäller hänvisningen till den senaste versionen av direktivet.
Förslaget behandlas i avsnitt 5.6.
6 d §
Med anledning av att artikel 36 i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, ska utgå tas hänvisningen till denna artikel bort. Därutöver sker en ändring vad gäller hänvisningen till den senaste versionen av direktivet.
I andra stycket sker en redaktionell ändring. Förslaget behandlas i avsnitt 5.6.
Författningskommentar Ds 2011:30
8 e §
Bestämmelserna i 8 e § läkemedelslagen (1992:859) utgör delvis ett genomförande av artikel 24 i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. Enligt artikel 24, i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU, ska vissa delar av artikeln ersättas med nya bestämmelser. Istället för att innehavaren av godkännandet för försäljning ska inge dokumentation för ett förnyat godkännande senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla, anges nu att dokumentationen ska inges senast nio månader innan godkännandet för försäljning upphör att gälla. Direktiv 2010/84/EU gäller endast humanläkemedel varför en ansökan om förnyelse av ett veterinärmedicinskt läkemedel alltjämt ska ha inkommit till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla. För att bestämmelsen ska bli mer lättläst har den delats in i stycken.
Bestämmelsen genomför delar av artikel 24 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU.
Förslaget behandlas i avsnitt 5.3.
9 §
I bestämmelsen sker ett tillägg på så sätt att det anges att Läkemedelsverket i sitt system för säkerhetsövervakning ska ha uppgifter om misstänkta biverkningar. Ändringen är ett förtydligande av att det inte krävs att biverkan är fastställd för att den ska beaktas.
Genom tillägget genomförs av delar av artikel 107a i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Därutöver sker vissa redaktionella ändringar.
Förslaget behandlas i avsnitt 5.2.1.
9 a §
I bestämmelsen sker ett tillägg på så sätt att det anges att innehavaren av ett godkänt läkemedel i sitt säkerhetssystem ska ha uppgifter om misstänkta biverkningar. Ändringen är ett förtydligande av att det inte krävs att biverkan är fastställd för att
Ds 2011:30 Författningskommentar
den ska beaktas. I likhet med vad som gäller för Läkemedelsverket ska innehavaren av ett godkänt läkemedel bl.a. vetenskapligt utvärdera informationen. Bestämmelsen genomför delar av artiklarna 104 och 107 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU.
Förslaget behandlas i avsnitt 5.2.2.
9 b §
Bestämmelsen ändras på så sätt att det anges att den sakkunnige även ska vara verksam inom det Europeiska ekonomiska samarbetsområdet. Tillägget är framförallt ett förtydligande av att den sakkunnige ska vara förtrogen med relevant regelverk. Ändringen är ett genomförande av artikel 104.3 andra stycket i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU.
Förslaget behandlas i avsnitt 5.4.
9 c §
Ändringen innebär att när en innehavare av ett godkänt läkemedel lämnar information till allmänheten om säkerhetsövervakning i stort, inte enbart just biverkningar, ska även denna information redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Med säkerhetsövervakning avses framförallt verksamhet för att upptäcka, bedöma och förebygga läkemedelsbiverkningar.
Ändringen är ett genomförande av artikel 106a i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU.
Förslaget behandlas i avsnitt 5.2.2.
10 a §
Bestämmelsen är ny och avser s.k. icke-interventionsstudier som vidtas såväl frivilligt som till följd av ett villkor ställt i samband med godkännandet av läkemedlet.
I första stycket anges att studier avseende ett läkemedels säkerhet som vidtas efter att det har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interven-
Författningskommentar Ds 2011:30
tionsstudie) inte får genomföras om det faktum att studien görs innebär att användningen av ett läkemedel gynnas. Med att ett läkemedel gynnas avses framförallt att studien används i reklamsyfte, dvs. för att öka användningen av läkemedlet. Läkemedelsverket kommer att utöva tillsyn över dessa studier och kan med stöd av läkemedelslagen (1992:859) vidta åtgärder för det fall bestämmelsen inte efterlevs.
I andra stycket anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en rapport till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Frågor om t.ex. vilka uppgifter som ska lämnas och på vilket sätt det ska ske bör regleras närmare i verkställighetsföreskrifter.
I tredje stycket anges att regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får medge undantag från kravet på rapportering.
I fjärde stycket finns en upplysning om bestämmelserna i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. Det kan krävas ett godkännande av en etikprövningsnämnd innan studien får påbörjas.
Direktiv 2010/84/EU avser endast humanläkemedel, dvs. läkemedel för människor, och inte veterinärmedicinska läkemedel, dvs. läkemedel för djur (se 2 § läkemedelslagen) varför 10 a § endast avser studier rörande ett humanläkemedels säkerhet.
Genom bestämmelsen genomförs artiklarna 107m.1-3, 107m.6, 107p.1 och 107p.3 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU.
Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.
10 b §
Bestämmelsen är ny. I första stycket anges att om Läkemedelsverket såsom ett villkor för godkännandet av läkemedlet har krävt att en icke-interventionsstudie ska genomföras får denna genomföras endast sedan tillstånd har givits av Läkemedelsverket. Tillstånd får meddelas om användningen av läkemedlet inte gynnas av att studien genomförs, studien är utformad på ett
Ds 2011:30 Författningskommentar
sätt som motsvarar syftet med studien och studien inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket enligt 14 §.
I andra stycket anges att om en innehavare av ett godkännande för försäljning vill genomföra större ändringar av studien ska denne ansöka om nytt tillstånd hos Läkemedelsverket. Tillståndsprövningen ska ske enligt de förutsättningar som anges i första stycket.
Direktiv 2010/84/EU avser endast humanläkemedel, dvs. läkemedel för människor, och inte veterinärmedicinska läkemedel, dvs. läkemedel för djur, se 2 § läkemedelslagen (1992:859), varför bestämmelsen endast avser studier rörande ett humanläkemedels säkerhet. Bestämmelsen gäller inte heller för TVBL, se förslag till ändring i 2 c §.
Genom bestämmelsen genomförs artikel 107n.1 och 107o i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU.
Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.
20 §
I paragrafen görs ett tillägg i anledning av att en ny beslutstyp tillkommer i läkemedelslagen (1992:859) som en följd av genomförandet av direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU. Av artikel 107n.2 följer att Läkemedelsverket inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska fatta sitt beslut om att godkänna icke-interventionsstudien eller inte. Det anges att ett sådant beslut ska fattas inom den tid som regeringen föreskriver. Den tidsfrist som ska anges för Läkemedelsverkets handläggning bör tas in i läkemedelsförordningen (2006:272).
Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.
Ikraftträdande-och övergångsbestämmelser
I första punkten anges att lagen, i enlighet med direktivets bestämmelser, träder i kraft den 21 juli 2012.
Författningskommentar Ds 2011:30
Enligt den nya bestämmelsen i 8 e § ska en ansökan om förnyelse av ett godkännande ha inkommit till Läkemedelsverket senast nio månader innan godkännandet upphör att gälla. För att ge ingivarna en faktisk möjlighet att uppfylla kraven och Läkemedelsverket möjlighet att informera om de ändrade reglerna ska bestämmelsen, i fråga om de godkännanden som har beviljats före ikraftträdandet, få fullt genomslag för dem vars godkännanden löper ut den 31 augusti 2013, i enlighet med punkten två.
Av punkten tre framgår att de nya bestämmelserna inte gäller för de studier som har påbörjats före den 21 juli 2012. Förslaget behandlas i avsnitt 6.
DIREKTIV
EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2010/84/EU
av den 15 december 2010
om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om
upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel
(Text av betydelse för EES)
EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR
ANTAGIT DETTA DIREKTIV
med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktions
sätt, särskilt artiklarna 114 och 168.4 c,
med beaktande av Europeiska kommissionens förslag,
efter översändande av utkastet till lagstiftningsakt till de natio
nella parlamenten,
med beaktande av Europeiska ekonomiska och sociala kommit
téns yttrande ( 1 ),
med beaktande av Regionkommitténs yttrande ( 2 ),
med beaktande Europeiska datatillsynsmannens yttrande ( 3 ),
i enlighet med det ordinarie lagstiftningsförfarandet ( 4 ), och
av följande skäl:
(1)
I
Europaparlamentets
och
rådets
direktiv
2001/83/EG
av
den 6 november 2001 om upprättande av gemenskaps
regler för humanläkemedel ( 5 ) fastställs harmoniserade
regler för godkännande av, tillsyn över och säkerhets
övervakning av humanläkemedel i unionen.
(2)
Av
folkhälsoskäl
behövs
det
regler
om
säkerhetsövervak
ning för att förhindra, upptäcka och bedöma biverk
ningar av läkemedel som har släppts ut på unionsmark
naden, eftersom läkemedlens säkerhetsprofil inte är full
ständigt känd förrän produkterna har släppts ut på mark
naden.
(3)
Mot
bakgrund
av
de
erfarenheter
som
gjorts
och
till
följd
av kommissionens bedömning av unionens system för
säkerhetsövervakning står det klart att det måste vidtas
åtgärder för att förbättra unionslagstiftning om säkerhets
övervakning av läkemedel.
(4) Samtidigt
som
det
grundläggande
syftet
med
varje
be
stämmelse om läkemedel är att värna om folkhälsan,
bör detta syfte uppnås med medel som inte hindrar
den fria rörligheten för säkra läkemedel i unionen. Det
har framkommit vid bedömningen av unionens system
för säkerhetsövervakning att medlemsstaternas olika åt
gärder i frågor som rör läkemedelssäkerhet hindrar den
fria rörligheten för läkemedel. För att kunna föregripa
eller undanröja dessa hinder bör unionsbestämmelserna
om säkerhetsövervakning stärkas och rationaliseras.
(5)
För
tydlighetens
skull
bör
definitionen
av
begreppet bi
verkning ändras så att den inte bara omfattar skadliga och
oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av
ett läkemedel i normala doser, utan också medicinerings
fel och användning som inte omfattas av de villkor som
anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig an
vändning och missbruk av läkemedlet. Misstanke om
en biverkning av ett läkemedel, dvs. att ett orsakssam
band mellan ett läkemedel och en biverkning är åtmin
stone en rimlig möjlighet, bör vara skäl nog för att rap
portera detta. Därför bör termen misstänkt biverkning an
vändas när det handlar om rapporteringsskyldighet. Med
lemsstaterna bör säkerställa att alla personuppgifter rap
porteras och hanteras på ett konfidentiellt sätt i samband
med misstänkta biverkningar, även sådana som kan bero
på felaktig medicinering, och det bör ske utan att det
påverkar tillämpningen av existerande regler och praxis
beträffande vårdsekretess i unionen och dess medlems
stater. Detta bör inte påverka medlemsstaternas skyldig
het att informera varandra om säkerhetsövervakningsfrå
gor eller skyldigheten att ge allmänheten viktig
SV
L 348/74
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
( 1 ) EUT C 306, 16.12.2009, s. 28.
( 2 ) EUT C 79, 27.3.2010, s. 50.
( 3 ) EUT C 229, 23.9.2009, s. 19.
( 4 ) Europaparlamentets ståndpunkt av den 22 september 2010 (ännu ej
offentliggjord i EUT) och rådets beslut av den 29 november 2010.
( 5 ) EGT L 311, 28.11.2001, s. 67.
information om farhågor framkomna vid säkerhetsöver
vakning. Principen om sekretess bör inte heller påverka
berörda personers straffrättsliga skyldighet att tillhanda
hålla information.
(6)
Föroreningen
av
vatten
och
mark
med
läkemedelsrester
är ett växande miljöproblem. Medlemsstaterna bör över
väga att vidta åtgärder rörande övervakning och utvär
dering av sådana läkemedels miljöpåverkan, däribland de
som kan inverka på folkhälsan. Kommissionen bör på
grundval bland annat av uppgifter från Europeiska läke
medelsmyndigheten, Europeiska miljöbyrån och med
lemsstaterna sammanställa en rapport om problemets
omfattning, tillsammans med en bedömning av om unio
nens läkemedelslagstiftning eller annan relevant unions
lagstiftning behöver ändras.
(7) Innehavaren
av
godkännande
för
försäljning
bör
upprätta
ett system för säkerhetsövervakning för att säkerställa
kontroll och tillsyn av ett eller flera av sina godkända
läkemedel, och registrera informationen i en master file
för systemet för säkerhetsövervakning som alltid bör vara
tillgänglig för inspektion. De behöriga myndigheterna bör
utöva tillsyn av dessa system för säkerhetsövervakning.
Ansökningar om godkännande för försäljning bör därför
lämnas in tillsammans med en kort beskrivning av sy
stemet för säkerhetsövervakning, som bör innehålla en
hänvisning till den plats där det berörda läkemedlets
master file för systemet för säkerhetsövervakning finns
och är tillgänglig för inspektion av de behöriga myndig
heterna.
(8) Innehavare
av
godkännande
för
försäljning
bör
planera
åtgärder för säkerhetsövervakning för varje enskilt läke
medel inom ramen för ett riskhanteringssystem. Åtgär
derna bör stå i proportion till de konstaterade riskerna,
de potentiella riskerna samt behovet av ytterligare infor
mation om läkemedlet. Det bör också säkerställas att alla
centrala åtgärder i ett riskhanteringssystem ingår som
villkor för ett godkännande för försäljning.
(9)
Det
är
nödvändigt
ur
ett
folkhälsoperspektiv
att
komplet
tera de uppgifter som varit tillgängliga vid tidpunkten för
godkännandet med tilläggsuppgifter om säkerheten och i
vissa fall också om effekten av läkemedel som godkänts.
Behöriga myndigheter bör därför bemyndigas att kräva
att innehavare av godkännande för försäljning gör säker
hets- och effektstudier efter det att läkemedlet godkänts.
Det bör vara möjligt att ställa det kravet i samband med
att godkännandet för försäljning beviljas eller vid en se
nare tidpunkt, och det bör vara ett villkor för godkän
nandet av försäljning. Dessa studier kan inriktas på in
samling av uppgifter som gör det möjligt att bedöma
läkemedlens säkerhet och effekt i klinisk vardag.
(10)
Det
är
viktigt
att
ett
förstärkt
system
för
säkerhetsöver
vakning inte leder till förhastade godkännanden för för
säljning. Det finns dock läkemedel som godkänns på
villkor att de blir föremål för ytterligare övervakning.
Detta omfattar alla läkemedel med en ny aktiv substans
och biologiska läkemedel, inklusive biologiska läkemedel
som liknar ett referensläkemedel, vilka är prioriterade för
säkerhetsövervakning. Behöriga myndigheter kan också
begära ytterligare övervakning för särskilda läkemedel
som omfattas av kravet att en säkerhetsstudie ska utföras
efter det att läkemedlet godkänts eller om det finns vill
kor eller begränsningar rörande säker och effektiv an
vändning av läkemedlet. Läkemedel som omfattas av yt
terligare övervakning bör kunna identifieras som sådana
genom en svart symbol och en lämplig standardiserad
förklaring i produktresumén och bipacksedeln. En all
mänt tillgänglig förteckning över sådana läkemedel som
är föremål för ytterligare övervakning bör hållas uppdate
rad av Europeiska läkemedelsmyndigheten, som inrättas
genom Europaparlamentets och rådets förordning (EG)
nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av
gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn
över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel
samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndig
het ( 1 ) (nedan kallad myndigheten).
(11)
Kommissionen
bör,
i
samarbete
med
myndigheten
och
nationella behöriga myndigheter och efter samråd med
organisationer som företräder patienter, konsumenter, lä
kare och farmaceuter, socialförsäkringsgivare och andra
berörda parter, till Europaparlamentet och rådet inge en
utredningsrapport om produktresuméernas och bipack
sedlarnas läsbarhet och deras värde för hälso- och sjuk
vårdspersonalen och för allmänheten. Efter det att dessa
uppgifter analyserats bör kommissionen, om det behövs,
lägga fram förslag till förbättring av produktresuméernas
och bipacksedlarnas layout och innehåll för att se till att
de utgör en värdefull källa till information för vårdper
sonalen respektive allmänheten.
(12)
Erfarenheterna
har
visat
att
det
bör
klargöras
vilket
an
svar innehavare av godkännande för försäljning har i
fråga om säkerhetsövervakningen av godkända läkeme
del. Innehavare av godkännande för försäljning bör an
svara för att fortlöpande övervaka att läkemedlen är
säkra, informera myndigheterna om alla ändringar som
kan påverka godkännandet för försäljning och se till att
produktinformationen är uppdaterad. Eftersom läkemedel
inte alltid används på de villkor som anges i godkännan
det för försäljning bör ansvaret för innehavaren av god
kännandet för försäljning bl.a. omfatta lämnande av all
tillgänglig information, även resultaten av kliniska pröv
ningar eller andra studier, och rapportering av sådan
användning av läkemedlet som inte omfattas av de vill
kor som anges i godkännandet för försäljning. Det är
även lämpligt att säkerställa att det tas hänsyn till all
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/75
( 1 ) EUT L 136, 30.4.2004, s. 1.
relevant information som samlats in om läkemedlets sä
kerhet i samband med att godkännandet för försäljning
förnyas.
(13) För
att
säkerställa
ett
nära
samarbete
mellan
medlems
staterna i fråga om säkerhetsövervakning bör mandatet
för den samordningsgrupp som inrättats genom
artikel 27 i direktiv 2001/83/EG utökas så att det också
omfattar granskning av frågor om säkerhetsövervakning
av alla läkemedel som har godkänts av medlemsstaterna.
För att kunna fullgöra sina nya uppgifter bör samord
ningsgruppen stärkas ytterligare genom tydliga regler om
vilka expertkunskaper som krävs, förfarandena för att
uppnå överenskommelser eller inta ställningstaganden,
öppenhet, ledamöternas oberoende och tystnadsplikt
samt behovet av samarbete mellan unionsorgan och na
tionella organ.
(14)
För
att
säkerställa
samma
nivå
på
den
vetenskapliga
ex
pertkunskapen när det gäller beslut rörande säkerhets
övervakning både på unionsnivå och nationell nivå bör
samordningsgruppen utgå från rekommendationerna från
kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning
av läkemedel när den fullgör sin säkerhetsövervakning.
(15)
För
att
undvika
överlappande
arbete
bör
samordnings
gruppen komma överens om en enda ståndpunkt rö
rande säkerhetsövervakningsbedömningar av läkemedel
som godkänts i mer än en medlemsstat. Om samord
ningsgruppen är enig bör det räcka för att åtgärder av
seende säkerhetsövervakning ska kunna genomföras i
hela unionen. Om samordningsgruppen inte kan enas
bör kommissionen få anta ett beslut om nödvändiga
lagstiftningsåtgärder med avseende på godkännande för
försäljning, som riktar sig till medlemsstaterna.
(16) Det bör göras en enda bedömning även i säkerhetsöver
vakningsfrågor som gäller läkemedel som godkänts av
medlemsstaterna och läkemedel som godkänts i enlighet
med förordning (EG) nr 726/2004. I dessa fall bör kom
missionen anta harmoniserade åtgärder för alla berörda
läkemedel på grundval av en bedömning på unionsnivå.
(17)
Medlemsstaterna
bör
ha
ett
system
för
säkerhetsövervak
ning för insamling av information som är användbar vid
övervakning av läkemedel, t.ex. information om miss
tänkta biverkningar vid användning av ett läkemedel på
de villkor som anges i godkännandet för försäljning men
också vid användning som inte omfattas av de villkor
som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. överdose
ring, felanvändning, missbruk och medicineringsfel, samt
de misstänkta biverkningar som har samband med expo
nering i arbetet. Medlemsstaterna bör säkerställa syste
mets kvalitet genom uppföljning av fall av misstänkta
biverkningar. För dessa ändamål bör medlemsstaterna
inrätta ett varaktigt system för säkerhetsövervakning, till
sammans med lämplig sakkunskap, så att skyldigheterna
enligt detta direktiv kan fullgöras fullt ut.
(18)
För
att
ytterligare
öka
resurssamordningen
mellan
med
lemsstaterna bör en medlemsstat få delegera vissa delar
av sin säkerhetsövervakning till en annan medlemsstat.
(19) För
att
kunna
förenkla
rapporteringen
av
misstänkta
bi
verkningar bör innehavarna av godkännande för försälj
ning och medlemsstaterna rapportera dessa reaktioner
enbart till unionens databas för säkerhetsövervakning
och nätverk för databehandling, som avses i
artikel 57.1 d i förordning (EG) nr 726/2004 (Eudravigi
lance-databasen). Eudravigilance-databasen bör utrustas för
att omedelbart kunna vidarebefordra rapporter om bi
verkningar som mottagits från innehavarna av godkän
nande för försäljning till de medlemsstater på vilkas ter
ritorium biverkningen har uppstått.
(20) För
att
öka
öppenheten
i
säkerhetsövervakningsprocessen
bör medlemsstaterna inrätta och förvalta webbplatser för
läkemedel. I samma syfte bör innehavarna av godkän
nande för försäljning varna eller förvarna de behöriga
myndigheterna om säkerhetsmeddelanden, och de behö
riga myndigheterna bör ge varandra förhandsinformation
om säkerhetsmeddelanden.
(21)
Unionsreglerna
om
säkerhetsövervakning
bör
även
fort
sättningsvis utgå från att hälso- och sjukvårdspersonalen
spelar en avgörande roll när det gäller säkerhetsövervak
ning av läkemedel, och de bör också ta hänsyn till att
patienterna kan spela en viktig roll i rapporteringen om
misstänkta biverkningar av läkemedel. Därför bör det bli
lättare för såväl hälso- och sjukvårdspersonal som pa
tienter att rapportera misstänkta biverkningar, och de
bör få tillgång till metoder för sådan rapportering.
(22)
Eftersom
alla
rapporter
om
misstänkta
biverkningar
går
direkt till Eudravigilance-databasen bör syftet med de pe
riodiska säkerhetsrapporterna ändras, så att de snarare är
en analys av risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel än
en detaljerad förteckning över enskilda fallrapporter som
redan lämnats till Eudravigilance-databasen.
SV
L 348/76
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
(23)
Kraven
som
införts
beträffande
de
periodiska
säkerhets
rapporterna bör stå i proportion till riskerna med läke
medlen. Den periodiska säkerhetsrapporteringen bör där
för kopplas till riskhanteringssystemet för nyligen god
kända läkemedel, och rutinrapportering bör inte vara ett
krav för generiska läkemedel, för läkemedel som innehål
ler en aktiv substans och för vilka en väletablerad me
dicinsk användning har påvisats, för homeopatiska läke
medel eller för växtbaserade läkemedel som registrerats
som traditionellt använda läkemedel. Med hänsyn till
folkhälsan bör de behöriga myndigheterna dock kräva
periodiska säkerhetsrapporter för sådana läkemedel när
det finns farhågor med anledning av uppgifter från sä
kerhetsövervakning eller farhågor som härrör från bristen
på tillgängliga säkerhetsuppgifter när användningen av
den berörda aktiva substansen är koncentrerad till läke
medel för vilka det inte finns rutinmässiga krav på perio
diska säkerhetsrapporter.
(24) De
behöriga
myndigheterna
måste
i
högre
grad
dela
på
resurserna för bedömningen av de periodiska säkerhets
rapporterna. Det bör fastställas bestämmelser om en enda
bedömning av periodiska säkerhetsrapporter för läkeme
del som godkänts i mer än en medlemsstat. Dessutom
bör det upprättas förfaranden för att fastställa enhetliga
rapporteringsintervall och inlämningsdatum för perio
diska säkerhetsrapporter för alla läkemedel som innehål
ler samma aktiva substans eller samma kombination av
aktiva substanser.
(25) När det görs en enda bedömning av periodiska säkerhets
rapporter bör eventuella följdåtgärder rörande bibehål
lande, ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande
av de berörda godkännandena för försäljning antas ge
nom ett unionsförfarande som leder till en harmonise
ring.
(26)
Medlemsstaterna
bör
automatiskt
lägga
fram
vissa
frågor
rörande läkemedelssäkerhet till myndigheten för att få en
bedömning som täcker hela unionen. Inför antagandet av
harmoniserade åtgärder i hela unionen bör det därför
fastställas regler som säkerställer att kommittén för sä
kerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ge
nomför ett bedömningsförfarande, och regler för uppfölj
ningen av berörda godkännanden för försäljning.
(27)
I
samband
med
förtydligandet
och
stärkandet
av
bestäm
melserna om säkerhetsövervakning av läkemedel i direk
tiv 2001/83/EG finns det även anledning att ytterligare
förtydliga förfarandet för all unionsomfattande bedöm
ning av säkerhetsfrågor rörande läkemedel efter det att
godkännande för försäljning utfärdats. I detta syfte bör
antalet förfaranden för unionsomfattande bedömning be
gränsas till två, av vilka det ena medger en snabb utvär
dering och är avsett att tillämpas när skyndsamma åtgär
der bedöms vara nödvändiga. Oavsett om det skynd
samma förfarandet eller det normala förfarandet tilläm
pas, och om läkemedlet blivit godkänt genom centralise
rat eller icke-centraliserat förfarande, bör kommittén för
säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel
alltid utfärda en rekommendation när det föreligger
skäl för åtgärder som är grundade på säkerhetsövervak
ningsuppgifter. Det är lämpligt att samordningsgruppen
och kommittén för humanläkemedel utgår från denna
rekommendation när de genomför sin utvärdering av
ärendet.
(28)
Det
är
nödvändigt
att
införa
harmoniserade
vägledande
principer och offentlig tillsyn av sådana, av de behöriga
myndigheterna efterfrågade, icke-interventionsstudier av
seende säkerhet efter det att produkten godkänts, som
inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av god
kännandet för försäljning och som omfattar insamling av
uppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal,
vilket innebär att de inte omfattas av Europaparlamentets
och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om
tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författ
ningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska
prövningar av humanläkemedel ( 1 ). Kommittén för säker
hetsövervakning och riskbedömning av läkemedel bör
ansvara för tillsynen av sådana studier. Studier som efter
frågas av endast en behörig myndighet och som ska
genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett
läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas
av den nationella behöriga myndigheten i den medlems
stat i vilken studien är avsedd att genomföras. Det bör
också fastställas bestämmelser för uppföljning vid behov
av berörda godkännanden för försäljning inför antagan
det av harmoniserade åtgärder i hela unionen.
(29)
För
att
se
till
att
bestämmelserna
om
säkerhetsövervak
ning följs bör medlemsstaterna säkerställa att inneha
varna av godkännande för försäljning blir föremål för
effektiva, proportionella och avskräckande påföljder om
de inte fullgör skyldigheterna avseende säkerhetsövervak
ning. Om de villkor som ingår i godkännandet för för
säljning inte uppfylls inom angiven tidsfrist bör de na
tionella behöriga myndigheterna ha befogenhet att om
pröva godkännandet för försäljning.
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/77
( 1 ) EGT L 121, 1.5.2001, s. 34.
(30)
För
att
skydda
folkhälsan
bör
de
nationella
behöriga
myndigheternas säkerhetsövervakning få tillräcklig finan
siering. Det bör säkerställas att tillräcklig finansiering av
säkerhetsövervakningen är möjlig genom att de nationella
behöriga myndigheterna bemyndigas att ta ut avgifter
från innehavare av godkännande för försäljning. Hante
ringen av dessa insamlade medel bör stå under ständig
kontroll av de nationella behöriga myndigheterna för att
garantera deras oberoende när de utför sådan säkerhets
övervakning.
(31) Det
bör
vara
möjligt
för
medlemsstaterna
att
på
vissa
villkor tillåta att de relevanta aktörerna avviker från vissa
bestämmelser i direktiv 2001/83/EG vilka hänför sig till
krav på märkning och förpackning, för att de ska kunna
lösa allvarliga tillgänglighetsproblem vid avsaknad av eller
brist på godkända läkemedel eller på läkemedel som har
släppts ut på marknaden.
(32) Eftersom
målet
för
detta
direktiv,
nämligen
att
förbättra
säkerheten för läkemedel på unionsmarknaden på ett
harmoniserat sätt i alla medlemsstater, inte i tillräcklig
utsträckning kan uppnås av medlemsstaterna och det
därför på grund av åtgärdens omfattning och verkningar
bättre kan uppnås på unionsnivå, kan unionen vidta åt
gärder i enlighet med subsidiaritetsprincipen i artikel 5 i
fördraget om Europeiska unionen (EU-fördraget). I enlig
het med proportionalitetsprincipen i samma artikel går
detta direktiv inte utöver vad som är nödvändigt för att
uppnå detta mål.
(33)
Tillämpningen
av
detta
direktiv
ska
inte
påverka
tillämp
ningen av Europaparlamentets och rådets direktiv
95/46/EG av den 24 oktober 1995 om skydd för en
skilda personer med avseende på behandling av person
uppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter ( 1 )
och Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr
45/2001 av den 18 december 2000 om skydd för en
skilda då gemenskapsinstitutionerna och gemenskaps
organen behandlar personuppgifter och om den fria rör
ligheten för sådana uppgifter ( 2 ). För att kunna upptäcka,
bedöma, förstå och förhindra biverkningar, samt att iden
tifiera och vidta åtgärder för att minska riskerna och öka
fördelarna med läkemedel i syfte att skydda folkhälsan
bör det vara möjligt att behandla personuppgifter inom
Eudravigilance-systemet utan att bryta mot unionens
lagstiftning om uppgiftsskydd. Syftet att skydda folkhäl
san utgör ett viktigt allmänintresse, och följaktligen kan
behandlingen av personuppgifter berättigas om identifier
bara hälsouppgifter behandlas endast när det är nödvän
digt och endast när berörda parter gör en bedömning av
nödvändigheten i varje fas av säkerhetsövervakningen.
(34) Bestämmelserna
om
övervakning
av
läkemedel
i
direktiv
2001/83 utgör särskilda bestämmelser i den mening som
avses i artikel 15.2 i Europaparlamentets och rådets för
ordning (EG) nr 765/2008 av den 9 juli 2008 om krav
för ackreditering och marknadskontroll i samband med
saluföring av produkter ( 3 ).
(35) Den säkerhetsövervakning som fastställs i detta direktiv
kräver att enhetliga villkor fastställs för innehållet i och
underhållet av säkerhetsövervakningssystemets master
file, minimikraven för kvalitetssystemet avseende den sä
kerhetsövervakning som genomförs av nationella behö
riga myndigheter och innehavare av godkännande för
försäljning, användningen av internationellt vedertagen
terminologi, formaten och standarderna för säkerhets
övervakningen samt minimikraven för övervakning av
uppgifterna i Eudravigilance-databasen för att avgöra
om det finns nya risker eller om riskerna har förändrats.
Formatet och innehållet vid elektronisk översändelse av
misstänkta biverkningar från medlemsstater och inneha
vare av godkännande för försäljning, formatet och inne
hållet för elektroniska periodiska säkerhetsrapporter och
riskhanteringsplaner samt formatet för protokoll, sam
manfattningar och slutrapporter om säkerhetsstudier efter
godkännandet bör även fastställas. I enlighet med
artikel 291 i fördraget om Europeiska unionens funk
tionssätt (EUF-fördraget) ska regler och allmänna princi
per för medlemsstaternas kontroll av kommissionens ut
övande av sina genomförandebefogenheter fastställas i
förväg genom en förordning i enlighet med det ordinarie
lagstiftningsförfarandet. I avvaktan på att denna nya för
ordning antas fortsätter rådets beslut 1999/468/EG av
den 28 juni 1999 om de förfaranden som ska tillämpas
vid utövandet av kommissionens genomförandebefogen
heter ( 4 ) att vara tillämpligt, med undantag för det före
skrivande förfarandet med kontroll som inte är tillämp
ligt.
(36) Kommissionen
bör
ges
befogenhet
att
anta
delegerade
akter i enlighet med artikel 290 i EUF-fördraget för att
kunna anta bestämmelser som kompletterar artiklarna
21a och 22a i direktiv 2001/83/EG. Kommissionen bör
ges befogenhet att anta tilläggsbestämmelser i vilka det
anges när det kan bli aktuellt att kräva effektstudier efter
det att ett läkemedel har godkänts. Det är av särskild
betydelse att kommissionen genomför lämpliga samråd
under sitt förberedande arbete, inklusive på expertnivå.
(37) I
enlighet
med
punkt
34
i
det
interinstitutionella
avtalet
om bättre lagstiftning ( 5 ) uppmuntras medlemsstaterna
att för egen del och i unionens intresse upprätta egna
tabeller som så långt det är möjligt visar överensstäm
melsen mellan detta direktiv och införlivandeåtgärderna
samt att offentliggöra dessa tabeller.
(38)
Direktiv
2001/83/EG
bör
ändras
i
enlighet
med
detta.
SV
L 348/78
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
( 1 ) EGT L 281, 23.11.1995, s. 31.
( 2 ) EGT L 8, 12.1.2001, s. 1.
( 3 ) EUT L 218, 13.8.2008, s. 30.
( 4 ) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23.
( 5 ) EUT C 321, 31.12.2003, s. 1.
HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
Artikel 1
Ändringar av direktiv 2001/83/EG
Direktiv 2001/83/EG ska ändras på följande sätt:
1. Artikel 1 ska ändras på följande sätt:
a) Punkt 11 ska ersättas med följande:
”11. biverkning: skadlig och oavsedd reaktion på ett
läkemedel.”
b) Punkt 14 ska utgå.
c) Punkt 15 ska ersättas med följande:
”15. säkerhetsstudie efter det att produkten godkänts: studie
som avser ett godkänt läkemedel som genomförs i
syfte att identifiera, karakterisera eller kvantifiera en
säkerhetsrisk för att bekräfta säkerhetsprofilen för
ett läkemedel, eller i syfte att mäta riskhanterings
åtgärdernas effektivitet.”
d) Följande punkter ska införas:
”28b. riskhanteringssystem: en rad säkerhetsövervaknings
åtgärder och ingripanden som utformats för att
identifiera, specificera, förebygga eller minimera
riskerna med ett läkemedel, och de omfattar
också en bedömning av åtgärdernas och ingripan
denas effektivitet.
28c. riskhanteringsplan: en detaljerad beskrivning av
riskhanteringssystemet.
28d. system för säkerhetsövervakning: system som an
vänds av innehavaren av godkännandet för för
säljning och medlemsstaterna för att fullgöra de
uppgifter och ansvarsområden som anges i avdel
ning IX, och som är avsett för övervakning av
godkända läkemedels säkerhet och upptäckt av
ändringar i risk/nyttaförhållandet.
28e. master file för systemet för säkerhetsövervakning: de
taljerad beskrivning av det system för säkerhets
övervakning som innehavaren av godkännandet
för försäljning använder för ett eller flera god
kända läkemedel.”
2. Artikel 8.3 ska ändras på följande sätt:
a) Led ia ska ersättas med följande:
”ia) En sammanfattning av sökandens system för säker
hetsövervakning där följande ska ingå:
— Bevis för att sökanden till sitt förfogande har en
kvalificerad person som ska ansvara för säker
hetsövervakningen.
— Namnet på de medlemsstater där den kvalifice
rade personen uppehåller sig och är verksam.
— Kontaktuppgifter för den kvalificerade personen.
— En undertecknad försäkran från sökanden om
att sökanden har de resurser som krävs för att
fullgöra de uppgifter och ansvarsområden som
anges i avdelning IX.
— En hänvisning till den plats där master file för
systemet för säkerhetsövervakning förvaras.”
b) Följande led ska införas efter led ia:
”iaa) Den riskhanteringsplan som beskriver riskhante
ringssystemet som sökanden kommer att inrätta
för läkemedlet i fråga, samt en sammanfattning.”
c) Led l ska ersättas med följande:
”l) Kopior av följande:
— Godkännanden för försäljning som erhållits i an
dra medlemsstater eller i ett tredjeland, en sam
manfattning av säkerhetsuppgifterna inklusive de
uppgifter som ingår i den periodiska säkerhets
rapporten, när dessa är tillgängliga, och rappor
terna om misstänkta biverkningar, samt en för
teckning över de medlemsstater där granskning
pågår av en ansökan om godkännande enligt
detta direktiv.
— Den produktresumé som sökanden föreslagit i
enlighet med artikel 11 eller som den behöriga
myndigheten i medlemsstaten godkänt i enlighet
med artikel 21 och den bipacksedel som föresla
gits i enlighet med artikel 59 eller som godkänts
av de behöriga myndigheterna i medlemsstaten i
enlighet med artikel 61.
— Uppgifter om alla beslut att avslå en begäran om
godkännande som fattats inom unionen eller i ett
tredjeland, samt skälen till dessa beslut.”
d) Led n ska utgå.
e) Följande stycken ska läggas till efter andra stycket:
”Det riskhanteringssystem som avses i första stycket led
iaa ska stå i proportion till de identifierade riskerna och
de potentiella riskerna med läkemedlet och till behovet
av säkerhetsdata efter det att produkten godkänts.
Den information som avses i första stycket ska uppdate
ras när det kan anses som lämpligt.”
3. I artikel 11 ska följande stycken läggas till:
”För läkemedel som anges i den förteckning som avses i
artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004 ska produktresu
mén innehålla följande uppgift: ’Detta läkemedel omfattas
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/79
av kompletterande övervakning’. Detta tillkännagivande ska
föregås av den svarta symbol som avses i artikel 23 i för
ordning (EG) nr 726/2004 och följas av en lämplig stan
dardiserad förklaring.
Till alla läkemedel ska en standardtext bifogas där hälso-
och sjukvårdspersonal uttryckligen ombedes rapportera
misstänkta biverkningar enligt det nationella frivilliga rap
porteringssystemet som avses i artikel 107a.1. Det ska vara
möjligt att rapportera på olika sätt, inbegripet på elektro
niskt väg, i enlighet med artikel 107a.1 andra stycket.”
4. Artikel 16g.1 ska ersättas med följande:
”1. Artiklarna 3.1 och 3.2, 4.4, 6.1, 12, 17.1, 19, 20,
23, 24, 25, 40–52, 70–85, 101–108b, 111.1 och 111.3,
112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, 126 andra stycket och
127 i detta direktiv samt kommissionens direktiv
2003/94/EG av den 8 oktober 2003 om fastställande av
principer och riktlinjer för god tillverkningssed i fråga om
humanläkemedel och prövningsläkemedel för humant
bruk (*) ska tillämpas analogt på registrering som traditio
nellt använt läkemedel vilken beviljas enligt detta kapitel.
___________
(*) EUT L 262, 14.10.2003, s. 22.”
5. Artikel 17 ska ändras på följande sätt:
a) I punkt 1 andra stycket ska ”artiklarna 27” ersättas med
”artiklarna 28”.
b) I punkt 2 ska ”artiklarna 27” ersättas med ”artiklarna
28”.
6. I artikel 18 ska ”artiklarna 27” ersättas med ”artiklarna 28”.
7. Artikel 21.3 och 21.4 ska ersättas med följande:
”3. De
nationella
behöriga
myndigheterna
ska
utan
dröjsmål offentliggöra godkännandet för försäljning tillsam
mans med bipacksedeln, produktresumén och alla villkor
som fastställts i enlighet med artiklarna 21a, 22 och 22a,
tillsammans med tidsfrister för uppfyllandet av dessa villkor
för varje läkemedel som de har godkänt.
4. De
nationella
behöriga
myndigheterna
ska
utarbeta
en
utredningsrapport och ge kommentarer till dokumentatio
nen i fråga om resultaten av de farmaceutiska undersök
ningarna och prekliniska studierna, de kliniska prövning
arna, riskhanteringssystemet och systemet för säkerhets
övervakning av det aktuella läkemedlet. Utredningsrappor
ten ska uppdateras så snart det föreligger ny information
som är av betydelse för utvärderingen av läkemedlets kva
litet, säkerhet och effekt.
De nationella behöriga myndigheterna ska utan dröjsmål
offentliggöra utredningsrapporten och skälen för sitt ytt
rande efter det att alla uppgifter som rör affärshemligheter
har utelämnats. Skälen ska anges separat för varje indika
tion som ansökan avser.
Den offentliga utredningsrapporten ska innehålla en sam
manfattning som ska vara avfattad så att den är lättförs
tåelig för allmänheten. Denna sammanfattning ska bland
annat innehålla ett avsnitt om villkoren för användningen
av läkemedlet.”
8. Följande artikel ska införas:
”Artikel 21a
Utöver de bestämmelser som fastställts i artikel 19 kan ett
godkännande för försäljning av ett läkemedel beviljas med
minst ett av följande villkor:
a) Vissa av de åtgärder för att säkerställa säker användning
av läkemedel som ingår i riskhanteringssystemet ska
vidtas.
b) Det ska göras säkerhetsstudier efter det att produkten
godkänts.
c) Strängare krav på registrering eller rapportering av miss
tänkta biverkningar än dem som avses i avdelning IX
ska uppfyllas.
d) Andra villkor eller begränsningar avseende en säker och
effektiv användning av läkemedlet ska iakttas.
e) Det finns ett system för säkerhetsövervakning som är
adekvat.
f) Effektstudier ska genomföras efter det att läkemedlet
godkänts i de fall då farhågor rörande vissa aspekter
av dess effekt har identifierats och endast kan skingras
efter det att läkemedlet har marknadsförts. Ett sådant
krav på att genomföra dessa studier ska grunda sig på
delegerade akter som antagits i enlighet med artikel 22b
med beaktande av de vetenskapliga riktlinjerna som om
nämns i artikel 108a.
Godkännandet för försäljning ska vid behov innehålla tids
frister för när dessa villkor ska vara uppfyllda.”
SV
L 348/80
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
9. Artikel 22 ska ersättas med följande:
”Artikel 22
I undantagsfall och efter samråd med sökanden får godkän
nandet för försäljning beviljas med förbehåll för vissa vill
kor, särskilt i fråga om läkemedlets säkerhet, rapportering
till nationella behöriga myndigheter av alla eventuella till
bud i samband med användningen och åtgärder som ska
vidtas.
Godkännandet för försäljning får endast beviljas på objek
tiva och verifierbara grunder, om sökanden kan visa att
denne inte har möjlighet att lämna fullständiga uppgifter
om effekt och säkerhet vid normal användning, och det ska
grundas på något av de skäl som anges i bilaga I.
Frågan om godkännandet för försäljning ska fortsätta att
gälla ska sammanhänga med den årliga omprövningen av
dessa villkor.”
10. Följande artiklar ska införas:
”Artikel 22a
1. Sedan
ett
godkännande
för
försäljning
har
beviljats
får
den nationella behöriga myndigheten kräva att innehavaren
av godkännandet för försäljning:
a) gör en säkerhetsstudie efter det att läkemedlet godkänts,
om det finns farhågor rörande risker med ett godkänt
läkemedel. Om samma farhågor föreligger för mer än ett
läkemedel ska den nationella behöriga myndigheten, ef
ter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning
och riskbedömning av läkemedel, uppmana berörda in
nehavare av godkännande för försäljning att göra en
gemensam säkerhetsstudie efter det att läkemedlen god
känts,
b) gör en effektstudie efter det att läkemedlet godkänts, när
kunskapen om sjukdomen eller den kliniska metodolo
gin tyder på att tidigare utredningar av ett läkemedels
effektivitet kan bli föremål för betydande ändringar. Kra
vet att utföra effektstudien efter det att läkemedlet god
känts ska grunda sig på de delegerade akter som antagits
med stöd av artikel 22b, samtidigt som hänsyn tas till
de vetenskapliga riktlinjer som avses i artikel 108a.
Ett sådant krav ska vara vederbörligen motiverat, meddelas
skriftligt och ska innehålla syftet med och tidsfristen för att
genomföra och lämna in studien.
2. Den
nationella
behöriga
myndigheten
ska
ge
inneha
varen av godkännandet för försäljning möjlighet att lämna
skriftliga yttranden avseende kravet inom en tidsfrist som
myndigheten anger, om innehavaren av godkännandet för
försäljning begär detta inom 30 dagar efter det att det
skriftliga kravet har mottagits.
3. På grundval av de skriftliga yttranden som innehava
ren av godkännandet för försäljning lämnar ska den natio
nella behöriga myndigheten dra tillbaka eller vidhålla kra
vet. Om den nationella behöriga myndigheten vidhåller
kravet ska godkännandet för försäljning ändras så att kravet
ingår som ett villkor för att godkännande för försäljning
ska beviljas, och riskhanteringssystemet ska uppdateras i
enlighet med detta.
Artikel 22b
1. I syfte att fastställa de situationer i vilka det enligt
artiklarna 21a och 22a i detta direktiv kan krävas effekt
studier efter det att godkännande för försäljning beviljats får
kommissionen, genom delegerade akter i enlighet med
artikel 121a, och med förbehåll för de villkor som anges
i artiklarna 121b och 121c, anta åtgärder som kompletterar
bestämmelserna i artiklarna 21a och 22a.
2. När
kommissionen
antar
sådana
delegerade
akter
ska
den agera i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv.
Artikel 22c
1. Innehavaren
av
ett
godkännande
för
försäljning
ska
i
sitt riskhanteringssystem införa de villkor som avses i ar
tiklarna 21a, 22 eller 22a.
2. Medlemsstaterna
ska
meddela
myndigheten
vilka
god
kännanden för försäljning som de har beviljat med för
behåll för de villkor som avses i artiklarna 21a, 22 eller
22a.”
11. Artikel 23 ska ersättas med följande:
”Artikel 23
1. Efter
det
att
ett
godkännande
för
försäljning
har
be
viljats ska innehavaren av godkännandet för försäljning,
med avseende på de tillverknings- och kontrollmetoder
som föreskrivs i artikel 8.3 d och h, ta hänsyn till den
vetenskapliga och tekniska utvecklingen och göra de änd
ringar som kan krävas för att läkemedlet ska kunna till
verkas och kontrolleras enligt allmänt vedertagna veten
skapliga metoder.
Dessa ändringar ska godkännas av den behöriga myndig
heten i den berörda medlemsstaten.
2. Innehavaren
av
godkännandet
för
försäljning
ska
sna
rast möjligt till den nationella behöriga myndigheten lämna
nya uppgifter som kan medföra ändringar av de uppgifter
och handlingar som avses i artiklarna 8.3, 10, 10a, 10b
och 11 eller artikel 32.5 eller i bilaga I.
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/81
Särskilt ska innehavaren av godkännandet för försäljning
skyndsamt underrätta den nationella behöriga myndigheten
om förbud eller begränsningar som införts av de behöriga
myndigheterna i något land där läkemedlet saluförs och om
annan ny information som kan påverka bedömningen av
nyttan och riskerna med läkemedlet i fråga. Informationen
ska innehålla både positiva och negativa resultat av kliniska
prövningar eller andra studier vid alla indikationer och i
alla populationer, oberoende av om detta är infört i god
kännandet för försäljning, samt uppgifter om läkemedlets
användning där denna användning inte omfattas av de vill
kor som anges i godkännandet för försäljning.
3. Innehavaren
av
godkännandet
för
försäljning
ska
se
till att produktinformationen är vetenskapligt uppdaterad,
inbegripet de slutsatser av bedömningen och de rekommen
dationer som offentliggjorts i den webbportal för europe
iska läkemedel som skapats i enlighet med artikel 26 i
förordning (EG) nr 726/2004.
4. För
att
fortlöpande
kunna
bedöma
risk/nyttaförhållan
det, får den nationella behöriga myndigheten när som helst
begära att innehavaren av godkännandet för försäljning
överlämnar uppgifter som visar att risk/nyttaförhållandet
fortfarande är gynnsamt. Innehavaren av godkännandet
för försäljning ska fullt ut och utan dröjsmål besvara en
sådan begäran.
Den nationella behöriga myndigheten får när som helst
begära att innehavaren av godkännandet för försäljning
lämnar en kopia av master file för systemet för säkerhets
övervakning. Innehavaren av godkännandet för försäljning
ska översända kopian senast sju dagar efter det att begäran
har mottagits.”
12. Artikel 24 ska ändras på följande sätt:
a) I punkt 2 ska andra stycket ersättas med följande:
”Innehavaren av godkännandet för försäljning ska för
detta ändamål till den nationella behöriga myndigheten
lämna en konsoliderad version av dokumentationen vad
avser kvalitet, säkerhet och effekt, inklusive en utvär
dering av uppgifterna i rapporter om misstänkta biverk
ningar och periodiska säkerhetsrapporter som lämnats i
enlighet med avdelning IX, och information om alla
ändringar som införts efter det att godkännandet för
försäljning beviljats, minst nio månader innan godkän
nandet för försäljning upphör att gälla enligt punkt 1.”
b) Punkt 3 ska ersättas med följande:
”3. Ett
förnyat
godkännande
för
försäljning
ska
gälla
utan tidsbegränsning, såvida inte den nationella behöriga
myndigheten av skäl som är motiverade med hänsyn till
säkerhetsövervakningen, inbegripet exponering av ett
otillräckligt antal patienter för det berörda läkemedlet,
beslutar om ytterligare ett femårigt förnyande i enlighet
med punkt 2.”
13. Rubriken ”Kapitel 4 Förfarande för ömsesidigt erkännande
och decentraliserat förfarande” ska utgå.
14. Artikel 27 ska ändras på följande sätt:
a) Punkterna 1 och 2 ska ersättas med följande:
”1. En
samordningsgrupp
ska
inrättas
för
följande
ändamål:
a) För att granska alla frågor som rör ett godkännande
för försäljning av ett läkemedel i två eller flera med
lemsstater, i enlighet med de förfaranden som anges i
kapitel 4.
b) För att granska frågor som rör säkerhetsövervakning
av läkemedel som godkänts av medlemsstaterna, i
enlighet med artiklarna 107c, 107e, 107g, 107k
och 107q.
c) För att granska frågor som rör ändringar av godkän
nanden för försäljning som beviljats av medlemssta
terna, i enlighet med artikel 35.1.
Myndigheten ska tillhandahålla samordningsgruppens
sekretariat.
För fullgörandet av säkerhetsövervakningen, däribland
godkännande av riskhanteringssystem och övervakning
av deras effektivitet, ska samordningsgruppen utgå från
de vetenskapliga bedömningarna och rekommendatio
nerna från den kommitté för säkerhetsövervakning och
riskbedömning av läkemedel som avses i artikel 56.1 aa
i förordning (EG) nr 726/2004.
2. Samordningsgruppen
ska
bestå
av
en
företrädare
för varje medlemsstat; denne företrädare ska utses för en
förnybar period om tre år. Medlemsstater får utse en
ersättare för en förnybar period om tre år. Samordnings
gruppens ledamöter får åtföljas av experter.
Samordningsgruppens ledamöter och experterna ska vid
fullgörandet av sina uppgifter utnyttja de vetenskapliga
och regulatoriska resurser som finns att tillgå inom na
tionella behöriga myndigheter. Varje behörig nationell
myndighet ska kontrollera utvärderingens vetenskapliga
kvalitet och underlätta ledamöternas och experternas
arbete.
SV
L 348/82
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
Artikel 63 i förordning (EG) nr 726/2004 är tillämplig
på samordningsgruppen när det gäller insyn och leda
möternas oberoende.”
b) Följande punkter ska läggas till:
”4. Myndighetens
verkställande
direktör
eller
dennes
företrädare samt företrädare för kommissionen får delta
i alla möten i samordningsgruppen.
5. Samordningsgruppens
ledamöter
ska
se
till
att
gruppens uppgifter i lämplig utsträckning samordnas
med det arbete som utförs av de nationella behöriga
myndigheterna, däribland de rådgivande organ som be
rörs av godkännandena för försäljning.
6. Om
inte
annat
följer
av
detta
direktiv
ska
de
med
lemsstater som företräds i samordningsgruppen göra sitt
yttersta för att uppnå enighet angående de åtgärder som
ska vidtas. Om en sådan enighet inte kan uppnås ska
den ståndpunkt gälla som omfattas av en majoritet av
de medlemsstater som företräds samordningsgruppen.
7. Av
samordningsgruppens
ledamöter
ska
det
krävas
att de, även sedan deras uppdrag har upphört, inte yp
par någonting som omfattas av tystnadsplikt.”
15. Efter artikel 27 ska följande rubrik införas:
”KAPITEL 4
Förfarande för ömsesidigt erkännande och decentraliserat
förfarande”
16. Artikel 31.1 ska ändras på följande sätt:
a) Första stycket ska ersättas med följande:
”Medlemsstaterna, kommissionen, sökanden eller inne
havaren av godkännandet för försäljning ska i särskilda
fall, då unionens intressen berörs, hänskjuta frågan till
kommittén för tillämpning av förfarandet i artiklarna
32, 33 och 34 innan ett beslut fattas om en ansökan
om godkännande för försäljning, om tillfälligt återkal
lande eller upphävande av ett godkännande för försälj
ning eller om varje annan ändring av ett godkännande
för försäljning som framstår som nödvändig.”
b) Följande stycken ska införas efter första stycket:
”När hänskjutandet är motiverat av utvärderingen av
uppgifter från säkerhetsövervakningen av ett godkänt
läkemedel ska ärendet hänskjutas till kommittén för sä
kerhetsövervakning och riskbedömning och
artikel 107j.2 får tillämpas. Kommittén för säkerhets
övervakning och riskbedömning av läkemedel ska ut
färda en rekommendation i enlighet med det förfarande
som anges i artikel 32. Den slutliga rekommendationen
ska sändas till kommittén för humanläkemedel eller till
samordningsgruppen, så som det bedöms vara lämpligt,
och det förfarande som anges i artikel 107k ska till
lämpas.
När det bedöms vara nödvändigt att agera skyndsamt
ska dock det förfarande som anges i artiklarna 107i –
107k tillämpas.”
17. Artikel 36 ska utgå.
18. Artikel 59 ska ändras på följande sätt:
a) Punkt 1 ska ändras på följande sätt:
i) Led e ska ersättas med följande:
”e) En beskrivning av de biverkningar som kan upp
träda vid normal användning av läkemedlet och,
om så krävs, vilka åtgärder som bör vidtas i så
dana fall.”
ii) Följande stycken ska läggas till:
”För läkemedel som anges i den förteckning som
avses i artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004
ska följande text införas: ’Detta läkemedel är föremål
för kompletterande övervakningsåtgärder.’ Denna in
formation ska föregås av den svarta symbol som
avses i artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004
och följas av en lämplig standardiserad förklaring.
Alla läkemedel ska åtföljas av en standardiserad text
där patienterna uttryckligen ombeds rapportera varje
misstänkt biverkning till läkare, farmaceuter, hälso-
eller sjukvårdspersonal eller direkt till det frivilliga
nationella rapporteringssystemet som avses i
artikel 107a.1, och där de olika möjliga rappor
teringsvägarna anges (elektronisk rapportering, post-
adress och/eller andra) i enlighet med artikel 107a.1
andra stycket.”
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/83
b) Följande punkt ska läggas till:
”4. Senast
den
1
januari
2013
ska
kommissionen
lägga fram en utredningsrapport för Europaparlamentet
och rådet om rådande brister i produktresumén och
bipacksedeln och hur de kan åtgärdas för att bättre till
godose patienternas och hälso- och sjukvårdspersona
lens behov. Kommissionen ska, om det bedöms som
lämpligt, på grundval av rapporten och efter det att
berörda aktörer har rådfrågats, lägga fram förslag i syfte
att öka begripligheten och förbättra layout och innehåll i
dessa handlingar.”
19. Artikel 63.3 ska ersättas med följande:
”3. Om
läkemedlet
inte
är
avsett
att
lämnas
ut
direkt
till
patienten, eller om det föreligger allvarliga problem beträf
fande tillgången till läkemedlet, får de behöriga myndighe
terna, med förbehåll för åtgärder som de anser vara nöd
vändiga för att skydda människors hälsa, undanta enskilda
läkemedel från kravet på att märkningen och bipacksedeln
ska innehålla vissa uppgifter. De får också helt eller delvis
undanta vissa läkemedel från kravet på att märkningen och
bipacksedeln ska vara på det eller de officiella språken i den
medlemsstat där läkemedlet har släppts ut på marknaden.”
20. Avdelning IX ska ersättas med följande:
”AVDELNING IX
SÄKERHETSÖVERVAKNING
KAPITEL 1
Allmänna bestämmelser
Artikel 101
1. Medlemsstaterna
ska
ha
ett
system
för
säkerhetsöver
vakning för att fullgöra sin säkerhetsövervakning och för
sitt deltagande i unionens säkerhetsövervakning.
Systemet för säkerhetsövervakning ska användas för att
samla in information om riskerna med läkemedel med av
seende på användarnas hälsa eller folkhälsan. Information
ska särskilt gälla biverkningar hos människor vid använd
ning av ett läkemedel på de villkor som anges i godkän
nandet för försäljning men också vid användning som inte
omfattas av de villkor som anges i godkännandet för för
säljning, samt de biverkningar som har samband med ex
ponering i arbetet.
2. Medlemsstaterna
ska
med
hjälp
av
det
system
för
säkerhetsövervakning som avses i punkt 1 göra en veten
skaplig utvärdering av all information, överväga alternativ
för riskminimering och riskförebyggande samt vidta
lagstiftningsåtgärder avseende godkännandet för försäljning
vid behov. De ska genomföra regelbundna granskningar av
sitt system för säkerhetsövervakning och rapportera resul
taten till kommissionen senast den 21 september 2013 och
därefter vartannat år.
3. Varje
medlemsstat
ska
utse
en
behörig
myndighet
för
säkerhetsövervakning.
4. Kommissionen
får
begära
att
medlemsstaterna
deltar,
under myndighetens samordning, i den internationella har
moniseringen och standardiseringen av tekniska åtgärder
avseende säkerhetsövervakning.
Artikel 102
Medlemsstaterna ska
a) vidta alla lämpliga åtgärder för att uppmuntra patienter,
läkare, farmaceuter och annan hälso- och sjukvårdsper
sonal att rapportera misstänkta biverkningar till den na
tionella behöriga myndigheten. I dessa uppgifter får or
ganisationer som representerar konsumenter, patienter
och hälso- och sjukvårdspersonal engageras i lämplig
utsträckning,
b) underlätta patienternas rapportering genom att erbjuda
alternativa rapporteringsformat utöver webbaserade for
mat,
c) vidta alla lämpliga åtgärder för att erhålla exakta och
kontrollerbara uppgifter till den vetenskapliga utvär
deringen av rapporter om misstänkta biverkningar,
d) se till att allmänheten får viktig information i god tid
om farhågor framkomna vid säkerhetsövervakning och
som avser användning av ett läkemedel, genom offent
liggörande på webbportalen och vid behov genom andra
sätt att informera allmänheten,
e) genom insamling av information och vid behov genom
uppföljning av rapporter om misstänkta biverkningar
säkerställa att alla lämpliga åtgärder vidtas för att det
klart ska gå att identifiera alla biologiska läkemedel
som förskrivs, lämnas ut eller säljs på deras territorium
som är föremål för en rapport om misstänkt biverkning,
med vederbörlig hänsyn till läkemedlets namn, i enlighet
med artikel 1.20, och tillverkningssatsnummer,
f) vidta nödvändiga åtgärder för att se till att innehavare av
godkännande för försäljning som åsidosätter de skyldig
heter som fastställs i denna avdelning kan bli föremål
för effektiva, proportionella och avskräckande påföljder.
Vid tillämpning av första stycket leden a och e får med
lemsstaterna föreskriva särskilda krav för läkare, farmaceu
ter och annan hälso- och sjukvårdspersonal.
SV
L 348/84
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
Artikel 103
En medlemsstat får delegera alla uppgifter som den åläggs
enligt denna avdelning till en annan medlemsstat, om
denna lämnat skriftligt samtycke. Varje medlemsstat får
företräda endast en annan medlemsstat.
Den delegerande medlemsstaten ska skriftligen informera
kommissionen, myndigheten och övriga medlemsstater
om delegeringen. Den delegerande medlemsstaten och
myndigheten ska offentliggöra denna information.
Artikel 104
1. Innehavaren
av
godkännandet
för
försäljning
ska
ha
ett system för säkerhetsövervakning för att fullgöra sin
säkerhetsövervakning, motsvarande systemet för säkerhets
övervakning i den relevanta medlemsstaten i enlighet med
artikel 101.1.
2. Innehavaren
av
godkännandet
för
försäljning
ska
med
hjälp av det system för säkerhetsövervakning som avses i
punkt 1 göra en vetenskaplig utvärdering av all infor
mation, överväga alternativ för riskminimering och risk
förebyggande samt vidta åtgärder vid behov.
Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska genom
föra regelbundna granskningar av sitt system för säkerhets
övervakning. Innehavaren ska lägga in information om hu
vudresultaten av granskningen i master file för systemet för
säkerhetsövervakning och, på grundval av granskningsresul
taten, se till att en plan för korrigerande åtgärder upprättas
och genomförs. Så snart de korrigerande åtgärderna är full
ständigt genomförda får denna information tas bort.
3. Som
en
del
av
systemet
för
säkerhetsövervakning
ska
innehavaren av godkännandet för försäljning
a) fortlöpande och oavbrutet till sitt förfogande ha en per
son med lämpliga kvalifikationer som är ansvarig för
säkerhetsövervakning,
b) upprätthålla och på begäran tillhandahålla en master file
för systemet för säkerhetsövervakning,
c) ha ett riskhanteringssystem för varje läkemedel,
d) övervaka resultatet av de åtgärder för att minimera ris
kerna som ingår i riskhanteringsplanen eller som är vill
kor för godkännande för försäljning enligt artikel 21a,
22 eller 22a,
e) uppdatera riskhanteringssystemet och övervaka säker
hetsdata för att avgöra om det finns nya eller förändrade
risker eller om det har skett ändringar i risk/nyttaförhål
landet i fråga om läkemedlen.
Den kvalificerade person som avses i första stycket led a
ska uppehålla sig och vara verksam i unionen och ansvara
för att upprätta och förvalta systemet för säkerhetsövervak
ning. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska
lämna den kvalificerade personens namn och kontaktupp
gifter till den behöriga myndigheten och myndigheten.
4. Trots vad som sägs i bestämmelserna i punkt 3 får de
nationella behöriga myndigheterna begära att en kon
taktperson för säkerhetsövervakningsfrågor utses på natio
nell nivå som ska rapportera till den behöriga person som
ansvarar för säkerhetsövervakningen.
Artikel 104a
1. Utan att det påverkar tillämpningen av punkterna 2,
3 och 4 i den här artikeln, ska innehavare av godkännan
den för försäljning som har beviljats före den 21 juli 2012,
genom undantag från artikel 104.3 c, inte åläggas att ha ett
riskhanteringssystem för varje läkemedel.
2. Den
nationella
behöriga
myndigheten
får
kräva
att
en
innehavare av godkännande för försäljning ska ha ett så
dant riskhanteringssystem som avses i artikel 104.3 c, vid
farhågor om att risk/nyttaförhållandet för ett godkänt läke
medel kan påverkas. I detta sammanhang ska den nationella
behöriga myndigheten också ställa krav på att innehavaren
av godkännandet för försäljning lämnar en detaljerad be
skrivning av det riskhanteringssystem som innehavaren av
ser att inrätta för läkemedlet i fråga.
Kravet ska vara vederbörligen motiverat, meddelas skriftligt
och ska innehålla tidsfristen för att lämna in en detaljerad
beskrivning av riskhanteringssystemet.
3. Den nationella behöriga myndigheten ska ge inneha
varen av godkännandet för försäljning möjlighet att lämna
skriftliga yttranden avseende kravet, inom en tidsfrist som
den anger, om innehavaren av godkännandet för försäljning
begär detta inom 30 dagar efter det att det skriftliga kravet
har mottagits.
4. På grundval av de skriftliga yttranden som innehava
ren av godkännandet för försäljning lämnar ska den natio
nella behöriga myndigheten dra tillbaka eller vidhålla kra
vet. Om den nationella behöriga myndigheten vidhåller
kravet ska godkännandet för försäljning vid behov ändras
så att de åtgärder som ska vidtas som en del av riskhante
ringssystemet införs som villkor för det godkännande för
försäljning som avses i artikel 21a led a.
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/85
Artikel 105
De nationella behöriga myndigheterna ska fortlöpande
kontrollera förvaltningen av de medel som avsatts för sä
kerhetsövervakning, kommunikationsnät och marknads
övervakning i syfte att säkerställa deras oberoende när de
utför sådan säkerhetsövervakning.
Första stycket ska inte utgöra något hinder för nationella
behöriga myndigheter att ta ut avgifter från innehavare av
godkännande för försäljning för de nationella behöriga
myndigheternas fullgörande av dessa uppgifter, under för
utsättning att myndigheternas oberoende när de utför sådan
säkerhetsövervakning strikt garanteras.
KAPITEL 2
Öppenhet och information
Artikel 106
Varje medlemsstat ska skapa och underhålla en nationell
webbportal för läkemedel som ska vara kopplad till den
webbportal för europeiska läkemedel som skapats i enlighet
med artikel 26 i förordning (EG) nr 726/2004. Genom de
nationella webbplatserna för läkemedelssäkerhet ska med
lemsstaterna offentliggöra minst följande:
a) Offentliga utredningsrapporter tillsammans med en sam
manfattning.
b) Produktresuméer och bipacksedlar.
c) Sammanfattningar av riskhanteringsplaner för läkemedel
som godkänts i enlighet med detta direktiv.
d) Den förteckning över läkemedel som avses i artikel 23 i
förordning (EG) nr 726/2004.
e) Information om de olika kommunikationsvägar som
hälso- och sjukvårdspersonal och patienter kan använda
för att rapportera misstänkta biverkningar av läkemedel
till de nationella behöriga myndigheterna, däribland de
nätbaserade strukturerade blanketter som avses i
artikel 25 i förordning (EG) nr 726/2004.
Artikel 106a
1. Så
snart
innehavaren
av
godkännandet
för
försäljning
har för avsikt att offentliggöra ett meddelande om eventu
ella farhågor framkomna vid säkerhetsövervakning och som
avser användningen av ett läkemedel, och i alla händelser
samtidigt som eller innan meddelandet offentliggörs, ska
han eller hon vara skyldig att informera de nationella be
höriga myndigheterna, myndigheten och kommissionen.
Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska vara
skyldig att se till att information till allmänheten presente
ras objektivt och inte är vilseledande.
2. Om
inte
meddelandena
skyndsamt
måste
offentliggö
ras för att skydda folkhälsan, ska medlemsstaterna, myndig
heten och kommissionen informera varandra senast 24
timmar före offentliggörandet av ett meddelande om farhå
gor framkomna vid säkerhetsövervakning av ett läkemedel.
3. I
fråga
om
aktiva
substanser
i
läkemedel
som
är
god
kända i mer än en medlemsstat ska myndigheten ansvara
för samordningen av de nationella behöriga myndigheter
nas säkerhetsmeddelanden och tillhandahålla tidtabeller för
när informationen ska offentliggöras.
Under myndighetens samordning ska medlemsstaterna
vidta alla rimliga åtgärder för att enas om ett gemensamt
meddelande med anledningen av säkerheten för det berörda
läkemedlet och tidtabeller för spridning av dem. Kommittén
för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel
ska på myndighetens begäran bistå med råd om dessa sä
kerhetsmeddelanden.
4. När
myndigheten
eller
nationella
behöriga
myndighe
ter offentliggör den information som avses i punkterna 2
och 3, ska alla konfidentiella uppgifter om enskilda eller
företag avlägsnas, om de inte behövs för att skydda folk
hälsan.
KAPITEL 3
Registrering, rapportering och bedömning av säkerhets
data
A v s n i t t 1
R e g i s t r e r i n g o c h r a p p o r t e r i n g a v m i s s
t ä n k t a b i v e r k n i n g a r
Artikel 107
1. Innehavare
av
godkännande
för
försäljning
ska
regi
strera alla sådana misstänkta biverkningar i unionen eller i
tredjeland som de får kännedom om, oavsett om de rap
porteras spontant av patienterna eller hälso- och sjukvårds
personal, eller om de inträffar i samband med en studie
efter det att produkten godkänts.
Innehavare av godkännande för försäljning ska se till att
dessa rapporter finns tillgängliga på en och samma plats i
unionen.
Genom undantag från första stycket ska misstänkta biverk
ningar som inträffar i samband med en klinisk prövning
registreras och rapporteras i enlighet med direktiv
2001/20/EG.
2. Innehavare
av
godkännande
för
försäljning
får
inte
vägra att beakta rapporter om misstänkta biverkningar
som lämnats elektroniskt eller på annat lämpligt sätt av
patienter och hälso- och sjukvårdspersonal.
SV
L 348/86
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
3. Innehavare
av
godkännande
för
försäljning
ska,
på
elektronisk väg till den databas och det nätverk för databe
handling (nedan kallade Eudravigilance-databasen) som avses i
artikel 24 i förordning (EG) nr 726/2004, lämna infor
mation om alla misstänkta allvarliga biverkningar i unionen
och i tredjeland inom 15 dagar efter det att den berörda
innehavaren av godkännandet för försäljning har fått kän
nedom om händelsen.
Innehavare av godkännande för försäljning ska, på elektro
nisk väg till Eudravigilance-databasen, lämna information
om alla misstänkta icke allvarliga biverkningar som inträffar
i unionen inom 90 dagar efter det att den berörda inneha
varen av godkännandet för försäljning har fått kännedom
om händelsen.
När det gäller läkemedel som innehåller sådana aktiva sub
stanser som avses i den förteckning över publikationer som
bevakas av myndigheten enligt artikel 27 i förordning (EG)
nr 726/2004, ska innehavare av godkännande för försälj
ning inte vara skyldiga att till Eudravigilance-databasen rap
portera misstänkta biverkningar som registrerats i den för
tecknade medicinska litteraturen, men de ska bevaka all
annan medicinsk litteratur och rapportera alla misstänka
biverkningar.
4. Innehavare
av
godkännande
för
försäljning
ska
upp
rätta förfaranden i syfte att erhålla exakta och kontroller
bara uppgifter till den vetenskapliga utvärderingen av rap
porter om misstänkta biverkningar. De ska också samla in
uppföljande information om dessa rapporter och sända in
uppgifterna till Eudravigilance-databasen.
5. Innehavare
av
godkännande
för
försäljning
ska
sam
arbeta med myndigheten och medlemsstaterna i sökandet
efter kopior av rapporter om misstänkta biverkningar.
Artikel 107a
1. Varje
medlemsstat
ska
registrera
alla
misstänkta
bi
verkningar som inträffar på dess territorium och som har
delgetts den av hälso- och sjukvårdspersonal och patienter.
Medlemsstaterna ska på lämpligt sätt engagera patienter
och hälso- och sjukvårdspersonal i uppföljningen av varje
rapport de mottar för att uppfylla bestämmelserna i
artikel 102 led c och e.
Medlemsstaterna ska se till att rapporter om sådana biverk
ningar får lämnas genom de nationella webbportalerna för
läkemedel eller på annat sätt.
2. När
rapporten
har
lämnats
in
av
en
innehavare
av
godkännande för försäljning får den medlemsstat på vilkens
territorium den misstänka biverkningen har inträffat invol
vera innehavaren av godkännande för försäljning i uppfölj
ningen av rapporten.
3. Medlemsstaterna
ska
samarbeta
med
myndigheten
och innehavarna av godkännande för försäljning i sökandet
efter kopior av rapporten om misstänkta biverkningar.
4. Medlemsstaterna
ska
på
elektronisk
väg
lämna
rap
porterna till Eudravigilance-databasen inom 15 dagar efter
mottagandet av de rapporter om allvarliga misstänkta bi
verkningar som avses i punkt 1.
De ska på elektronisk väg lämna rapporter om icke allvar
liga misstänkta biverkningar till Eudravigilance-databasen
inom 90 dagar efter mottagandet av de rapporter som
avses i punkt 1.
Innehavare av godkännande för försäljning ska ha tillgång
till dessa rapporter genom Eudravigilance-databasen.
5. Medlemsstaterna
ska
se
till
att
rapporter
om
miss
tänkta biverkningar som uppkommit på grund av ett fel
förknippat med användningen av ett läkemedel som de får
kännedom om görs tillgängliga för Eudravigilance-databa
sen och för alla myndigheter, organ, organisationer och/el
ler institutioner som ansvarar för patientsäkerhet i den
medlemsstaten De ska också se till att de myndigheter
som ansvarar för läkemedel i den medlemsstaten får infor
mation om alla misstänkta biverkningar som någon annan
myndighet i den medlemsstaten fått kännedom om. Dessa
rapporter ska identifieras på lämpligt sätt i de blanketter
som avses i artikel 25 i förordning (EG) nr 726/2004.
6. Om
det
inte
är
motiverat
på
grunder
som
hör
sam
man med säkerhetsövervakning får enskilda medlemsstater
inte införa ytterligare krav på innehavare av godkännande
för försäljning beträffande rapportering av misstänkta bi
verkningar.
A v s n i t t 2
P e r i o d i s k a s ä k e r h e t s r a p p o r t e r
Artikel 107b
1. Innehavare
av
godkännande
för
försäljning
ska
lämna
periodiska säkerhetsrapporter till myndigheten med följande
innehåll:
a) Sammanfattningar av uppgifter som är relevanta för be
dömningen av nyttan och riskerna med läkemedlet, dä
ribland resultaten av alla studier som behandlar eventu
ell inverkan på godkännandet för försäljning.
b) En vetenskaplig utvärdering av risk/nyttaförhållandet för
läkemedlet.
c) Alla uppgifter om försäljningsvolymen för läkemedlet
och alla uppgifter som innehavaren av godkännande
för försäljning har om antalet förskrivningar, inklusive
en beräkning av antalet människor som exponerats för
läkemedlet.
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/87
Den utvärdering som avses i led b ska grundas på tillgäng
liga uppgifter, bl.a. från kliniska prövningar vid icke god
kända indikationer och populationer.
De periodiska säkerhetsrapporterna ska lämnas in elektro
niskt.
2. Myndigheten ska göra den rapport som avses i punkt
1 tillgänglig för de nationella behöriga myndigheterna, le
damöterna av kommittén för säkerhetsövervakning och
riskbedömning av läkemedel, kommittén för humanläkeme
del och samordningsgruppen genom den databas som avses
i artikel 25a i förordning (EG) nr 726/2004.
3. Genom
undantag
från
punkt
1
i
denna
artikel
ska
innehavare av godkännande för försäljning av läkemedel
som avses i artikel 10.1 eller 10a och innehavare av regi
strering av läkemedel som avses i artikel 14 eller 16a lämna
in periodiska säkerhetsrapporter om dessa läkemedel om
a) denna skyldighet i enlighet med artikel 21a eller 22 är
ett villkor för att godkännande för försäljning ska bevil
jas, eller
b) rapporten efterfrågas av behörig myndighet på grund av
farhågor med anledning av säkerhetsövervakningsupp
gifter eller därför att det saknas periodiska säkerhetsrap
porter om en aktiv substans efter det att godkännande
för försäljning har beviljats. Utredningsrapporterna om
de efterfrågade periodiska säkerhetsrapporterna ska skic
kas till kommittén för säkerhetsövervakning och risk
bedömning av läkemedel som ska avgöra om det finns
behov av en separat utredningsrapport för alla godkän
nanden för försäljning av läkemedel för samma aktiva
substans och informera samordningsgruppen eller kom
mittén för humanläkemedel härom, i enlighet med de
förfaranden som anges i artiklarna 107c.4 och 107e.
Artikel 107c
1. Det
ska
anges
i
godkännandet
för
försäljning
hur
ofta
de periodiska säkerhetsrapporterna ska lämnas.
Datumen för inlämning i enlighet med det angivna inläm
ningsintervallet ska beräknas från datumet för godkännan
det.
2. Innehavare
av
godkännande
för
försäljning
som
har
beviljats före den 21 juli 2012 och som inte underställts
villkor om när och hur ofta de periodiska säkerhetsrappor
terna ska lämnas, ska lämna de periodiska säkerhetsrappor
terna i enlighet med andra stycket i denna punkt fram till
dess att nya krav på när och hur ofta rapporterna ska
lämnas anges i godkännandet för försäljning eller fastställs
i enlighet med punkt 4, 5 eller 6.
Periodiska säkerhetsrapporter ska lämnas till de behöriga
myndigheterna omedelbart efter begäran eller enligt föl
jande:
a) Om ett läkemedel ännu inte har släppts ut på mark
naden, minst var sjätte månad efter godkännandet
fram till utsläppandet på marknaden.
b) Om ett läkemedel har släppts ut på marknaden, minst
var sjätte månad under de första två åren efter det första
utsläppandet på marknaden, en gång om året under de
följande två åren och vart tredje år därefter.
3. Punkt
2
ska
även
tillämpas
på
läkemedel
som
god
känts i endast en medlemsstat och för vilka punkt 4 inte är
tillämplig.
4. Om läkemedel för vilka det har beviljats olika god
kännanden för försäljning innehåller samma aktiva substans
eller samma kombination av aktiva substanser, får de in
lämningsintervall och inlämningsdatum för de periodiska
säkerhetsrapporterna som följer av tillämpningen av punk
terna 1 och 2 ändras och harmoniseras så att det blir
möjligt att göra en enhetlig bedömning inom ramen för
ett samarbetsförfarande för den periodiska säkerhetsrappor
teringen med utgångspunkt i ett referensdatum för unio
nen, från vilket inlämningsdatumen beräknas.
Det harmoniserade rapporteringsintervallet och referens
datumet för unionen får efter samråd med kommittén för
säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel fast
ställas av någon av följande:
a) Kommittén för humanläkemedel, om minst ett av god
kännandena för försäljning av de läkemedel som inne
håller den aktiva substansen i fråga har beviljats i enlig
het med centraliserade förfarandet i kapitel 1 i avdelning
II i förordning (EG) nr 726/2004.
b) Samordningsgruppen, i andra fall än de som avses i
led a.
SV
L 348/88
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
Det harmoniserade inlämningsintervallet för rapporterna
som bestämts i enlighet med första och andra styckena
ska offentliggöras av myndigheten. Innehavare av godkän
nande för försäljning ska lämna in en ansökan om ändring
av godkännandet i enlighet härmed.
5. För
de
syften
som
avses
i
punkt
4
ska
unionens
referensdatum för läkemedel som innehåller samma aktiva
substans eller samma kombination av aktiva substanser
vara något av följande:
a) Datum för det första godkännandet för försäljning i
unionen av ett läkemedel som innehåller den aktiva
substansen eller den kombinationen av aktiva substan
ser.
b) Om det datum som avses i led a inte kan fastställas, det
tidigaste av de kända datumen för godkännande för
försäljning av ett läkemedel som innehåller den aktiva
substansen eller den kombinationen av aktiva substan
ser.
6. Innehavare
av
godkännande
för
försäljning
ska
ha
rätt
att begära att kommittén för humanläkemedel eller sam
ordningsgruppen, beroende på vad som är lämpligt, fast
ställer referensdatum för unionen eller ändrar inlämnings
intervallet för de periodiska säkerhetsrapporterna av ett av
följande skäl:
a) Av folkhälsoskäl.
b) För att undvika överlappande bedömningar.
c) För att uppnå internationell harmonisering.
En sådan begäran ska vara skriftlig och motiverad. Kom
mittén för humanläkemedel eller samordningsgruppen ska
efter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och
riskbedömning av läkemedel antingen bifalla eller avslå
denna begäran. Alla ändringar av inlämningsdatum eller
inlämningsintervall för periodiska säkerhetsrapporter ska
offentliggöras av myndigheten. Innehavare av godkännande
för försäljning ska i enlighet därmed lämna in en ansökan
om ändring av godkännandet för försäljning.
7. Myndigheten
ska
offentliggöra
en
förteckning
över
referensdatum för unionen och inlämningsintervall för de
periodiska säkerhetsrapporterna genom webbportalen för
europeiska läkemedel.
Om de datum för inlämning och intervall för de periodiska
säkerhetsrapporterna som anges i godkännandet för försälj
ning ändras till följd av tillämpningen av punkterna 4, 5
och 6 ska ändringen träda i kraft sex månader efter offent
liggörandet.
Artikel 107d
De nationella behöriga myndigheterna ska bedöma de pe
riodiska säkerhetsrapporterna för att fastställa om det före
ligger nya risker eller om riskerna har förändrats eller om
risk/nyttaförhållandet för läkemedlen har ändrats.
Artikel 107e
1. En
enda
utvärdering
av
de
periodiska
säkerhetsrappor
terna ska göras för läkemedel som godkänts i mer än en
medlemsstat och, i de fall som avses i
artikel 107c.4–107c.6, för alla läkemedel som innehåller
samma aktiva substans eller samma kombination av aktiva
substanser och för vilka ett referensdatum för unionen och
inlämningsintervall för de periodiska säkerhetsrapporterna
har fastställts.
Den enda bedömningen ska göras av någon av följande:
a) En medlemsstat som utsetts av samordningsgruppen,
om inte något av de berörda godkännandena för för
säljning har beviljats i enlighet med det centraliserade
förfarandet i kapitel 1 i avdelning II i förordning (EG) nr
726/2004.
b) En rapportör som utsetts av kommittén för säkerhets
övervakning och riskbedömning av läkemedel, om
minst ett av de berörda godkännandena för försäljning
har beviljats i enlighet med det centraliserade förfarandet
i kapitel 1 i avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004.
När samordningsgruppen väljer ut medlemsstat i enlighet
med andra stycket led a ska den ta hänsyn till om med
lemsstaten fungerar som referensmedlemsstat i enlighet
med artikel 28.1.
2. Medlemsstaten
eller
rapportören,
beroende
på
vad
som är lämpligt, ska utarbeta en utredningsrapport inom
60 dagar efter att ha mottagit den periodiska säkerhetsrap
porten och sända den till myndigheten och de berörda
medlemsstaterna. Myndigheten ska sända rapporten till in
nehavaren av godkännande för försäljning.
Medlemsstaterna och innehavaren av godkännande för för
säljning får lämna synpunkter till myndigheten och rappor
tören eller medlemsstaten inom 30 dagar efter mottagandet
av utredningsrapporten.
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/89
3. Rapportören
eller
medlemsstaten
ska
uppdatera
utred
ningsrapporten inom 15 dagar efter mottagandet av de
synpunkter som avses i punkt 2 och sända den till kom
mittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av lä
kemedel. Kommittén för säkerhetsövervakning och risk
bedömning av läkemedel ska vid sitt nästa möte anta utred
ningsrapporten med eller utan ytterligare ändringar och
utfärda en rekommendation. I rekommendationen ska av
vikande ståndpunkter med motiveringar anges. Myndighe
ten ska införa den antagna utredningsrapporten och rekom
mendationen i det arkiv som upprättats i enlighet med
artikel 25a i förordning (EG) nr 726/2004 och vidarebe
fordra båda två till innehavaren av godkännandet för för
säljning.
Artikel 107f
Efter bedömningen av de periodiska säkerhetsrapporterna
ska de nationella behöriga myndigheterna överväga om
det är nödvändigt att vidta åtgärder avseende godkännandet
för försäljning av det berörda läkemedlet.
De ska antingen bibehålla, ändra, tillfälligt återkalla eller
upphäva godkännandet för försäljning.
Artikel 107g
1. Om
det
görs
en
enda
bedömning
av
periodiska
säker
hetsrapporter där åtgärder föreslås rörande mer än ett god
kännande för försäljning i enlighet med artikel 107e.1 och
inget godkännande har beviljats i enlighet med det centra
liserade förfarandet i kapitel 1 i avdelning II i förordning
(EG) nr 726/2004, ska samordningsgruppen inom 30 dagar
efter att ha mottagit rapporten från kommittén för säker
hetsövervakning och riskbedömning av läkemedel behandla
rapporten och komma fram till en ståndpunkt om bibehål
lande, ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande av de
berörda godkännandena för försäljning, inklusive en tidta
bell för att genomföra den överenskomna ståndpunkten.
2. Om
de
medlemsstater
som
företräds
i
samordnings
gruppen enhälligt kommer överens om vilka åtgärder som
krävs, ska ordföranden konstatera att enighet föreligger och
sända överenskommelsen till innehavaren av godkännandet
för försäljning och medlemsstaterna. Medlemsstaterna ska
vidta nödvändiga åtgärder för att bibehålla, ändra, tillfälligt
återkalla eller upphäva de berörda godkännandena för för
säljning i enlighet med den tidtabell för genomförande som
fastställts genom överenskommelsen.
Om en ändring är aktuell ska innehavaren av godkännandet
för försäljning lämna in en vederbörlig ansökan om änd
ring till de nationella behöriga myndigheterna, tillsammans
med uppdaterad produktresumé och bipacksedel, inom ra
men för den angivna tidtabellen för genomförandet.
Om en överenskommelse inte kan nås genom enhälligt
beslut, ska den ståndpunkt som omfattas av majoriteten
av de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen
översändas till kommissionen, som ska tillämpa förfarandet
i artiklarna 33 och 34.
När den överenskommelse som nåtts av de medlemsstater
som företräds i samordningsgruppen eller den ståndpunkt
som omfattas av majoriteten av medlemsstaterna inte över
ensstämmer med rekommendationen från kommittén för
säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel,
ska samordningsgruppen till överenskommelsen eller majo
ritetens ståndpunkt bifoga en detaljerad redogörelse för de
vetenskapliga grunderna för åsiktsskillnaderna tillsammans
med rekommendationen.
3. Vid
en
enskild
bedömning
av
periodiska
säkerhetsrap
porter som rekommenderar några åtgärder som berör mer
än ett godkännande för försäljning i enlighet med
artikel 107e.1 där minst ett godkännande för försäljning
har beviljats i enlighet med det centraliserade förfarandet i
kapitel 1 i avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004, ska
kommittén för humanläkemedel inom 30 dagar efter att ha
mottagit rapporten från kommittén för säkerhetsövervak
ning och riskbedömning av läkemedel behandla rapporten
och anta ett yttrande om bibehållande, ändring, tillfälligt
återkallande eller upphävande av de berörda godkännan
dena för försäljning, inklusive en tidtabell för att genomföra
yttrandet.
När detta yttrande från kommittén för humanläkemedel
inte överensstämmer med rekommendationen från kom
mittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av lä
kemedel, ska kommittén för humanläkemedel till sitt ytt
rande bifoga en detaljerad redogörelse för de vetenskapliga
grunderna för åsiktsskillnaderna tillsammans med rekom
mendationen.
4. På
grundval
av
det
yttrande
från
kommittén
för
hu
manläkemedel som avses i punkt 3 ska kommissionen göra
följande:
a) Anta ett beslut riktat till medlemsstaterna om vilka åt
gärder som ska vidtas avseende godkännanden för för
säljning som beviljats av medlemsstaterna och som be
rörs av det förfarande som avses i detta avsnitt.
b) Om det enligt yttrandet behövs lagstiftningsåtgärder av
seende godkännandet för försäljning, anta ett beslut om
ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande av de
godkännanden för försäljning som beviljats i enlighet
med det centraliserade förfarandet i förordning (EG)
nr 726/2004 och som berörs av förfarandet i detta
avsnitt.
Artiklarna 33 och 34 i detta direktiv ska tillämpas på
antagandet av det beslut som avses i första stycket led a i
denna punkt och medlemsstaternas genomförande av det.
SV
L 348/90
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
Artikel 10 i förordning (EG) nr 726/2004 ska tillämpas på
det beslut som avses i första stycket led b i denna punkt.
Om kommissionen antar ett sådant beslut får den också
anta ett beslut som riktas till medlemsstaterna, i enlighet
med artikel 127a i detta direktiv.
A v s n i t t 3
S i g n a l d e t e k t i o n
Artikel 107h
1. I
fråga
om
läkemedel
som
godkänts
i
enlighet
med
detta direktiv ska de nationella behöriga myndigheterna i
samarbete med myndigheten vidta följande åtgärder:
a) Övervaka resultatet av de åtgärder för att minimera ris
kerna som ingår i riskhanteringsplanerna och av de vill
kor som avses i artikel 21a, 22 eller 22a.
b) Bedöma uppdateringar av riskhanteringssystemet.
c) Övervaka uppgifterna i Eudravigilance-databasen för att
avgöra om det finns nya risker eller om riskerna har
förändrats och om dessa risker påverkar risk/nyttaförhål
landet.
2. Kommittén
för
säkerhetsövervakning
och
riskbedöm
ning av läkemedel ska göra en första analys och prioritering
av signaler om nya risker eller risker som har förändrats
eller ändringar i risk/nyttaförhållandet. Om den anser att
det behövs en uppföljning, ska bedömningen av dessa sig
naler och överenskommelser om alla åtgärder som vidtas
avseende godkännandet för försäljning göras inom en tids
period som motsvarar ärendets omfattning och allvar.
3. Myndigheten
och
de
nationella
behöriga
myndighe
terna och innehavaren av godkännandet för försäljning
ska informera varandra vid konstaterade nya risker eller
risker som har förändrats eller ändringar i risk/nyttaförhål
landet.
Medlemsstaterna ska se till att innehavaren av godkännan
det för försäljning informerar myndigheten och de natio
nella behöriga myndigheterna vid konstaterade nya risker
eller risker som har förändrats eller ändringar i risk/nytta
förhållandet.
A v s n i t t 4
S k y n d s a m t u n i o n s f ö r f a r a n d e
Artikel 107i
1. En
medlemsstat
eller
kommissionen,
beroende
på
om
ständigheterna, ska inleda det förfarande som avses i detta
avsnitt genom att informera de andra medlemsstaterna,
myndigheten och kommissionen om att skyndsamma åt
gärder anses nödvändiga, till följd av utvärderingen av upp
gifter som härrör från säkerhetsövervakningen av läkeme
del, i något av följande fall:
a) Om den överväger att tillfälligt återkalla eller upphäva
ett godkännande för försäljning.
b) Om den överväger att förbjuda tillhandahållandet av ett
läkemedel.
c) Om den överväger att avslå ansökan om förnyat god
kännande för försäljning.
d) Om den får veta av innehavaren av godkännandet för
försäljning att innehavaren på grund av farhågor för
säkerheten har avbrutit utsläppandet på marknaden av
ett läkemedel eller vidtagit åtgärder för att dra tillbaka
ett godkännande för försäljning eller har för avsikt att
göra det.
e) Om den anser att det behövs en ny kontraindikation, en
minskning av den rekommenderade dosen eller en be
gränsning av indikationerna.
Myndigheten ska kontrollera om farhågorna för säkerheten
berör andra läkemedel än det som informationen avser,
eller om den gäller alla produkter inom samma grupp eller
terapeutisk klass.
Om det läkemedel som berörs har erhållit godkännande för
försäljning i mer än en medlemsstat ska myndigheten utan
onödigt dröjsmål informera den som inlett förfarandet om
resultatet av denna kontroll, och förfarandena i artiklarna
107j och 107k ska tillämpas. I annat fall ska farhågorna för
säkerheten behandlas av den berörda medlemsstaten. Myn
digheten eller medlemsstaten, beroende på vilket som är
tillämpligt, ska göra informationen om att förfarandet har
inletts tillgänglig för innehavare av godkännandet för för
säljning.
2. Utan
att
det
påverkar
tillämpningen
av
bestämmel
serna i punkt 1 i denna artikel, och artiklarna 107j och
107k får en medlemsstat, när skyndsamma åtgärder krävs
till skydd för folkhälsan, tillfälligt återkalla godkännandet
för försäljning och förbjuda användningen av läkemedlet i
fråga på dess territorium till dess att ett slutgiltigt beslut har
antagits. Medlemsstaten ska senast följande arbetsdag un
derrätta kommissionen, myndigheten och övriga medlems
stater om skälen till sin åtgärd.
3. När som helst under det förfarande som anges i ar
tiklarna 107j – 107k får kommissionen begära att de med
lemsstater där läkemedlet har godkänts omedelbart vidtar
tillfälliga åtgärder.
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/91
Om förfarandet i enlighet med punkt 1 omfattar läkemedel
som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004,
får kommissionen när som helst under det förfarande som
inletts enligt detta avsnitt omedelbart vidta tillfälliga åtgär
der avseende dessa godkännanden för försäljning.
4. Den
information
som
avses
i
denna
artikel
kan
gälla
ett enskilt läkemedel eller en grupp av läkemedel eller en
terapeutisk klass.
Om myndigheten konstaterar att frågan berör fler läkeme
del än dem som omfattas av informationen eller att den
gäller alla läkemedel inom samma grupp eller terapeutiska
klass, ska den utöka förfarandets räckvidd i enlighet med
detta.
Om det förfarande som inleds enligt denna artikel omfattar
en grupp läkemedel eller en terapeutisk klass, ska läkemedel
som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004
och som tillhör denna grupp eller klass också omfattas av
förfarandet.
5. Vid
den
tidpunkt
då
den
information
som
avses
i
punkt 1 lämnas ska medlemsstaten ge myndigheten tillgång
till all relevant vetenskaplig information som den har till
gång till och alla bedömningar som den gjort.
Artikel 107j
1. Efter
att
ha
mottagit
sådan
information
som
avses
i
artikel 107i.1 ska myndigheten genom webbportalen för
europeiska läkemedel offentligt meddela att förfarandet
har inletts. Samtidigt får medlemsstaterna offentligt med
dela att förfarandet inletts på sina nationella webbportaler.
Meddelandet ska beskriva ärendet som överförts till myn
digheten i enlighet med artikel 107i, och läkemedlet och i
tillämpliga fall de aktuella aktiva substanserna. Det ska in
nehålla information om den rätt som innehavare av god
kännande för försäljning, hälso- och sjukvårdspersonal och
allmänheten har att till myndigheten lämna information
som är relevant för förfarandet, och det ska ange hur denna
information får lämnas.
2. Kommittén
för
säkerhetsövervakning
och
riskbedöm
ning av läkemedel ska göra en bedömning av ärendet som
har inlämnats till myndigheten i enlighet med artikel 107i.
Rapportören ska ha ett nära samarbete med den rapportör
som utsetts av kommittén för humanläkemedel och refe
rensmedlemsstaten för det läkemedel som avses.
Som ett led i denna bedömning får innehavaren av god
kännandet för försäljning inlämna skriftliga kommentarer.
Om ärendets brådskande natur så tillåter får kommittén för
säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ge
nomföra offentliga utfrågningar, om den på goda grunder
anser att det är befogat, i synnerhet med avseende på om
fattningen och allvaret av farhågorna för säkerheten. De
offentliga utfrågningarna ska hållas i enlighet med de vill
kor som specificerats av myndigheten och ska tillkännages
genom webbportalen för europeiska läkemedel. I denna
överenskommelse ska villkoren för deltagande anges.
Vid den offentliga utfrågningen ska läkemedlets terapeu
tiska effekt ägnas vederbörlig uppmärksamhet.
Myndigheten ska, i samråd med de berörda parterna, utar
beta organisations- och uppföranderegler för offentliga ut
frågningar i enlighet med artikel 78 i förordning (EG) nr
726/2004.
Om en innehavare av godkännande för försäljning eller
någon annan person som tänker lämna information har
hemliga uppgifter som är relevanta för den fråga som för
farandet gäller, kan vederbörande begära att få lämna upp
gifterna till kommittén för säkerhetsövervakning och risk
bedömning av läkemedel vid en sluten utfrågning.
3. Inom
60
dagar
efter
det
att
informationen
har
läm
nats ska kommittén för säkerhetsövervakning och risk
bedömning av läkemedel lämna en rekommendation med
angivande av de bakomliggande skälen med vederbörligt
beaktande av läkemedlets terapeutiska effekt. I rekommen
dationen ska avvikande ståndpunkter med motiveringar
anges. Om ärendet är brådskande kan kommittén för sä
kerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel på
förslag av sin ordförande medge att tidsfristen förkortas.
Rekommendationen ska omfatta en av följande eller en
kombination av följande punkter:
a) Det behövs inga fler utvärderingar eller åtgärder på
unionsnivå.
b) Innehavaren godkännandet för försäljning bör göra yt
terligare en utvärdering av uppgifterna och följa upp
resultaten av den utvärderingen.
c) Innehavaren av godkännandet för försäljning bör
sponsra en säkerhetsstudie efter det att produkten god
känts och en uppföljning av resultaten av studien.
d) Medlemsstaterna eller innehavaren av godkännandet för
försäljning bör vidta riskminimerande åtgärder.
SV
L 348/92
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
e) Godkännandet för försäljning bör återkallas tillfälligt,
upphävas eller inte förnyas.
f) Godkännandet för försäljning bör ändras.
Vid tillämpning av första stycket led d ska det i rekom
mendationen anges vilka riskminimerande åtgärder som
rekommenderas och på vilka villkor eller med vilka be
gränsningar godkännandet för försäljning bör beviljas.
Om det i de fall som avses i första stycket led f rekom
menderas att man ändrar eller lägger till information i
produktresumén, märkningen eller bipacksedeln, ska re
kommendationen innehålla förslag på formulering av den
ändrade eller kompletterande informationen och förslag på
var denna formulering bör placeras i produktresumén,
märkningen eller bipacksedeln.
Artikel 107k
1. Om
förfarandet
i
enlighet
med
artikel
107i.4
inte
omfattar godkännanden för försäljning som har beviljats i
enlighet med det centraliserade förfarandet i kapitel 1 i
avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004, ska samord
ningsgruppen inom 30 dagar efter det att kommittén för
säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel
lämnat sin rekommendation behandla rekommendationen
och komma fram till en ståndpunkt om att bibehålla,
ändra, tillfälligt återkalla, upphäva eller avstå från att förnya
de berörda godkännandena för försäljning, inklusive en tid
tabell för att genomföra den överenskomna ståndpunkten.
Om antagandet av ståndpunkten är synnerligen brådskande
får kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedöm
ning av läkemedel på förslag av sin ordförande medge att
tidsfristen förkortas.
2. Om
de
medlemsstater
som
företräds
i
samordnings
gruppen enhälligt kommer överens om vilka åtgärder som
krävs, ska ordföranden konstatera att enighet föreligger och
sända överenskommelsen till innehavaren av godkännandet
för försäljning och medlemsstaterna. Medlemsstaterna ska
vidta nödvändiga åtgärder för att bibehålla, ändra, tillfälligt
återkalla eller avstå från att förnya det berörda godkännan
det för försäljning i enlighet med den tidtabell för genom
förande som fastställts genom överenskommelsen.
Om en ändring har överenskommits ska innehavaren av
godkännandet för försäljning lämna in en vederbörlig an
sökan om ändring till de nationella behöriga myndighe
terna, tillsammans med en uppdaterad produktresumé och
bipacksedel, inom ramen för den angivna tidtabellen för
genomförandet.
Om en överenskommelse inte kan nås genom enhälligt
beslut, ska den ståndpunkt som omfattas av majoriteten
av de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen
översändas till kommissionen, som ska tillämpa förfarandet
i artiklarna 33 och 34. Genom undantag från artikel 34.1
ska dock det förfarande som avses i artikel 121.2 tillämpas.
När den överenskommelse som nåtts av de medlemsstater
som företräds i samordningsgruppen eller den ståndpunkt
som omfattas av majoriteten av de medlemsstater som fö
reträds i gruppen skiljer sig från rekommendationen från
kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av
läkemedel, ska samordningsgruppen till överenskommelsen
eller majoritetens ståndpunkt bifoga en detaljerad redogö
relse för de vetenskapliga grunderna för skillnaderna till
sammans med rekommendationen.
3. Om
förfarandet
i
enlighet
med
artikel
107i.4
omfattar
minst ett godkännande för försäljning som har beviljats i
enlighet med det centraliserade förfarandet i kapitel 1 i
avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004, ska kommittén
för humanläkemedel inom 30 dagar efter att ha mottagit
rekommendationen från kommittén för säkerhetsövervak
ning och riskbedömning av läkemedel behandla rekom
mendationen och anta ett yttrande om att bibehålla, ändra,
tillfälligt återkalla, upphäva eller avstå från att förnya de
berörda godkännandena för försäljning. Om antagandet
av yttrandet är synnerligen brådskande får kommittén för
humanläkemedel på förslag av sin ordförande medge att
tidsfristen förkortas.
När yttrandet från kommittén för humanläkemedel skiljer
sig från rekommendationen från kommittén för säkerhets
övervakning och riskbedömning av läkemedel, ska kommit
tén för humanläkemedel till sitt yttrande bifoga en detalje
rad redogörelse för de vetenskapliga grunderna för skill
naderna tillsammans med rekommendationen.
4. På
grundval
av
det
yttrande
från
kommittén
för
hu
manläkemedel som avses i punkt 3 ska kommissionen göra
följande:
a) Anta ett beslut riktat till medlemsstaterna om vilka åt
gärder som ska vidtas avseende godkännanden för för
säljning som beviljats av medlemsstaterna och som om
fattas av det förfarande som anges i detta avsnitt.
b) Om det enligt yttrandet behövs lagstiftningsåtgärder,
anta ett beslut om att ändra, tillfälligt återkalla, upphäva
eller avstå från att förnya de godkännanden för försälj
ning som beviljats i enlighet med förordning (EG)
nr 726/2004 och i enlighet med förfarandet i detta
avsnitt.
Artiklarna 33 och 34 i detta direktiv ska tillämpas på
antagandet av det beslut som avses i första stycket led a i
denna punkt och medlemsstaternas genomförande av det.
Genom undantag från artikel 34.1 i detta direktiv ska dock
det förfarande som avses i artikel 121.2 i direktivet till
lämpas.
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/93
Artikel 10 i förordning (EG) nr 726/2004 ska tillämpas på
det beslut som avses i första stycket led b i denna punkt.
Genom undantag från artikel 10.2 i den förordningen ska
dock det förfarande som avses i artikel 87.2 i förordningen
tillämpas. Om kommissionen antar ett sådant beslut får den
också anta ett beslut som riktas till medlemsstaterna, i
enlighet med artikel 127a i detta direktiv.
A v s n i t t 5
O f f e n t l i g g ö r a n d e a v u t r e d n i n g a r
Artikel 107l
Myndigheten ska offentliggöra de slutgiltiga utredningar,
rekommendationer, yttranden och beslut som avses i artik
larna 107b–107k genom webbportalen för europeiska lä
kemedel.
KAPITEL 4
Tillsyn av säkerhetsstudier efter det att produkten god
känts
Artikel 107m
1. Detta
kapitel
ska
tillämpas
på
sådana
icke-interven
tionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten god
känts som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren
av godkännandet för försäljning, antingen frivilligt eller till
följd av ett krav i enlighet med artikel 21a eller 22a, och
som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter
och hälso- och sjukvårdspersonal.
2. Detta
kapitel
påverkar
varken
nationella
krav
eller
unionens krav för att säkerställa välbefinnande och rättig
heter för deltagarna i de icke-interventionsstudier avseende
säkerhet som genomförs efter det att läkemedlet godkänts.
3. Studierna
ska
inte
genomföras
om
det
faktum
att
studien görs innebär att användningen av ett läkemedel
gynnas.
4. Ersättning
till
hälso-
och
sjukvårdspersonal
som
deltar
i icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att
produkten godkänts ska endast omfatta kompensation för
tid och utgifter.
5. Den
nationella
behöriga
myndigheten
får
begära
att
innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in
protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndighe
ten i den medlemsstat där studien har genomförts.
6. Innehavaren
av
godkännandet
för
försäljning
ska
skicka slutrapporten till behöriga myndigheter i den med
lemsstat där studien genomfördes inom 12 månader från
det att insamlingen av uppgifter har avslutats.
7. Medan
studien
pågår
ska
innehavaren
av
godkännan
det för försäljning övervaka de uppgifter som framkommit
och analysera deras konsekvenser för risk/nyttaförhållandet
för det berörda läkemedlet.
All ny information som kan påverka risk/nyttaförhållandet
för ett läkemedel ska lämnas till de behöriga myndigheterna
i den medlemsstat där läkemedlet har beviljats godkän
nande för försäljning i enlighet med artikel 23.
Den skyldighet som avses i andra stycket påverkar inte den
information om resultaten av studier som innehavaren av
godkännande för försäljning ska göra tillgänglig genom de
periodiska säkerhetsrapporterna i enlighet med
artikel 107b.
8. Artiklarna
107n–107q
ska
uteslutande
tillämpas
på
de studier som avses i punkt 1 vilka utförs till följd av
ett krav i enlighet med artikel 21a eller 22a.
Artikel 107n
1. Innan
en
studie
görs
ska
innehavaren
av
godkännan
det för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till
protokoll till kommittén för säkerhetsövervakning och risk
bedömning av läkemedel, med undantag för studier som
ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien
enligt artikel 22a. För sådana studier ska innehavaren av
godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll
till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat
där studien genomförs.
2. Inom
60
dagar
efter
det
att
utkastet
till
protokoll
har
lämnats ska den nationella behöriga myndigheten eller
kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning
av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt,
a) lämna ett godkännande av utkastet till protokoll,
b) lämna ett meddelande om invändning, som i detalj ska
ange skälen för invändningen, i något av följande fall:
i) den anser att användningen av ett läkemedel gynnas
av att studien görs,
ii) den anser att studien är utformad på ett sätt som inte
motsvarar syftet med den, eller
c) lämna ett meddelande till innehavaren av godkännandet
för försäljning om att studien är en klinisk prövning
som omfattas av direktiv 2001/20/EG.
3. Studien
får
inledas
endast
när
den
har
godkänts
skrift
ligt av den nationella behöriga myndigheten eller kommit
tén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läke
medel, beroende på vad som är lämpligt.
SV
L 348/94
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
Om ett sådant godkännande som avses i punkt 2 a har
lämnats ska innehavaren av godkännandet för försäljning
vidarebefordra protokollet till de behöriga myndigheterna i
de medlemsstater där studien ska genomföras och får där
efter inleda studien i enlighet med det godkända protokol
let.
Artikel 107o
När en studie har inletts ska alla större ändringar av pro
tokollet innan de genomförs lämnas till den nationella be
höriga myndigheten eller till kommittén för säkerhetsöver
vakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad
som är lämpligt. Den nationella behöriga myndigheten eller
kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av
läkemedel, beroende på vad som är lämpligt, ska bedöma
ändringarna och informera innehavaren av godkännandet
för försäljning om huruvida den godkänner eller invänder
mot dessa. Om så krävs ska innehavaren av godkännandet
för försäljning informera de medlemsstater där studien ge
nomförs.
Artikel 107p
1. När studien har slutförts ska en slutrapport om stud
ien lämnas till den nationella behöriga myndigheten eller
till kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedöm
ning av läkemedel inom tolv månader efter det att insam
lingen av uppgifter har avslutats, om inte ett skriftligt un
dantag har beviljats av den nationella behöriga myndighe
ten eller kommittén för säkerhetsövervakning och risk
bedömning av läkemedel.
2. Innehavaren
av
godkännandet
för
försäljning
ska
ta
ställning till om resultaten av studien får konsekvenser för
godkännandet för försäljning och ska vid behov lämna en
ansökan till de nationella behöriga myndigheterna om änd
ring av godkännandet för försäljning.
3. Innehavaren
av
godkännandet
för
försäljning
ska
på
elektronisk väg tillsammans med slutrapporten lämna en
sammanfattning av resultaten av studien till den nationella
behöriga myndigheten eller kommittén för säkerhetsöver
vakning och riskbedömning av läkemedel.
Artikel 107q
1. På grundval av resultaten av studien och efter att ha
hört innehavaren av godkännandet för försäljning får kom
mittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av lä
kemedel lämna rekommendationer om villkoren för god
kännandet för försäljning, med angivande av de bakomlig
gande skälen. I rekommendationerna ska avvikande stånd
punkter och motiveringarna till desamma anges.
2. Om det lämnas rekommendationer om ändring, till
fälligt återkallande eller upphävande av godkännandet för
försäljning av ett läkemedel som godkänts av medlemssta
terna enligt detta direktiv, ska de medlemsstater som före
träds i samordningsgruppen komma överens om en stånd
punkt i ärendet med beaktande av den rekommendation
som avses i punkt 1 och inklusive en tidtabell för genom
förandet av den överenskomna ståndpunkten.
Om de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen
enhälligt kommer överens om vilka åtgärder som krävs, ska
ordföranden konstatera att enighet föreligger och sända
överenskommelsen till innehavaren av godkännandet för
försäljning och medlemsstaterna. Medlemsstaterna ska vidta
nödvändiga åtgärder för att ändra, tillfälligt återkalla eller
upphäva det berörda godkännandet för försäljning i enlig
het med den tidtabell för genomförande som fastställts
genom överenskommelsen.
Om en ändring har överenskommits ska innehavaren av
godkännandet för försäljning lämna in en vederbörlig an
sökan om ändring till de nationella behöriga myndighe
terna, tillsammans med en uppdaterad produktresumé och
bipacksedel, inom ramen för den angivna tidtabellen för
genomförandet.
Överenskommelsen ska offentliggöras på den webbportal
för europeiska läkemedel som skapats i enlighet med
artikel 26 i förordning (EG) nr 726/2004.
Om en överenskommelse inte kan nås genom enhälligt
beslut, ska den ståndpunkt som omfattas av majoriteten
av medlemsstaterna inom samordningsgruppen översändas
till kommissionen, som ska tillämpa förfarandet i artiklarna
33 och 34.
När den överenskommelse som nåtts av de medlemsstater
som företräds i samordningsgruppen eller den ståndpunkt
som omfattas av majoriteten av medlemsländerna inte
överensstämmer med rekommendationen från kommittén
för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel,
ska samordningsgruppen till överenskommelsen och majo
ritetens ståndpunkt bifoga en detaljerad redogörelse för de
vetenskapliga grunderna för åsiktsskillnaderna tillsammans
med rekommendationen.
KAPITEL 5
Genomförande, delegering och vägledning
Artikel 108
För att harmonisera genomförandet av säkerhetsövervak
ningen av läkemedel som fastställs i detta direktiv, ska
kommissionen anta bestämmelser om genomförande som
täcker följande områden för vilka säkerhetsövervakning fö
reskrivs i artiklarna 8.3, 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b,
107h, 107n och 107p.
a) Innehåll och underhåll av den master file för systemet
för säkerhetsövervakning som innehavaren av godkän
nandet för försäljning ska sköta.
b) Minimikrav för kvalitetssystemet för den säkerhetsöver
vakning som utförs av de nationella behöriga myndig
heterna och innehavaren av godkännandet för försälj
ning.
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/95
c) Användning av internationellt vedertagen terminologi,
format och standarder för genomförandet av säkerhets
övervakningen av läkemedel.
d) Minimikrav för övervakningen av uppgifterna i Eudravi
gilance-databasen för att fastställa om det föreligger nya
risker eller risker har förändrats.
e) Format och innehåll för elektronisk överföring av miss
tänkta biverkningar från medlemsstaterna och innehava
ren av godkännandet för försäljning.
f) Format och innehåll för elektroniska periodiska säker
hetsrapporter och riskhanteringsplaner.
g) Format för protokoll, sammanfattningar och slutrappor
ter om säkerhetsstudierna efter det att produkten god
känts.
Dessa åtgärder ska utformas med hänsyn till det internatio
nella harmoniseringsarbetet på området för säkerhetsöver
vakning och ska vid behov revideras med hänsyn till den
vetenskapliga och tekniska utvecklingen. Dessa åtgärder ska
antas i enlighet med det föreskrivande förfarande som avses
i artikel 121.2.
Artikel 108a
För att underlätta genomförandet säkerhetsövervakningen
av läkemedel inom unionen ska myndigheten i samarbete
med behöriga myndigheter och andra berörda parter utar
beta:
a) En vägledning till god praxis vad gäller säkerhetsöver
vakning av läkemedel för såväl berörda myndigheter
som innehavare av godkännande för försäljning.
b) En vetenskaplig vägledning till effektstudier efter det att
godkännande för försäljning beviljats.
Artikel 108b
Kommissionen ska offentliggöra en rapport om medlems
staternas säkerhetsövervakning av läkemedel senast den
21 juli 2015 och därefter vart tredje år.”
21. Artikel 111 ska ändras på följande sätt:
a) Punkt 1 ska ändras på följande sätt:
i) Första stycket ska ersättas med följande:
”Den behöriga myndigheten i den berörda medlems
staten ska i samarbete med myndigheten se till att de
rättsliga kraven i fråga om läkemedel uppfylls, genom
inspektioner och vid behov utan förvarning och, när
det är lämpligt, genom att ge ett officiellt läkemedels
laboratorium eller ett annat laboratorium som anvi
sats för detta ändamål i uppdrag att göra stickprov
skontroller. Detta samarbete ska bestå av att dela
information med myndigheten beträffande såväl pla
nerade som genomförda inspektioner. Medlemssta
terna och myndigheten ska tillsammans samordna
inspektioner i tredjeländer.”
ii) I femte stycket ska led d ersättas med följande:
”d) inspektera affärslokaler, register, dokument och
master file för systemet för säkerhetsövervakning
hos innehavaren av godkännandet för försäljning
eller hos de företag som av innehavaren fått i
uppdrag att bedriva den verksamhet som beskrivs
i avdelning IX.”
b) Punkt 3 ska ersättas med följande:
”3. Efter
varje
sådan
inspektion
som
avses
i
punkt
1
ska den behöriga myndigheten rapportera huruvida den
inspekterade parten rättar sig efter de principer och
riktlinjer för god tillverkningssed och goda distributions
seder som avses i artiklarna 47 och 84, eller huruvida
innehavaren av godkännande för försäljning uppfyller
kraven i avdelning IX.
Den behöriga myndighet som genomförde inspektionen
ska informera den inspekterade parten om innehållet i
dessa rapporter.
Innan den behöriga myndigheten antar rapporten ska
den ge den berörda inspekterade parten tillfälle att
lämna synpunkter.”
c) Punkt 7 ska ersättas med följande:
”7. Om det efter en sådan inspektion som avses i
punkt 1 a, b och c eller av resultatet av en inspektion
av en distributör av läkemedel eller aktiva substanser
eller en tillverkare av läkemedelskonstituens som an
vänds som utgångsmaterial konstateras att den inspek
terade parten inte följer principerna och riktlinjerna för
god tillverkningssed eller god distributionssed i unions
lagstiftningen, ska en uppgift om detta införas i den
unionsdatabas som avses i punkt 6.”
SV
L 348/96
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
d) Följande punkt ska läggas till:
”8. Om det efter en sådan inspektion som avses i
punkt 1 d konstateras att tillverkaren inte iakttar syste
met för säkerhetsövervakning enligt beskrivningen i
master file för systemet för säkerhetsövervakning och
inte följer bestämmelserna i avdelning IX, ska den be
rörda medlemsstatens behöriga myndighet uppmärk
samma innehavaren av godkännandet för försäljning
på bristerna och ge vederbörande tillfälle att lämna syn
punkter.
I sådana fall ska den berörda medlemsstaten underrätta
de andra medlemsstaterna, myndigheten och kommis
sionen.
Den berörda medlemsstaten ska i förekommande fall
vidta nödvändiga åtgärder för att se till att en innehavare
av godkännande för försäljning kan bli föremål för ef
fektiva, proportionella och avskräckande påföljder.”
22. Artikel 116 ska ersättas med följande:
”Artikel 116
De behöriga myndigheterna ska tillfälligt återkalla, upphäva,
eller ändra godkännandet för försäljning, om de anser att
läkemedlet är skadligt, att det saknar terapeutisk effekt, att
risk/nyttaförhållandet inte är gynnsamt eller att dess kva
litativa och kvantitativa sammansättning inte överensstäm
mer med den uppgivna. Terapeutisk effekt anses inte före
ligga om det konstateras att terapeutiska resultat inte kan
uppnås med läkemedlet.
Ett godkännande för försäljning får också tillfälligt återkal
las, upphävas, eller ändras om de uppgifter som lämnats till
stöd för ansökan i enlighet med artikel 8, 10 eller 11 är
felaktiga eller inte har ändrats i enlighet med artikel 23, om
de villkor som avses i artikel 21a, 22 eller 22a inte har
uppfyllts eller om de kontroller som avses i artikel 112 inte
har utförts.”
23. Artikel 117 ska ändras på följande sätt:
a) Punkt 1 ska ändras på följande sätt:
i) Led a ska ersättas med följande:
”a) läkemedlet är skadligt, eller”
ii) Led c ska ersättas med följande:
”c) risk/nyttaförhållandet inte är gynnsamt, eller”
b) Följande punkt ska läggas till:
”3. Den
behöriga
myndigheten
får,
för
ett
läkemedel
vars tillhandahållande har förbjudits eller som tillfälligt
har dragits tillbaka från marknaden i enlighet med
punkterna 1 och 2, vid särskilda omständigheter under
en övergångsperiod tillåta att läkemedlet lämnas ut till
patienter som redan behandlas med läkemedlet.”
24. Följande artiklar ska införas:
”Artikel 121a
1. Befogenheten att anta de delegerade akter som avses i
artikel 22b ska ges till kommissionen för en period på fem
år från den 20 januari 2011. Kommissionen ska utarbeta
en rapport om de delegerade befogenheterna senast sex
månader innan perioden på fem år löpt ut. Delegeringen
av befogenhet ska automatiskt förlängas med perioder av
samma längd, om den inte återkallas av Europaparlamentet
eller rådet i enlighet med artikel 121b.
2. Så
snart
kommissionen
antar
en
delegerad
akt
ska
kommissionen samtidigt delge Europaparlamentet och rådet
denna.
3. Befogenheten
att
anta
delegerade
akter
ges
till
kom
missionen med förbehåll för de villkor som anges i artik
larna 121b och 121c.
Artikel 121b
1. Den delegering av befogenhet som avses i artikel 22b
får när som helst återkallas av Europaparlamentet eller rå
det.
2. Den institution som inlett ett internt förfarande för
att besluta huruvida en delegering av befogenhet ska åter
kallas ska sträva efter att underrätta den andra institutionen
och kommissionen inom en rimlig tid innan det slutliga
beslutet fattas, och ange vilka delegerade befogenheter som
kan komma att återkallas och skälen för detta.
3. Beslutet
om
återkallande
innebär
att
delegeringen
av
de befogenheter som anges i beslutet upphör att gälla. Det
får verkan omedelbart, eller vid ett senare, i beslutet angivet
datum. Det påverkar inte giltigheten av delegerade akter
som redan trätt i kraft. Det ska offentliggöras i Europeiska
unionens officiella tidning.
Artikel 121c
1. Europaparlamentet
eller
rådet
får
invända
mot
en
de
legerad akt inom en period om två månader från delgiv
ningsdagen.
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/97
På Europaparlamentets eller rådets initiativ ska den perio
den förlängas med två månader.
2. Om
varken
Europaparlamentet
eller
rådet
vid
ut
gången av den period som avses i punkt 1 har invänt
mot den delegerade akten, ska den offentliggöras i Europe
iska unionens officiella tidning och träda i kraft den dag som
anges i den.
Den delegerade akten får offentliggöras i Europeiska unionens
officiella tidning och träda i kraft innan denna period löper
ut, förutsatt att både Europaparlamentet och rådet unde
rättat kommissionen om att de inte har för avsikt att
göra några invändningar.
3. Om
antingen
Europaparlamentet
eller
rådet
invänder
mot en delegerad akt inom den period som avses i punkt 1
ska den inte träda i kraft. Den institution som invänder mot
en delegerad akt ska ange skälen för detta.”
25. Artikel 122.2 ska ersättas med följande:
”2. På
motiverad
begäran
ska
medlemsstaterna
på
elek
tronisk väg skicka de rapporter som avses i artikel 111.3
till de behöriga myndigheterna i en annan medlemsstat eller
till myndigheten.”
26. Artikel 123.4 ska ersättas med följande:
”4. Myndigheten
ska
en
gång
om
året
offentliggöra
en
förteckning över läkemedel för vilka godkännanden för för
säljning har nekats, upphävts eller tillfälligt återkallats, vars
tillhandahållande har förbjudits eller som har dragits till
baka från marknaden.”
27. I artikel 126a ska punkterna 2 och 3 ersättas med följande:
”2. Om
en
medlemsstat
använder
sig
av
denna
möjlighet
ska den vidta nödvändiga åtgärder för att se till att kraven i
detta direktiv uppfylls, särskilt de som avses i avdelningarna
V, VI, VIII, IX och XI. En medlemsstat får besluta att
artikel 63.1 och 63.2 inte ska gälla läkemedel som beviljats
godkännande enligt punkt 1.
3. Innan
en
medlemsstat
beviljar
ett
sådant
godkän
nande för försäljning
a) ska den underrätta innehavaren av godkännandet för
försäljning i den medlemsstat i vilken det berörda läke
medlet godkänts om förslaget att bevilja ett godkän
nande för försäljning enligt denna artikel för läkemedlet,
och
b) får den be den behöriga myndigheten i den medlems
staten att tillhandahålla en kopia av utredningsrapporten
enligt artikel 21.4 och av det godkännande för försälj
ning av detta läkemedel som är i kraft. På begäran ska
den behöriga myndigheten i den medlemsstaten inom
30 dagar efter det att begäran mottagits tillhandahålla en
kopia av utredningsrapporten och godkännandet för för
säljning för detta läkemedel.”
28. Artikel 127a ska ersättas med följande:
”Artikel 127a
Om ett läkemedel ska godkännas i enlighet med förordning
(EG) nr 726/2004 och kommittén för humanläkemedel i
sitt yttrande hänvisar till de rekommenderade villkoren eller
begränsningarna i artikel 9.4 c, ca, cb eller cc i förord
ningen, får kommissionen anta ett beslut som riktas till
medlemsstaterna, i enlighet med artiklarna 33 och 34 i
det här direktivet, för genomförandet av dessa villkor eller
begränsningar.”
Artikel 2
Övergångsbestämmelser
1. Medlemsstaterna
ska
se
till
att
kravet
i
artikel
104.3
b
i
direktiv 2001/83/EG, ändrat genom det här direktivet, om att
innehavaren av godkännandet för försäljning ska upprätthålla
och på begäran tillhandahålla en master file för systemet för
säkerhetsövervakning för ett eller flera läkemedel, tillämpas på
godkännanden för försäljning som beviljats före den 21 juli
2011, antingen från och med
a) den dag då dessa godkännanden för försäljning förnyas, eller
b) utgången av en treårsperiod som börjar löpa den 21 juli
2011,
beroende på vilket som inträffar först.
2. Medlemsstaterna
ska
se
till
att
förfarandet
som
avses
i
artiklarna 107m–107q i direktiv 2001/83/EG, ändrat genom
det här direktivet, endast tillämpas på studier som inletts efter
den 21 juli 2011.
3. Medlemsstaterna
ska
se
till
att
kravet
i
artikel
107.3
i
direktiv 2001/83/EG, ändrat genom det här direktivet, om att
innehavaren av godkännandet för försäljning på elektronisk väg
ska lämna information om misstänkta biverkningar till Eudravi
gilance-databasen, tillämpas i sex månader efter det att databa
sen har tagits i bruk och detta har tillkännagetts av myndighe
ten.
SV
L 348/98
Europeiska unionens officiella tidning
31.12.2010
4. Till dess att myndigheten kan säkerställa att Eudravigi
lance-databasen fungerar på det sätt som anges i artikel 24 i
förordning (EG) nr 726/2004 i dess ändrade lydelse enligt Eu
ropaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1235/2010 ( 1 )
ska innehavare av godkännande för försäljning inom 15 dagar
efter den dag då den berörda innehavaren fått kännedom om
det inträffade rapportera alla allvarliga misstänkta biverkningar
som förekommit inom unionen till den behöriga myndigheten i
den medlemsstat inom vilkens territorium händelsen inträffat
och alla allvarliga misstänkta biverkningar som förekommit
inom ett tredjelands territorium till myndigheten och, på begä
ran, till de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där läke
medlet har beviljats godkännande för försäljning.
5. Till dess att myndigheten kan säkerställa att Eudravigi
lance-databasen fungerar på det sätt som anges i artikel 24 i
förordning (EG) nr 726/2004 i dess ändrade lydelse enligt för
ordning (EU) nr 1235/2010 får den behöriga myndigheten i en
medlemsstat kräva av innehavare av godkännande för försälj
ning att de ska rapportera alla icke-allvarliga misstänkta biverk
ningar som förekommer inom den medlemsstatens territorium
inom 90 dagar efter den dag då den berörda innehavaren av
godkännande för försäljning fått kännedom om det inträffade.
6. Under
denna
period
ska
medlemsstaterna
säkerställa
att
de
rapporter som avses i punkt 4, och som avser händelser som
inträffat inom deras territorium, så snart som möjligt görs till
gängliga för Eudravigilance-databasen, och allra senast inom 15
dagar efter det att den allvarliga misstänkta biverkningen har
meddelats.
7. De
nationella
behöriga
myndigheterna
ska
se
till
att
kravet
att innehavaren av godkännande för försäljning ska lämna in
periodiska säkerhetsrapporter till myndigheten enligt
artikel 107b.1 i direktiv 2001/83/EG i dess ändrade lydelse
enligt det här direktivet, tillämpas i 12 månader efter det att
databasen har tagits i bruk och detta har tillkännagetts av myn
digheten.
Till dess att myndigheten kan säkerställa att databasen fungerar
som överenskommet för de periodiska säkerhetsrapporterna ska
innehavarna av godkännande för försäljning lämna in periodiska
säkerhetsrapporter till alla de medlemsstater där läkemedlet har
godkänts för försäljning.
Artikel 3
Införlivande
1. Medlemsstaterna
ska
senast
den
21
juli
2012
anta
och
offentliggöra de bestämmelser i lagar och andra författningar
som är nödvändiga för att följa detta direktiv. De ska till kom
missionen genast överlämna texten till dessa bestämmelser.
De ska tillämpa dessa bestämmelser från och med den 21 juli
2012.
När en medlemsstat antar dessa bestämmelser ska de innehålla
en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvis
ning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hänvis
ningen ska göras ska varje medlemsstat själv utfärda.
2. Medlemsstaterna
ska
till
kommissionen
överlämna
texten
till de centrala bestämmelser i nationell lagstiftning som de
antar inom det område som omfattas av detta direktiv.
Artikel 4
Ikraftträdande
Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det
har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.
Artikel 5
Adressater
Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.
Utfärdat i Strasbourg den 15 december 2010.
På Europaparlamentets vägnar
J. BUZEK
Ordförande
På rådets vägnar
O. CHASTEL
Ordförande
SV
31.12.2010 Europeiska
unionens
officiella
tidning L
348/99
( 1 ) Se sidan 1 i detta nummer av EUT.
DIRECTIVES
DIRECTIVE 2010/84/EU OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
of 15 December 2010
amending, as regards pharmacovigilance, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to
medicinal products for human use
(Text with EEA relevance)
THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE
EUROPEAN UNION,
Having regard to the Treaty on the Functioning of the European
Union, and in particular Article 114 and Article 168(4)(c)
thereof,
Having regard to the proposal from the European Commission,
After transmission of the draft legislative act to the national
parliaments,
Having regard to the opinion of the European Economic and
Social Committee ( 1 ),
Having regard to the opinion of the Committee of the
Regions ( 2 ),
Having regard to the opinion of the European Data Protection
Supervisor ( 3 ),
Acting in accordance with the ordinary legislative procedure ( 4 ),
Whereas:
(1)
Directive
2001/83/EC
of
the
European
Parliament
and
of
the Council of 6 November 2001 on the Community
code relating to medicinal products for human use ( 5 )
lays down harmonised rules for the authorisation, super
vision and pharmacovigilance of medicinal products for
human use within the Union.
(2) Pharmacovigilance
rules
are
necessary
for
the
protection
of public health in order to prevent, detect and assess
adverse reactions to medicinal products placed on the
Union market, as the full safety profile of medicinal
products can only be known after they have been
placed on the market.
(3) In
the
light
of
the
experience
acquired
and
following
an
assessment by the Commission of the Union system of
pharmacovigilance, it has become clear that it is
necessary to take measures in order to improve the
operation of Union law on the pharmacovigilance of
medicinal products.
(4) While
the
fundamental
objective
of
the
regulation
of
medicinal products is to safeguard public health, this
aim should nevertheless be achieved by means that do
not impede the free movement of safe medicinal
products within the Union. It has emerged from the
assessment of the Union system of pharmacovigilance
that divergent actions by Member States in relation to
safety issues pertaining to medicinal products are creating
obstacles to the free movement of medicinal products. In
order to prevent or eliminate those obstacles the existing
pharmacovigilance provisions at Union level should be
strengthened and rationalised.
(5)
For the sake of clarity, the definition of the term ‘adverse
reaction’ should be amended to ensure that it covers
noxious and unintended effects resulting not only from
the authorised use of a medicinal product at normal
doses, but also from medication errors and uses outside
the terms of the marketing authorisation, including the
misuse and abuse of the medicinal product. The
suspicion of an adverse drug reaction, meaning that
there is at least a reasonable possibility of there being
a causal relationship between a medicinal product and an
adverse event, should be sufficient reason for reporting.
Therefore, the term ‘suspected adverse reaction’ should be
used when referring to reporting obligations. Without
prejudice to the existing Union and national provisions
and practices on medical confidentiality, Member States
should ensure that reporting and processing of personal
data related to suspected adverse reactions, including
those associated with medication errors is carried out
on a confidential basis. This should not affect Member
States’ obligations regarding the mutual exchange of
EN
L 348/74
Official Journal of the European Union
31.12.2010
( 1 ) OJ C 306, 16.12.2009, p. 28.
( 2 ) OJ C 79, 27.3.2010, p. 50.
( 3 ) OJ C 229, 23.9.2009, p. 19.
( 4 ) Position of the European Parliament of 22 September 2010 [not yet
published in the Official Journal] and Council Decision of
29 November 2010.
( 5 ) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.
information on pharmacovigilance issues or their obli
gation to make available to the public important
information on pharmacovigilance concerns.
Furthermore, the principle of confidentiality should not
affect the obligations of the persons concerned to
provide information under criminal law.
(6)
The
pollution
of
waters
and
soils
with
pharmaceutical
residues is an emerging environmental problem.
Member States should consider measures to monitor
and evaluate the risk of environmental effects of such
medicinal products, including those which may have an
impact on public health. The Commission should, based,
inter alia, on data received from the European Medicines
Agency, the European Environment Agency and Member
States, produce a report on the scale of the problem,
along with an assessment on whether amendments to
Union legislation on medicinal products or other
relevant Union legislation are required.
(7) The
marketing
authorisation
holder
should
establish
a
pharmacovigilance system to ensure the monitoring
and supervision of one or more of its authorised
medicinal products, recorded in a pharmacovigilance
system master file which should be permanently
available for inspection. The competent authorities
should undertake to supervise those pharmacovigilance
systems. Applications for marketing authorisations
should therefore be accompanied by a brief description
of the corresponding pharmacovigilance system, which
should include a reference to the location where the
pharmacovigilance system master file for the medicinal
product concerned is kept and available for inspection by
the competent authorities.
(8) Marketing
authorisation
holders
should
plan
phar
macovigilance measures for each individual medicinal
product in the context of a risk management system.
The measures should be proportionate to the identified
risks, the potential risks, and the need for additional
information on the medicinal product. It should also
be ensured that any key measures included in a risk
management system are made conditions of the
marketing authorisation.
(9)
It
is
necessary
from
a
public
health
perspective
to
complement the data available at the time of authori
sation with additional data about the safety and, in
certain cases, the efficacy of authorised medicinal
products. Competent authorities should therefore be
empowered to impose on the marketing authorisation
holder the obligation to conduct post-authorisation
studies on safety and on efficacy. It should be possible
to impose that obligation at the time of the granting of
the marketing authorisation or later, and it should be a
condition of the marketing authorisation. Such studies
may be aimed at collecting data to enable the assessment
of the safety or efficacy of medicinal products in
everyday medical practice.
(10)
It is essential that a strengthened system of phar
macovigilance not lead to the premature granting of
marketing authorisations. However, some medicinal
products are authorised subject to additional monitoring.
This includes all medicinal products with a new active
substance and biological medicinal products, including
biosimilars, which are priorities for pharmacovigilance.
Competent authorities may also require additional moni
toring for specific medicinal products that are subject to
the obligation to conduct a post-authorisation safety
study or to conditions or restrictions with regard to
the safe and effective use of the medicinal product.
Medicinal products subject to additional monitoring
should be identified as such by a black symbol and an
appropriate standardised explanatory sentence in the
summary of product characteristics and in the package
leaflet. A publicly available list of medicinal products
subject to additional monitoring should be kept up to
date by the European Medicines Agency established by
Regulation (EC) No 726/2004 of the European
Parliament and of the Council of 31 March 2004
laying down Community procedures for the authori
sation and supervision of medicinal products for
human and veterinary use and establishing a European
Medicines Agency (
1 ) (hereinafter referred to as the
‘Agency’).
(11)
The Commission should, in collaboration with the
Agency and national competent authorities and
following consultations with organisations representing
patients, consumers, doctors and pharmacists, social
health insurers, and other interested parties, present to
the European Parliament and the Council an assessment
report regarding the readability of the summaries of
product characteristics and the package leaflets and
their value to the healthcare professionals and the
general public. Following an analysis of that data, the
Commission should, if appropriate, make proposals to
improve the layout and content of the summaries of
product characteristics and of the package leaflets to
ensure that they represent a valuable source of
information for healthcare professionals and the general
public respectively.
(12)
Experience has shown that the responsibilities of
marketing authorisation holders with regard to phar
macovigilance of authorised medicinal products should
be clarified. The marketing authorisation holder should
be responsible for continuously monitoring the safety of
its medicinal products, for informing the authorities of
any changes that might impact on the marketing auth
orisation, and for ensuring that the product information
is kept up to date. As medicinal products could be used
outside the terms of the marketing authorisation, the
marketing authorisation holder’s responsibilities should
include providing all available information, including
the results of clinical trials or other studies, as well as
reporting any use of the medicinal product which is
outside the terms of the marketing authorisation. It is
also appropriate to ensure that all relevant information
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/75
( 1 ) OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.
collected on the safety of the medicinal product is taken
into account when the marketing authorisation is being
renewed.
(13)
In order to ensure close cooperation between the
Member States in the area of pharmacovigilance, the
mandate of the coordination group set up by
Article 27 of Directive 2001/83/EC should be enlarged
to include the examination of questions related to the
pharmacovigilance of all medicinal products authorised
by the Member States. In order to fulfil its new tasks,
the coordination group should be further strengthened
through the adoption of clear rules as regards the
expertise required, the procedures for reaching
agreements or positions, transparency, independence
and professional secrecy of its members, and the need
for cooperation between Union and national bodies.
(14)
With
a
view
to
ensuring
the
same
level
of
scientific
expertise in the area of pharmacovigilance decision-
making at both Union and national levels, the coor
dination group should rely on the recommendations of
the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee when
fulfilling its pharmacovigilance tasks.
(15)
In
order
to
avoid
duplication
of
work,
the
coordination
group should agree on a single position for phar
macovigilance assessments concerning medicinal
products authorised in more than one Member State.
Agreement within the coordination group should
suffice for pharmacovigilance measures to be imple
mented throughout the Union. Where no agreement is
reached within the coordination group, the Commission
should be authorised to adopt a decision concerning the
necessary regulatory action in respect of the marketing
authorisation, addressed to the Member States.
(16)
A
single
assessment
should
also
be
conducted
in
the
case
of pharmacovigilance issues which concern medicinal
products authorised by the Member States and
medicinal products authorised in accordance with Regu
lation (EC) No 726/2004. In such cases, the Commission
should adopt harmonised measures for all medicinal
products concerned on the basis of an assessment at
Union level.
(17)
Member States should operate a pharmacovigilance
system to collect information that is useful for the moni
toring of medicinal products, including information on
suspected adverse reactions arising from use of a
medicinal product within the terms of the marketing
authorisation as well as from use outside the terms of
the marketing authorisation, including overdose, misuse,
abuse and medication errors, and suspected adverse
reactions associated with occupational exposure.
Member States should ensure the quality of the phar
macovigilance system through the follow-up of cases of
suspected adverse reactions. For those tasks, Member
States should establish a permanent pharmacovigilance
system, supported by the appropriate expertise, so that
the obligations under this Directive can be fully met.
(18)
In
order
to
further
increase
the
coordination
of
resources
between the Member States, Member State should be
authorised to delegate certain pharmacovigilance tasks
to another Member State.
(19)
In
order
to
simplify
the
reporting
of
suspected
adverse
reactions, the marketing authorisation holders and the
Member States should report those reactions only to
the Union pharmacovigilance database and data-
processing network referred to in Article 57(1)(d) of
Regulation (EC) No 726/2004 (the ‘Eudravigilance
database’). The Eudravigilance database should be
equipped to immediately forward reports on suspected
adverse reactions received from marketing authorisation
holders to the Member States on whose territory the
reaction occurred.
(20)
In order to increase the level of transparency of the
pharmacovigilance processes, the Member States should
create and maintain medicines web-portals. To the same
end, the marketing authorisation holders should provide
the competent authorities with prior or simultaneous
warnings about safety announcements and the
competent authorities should also provide each other
with advance notice of safety announcements.
(21)
Union rules in relation to pharmacovigilance should
continue to rely on the crucial role of healthcare profes
sionals in monitoring the safety of medicinal products,
and should take account of the fact that patients are also
well placed to report suspected adverse reactions to
medicinal products. It is therefore appropriate to facilitate
the reporting of suspected adverse reactions to medicinal
products by both healthcare professionals and patients,
and to make methods for such reporting available to
them.
(22)
As a result of the submission of all suspected adverse
reaction data directly to the Eudravigilance database, it is
appropriate to amend the scope of periodic safety update
reports so that they present an analysis of the risk-benefit
balance of a medicinal product rather than a detailed
listing of individual case reports already submitted to
the Eudravigilance database.
EN
L 348/76
Official Journal of the European Union
31.12.2010
(23)
Obligations
imposed
in
respect
of
periodic
safety
update
reports should be proportionate to the risks posed by
medicinal products. Periodic safety update reporting
should therefore be linked to the risk management
system for newly authorised medicinal products and
routine reporting should not be required for generic
medicinal products, for medicinal products containing
an active substance for which well-established medicinal
use has been demonstrated, for homeopathic medicinal
products or for traditional-use registered herbal medicinal
products. However, in the interests of public health, the
competent authorities should require periodic safety
update reports for such medicinal products when
concerns arise relating to pharmacovigilance data or as
a result of the lack of available safety data when the use
of the active substance concerned is concentrated in
medicinal products for which periodic safety update
reporting is not routinely required.
(24) It is necessary to increase the shared use of resources
between competent authorities for the assessment of
periodic safety update reports. A single assessment of
periodic safety update reports for medicinal products
authorised in more than one Member State should be
provided for. Moreover, procedures should be established
to set single frequency and submission dates of periodic
safety update reports for all medicinal products
containing the same active substance or the same combi
nation of active substances.
(25) Following
a
single
assessment
of
periodic
safety
update
reports, any resulting measures as regards the main
tenance, variation, suspension or revocation of the
marketing authorisations concerned should be adopted
through a Union procedure leading to a harmonised
result.
(26)
The Member States should automatically submit certain
safety issues related to medicinal products to the Agency
thereby triggering a Union-wide assessment of the issue.
Therefore it is appropriate to establish rules for an
assessment procedure by the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee, and for the subsequent follow-
up as regards the marketing authorisations concerned
with a view to the adoption of harmonised measures
across the Union.
(27)
In
connection
with
the
clarification
and
strengthening
of
the provisions relating to pharmacovigilance activities in
Directive 2001/83/EC, it is also appropriate to further
clarify the procedures for all Union-wide post-authori
sation assessments of safety issues concerning medicinal
products. To that end, the number of procedures for
Union-wide assessment should be limited to two, one
of which allows for a swift assessment and should be
applied when urgent action is considered necessary.
Regardless of whether the urgent procedure or the
normal procedure is applied, and whether the medicinal
product was authorised through the centralised or non-
centralised procedure, the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee should always give its recom
mendation when the reason for taking action is based
on pharmacovigilance data. It is appropriate that the
coordination group and the Committee for Medicinal
Products for Human Use should rely on this recommen
dation when performing their assessment of the issue.
(28)
It
is
necessary
to
introduce
harmonised
guiding
principles
for, and regulatory supervision of, post-authorisation
safety studies that are requested by competent authorities
and that are non-interventional, that are initiated,
managed or financed by the marketing authorisation
holder, and that involve the collection of data from
patients or healthcare professionals and that therefore
fall outside of the scope of Directive 2001/20/EC of
the European Parliament and of the Council of 4 April
2001 on the approximation of the laws, regulations and
administrative provisions of the Member States relating
to the implementation of good clinical practice in the
conduct of clinical trials on medicinal products for
human use ( 1 ). The supervision of such studies should
be the responsibility of the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee. Studies requested after the
marketing authorisation of a medicinal product by only
one competent authority to be conducted in only one
Member State should be supervised by the national
competent authority of the Member State in which the
study is to be conducted. Provision should also be made
for the subsequent follow-up, if appropriate, as regards
the marketing authorisations concerned with a view to
the adoption of harmonised measures across the Union.
(29)
In order to enforce the provisions relating to phar
macovigilance, the Member States should ensure that
effective, proportionate and dissuasive penalties are
applied to marketing authorisation holders for non-
compliance with pharmacovigilance obligations. If the
conditions included in the marketing authorisation are
not fulfilled within the given deadline, the national
competent authorities should have the power to review
the marketing authorisation.
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/77
( 1 ) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.
(30)
In
order
to
protect
public
health,
the
pharmacovigilance
activities of national competent authorities should be
adequately funded. It should be ensured that adequate
funding is possible for pharmacovigilance activities by
empowering the national competent authorities to
charge fees to marketing authorisation holders.
However, the management of those collected funds
should be under the permanent control of the national
competent authorities in order to guarantee their inde
pendence in the performance of those pharmacovigilance
activities.
(31) It should be possible for Member States to allow the
relevant actors, under certain conditions, to deviate
from certain provisions of Directive 2001/83/EC related
to the requirements for labelling and packaging in order
to address severe availability problems related to the
potential lack of authorised medicinal products or of
medicinal products placed on the market or shortages
thereof.
(32) Since
the
objective
of
this
Directive,
namely
to
improve
the safety of medicinal products placed on the market in
the Union in a harmonised way across the Member
States, cannot be sufficiently achieved by the Member
States and can, by reason of the scale of the measures,
be better achieved at Union level, the Union may adopt
measures, in accordance with the principle of subsidiarity
as set out in Article 5 of the Treaty on European Union
(TEU). In accordance with the principle of propor
tionality, as set out in that Article, this Directive does
not go beyond what is necessary in order to achieve this
objective.
(33)
This
Directive
shall
apply
without
prejudice
to
Directive
95/46/EC of the European Parliament and of the Council
of 24 October 1995 on the protection of individuals
with regard to the processing of personal data and on
the free movement of such data ( 1 ) and Regulation (EC)
No 45/2001 of the European Parliament and of the
Council of 18 December 2000 on the protection of
individuals with regard to the processing of personal
data by the Community institutions and bodies and on
the free movement of such data ( 2 ). In order to detect,
assess, understand and prevent adverse reactions, and to
identify and take actions to reduce the risks of, and
increase the benefits from, medicinal products for the
purpose of safeguarding public health, it should be
possible to process personal data within the Eudra
vigilance system while respecting Union legislation
relating to data protection. The purpose of safeguarding
public health constitutes a substantial public interest and
consequently the processing of personal data can be
justified if identifiable health data are processed only
when necessary and only when the parties involved
assess this necessity at every stage of the phar
macovigilance process.
(34) The
provisions
on
the
monitoring
of
medicinal
products
in Directive 2001/83/EC constitute specific provisions
within the meaning of Article 15(2) of Regulation (EC)
No 765/2008 of the European Parliament and of the
Council of 9 July 2008 setting out the requirements
for accreditation and market surveillance relating to the
marketing of products ( 3 ).
(35) The
pharmacovigilance
activities
provided
for
in
this
Directive require that uniform conditions be established
as concerns the contents and maintenance of the phar
macovigilance system master file, as well as the
minimum requirements for the quality system for the
performance of pharmacovigilance activities by the
national competent authorities and marketing authori
sation holders, the use of internationally agreed termi
nology, formats and standards for the performance of
pharmacovigilance activities, and the minimum
requirements for the monitoring of the data contained
in the Eudravigilance database to determine whether
there are new risks or whether risks have changed. The
format and content of the electronic transmission of
suspected adverse reactions by Member States and
marketing authorisation holders, the format and
content of electronic periodic safety update reports and
risk management plans as well as the format of
protocols, abstracts and final study reports for the
post-authorisation safety studies should also be estab
lished. In accordance with Article 291 of the Treaty on
the Functioning of the European Union (TFEU), rules and
general principles concerning mechanisms for the control
by Member States of the Commission’s exercise of imple
menting powers are to be laid down in advance by a
regulation adopted in accordance with the ordinary legis
lative procedure. Pending the adoption of that new regu
lation, Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999
laying down the procedures for the exercise of imple
menting powers conferred on the Commission
( 4 )
continues to apply, with the exception of the regulatory
procedure with scrutiny, which is not applicable.
(36) The Commission should be empowered to adopt
delegated acts in accordance with Article 290 TFEU in
order to supplement the provisions in Articles 21a and
22a of Directive 2001/83/EC. The Commission should
be empowered to adopt supplementary measures laying
down the situations in which post-authorisation efficacy
studies may be required. It is of particular importance
that the Commission carry out appropriate consultations
during its preparatory work, including at expert level.
(37) In
accordance
with
point
34
of
the
Interinstitutional
Agreement on better law-making ( 5 ), Member States are
encouraged to draw up, for themselves and in the
interests of the Union, their own tables illustrating, as
far as possible, the correlation between this Directive
and the transposition measures, and to make them
public.
(38)
Directive
2001/83/EC
should
be
amended
accordingly,
EN
L 348/78
Official Journal of the European Union
31.12.2010
( 1 ) OJ L 281, 23.11.1995, p. 31.
( 2 ) OJ L 8, 12.1.2001, p. 1.
( 3 ) OJ L 218, 13.8.2008, p. 30.
( 4 ) OJ L 184, 17.7.1999, p. 23.
( 5 ) OJ C 321, 31.12.2003, p. 1.
HAVE ADOPTED THIS DIRECTIVE:
Article 1
Amendments to Directive 2001/83/EC
Directive 2001/83/EC is hereby amended as follows:
1. Article 1 is amended as follows:
(a) point 11 is replaced by the following:
‘11. Adverse reaction: A response to a medicinal
product which is noxious and unintended.’;
(b) point 14 is deleted;
(c) point 15 is replaced by the following:
‘15. Post-authorisation safety study: Any study relating
to an authorised medicinal product conducted with
the aim of identifying, characterising or quantifying
a safety hazard, confirming the safety profile of the
medicinal product, or of measuring the effec
tiveness of risk management measures.’;
(d) the following points are inserted:
‘28b. Risk management system: a set of phar
macovigilance activities and interventions
designed to identify, characterise, prevent or
minimise risks relating to a medicinal product,
including the assessment of the effectiveness of
those activities and interventions.
28c. Risk management plan: a detailed description of
the risk management system.
28d. Pharmacovigilance system: a system used by the
marketing authorisation holder and by Member
States to fulfil the tasks and responsibilities
listed in Title IX and designed to monitor the
safety of authorised medicinal products and
detect any change to their risk-benefit balance.
28e. Pharmacovigilance system master file: A detailed
description of the pharmacovigilance system used
by the marketing authorisation holder with
respect to one or more authorised medicinal
products.’.
2. Article 8(3) is amended as follows:
(a) point (ia) is replaced by the following:
‘(ia) A summary of the applicant’s pharmacovigilance
system which shall include the following elements:
— proof that the applicant has at his disposal a
qualified person responsible for phar
macovigilance,
— the Member States in which the qualified
person resides and carries out his/her tasks,
— the contact details of the qualified person,
— a statement signed by the applicant to the effect
that the applicant has the necessary means to
fulfil the tasks and responsibilities listed in Title
IX,
— a reference to the location where the phar
macovigilance system master file for the
medicinal product is kept.’,
(b) the following point is inserted after point (ia):
‘(iaa) The risk management plan describing the risk
management system which the applicant will
introduce for the medicinal product concerned,
together with a summary thereof.’;
(c) point (l) is replaced by the following:
‘(l) Copies of the following:
— any authorisation, obtained in another Member
State or in a third country, to place the
medicinal product on the market, a summary
of the safety data including the data contained
in the periodic safety update reports, where
available, and suspected adverse reactions
reports, together with a list of those Member
States in which an application for authorisation
submitted in accordance with this Directive is
under examination;
— the summary of the product characteristics
proposed by the applicant in accordance with
Article 11 or approved by the competent
authorities of the Member State in accordance
with Article 21 and the package leaflet
proposed in accordance with Article 59 or
approved by the competent authorities of the
Member State in accordance with Article 61;
— details of any decision to refuse authorisation,
whether in the Union or in a third country,
and the reasons for such a decision.’,
(d) point (n) is deleted;
(e) the following subparagraphs are added after the second
subparagraph:
‘The risk management system referred to in point (iaa)
of the first subparagraph shall be proportionate to the
identified risks and the potential risks of the medicinal
product, and the need for post-authorisation safety
data.
The information referred to in the first subparagraph
shall be updated where and when appropriate.’.
3. In Article 11 the following subparagraphs are added:
‘For medicinal products included on the list referred to in
Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the summary
of product characteristics shall include the statement: “This
medicinal product is subject to additional monitoring”. This
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/79
statement shall be preceded by the black symbol referred to
in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004 and
followed by an appropriate standardised explanatory
sentence.
For all medicinal products, a standard text shall be included
expressly asking healthcare professionals to report any
suspected adverse reaction in accordance with the
national spontaneous reporting system referred to in
Article 107a(1). Different ways of reporting, including elec
tronic reporting, shall be available in compliance with the
second subparagraph of Article 107a(1).’.
4. Article 16g(1) is replaced by the following:
‘1. Article 3(1) and (2), Article 4(4), Article 6(1),
Article 12, Article 17(1), Articles 19, 20, 23, 24, 25, 40
to 52, 70 to 85, 101 to 108b, Article 111(1) and (3),
Articles 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, the second
paragraph of Article 126, and Article 127 of this Directive
as well as Commission Directive 2003/94/EC of 8 October
2003 laying down the principles and guidelines of good
manufacturing practice in respect of medicinal products for
human use and investigational medicinal products for
human use (*) shall apply, by analogy, to traditional-use
registration granted under this Chapter.
___________
(*) OJ L 262, 14.10.2003, p. 22.’.
5. Article 17 is amended as follows:
(a) in the second subparagraph of paragraph 1, the words
‘Articles 27’ are replaced by the words ‘Articles 28’;
(b) in paragraph 2, the words ‘Articles 27’ are replaced by
the words ‘Articles 28’;
6. In Article 18, the words ‘Articles 27’ are replaced by the
words ‘Articles 28’.
7. In Article 21, paragraphs 3 and 4 are replaced by the
following:
‘3. The
national
competent
authorities
shall,
without
delay, make publicly available the marketing authorisation
together with the package leaflet, the summary of the
product characteristics and any conditions established in
accordance with Articles 21a, 22 and 22a, together with
any deadlines for the fulfilment of those conditions for
each medicinal product which they have authorised.
4. The
national
competent
authorities
shall
draw
up
an
assessment report and make comments on the file as
regards the results of the pharmaceutical and pre-clinical
tests, the clinical trials, the risk management system and
the pharmacovigilance system of the medicinal product
concerned. The assessment report shall be updated
whenever new information becomes available which is
important for the evaluation of the quality, safety or
efficacy of the medicinal product concerned.
The national competent authorities shall make the
assessment report publicly accessible without delay,
together with the reasons for their opinion, after deletion
of any information of a commercially confidential nature.
The justification shall be provided separately for each indi
cation applied for.
The public assessment report shall include a summary
written in a manner that is understandable to the public.
The summary shall contain, in particular, a section relating
to the conditions of use of the medicinal product.’.
8. The following Article is inserted:
‘Article 21a
In addition to the provisions laid down in Article 19, a
marketing authorisation for a medicinal product may be
granted subject to one or more of the following conditions:
(a) to take certain measures for ensuring the safe use of the
medicinal product to be included in the risk
management system;
(b) to conduct post-authorisation safety studies;
(c) to comply with obligations on the recording or
reporting of suspected adverse reactions which are
stricter than those referred to in Title IX;
(d) any other conditions or restrictions with regard to the
safe and effective use of the medicinal product;
(e) the existence of an adequate pharmacovigilance system;
(f) to conduct post-authorisation efficacy studies where
concerns relating to some aspects of the efficacy of
the medicinal product are identified and can be
resolved only after the medicinal product has been
marketed. Such an obligation to conduct such studies
shall be based on the delegated acts adopted pursuant
to Article 22b while taking into account the scientific
guidance referred to in Article 108a.
The marketing authorisation shall lay down deadlines for
the fulfilment of these conditions where necessary.’.
EN
L 348/80
Official Journal of the European Union
31.12.2010
9. Article 22 is replaced by the following:
‘Article 22
In exceptional circumstances and following consultation
with the applicant, the marketing authorisation may be
granted subject to certain conditions, in particular relating
to the safety of the medicinal product, notification to the
national competent authorities of any incident relating to
its use, and action to be taken.
The marketing authorisation may be granted only when the
applicant can show that he is unable to provide compre
hensive data on the efficacy and safety of the medicinal
product under normal conditions of use, for objective,
verifiable reasons and must be based on one of the
grounds set out in Annex I.
Continuation of the marketing authorisation shall be linked
to the annual reassessment of these conditions.’.
10. The following Articles are inserted:
‘Article 22a
1. After
the
granting
of
a
marketing
authorisation,
the
national competent authority may impose an obligation on
the marketing authorisation holder:
(a) to conduct a post-authorisation safety study if there are
concerns about the risks of an authorised medicinal
product. If the same concerns apply to more than
one medicinal product, the national competent
authority shall, following consultation with the Phar
macovigilance Risk Assessment Committee, encourage
the marketing authorisation holders concerned to
conduct a joint post-authorisation safety study;
(b) to conduct a post-authorisation efficacy study when the
understanding of the disease or the clinical
methodology indicate that previous efficacy evaluations
might have to be revised significantly. The obligation to
conduct the post-authorisation efficacy study shall be
based on the delegated acts adopted pursuant to
Article 22b while taking into account the scientific
guidance referred to in Article 108a.
The imposition of such an obligation shall be duly justified,
notified in writing, and shall include the objectives and
timeframe for submission and conduct of the study.
2. The
national
competent
authority
shall
provide
the
marketing authorisation holder with an opportunity to
present written observations in response to the imposition
of the obligation within a time limit which it shall specify,
if the marketing authorisation holder so requests within 30
days of receipt of the written notification of the obligation.
3. On the basis of the written observations submitted by
the marketing authorisation holder, the national competent
authority shall withdraw or confirm the obligation. Where
the national competent authority confirms the obligation,
the marketing authorisation shall be varied to include the
obligation as a condition of the marketing authorisation
and the risk management system shall be updated
accordingly.
Article 22b
1. In
order
to
determine
the
situations
in
which
post-
authorisation efficacy studies may be required under
Articles 21a and 22a of this Directive, the Commission
may adopt, by means of delegated acts in accordance
with Article 121a, and subject to the conditions of
Articles 121b and 121c, measures supplementing the
provisions in Articles 21a and 22a.
2. When
adopting
such
delegated
acts,
the
Commission
shall act in accordance with the provisions of this Directive.
Article 22c
1. The marketing authorisation holder shall incorporate
any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a in his
risk management system.
2. The
Member
States
shall
inform
the
Agency
of
the
marketing authorisations that they have granted subject to
conditions pursuant to Articles 21a, 22 or 22a.’.
11. Article 23 is replaced by the following:
‘Article 23
1. After
a
marketing
authorisation
has
been
granted,
the
marketing authorisation holder shall, in respect of the
methods of manufacture and control provided for in
Article 8(3)(d) and (h), take account of scientific and
technical progress and introduce any changes that may be
required to enable the medicinal product to be manu
factured and checked by means of generally accepted
scientific methods.
Those changes shall be subject to the approval of the
competent authority of the Member State concerned.
2. The
marketing
authorisation
holder
shall
forthwith
provide the national competent authority with any new
information which might entail the amendment of the
particulars or documents referred to in Article 8(3),
Articles 10, 10a, 10b and 11, or Article 32(5), or Annex I.
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/81
In particular, the marketing authorisation holder shall
forthwith inform the national competent authority of any
prohibition or restriction imposed by the competent
authorities of any country in which the medicinal
product is marketed and of any other new information
which might influence the evaluation of the benefits and
risks of the medicinal product concerned. The information
shall include both positive and negative results of clinical
trials or other studies in all indications and populations,
whether or not included in the marketing authorisation,
as well as data on the use of the medicinal product
where such use is outside the terms of the marketing auth
orisation.
3. The
marketing
authorisation
holder
shall
ensure
that
the product information is kept up to date with the current
scientific knowledge, including the conclusions of the
assessment and recommendations made public by means
of the European medicines web-portal established in
accordance with Article 26 of Regulation (EC)
No 726/2004.
4. In order to be able to continuously assess the risk-
benefit balance, the national competent authority may at
any time ask the marketing authorisation holder to forward
data demonstrating that the risk-benefit balance remains
favourable. The marketing authorisation holder shall
answer fully and promptly any such request.
The national competent authority may at any time ask the
marketing authorisation holder to submit a copy of the
pharmacovigilance system master file. The marketing auth
orisation holder shall submit the copy at the latest 7 days
after receipt of the request.’.
12. Article 24 is amended as follows:
(a) in paragraph 2, the second subparagraph is replaced by
the following:
‘To this end, the marketing authorisation holder shall
provide the national competent authority with a
consolidated version of the file in respect of quality,
safety and efficacy, including the evaluation of data
contained in suspected adverse reactions reports and
periodic safety update reports submitted in accordance
with Title IX, and information on all variations
introduced since the marketing authorisation was
granted, at least 9 months before the marketing auth
orisation ceases to be valid in accordance with
paragraph 1.’;
(b) paragraph 3 is replaced by the following:
‘3. Once
renewed,
the
marketing
authorisation
shall
be valid for an unlimited period, unless the national
competent authority decides, on justified grounds
relating to pharmacovigilance, including exposure of
an insufficient number of patients to the medicinal
product concerned, to proceed with one additional
five-year renewal in accordance with paragraph 2.’.
13. The title ‘Chapter 4 Mutual recognition and decentralised
procedure’ is deleted.
14. Article 27 is amended as follows:
(a) paragraphs 1 and 2 are replaced by the following:
‘1. A
coordination
group
shall
be
set
up
for
the
following purposes:
(a) the examination of any question relating to a
marketing authorisation of a medicinal product in
two or more Member States in accordance with the
procedures laid down in Chapter 4;
(b) the examination of questions related to the phar
macovigilance of medicinal products authorised by
the Member States, in accordance with Articles
107c, 107e, 107g, 107k and 107q;
(c) the examination of questions relating to variations
of marketing authorisations granted by the Member
States, in accordance with Article 35(1).
The Agency shall provide the secretariat of this coor
dination group.
For the fulfilment of its pharmacovigilance tasks,
including approving risk management systems and
monitoring their effectiveness, the coordination group
shall rely on the scientific assessment and the recom
mendations of the Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee provided for in Article 56(1)(aa) of Regu
lation (EC) No 726/2004.
2. The
coordination
group
shall
be
composed
of
one
representative per Member State appointed for a
renewable period of 3 years. Member States may
appoint an alternate for a renewable period of 3
years. Members of the coordination group may
arrange to be accompanied by experts.
Members of the coordination group and experts shall,
for the fulfilment of their tasks, rely on the scientific
and regulatory resources available to national
competent authorities. Each national competent
authority shall monitor the level of expertise of the
evaluations carried out and facilitate the activities of
nominated coordination group members and experts.
EN
L 348/82
Official Journal of the European Union
31.12.2010
Article 63 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply
to the coordination group as regards transparency and
the independence of its members.’;
(b) the following paragraphs are added:
‘4. The
Executive
Director
of
the
Agency
or
his
representative and representatives of the Commission
shall be entitled to attend all meetings of the coor
dination group.
5. The
members
of
the
coordination
group
shall
ensure that there is appropriate coordination between
the tasks of that group and the work of national
competent authorities, including the consultative
bodies concerned with the marketing authorisation.
6. Save
where
otherwise
provided
for
in
this
Directive, the Member States represented within the
coordination group shall use their best endeavours to
reach a position by consensus on the action to be
taken. If such a consensus cannot be reached, the
position of the majority of the Member States repre
sented within the coordination group shall prevail.
7. Members
of
the
coordination
group
shall
be
required, even after their duties have ceased, not to
disclose information of the kind covered by the obli
gation of professional secrecy.’.
15. After Article 27 the following heading is inserted:
‘CHAPTER 4
Mutual recognition and decentralised procedure’.
16. Article 31(1) is amended as follows:
(a) the first subparagraph is replaced by the following:
‘The Member States, the Commission, the applicant or
the marketing authorisation holder shall, in specific
cases where the interests of the Union are involved,
refer the matter to the Committee for application of
the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34
before any decision is reached on an application for a
marketing authorisation or on the suspension or revo
cation of a marketing authorisation, or on any other
variation of the marketing authorisation which appears
necessary.’;
(b) the following subparagraphs are inserted after the first
subparagraph:
‘Where the referral results from the evaluation of data
relating to pharmacovigilance of an authorised
medicinal product, the matter shall be referred to the
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee and
Article 107j(2) may be applied. The Pharmacovigilance
Risk Assessment Committee shall issue a recommen
dation according to the procedure laid down in
Article 32. The final recommendation shall be
forwarded to the Committee for Medicinal Products
for Human Use or to the coordination group, as appro
priate, and the procedure laid down in Article 107k
shall apply.
However, where urgent action is considered necessary,
the procedure laid down in Articles 107i to 107k shall
apply.’.
17. Article 36 is deleted.
18. Article 59 is amended as follows:
(a) paragraph 1 is amended as follows:
(i) point (e) is replaced by:
‘(e) a description of the adverse reactions which
may occur under normal use of the medicinal
product and, if necessary, the action to be taken
in such a case.’;
(ii) the following subparagraphs are added:
‘For medicinal products included in the list referred
to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004,
the following additional statement shall be included
“This medicinal product is subject to additional
monitoring”. This statement shall be preceded by
the black symbol referred to in Article 23 of Regu
lation (EC) No 726/2004 and followed by an
appropriate standardised explanatory sentence.
For all medicinal products, a standardised text shall
be included, expressly asking patients to
communicate any suspected adverse reaction to
his/her doctor, pharmacist, healthcare professional
or directly to the national spontaneous reporting
system referred to in Article 107a(1), and specifying
the different ways of reporting available (electronic
reporting, postal address and/or others) in
compliance with the second subparagraph of
Article 107a(1).’;
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/83
(b) the following paragraph is added:
‘4. By
1
January
2013,
the
Commission
shall
present
to the European Parliament and the Council an
assessment report on current shortcomings in the
summary of product characteristics and the package
leaflet and how they could be improved in order to
better meet the needs of patients and healthcare profes
sionals. The Commission shall, if appropriate, and on
the basis of the report, and consultation with appro
priate stakeholders, present proposals in order to
improve the readability, layout and content of these
documents. ’
19. Article 63(3) is replaced by the following:
‘3. When the medicinal product is not intended to be
delivered directly to the patient, or where there are severe
problems in respect of the availability of the medicinal
product, the competent authorities may, subject to
measures they consider necessary to safeguard human
health, grant an exemption to the obligation that certain
particulars should appear on the labelling and in the
package leaflet. They may also grant a full or partial
exemption to the obligation that the labelling and the
package leaflet must be in the official language or
languages of the Member State in which the medicinal
product is placed on the market.’.
20. Title IX is replaced by the following:
‘
TITLE IX
PHARMACOVIGILANCE
CHAPTER 1
General provisions
Article 101
1. Member
States
shall
operate
a
pharmacovigilance
system for the fulfilment of their pharmacovigilance tasks
and their participation in Union pharmacovigilance
activities.
The pharmacovigilance system shall be used to collect
information on the risks of medicinal products as regards
patients’ or public health. That information shall in
particular refer to adverse reactions in human beings,
arising from use of the medicinal product within the
terms of the marketing authorisation as well as from use
outside the terms of the marketing authorisation, and to
adverse reactions associated with occupational exposure.
2. Member States shall,
by means of the phar
macovigilance system referred to in paragraph 1, evaluate
all information scientifically, consider options for risk mini
misation and prevention and take regulatory action
concerning the marketing authorisation as necessary. They
shall perform a regular audit of their pharmacovigilance
system and report the results to the Commission on
21 September 2013 at the latest and then every 2 years
thereafter.
3. Each
Member
State
shall
designate
a
competent
authority for the performance of pharmacovigilance tasks.
4. The
Commission
may
request
Member
States
to
participate, under the coordination of the Agency, in inter
national harmonisation and standardisation of technical
measures in relation to pharmacovigilance.
Article 102
The Member States shall:
(a) take all appropriate measures to encourage patients,
doctors, pharmacists and other healthcare professionals
to report suspected adverse reactions to the national
competent authority; for these tasks, organisations
representing consumers, patients and healthcare profes
sionals may be involved as appropriate;
(b) facilitate patient reporting through the provision of
alternative reporting formats in addition to web-based
formats;
(c) take all appropriate measures to obtain accurate and
verifiable data for the scientific evaluation of
suspected adverse reaction reports;
(d) ensure that the public is given important information
on pharmacovigilance concerns relating to the use of a
medicinal product in a timely manner through publi
cation on the web-portal and through other means of
publicly available information as necessary;
(e) ensure, through the methods for collecting information
and where necessary through the follow-up of
suspected adverse reaction reports, that all appropriate
measures are taken to identify clearly any biological
medicinal product prescribed, dispensed, or sold in
their territory which is the subject of a suspected
adverse reaction report, with due regard to the name
of the medicinal product, in accordance with
Article 1(20), and the batch number;
(f) take the necessary measures to ensure that a marketing
authorisation holder who fails to discharge the obli
gations laid down in this Title is subject to effective,
proportionate and dissuasive penalties.
For the purposes of point (a) and (e) of the first paragraph
the Member States may impose specific obligations on
doctors, pharmacists and other health-care professionals.
EN
L 348/84
Official Journal of the European Union
31.12.2010
Article 103
A Member State may delegate any of the tasks entrusted to
it under this Title to another Member State subject to a
written agreement of the latter. Each Member State may
represent no more than one other Member State.
The delegating Member State shall inform the Commission,
the Agency and all other Member States of the delegation
in writing. The delegating Member State and the Agency
shall make that information public.
Article 104
1. The
marketing
authorisation
holder
shall
operate
a
pharmacovigilance system for the fulfilment of his phar
macovigilance tasks equivalent to the relevant Member
State’s pharmacovigilance system provided for under
Article 101(1).
2. The marketing authorisation holder shall by means of
the pharmacovigilance system referred to in paragraph 1
evaluate all information scientifically, consider options for
risk minimisation and prevention and take appropriate
measures as necessary.
The marketing authorisation holder shall perform a regular
audit of his pharmacovigilance system. He shall place a
note concerning the main findings of the audit on the
pharmacovigilance system master file and, based on the
audit findings, ensure that an appropriate corrective
action plan is prepared and implemented. Once the
corrective actions have been fully implemented, the note
may be removed.
3. As
part
of the
pharmacovigilance
system,
the
marketing authorisation holder shall:
(a) have permanently and continuously at his disposal an
appropriately qualified person responsible for phar
macovigilance;
(b) maintain and make available on request a phar
macovigilance system master file;
(c) operate a risk management system for each medicinal
product;
(d) monitor the outcome of risk minimisation measures
which are contained in the risk management plan or
which are laid down as conditions of the marketing
authorisation pursuant to Articles 21a, 22 or 22a;
(e) update the risk management system and monitor phar
macovigilance data to determine whether there are new
risks or whether risks have changed or whether there
are changes to the benefit-risk balance of medicinal
products.
The qualified person referred to in point (a) of the first
subparagraph shall reside and operate in the Union and
shall be responsible for the establishment and maintenance
of the pharmacovigilance system. The marketing authori
sation holder shall submit the name and contact details of
the qualified person to the competent authority and the
Agency.
4. Notwithstanding
the
provisions
of
paragraph
3,
national competent authorities may request the nomination
of a contact person for pharmacovigilance issues at national
level reporting to the qualified person responsible for phar
macovigilance activities.
Article 104a
1. Without
prejudice
to
paragraphs
2,
3
and
4
of
this
Article, holders of marketing authorisations granted before
21 July 2012 shall, by way of derogation from
Article 104(3)(c), not be required to operate a risk
management system for each medicinal product.
2. The
national
competent
authority
may
impose
an
obligation on a marketing authorisation holder to operate
a risk management system, as referred to in
Article 104(3)(c), if there are concerns about the risks
affecting the risk-benefit balance of an authorised
medicinal product. In that context, the national
competent authority shall also oblige the marketing auth
orisation holder to submit a detailed description of the risk-
management system which he intends to introduce for the
medicinal product concerned.
The imposition of such obligations shall be duly justified,
notified in writing and shall include the timeframe for
submission of the detailed description of the risk-
management system.
3. The
national
competent
authority
shall
provide
the
marketing authorisation holder with an opportunity to
present written observations in response to the imposition
of the obligation within a time limit which it shall specify,
if the marketing authorisation holder so requests within 30
days of receipt of the written notification of the obligation.
4. On the basis of the written observations submitted by
the marketing authorisation holder, the national competent
authority shall withdraw or confirm the obligation. Where
the national competent authority confirms the obligation,
the marketing authorisation shall be varied accordingly to
include the measures to be taken as part of the risk
management system as conditions of the marketing auth
orisation referred to in point (a) of Article 21a.
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/85
Article 105
The management of funds intended for activities connected
with pharmacovigilance, the operation of communication
networks and market surveillance shall be under the
permanent control of the national competent authorities
in order to guarantee their independence in the
performance of those pharmacovigilance activities.
The first paragraph shall not preclude the national
competent authorities from charging fees to marketing
authorisation holders for performing those activities by
the national competent authorities on the condition that
their independence in the performance of those phar
macovigilance activities is strictly guaranteed.
CHAPTER 2
Transparency and communications
Article 106
Each Member State shall set up and maintain a national
medicines web-portal which shall be linked to the European
medicines web-portal established in accordance with
Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. By means of
the national medicines web-portals, the Member States shall
make publicly available at least the following:
(a) public assessment reports, together with a summary
thereof;
(b) summaries of product characteristics and package
leaflets;
(c) summaries of risk management plans for medicinal
products authorised in accordance with this Directive;
(d) the list of medicinal products referred to in Article 23
of Regulation (EC) No 726/2004;
(e) information on the different ways of reporting
suspected adverse reactions to medicinal products to
national competent authorities by healthcare profes
sionals and patients, including the web-based structured
forms referred to in Article 25 of Regulation (EC) No
726/2004.
Article 106a
1. As
soon
as
the
marketing
authorisation
holder
intends to make a public announcement relating to
information on pharmacovigilance concerns in relation to
the use of a medicinal product, and in any event at the
same time or before the public announcement is made, he
shall be required to inform the national competent
authorities, the Agency and the Commission.
The marketing authorisation holder shall ensure that
information to the public is presented objectively and is
not misleading.
2. Unless
urgent
public
announcements
are
required
for
the protection of public health, the Member States, the
Agency and the Commission shall inform each other not
less than 24 hours prior to a public announcement relating
to information on pharmacovigilance concerns.
3. For
active
substances
contained
in
medicinal
products
authorised in more than one Member State, the Agency
shall be responsible for the coordination between national
competent authorities of safety announcements and shall
provide timetables for the information being made public.
Under the coordination of the Agency, the Member States
shall make all reasonable efforts to agree on a common
message in relation to the safety of the medicinal product
concerned and the timetables for their distribution. The
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall, at
the request of the Agency, provide advice on those safety
announcements.
4. When
the
Agency
or
national
competent
authorities
make public information referred to in paragraphs 2 and 3,
any information of a personal or commercially confidential
nature shall be deleted unless its public disclosure is
necessary for the protection of public health.
CHAPTER 3
Recording, reporting and assessment of phar
macovigilance data
S e c t i o n 1
R e c o r d i n g a n d r e p o r t i n g o f s u s p e c t e d
a d v e r s e r e a c t i o n s
Article 107
1. Marketing
authorisation
holders
shall
record
all
suspected adverse reactions in the Union or in third
countries which are brought to their attention, whether
reported spontaneously by patients or healthcare profes
sionals, or occurring in the context of a post-authorisation
study.
Marketing authorisation holders shall ensure that those
reports are accessible at a single point within the Union.
By way of derogation from the first subparagraph,
suspected adverse reactions occurring in the context of a
clinical trial shall be recorded and reported in accordance
with Directive 2001/20/EC.
2. Marketing
authorisation
holders
shall
not
refuse
to
consider reports of suspected adverse reactions received
electronically or by any other appropriate means from
patients and healthcare professionals.
EN
L 348/86
Official Journal of the European Union
31.12.2010
3. Marketing authorisation holders shall submit elec
tronically to the database and data-processing network
referred to in Article 24 of Regulation (EC) No 726/2004
(hereinafter referred to as the “Eudravigilance database”)
information on all serious suspected adverse reactions
that occur in the Union and in third countries within 15
days following the day on which the marketing authori
sation holder concerned gained knowledge of the event.
Marketing authorisation holders shall submit electronically
to the Eudravigilance database information on all non-
serious suspected adverse reactions that occur in the
Union, within 90 days following the day on which the
marketing authorisation holder concerned gained
knowledge of the event.
For medicinal products containing the active substances
referred to in the list of publications monitored by the
Agency pursuant to Article 27 of Regulation (EC) No
726/2004, marketing authorisation holders shall not be
required to report to the Eudravigilance database the
suspected adverse reactions recorded in the listed medical
literature, but they shall monitor all other medical literature
and report any suspected adverse reactions.
4. Marketing authorisation holders shall establish
procedures in order to obtain accurate and verifiable data
for the scientific evaluation of suspected adverse reaction
reports. They shall also collect follow-up information on
these reports and submit the updates to the Eudravigilance
database.
5. Marketing
authorisation
holders
shall
collaborate
with
the Agency and the Member States in the detection of
duplicates of suspected adverse reaction reports.
Article 107a
1. Each
Member
State
shall
record
all
suspected
adverse
reactions that occur in its territory which are brought to its
attention from healthcare professionals and patients.
Member States shall involve patients and healthcare profes
sionals, as appropriate, in the follow-up of any reports they
receive in order to comply with Article 102(c) and (e).
Member States shall ensure that reports of such reactions
may be submitted by means of the national medicines web-
portals or by other means.
2. For
reports
submitted
by
a
marketing
authorisation
holder, Member States on whose territory the suspected
adverse reaction occurred may involve the marketing auth
orisation holder in the follow-up of the reports.
3. Member
States
shall
collaborate
with
the
Agency
and
the marketing authorisation holders in the detection of
duplicates of suspected adverse reaction reports.
4. Member
States
shall,
within
15
days
following
the
receipt of the reports of serious suspected adverse
reactions referred to in paragraph 1, submit the reports
electronically to the Eudravigilance database.
They shall, within 90 days from the receipt of reports
referred to in paragraph 1, submit reports of non-serious
suspected adverse reactions electronically to the Eudra
vigilance database.
Marketing authorisation holders shall access those reports
through the Eudravigilance database.
5. Member
States
shall
ensure
that
reports
of
suspected
adverse reactions arising from an error associated with the
use of a medicinal product that are brought to their
attention are made available to the Eudravigilance
database and to any authorities, bodies, organisations
and/or institutions, responsible for patient safety within
that Member State. They shall also ensure that the
authorities responsible for medicinal products within that
Member State are informed of any suspected adverse
reactions brought to the attention of any other authority
within that Member State. These reports shall be appro
priately identified in the forms referred to in Article 25
of Regulation (EC) No 726/2004.
6. Unless
there
are
justifiable
grounds
resulting
from
pharmacovigilance activities, individual Member States
shall not impose any additional obligations on marketing
authorisation holders for the reporting of suspected adverse
reactions.
S e c t i o n 2
P e r i o d i c s a f e t y u p d a t e r e p o r t s
Article 107b
1. Marketing
authorisation
holders
shall
submit
to
the
Agency periodic safety update reports containing:
(a) summaries of data relevant to the benefits and risks of
the medicinal product, including results of all studies
with a consideration of their potential impact on the
marketing authorisation;
(b) a scientific evaluation of the risk-benefit balance of the
medicinal product;
(c) all data relating to the volume of sales of the medicinal
product and any data in possession of the marketing
authorisation holder relating to the volume of
prescriptions, including an estimate of the population
exposed to the medicinal product.
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/87
The evaluation referred to in point (b) shall be based on all
available data, including data from clinical trials in unauth
orised indications and populations.
The periodic safety update reports shall be submitted elec
tronically.
2. The
Agency
shall
make
available
the
reports
referred
to in paragraph 1 to the national competent authorities, the
members of the Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee, the Committee for Medicinal Products for
Human Use and the coordination group by means of the
repository referred to in Article 25a of Regulation (EC)
No 726/2004.
3. By
way
of
derogation
from
paragraph
1
of
this
Article, the holders of marketing authorisations for
medicinal products referred to in Article 10(1), or
Article 10a, and the holders of registrations for medicinal
products referred to in Articles 14 or 16a, shall submit
periodic safety update reports for such medicinal products
in the following cases:
(a) where such obligation has been laid down as a
condition in the marketing authorisation in accordance
with Article 21a or Article 22; or
(b) when requested by a competent authority on the basis
of concerns relating to pharmacovigilance data or due
to the lack of periodic safety update reports relating to
an active substance after the marketing authorisation
has been granted. The assessment reports of the
requested periodic safety update reports shall be
communicated to the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee, which shall consider whether
there is a need for a single assessment report for all
marketing authorisations for medicinal products
containing the same active substance and inform the
coordination group or the Committee for Medicinal
Products for Human Use accordingly, in order to
apply the procedures laid down in Article 107c(4)
and Article 107e.
Article 107c
1. The
frequency
with
which
the
periodic
safety
update
reports are to be submitted shall be specified in the
marketing authorisation.
The dates of submission according to the specified
frequency shall be calculated from the date of the auth
orisation.
2. Holders
of
marketing
authorisations
which
were
granted before 21 July 2012, and for which the
frequency and dates of submission of the periodic safety
update reports are not laid down as a condition to the
marketing authorisation, shall submit the periodic safety
update reports in accordance with the second subparagraph
of this paragraph until another frequency or other dates of
submission of the reports are laid down in the marketing
authorisation or determined in accordance with paragraphs
4, 5 or 6.
Periodic safety update reports shall be submitted to the
competent authorities immediately upon request or in
accordance with the following:
(a) where a medicinal product has not yet been placed on
the market, at least every 6 months following authori
sation and until the placing on the market;
(b) where a medicinal product has been placed on the
market, at least every 6 months during the first 2
years following the initial placing on the market,
once a year for the following 2 years and at three-
yearly intervals thereafter.
3. Paragraph
2
shall
also
apply
to
medicinal
products
which are authorised only in one Member State and for
which paragraph 4 does not apply.
4. Where
medicinal
products
that
are
subject
to
different
marketing authorisations contain the same active substance
or the same combination of active substances, the
frequency and dates of submission of the periodic safety
update reports resulting from the application of paragraphs
1 and 2 may be amended and harmonised to enable a
single assessment to be made in the context of a periodic
safety update report work-sharing procedure and to set a
Union reference date from which the submission dates are
calculated.
This harmonised frequency for the submission of the
reports and the Union reference date may be determined,
after consultation of the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee, by one of the following:
(a) the Committee for Medicinal Products for Human Use,
where at least one of the marketing authorisations for
the medicinal products containing the active substance
concerned has been granted in accordance with the
centralised procedure provided for in Chapter 1 of
Title II of Regulation (EC) No 726/2004;
(b) the coordination group, in other cases than those
referred to in point (a).
EN
L 348/88
Official Journal of the European Union
31.12.2010
The harmonised frequency for the submission of the
reports determined pursuant to the first and second
subparagraphs shall be made public by the Agency.
Marketing authorisation holders shall submit an application
for a variation of the marketing authorisation accordingly.
5. For the purposes of paragraph 4, the Union reference
date for medicinal products containing the same active
substance or the same combination of active substances
shall be one of the following:
(a) the date of the first marketing authorisation in the
Union of a medicinal product containing that active
substance or that combination active substances;
(b) if the date referred to in point (a) cannot be ascertained,
the earliest of the known dates of the marketing auth
orisations for a medicinal product containing that
active substance or that combination of active
substances.
6. Marketing
authorisation
holders
shall
be
allowed
to
submit requests to the Committee for Medicinal Products
for Human Use or the coordination group, as appropriate,
to determine Union reference dates or to change the
frequency of submission periodic safety update reports on
one of the following grounds:
(a) for reasons relating to public health;
(b) in order to avoid a duplication of the assessment;
(c) in order to achieve international harmonisation.
Such requests shall be submitted in writing and shall be
duly justified. The Committee for Medicinal Products for
Human Use or the coordination group shall, following
the consultation with the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee, shall either approve or deny such
requests. Any change in the dates or the frequency of
submission of periodic safety update reports shall be
made public by the Agency. The marketing authorisation
holders shall accordingly submit an application for a
variation of the marketing authorisation.
7. The
Agency
shall
make
public
a
list
of
Union
reference dates and frequency of submission of periodic
safety update reports by means of the European
medicines web-portal.
Any change to the dates of submission and frequency of
periodic safety update reports specified in the marketing
authorisation as a result of the application of paragraphs 4,
5 and 6 shall take effect 6 months after the date of such
publication.
Article 107d
The national competent authorities shall assess periodic
safety update reports to determine whether there are new
risks or whether risks have changed or whether there are
changes to the risk-benefit balance of medicinal products.
Article 107e
1. A
single
assessment
of
periodic
safety
update
reports
shall be performed for medicinal products authorised in
more than one Member State and, in the cases of
paragraphs 4 to 6 of Article 107c, for all medicinal
products containing the same active substance or the
same combination of active substances and for which a
Union reference date and frequency of periodic safety
update reports has been established.
The single assessment shall be conducted by either of the
following:
(a) a Member State appointed by the coordination group
where none of the marketing authorisations concerned
has been granted in accordance with the centralised
procedure provided for in Chapter 1 of Title II of
Regulation (EC) No 726/2004; or
(b) a rapporteur appointed by the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee, where at least one of the
marketing authorisations concerned has been granted
in accordance with the centralised procedure provided
for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC)
No 726/2004.
When selecting the Member State in accordance with point
(a) of the second subparagraph, the coordination group
shall take into account whether any Member State is
acting as a reference Member State, in accordance with
Article 28(1).
2. The
Member
State
or
rapporteur,
as
appropriate,
shall
prepare an assessment report within 60 days of receipt of
the periodic safety update report and send it to the Agency
and to the Member States concerned. The Agency shall
send the report to the marketing authorisation holder.
Within 30 days of receipt of the assessment report, the
Member States and the marketing authorisation holder
may submit comments to the Agency and to the
rapporteur or Member State.
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/89
3. Following the receipt of the comments referred to in
paragraph 2, the rapporteur or Member State shall within
15 days update the assessment report taking into account
any comments submitted, and forward it to the Phar
macovigilance Risk Assessment Committee. The Phar
macovigilance Risk Assessment Committee shall adopt the
assessment report with or without further changes at its
next meeting and issue a recommendation. The recommen
dation shall mention the divergent positions with the
grounds on which they are based. The Agency shall
include the adopted assessment report and the recommen
dation in the repository set up under Article 25a of Regu
lation (EC) No 726/2004 and forward both to the
marketing authorisation holder.
Article 107f
Following the assessment of periodic safety update reports,
the national competent authorities shall consider whether
any action concerning the marketing authorisation for the
medicinal product concerned is necessary.
They shall maintain, vary, suspend or revoke the marketing
authorisation as appropriate.
Article 107g
1. In
the
case
of
a
single
assessment
of
periodic
safety
update reports that recommends any action concerning
more than one marketing authorisation in accordance
with Article 107e(1) which does not include any
marketing authorisation granted in accordance with the
centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II
of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group
shall, within 30 days of receipt of the report of the Phar
macovigilance Risk Assessment Committee, consider the
report and reach a position on the maintenance, variation,
suspension or revocation of the marketing authorisations
concerned, including a timetable for the implementation of
the agreed position.
2. If,
within
the
coordination
group,
the
Member
States
represented reach agreement on the action to be taken by
consensus, the chairman shall record the agreement and
send it to the marketing authorisation holder and the
Member States. The Member States shall adopt necessary
measures to maintain, vary, suspend or revoke the
marketing authorisations concerned in accordance with
the timetable for implementation determined in the
agreement.
In the event of a variation, the marketing authorisation
holder shall submit to the national competent authorities
an appropriate application for a modification, including an
updated summary of product characteristics and package
leaflet within the determined timetable for implementation.
If an agreement by consensus cannot be reached, the
position of the majority of the Member States represented
within the coordination group shall be forwarded to the
Commission which shall apply the procedure laid down in
Articles 33 and 34.
Where the agreement reached by the Member States repre
sented within the coordination group or the position of the
majority of Member States differs from the recommen
dation of the Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee, the coordination group shall attach to the
agreement or the majority position a detailed explanation
of the scientific grounds for the differences together with
the recommendation.
3. In
the
case
of
a
single
assessment
of
periodic
safety
update reports that recommends any action concerning
more than one marketing authorisation in accordance
with Article 107e(1) which includes at least one
marketing authorisation granted in accordance with the
centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II
of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for
Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days
of receipt of the report of the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee, consider the report and adopt an
opinion on the maintenance, variation, suspension or revo
cation of the marketing authorisations concerned, including
a timetable for the implementation of the opinion.
Where this opinion of the Committee for Medicinal
Products for Human Use differs from the recommendation
of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the
Committee for Medicinal Products for Human Use shall
attach to its opinion a detailed explanation of the scientific
grounds for the differences together with the recommen
dation.
4. On the basis of the opinion of the Committee for
Medicinal Products for Human Use referred to in
paragraph 3, the Commission shall:
(a) adopt a decision addressed to the Member States
concerning the measures to be taken in respect of
marketing authorisations granted by the Member
States and concerned by the procedure provided for
in this section; and
(b) where the opinion states that regulatory action
concerning the marketing authorisation is necessary,
adopt a decision to vary, suspend or revoke the
marketing authorisations granted in accordance with
the centralised procedure provided for in Regulation
(EC) No 726/2004 and concerned by the procedure
provided for in this section.
Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the
adoption of the decision referred to in point (a) of the
first subparagraph of this paragraph and to its implemen
tation by the Member States.
EN
L 348/90
Official Journal of the European Union
31.12.2010
Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to
the decision referred to in point (b) of the first
subparagraph of this paragraph. Where the Commission
adopts such decision, it may also adopt a decision
addressed to the Member States pursuant to Article 127a
of this Directive.
S e c t i o n 3
S i g n a l d e t e c t i o n
Article 107h
1. Regarding medicinal products authorised in
accordance with this Directive, national competent
authorities in collaboration with the Agency, shall take
the following measures:
(a) monitor the outcome of risk minimisation measures
contained in risk management plans and of the
conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a;
(b) assess updates to the risk management system;
(c) monitor the data in the Eudravigilance database to
determine whether there are new risks or whether
risks have changed and whether those risks impact
on the risk-benefit balance.
2. The
Pharmacovigilance
Risk
Assessment
Committee
shall perform the initial analysis and prioritisation of
signals of new risks or risks that have changed or
changes to the risk-benefit balance. Where it considers
that follow-up action may be necessary, the assessment of
those signals and agreement on any subsequent action
concerning the marketing authorisation shall be
conducted in a timescale commensurate with the extent
and seriousness of the issue.
3. The
Agency
and
national
competent
authorities
and
the marketing authorisation holder shall inform each other
in the event of new risks or risks that have changed or
changes to the risk-benefit balance being detected.
Member States shall ensure that marketing authorisation
holders inform the Agency and national competent
authorities in the event of new risks or risks that have
changed or when changes to the risk-benefit balance have
been detected.
S e c t i o n 4
U r g e n t U n i o n p r o c e d u r e
Article 107i
1. A Member State or the Commission, as appropriate,
shall initiate the procedure provided for in this section, by
informing the other Member States, the Agency and the
Commission when urgent action is considered necessary,
as a result of the evaluation of data resulting from phar
macovigilance activities, in any of the following cases:
(a) it considers suspending or revoking a marketing auth
orisation;
(b) it considers prohibiting the supply of a medicinal
product;
(c) it considers refusing the renewal of a marketing auth
orisation;
(d) it is informed by the marketing authorisation holder
that, on the basis of safety concerns, he has interrupted
the placing on the market of a medicinal product or
has taken action to have a marketing authorisation
withdrawn, or that he intends to do so;
(e) it considers that a new contraindication, a reduction in
the recommended dose, or a restriction to the indi
cations is necessary.
The Agency shall verify whether the safety concern relates
to medicinal products other than the one covered by the
information, or whether it is common to all products
belonging to the same range or therapeutic class.
Where the medicinal product involved is authorised in
more than one Member State, the Agency shall without
undue delay inform the initiator of the procedure of the
outcome of this verification, and the procedures laid down
in Articles 107j and 107k shall apply. Otherwise, the safety
concern shall be addressed by the Member State concerned.
The Agency or the Member State, as applicable, shall make
information that the procedure has been initiated available
to marketing authorisation holders.
2. Without
prejudice
to
the
provisions
of
paragraph
1
of
this Article, and Articles 107j and 107k, a Member State
may, where urgent action is necessary to protect public
health, suspend the marketing authorisation and prohibit
the use of the medicinal product concerned on its territory
until a definitive decision is adopted. It shall inform the
Commission, the Agency and the other Member States no
later than the following working day of the reasons for its
action.
3. At any stage of the procedure laid down in Articles
107j to 107k, the Commission may request Member States
in which the medicinal product is authorised to take
temporary measures immediately.
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/91
Where the scope of the procedure, as determined in
accordance with paragraph 1, includes medicinal products
authorised in accordance with Regulation (EC) No
726/2004, the Commission may, at any stage of the
procedure initiated under this section, take temporary
measures immediately in relation to those marketing auth
orisations.
4. The
information
referred
to
in
this
Article
may
relate
to individual medicinal products or to a range of medicinal
products or a therapeutic class.
If the Agency identifies that the safety concern relates to
more medicinal products than those which are covered by
the information or that it is common to all medicinal
products belonging to the same range or therapeutic
class, it shall extend the scope of the procedure accordingly.
Where the scope of the procedure initiated under this
Article concerns a range of medicinal products or thera
peutic class, medicinal products authorised in accordance
with Regulation (EC) No 726/2004 which belong to that
range or class shall also be included in the procedure.
5. At the time of the information referred to in
paragraph 1, the Member State shall make available to
the Agency all relevant scientific information that it has
at its disposal and any assessment by the Member State.
Article 107j
1. Following
receipt
of
the
information
referred
to
in
Article 107i(1), the Agency shall publicly announce the
initiation of the procedure by means of the European
medicines web-portal. In parallel, Member States may
publicly announce the initiation on their national
medicines web-portals.
The announcement shall specify the matter submitted to
the Agency in accordance with Article 107i, and the
medicinal products and, where applicable, the active
substances concerned. It shall contain information on the
right of the marketing authorisation holders, healthcare
professionals and the public to submit to the Agency
information relevant to the procedure and it shall state
how such information may be submitted.
2. The
Pharmacovigilance
Risk
Assessment
Committee
shall assess the matter which has been submitted to the
Agency in accordance with Article 107i. The rapporteur
shall closely collaborate with the rapporteur appointed by
the Committee for Medicinal Products for Human Use and
the Reference Member State for the medicinal products
concerned.
For the purposes of that assessment, the marketing auth
orisation holder may submit comments in writing.
Where the urgency of the matter permits, the Phar
macovigilance Risk Assessment Committee may hold
public hearings, where it considers that this is appropriate
on justified grounds particularly with regard to the extent
and seriousness of the safety concern. The hearings shall be
held in accordance with the modalities specified by the
Agency and shall be announced by means of the
European medicines web-portal. The announcement shall
specify the modalities of participation.
In the public hearing, due regard shall be given to the
therapeutic effect of the medicinal product.
The Agency shall, in consultation with the parties
concerned, draw up Rules of Procedure on the organisation
and conduct of public hearings, in accordance with
Article 78 of Regulation (EC) No 726/2004.
Where a marketing authorisation holder or another person
intending to submit information has confidential data
relevant to the subject matter of the procedure, he may
request permission to present that data to the Phar
macovigilance Risk Assessment Committee in a non-
public hearing.
3. Within
60
days
of
the
information
being
submitted,
the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall
make a recommendation, stating the reasons on which it
is based, having due regard to the therapeutic effect of the
medicinal product. The recommendation shall mention the
divergent positions and the grounds on which they are
based. In the case of urgency, and on the basis of a
proposal by its chairman, the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee may agree to a shorter deadline.
The recommendation shall include any or a combination
of the following conclusions:
(a) no further evaluation or action is required at Union
level;
(b) the marketing authorisation holder should conduct
further evaluation of data together with the follow-up
of the results of that evaluation;
(c) the marketing authorisation holder should sponsor a
post-authorisation safety study together with the
follow up evaluation of the results of that study;
(d) the Member States or marketing authorisation holder
should implement risk minimisation measures;
EN
L 348/92
Official Journal of the European Union
31.12.2010
(e) the marketing authorisation should be suspended,
revoked or not renewed;
(f) the marketing authorisation should be varied.
For the purposes of point (d) of the first subparagraph, the
recommendation shall specify the risk minimisation
measures recommended and any conditions or restrictions
to which the marketing authorisation should be made
subject.
Where, in the cases referred to in point (f) of the first
subparagraph, it is recommended to change or add
information in the summary of product characteristics or
the labelling or package leaflet, the recommendation shall
suggest the wording of such changed or added information
and where in the summary of the product characteristics,
labelling or package leaflet such wording should be placed.
Article 107k
1. Where the scope of the procedure, as determined in
accordance with Article 107i(4), does not include any
marketing authorisation granted in accordance with the
centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II
of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group
shall, within 30 days of receipt of the recommendation of
the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee,
consider the recommendation and reach a position on
the maintenance, variation, suspension, revocation or
refusal of the renewal of the marketing authorisation
concerned, including a timetable for the implementation
of the agreed position. Where an urgent adoption of the
position is necessary, and on the basis of a proposal by its
chairman, the coordination group may agree to a shorter
deadline.
2. If,
within
the
coordination
group,
the
Member
States
represented reach agreement on the action to be taken by
consensus, the chairman shall record the agreement and
send it to the marketing authorisation holder and the
Member States. The Member States shall adopt necessary
measures to maintain, vary, suspend, revoke or refuse
renewal of the marketing authorisation concerned in
accordance with the implementation timetable determined
in the agreement.
In the event that a variation is agreed upon, the marketing
authorisation holder shall submit to the national competent
authorities an appropriate application for a variation,
including an updated summary of product characteristics
and package leaflet within the determined timetable for
implementation.
If an agreement by consensus cannot be reached, the
position of the majority of the Member States represented
within the coordination group shall be forwarded to the
Commission which shall apply the procedure laid down in
Articles 33 and 34. However, by way of derogation from
Article 34(1), the procedure referred to in Article 121(2)
shall apply.
Where the agreement reached by the Member States repre
sented within the coordination group or the position of the
majority of the Member States represented within the coor
dination group differs from the recommendation of the
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coor
dination group shall attach to the agreement or majority
position a detailed explanation of the scientific grounds for
the differences together with the recommendation.
3. Where the scope of the procedure, as determined in
accordance with Article 107i(4), includes at least one
marketing authorisation granted in accordance with the
centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II
of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for
Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days
of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance
Risk Assessment Committee, consider the recommendation
and adopt an opinion on the maintenance, variation,
suspension, revocation or refusal of the renewal of the
marketing authorisations concerned. Where an urgent
adoption of the opinion is necessary, and on the basis of
a proposal by its chairman, the Committee for Medicinal
Products for Human Use may agree to a shorter deadline.
Where the opinion of the Committee for Medicinal
Products for Human Use differs from the recommendation
of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the
Committee for Medicinal Products for Human Use shall
attach to its opinion a detailed explanation of the scientific
grounds for the differences together with the recommen
dation.
4. On the basis of the opinion of the Committee for
Medicinal Products for Human Use referred to in
paragraph 3, the Commission shall:
(a) adopt a decision addressed to the Member States
concerning the measures to be taken in respect of
marketing authorisations that are granted by the
Member States and that are subject to the procedure
provided for in this section; and
(b) where the opinion is that regulatory action is necessary,
adopt a decision to vary, suspend, revoke or refuse
renewal of the marketing authorisations granted in
accordance with Regulation (EC) No 726/2004 and
subject to the procedure provided for in this section.
Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the
adoption of the decision referred to in point (a) of the
first subparagraph of this paragraph and to its implemen
tation by the Member States. However, by way of dero
gation from Article 34(1) of this Directive, the procedure
referred to in Article 121(2) thereof shall apply.
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/93
Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to
the decision referred to in point (b) of the first
subparagraph of this paragraph. However, by way of dero
gation from Article 10(2) of that Regulation, the procedure
referred to in Article 87(2) thereof shall apply. Where the
Commission adopts such decision, it may also adopt a
decision addressed to the Member States pursuant to
Article 127a of this Directive.
S e c t i o n 5
P u b l i c a t i o n o f a s s e s s m e n t s
Article 107l
The Agency shall make public the final assessment
conclusions, recommendations, opinions and decisions
referred to in Articles 107b to 107k by means of the
European medicines web-portal.
CHAPTER 4
Supervision of post-authorisation safety studies
Article 107m
1. This
Chapter
applies
to
non-interventional
post-auth
orisation safety studies which are initiated, managed or
financed by the marketing authorisation holder voluntarily
or pursuant to obligations imposed in accordance with
Articles 21a or 22a, and which involve the collection of
safety data from patients or healthcare professionals.
2. This
Chapter
is
without
prejudice
to
national
and
Union requirements for ensuring the well-being and
rights of participants in non-interventional post-authori
sation safety studies.
3. The
studies
shall
not
be
performed
where
the
act
of
conducting the study promotes the use of a medicinal
product.
4. Payments
to
healthcare
professionals
for
participating
in non-interventional post-authorisation safety studies shall
be restricted to the compensation for time and expenses
incurred.
5. The
national
competent
authority
may
require
the
marketing authorisation holder to submit the protocol
and the progress reports to the competent authorities of
the Member States in which the study is conducted.
6. The
marketing
authorisation
holder
shall
send
the
final report to the competent authorities of the Member
States in which the study was conducted within 12
months of the end of data collection.
7. While
a
study
is
being
conducted,
the
marketing
authorisation holder shall monitor the data generated and
consider its implications for the risk-benefit balance of the
medicinal product concerned.
Any new information which might influence the evaluation
of the risk-benefit balance of the medicinal product shall be
communicated to the competent authorities of the Member
State in which the medicinal product has been authorised
in accordance with Article 23.
The obligation laid down in the second subparagraph is
without prejudice to the information on the results of
studies that the marketing authorisation holder shall
make available by means of the periodic safety update
reports as laid down in Article 107b.
8. Articles
107n
to
107q
shall
apply
exclusively
to
studies referred to in paragraph 1 which are conducted
pursuant to an obligation imposed in accordance with
Articles 21a or 22a.
Article 107n
1. Before
a
study
is
conducted,
the
marketing
authori
sation holder shall submit a draft protocol to the Phar
macovigilance Risk Assessment Committee, except for
studies to be conducted in only one Member State that
requests the study according to Article 22a. For such
studies, the marketing authorisation holder shall submit a
draft protocol to the national competent authority of the
Member State in which the study is conducted.
2. Within 60 days of the submission of the draft
protocol the national competent authority or the Phar
macovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate,
shall issue:
(a) a letter endorsing the draft protocol;
(b) a letter of objection, which shall set out in detail the
grounds for the objection, in any of the following cases:
(i) it considers that the conduct of the study promotes
the use of a medicinal product;
(ii) it considers that the design of the study does not
fulfil the study objectives; or
(c) a letter notifying the marketing authorisation holder
that the study is a clinical trial falling under the
scope of Directive 2001/20/EC.
3. The
study
may
commence
only
when
the
written
endorsement from the national competent authority or
the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as
appropriate, has been issued.
EN
L 348/94
Official Journal of the European Union
31.12.2010
Where a letter of endorsement as referred to in paragraph
2(a) has been issued, the marketing authorisation holder
shall forward the protocol to the competent authorities
of the Member States in which the study is to be
conducted and may thereafter commence the study
according to the endorsed protocol.
Article 107o
After a study has been commenced, any substantial
amendments to the protocol shall be submitted, before
their implementation, to the national competent authority
or to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee,
as appropriate. The national competent authority or the
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appro
priate, shall assess the amendments and inform the
marketing authorisation holder of its endorsement or
objection. Where applicable, the marketing authorisation
holder shall inform Member States in which the study is
conducted.
Article 107p
1. Upon completion of the study, a final study report
shall be submitted to the national competent authority or
the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee within
12 months of the end of data collection unless a written
waiver has been granted by the national competent
authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee, as appropriate.
2. The
marketing
authorisation
holder
shall
evaluate
whether the results of the study have an impact on the
marketing authorisation and shall, if necessary, submit to
the national competent authorities an application to vary
the marketing authorisation.
3. Together
with
the
final
study
report,
the
marketing
authorisation holder shall electronically submit an abstract
of the study results to the national competent authority or
the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee.
Article 107q
1. Based on the results of the study and after consul
tation of the marketing authorisation holder, the Phar
macovigilance Risk Assessment Committee may make
recommendations concerning the marketing authorisation,
stating the reasons on which they are based. The recom
mendations shall mention the divergent positions and the
grounds on which they are based.
2. When
recommendations
for
the
variation,
suspension
or revocation of the marketing authorisation are made for a
medicinal product authorised by the Member States
pursuant to this Directive, the Member States represented
within the coordination group shall agree a position on the
matter taking into account the recommendation referred to
in paragraph 1 and including a timetable for the imple
mentation of the agreed position.
If, within the coordination group, the Member States repre
sented reach agreement on the action to be taken by
consensus, the chairman shall record the agreement and
send it to the marketing authorisation holder and the
Member States. The Member States shall adopt necessary
measures to vary, suspend or revoke the marketing auth
orisation concerned in accordance with the implementation
timetable determined in the agreement.
In the event that a variation is agreed upon, the marketing
authorisation holder shall submit to the national competent
authorities an appropriate application for a variation,
including an updated summary of product characteristics
and package leaflet within the determined timetable for
implementation.
The agreement shall be made public on the European
medicines web-portal established in accordance with
Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004.
If an agreement by consensus cannot be reached, the
position of the majority of the Member States represented
within the coordination group shall be forwarded to the
Commission, which shall apply the procedure laid down in
Articles 33 and 34.
Where the agreement reached by the Member States repre
sented within the coordination group or the position of the
majority of Member States differs from the recommen
dation of the Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee, the coordination group shall attach to the
agreement or majority position a detailed explanation of
the scientific grounds for the differences together with
the recommendation.
CHAPTER 5
Implementation, Delegation and Guidance
Article 108
In order to harmonise the performance of the phar
macovigilance activities provided for in this Directive, the
Commission shall adopt implementing measures in the
following areas for which pharmacovigilance activities are
provided for in Article 8(3), and in Articles 101, 104,
104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n and 107p:
(a) the content and maintenance of the pharmacovigilance
system master file kept by the marketing authorisation
holder;
(b) the minimum requirements for the quality system for
the performance of pharmacovigilance activities by the
national competent authorities and the marketing auth
orisation holder;
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/95
(c) the use of internationally agreed terminology, formats
and standards for the performance of phar
macovigilance activities;
(d) the minimum requirements for the monitoring of data
in the Eudravigilance database to determine whether
there are new risks or whether risks have changed;
(e) the format and content of the electronic transmission
of suspected adverse reactions by Member States and
the marketing authorisation holder;
(f) the format and content of electronic periodic safety
update reports and risk management plans;
(g) the format of protocols, abstracts and final study
reports for the post-authorisation safety studies.
Those measures shall take account of the work on inter
national harmonisation carried out in the area of phar
macovigilance and shall, where necessary, be revised to
take account of technical and scientific progress. Those
measures shall be adopted in accordance with the regu
latory procedure referred to in Article 121(2).
Article 108a
In order to facilitate the performance of pharmacovigilance
activities within the Union, the Agency shall, in coop
eration with competent authorities and other interested
parties, draw up:
(a) guidance on good pharmacovigilance practices for both
competent authorities and marketing authorisation
holders;
(b) scientific guidance on post-authorisation efficacy
studies.
Article 108b
The Commission shall make public a report on the
performance of pharmacovigilance tasks by the Member
States on 21 July 2015 at the latest and then every 3
years thereafter.’.
21. Article 111 is amended as follows:
(a) paragraph 1 is amended as follows:
(i) the first subparagraph is replaced by the following:
‘The competent authority of the Member State
concerned shall, in cooperation with the Agency,
ensure that the legal requirements governing
medicinal products are complied with, by means
of inspections, if necessary unannounced, and,
where appropriate, by asking an Official Medicines
Control Laboratory or a laboratory designated for
that purpose to carry out tests on samples. This
cooperation shall consist in sharing information
with the Agency on both inspections that are
planned and that have been conducted. Member
States and the Agency shall cooperate in the coor
dination of inspections in third countries.’;
(ii) in the fifth subparagraph, point (d) is replaced by
the following:
‘(d) inspect the premises, records, documents and
pharmacovigilance system master file of the
marketing authorisation holder or any firms
employed by the marketing authorisation
holder to perform the activities described in
Title IX.’;
(b) paragraph 3 is replaced by the following:
‘3. After
every
inspection
referred
to
in
paragraph
1,
the competent authority shall report on whether the
inspected entity complies with the principles and
guidelines of good manufacturing practice and good
distribution practices referred to in Articles 47 and
84, or whether the marketing authorisation holder
complies with the requirements laid down in Title IX.
The competent authority which carried out the
inspection shall communicate the content of those
reports to the inspected entity.
Before adopting the report, the competent authority
shall give the inspected entity concerned the oppor
tunity to submit comments.’;
(c) paragraph 7 is replaced by the following:
‘7. If the outcome of the inspection as referred to in
points (a), (b) and (c) of paragraph 1 or the outcome of
an inspection of a distributor of medicinal products or
active substances or a manufacturer of excipients used
as starting materials is that the inspected entity does
not comply with the legal requirements and/or the
principles and guidelines of good manufacturing
practice or good distribution practices as provided for
by Union law, the information shall be entered in the
Union database as provided for in paragraph 6.’;
EN
L 348/96
Official Journal of the European Union
31.12.2010
(d) the following paragraph is added:
‘8. If the outcome of the inspection referred to in
paragraph 1(d) is that the marketing authorisation
holder does not comply with the pharmacovigilance
system as described in the pharmacovigilance system
master file and with Title IX, the competent authority
of the Member State concerned shall bring the defi
ciencies to the attention of the marketing authorisation
holder and give him the opportunity to submit
comments.
In such case the Member State concerned shall inform
the other Member States, the Agency and the
Commission.
Where appropriate, the Member State concerned shall
take the necessary measures to ensure that a marketing
authorisation holder is subject to effective, propor
tionate and dissuasive penalties.’.
22. Article 116 is replaced by the following:
‘Article 116
The competent authorities shall suspend, revoke or vary a
marketing authorisation if the view is taken that the
medicinal product is harmful or that it lacks therapeutic
efficacy, or that the risk-benefit balance is not favourable,
or that its qualitative and quantitative composition is not as
declared. Therapeutic efficacy shall be considered to be
lacking when it is concluded that therapeutic results
cannot be obtained from the medicinal product.
A marketing authorisation may also be suspended, revoked
or varied where the particulars supporting the application
as provided for in Articles 8, 10 or 11 are incorrect or have
not been amended in accordance with Article 23, or where
any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a have
not been fulfilled or where the controls referred to in
Article 112 have not been carried out.’.
23. Article 117 is amended as follows:
(a) paragraph 1 is amended as follows:
(i) point (a) is replaced by the following:
‘(a) the medicinal product is harmful; or’;
(ii) point (c) is replaced by the following:
‘(c) the risk-benefit balance is not favourable; or’;
(b) the following paragraph is added:
‘3. The
competent
authority
may,
for
a
medicinal
product for which the supply has been prohibited or
which has been withdrawn from the market in
accordance with paragraphs 1 and 2, in exceptional
circumstances during a transitional period allow the
supply of the medicinal product to patients who are
already being treated with the medicinal product.’.
24. The following Articles are inserted:
‘Article 121a
1. The
power
to
adopt
the
delegated
acts
referred
to
in
Article 22b shall be conferred on the Commission for a
period of 5 years from 20 January 2011. The Commission
shall draw up a report in respect of the delegated powers
not later than 6 months before the end of the 5 year
period. The delegation of powers shall be automatically
extended for periods of an identical duration, unless the
European Parliament or the Council revokes it in
accordance with Article 121b.
2. As
soon
as
it
adopts
a
delegated
act,
the
Commission
shall notify it simultaneously to the European Parliament
and to the Council.
3. The
power
to
adopt
delegated
acts
is
conferred
on
the
Commission subject to the conditions laid down in Articles
121b and 121c.
Article 121b
1. The
delegation
of
powers
referred
to
in
Article
22b
may be revoked at any time by the European Parliament or
by the Council.
2. The
institution
which
has
commenced
an
internal
procedure for deciding whether to revoke the delegation
of powers shall endeavour to inform the other institution
and the Commission within a reasonable time before the
final decision is taken, indicating the delegated powers
which could be subject to revocation and possible
reasons for a revocation.
3. The
decision
of
revocation
shall
put
an
end
to
the
delegation of the powers specified in that decision. It shall
take effect immediately or at a later date specified therein. It
shall not affect the validity of the delegated acts already in
force. It shall be published in the Official Journal of the
European Union.
Article 121c
1. The
European
Parliament
or
the
Council
may
object
to a delegated act within a period of 2 months from the
date of notification.
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/97
At the initiative of the European Parliament or the Council
that period shall be extended by 2 months.
2. If,
on
expiry
of
the
period
referred
to
in
paragraph
1,
neither the European Parliament nor the Council has
objected to the delegated act, it shall be published in the
Official Journal of the European Union and shall enter into
force on the date stated therein.
The delegated act may be published in the Official Journal of
the European Union and enter into force before the expiry of
that period if the European Parliament and the Council
have both informed the Commission of their intention
not to raise objections.
3. If
either
the
European
Parliament
or
the
Council
objects to the delegated act within the period referred to
in paragraph 1, it shall not enter into force. The institution
which objects shall state the reasons for objecting to the
delegated act.’.
25. Article 122(2) is replaced by the following:
‘2. Upon
reasoned
request,
Member
States
shall
send
electronically the reports referred to in Article 111(3) to
the competent authorities of another Member State or to
the Agency.’.
26. Article 123(4) is replaced by the following:
‘4. The
Agency
shall
make
public
annually
a
list
of
the
medicinal products for which marketing authorisations
have been refused, revoked or suspended, whose supply
has been prohibited or which have been withdrawn from
the market.’.
27. In Article 126a, paragraphs 2 and 3 are replaced by the
following:
‘2. When
a
Member
State
avails
itself
of
this
possibility,
it shall adopt the necessary measures in order to ensure
that the requirements of this Directive are complied with,
in particular those referred to in Titles V, VI, VIII, IX and
XI. Member States may decide that Article 63(1) and (2)
shall not apply to medicinal products authorised under
paragraph 1.
3. Before
granting
such
a
marketing
authorisation,
a
Member State:
(a) shall notify the marketing authorisation holder, in the
Member State in which the medicinal product
concerned is authorised, of the proposal to grant a
marketing authorisation under this Article in respect
of the medicinal product concerned.
(b) may request the competent authority in that Member
State to submit copies of the assessment report referred
to in Article 21(4) and of the marketing authorisation
in force in respect of the medicinal product concerned.
If so requested, the competent authority in that
Member State shall supply, within 30 days of receipt
of the request, a copy of the assessment report and the
marketing authorisation in respect of the medicinal
product concerned.’.
28. Article 127a is replaced by the following:
‘Article 127a
When a medicinal product is to be authorised in
accordance with Regulation (EC) No 726/2004, and the
Committee for Medicinal Products for Human Use in its
opinion refers to recommended conditions or restrictions
as provided for in points (c), (ca), (cb) or (cc) of Article 9(4)
thereof, the Commission may adopt a decision addressed to
the Member States, in accordance with Articles 33 and 34
of this Directive, for the implementation of those
conditions or restrictions.’.
Article 2
Transitional provisions
1.
With regard to the obligation on the part of the marketing
authorisation holder to maintain and make available on request
a pharmacovigilance system master file in respect of one or
more medicinal products provided for in Article 104(3)(b) of
Directive 2001/83/EC as amended by this Directive, the
Member States shall ensure that that obligation applies to
marketing authorisations granted before 21 July 2011 as from
either:
a) the date on which those marketing authorisations are
renewed; or
b) the expiry of a period of 3 years starting from 21 July 2011,
whichever is earlier.
2. The Member States shall ensure that the procedure
provided for in Articles 107m to 107q of Directive 2001/83/EC
as amended by this Directive applies only to studies which have
commenced after 21 July 2011.
3.
With regard to the obligation on the part of the marketing
authorisation holder to submit information on suspected
adverse reactions electronically to the Eudravigilance database,
provided for in Article 107(3) of Directive 2001/83/EC as
amended by this Directive, the Member States shall ensure
that this obligation applies as from 6 months after the func
tionalities of the database are established and have been
announced by the Agency.
EN
L 348/98
Official Journal of the European Union
31.12.2010
4. Until
the
Agency
can
ensure
the
functionalities
of
the
Eudravigilance database as specified in Article 24 of Regulation
(EC) No 726/2004 as amended by Regulation (EU) No
1235/2010 ( 1 ) of the European Parliament and of the Council,
marketing authorisation holders shall report, within 15 days of
the day on which the holder concerned gained knowledge of
the event, all serious suspected adverse reactions that occur in
the Union, to the competent authority of the Member State on
whose territory the incident occurred and shall report all serious
suspected adverse reactions that occur on the territory of a third
country to the Agency and, if requested, to the competent
authorities of the Member States in which the medicinal
product is authorised.
5. Until
the
Agency
can
ensure
the
functionalities
of
the
Eudravigilance database as specified in Article 24 of Regulation
(EC) No 726/2004 as amended by Regulation (EU) No
1235/2010, the competent authority of a Member State may
require marketing authorisation holders to report to it all non-
serious suspected adverse reactions that occur on the territory
of that Member State, within 90 days of the day on which the
marketing authorisation holder concerned gained knowledge of
the event.
6. During this period, Member States shall ensure that the
reports referred to in paragraph 4 that relate to events that
occurred in their territory are promptly made available to the
Eudravigilance database, and in any case within 15 days of the
notification of suspected serious adverse reactions.
7.
With regard to the obligation on the part of the marketing
authorisation holder to submit periodic safety update reports to
the Agency as provided for in Article 107b(1) of Directive
2001/83/EC as amended by this Directive, the national
competent authorities shall ensure that this obligation applies
as from 12 months after the functionalities of the repository
have been established and have been announced by the Agency.
Until the Agency can ensure the functionalities agreed for the
repository of the periodic safety update reports, the marketing
authorisation holders shall submit the periodic safety reports to
all Member States in which the medicinal product has been
authorised.
Article 3
Transposition
1. Member
States
shall
adopt
and
publish,
by
21
July
2012
at the latest, the laws, regulations and administrative provisions
necessary to comply with this Directive. They shall forthwith
communicate to the Commission the text of those provisions.
They shall apply those provisions from 21 July 2012.
When Member States adopt those provisions, they shall contain
a reference to this Directive or be accompanied by such a
reference on the occasion of their official publication. Member
States shall determine how such reference is to be made.
2. Member
States
shall
communicate
to
the
Commission
the
text of the main provisions of national law which they adopt in
the field covered by this Directive.
Article 4
Entry into force
This Directive shall enter into force on the 20th day following
its publication in the Official Journal of the European Union.
Article 5
Addressees
This Directive is addressed to the Member States.
Done at Strasbourg, 15 December 2010.
For the European Parliament
The President
J. BUZEK
For the Council
The President
O. CHASTEL
EN
31.12.2010 Official
Journal
of
the
European
Union L
348/99
( 1 ) See page 1 of this Official Journal.
Departementsserien 2011
Systematisk förteckning
Statsrådsberedningen
Godkännande av Europeiska rådets beslut
om ändring av artikel 136 i EUF-fördraget
– stabilitetsmekanism för euroländer. [25]
Justitiedepartementet
Olovlig fotografering. [1]
Barns rätt till vård och sociala insatser stärks.[5]
Hotelltjänster. [8]
Preskription av rätt till försäkringsersättning
m.m. [10]
Enklare avbetalningsköp. [11]
Synnerligen ömmande omständigheter och
verkställighetshinder
– en kartläggning av tillämpningen. [14]
Utbyte av uppgifter ur kriminalregister mellan
EU:s medlemsstater. [15]
Vissa lagändringar i fråga om riktade emissioner
av aktier. [21]
Brottsbekämpande myndigheters tillgång till in-
formationssystemet för viseringar (VIS). [27]
EU:s gränskodex. [28]
Utrikesdepartementet
Högre utbildning i utvecklingssamarbetet
En analys av högre utbildning inom ramen för
svenskt utvecklingssamarbete och politiken
för global utveckling. [3]
Domarnomineringar till internationella
domstolar. [26]
Översyn av myndighetsstrukturen för Sverige-,
handels- och investeringsfrämjande. [29]
Försvarsdepartementet
Kustbevakningsdatalag. [16]
Socialdepartementet
Behandling av personuppgifter vid Inspektionen
för socialförsäkringen, m.m. [4]
Förbättringar inom familjepolitiken. [9]
Upphävande av lagen om exploaterings-
samverkan. [13]
Översyn av sjukförsäkringen – förslag till
förbättringar. [18]
Uppdaterade högkostnadsskydd
– öppen hälso- och sjukvård samt läkemedel.
[23]
Genomförande av ändringsdirektiv 2010/84/EU
avseende säkerhetsövervakning av läkemedel.
[30]
Finansdepartementet
Sekretess för finansiella företag. [7]
Bättre tillgång till kommunala föreskrifter. [24]
Landsbygdsdepartementet
Genomförande av EU:s direktiv om skydd av djur
som används för vetenskapliga ändamål. [12]
Miljödepartementet
Avskaffande av den obligatoriska byggfelsförsäk-
ringen. [2]
Näringsdepartementet
Sveriges företagande och konkurrenskraft
– Internationell benchmarking. [17]
Komplettering av kollektivtrafiklagen. [19]
En reformerad yrkestrafiklagstiftning. [20]
Kulturdepartementet
Ökad konkurrens på det uppdragsarkeologiska
området – vissa ändringar i kulturminnes-
lagen. [6]
Arbetsmarknadsdepartementet
Anmälningsskyldighet vid utstationering samt
förtydligande avseende missbruk av visstids-
anställningar enligt anställningsskyddslagen.
[22]