Ds 2011:30

Genomförande av ändringsdirektiv 2010/84/EU avseende säkerhetsövervakning av läkemedel

Genomförande av ändringsdirektiv 2010/84/EU avseende säkerhetsövervakning av läkemedel

SOU och Ds kan köpas från Fritzes kundtjänst. För remissutsändningar av SOU och Ds svarar Fritzes Offentliga Publikationer på uppdrag av Regeringskansliets förvaltningsavdelning.

Beställningsadress: Fritzes kundtjänst 106 47 Stockholm Orderfax: 08-598 191 91 Ordertel: 08-598 191 90 E-post: order.fritzes@nj.se Internet: www.fritzes.se

Svara på remiss. Hur och varför. Statsrådsberedningen, 2003.

– En liten broschyr som underlättar arbetet för den som skall svara på remiss.

Broschyren är gratis och kan laddas ner eller beställas på http://www.regeringen.se/

Tryckt av Elanders Sverige AB Stockholm 2011

Promemorians huvudsakliga innehåll

Promemorian innehåller förslag som syftar till att i svensk rätt genomföra Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/84/EU om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel.

I promemorian föreslås att läkemedelslagen (1992:859) bör ändras. Därutöver innehåller promemorian bedömningar av vilka förordnings- och myndighetsföreskriftsändringar som krävs för ett fullständigt införlivande av direktivet. Merparten av införlivandet bör ske på föreskriftsnivå.

Förslagen och bedömningarna innebär att medlemsstaternas system för säkerhetsövervakning ska omfatta uppgifter och information, inte bara om skadliga och oavsedda reaktioner till följd av en godkänd användning av ett läkemedel i normala doser, utan också användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, felmedicinering samt exponering i arbetet.

Vidare innehåller promemorian förslag på, i enlighet med direktivet, att den som fått ett läkemedel godkänt ska upprätta ett system för säkerhetsövervakning för att säkerställa kontroll och tillsyn av ett eller flera av sina godkända läkemedel, och registrera informationen i en master file för systemet för säkerhetsövervakning. Informationen ska alltid vara tillgänglig för inspektion av behörig myndighet, i Sverige Läkemedelsverket.

Ur ett folkhälsoperspektiv föreslås införas att komplettera de uppgifter som varit tillgängliga vid tidpunkten för godkännandet med tilläggsuppgifter om säkerheten och i vissa fall också om

Promemorians huvudsakliga innehåll Ds 2011:30

effekten av läkemedel som godkänts. Därför ska bemyndigas att behörig myndighet, Läkemedelsverket, kan kräva att innehavare av godkännande för försäljning gör säkerhets- och effektstudier efter det att läkemedlet godkänts.

Hälso- och sjukvårdspersonalen spelar en avgörande roll när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel. Förslaget tar även hänsyn till att patienter kan spela en viktig roll i rapporteringen om misstänkta biverkningar av läkemedel. Det föreslås göras lättare för såväl hälso- och sjukvårdspersonalen som patienter att rapportera misstänkta biverkningar.

För att förenkla rapporteringen av misstänkta biverkningar föreslås att den som fått ett läkemedel godkänt ska rapportera dessa reaktioner enbart till unionens databas för säkerhetsövervakning och nätverk för databehandling, Eudravigilance-databasen. Eftersom alla rapporter om misstänkta biverkningar ska gå direkt till Eudravigilance-databasen ska syftet med de periodiska säkerhetsrapporterna ändras, så att de snarare är en analys av risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel än en detaljerad förteckning över enskilda fallrapporter som redan lämnats till Eudravigilance-databasen. Detaljerna för inrättandet och upprätthållandet av databasen återfinns i artikel 24 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1235/2010 vilken ska tillämpas från och med den 2 juli 2012.

Förslaget, i enlighet med direktivet, inför även harmoniserade vägledande principer och offentlig tillsyn av så kallade ickeinterventionsstudier vilka efterfrågas av myndigheterna. Ickeinterventionsstudier utförs efter det att ett läkemedel godkänts och inleds, genomförs och finansieras av den som fått ett läkemedel godkänt. Studierna omfattas inte av begreppet kliniska prövningar och omfattas inte av regleringen av dessa eller författningar rörande tillämpning av god klinisk sed.

Författningsändringarna föreslås träda i kraft den 21 juli 2012.

1. Lagförslag

Förslag till lag om ändring i läkemedelslagen (1992:859)

Härigenom föreskrivs1 i fråga om läkemedelslagen (1992:859)

dels att 2 c, 6 a, 6 d, 8 e, 9-9 c och 20 §§ ska ha följande lydelse,

dels att det i lagen ska införas två nya paragrafer, 10 a och 10 b §§, samt närmast före 10 a § en ny rubrik av följande lydelse.

Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse

2 c § 2

Ett växtbaserat läkemedel som är avsett att tillföras människor och som inte uppfyller kraven för att godkännas som läkemedel eller att registreras enligt 2 b § skall på ansökan registreras som traditionellt växtbaserat läkemedel enligt bestämmelserna i denna

Ett växtbaserat läkemedel som är avsett att tillföras människor och som inte uppfyller kraven för att godkännas som läkemedel eller att registreras enligt 2 b § ska på ansökan registreras som traditionellt växtbaserat läkemedel enligt bestämmelserna i denna

1 Jfr Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/84/EU av den 15 december 2010 om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EUT L 348/74, 31.12.2010 s. 74, Celex 32010L0084). 2 Senaste lydelse 2007:248.

Lagförslag Ds 2011:30

lag, om följande förutsättningar är uppfyllda:

lag, om följande förutsättningar är uppfyllda:

1. läkemedlet har endast indikationer som är lämpliga för traditionella växtbaserade läkemedel, vars sammansättning och ändamål är avsedda och utformade för att användas utan läkares diagnos, ordination eller övervakning av behandlingen,

2. läkemedlet får endast tillföras i viss styrka och viss dosering,

3. läkemedlet är avsett att intas genom munnen eller avsett för utvärtes bruk eller inhalation,

4. läkemedlet eller en produkt som motsvarar läkemedlet har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år varav minst 15 år i en stat som vid tidpunkten för ansökan ingår i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet, och

5. det finns tillräckliga uppgifter om läkemedlets traditionella användning och det är styrkt att medlet inte är skadligt när det används på angivet sätt och dess farmakologiska verkningar eller effekter förefaller rimliga på grundval av långvarig användning och erfarenhet. Om en gemenskapsmonografi finns upprättad skall denna beaktas. I sådant fall kan registrering ske även om kraven i första stycket 4 inte är uppfyllda.

Vad som i denna lag föreskrivs i fråga om läkemedel för vilka det ansökts om godkännande för försäljning eller som har godkänts för försäljning skall också gälla traditionella växtbaserade läkemedel som registreras enligt denna lag. Följande bestämelser skall dock inte gälla i fråga om

Om en gemenskapsmonografi finns upprättad ska denna beaktas. I sådant fall kan registrering ske även om kraven i första stycket 4 inte är uppfyllda.

Vad som i denna lag föreskrivs i fråga om läkemedel för vilka det ansökts om godkännande för försäljning eller som har godkänts för försäljning ska också gälla traditionella växtbaserade läkemedel som registreras enligt denna lag. Följande bestämmelser ska dock inte gälla i fråga om

Ds 2011:30 Lagförslag

sådana traditionella växtbaserade läkemedel:

sådana traditionella växtbaserade läkemedel:

– 2 § andra stycket, om tillämpningsområde, – 2 a §, om läkemedel för vilka ansökan om godkännande prövas eller har prövats enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004,

– 2 b §, om homeopatiska läkemedel, – 3 §, om tillämpning av lagen på en vara eller varugrupp som inte är läkemedel,

– 6 § andra-fjärde styckena, om villkor m.m., – 6 b §, om ömsesidigt erkännande av godkännande för veterinärmedicinska läkemedel,

– 8 a-8 c §§, om rätt att åberopa dokumentation m.m., – 8 f § första stycket, om informationsskyldighet, – 8 i §, om utbytbarhet, - 10 b §, om tillstånd för ickeinterventionsstudie, – 13-14 §§, om kliniska prövningar m.m., – 17 c §, om införsel, samt – 21 a § första och tredje styckena om förbud mot marknadsföring m.m.

Om det är nödvändigt för bedömningen av ett traditionellt växtbaserat läkemedels säkerhet, får dock Läkemedelsverket ålägga en sökande att till verket lämna in resultat av kliniska prövningar utförda i enlighet med 13 och 14 §§.

6 a §3

Godkännande eller registrering av ett humanläkemedel som har meddelats i en annan stat inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet ska på ansökan erkännas i Sverige, om det saknas anledning att anta att läkemedlet skulle kunna innebära en allvarlig folkhälsorisk.

I fråga om växtbaserat läkemedel som avses i 2 c § gäller vad som anges i första stycket endast om en gemenskapsmonografi

3 Senaste lydelse 2010:1316.

Lagförslag Ds 2011:30

har utarbetats över läkemedlet eller om det består av material eller beredningar som finns upptagna i en förteckning upprättad av Europeiska kommissionen. Om Europeiska kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens direktiv 2009/120/EG ska Läkemedelsverket meddela det beslut som följer av kommissionens avgörande.

Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 35.2 eller 36.1 i direktivet.

Om Europeiska kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens direktiv 2010/84/EU ska Läkemedelsverket meddela det beslut som följer av kommissionens avgörande.

Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 35.2 i direktivet.

6 d §4

Om ett läkemedel inte är godkänt i någon stat i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet och ansökan om godkännande med begäran om tillämpning av det decentraliserade förfarande som regleras i denna paragraf lämnats in i fler än en av staterna, ska Läkemedelsverket, i de fall sökanden vid ansökan i Sverige begärt att Sverige fungerar som referensmedlemsstat, hantera den fortsatta beredningen av ansökan genom att utarbeta underlag för övriga berörda staters ställningstagande till läkemedlet. Motsvarande ska gälla registrering av homeopatiskt läkemedel som avses i 2 b § och sådana traditionella växtbaserade läkemedel som avses i 2 c § i de fall förutsättningarna i 6 a § andra stycket är uppfyllda.

4 Senaste lydelse 2010:1316.

Ds 2011:30 Lagförslag

Om sökanden inte begärt att Sverige ska fungera som referensmedlemsstat ska läkemedlet, med beaktande av referensmedlemsstatens underlag, godkännas eller registreras i enlighet med de förutsättningar som anges för erkännande i 6 a § respektive 6 b §. Om Europeiska kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 38.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel, senast ändrat genom Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 596/2009 eller artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens direktiv 2009/120/EG ska Läkemedelsverket meddela det beslut som följer av kommissionens avgörande. Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 39.2 eller 40.1 i direktiv 2001/82/EG, eller artikel 35.2 eller 36.1 i

Om sökanden inte begärt att Sverige ska fungera som referensmedlemsstat ska läkemedlet, med beaktande av referensmedlemsstatens underlag, godkännas eller registreras i enlighet med de förutsättningar som anges för erkännande i 6 a § respektive 6 b §. Om Europeiska kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 38.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel, senast ändrat genom Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 596/2009 eller artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens direktiv 2010/84/EU ska Läkemedelsverket meddela det beslut som följer av kommissionens avgörande. Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 39.2 eller 40.1 i direktiv 2001/82/EG, eller artikel 35.2 i direktiv

Lagförslag Ds 2011:30

direktiv 2001/83/EG.

Regeringen eller, efter regeringens bemyndigande,

Läkemedelsverket får meddela ytterligare föreskrifter om ansökan, beredning, godkännande eller registrering som avses i första och andra styckena.

2001/83/EG. Regeringen eller efter regeringens bemyndigande den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om ansökan, beredning, godkännande eller registrering som avses i första och andra styckena.

Ds 2011:30 Lagförslag

8 e §5

Ett godkännande gäller i fem år och kan härefter förnyas. Ett förnyat godkännande gäller utan tidsbegränsning, såvida inte Läkemedelsverket av säkerhetsskäl finner att det i stället bör gälla ytterligare en femårsperiod. Ansökan om förnyelse av ett godkännande skall ha kommit in till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla. Ett godkännande gäller under tiden för prövning av ansökan om förnyelse.

Ett godkännande gäller i fem år och kan härefter förnyas. Ett förnyat godkännande gäller utan tidsbegränsning, såvida inte Läkemedelsverket av säkerhetsskäl finner att det i stället bör gälla ytterligare en femårsperiod. Ansökan om förnyelse av ett godkännande av ett

1. veterinärmedicinskt läkemedel ska ha kommit in till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla, och

2. humanläkemedel ska ha kommit in till Läkemedelsverket senast nio månader innan godkännandet upphör att gälla.

Ett godkännande gäller under tiden för prövning av ansökan om förnyelse.

9 §6

Läkemedelsverket skall ansvara för ett system för säkerhetsövervakning, som har till syfte att samla in, registrera, lagra och vetenskapligt utvärdera uppgifter om biverkningar av läkemedel

Läkemedelsverket ska ansvara för ett system för säkerhetsövervakning, som har till syfte att samla in, registrera, lagra och vetenskapligt utvärdera uppgifter om misstänkta biverkningar av

5 Senaste lydelse 2006:253. 6 Senaste lydelse 2006:253.

Lagförslag Ds 2011:30

som godkänts för försäljning. Vid utvärderingen skall i fråga om humanläkemedel beaktas även all tillgänglig information om felaktig användning och missbruk av läkemedel som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel skall även beaktas all tillgänglig information som rör brist på förutsedd effekt, icke avsedd användning, bedömning av karensperioden och risk för skada eller olägenhet för miljön som kan förorsakas av användning av läkemedlet och som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlet.

läkemedel som godkänts för försäljning. Vid utvärderingen ska i fråga om humanläkemedel beaktas även all tillgänglig information om felaktig användning och missbruk av läkemedel som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel ska även beaktas all tillgänglig information som rör brist på förutsedd effekt, icke avsedd användning, bedömning av karensperioden och risk för skada eller olägenhet för miljön som kan förorsakas av användning av läkemedlet och som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlet.

9 a §7

Den som har fått ett läkemedel godkänt skall följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra läkemedlet om det behövs samt som ett led i säkerhetsövervakningen av det läkemedel som godkänts registrera, lagra, utvärdera och rapportera

Den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra läkemedlet om det behövs samt som ett led i säkerhetsövervakningen av det läkemedel som godkänts registrera, lagra, vetenskapligt utvärdera och

7 Senaste lydelse 2006:253.

Ds 2011:30 Lagförslag

information om biverkningar av läkemedlet i enlighet med vad som föreskrivs av regeringen eller den myndighet regeringen bestämmer.

rapportera information om misstänkta biverkningar av läkemedlet i enlighet med vad som föreskrivs av regeringen eller den myndighet regeringen bestämmer.

Personuppgiftsansvarig för sådana behandlingar av personuppgifter som kan komma att utföras enligt första stycket är innehavaren av godkännandet.

9 b §8

Den som har fått ett läkemedel godkänt är skyldig att till sitt förfogande ha en sakkunnig med tillräcklig kompetens som fortlöpande ansvarar för säkerhetsövervakning av läkemedlet. Den sakkunnige skall vara bosatt i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.

Den som har fått ett läkemedel godkänt är skyldig att till sitt förfogande ha en sakkunnig med tillräcklig kompetens som fortlöpande ansvarar för säkerhetsövervakning av läkemedlet. Den sakkunnige ska vara bosatt och verksam i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.

9 c §9

Information om biverkningar som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten skall redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Sådan information skall även lämnas till Läkemedelsverket senast i samband med att allmänheten informeras.

Information om säkerhetsövervakning som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten ska redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Sådan information ska även lämnas till Läkemedelsverket senast i samband med att allmänheten informeras.

8 Senaste lydelse 2006:253. 9 Senaste lydelse 2006:253.

Lagförslag Ds 2011:30

Icke-interventionsstudie

10 a §

En studie av ett humanläkemedels säkerhet som vidtas efter att det har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interventionsstudie) får inte genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas.

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en slutrapport till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifterna enligt första stycket har avslutats.

Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får medge undantag från vad som anges i andra stycket.

För etikprövning av forskning finns bestämmelser i lagen ( 2003:460 ) om etikprövning av forskning som avser människor.

Ds 2011:30 Lagförslag

10 b §

Om godkännandet för försäljning av ett humanläkemedel är förenat med ett villkor om att företa en icke-interventionsstudie får studien endast genomföras sedan tillstånd har meddelats av Läkemedelsverket. Ett sådant tillstånd får meddelas om studien

1. inte innebär att användningen av läkemedlet gynnas,

2. är utformad på ett sätt som motsvarar syftet med studien, och

3. inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket enligt 14 §.

Större ändringar av studien får endast vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket.

20 § 10

Beslut av Läkemedelsverket som avses i

1. 2 b §,

2. 2 c § första stycket,

3. 5 §,

4. 6 §,

5. 6 a §,

6. 6 b §,

7. 6 d § andra stycket,

8. 12 § andra stycket,

8. 10 b § första stycket,

9. 12 § andra stycket,

10 Senaste lydelse 2006:253.

Lagförslag Ds 2011:30

9. 14 §, 10. 16 §, eller 11. 17 § första stycket

skall fattas inom den tid som regeringen föreskriver.

10. 14 §, 11. 16 §, eller 12. 17 § första stycket ska fattas inom den tid som regeringen föreskriver.

Ett tillstånd enligt 5 § andra eller tredje stycket, 14 § första stycket, 16 § eller 17 § första stycket får återkallas om någon av de väsentliga förutsättningar som förelåg när tillståndet meddelades inte längre föreligger eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts.

Ett tillstånd som skall anses beviljat enligt 14 § tredje stycket får återkallas om villkoren i ansökan om tillstånd inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts.

Ett tillstånd som ska anses beviljat enligt 14 § tredje stycket får återkallas om villkoren i ansökan om tillstånd inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts.

Särskilda bestämmelser finns om handläggning av sådana ärenden som har anknytning till Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.

1. Denna lag träder i kraft den 21 juli 2012.

2. Äldre bestämmelser om när en ansökan om förnyelse av ett godkännande för försäljning ska inkomma till Läkemedelsverket ska tillämpas i fråga om läkemedel för vilka beviljade godkännanden löper ut under tiden fram till och med den 31 augusti 2013.

3. För studier som har påbörjats före den 21 juli 2012 gäller inte bestämmelserna i denna lag.

2. Ärendet

Europaparlamentet och rådet antog den 15 december 2010 ett direktiv (2010/84/EU) om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Direktivet finns i svensk och engelsk lydelse som bilagor 1 och 2.

3. Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet

3.1. Direktivets inriktning

Säkerhetsövervakning definieras som vetenskapen och verksamheten om upptäckt, bedömning förståelse och förebyggande av läkemedelsbiverkningar. Vissa biverkningar upptäcks först efter att ett läkemedel har godkänts, och läkemedlens säkerhetsprofil är inte helt känd förrän produkterna har kommit ut på marknaden och börjat användas. Av folkhälsoskäl behövs det regler om säkerhetsövervakning för att förhindra, upptäcka och bedöma biverkningar av läkemedel. Det har funnits gemenskapslagstiftning om säkerhetsövervakning av läkemedel sedan 1965.

Syftet med föreliggande direktiv är att stärka och rationalisera gemenskapens system för säkerhetsövervakning av humanläkemedel genom ändring av direktivet som omfattar detta område, direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Övergripande mål är att öka skyddet för folkhälsan, säkerställa en väl fungerande inre marknad samt förenkla de befintliga reglerna och förfarandena.

Direktivet ändrar läkemedelsdirektivet vilket innehåller harmoniserade gemenskapsregler om säkerhetsövervakning. Reglerna om säkerhetsövervakning omfattas därmed av det övergripande målet att undanröja skillnader mellan de nationella bestämmelserna så att den inre marknaden för läkemedel

Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet Ds 2011:30

fungerar smidigt, samtidigt som en hög skyddsnivå för folkhälsan och människors hälsa säkerställs.

Direktivet är inte ett s.k. minimidirektiv, som kan frångås till förmån för en högre skyddsnivå. Direktivet grundas på artiklarna 114 och 168.4 c i Europeiska unionens funktionssätt.

3.2. Direktivets bestämmelser

Utvidgning av begreppet biverkning

Direktivet medför en förändring av begreppet biverkning. Begreppet utvidgas från att inte bara omfatta skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser, till att även omfatta medicineringsfel och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig användning och missbruk av läkemedlet. Misstanke om en biverkning av ett läkemedel, bör vara ett skäl för att rapportera. Direktivet föreslår därför att termen misstänkt biverkning används när det handlar om rapporteringsskyldighet.

Master File för systemet för säkerhetsövervakning

Till skillnad mot dagens system där en detaljerad beskrivning av systemet för säkerhetsövervakning ska lämnas i samband med ansökan om godkännande föreskriver direktivet att endast en kort beskrivning av systemet för säkerhetsövervakning ska tas med vid ansökan. För detta ändamål ska en master file användas. Den som fått ett läkemedel godkänt ska säkerställa kontroll och tillsyn av ett eller flera läkemedel i en master file. Denna ska alltid ska vara tillgänglig för inspektion av behörig myndighet.

Som en del av säkerhetsövervakningssystemet ska den som har ett läkemedel godkänt alltid ha ett riskhanteringssystem för

Ds 2011:30 Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet

varje läkemedel. Alla läkemedel som godkänns ska åtföljas av en riskhanteringsplan.

Eudravigilance-databasen

Eudravigilance-databasen för säkerhetsövervakning finns redan idag vid den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA. Databasen ska finnas kvar men vidareutvecklas särskilt i fråga säkerhetsövervakning. Även ett nätverk för databehandling ska utvecklas. För att förenkla rapporteringen av misstänkta biverkningar ska de som fått ett läkemedel godkänt samt de behöriga nationella myndigheterna för säkerhetsövervakning rapportera dessa reaktioner direkt till databasen. Enligt särskilda bestämmelser i direktivet ska dock under en övergångsperiod rapportering ske till de nationella myndigheterna fram till dess att Eudravigilance-databasen fått full funktionalitet dvs. att som enda forum kunna ta emot sådan information. Vid denna tidpunkt får medlemsstaterna inte längre ålägga den som fått ett läkemedel godkänt ytterligare rapporteringskrav.

För att öka öppenheten i säkerhetsövervakningsprocessen ska medlemsstaterna inrätta och förvalta webbplatser för läkemedel.

Periodiska säkerhetsrapporter och andra säkerhetsbedömningar

Idag är de periodiska säkerhetsrapporterna utformade som tabeller (s k line listings) med uppgifter om biverkningar som, i likhet med rapporterna om biverkningar, lämnas för alla läkemedel. Eftersom det inte finns några bestämmelser om att produkter eller substanser kan samlas i grupper när de lämnas in och bedöms uppstår det överlappningar. Den nuvarande lagstiftningen innehåller inga närmare bestämmelser om uppdatering av produktinformationen på grundval av dessa bedömningar. Genom direktivets bestämmelser blir det lättare för läkemedelsindustrin att lämna periodiska säkerhetsrapporter vilka ska stå i

Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet Ds 2011:30

proportion till vad som är känt om produktens säkerhet och riskerna med den. Hanteringen av de periodiska säkerhetsrapporterna förändras således jämfört med idag. Idag är de en detaljerad förteckning över enskilda fallrapporter som lämnats till Eudravigilance-databasen. Direktivet föreskriver att de snarare än att vara en förteckning ska innehålla en analys av risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel. Dessutom införs mekanismer för arbetsdelning vid bedömningar och där spelar den nya kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel vid den europeiska läkemedelsmyndigheten en viktig roll.

Biverkningsrapportering

Hälso- och sjukvårdspersonal spelar en avgörande roll vid säkerhetsövervakning. Direktivet utgår från denna utgångspunkt men inför också en möjlighet för att underlätta för patienterna själva att rapportera misstänkta biverkningar. Även organisationer som företräder konsumenter, patienter och hälso- och sjukvårdspersonal ska ges möjlighet att rapportera.

Den som fått ett läkemedel godkänt är en viktig för säkerhetsövervakningssystemet och ska enligt direktivet fortlöpande övervaka att läkemedlen är säkra. Vidare ingår uppgiften att till Läkemedelsverket informera om alla ändringar som kan påverka godkännandet för försäljning samt se till att produktinformationen är uppdaterad.

Öppenhet i säkerhetsövervakningsprocessen

Direktivet föreskriver att en nationell webbportal ska inrättas och förvaltas för att förenkla rapporteringen av misstänkta biverkningar. Webbportalen ska vara kopplad till den webbportal för centralt godkända läkemedel som byggts upp i enlighet med artikel 26 i förordning 726/2004. Genom den nationella webb-

Ds 2011:30 Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet

portalen ska åtminstone följande offentliggöras: offentliga utredningsrapporter tillsammans med en sammanfattning av dessa, produktresuméer och bipacksedlar, sammanfattningar av riskhanteringsplaner för läkemedel, förteckningar över läkemedel som står under särskild övervakning samt vilka kommunikationsvägar som står till buds för att rapportera misstänkta biverkningar.

För innehavarna införs en plikt att varna eller förvarna den behöriga myndigheten för säkerhetsövervakning om de säkerhetsmeddelanden man avser att gå ut med. De behöriga myndigheterna ska sinsemellan ge varandra förhandsinformation om säkerhetsmeddelanden. Innehavarna ska vidare vara skyldiga att se till att objektiv och inte vilseledande information ska lämnas till allmänheten i händelse av att farhågor framkommit vid säkerhetsövervakning.

När det gäller säkerhetsmeddelanden som är relaterade till aktiva substanser som är godkända fler än en medlemsstat är det den europeiska läkemedelsmyndigheten som är ansvarig för samordningen. Bland annat ska tidtabeller för när informationen ska offentliggöras tillhandahållas.

3.3. Genomförande av direktiv

Direktiv är rättsakter som EU-institutioner riktar till medlemsstaterna och som syftar till att få till stånd samordnade regler. Ett direktiv är bindande för medlemsstaterna när det gäller det resultat som ska uppnås genom direktivet, men överlåter till medlemsstaterna att bestämma form och tillvägagångssätt för genomförandet. Det innebär att medlemsstaterna inte är bundna av sådant som direktivets terminologi och systematik, om det avsedda resultatet uppnås med en annan terminologi och systematik.

EU-direktiv måste alltså överföras till nationella regler. Finns det redan nationella regler som uppfyller direktivets målsättning behövs inga särskilda åtgärder. Att medlemsstaterna själva väljer

Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet Ds 2011:30

form och tillvägagångssätt innebär inte att alla nationella rättskällor får användas. Enligt huvudregeln ska EU-direktivet normalt sett uppfyllas genom någon form av författningsreglering. Däremot anses sådana rättskällor som förarbeten, praxis, sakens natur, doktrin m.m. i princip inte ensamma räcka till för att genomföra EU-rätten. Det är i allmänhet inte heller tillräckligt med en uppföljning genom allmänna råd, dvs. genom att en myndighet lämnar generella rekommendationer om hur svensk författning bör tillämpas för att direktivets krav ska uppfyllas. Detta utesluter inte att det ibland är ändamålsenligt med allmänna råd om hur de föreskrifter bör tillämpas som genomför ett direktiv. Detta kan för svensk del innebära att de delar av ett direktiv som kräver reglering i lag tas in i redan befintlig lagstiftning medan andra bestämmelser i direktivet kan införlivas genom föreskrifter meddelade av regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer.

4. Gällande rätt

Bestämmelser om läkemedel återfinns främst i läkemedelslagen (1992:859) och läkemedelsförordningen (2006:272). Läkemedelsverket har meddelat föreskrifter som publiceras i Läkemedelsverkets författningssamling (LVFS).

4.1. Läkemedelslagen

Med läkemedel avses i läkemedelslagen (1992:859) varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur. Med läkemedel avses även varje substans eller kombination av substanser som kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos. Det är alltså avsikten med produkten och dess medicinska egenskaper som är av avgörande betydelse vid klassificeringen. Läkemedelslagen ska även tillämpas på vissa varor som har läkemedelsliknande effekt eller användningsområde, t.ex. vissa bantningsmedel.

I lagen föreskrivs att ett läkemedel ska vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt, om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Ett läkemedel ska vidare vara fullständigt deklarerat, ha godtagbar och särskiljande benämning samt vara försett med

Gällande rätt Ds 2011:30

tydlig märkning. Ett läkemedel får som regel säljas först sedan det har godkänts för försäljning. Läkemedelsverket prövar om ett läkemedel ska godkännas och om godkännandet ska förenas med villkor.

I läkemedelslagen finns bestämmelser om klinisk undersökning på människor eller djur av ett läkemedels egenskaper (klinisk läkemedelsprövning). Sådana undersökningar får utföras för att utreda i vad mån läkemedlet är ändamålsenligt. I bestämmelserna om klinisk läkemedelsprövning görs en hänvisning till lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor

Läkemedelslagen innehåller även bestämmelser om säkerhetsövervakning. Enligt dessa bestämmelser ska Läkemedelsverket ansvara för ett system för säkerhetsövervakning, som har till syfte att samla in, registrera, lagra och vetenskapligt utvärdera uppgifter om biverkningar av läkemedel som godkänts för försäljning. Den som har fått ett läkemedel godkänt ska bland annat följa utvecklingen på läkemedelsområdet och även registrera, lagra, utvärdera och rapportera information om biverkningar av läkemedlet.

Vidare innehåller lagen regler om bland annat tillverkning, import, handel och avgifter. Läkemedelsverket är tillsynsmyndighet enligt lagen. Läkemedelsverket får meddela de förelägganden och förbud som behövs för att lagen eller de föreskrifter som har meddelats med stöd av lagen efterlevs. Läkemedelsverket kan också förbjuda någon att sälja produkter som inte är godkända för försäljning. Vite får föreläggas. Läkemedelsverkets beslut i ett enskilt fall överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. Lagen innehåller vidare bestämmelser om straff och förverkande.

Författningarna vad gäller läkemedel bygger i stora delar på EU-direktiv. I direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel kodifierades och sammanställdes de texter i gemenskapslagstiftningen som avser humanläkemedel. I direktiv 2001/82/EG om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel kodifierades och

Ds 2011:30 Gällande rätt

sammanställdes de texter i gemenskapslagstiftningen som avser veterinärmedicinska läkemedel. Direktiv 2001/83/EG genomgick stora ändringar genom direktiv 2004/24/EG om ändring, avseende traditionella växtbaserade läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel och direktiv 2004/27/EG om ändring av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Dessa ändringar genomfördes framförallt i läkemedelslagen, läkemedelsförordningen samt i Läkemedelsverkets föreskrifter (prop. 2005/06:70 Ändringar i läkemedelslagstiftningen m.m.).

4.2. Läkemedelsverkets föreskrifter

Bestämmelser om säkerhetsövervakning och godkännande m.m. av läkemedel återfinns i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2001:12) om säkerhetsövervakning av läkemedel, Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2006:11) om godkännande av läkemedel för försäljning m.m., Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2006:3) om traditionella växtbaserade läkemedel för humant bruk, Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:21) om dokumentationskrav vid ansökningar om godkännande av läkemedel för försäljning samt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2005:11) om märkning och bipacksedlar för läkemedel.

4.3. Etikprövningslagen

Lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen) trädde i kraft den 1 januari 2004. Syftet med lagen är bland annat att skydda den enskilda människan och respekten för människovärdet vid forskning. Lagen är bl.a. tillämplig på forskning innefattar behandling av känsliga personuppgifter som innebär ett fysiskt ingrepp på en forskningsperson eller utförs enligt en metod som syftar till att

Gällande rätt Ds 2011:30

påverka en forskningsperson fysiskt eller psykiskt eller som innebär en uppenbar risk att denne skadas fysiskt eller psykiskt. Lagen gäller även för forskning som innebär ett fysiskt ingrepp på en avliden människa eller som avser studier på vissa biologiska material som kan härledas till givaren.

Etikprövningslagen innehåller bestämmelser om att forskningspersonen ska ha fått information om forskningen och lämnat sitt samtycke till den. Vidare ställer lagen upp ett krav på godkännande av den forskning som omfattas av lagen och anger allmänna utgångspunkter för den prövningen. Ansökningarna ska prövas av någon av de sex regionala etikprövningsnämnderna som finns i Göteborg, Linköping, Lund, Stockholm, Umeå och Uppsala. Lagen innehåller bestämmelser om dessa regionala nämnder samt bestämmelser om en central nämnd som bland annat ska pröva överklaganden av en regional nämnds beslut och utöva tillsyn över efterlevnaden av lagen och de föreskrifter som meddelats med stöd av lagen. Lagen innehåller i övrigt bestämmelser om bland annat straff och vissa bemyndiganden.

5. Nya regler för säkerhetsövervakning

5.1. Allmänt om säkerhetsövervakning

5.1.1. Bakgrund

Läkemedelsverket ansvarar för att läkemedel under hela sin livscykel är effektiva och säkra. Detta ställer krav på såväl en säkerhetsutvärdering av läkemedel såväl före godkännandet som en säkerhetsuppföljning efter godkännandet (dvs. under användning). Syftet är att snabbt kunna identifiera signaler om misstänkta nya och allvarliga biverkningar av läkemedel samt bedöma om det eventuellt finns en ökad säkerhetsrisk och hur stor denna är. Arbetet med säkerhetsövervakning kan leda till att Läkemedelsverket vidtar åtgärder som leder till begränsad användning av ett läkemedel, omprövar godkännandet och i vissa fall drar in godkännandet för ett läkemedel.

Vid misstanke om ett säkerhetsproblem meddelas detta genom Läkemedelsverkets informationsskrift och webbsida samt, om nödvändigt, via tillägg till produktinformationen (produktresuméer och bipacksedlar).

Vid godkännandet av nya läkemedel är i regel endast de vanligaste biverkningarna kända. En efterföljande säkerhetsövervakning i form av biverkningsrapportering är därför av stor betydelse för att klargöra riskprofilen hos nya läkemedel som används av patienter.

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

För att följa upp läkemedel i användning vidtar Läkemedelsverket en rad olika åtgärder såsom fortlöpande granskning av nationella biverkningsrapporter, utredning och bedömning av periodiska säkerhetsrapporter (PSURar) från läkemedelsindustrin (dvs. från innehavare av godkännande för försäljning), medverkan i epidemiologiska studier, bevakning av den vetenskapliga litteraturen, inhämtning och bearbetning av biverkningsinformation från andra medlemsländer inom EU och från WHO samt konsultationer av ämnesexperter.

Den centrala utvärderingen av läkemedel i Europa utförs av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA, European Medicines Agency). CHMP, EMA:s vetenskapliga kommitté för humanläkemedel, består av representanter från de nationella läkemedelsmyndigheterna och ansvarar för den vetenskapliga utvärderingen av läkemedlen. Inom CHMP finns en specifik arbetsgrupp PhVWP (Pharmacovigilance Working Party) som arbetar med säkerhetsuppföljning av läkemedel. Representanter från Läkemedelsverket medverkar i PhVWP på möten 2-3 dagar/månad för att diskutera nationella biverkningsfrågor och inhämta nya signaler om misstänkta läkemedelsbiverkningar. PhVWP kommer i och med ikraftträdandet av förordningen (EU) nr 1235/2010 att ersättas av en kommitté för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel.

För att harmonisera arbetet med säkerhetsövervakningen av läkemedel inom EU, har kommissionen i samarbete med EMA utarbetat riktlinjer för säkerhetsövervakningen som publicerats i volym 9 i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen (VOLUME 9 – PHARMACOVIGILANCE, Medicinal Products for Human use and Veterinary Medicinal Products). Av läkemedelsförordningen (2006:272) följer att dessa riktlinjer ska följas av innehavaren av ett godkännande. Även CVMP, EMA:s vetenskapliga kommitté för veterinärmedicinska läkemedel arbetar med motsvarande uppföljning av biverkningar av läkemedel godkända för djur.

Signaler om misstänkta läkemedelsbiverkningar genereras i Sverige från flera källor. Den som bedriver verksamhet inom

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

hälso- och sjukvården samt veterinärer ska till Läkemedelsverket rapportera alla misstänkta biverkningar av nya läkemedel som ej står upptagna som "vanliga" biverkningar i FASS. Vidare ska samtliga allvarliga biverkningar, samtliga oförutsedda biverkningar samt sådana biverkningar som verkar öka i frekvens snarast inrapporteras.

Det finns även ett frivilligt system med rapportering från konsumenter på plats i Sverige.

Från den svenska hälso- och sjukvården inkommer årligen ca 3 000 biverkningsrapporter till Läkemedelsverket via RBC. Data från biverkningsrapporterna matas in i Swedis, det svenska biverkningsregistret, som förs av Läkemedelsverket.

Inkomna biverkningsrapporter granskas av experter vid Läkemedelsverket. En bedömning görs om det kan föreligga ett orsakssamband mellan läkemedlet och den aktuella händelsen. Viktiga faktorer att ta hänsyn till vid denna bedömning är bland annat patientens bakomliggande sjukdom, samtidigt intag av andra läkemedel samt tidsförloppen för intaget och för händelsen. I de fall ett samband mellan läkemedlet och den uppkomna händelsen har bedömts vara troligt eller möjligt är detta inte det samma som att ett orsakssamband mellan läkemedlet och den uppkomna biverkningen har säkerställts. I dessa fall kan ett orsakssamband inte uteslutas och behöver därför utredas vidare. Utifrån en enstaka rapport (det enskilda fallet) går det oftast inte att bedöma om en misstänkt biverkning har orsakats av läkemedelsbehandlingen. Sammanställning av liknande rapporter från Sverige eller andra länder i förhållande till försäljningen av läkemedlet samt utnyttjande av andra källor läggs även till grund för bedömningen. Samma underlag för bedömning gäller också för de biverkningsrapporter som redovisas av läkemedelsföretagen i de återkommande periodiska säkerhetsrapporterna (prop. 2005/06:70 s. 137 ff.).

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

5.1.2. Nuvarande reglering

Bestämmelser om säkerhetsövervakning återfinns i läkemedelslagen (1992:859), läkemedelsförordningen (2006:272) samt i Läkemedelsverkets föreskrifter. I 9-9 c §§läkemedelslagen anges de grundläggande kraven för säkerhetsövervakningen hos såväl Läkemedelsverket som hos innehavaren av godkännandet för försäljning. Dessa bestämmelser utgör, vad gäller humanläkemedel, till stora delar ett genomförande av artiklarna 23, 102-104 samt 106.2 i direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG (prop. 2005/06:70 s. 139 ff.).

5.2. Säkerhetsövervakning

Förslag: Läkemedelsverkets system för säkerhetsövervakning ska ha till syfte att samla in även misstänkta biverkningar av läkemedel som har godkänts för försäljning.

Den som har fått ett läkemedel godkänt ska som ett led i säkerhetsövervakningen av det läkemedel som har godkänts även vetenskapligt utvärdera information om misstänkta biverkningar av läkemedlet.

Information som rör säkerhetsövervakning som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten ska redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande.

Bedömning: Artiklarna 101.2, 102, 101.3, 104.3 b-e, 107.3-5, 107a.1, 107a.4-5, bör genomföras i läkemedelsförordningen eller Läkemedelsverkets föreskrifter. Artikel 106a (stora delar) är redan genomförd i svensk rätt.

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

Skälen för förslaget och bedömningen:

5.2.1. Säkerhetsövervakning hos Läkemedelsverket

Genom direktivet 2010/84/EU ska avdelning IX som rör säkerhetsövervakning ersättas med en ny avdelning med bestämmelser. Medlemsstaternas ansvar för att ha ett system för säkerhetsövervakning regleras framförallt i de nya artiklarna 101-102 samt 107a i direktivet. Innehållet i de nya artiklarna motsvarar till stor del redan vad som anges i 9 § läkemedelslagen (1992:859). Denna bestämmelse genomförde framförallt artikel 102 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. Vid genomförandet av den artikeln uttalade regeringen följande. Det åliggande för medlemsstaterna att inrätta system för säkerhetsövervakningen som anges i direktivet genomförs i praktiken genom att Läkemedelsverket upprättat ett sådant system. Detta är emellertid en så central del av Läkemedelsverkets verksamhet att den lämpligen måste anges i antingen förordning eller lag. Eftersom vissa bestämmelser rörande bl.a. de åligganden som åvilar innehavare av godkännande som ett led i säkerhetsövervakningen redan i dag är införda i läkemedelslagen ter det sig lämpligt att även den grundläggande bestämmelsen om systemet för säkerhetsövervakning tas in i läkemedelslagen (prop. 2005/06:70 s. 140 f.).

Regeringens tidigare bedömning att de grundläggande bestämmelserna om säkerhetsövervakning bör finnas i läkemedelslagen bör alltjämt gälla. Vissa nya delar i direktivet lämpar sig för läkemedelsförordningen (2006:272), såsom kravet att den nationella behöriga myndigheten ska genomföra regelbundna granskningar av systemet och rapportera resultatet till kommissionen (artikel 101.2) samt rapporteringen till Eudravigilance-databasen (artikel 107a.4-5).

I 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen anges att Läkemedelsverkets system för säkerhetsövervakning ska utformas i enlighet med de riktlinjer från Europeiska kommissionen som meddelas enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG och

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG. Dessa riktlinjer är föremål för revidering. Det kan därmed bli nödvändigt att precisera Läkemedelsverkets ansvar för systemet för säkerhetsövervakning direkt i förordningen. Framförallt kan det behöva tillskapas bestämmelser med anledning av artikel 101.1 andra stycket läst tillsammans med recit 5.

  • Andra delar, såsom artikel 102 och 107a.1, bör anges i förordningen med instruktion för Läkemedelsverket. Upprättande av webbportal kan lämpligen ske genom ett särskilt uppdrag till Läkemedelsverket.
  • I artikel 101.3 anges att varje medlemsstat ska utse en behörig myndighet för säkerhetsövervakning. Läkemedelsverket är ensamt den myndighet i Sverige som ansvarar för säkerhetsövervakning. Förordningen med instruktion för Läkemedelsverket föreskriver redan idag att Läkemedelsverket är ansvarigt för tillsynen av läkemedel.

Myndigheternas system för säkerhetsövervakning ska enligt de nya reglerna omfatta felmedicinering och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet samt exponering i arbetet t.ex. att en gravid kvinna får i sig fosterskadande ämne vid administreringen/hanteringen av cytostatika eller att en sjuksköterska får en allergisk reaktion när hon inandas antibiotika vid administrering till patient). Risker rörande arbetsmiljö hanteras idag av Arbetsmiljöverket och det är sällsynt att sådana incidenter rapporteras till Läkemedelsverket (totalt finns 53 rapporter registrerade mellan åren 1978 och 2010). De nya reglerna innebär att sådana incidenter kan komma att rapporteras till Läkemedelsverket i ökad omfattning som då har att hantera dem i enlighet med regelverket (artikel 101). Ansvaret för risker i arbetsmiljö ska dock alltjämt åvila Arbetsmiljöverket. Någon förändring i ansvarsfördelningen mellan Läkemedelsverket och Arbetsmiljöverket är inte avsedd.

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

I artikel 107a anges att varje medlemsstat ska registrera alla misstänka biverkningar. Även i artikel 102 anges att medlemsstaterna ska vidta olika åtgärder med anledning av misstänkta biverkningar. Av recitet 5 framgår följande. Misstanke om en biverkning av ett läkemedel, dvs. att ett orsakssamband mellan ett läkemedel och en biverkning är åtminstone en rimlig möjlighet, bör vara skäl nog att rapportera detta. Därför bör termen misstänkt biverkning användas när det handlar om rapporteringsskyldighet. Direktivets artiklar läst tillsammans med recitet torde således innebära att Läkemedelsverkets system för säkerhetsövervakning även ska omfatta misstänkta biverkningar. 9 § läkemedelslagen bör därför ändras i enlighet därmed. I praktiken innebär ändringen ingen skillnad eftersom alla rapporter som skickas till Läkemedelsverket eller läkemedelsföretagen gäller misstänkta biverkningar.

5.2.2. Säkerhetsövervakning hos innehavaren av ett godkännande för försäljning

I likhet med vad som gäller för säkerhetssystemet hos Läkemedelsverket infördes i samband med genomförandet av direktiv 2004/27/EG bestämmelser om system för säkerhetsövervakning hos innehavaren av godkännandet för försäljning. De grundläggande skyldigheterna angavs i lagen medan de i direktiven angivna detaljbestämmelserna om säkerhetsövervakningen meddelades i läkemedelsförordningen (2006:272) och Läkemedelsverkets föreskrifter.

Vad gäller det system för säkerhetsövervakning som innehavaren av ett godkännandet för försäljning ska ha regleras det i artiklarna 104, 106a, 107, 107b i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Till största delen bör artiklarna genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter såsom bestämmelserna i 104.3 b-e samt 107.3-5.

Vissa delar av artiklarna kräver dock lagändringar. I artikel 104 anges att innehavaren av godkännandet för försäljning med

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

hjälp av säkerhetssystemet ska göra en vetenskaplig utvärdering av all information. Bestämmelsen i 9 a § bör utformas i enlighet härmed. Vad gäller övriga bestämmelser i artikel 104 bör de lämpligen genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.

I artikel 107 anges att varje medlemsstat ska registrera alla misstänka biverkningar. Av recitet 5 framgår följande. Misstanke om en biverkning av ett läkemedel, dvs. att ett orsakssamband mellan ett läkemedel och en biverkning är åtminstone en rimlig möjlighet, bör vara skäl nog att rapportera detta. Därför bör termen misstänkt biverkning användas när det handlar om rapporteringsskyldighet. Direktivets artiklar läst tillsammans med recitet torde således innebära att systemet för säkerhetsövervakning hos innehavaren av godkännandet för försäljning även ska omfatta misstänkta biverkningar. 9 a § läkemedelslagen bör därför ändras i enlighet därmed.

I 9 c § läkemedelslagen anges bl.a. att information om biverkningar som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten ska redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Denna bestämmelse genomförde artikel 104.9 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG (prop. 2005/06:70 s. 143 f.). I den artikeln regleras emellertid information som rör säkerhetsövervakning, inte bara biverkningar. Liknande lydelse anges i artikel 106a.1 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Mot bakgrund härav bör bestämmelsen i läkemedelslagen ändras så att det reglerar vad som gäller för information om säkerhetsövervakning i stort, inte enbart just biverkningar. Exempelvis kan innehavaren av ett godkännande tänkas vilja informera om att en förändring av risk/nyttaförhållandet, till följd av en analys, har förändrats.

Övriga bestämmelser i artikel 106a.1 är redan tillgodosedda genom 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen. I artiklarna 106a. 2-4 finns bestämmelser om att medlemsstaterna ska utbyta information. Dessa bestämmelser är redan genomförd genom 2 kap. 1 § läkemedelsförordningen (se prop. 2005/06:70 s. 156 f.).

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

5.3. Förnyat godkännande

Förslag: Tidpunkten för när ansökan om förnyelse av ett godkännande av ett humanläkemedel senast ska ha kommit in till Läkemedelsverket ändras från sex till nio månader.

Bedömning: Övriga ändringar i artikel 24 i direktiv 2001/83/EU, i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU, bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.

Skälen för förslaget och bedömningen: Enligt 8 e § läkemedelslagen (1992:859) gäller ett godkännande för försäljning i fem år. Därefter kan förnyelse av godkännandet beslutas genom att Läkemedelsverket gör en ny bedömning på grundval av en uppdaterad dokumentation, som innehavaren av godkännandet ska ge in till Läkemedelsverket minst sex månader innan det ursprungliga godkännandet upphör att gälla. Vilken dokumentation som ska bifogas till en ansökan om förnyelse av ett godkännande framgår av Läkemedelsverkets föreskrifter om godkännande av läkemedel för försäljning m.m. (LVFS 2006:11).

Huvudregeln är sedan att det förnyade godkännandet fortsättningsvis ska gälla utan tidsbegränsning. Om säkerhetsskäl motiverar det, ska godkännandet dock på nytt tidsbegränsas till fem år.

Bestämmelserna i 8 e § läkemedelslagen utgör delvis ett genomförande av artikel 24 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG (prop. 2005/06:70 s. 107 f.). Enligt artikel 24, i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU, ska vissa delar av artikeln ersättas med nya bestämmelser. Istället för att innehavaren av godkännandet för försäljning ska ge in dokumentation för ett förnyat godkännande senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla, anges nu att dokumentationen ska ges in senast nio månader innan godkännandet för försäljning upphör att gälla. Skälet till denna förlängning av tid är att sex månader i praktiken visat sig vara för kort tid för den handläggande myndigheten. Direktivet kräver således en lag-

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

ändring i denna del. Övriga ändringar av artikel 24 bör genomförs i Läkemedelsverkets föreskrifter.

Direktivet gäller endast humanläkemedel varför en ansökan om förnyelse av ett veterinärmedicinskt läkemedel alltjämt ska ha inkommit till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla.

5.4. Sakkunnig

Förslag: Det ska krävas att den sakkunnige även är verksam inom det Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.

Skälen för förslaget: I 9 b § läkemedelslagen (1992:859) anges att den som har fått ett läkemedel godkänt är skyldig att till sitt förfogande ha en sakkunnig med tillräcklig kompetens som fortlöpande ansvarar för säkerhetsövervakning av läkemedlet. Den sakkunnige ska vara bosatt i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet (EES). Den sakkunnige ska ha till uppgift att upprätta ett system för insamling och granskning av biverkningsrapportering och att handha kontakten med kontrollmyndigheten i detta avseende (se prop. 1994/95:143 s. 25).

Vad gäller bestämmelsen om den sakkunniges bosättning är det ett genomförande av artikel 103 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. I den artikeln angavs att den kvalificerade personen ska vara hemmahörande i gemenskapen. Av förarbetena till genomförandet angavs att begreppet ”hemmahörande” i allt väsentligt torde motsvara det svenska bosättningsbegreppet (prop. 2005/06:70 s. 141).

Artikel 104.3 andra stycket ändras nu på så sätt att det anges att den kvalificerade personen ska uppehålla sig och vara verksam i unionen. Vad gäller lokutionen uppehålla sig framgår av andra översättningar att det inte är fråga om någon ändring. Den sakkunnige ska således alltjämt vara bosatt inom EES-området. Däremot kräver direktivet att den sakkunnige även är verksam i

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

unionen. Detta tillägg ska ske i 9 b § läkemedelslagen. Att den sakkunnige även ska vara verksam inom EES-området torde framförallt vara ett förtydligande och innebära att denne måste ha kunskap om det regelverk om säkerhetsövervakning som gäller inom EES-området.

5.5. Icke-interventionsstudier

5.5.1. Bakgrund och direktivets regler

Direktivet 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, innehåller nya bestämmelser om så kallade ickeinterventionsstudier. I recit 28 i direktivet anges följande. Det är nödvändigt att införa harmoniserade vägledande principer och offentlig tillsyn av sådana, av de behöriga myndigheterna efterfrågade, icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts, som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet för försäljning och som omfattar insamling av uppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal, vilket innebär att de inte omfattas av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel bör ansvara för tillsynen av sådana studier. Studier som efterfrågas av endast en behörig myndighet och som ska genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas av den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat i vilken studien är avsedd att genomföras. Det bör också fastställas bestämmelser för uppföljning vid behov av berörda godkännanden för försäljning inför antagandet av harmoniserade åtgärder i hela unionen.

Direktivet innehåller nya bestämmelser om att den behöriga myndigheten får kräva, antingen vid godkännandet eller efter

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

godkännandet, att det genomförs en icke-interventionsstudie. Dessutom innehåller direktivet bestämmelser om tillsyn över dessa studier.

Icke-interventionsstudier är idag inte reglerade och omfattas inte av läkemedelslagstiftningen. Det finns inte heller någon enhetlig definition av icke-interventionsstudier. I LVFS 2003:6 anges att med icke-interventionsstudie avses en studie där läkemedlet/läkemedlen förskrivs på sedvanligt sätt och i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning. Den specifika behandling som patient tilldelas bestäms inte i förväg i ett prövningsprotokoll utan faller inom ramen för gängse praxis och förskrivningen av läkemedlet är klart åtskild från beslutet att ta med patienten i studien. Inga ytterligare diagnostiska procedurer eller övervakningsprocedurer ska tillämpas på patienterna och epidemiologiska metoder ska användas för analysen av insamlade data.

Läkemedelsindustriföreningen har tagit fram regler för läkemedelsföretagens medverkan i genomförandet av icke-interventionsstudier (Policy 2010:1). Reglerna är bindande för branschens medlemsföretag. Av Policy 2010:1 framgår att alla studier som inte är kliniska läkemedelsprövningar enligt Läkemedelsverket men som läkemedelsföretag stödjer på något sätt omfattas av reglerna i policyn och benämns icke-interventionsstudier. Begreppet icke-interventionsstudier inbegriper bl.a. kvalitetsprojekt, uppföljningsstudier och observationsstudier. Av Policy 2010:1 framgår vidare att för de studier och projekt som omfattas av regler om icke-interventionsstudier gäller att avtal måste tecknas med samtliga berörda huvudmän om medarbetare i den offentliga hälso- och sjukvården deltar, eller när det gäller privat sjukvård, om studien eller projektet kan medföra kostnader för huvudmannen (t.ex. i form av förskrivning av läkemedel).

Av Policy 2010:1 framgår bl.a. följande förutsättningar för att få vidta icke-interventionsstudier:

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

Studien sker inom ordinarie sjukvård.

a. Förskrivningen av eventuella läkemedel som studeras är klart åtskild från beslutet att ta med patienten i studien.

b. Läkemedel förskrivs på sedvanligt sätt och i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning. Läkemedelskonsulentens medverkan får endast vara av administrativ karaktär och under tillsyn från medicinska avdelningen som även skall tillse att konsulenten har relevant utbildning. Konsulentens medverkan får inte vara kopplad till förskrivning av läkemedel.

c. Studien skall genomföras i sådana former att parterna bibehåller full trovärdighet och en oberoende ställning i förhållande till varandra. Studien skall inte medföra åtagande eller förväntning ifråga om förskrivning eller användning av läkemedelsföretagets produkter.

d. Ekonomisk ersättning för extraresurser för genomförande av icke-interventionsstudier ska endast utgå i de fall arbetsbelastningen inom ramen för studien, uppenbart övergår personalens ordinarie ansvars-/arbetsuppgifter i den dagliga verksamheten.

Studierapportering. En sammanfattning av rapporten/publikationen skall analyseras och inom skälig tid delges läkemedelsföretagets medicinska avdelning. Den medicinska avdelningen skall föra en förteckning över sådana rapporter vilka skall behållas under en skälig tid. Rapport/publikation skall vara klar senast 12 månader efter avslutad studie och delges deltagande kliniker och i förekommande fall berörd myndighet.

Om studien visar på ett resultat som är viktigt ur risk- eller nyttosynpunkt, skall sammanfattningen av rapporten/publikationen omgående sändas till berörd myndighet.

Offentliggörande. l likhet med motsvarande bestämmelser vid kliniska prövningar ska läkemedelsföretag offentliggöra sådana uppgifter som anges i sammanfattningen av rapporten/publikationen även för icke-interventionsstudier.

För icke-interventionsstudier ska alltid en ansökan skickas in till regional etikprövningsnämnd. Eftersom det i majoriteten av studierna rör sig om hantering av känsliga personuppgifter (hälsa) omfattas studierna av personuppgiftslagen och

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

patientdatalagen och de ska därmed etikgodkännas för att kunna genomföras, oavsett om patienten gett sitt samtycke eller inte. Etikprövningsnämnderna beslutar också om patienterna behöver ge skriftligt informerat samtycke eller ej.

5.5.2 Överväganden, förslag och bedömning:

Förslag: En studie av ett humanläkemedels säkerhet som vidtas efter att det har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interventionsstudie) ska inte få genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas.

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en slutrapport till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får medge undantag från kravet på rapportering.

Det ska i lagen tas in en upplysning om att bestämmelser om etikprövning finns i lagen om etikprövning av forskning som avser människor.

Beslut om tillstånd för icke-interventionsstudie ska fattas inom den tid som regeringen föreskriver.

Om godkännandet för försäljning av ett humanläkemedel är förenat med ett villkor om att företa en icke-interventionsstudie får studien endast genomföras sedan tillstånd har meddelats av Läkemedelsverket. Ett sådant tillstånd får meddelas om studien

1. inte innebär att användningen av läkemedlet gynnas,

2. är utformad på ett sätt som motsvarar syftet med studien, och

3. inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket.

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

Större ändringar av studien får endast vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket. Bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket ska inte gälla för traditionella växtbaserade läkemedel.

Bedömning: Artikel 21a bör genomföras i läkemedelsförordningen. Artikel 22a, 107m.5 är redan tillgodosedd i svensk rätt.

Skälen för förslaget och bedömningen: Som framgår ovan saknas det särskilda bestämmelser om s.k. icke-interventionsstudier. Bestämmelserna i personuppgiftslagen (1998:204), patientdatalagen (2008:355) samt lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor kan dock vara tillämplig på sådana studier. Frågan är om direktivet 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, kräver att dessa studier regleras särskilt. Flertalet av de nya bestämmelserna om ickeinterventionsstudier är utformade på samma sätt som de som gäller för kliniska prövningar, t.ex. att det krävs tillstånd innan studien får påbörjas, att större förändringar av protokollet kräver ett nytt tillstånd och att en slutrapport ska skickas till den behöriga myndigheten inom en viss tid, se 13-14 §§läkemedelslagen samt läkemedelsförordningen (2006:272) och Läkemedelsverkets föreskrifter.

Godkännande med villkor att företa en studie

I artikel 21a i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, anges att ett godkännande för försäljning av ett läkemedel får beviljas med minst ett av följande villkor:

a) Vissa av de åtgärder för att säkerställa säker användning av läkemedel som ingår i riskhanteringssystemet ska vidtas.

b) Det ska göras säkerhetsstudier efter det att produkten godkänts.

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

c) Strängare krav på registrering eller rapportering av misstänkta biverkningar än dem som avses i avdelning IX ska uppfyllas.

d) Andra villkor eller begränsningar avseende en säker och effektiv användning av läkemedlet ska iakttas.

e) Det finns ett system för säkerhetsövervakning som är adekvat.

f) Effektstudier ska genomföras efter det att läkemedlet godkänts i de fall då farhågor rörande vissa aspekter av dess effekt har identifierats och endast kan skingras efter det att läkemedlet har marknadsförts. Ett sådant krav på att genomföra dessa studier ska grunda sig på delegerade akter som antagits i enlighet med artikel 22b med beaktande av de vetenskapliga riktlinjerna som omnämns i artikel 108 a.

I artikel 21a anges att ett godkännande för försäljning av ett läkemedel får beviljas med vissa uppräknade villkor som rör säkerheten hos ett läkemedel. Av 6 § andra läkemedelslagen (1992:859) framgår att ett godkännande av ett läkemedel får förenas med villkor. I 3 kap. 19 § läkemedelsförordningen (2006:272) anges att beslut om villkor enligt 6 § andra stycket läkemedelslagen ska utformas i enlighet med vad som föreskrivs om villkor vid godkännande för försäljning i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG, eller i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG.

Det är lämpligt att de villkor som anges i artikel 21a tas in i läkemedelsförordningen. Direktivets krav i denna del kräver således inte lagändring.

Det bör nämnas att det av artikel 16g.1 i direktivet framgår att artikel 21a inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL). Det framgår också av 2 c § tredje stycket läkemedelslagen att bestämmelserna om i 6 § andra-fjärde styckena om villkor m.m. inte ska gälla för TVBL. Läkemedelsverket kan således inte godkänna (registrera) ett TVBL med villkor att företa en studie.

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

Studier efter det att läkemedlet är godkänt

I artikel 22a i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, anges att sedan ett godkännande för försäljning har beviljats får den nationella behöriga myndigheten kräva att innehavaren av godkännandet för försäljning:

a) gör en säkerhetsstudie efter det att läkemedlet godkänts, om det finns farhågor rörande risker med ett godkänt läkemedel. Om samma farhågor föreligger för mer än ett läkemedel ska den nationella behöriga myndigheten, efter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, uppmana berörda innehavare av godkännande för försäljning att göra en gemensam säkerhetsstudie efter det att läkemedlen godkänts,

b) gör en effektstudie efter det att läkemedlet godkänts, när kunskapen om sjukdomen eller den kliniska metodologin tyder på att tidigare utredningar av ett läkemedels effektivitet kan bli föremål för betydande ändringar. Kravet att utföra effektstudien efter det att läkemedlet godkänts ska grunda sig på de delegerade akter som antagits med stöd av artikel 22b, samtidigt som hänsyn tas till de vetenskapliga riktlinjer som avses i artikel 108a.

Av 4 § läkemedelslagen (1992:859) framgår att ett läkemedel ska vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. I 12 § 1 läkemedelslagen anges att Läkemedelsverket får ändra ett godkännande om den som fått ett föreläggande enligt 10 § inte kan visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännande. I 10 § anges att Läkemedelsverket får förelägga den som fått godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. I 12 § 4 anges att Läkemedelsverket får ändra ett godkännande om de grundläggande förutsättningarna för godkännandet, i andra fall än som anges i 12 § 1-3, inte längre föreligger.

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

Av artikel 22a i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt 2010/84/EU, framgår att Läkemedelsverket får kräva att innehavaren av ett godkännande för försäljning, efter det att godkännandet har beviljats, vidtar säkerhetsstudier. Det kan, efter det att godkännandet har beviljats, ha framkommit information som tyder på att det finns risker med läkemedlet. Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska ges möjlighet att lämna synpunkter på detta krav. Om Läkemedelsverket vidhåller sitt krav, ska verket kunna ändra godkännandet så att kravet ingår som ett villkor för godkännandet.

Läkemedelsverket kräver redan idag med stöd av läkemedelslagen att innehavare av ett godkännande för försäljning vidtar vissa säkerhetsåtgärder, inbegripet studier, efter det att läkemedlet har godkänts. Läkemedelsverket kan också, med stöd av läkemedelslagen, ändra godkännandet för försäljning och förena det med villkor. Som föreslås ovan kommer de olika villkoren att regleras i läkemedelsförordningen. Direktivets krav i denna del föranleder således inte någon åtgärd. Det bör i detta sammanhang påpekas att artikel 22a inte gäller för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL), se artikel 16g.1. Läkemedelsverket kan således inte kräva att sådana studier vidtas avseende TVBL. Vidare gäller direktivet endast humanläkemedel.

Tillsyn

Som ett nytt kapitel i den nya avdelningen om säkerhetsövervakning införs genom direktivet 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, nya bestämmelser om tillsyn av studier efter det att läkemedlet har godkänts. Av artiklarna och recit 28 framgår att studier som efterfrågas av endast en behörig myndighet och som ska genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas av den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat i vilken studien är avsedd att genomföras. Övriga

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

studier bör övervakas av Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel.

Artiklarna 107m och 107n innehåller bestämmelser om s.k. icke-interventionsstudier. Bestämmelserna i artikel 107m avser samtliga sådana studier medan artikel 107n endast avser sådana studier som vidtas till följd av ett villkor vid godkännandet.

Studier som genomförs frivilligt

Som framgår av artikel 107m.1 ska bestämmelserna i artikel 107m tillämpas på samtliga icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten har godkänts. För att bestämmelsen ska vara tillämplig ska studien inledas, genomföras och finansieras av innehavaren av godkännandet för försäljning och omfatta insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal. Sådana studier kan vidtas antingen frivilligt eller som ett krav från den behöriga myndigheten.

I artikel 107m anges att studierna inte ska genomföras om det faktum att studien görs innebär att användningen av ett läkemedel gynnas. Vidare anges att ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts endast ska omfatta kompensation för tid och utgifter. Det framgår att den nationella behöriga myndigheten får begära att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien har genomförts. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka slutrapporten till behöriga myndigheter i den medlemsstat där studien genomfördes inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifter har avslutats. Medan studien pågår ska innehavaren av godkännandet för försäljning övervaka de uppgifter som framkommit och analysera deras konsekvenser för risk/nyttaförhållandet för det berörda läkemedlet. All ny information som kan påverka risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel ska lämnas till de behöriga myndigheterna i den medlemsstat där läkemedlet har beviljats godkännande får försäljning i enlighet med artikel 23.

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

Av artikel 107m.8 framgår att artiklarna 107n-107q uteslutande ska tillämpas på de studier som avses i punkt 1 vilka utförs till följd av ett krav i enlighet med artikel 21a eller 22a, dvs. inte sådana studier som vidtas frivilligt.

Läkemedelsindustriföreningen har tagit fram riktlinjer när det gäller icke-interventionsstudier, som i stora delar överensstämmer med direktivets bestämmelser (Policy 2010:1), se ovan. Riktlinjerna är dock inte tvingande. Med hänsyn till utformningen av de redovisade bestämmelserna i direktiv 200l/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, torde de nya skyldigheter som åvilar innehavaren av ett godkännande för försäljning ha sådan karaktär att de kräver lagform. Även om hanteringen av dessa studier hittills, såvitt det är känt, har fungerat väl bör direktivets bestämmelser genomföras dels genom ändringar i läkemedelslagen (1992:859), dels genom att regeringen eller Läkemedelsverket, enligt bemyndigande, meddelar föreskrifter i enlighet med direktivets krav.

Det bör följaktligen i läkemedelslagen anges att studier avseende säkerhet som vidtas i Sverige efter det att produkten har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal inte får genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas. Denna bestämmelse avser såväl studier som vidtas frivilligt som de studier som utförs till följd av ett villkor vid godkännandet.

Läkemedelsverket kommer att utöva tillsyn över studierna och kan med stöd av läkemedelslagen meddela de förelägganden och förbud som behövs för efterlevnaden av lagen. Beslut om föreläggande eller förbud får förenas med vite. Verket har även rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen. Verket kan således t.ex. vid vite förelägga ett företag att upphöra med studien om det visar sig att användningen av ett läkemedel gynnas. Vid bedömningen av huruvida användningen av ett läkemedel gynnas om studien vidtas kan Läkemedelsverket söka ledning i Policy 2010:1. Av kommissionens

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

förslag till direktiv framgår också att denna artikel föreslogs för att förhindra att studierna sker i reklamsyfte (KOM(2008) 665 slutlig).

Vidare bör det i läkemedelslagen anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en rapport om resultatet av studien till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifter har avslutats. Även denna bestämmelse avser såväl studier som vidtas frivilligt som de studier som utförs till följd av ett krav från Läkemedelsverket (jfr artikel 107p.1). Av artikel 107p framgår att den nationella behöriga myndigheten får göra ett skriftligt undantag från bestämmelsen om slutrapportering inom tolv månader. Det bör därför anges att regeringen, eller den myndighet som regeringen bestämmer, får medge undantag från kravet. Det bör i detta sammanhang påminnas om att direktivet endast gäller för humanläkemedel, inte veterinärmedicinska läkemedel.

Av artikel 107p.3 i direktivet framgår att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna en sammanfattning av resultatet av studien tillsammans med slutrapporten. Informationen ska lämnas på elektronisk väg. Det framgår inte av direktivet vilken typ av uppgifter som slutrapporten ska innehålla. Som en jämförelse med vad som gäller för kliniska prövningar kan nämnas att en slutrapportt innehåller en sammanfattning av hur studien har utförts och vilka resultat som har framkommit. Detsamma bör gälla för slutrapporten om icke-interventionsstudier. Föreskrifter om vilka uppgifter en slutrapport ska innehålla och om på vilket sätt rapporteringen ska ske utgör verkställighetsföreskrifter som regeringen har rätt att besluta om med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen. Enligt regeringsformen kan regeringen överlåta åt en myndighet under regeringen att meddela bestämmelser i frågan.

I artikel 107m.4 anges att ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts endast ska omfatta kompensation för tid och utgifter. Bestämmelsen torde ha till syfte att förhindra mutbrott och bestickning. Bestämmelser om mut-

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

brott och bestickning finns i 17 kap. 7 § respektive 20 kap. 2 § brottsbalken. Artikel 107m.4 är således redan tillgodosedd.

I artikel 107m.5 anges att den nationella behöriga myndigheten får begära att innehavaren av godkännande för försäljning ska lämna in protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien har genomförts. Med protokoll torde avses detsamma som gäller vid kliniska prövningar, dvs. ett dokument som bl.a. beskriver syften, utformning, metodik, statistiska överväganden och organisation av en studie (Läkemedelsverkets föreskrifter LVFS 2003:6). Läkemedelsverket kommer med stöd av 10 § läkemedelslagen att kunna förelägga innehavaren att ge in den information som anges i direktivet. Artikel 107m.5 är således redan tillgodosedd.

I artikel 107m.7 anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska övervaka de uppgifter som framkommer medan studien pågår och analysera konsekvenserna för risk/nytta-förhållandet samt att all ny information som kan påverka det förhållandet rapporteras till den behöriga myndigheten. I 9 a § läkemedelslagen anges att den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet samt som ett led i säkerhetsövervakningen registrera, lagra, utvärdera och rapportera information. Av 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen (2006:272) framgår att innehavaren ska rapportera biverkningar till Läkemedelsverket. Vad gäller artikel 107m.7 får den bestämmelsen därmed redan anses tillgodosedd genom 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen.

Som framgår av artikel 16g.1. ska bl.a. artiklarna 101-108b gälla även för traditionellt växtbaserade läkemedel (TVBL). Den föreslagna bestämmelsen kommer således att bli tillämplig vid en frivillig icke-interventionsstudie av ett TVBL. Däremot gäller inte artikel 21a och 22a för TVBL. Läkemedelsverket kan därför inte kräva att en sådan studie vidtas avseende ett TVBL.

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

Studier som vidtas till följd av krav från Läkemedelsverket

I artikel 107n anges följande: l. Innan en studie görs ska innehavaren av godkännandet för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till protokoll till Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, med undantag för studier som ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien enligt artikel 22a. För sådana studier ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien genomförs.

2. Inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska den nationella behöriga myndigheten eller Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt,

a) lämna ett godkännande av utkastet till protokoll,

b) lämna ett meddelande om invändning, som i detalj ska ange skälen för invändningen, i något av följande fall:

i) den anser att användningen av ett läkemedel gynnas av att studien görs, ii) den anser att studien är utformad på ett sätt som inte motsvarar syftet med den, eller

c) lämna ett meddelande till innehavaren av godkännandet för försäljning om att studien är en klinisk prövning som omfattas av direktiv 2001/20/EG.

3. Studien får inledas endast när den har godkänts skriftligt av den nationella behöriga myndigheten eller Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt. Om ett sådant godkännande som avses i punkt 2 a har lämnats ska innehavaren av godkännandet för försäljning vidarebefordra protokollet till de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där studien ska genomföras och får därefter inleda studien i enlighet med det godkända protokollet.

Artiklarna 107n-107q innehåller således bestämmelser om sådana studier som vidtas efter ett krav från Läkemedelsverket (artikel

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

107m.8). Som framgår ovan kan Läkemedelsverket ändra ett godkännande för försäljning och förena det med villkor om att innehavaren av godkännandet för försäljning t.ex. ska vidta en säkerhetsstudie. Direktivet anger att innan en studie görs ska innehavaren av godkännandet för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till protokoll till Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel (107n.1). Vad gäller studier som ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien genomförs. Detta innebär således att för de fall studien enbart ska utföras i Sverige och Läkemedelsverket har begärt att studien vidtas ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till Läkemedelsverket.

Av direktivet följer sedan att antingen den nationella behöriga myndigheten eller, beroende på vad som är lämpligt, Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ska godkänna utkastet till protokoll eller lämna meddelande om invändning som antingen kan bestå i att verket anser att användningen av ett läkemedel gynnas om studien görs, att studien är utformas på ett sätt som inte motsvarar syftet med den eller att studien är en klinisk prövning. Studien får endast indelas när den har godkänts skriftligen. En sådan bestämmelse bör tas in i läkemedelslagen (1992:859). Tillstånd innan verksamheten får inledas krävs också på andra områden som är EU-reglerade, t.ex. kliniska prövningar. Grunderna för när tillstånd ska beviljas eller inte bör vara i enlighet med direktivets ordalydelse. Läkemedelsverkets beslut om tillstånd för att få vidta en icke-interventionsstudie kommer att kunna överklagas, se 28 § läkemedelslagen.

Det förefaller ha överlämnas åt medlemsstaterna att reglera i vilka fall det är Läkemedelsverket som ska godkänna studien och i vilka fall det är Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel för säkerhetsövervakning som ska godkänna studien. Det är lämpligt att Läkemedelsverket beslutar om tillstånd i de fall verket har begärt att studien ska genomföras

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

och studien enbart genomförs i Sverige. Det följer även av artikel 107n.1 att i de fallen ska protokollet lämnas till verket varför det förefaller naturligt att verket också beslutar om huruvida studien ska godkännas. Läkemedelsverket bör dock inte kunna meddela tillstånd vad avser en studie som ska genomföras i ett annat medlemsland även om det är Läkemedelsverket som kräver studien. Inte heller för det fallet att studien ska genomföras i Sverige men det är en behörig myndighet i ett annat medlemsland som har krävt studien bör Läkemedelsverket fatta beslut om att godkänna studien. Läkemedelsverket kommer dock att utöva tillsyn över samtliga studier som företas i Sverige.

Föreskrifter om vilka uppgifter protokollet och ansökan om tillstånd ska innehålla utgör verkställighetsföreskrifter som regeringen har rätt att besluta om med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen. Enligt regeringsformen kan regeringen överlåta åt en myndighet under regeringen att meddela bestämmelser i frågan.

Av artikel 107n.2 följer att Läkemedelsverket inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska fatta sitt beslut. Enligt 20 § läkemedelslagen (1992:859) ska beslut i vissa frågor fattas inom den tid som regeringen bestämmer. Sådana bestämmelser finns i läkemedelsförordningen (2006:272). Det föreslås att det av läkemedelslagen framgår att beslut av Läkemedelsverket om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie ska fattas inom den tid regeringen föreskriver. Den tidsfrist som ska anges för Läkemedelsverkets handläggning bör tas in i läkemedelsförordningen.

I artikel 107p.2 anges att innehavaren av ett godkännande för försäljning vid behov ska lämna en ansökan om ändring av godkännandet för försäljning. Av 9 a § läkemedelslagen framgår att den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra läkemedlet om det behövs. Av 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen framgår att om en innehavare av ett godkännande får kännedom om omständigheter som utgör skäl att anta att uppgifter eller handlingar som ligger till grund för godkännandet

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

inte är riktiga eller bör kompletteras är denne skyldiga att omedelbart rapportera detta till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket får också med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska ändras under vissa förutsättningar. Direktivets krav i denna del är således redan tillgodosedd.

Av artikel 107o framgår att om en innehavare av ett godkännande för försäljning vill genomföra större ändringar av protokollet efter det att studien har påbörjats ska denne ansöka om nytt tillstånd. En sådan bestämmelse bör tas in i läkemedelslagen. Motsvarande bestämmelse finns vad gäller kliniska prövningar. Kommissionen ska anta bestämmelser om formatet för protokoll, sammanfattningar och slutrapporter om säkerhetsstudierna efter det att produkten godkänts (artikel 108). För att underlätta genomförandet av säkerhetsövervakningen ska även EMA i samarbete med behöriga myndigheter och andra behöriga parter utarbeta vägledning till god praxis vad gäller säkerhetsövervakningen och en vetenskaplig vägledning. Exempel på större ändringar av protokollet kan vara sådana parametrar som ändrar analysresultatet, t. ex. ändrad design eller antal patienter i studien.

Av 2 c § tredje stycket läkemedelslagen framgår vilka bestämmelser i läkemedelslagen som inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL). Som framgår ovan gäller varken artikel 21a eller 22a för TVBL, se artikel 16g.1. Läkemedelsverket kan således inte kräva att sådana studier ska vidtas avseende TVBL. Den föreslagna bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket, avser endast studier till följd av ett krav från Läkemedelsverket. Eftersom Läkemedelsverket inte kan kräva att dessa studier ska vidtas beträffande TVBL ska den föreslagna bestämmelsen inte heller gälla för TVBL. Ett tillägg måste därför ske i 2 c § tredje stycket läkemedelslagen så att det framgår att bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket, inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel.

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

Direktivet gäller endast gäller humanläkemedel, inte veterinärmedicinska läkemedel.

5.6. Unionsförfarande

Förslag: Hänvisningar i läkemedelslagen till artikel 36 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG ska utgå.

Skälen för förslaget: I 6 a och 6 d §§läkemedelslagen (1992:859) anges bl.a. att Läkemedelsverket ska meddela de beslut som följer av kommissionens avgöranden och beslut.

Bland annat anges att Läkemedelsverket ska meddela det beslut som kommissionen meddelat i enlighet med artikel 36.1 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. Artikel 36 ska utgå. Följaktligen ska hänvisningarna i 6 a och 6 d §§läkemedelslagen tas bort. Syftet med att artikeln ska utgå är att förtydliga förfarandet för all unionsomfattande bedömning av säkerhetsfrågor rörande läkemedel efter det att godkännande för försäljning utfärdats. Antalet förfaranden begränsas därmed till två, dels dem som grundar sig på artikel 31 och dels dem som medger en snabb utvärdering och är avsedda att tillämpas när skyndsamma åtgärder bedöms vara nödvändiga. Det skyndsamma förfarandet grundar sig och beskrivs i artiklarna 107i-k.

5.7. Samordningsförfarande avseende säkerhetsövervakning

Bedömning: Ändringarna av artiklarna 27, 31.1 samt de nya artiklarna 106a, 107b.2 och 107c bör genomföras i läkemedelsförordningen.

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

Skälen för bedömningen: Direktiv 2010/84/EU ändrar artiklarna 27, 31.1. samt inför nya bestämmelser i artiklarna 106a, 107b.2 och 107c. Samordningsgruppen (CMD(h)) får ett utökat mandat så att dess arbete även omfattar granskning av frågor om säkerhetsövervakning av alla läkemedel som godkänts av medlemsstaterna. Gruppen stärks genom att tydliga regler om vilka expertkunskaper som krävs, förfarandena för att uppnå överenskommelser eller inte ställningstaganden, öppenhet, ledamöternas oberoende och tystnadsplikt, samt behovet av samarbete mellan unionsorgan och nationella organ stärks. Samordningsgruppen ska utgå från rekommendationerna från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel när den fullgör sin säkerhetsövervakning. Gruppen ska komma överens om en enda ståndpunkt när ett läkemedel är godkänt i fler än en medlemsstat. Uppgifterna för samordningsgruppen är idag reglerade i 3 kap. 7 och 11 §§ i läkemedelsförordningen samt 3 kap.14 och 15 §§läkemedelsförordningen.

Genomförandena föreslås även i framtiden att läggas på denna normnivå.

5.8. Övriga ändringar

Bedömning: Det krävs inte någon åtgärd med anledning av artiklarna 21.3, 22, 22c.2, 24 (vissa delar), 31, 102f, 103, 104a (vissa delar), 105, 111 116, 117.3 och 126a i direktivet.

Artiklarna 1, 8-11, 21.4, 22c.1, 23, 24 (vissa delar) 59, 63.3, 101.2-3, 102a-e, 104a (vissa delar) och 106 i direktivet bör genomföras i läkemedelsförordningen eller Läkemedelsverkets föreskrifter.

Skälen för bedömningen: Bestämmelser om säkerhetsövervakning finns framförallt i Läkemedelsverkets föreskrifter. De flesta av direktivets nya bestämmelser kommer också att kunna genomföras i verkets föreskrifter, nämligen

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

artikel 1 (definitioner) och 8-11 (om märkning), 59 (om märkning), 63.3 (om märkning).

Artikel 21.3 ersätts med en ny bestämmelse. Istället för att ange att den behöriga myndigheten ska offentliggöra godkännandet för försäljning tillsammans med sammanfattningen av produktens egenskaper anges att myndigheten ska offentliggöra godkännandet tillsammans med bipacksedeln, produktresumén och alla villkor som fastställts i enlighet med artiklarna 21a, 22 och 22a, tillsammans med tidsfrister för uppfyllandet av dessa villkor för varje läkemedel som de har godkänt. Med begreppet offentliggöras i detta sammanhang torde inte avses att den aktuella myndigheten aktivt måste kungöra eller på annat sätt publicera besluten utan endast att besluten i fråga ska hållas tillgängliga för den som önskar ta del av dem. För detta talar att det i flera andra översättningar av direktiven sägs att handlingarna ska göras ”tillgängliga” (jfr prop. 2005/06:70 s. 157). De aktuella besluten är offentliga handlingar som den som önskar fritt kan ta del av i enlighet med tryckfrihetsförordningens bestämmelser. Beslut om att bevilja ett godkännande för försäljning offentliggörs också på Läkemedelsverkets webbsida på Internet. Således kommer även bipacksedeln, produktresumén och alla villkor som fastställts i enlighet med artiklarna 21a, 22 och 22a, tillsammans med tidsfrister för uppfyllandet av dessa villkor för varje läkemedel som de har godkänt att vara tillgängliga för envar att ta del. Artikeln föranleder därför inte någon åtgärd.

Artikel 21.4 ersätts med en ny bestämmelse och som anger att den nationella behöriga myndigheten ska utarbeta en utredningsrapport rörande resultaten av studierna m.m. Förändringen består i att utredningsprotokoll ska bytas ut mot utredningsrapport samt att denna rapport även ska innehålla kommentarer avseende riskhanteringssystemet och systemet för säkerhetsövervakning av det aktuella läkemedlet. Vidare anges att utredningsrapporten ska innehålla en sammanfattning. I och med att artikeln riktar sig mot Läkemedelsverket bör genomförandet ske i förordning.

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

Artikel 22 ersätts med en ny bestämmelse. Artikeln har genomförts genom framförallt 6 § läkemedelslagen och 3 kap. 19 § läkemedelsförordningen samt i Läkemedelsverkets föreskrifter. Ändringen i första stycket är framförallt språklig och föranleder inte någon ändring. Näst sista meningen i artikeln ”För att det ursprungliga godkännandet skall fortsätta att gälla måste villkoren omprövas årligen.” har ersatts med ”Frågan om godkännandet för försäljning ska fortsätta att gälla ska sammanhänga med den årliga omprövningen av dessa villkor.” (nytt tredje stycke). Att villkor ska omprövas årligen för att godkännandet ska fortsätta att gälla framgår av 6 § andra stycket andra meningen läkemedelslagen. Inte heller denna ändring föranleder någon åtgärd.

Artikel 22c.1 är ny och anger att innehavaren av ett godkännande för försäljning i sitt riskhanteringssystem ska införa de villkor som avses i artiklarna 21a, 22 eller 22a. I 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen anges de skyldigheter som åvilar en innehavare av ett godkännande när det gäller systemet för säkerhetsövervakning (prop. 2005/06:70 s. 135 och 251). Med riskhanteringssystem avses en rad säkerhetsövervakningsåtgärder och ingripanden som utformats för att identifiera, specificera, förebygga eller minimera riskerna med ett läkemedel, och de omfattar också en bedömning av åtgärdernas och ingripandens effektivitet (artikel 1 d). Artikeln bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.

Artikel 22c.2 är ny och anger att medlemsstaterna ska meddela myndigheten, dvs. EMA, vilka godkännanden för försäljning som de har beviljat med förbehåll för de villkor som avses i artiklarna 21a, 22 eller 22a. I 2 kap. 1 § läkemedelsförordningen anges att Läkemedelsverket ska fullgöra de skyldigheter att lämna underrättelser eller att i övrigt lämna ut uppgifter eller handlingar som ankommer på bl.a. medlemsstater. Artikeln är således redan tillgodosedd i svensk rätt.

Artikel 23 ersätts med en ny bestämmelse. Ändringarna i 23.1 är endast av språklig karaktär. I artikel 23.2 anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna nya uppgifter som

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

kan medföra ändringar till den behöriga myndigheten. I artikel 23.2 har ordet ”omedelbart” bytts ut mot ”snarast” respektive ”skyndsamt”. I 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen (2006:272) anges att om en innehavare av ett godkännande får kännedom om omständigheter som utgör skäl att anta att uppgifter eller handlingar som ligger till grund för godkännandet inte är riktiga eller bör kompletteras är denne skyldig att omedelbart rapportera detta till Läkemedelsverket. Artikeln föranleder således en ändring i läkemedelsförordningen.

I artikel 23.2 har även tagits in närmare bestämmelse om vilken typ av information som innehavaren ska lämna till den behöriga myndigheten, nämligen att information ska innehålla både positiva och negativa resultat av kliniska prövningar eller andra studier vid alla indikationer och i alla populationer, oberoende av om detta är infört i godkännandet för försäljning, samt uppgifter om läkemedlets användning där denna användning inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning. Detta bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.

Bestämmelsen i artikel 23.3 är ny och anger att innehavaren av godkännandet ska se till att produktinformationen är vetenskapligt uppdaterad. Artikeln bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.

I 23.4 första stycket finns en bestämmelse om att innehavaren av godkännandet för försäljning fullt ut och utan dröjsmål ska besvara en begäran från myndigheten om uppgifter som visar att risk/nyttaförhållandet fortfarande är gynnsamt. Med nytta/riskförhållande avses en utvärdering av ett läkemedels positiva terapeutiska effekter i förhållande till varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt med avseende på användarens hälsa eller folkhälsan (prop. 2005/06:70 s. 105). Enligt 10 § läkemedelslagen ska Läkemedelsverket fortlöpande kontrollera ett läkemedel som har godkänts och pröva om godkännandet fortfarande bör gälla. Läkemedelsverket får förelägga den som fått godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. För att ett godkännande ska

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

beviljas krävs bl.a. enligt 4 § läkemedelsagen att läkemedlet är ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Den närmare innebröden av begreppet ändamålsenlighet ska enligt förarbetena fastställas i rättstillämpningen (prop. 1991/92:107 s. 79). Begreppet motsvarar i allt väsentligt direktivens nytta/riskförhållande. Det innebär att Läkemedelsverket redan i dag kan förelägga en innehavare av ett godkännande för försäljning att visa att nytta/riskförhållandet är gynnsamt. Regeringen gjorde den bedömningen att bestämmelsen i artikel 23 om att innehavare är skyldig att besvara en begäran från verket redan är uppfyllt genom läkemedelslagens bestämmelse om föreläggande (s. 105). Även denna nya ändring omfattas av nuvarande bestämmelser. Något ytterligare genomförande behövs således inte.

Bestämmelsen i andra stycket är ny och innebär att den nationella behöriga myndigheten när som helst får begära att innehavaren av godkännandet för försäljning lämnar en kopia av master file för systemet för säkerhetsövervakning. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska översända kopian senast sju dagar efter det att begäran har mottagits. Av artikel 1 d) framgår att med master file för systemet för säkerhetsövervakning avses en detaljerad beskrivning av det system, för säkerhetsövervakning som innehavaren av godkännandet för försäljning använder för ett eller flera godkända läkemedel.

Av 24 § läkemedelslagen framgår att Läkemedelsverket har rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen. En kopia av master file för systemet för säkerhetsövervakning måste vara en sådan handling som Läkemedelsverket har rätt att begära in, varför detta inte behöver regleras.

Av artikeln framgår även att innehavaren av godkännandet för försäljning ska översända kopian senast sju dagar efter det att begäran har mottagits. Det är inte reglerat vilka tidsfrister som ska gälla för Läkemedelsverket vid dess tillsyn. En snabb handläggning måste balanseras mot förvaltningslagens(1986:223)

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

bestämmelser om den enskildes rättssäkerhet. Sju dagar förefaller något kortare än vad som brukar vara skäligt. Det är därför lämpligt att tidsfristen regleras, dock på en annan normnivå än lag.

Artikel 24 ska ändras. Som framgår ovan (se avsnitt 5.3) krävs vissa ändringar i 8 e § läkemedelslagen vad gäller tidpunkten för att lämna in ansökan om förnyelse. I artikel 24.2 görs ett tillägg avseende den dokumentation som innehavaren av ett godkännande ska lämna till den behöriga myndigheten, nämligen en utvärdering av uppgifterna i rapporter om misstänkta biverkningar och periodiska säkerhetsrapporter som lämnats i enlighet med avdelning IX. Genomförandet av detta tillägg bör ske i Läkemedelsverkets föreskrifter. Artikel 24b är redan tillgodosedd genom 8 e § läkemedelslagen varför någon ytterligare åtgärd med anledning av direktivet inte är nödvändig.

Det är ett nytt stycke i artikel 31. Artikel 31 är genomförd i 3 kap. 14 § läkemedelsförordningen. Direktivet kräver inte någon ytterligare åtgärd.

I artikel 101.2 anges att medlemsstaterna ska genomföra regelbundna granskningar av sitt system för säkerhetsövervakning och rapportera resultatet till kommissionen senast den 21 september 2013 och därefter vartannat år. Detta regleras lämpligen i läkemedelsförordningen. I artikel 102f anges att medlemsstaterna ska vidta nödvändiga åtgärder för att se till att en innehavare av godkännande för försäljning som åsidosätter de skyldigheter som fastställs i direktivet kan bli föremål för effektiva, proportionella och avskräckande påföljder. Läkemedelsverkets möjlighet att vidta sanktioner m.m. regleras i 24 läkemedelslagen. Artikeln är således redan tillgodosedd och det krävs inte något ytterligare genomförande.

Artikel 101.3 anger att varje medlemsstat ska utse en behörig myndighet för säkerhetsövervakning. En sådan uppgift framgår med fördel i förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket. Läkemedelsverket utför redan idag tillsyn över godkända läkemedel.

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

Artikel 102 innehåller bestämmelser riktade till medlemsstaterna. 102a är av allmän och uppfordrande karaktär. Artikel 102b uppmanar till att underlätta patienters rapportering och artikel 102c talar om att vidta alla lämpliga åtgärder för att erhålla exakta och kontrollerbara uppgifter till den vetenskapliga utvärderingen av rapporter om misstänkta biverkningar. 102d ger uttryck för informationsspridning då farhågor rörande användning av läkemedel och som uppkommit i samband med säkerhetsövervakning. Även 102e gäller informationsspridning i detta fall kopplade till misstänkta biverkningar av biologiska läkemedel. Artikel 102f uppmanar till effektiva, proportionella och avskräckande sanktioner för innehavare som åsidosätter sina skyldigheter avseende säkerhetsövervakning. Artiklarna 102a-e kan möjligen förtydligas i förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket.

Enligt artikel 103 får en medlemsstat delegera alla uppgifter som den åläggs enligt avdelningen om säkerhetsövervakning i direktivet, till en annan medlemsstat, om denna lämnat skriftligt samtycke. Denna möjlighet medför en resurssamordning inom säkerhetsövervakningssystemet då ett annat land kan besitta såväl bättre kunskap som mer dokumentation om ett visst läkemedel. Kommissionen, den europeiska läkemedelsmyndigheten och övriga medlemsstater ska informeras om delegeringen. Mellanstatliga avtal om delegering av arbete ska göras i form av regeringsbeslut.

Artikel 104a innehåller bestämmelser om det riskhanteringssystem som innehavaren av godkännandet för försäljning ska ha i sitt system för säkerhetsövervakning. Dessa bestämmelser bör lämpligen regleras i Läkemedelsverkets föreskrifter. I artikel 104a.2 andra stycket anges vissa krav på handläggningen, såsom att kravet ska vara vederbörligen motiverat och meddelas skriftligt. Direktivets krav i denna del är redan tillgodosedda genom förvaltningslagens (1986:223) allmänna krav på myndigheters handläggning. Artikel 104a.4 innehåller bestämmelser om att den behöriga myndigheten ska kunna ändra ett godkännande för försäljning och förena det med villkor. Denna möjlighet

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

regleras redan i 10-12 §§läkemedelslagen varför någon ytterligare åtgärd inte krävs.

Artikel 105 första stycket har sin motsvarighet i tidigare artikel 102a i direktiv 2001/83/EG om att de behöriga myndigheterna ska kontrollera förvaltningen av de medel som avsatts till bl.a. säkerhetsövervakning för att säkerställa deras oberoende. Vid genomförandet av artikeln anförde regeringen följande: Denna bestämmelse torde sakna relevans i Sverige, eftersom det här i landet är Läkemedelsverket som ensamt svarar för säkerhetsövervakningen i den utsträckning denna är finansierad av statliga medel (prop. 2005/07:70 s. 140). Samma bedömning görs i förevarande produkt. Andra stycket i artikel 105 anger att första stycket inte ska utgöra något hinder för behöriga myndigheter att ta ut avgifter. Läkemedelsverkets har med stöd av läkemedelslagen rätt att ta ut avgifter för vissa ärenden. Vilka avgifter Läkemedelsverket har rätt att ta ut regleras i förordningen (2010:1167) om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel.

Artikel 106 innehåller bestämmelser om öppenhet och information. Bestämmelserna är helt nya och uppmanar medlemsstaterna att skapa och underhålla en webbportal för läkemedel. Den nationella webbportalen ska vara kopplad till den europeiska som ska skapas hos EMA. Artikel 106 anger vidare vad som ska offentliggöras via den webbportalen. Skapandet av webbportalen ges lämpligen i form av ett uppdrag, möjligen i Läkemedelsverkets regleringsbrev. Underhållet bör däremot fastläggas i förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket.

Artikel 107b-g reglerar periodiska säkerhetsrapporter. Regler kring dessa rapporter återfinns idag i Läkemedelsverkets föreskrifter (Läkemedelsverkets föreskrifter, LVFS 2001:12, om säkerhetsövervakning av läkemedel). De nya bestämmelserna bör lämpligen därför även genomförs på den normnivån. Vidare finns det i artiklarna 107b-g bestämmelser om att innehavaren av ett godkännande för försäljning ska ansöka om ändring av godkännandet t.ex. vad avser inlämningsdatum och inlämnings-

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

intervall för periodiska säkerhetsrapporter. Vidare framgår att den behöriga myndigheten, efter bedömningen av de periodiska säkerhetsrapporterna, ska överväga om det behöver vidtas åtgärder. Läkemedelsverket har möjlighet att med stöd av 10 § läkemedelslagen förelägga den som fått ett godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. Läkemedelsverket får med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska återkallas tillfälligt, ändras eller upphöra att gälla. Direktivets krav är således redan tillgodosedda i denna del.

I artikel 107h regleras signaldetektion. Sådan detektion har tidigare inte reglerats men utförts av Läkemedelsverket. Därför bör bestämmelserna genomföras i föreskrift. Direktivet säger att Läkemedelsverket tillsammans med EMA för de läkemedel som genomförts på nationell nivå, dvs. där den centrala proceduren inte använts, ska övervaka resultat åtgärder som vidtagits för att minimera riskerna som ingår i riskhanteringsplanerna, bedöma uppdateringar av riskhanteringssystemet samt övervaka uppgifter i Eudravigilance-databasen. En första bedömning av risk/nytta-förhållandet ska ske av kommittén för säkerhetsövervakning. Artikeln ålägger vidare EMA och Läkemedelsverket en skyldighet att informera den som fått ett läkemedel godkänt så snart en förändring skett i risk/nytta-förhållandet.

Artikel 107i-k innehåller ett nytt skyndsamt unionsförfarande. Förfaranden av denna karaktär har tidigare reglerats i föreskrift och det är därför lämpligt att förfarandet även framledes genomförs på den normnivån. Det skyndsamma unionsförfarandet medger att Läkemedelsverket att vidta åtgärder till följd av utvärderingen av uppgifter som härrör från säkerhetsövervakningen om verket överväger att återkalla, eller förbjuda ett läkemedel. Förfarandet kan även användas om Läkemedelsverket får kännedom av den som har fått ett läkemedel godkänt att det finns farhågor kring säkerheten eller om Läkemedelsverket anser att det behövs en ny kontraindikation, en minskning av den rekommenderade dosen. Förfarandet får endast påbörjas efter det att övriga medlemsstater och kommissionen

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

har informerats. Läkemedelsverket får med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska återkallas tillfälligt, ändras eller upphöra att gälla.

Det sker vissa ändringar i artikel 111 som rör tillsyn. Till exempel ska även den s.k. master file för systemet för säkerhetsövervakning inspekteras. Direktivets tidigare bestämmelser om tillsyn är genomförda i 23-24 §§läkemedelslagen. Även ändringarna av artikel 111 täcks av läkemedelslagen. Direktivet kräver således inte någon ytterligare åtgärd. Av artikel 111.3 framgår att den behöriga myndigheten ska ta fram en rapport efter vidtagen inspektion. I 7 kap. 3 § läkemedelsförordningen anges att Läkemedelsverket ska upprätta en sådan rapport. Bestämmelsen i direktivet är således redan tillgodosedd. Av artikel 111.7 framgår att vissa uppgifter ska föras in i unionsdatabasen. Av 2 kap. 1 § läkemedelsförordningen framgår att Läkemedelsverket ska fullgöra de skyldigheter att lämna underrättelser eller att i övrigt lämna ut uppgifter eller handlingar som ankommer på medlemsstater, referensmedlemsstater eller behöriga myndigheter enligt bl.a. direktiv 2001/83/EG. Artikeln är således redan tillgodosedd. I artikel 111 införs en ny punkt 8. I första stycket anges att myndigheten ska uppmärksamma innehavaren av godkännandet för försäljning på bristerna och ge vederbörande tillfälle att lämna synpunkter. Den ska även kunna vidta åtgärder. Denna bestämmelse är redan tillgodosedd genom 10-12 §§ och 23-24 §§läkemedelslagen och kräver således inte någon ytterligare åtgärd. I artikel 116 sker framförallt språkliga ändringar och ändrade hänvisningar till artiklar. Genomförandet skedde tidigare i 12 § läkemedelslagen (prop. 2005/06:70). Den nya bestämmelsen kräver inte något ytterligare åtgärd.

Artikel 117.3 föreskriver att ett läkemedel som tidigare tillhandahållits men förbjudits eller tillfälligt dragits tillbaka från marknaden undantagsvis av Läkemedelsverket får tillåtas lämnas ut till patienter som redan står under behandling av läkemedlet. Skälet till detta är att det i vissa lägen kan vara olämpligt eller till och med farligt att avbryta en pågående behandling av ett läkemedel även om detta inte är tillåtet för nyinsättning. Enligt 5 §

Nya regler för säkerhetsövervakning Ds 2011:30

läkemedelslagen får ett läkemedel säljas först sedan det godkänts för försäljning, registrerats eller omfattas av et erkännande av ett godkännande eller en registrering. Enligt 5 § tredje stycket läkemedelslagen och 3 kap. 17 § läkemedelsförordningen (2006:272) får Läkemedelsverket, om det finns särskilda skäl, lämna tillstånd till försäljning av ett läkemedel även i andra fall. Läkemedelsverket kan med stöd av bestämmelsen bevilja s.k. licenser, men bestämmelsen är också avsedd att åberopas om det skulle finnas behov av att meddela undantagsbeslut i fråga om icke godkända läkemedel om t.ex. en oväntad epidemi skulle inträffa. Läkemedelsverket har utfärdat föreskrifter om tillstånd till försäljning av icke godkänt läkemedel (licensföreskrifter; LVFS 2008:1). Artikeln är således redan tillgodosedd.

Det sker vissa ändringar i artikel 126a. När denna artikel genomfördes genom direktiv 2004/27/EG anförde regeringen följande. Enligt artikel 126a får en medlemsstat av motiverade folkhälsoskäl tillåta att ett läkemedel, trots att det saknas godkännande för försäljning eller inlämnad ansökan i medlemsstaten, släpps ut på marknaden. Bestämmelsen är som framgår fakultativ. Det finns vidare bestämmelser i artikeln för hur medlemsstaten ska förfara om möjligheten utnyttjas. Enligt ingressen till direktiv 2004/27/EG är bestämmelsen främst tänkt för mindre marknader där ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel inte lämnats in. Enligt 5 § läkemedelslagen får ett läkemedel enligt huvudregeln säljas först sedan det godkänts för försäljning eller sedan ett godkännande, som har meddelats i en annan medlemsstat i Europeiska unionen, har erkänts här i landet. Enligt tredje stycket får dock om det finns särskilda skäl tillstånd till försäljning av ett läkemedel lämnas även i andra fall. Bestämmelsen är enligt förarbetena tänkt att användas t.ex. om en oväntad epidemi skulle inträffa (prop. 1991/92:107 s. 81 f.). Det är Läkemedelsverket som meddelar ett sådant tillstånd. Enligt 7 § läkemedelsförordningen får tillstånd meddelas för att tillgodose särskilda behov i hälso- och sjukvården. Tillståndet får meddelas för viss tid och förenas med villkor till skydd för enskilda. Att härutöver införa en möjlighet till godkännande av

Ds 2011:30 Nya regler för säkerhetsövervakning

läkemedel utan ansökan av det slag som avses i artikel 126a förutsätter att en genomgripande analys av behovet av och utformningen av en sådan regel genomförs dessförinnan. Det bör inte heller nu föreslås någon sådan bestämmelse.

6. Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser

Förslag: Lagändringarna ska träda i kraft den 21 juli 2012.

Äldre bestämmelser om när en ansökan om förnyelse av ett godkännande för försäljning ska inkomma till Läkemedelsverket ska tillämpas i fråga om läkemedel för vilka beviljade godkännanden löper ut under tiden fram till och med den 31 augusti 2013.

Bestämmelserna i den nya lagen ska inte gälla för studier som har påbörjats före den 21 juli 2012.

Skälen för förslaget: Av artikel 3 i direktivet 2010/84/EU följer att medlemsstaterna ska anta och offentliggöra de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv senast den 21 juli 2012. I direktivet anges också att ändringarna ska tillämpas från och med den 21 juli 2012.

Den nya lagen kräver ett föreberedelsearbete inför tillämpningen av lagändringarna och de föreskrifter som ska antas, för såväl industrin som för Läkemedelsverket och hälso- och sjukvården.

I 8 e § läkemedelslagen föreslås att en ansökan om förnyelse av ett godkännande ska ha inkommit till Läkemedelsverket senast nio månader innan godkännandet upphör att gälla. Enligt den tidigare bestämmelsen skulle ansökan ha inkommit till verket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla. Denna bestämmelse kan inte få verkan direkt eftersom den nya

Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser Ds 2011:30

regeln innebär en tidigareläggning av den aktuella gränsen för inlämnande. För att ge ingivarna en faktisk möjlighet att uppfylla kraven och Läkemedelsverket möjlighet att informera om den nya bestämmelsen ska den, i fråga om de godkännanden som har beviljats före ikraftträdandet, få fullt genomslag för dem vars godkännanden löper ut först den 31 augusti 2013.

Läkemedelsföretagen genomför redan idag icke-interventionsstudier. För de studier som har påbörjats före lagens ikraftträdande ska de nya bestämmelserna inte gälla. Av övergångsbestämmelserna till direktivet (artikel 2.2) framgår också att det förfarande som avses i artiklarna 107m-107q, dvs. som rör icke-interventionsstudier, endast ska tillämpas på studier som inletts efter den 21 juli 2011.

Några övriga övergångsbestämmelser har inte bedömts nödvändiga. Det innebär att kravet på att den sakkunnige även ska vara verksam inom EES kommer att gälla från lagens ikraftträdande. De som vid denna tidpunkt redan är sakkunniga kommer att vara bekanta med regelverket och därigenom redan betraktas som verksamma.

7. Konsekvenser

Läkemedelslagstiftningen i Europeiska Unionen är sedan länge i stor utsträckning styrd av direktiv och förordningar som syftar till att skapa en enhetlig läkemedelsmarknad samt att skydda folk- och djurhälsan. Regler kring säkerhetsövervakning av läkemedel har funnits sedan det första läkemedelsdirektivet kom 1965. En oberoende studie påbörjades av kommissionen 2004. Studien visade på flera brister inom området säkerhetsövervakning.

Förslagen syftar främst till att förbättra skyddet för folkhälsan i gemenskapen, samtidigt som den inre marknaden för läkemedel stärks genom att stärka och rationalisera regelverket för säkerhetsövervakning. Detta uppnås genom att

  • klargöra de ansvariga parternas roller och ansvarsområden
  • rationalisera beslutsförfaranden om läkemedelssäkerhet
  • förbättra öppenheten och informationen i frågor som rör läkemedelssäkerhet
  • stärka företagens system för säkerhetsövervakning
  • säkerställa proaktiv och proportionell insamling av högkvalitativa uppgifter
  • involvera berörda parter i säkerhetsövervakningen.

Läkemedelsverket är den myndighet i Sverige som ansvarar för tillsynen av läkemedel och som närmast berörs av de nya reglerna. Säkerhetsövervakning av läkemedel finansieras med de årsavgifter som Läkemedelsverket tar ut för godkända läkemedel.

Konsekvenser Ds 2011:30

Det är oklart om avgiften kommer att räcka till för de utökade arbetsuppgifter som tillkommer Läkemedelsverket till följd av de nya reglerna. Bland annat ska Läkemedelsverket sätta upp och förvalta en nationell webbplats för läkemedel, få en förändrad roll i rapporteringsprocessen då denna ska samordnas med andra läkemedelsmyndigheter i övriga Europeiska Unionen, vara mer öppen och informera mer beträffande utredningar, samt få ändrade uppgifter vad beträffar signaldetektion samt tillsyn av säkerhetsstudier. Årsavgiften kan således komma att behöva justeras när genomförandet av den nya lagstiftningen är klar på EU-nivå.

Ändringarna träder i kraft i juli 2012 men p.g.a. övergångsbestämmelserna kommer vissa delar att träda i kraft betydligt senare. Genomförandet av förordningen och direktivet sker parallellt av europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, och nationella behöriga myndigheter, men många nationella frågor kan inte lösas förrän EMA bestämt riktningen.

En ökning av antalet spontanrapporter förutses främst p.g.a. att konsumentrapportering införs men också därför att nya typer av rapporter tillkommer (t.ex. för icke allvarliga biverkningar) och att definitionen av biverkningar ändras, bl.a. så att även felmedicineringar ska rapporteras. Det senare innebär att Läkemedelsverket måste samarbeta med andra myndigheter som t.ex. Socialstyrelsen och hantera ett ökat antal duplikatrapporter (rapporter om samma incident från flera håll). Antalet periodiska säkerhetsrapporter (PSUR:ar) kommer sannolikt att minska vilket innebär att signalspaningen måste ökas för att kompensera för minskad information om säkerhetsfrågor. Uppföljning av litteraturrapporter förutspås också att öka. Antalet förfrågningar från hälso- och sjukvård och begäran om utlämnande av allmänna handlingar med anledning av den ökade öppenheten och ändrade hanteringen av säkerhetsuppföljning beräknas öka. En uppskattning av behovet av nya tjänster p.g.a. nya regler för spontanrapportering och signalspaning är sju farmaceuter eller motsvarande.

Ds 2011:30 Konsekvenser

Antalet inskickade PSUR:ar kommer att minska p.g.a. att vissa innehavare (generika) inte längre har den skyldigheten. Storleken på minskningen beror på hur EMA och nationella behöriga myndigheter kommer att sätta kriterierna för när en PSUR måste lämnas in. Då PSUR:ar i framtiden kommer att ha ett större inslag av risk/nyttaanalys blir de mer komplexa än tidigare. Principen att det land som var rapportör/referensland vid godkännandet också ska sköta uppföljningen innebär att Sverige kommer att få många av de utredningsuppdrag som är förknippade med PSUR:ar. De nya PSUR-reglerna är beroende av att EMA:s databas för EudraVigilance har full funktionalitet, vilket troligen inte kommer att ske före 2015.

Den nya kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, PRAC, kommer att få ett stort antal arbetsuppgifter, betydligt fler än dess nuvarande motsvarighet, Arbetsgruppen för säkerhetsövervakning (PhVWP). Läkemedelverket har idag tre personer involverade i PhVWP men beräknar att det blir fyra personer när den nya lagstiftningen om PRAC träder i kraft. Kraven på intern samordning mellan PRAC, kommittén för humanläkemedel, CHMP, och samordningsgruppen för ömsesidigt erkännande och decentraliserat förfarande, CMDh, kommer att öka väsentligt.

CMDh får utökade uppgifter inom säkerhetsområdet och får därmed ytterligare en uppgift inom det vetenskapliga området även om gruppens arbete fortfarande fokus på rent regulatoriska frågor. CMDh får dessutom ett mandat att rösta i bl.a. säkerhetsövervakningsfrågor. En uppskattning är att CMDh får utöka sina mötesdagar på EMA från 3 till 4 dagar per månad och att ytterligare en årsarbetare krävs för att klara de nya uppgifterna.

En riskhanteringsplan ska skickas in elektroniskt och förvaras i ett elektroniskt arkiv, det är ännu inte klart var detta arkiv ska finnas och vem som har ansvaret för det. En sammanfattning av riskhanteringsplanen ska upprättas och publiceras på nationella webbportaler och måste då översättas till nationellt språk. Detta är nya uppgifter jämfört med vad som gäller idag.

Konsekvenser Ds 2011:30

Myndigheterna får möjlighet att i samband med eller efter godkännandet kräva in en uppföljande säkerhets- eller effekt/effektivitetsstudie. Innehavarna får dessutom skyldighet att skicka in alla studier, även icke-interventionsstudier. Dessa nya uppgifter berör Sverige mer än de flesta andra länder då vi är rapportör/referensland för många produkter. Sammanfattningar av utvärderingen av rapporterna ska göras och översättas.

Hänskjutanden baserade på ett läkemedels säkerhet (artikel 31 i direktiv 2001/83/EG) kommer i framtiden att utredas av respektive rapportör/referensland vilket innebär fler uppdrag för Sverige. Eftersom rekommendationer från PRAC kommer att publiceras vilket innebär att arbetet med aktiv uppföljning gentemot innehavarna kommer att bli mindre.

Nationella behöriga myndigheter får en skyldighet att ha ett kvalitetssystem etablerat för att säkerställa att myndigheten har en adekvat och effektiv organisation för säkerhetsarbetet. För att uppfylla dessa krav räknar man med att på varje myndighet ha en auditör, en kvalitetsansvarig samt en person som administrativt stöd.

Innehavarna får en skyldighet att ha en master file för säkerhetsövervakning. Master file behöver inte utvärderas av myndigheterna utan efterlevnaden ska istället kontrolleras genom inspektioner. Myndigheterna måste också få information om master file ändras på något sätt. Eftersom det är innehavarna själva som utser den medlemsstat som utövar tillsynen är det svårt att mer exakt uppskatta omfattningen av dessa inspektioner och ändringshantering. Bedömningen är för närvarande att ytterligare en inspektör behövs.

Läkemedelsverket är enligt bestämmelserna skyldigt att upprätta och underhålla en webbportal som ska innehålla vissa uppgifter samt vara kopplad till EMA:s motsvarighet. Förutom att utveckla denna applikation ska portalen kontinuerligt matas med uppgifter som t.ex. sammanfattningar av riskhanteringsprogram, rapporter, listor och säkerhetsmeddelanden. Många dokument kräver dessutom översättning före publicering.

Ds 2011:30 Konsekvenser

Kommande harmonisering av säkerhetsmeddelanden kräver en kontaktperson mellan EMA och Läkemedelsverket vilket tillsammans med uppgifterna för webbportalen kräver rekrytering av en medicinskt/farmaceutiskt kunnig person.

Möjligheten för PRAC att anordna s.k. public hearings kommer att ställa krav även på nationella myndigheter att se till att lokala intressenter får möjlighet att interagera. Likaså kommer listan på särskilt övervakade produkter att innebära att ökade kontakter med hälso- och sjukvård, patienter, industri och allmänhet. Dessutom tillkommer ett merarbete med granskning av produktinformation. Även ett förväntat stort antal frågor relaterade till säkerhet i allmänhet och specifikt till listan på särskilt övervakade produkter, ny biverkningsdefinition och nya sätt att rapportera kommer att ge behov av resursökning på informationssidan.

De förändringar som den reviderade lagstiftningen medför har inverkan på både de centrala och nationella it-systemen. Förutom de helt nya applikationerna som t.ex. webbportalen kommer nationella myndigheter att behöva ändra sina rutiner och interna arbetsprocesser. Detta i sin tur innebär att befintliga systemstöd behöver mer eller mindre omfattande justeringar. Generellt kan sägas att ett stort arbete, som innefattar både interna och externa resurser, kommer att läggas ner under genomförandefasen (2011-2015) men att när väl allt är på plats är bedömningen att behovet av resursförstärkning på it-sidan inte blir särskilt stort. Det är idag inte möjligt att kvantifiera behovet eftersom EMA först måste etablera sina it-system och rutiner för att nationella myndigheter ska veta hur anpassning ska ske. Det blir många frågor kring integration, standardisering och förväntad påverkan på myndigheternas interna system.

Exempel på it-förändringar är den webbportal som respektive nationell myndighet ska realisera, elektronisk biverkningsrapportering via fastställt elektroniskt formulär, överföring av information till EMA:s databaser, hantering av master files, riskhanteringsplaner samt villkorade godkännanden inklusive studier efter det att läkemedlen godkänts. Kravet på intern kontroll av

Konsekvenser Ds 2011:30

myndighetens biverkningssystem kommer också att ställa större krav på dokumentation kring IT-systemen.

Sammanfattningsvis är Läkemedelsverkets uppskattning att ytterligare resurser i storleksordningen 15 läkare/farmaceuter och en assistent behövs när lagstiftningen är fullt genomförd. En uppskattad årlig kostnad beräknas till 16 500 000 kronor. Årsavgiften kan således komma att behöva justeras när genomförandet av den nya lagstiftningen är klar på EU-nivå.

För hälso- och sjukvården innebär förslaget att rapportering av biverkningar omfattar även icke allvarliga biverkningar och felmedicineringar. Sättet att rapportera underlättas genom elektroniska mallar och klarare rapporteringsvägar men i ett övergångsskede kommer information och utbildning att behövas. För patienternas del innebär det att man förhoppningsvis levererar biverkningsrapporter som ökar kunskapen om läkemedel på marknaden. Enligt kommissionens konsekvensanalys skulle förbättrad folkhälsa innebära att samhället tjänar mellan 237 och 2400 miljoner Euro per år. I relation till antalet invånare skulle Sveriges del bli mellan 43 och 432 miljoner kronor.

Den som fått ett läkemedel godkänt får också en förändrad roll i det nya säkerhetsövervakningssystemet. Ett läkemedelsföretag ska hålla och uppdatera en master file för varje godkänt läkemedel samt ha ett riskhanteringssystem på plats för varje nytt godkänt läkemedel. Kommissionens konsekvensanalys pekar på minskade kostnader för industrin främst beroende på minskad byråkrati p.g.a. enklare och färre rapporteringsvägar, minskade krav på periodiska säkerhetsrapporteringar, att EMA ansvarar för viss litteratursökning och nytt system för säkerhetsövervakning (en master file per företag istället för per produkt). För svensk industri är påverkan mindre då de flesta läkemedelsföretagen har sitt huvudkontor utanför Sveriges gränser. En förenklad biverkningsrapportering är den del som också berör svensk läkemedelsindustri och kommissionen har beräknat 77 miljoner Euro i minskade kostnader för denna del. Svenska läkemedelsföretag har enligt Läkemedelsindustriföreningen

Ds 2011:30 Konsekvenser

(LIF) 2,2 procent av försäljningen inom EES och i så fall skulle kostnadsbesparingen bli 16,9 miljoner kronor.

8. Författningskommentar

2 c §

I tredje stycket redovisas vilka bestämmelser i läkemedelslagen (1992:859) som inte ska vara tillämpliga i fråga om traditionellt växtbaserade läkemedel (TVBL) som har registrerats enligt bestämmelserna i första stycket. Läkemedelsverket kan inte kräva att det vidtas en icke-interventionsstudie avseende ett TVBL. Det sker därför ett tillägg om att bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket, inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (se 10 b §).

Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.

6 a §

Med anledning av att artikel 36 i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, ska utgå tas hänvisningen till denna artikel bort. Därutöver sker en ändring vad gäller hänvisningen till den senaste versionen av direktivet.

Förslaget behandlas i avsnitt 5.6.

6 d §

Med anledning av att artikel 36 i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, ska utgå tas hänvisningen till denna artikel bort. Därutöver sker en ändring vad gäller hänvisningen till den senaste versionen av direktivet.

I andra stycket sker en redaktionell ändring. Förslaget behandlas i avsnitt 5.6.

Författningskommentar Ds 2011:30

8 e §

Bestämmelserna i 8 e § läkemedelslagen (1992:859) utgör delvis ett genomförande av artikel 24 i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. Enligt artikel 24, i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU, ska vissa delar av artikeln ersättas med nya bestämmelser. Istället för att innehavaren av godkännandet för försäljning ska inge dokumentation för ett förnyat godkännande senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla, anges nu att dokumentationen ska inges senast nio månader innan godkännandet för försäljning upphör att gälla. Direktiv 2010/84/EU gäller endast humanläkemedel varför en ansökan om förnyelse av ett veterinärmedicinskt läkemedel alltjämt ska ha inkommit till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla. För att bestämmelsen ska bli mer lättläst har den delats in i stycken.

Bestämmelsen genomför delar av artikel 24 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU.

Förslaget behandlas i avsnitt 5.3.

9 §

I bestämmelsen sker ett tillägg på så sätt att det anges att Läkemedelsverket i sitt system för säkerhetsövervakning ska ha uppgifter om misstänkta biverkningar. Ändringen är ett förtydligande av att det inte krävs att biverkan är fastställd för att den ska beaktas.

Genom tillägget genomförs av delar av artikel 107a i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Därutöver sker vissa redaktionella ändringar.

Förslaget behandlas i avsnitt 5.2.1.

9 a §

I bestämmelsen sker ett tillägg på så sätt att det anges att innehavaren av ett godkänt läkemedel i sitt säkerhetssystem ska ha uppgifter om misstänkta biverkningar. Ändringen är ett förtydligande av att det inte krävs att biverkan är fastställd för att

Ds 2011:30 Författningskommentar

den ska beaktas. I likhet med vad som gäller för Läkemedelsverket ska innehavaren av ett godkänt läkemedel bl.a. vetenskapligt utvärdera informationen. Bestämmelsen genomför delar av artiklarna 104 och 107 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU.

Förslaget behandlas i avsnitt 5.2.2.

9 b §

Bestämmelsen ändras på så sätt att det anges att den sakkunnige även ska vara verksam inom det Europeiska ekonomiska samarbetsområdet. Tillägget är framförallt ett förtydligande av att den sakkunnige ska vara förtrogen med relevant regelverk. Ändringen är ett genomförande av artikel 104.3 andra stycket i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU.

Förslaget behandlas i avsnitt 5.4.

9 c §

Ändringen innebär att när en innehavare av ett godkänt läkemedel lämnar information till allmänheten om säkerhetsövervakning i stort, inte enbart just biverkningar, ska även denna information redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Med säkerhetsövervakning avses framförallt verksamhet för att upptäcka, bedöma och förebygga läkemedelsbiverkningar.

Ändringen är ett genomförande av artikel 106a i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU.

Förslaget behandlas i avsnitt 5.2.2.

10 a §

Bestämmelsen är ny och avser s.k. icke-interventionsstudier som vidtas såväl frivilligt som till följd av ett villkor ställt i samband med godkännandet av läkemedlet.

I första stycket anges att studier avseende ett läkemedels säkerhet som vidtas efter att det har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interven-

Författningskommentar Ds 2011:30

tionsstudie) inte får genomföras om det faktum att studien görs innebär att användningen av ett läkemedel gynnas. Med att ett läkemedel gynnas avses framförallt att studien används i reklamsyfte, dvs. för att öka användningen av läkemedlet. Läkemedelsverket kommer att utöva tillsyn över dessa studier och kan med stöd av läkemedelslagen (1992:859) vidta åtgärder för det fall bestämmelsen inte efterlevs.

I andra stycket anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en rapport till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Frågor om t.ex. vilka uppgifter som ska lämnas och på vilket sätt det ska ske bör regleras närmare i verkställighetsföreskrifter.

I tredje stycket anges att regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får medge undantag från kravet på rapportering.

I fjärde stycket finns en upplysning om bestämmelserna i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. Det kan krävas ett godkännande av en etikprövningsnämnd innan studien får påbörjas.

Direktiv 2010/84/EU avser endast humanläkemedel, dvs. läkemedel för människor, och inte veterinärmedicinska läkemedel, dvs. läkemedel för djur (se 2 § läkemedelslagen) varför 10 a § endast avser studier rörande ett humanläkemedels säkerhet.

Genom bestämmelsen genomförs artiklarna 107m.1-3, 107m.6, 107p.1 och 107p.3 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU.

Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.

10 b §

Bestämmelsen är ny. I första stycket anges att om Läkemedelsverket såsom ett villkor för godkännandet av läkemedlet har krävt att en icke-interventionsstudie ska genomföras får denna genomföras endast sedan tillstånd har givits av Läkemedelsverket. Tillstånd får meddelas om användningen av läkemedlet inte gynnas av att studien genomförs, studien är utformad på ett

Ds 2011:30 Författningskommentar

sätt som motsvarar syftet med studien och studien inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket enligt 14 §.

I andra stycket anges att om en innehavare av ett godkännande för försäljning vill genomföra större ändringar av studien ska denne ansöka om nytt tillstånd hos Läkemedelsverket. Tillståndsprövningen ska ske enligt de förutsättningar som anges i första stycket.

Direktiv 2010/84/EU avser endast humanläkemedel, dvs. läkemedel för människor, och inte veterinärmedicinska läkemedel, dvs. läkemedel för djur, se 2 § läkemedelslagen (1992:859), varför bestämmelsen endast avser studier rörande ett humanläkemedels säkerhet. Bestämmelsen gäller inte heller för TVBL, se förslag till ändring i 2 c §.

Genom bestämmelsen genomförs artikel 107n.1 och 107o i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU.

Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.

20 §

I paragrafen görs ett tillägg i anledning av att en ny beslutstyp tillkommer i läkemedelslagen (1992:859) som en följd av genomförandet av direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU. Av artikel 107n.2 följer att Läkemedelsverket inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska fatta sitt beslut om att godkänna icke-interventionsstudien eller inte. Det anges att ett sådant beslut ska fattas inom den tid som regeringen föreskriver. Den tidsfrist som ska anges för Läkemedelsverkets handläggning bör tas in i läkemedelsförordningen (2006:272).

Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.

Ikraftträdande-och övergångsbestämmelser

I första punkten anges att lagen, i enlighet med direktivets bestämmelser, träder i kraft den 21 juli 2012.

Författningskommentar Ds 2011:30

Enligt den nya bestämmelsen i 8 e § ska en ansökan om förnyelse av ett godkännande ha inkommit till Läkemedelsverket senast nio månader innan godkännandet upphör att gälla. För att ge ingivarna en faktisk möjlighet att uppfylla kraven och Läkemedelsverket möjlighet att informera om de ändrade reglerna ska bestämmelsen, i fråga om de godkännanden som har beviljats före ikraftträdandet, få fullt genomslag för dem vars godkännanden löper ut den 31 augusti 2013, i enlighet med punkten två.

Av punkten tre framgår att de nya bestämmelserna inte gäller för de studier som har påbörjats före den 21 juli 2012. Förslaget behandlas i avsnitt 6.

DIREKTIV

EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2010/84/EU

av den 15 december 2010

om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om

upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel

(Text av betydelse för EES)

EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR

ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktions­

sätt, särskilt artiklarna 114 och 168.4 c,

med beaktande av Europeiska kommissionens förslag,

efter översändande av utkastet till lagstiftningsakt till de natio­

nella parlamenten,

med beaktande av Europeiska ekonomiska och sociala kommit­

téns yttrande ( 1 ),

med beaktande av Regionkommitténs yttrande ( 2 ),

med beaktande Europeiska datatillsynsmannens yttrande ( 3 ),

i enlighet med det ordinarie lagstiftningsförfarandet ( 4 ), och

av följande skäl:

(1)

I

Europaparlamentets

och

rådets

direktiv

2001/83/EG

av

den 6 november 2001 om upprättande av gemenskaps­

regler för humanläkemedel ( 5 ) fastställs harmoniserade

regler för godkännande av, tillsyn över och säkerhets­

övervakning av humanläkemedel i unionen.

(2)

Av

folkhälsoskäl

behövs

det

regler

om

säkerhetsövervak­

ning för att förhindra, upptäcka och bedöma biverk­

ningar av läkemedel som har släppts ut på unionsmark­

naden, eftersom läkemedlens säkerhetsprofil inte är full­

ständigt känd förrän produkterna har släppts ut på mark­

naden.

(3)

Mot

bakgrund

av

de

erfarenheter

som

gjorts

och

till

följd

av kommissionens bedömning av unionens system för

säkerhetsövervakning står det klart att det måste vidtas

åtgärder för att förbättra unionslagstiftning om säkerhets­

övervakning av läkemedel.

(4) Samtidigt

som

det

grundläggande

syftet

med

varje

be­

stämmelse om läkemedel är att värna om folkhälsan,

bör detta syfte uppnås med medel som inte hindrar

den fria rörligheten för säkra läkemedel i unionen. Det

har framkommit vid bedömningen av unionens system

för säkerhetsövervakning att medlemsstaternas olika åt­

gärder i frågor som rör läkemedelssäkerhet hindrar den

fria rörligheten för läkemedel. För att kunna föregripa

eller undanröja dessa hinder bör unionsbestämmelserna

om säkerhetsövervakning stärkas och rationaliseras.

(5)

För

tydlighetens

skull

bör

definitionen

av

begreppet bi­

verkning ändras så att den inte bara omfattar skadliga och

oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av

ett läkemedel i normala doser, utan också medicinerings­

fel och användning som inte omfattas av de villkor som

anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig an­

vändning och missbruk av läkemedlet. Misstanke om

en biverkning av ett läkemedel, dvs. att ett orsakssam­

band mellan ett läkemedel och en biverkning är åtmin­

stone en rimlig möjlighet, bör vara skäl nog för att rap­

portera detta. Därför bör termen misstänkt biverkning an­

vändas när det handlar om rapporteringsskyldighet. Med­

lemsstaterna bör säkerställa att alla personuppgifter rap­

porteras och hanteras på ett konfidentiellt sätt i samband

med misstänkta biverkningar, även sådana som kan bero

på felaktig medicinering, och det bör ske utan att det

påverkar tillämpningen av existerande regler och praxis

beträffande vårdsekretess i unionen och dess medlems­

stater. Detta bör inte påverka medlemsstaternas skyldig­

het att informera varandra om säkerhetsövervakningsfrå­

gor eller skyldigheten att ge allmänheten viktig

SV

L 348/74

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

( 1 ) EUT C 306, 16.12.2009, s. 28.

( 2 ) EUT C 79, 27.3.2010, s. 50.

( 3 ) EUT C 229, 23.9.2009, s. 19.

( 4 ) Europaparlamentets ståndpunkt av den 22 september 2010 (ännu ej

offentliggjord i EUT) och rådets beslut av den 29 november 2010.

( 5 ) EGT L 311, 28.11.2001, s. 67.

information om farhågor framkomna vid säkerhetsöver­

vakning. Principen om sekretess bör inte heller påverka

berörda personers straffrättsliga skyldighet att tillhanda­

hålla information.

(6)

Föroreningen

av

vatten

och

mark

med

läkemedelsrester

är ett växande miljöproblem. Medlemsstaterna bör över­

väga att vidta åtgärder rörande övervakning och utvär­

dering av sådana läkemedels miljöpåverkan, däribland de

som kan inverka på folkhälsan. Kommissionen bör på

grundval bland annat av uppgifter från Europeiska läke­

medelsmyndigheten, Europeiska miljöbyrån och med­

lemsstaterna sammanställa en rapport om problemets

omfattning, tillsammans med en bedömning av om unio­

nens läkemedelslagstiftning eller annan relevant unions­

lagstiftning behöver ändras.

(7) Innehavaren

av

godkännande

för

försäljning

bör

upprätta

ett system för säkerhetsövervakning för att säkerställa

kontroll och tillsyn av ett eller flera av sina godkända

läkemedel, och registrera informationen i en master file

för systemet för säkerhetsövervakning som alltid bör vara

tillgänglig för inspektion. De behöriga myndigheterna bör

utöva tillsyn av dessa system för säkerhetsövervakning.

Ansökningar om godkännande för försäljning bör därför

lämnas in tillsammans med en kort beskrivning av sy­

stemet för säkerhetsövervakning, som bör innehålla en

hänvisning till den plats där det berörda läkemedlets

master file för systemet för säkerhetsövervakning finns

och är tillgänglig för inspektion av de behöriga myndig­

heterna.

(8) Innehavare

av

godkännande

för

försäljning

bör

planera

åtgärder för säkerhetsövervakning för varje enskilt läke­

medel inom ramen för ett riskhanteringssystem. Åtgär­

derna bör stå i proportion till de konstaterade riskerna,

de potentiella riskerna samt behovet av ytterligare infor­

mation om läkemedlet. Det bör också säkerställas att alla

centrala åtgärder i ett riskhanteringssystem ingår som

villkor för ett godkännande för försäljning.

(9)

Det

är

nödvändigt

ur

ett

folkhälsoperspektiv

att

komplet­

tera de uppgifter som varit tillgängliga vid tidpunkten för

godkännandet med tilläggsuppgifter om säkerheten och i

vissa fall också om effekten av läkemedel som godkänts.

Behöriga myndigheter bör därför bemyndigas att kräva

att innehavare av godkännande för försäljning gör säker­

hets- och effektstudier efter det att läkemedlet godkänts.

Det bör vara möjligt att ställa det kravet i samband med

att godkännandet för försäljning beviljas eller vid en se­

nare tidpunkt, och det bör vara ett villkor för godkän­

nandet av försäljning. Dessa studier kan inriktas på in­

samling av uppgifter som gör det möjligt att bedöma

läkemedlens säkerhet och effekt i klinisk vardag.

(10)

Det

är

viktigt

att

ett

förstärkt

system

för

säkerhetsöver­

vakning inte leder till förhastade godkännanden för för­

säljning. Det finns dock läkemedel som godkänns på

villkor att de blir föremål för ytterligare övervakning.

Detta omfattar alla läkemedel med en ny aktiv substans

och biologiska läkemedel, inklusive biologiska läkemedel

som liknar ett referensläkemedel, vilka är prioriterade för

säkerhetsövervakning. Behöriga myndigheter kan också

begära ytterligare övervakning för särskilda läkemedel

som omfattas av kravet att en säkerhetsstudie ska utföras

efter det att läkemedlet godkänts eller om det finns vill­

kor eller begränsningar rörande säker och effektiv an­

vändning av läkemedlet. Läkemedel som omfattas av yt­

terligare övervakning bör kunna identifieras som sådana

genom en svart symbol och en lämplig standardiserad

förklaring i produktresumén och bipacksedeln. En all­

mänt tillgänglig förteckning över sådana läkemedel som

är föremål för ytterligare övervakning bör hållas uppdate­

rad av Europeiska läkemedelsmyndigheten, som inrättas

genom Europaparlamentets och rådets förordning (EG)

nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av

gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn

över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel

samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndig­

het ( 1 ) (nedan kallad myndigheten).

(11)

Kommissionen

bör,

i

samarbete

med

myndigheten

och

nationella behöriga myndigheter och efter samråd med

organisationer som företräder patienter, konsumenter, lä­

kare och farmaceuter, socialförsäkringsgivare och andra

berörda parter, till Europaparlamentet och rådet inge en

utredningsrapport om produktresuméernas och bipack­

sedlarnas läsbarhet och deras värde för hälso- och sjuk­

vårdspersonalen och för allmänheten. Efter det att dessa

uppgifter analyserats bör kommissionen, om det behövs,

lägga fram förslag till förbättring av produktresuméernas

och bipacksedlarnas layout och innehåll för att se till att

de utgör en värdefull källa till information för vårdper­

sonalen respektive allmänheten.

(12)

Erfarenheterna

har

visat

att

det

bör

klargöras

vilket

an­

svar innehavare av godkännande för försäljning har i

fråga om säkerhetsövervakningen av godkända läkeme­

del. Innehavare av godkännande för försäljning bör an­

svara för att fortlöpande övervaka att läkemedlen är

säkra, informera myndigheterna om alla ändringar som

kan påverka godkännandet för försäljning och se till att

produktinformationen är uppdaterad. Eftersom läkemedel

inte alltid används på de villkor som anges i godkännan­

det för försäljning bör ansvaret för innehavaren av god­

kännandet för försäljning bl.a. omfatta lämnande av all

tillgänglig information, även resultaten av kliniska pröv­

ningar eller andra studier, och rapportering av sådan

användning av läkemedlet som inte omfattas av de vill­

kor som anges i godkännandet för försäljning. Det är

även lämpligt att säkerställa att det tas hänsyn till all

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/75

( 1 ) EUT L 136, 30.4.2004, s. 1.

relevant information som samlats in om läkemedlets sä­

kerhet i samband med att godkännandet för försäljning

förnyas.

(13) För

att

säkerställa

ett

nära

samarbete

mellan

medlems­

staterna i fråga om säkerhetsövervakning bör mandatet

för den samordningsgrupp som inrättats genom

artikel 27 i direktiv 2001/83/EG utökas så att det också

omfattar granskning av frågor om säkerhetsövervakning

av alla läkemedel som har godkänts av medlemsstaterna.

För att kunna fullgöra sina nya uppgifter bör samord­

ningsgruppen stärkas ytterligare genom tydliga regler om

vilka expertkunskaper som krävs, förfarandena för att

uppnå överenskommelser eller inta ställningstaganden,

öppenhet, ledamöternas oberoende och tystnadsplikt

samt behovet av samarbete mellan unionsorgan och na­

tionella organ.

(14)

För

att

säkerställa

samma

nivå

den

vetenskapliga

ex­

pertkunskapen när det gäller beslut rörande säkerhets­

övervakning både på unionsnivå och nationell nivå bör

samordningsgruppen utgå från rekommendationerna från

kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning

av läkemedel när den fullgör sin säkerhetsövervakning.

(15)

För

att

undvika

överlappande

arbete

bör

samordnings­

gruppen komma överens om en enda ståndpunkt rö­

rande säkerhetsövervakningsbedömningar av läkemedel

som godkänts i mer än en medlemsstat. Om samord­

ningsgruppen är enig bör det räcka för att åtgärder av­

seende säkerhetsövervakning ska kunna genomföras i

hela unionen. Om samordningsgruppen inte kan enas

bör kommissionen få anta ett beslut om nödvändiga

lagstiftningsåtgärder med avseende på godkännande för

försäljning, som riktar sig till medlemsstaterna.

(16) Det bör göras en enda bedömning även i säkerhetsöver­

vakningsfrågor som gäller läkemedel som godkänts av

medlemsstaterna och läkemedel som godkänts i enlighet

med förordning (EG) nr 726/2004. I dessa fall bör kom­

missionen anta harmoniserade åtgärder för alla berörda

läkemedel på grundval av en bedömning på unionsnivå.

(17)

Medlemsstaterna

bör

ha

ett

system

för

säkerhetsövervak­

ning för insamling av information som är användbar vid

övervakning av läkemedel, t.ex. information om miss­

tänkta biverkningar vid användning av ett läkemedel på

de villkor som anges i godkännandet för försäljning men

också vid användning som inte omfattas av de villkor

som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. överdose­

ring, felanvändning, missbruk och medicineringsfel, samt

de misstänkta biverkningar som har samband med expo­

nering i arbetet. Medlemsstaterna bör säkerställa syste­

mets kvalitet genom uppföljning av fall av misstänkta

biverkningar. För dessa ändamål bör medlemsstaterna

inrätta ett varaktigt system för säkerhetsövervakning, till­

sammans med lämplig sakkunskap, så att skyldigheterna

enligt detta direktiv kan fullgöras fullt ut.

(18)

För

att

ytterligare

öka

resurssamordningen

mellan

med­

lemsstaterna bör en medlemsstat få delegera vissa delar

av sin säkerhetsövervakning till en annan medlemsstat.

(19) För

att

kunna

förenkla

rapporteringen

av

misstänkta

bi­

verkningar bör innehavarna av godkännande för försälj­

ning och medlemsstaterna rapportera dessa reaktioner

enbart till unionens databas för säkerhetsövervakning

och nätverk för databehandling, som avses i

artikel 57.1 d i förordning (EG) nr 726/2004 (Eudravigi­

lance-databasen). Eudravigilance-databasen bör utrustas för

att omedelbart kunna vidarebefordra rapporter om bi­

verkningar som mottagits från innehavarna av godkän­

nande för försäljning till de medlemsstater på vilkas ter­

ritorium biverkningen har uppstått.

(20) För

att

öka

öppenheten

i

säkerhetsövervakningsprocessen

bör medlemsstaterna inrätta och förvalta webbplatser för

läkemedel. I samma syfte bör innehavarna av godkän­

nande för försäljning varna eller förvarna de behöriga

myndigheterna om säkerhetsmeddelanden, och de behö­

riga myndigheterna bör ge varandra förhandsinformation

om säkerhetsmeddelanden.

(21)

Unionsreglerna

om

säkerhetsövervakning

bör

även

fort­

sättningsvis utgå från att hälso- och sjukvårdspersonalen

spelar en avgörande roll när det gäller säkerhetsövervak­

ning av läkemedel, och de bör också ta hänsyn till att

patienterna kan spela en viktig roll i rapporteringen om

misstänkta biverkningar av läkemedel. Därför bör det bli

lättare för såväl hälso- och sjukvårdspersonal som pa­

tienter att rapportera misstänkta biverkningar, och de

bör få tillgång till metoder för sådan rapportering.

(22)

Eftersom

alla

rapporter

om

misstänkta

biverkningar

går

direkt till Eudravigilance-databasen bör syftet med de pe­

riodiska säkerhetsrapporterna ändras, så att de snarare är

en analys av risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel än

en detaljerad förteckning över enskilda fallrapporter som

redan lämnats till Eudravigilance-databasen.

SV

L 348/76

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

(23)

Kraven

som

införts

beträffande

de

periodiska

säkerhets­

rapporterna bör stå i proportion till riskerna med läke­

medlen. Den periodiska säkerhetsrapporteringen bör där­

för kopplas till riskhanteringssystemet för nyligen god­

kända läkemedel, och rutinrapportering bör inte vara ett

krav för generiska läkemedel, för läkemedel som innehål­

ler en aktiv substans och för vilka en väletablerad me­

dicinsk användning har påvisats, för homeopatiska läke­

medel eller för växtbaserade läkemedel som registrerats

som traditionellt använda läkemedel. Med hänsyn till

folkhälsan bör de behöriga myndigheterna dock kräva

periodiska säkerhetsrapporter för sådana läkemedel när

det finns farhågor med anledning av uppgifter från sä­

kerhetsövervakning eller farhågor som härrör från bristen

på tillgängliga säkerhetsuppgifter när användningen av

den berörda aktiva substansen är koncentrerad till läke­

medel för vilka det inte finns rutinmässiga krav på perio­

diska säkerhetsrapporter.

(24) De

behöriga

myndigheterna

måste

i

högre

grad

dela

resurserna för bedömningen av de periodiska säkerhets­

rapporterna. Det bör fastställas bestämmelser om en enda

bedömning av periodiska säkerhetsrapporter för läkeme­

del som godkänts i mer än en medlemsstat. Dessutom

bör det upprättas förfaranden för att fastställa enhetliga

rapporteringsintervall och inlämningsdatum för perio­

diska säkerhetsrapporter för alla läkemedel som innehål­

ler samma aktiva substans eller samma kombination av

aktiva substanser.

(25) När det görs en enda bedömning av periodiska säkerhets­

rapporter bör eventuella följdåtgärder rörande bibehål­

lande, ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande

av de berörda godkännandena för försäljning antas ge­

nom ett unionsförfarande som leder till en harmonise­

ring.

(26)

Medlemsstaterna

bör

automatiskt

lägga

fram

vissa

frågor

rörande läkemedelssäkerhet till myndigheten för att få en

bedömning som täcker hela unionen. Inför antagandet av

harmoniserade åtgärder i hela unionen bör det därför

fastställas regler som säkerställer att kommittén för sä­

kerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ge­

nomför ett bedömningsförfarande, och regler för uppfölj­

ningen av berörda godkännanden för försäljning.

(27)

I

samband

med

förtydligandet

och

stärkandet

av

bestäm­

melserna om säkerhetsövervakning av läkemedel i direk­

tiv 2001/83/EG finns det även anledning att ytterligare

förtydliga förfarandet för all unionsomfattande bedöm­

ning av säkerhetsfrågor rörande läkemedel efter det att

godkännande för försäljning utfärdats. I detta syfte bör

antalet förfaranden för unionsomfattande bedömning be­

gränsas till två, av vilka det ena medger en snabb utvär­

dering och är avsett att tillämpas när skyndsamma åtgär­

der bedöms vara nödvändiga. Oavsett om det skynd­

samma förfarandet eller det normala förfarandet tilläm­

pas, och om läkemedlet blivit godkänt genom centralise­

rat eller icke-centraliserat förfarande, bör kommittén för

säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel

alltid utfärda en rekommendation när det föreligger

skäl för åtgärder som är grundade på säkerhetsövervak­

ningsuppgifter. Det är lämpligt att samordningsgruppen

och kommittén för humanläkemedel utgår från denna

rekommendation när de genomför sin utvärdering av

ärendet.

(28)

Det

är

nödvändigt

att

införa

harmoniserade

vägledande

principer och offentlig tillsyn av sådana, av de behöriga

myndigheterna efterfrågade, icke-interventionsstudier av­

seende säkerhet efter det att produkten godkänts, som

inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av god­

kännandet för försäljning och som omfattar insamling av

uppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal,

vilket innebär att de inte omfattas av Europaparlamentets

och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om

tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författ­

ningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska

prövningar av humanläkemedel ( 1 ). Kommittén för säker­

hetsövervakning och riskbedömning av läkemedel bör

ansvara för tillsynen av sådana studier. Studier som efter­

frågas av endast en behörig myndighet och som ska

genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett

läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas

av den nationella behöriga myndigheten i den medlems­

stat i vilken studien är avsedd att genomföras. Det bör

också fastställas bestämmelser för uppföljning vid behov

av berörda godkännanden för försäljning inför antagan­

det av harmoniserade åtgärder i hela unionen.

(29)

För

att

se

till

att

bestämmelserna

om

säkerhetsövervak­

ning följs bör medlemsstaterna säkerställa att inneha­

varna av godkännande för försäljning blir föremål för

effektiva, proportionella och avskräckande påföljder om

de inte fullgör skyldigheterna avseende säkerhetsövervak­

ning. Om de villkor som ingår i godkännandet för för­

säljning inte uppfylls inom angiven tidsfrist bör de na­

tionella behöriga myndigheterna ha befogenhet att om­

pröva godkännandet för försäljning.

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/77

( 1 ) EGT L 121, 1.5.2001, s. 34.

(30)

För

att

skydda

folkhälsan

bör

de

nationella

behöriga

myndigheternas säkerhetsövervakning få tillräcklig finan­

siering. Det bör säkerställas att tillräcklig finansiering av

säkerhetsövervakningen är möjlig genom att de nationella

behöriga myndigheterna bemyndigas att ta ut avgifter

från innehavare av godkännande för försäljning. Hante­

ringen av dessa insamlade medel bör stå under ständig

kontroll av de nationella behöriga myndigheterna för att

garantera deras oberoende när de utför sådan säkerhets­

övervakning.

(31) Det

bör

vara

möjligt

för

medlemsstaterna

att

vissa

villkor tillåta att de relevanta aktörerna avviker från vissa

bestämmelser i direktiv 2001/83/EG vilka hänför sig till

krav på märkning och förpackning, för att de ska kunna

lösa allvarliga tillgänglighetsproblem vid avsaknad av eller

brist på godkända läkemedel eller på läkemedel som har

släppts ut på marknaden.

(32) Eftersom

målet

för

detta

direktiv,

nämligen

att

förbättra

säkerheten för läkemedel på unionsmarknaden på ett

harmoniserat sätt i alla medlemsstater, inte i tillräcklig

utsträckning kan uppnås av medlemsstaterna och det

därför på grund av åtgärdens omfattning och verkningar

bättre kan uppnås på unionsnivå, kan unionen vidta åt­

gärder i enlighet med subsidiaritetsprincipen i artikel 5 i

fördraget om Europeiska unionen (EU-fördraget). I enlig­

het med proportionalitetsprincipen i samma artikel går

detta direktiv inte utöver vad som är nödvändigt för att

uppnå detta mål.

(33)

Tillämpningen

av

detta

direktiv

ska

inte

påverka

tillämp­

ningen av Europaparlamentets och rådets direktiv

95/46/EG av den 24 oktober 1995 om skydd för en­

skilda personer med avseende på behandling av person­

uppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter ( 1 )

och Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr

45/2001 av den 18 december 2000 om skydd för en­

skilda då gemenskapsinstitutionerna och gemenskaps­

organen behandlar personuppgifter och om den fria rör­

ligheten för sådana uppgifter ( 2 ). För att kunna upptäcka,

bedöma, förstå och förhindra biverkningar, samt att iden­

tifiera och vidta åtgärder för att minska riskerna och öka

fördelarna med läkemedel i syfte att skydda folkhälsan

bör det vara möjligt att behandla personuppgifter inom

Eudravigilance-systemet utan att bryta mot unionens

lagstiftning om uppgiftsskydd. Syftet att skydda folkhäl­

san utgör ett viktigt allmänintresse, och följaktligen kan

behandlingen av personuppgifter berättigas om identifier­

bara hälsouppgifter behandlas endast när det är nödvän­

digt och endast när berörda parter gör en bedömning av

nödvändigheten i varje fas av säkerhetsövervakningen.

(34) Bestämmelserna

om

övervakning

av

läkemedel

i

direktiv

2001/83 utgör särskilda bestämmelser i den mening som

avses i artikel 15.2 i Europaparlamentets och rådets för­

ordning (EG) nr 765/2008 av den 9 juli 2008 om krav

för ackreditering och marknadskontroll i samband med

saluföring av produkter ( 3 ).

(35) Den säkerhetsövervakning som fastställs i detta direktiv

kräver att enhetliga villkor fastställs för innehållet i och

underhållet av säkerhetsövervakningssystemets master

file, minimikraven för kvalitetssystemet avseende den sä­

kerhetsövervakning som genomförs av nationella behö­

riga myndigheter och innehavare av godkännande för

försäljning, användningen av internationellt vedertagen

terminologi, formaten och standarderna för säkerhets­

övervakningen samt minimikraven för övervakning av

uppgifterna i Eudravigilance-databasen för att avgöra

om det finns nya risker eller om riskerna har förändrats.

Formatet och innehållet vid elektronisk översändelse av

misstänkta biverkningar från medlemsstater och inneha­

vare av godkännande för försäljning, formatet och inne­

hållet för elektroniska periodiska säkerhetsrapporter och

riskhanteringsplaner samt formatet för protokoll, sam­

manfattningar och slutrapporter om säkerhetsstudier efter

godkännandet bör även fastställas. I enlighet med

artikel 291 i fördraget om Europeiska unionens funk­

tionssätt (EUF-fördraget) ska regler och allmänna princi­

per för medlemsstaternas kontroll av kommissionens ut­

övande av sina genomförandebefogenheter fastställas i

förväg genom en förordning i enlighet med det ordinarie

lagstiftningsförfarandet. I avvaktan på att denna nya för­

ordning antas fortsätter rådets beslut 1999/468/EG av

den 28 juni 1999 om de förfaranden som ska tillämpas

vid utövandet av kommissionens genomförandebefogen­

heter ( 4 ) att vara tillämpligt, med undantag för det före­

skrivande förfarandet med kontroll som inte är tillämp­

ligt.

(36) Kommissionen

bör

ges

befogenhet

att

anta

delegerade

akter i enlighet med artikel 290 i EUF-fördraget för att

kunna anta bestämmelser som kompletterar artiklarna

21a och 22a i direktiv 2001/83/EG. Kommissionen bör

ges befogenhet att anta tilläggsbestämmelser i vilka det

anges när det kan bli aktuellt att kräva effektstudier efter

det att ett läkemedel har godkänts. Det är av särskild

betydelse att kommissionen genomför lämpliga samråd

under sitt förberedande arbete, inklusive på expertnivå.

(37) I

enlighet

med

punkt

34

i

det

interinstitutionella

avtalet

om bättre lagstiftning ( 5 ) uppmuntras medlemsstaterna

att för egen del och i unionens intresse upprätta egna

tabeller som så långt det är möjligt visar överensstäm­

melsen mellan detta direktiv och införlivandeåtgärderna

samt att offentliggöra dessa tabeller.

(38)

Direktiv

2001/83/EG

bör

ändras

i

enlighet

med

detta.

SV

L 348/78

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

( 1 ) EGT L 281, 23.11.1995, s. 31.

( 2 ) EGT L 8, 12.1.2001, s. 1.

( 3 ) EUT L 218, 13.8.2008, s. 30.

( 4 ) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23.

( 5 ) EUT C 321, 31.12.2003, s. 1.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Ändringar av direktiv 2001/83/EG

Direktiv 2001/83/EG ska ändras på följande sätt:

1. Artikel 1 ska ändras på följande sätt:

a) Punkt 11 ska ersättas med följande:

”11. biverkning: skadlig och oavsedd reaktion på ett

läkemedel.”

b) Punkt 14 ska utgå.

c) Punkt 15 ska ersättas med följande:

”15. säkerhetsstudie efter det att produkten godkänts: studie

som avser ett godkänt läkemedel som genomförs i

syfte att identifiera, karakterisera eller kvantifiera en

säkerhetsrisk för att bekräfta säkerhetsprofilen för

ett läkemedel, eller i syfte att mäta riskhanterings­

åtgärdernas effektivitet.”

d) Följande punkter ska införas:

”28b. riskhanteringssystem: en rad säkerhetsövervaknings­

åtgärder och ingripanden som utformats för att

identifiera, specificera, förebygga eller minimera

riskerna med ett läkemedel, och de omfattar

också en bedömning av åtgärdernas och ingripan­

denas effektivitet.

28c. riskhanteringsplan: en detaljerad beskrivning av

riskhanteringssystemet.

28d. system för säkerhetsövervakning: system som an­

vänds av innehavaren av godkännandet för för­

säljning och medlemsstaterna för att fullgöra de

uppgifter och ansvarsområden som anges i avdel­

ning IX, och som är avsett för övervakning av

godkända läkemedels säkerhet och upptäckt av

ändringar i risk/nyttaförhållandet.

28e. master file för systemet för säkerhetsövervakning: de­

taljerad beskrivning av det system för säkerhets­

övervakning som innehavaren av godkännandet

för försäljning använder för ett eller flera god­

kända läkemedel.”

2. Artikel 8.3 ska ändras på följande sätt:

a) Led ia ska ersättas med följande:

”ia) En sammanfattning av sökandens system för säker­

hetsövervakning där följande ska ingå:

— Bevis för att sökanden till sitt förfogande har en

kvalificerad person som ska ansvara för säker­

hetsövervakningen.

— Namnet på de medlemsstater där den kvalifice­

rade personen uppehåller sig och är verksam.

— Kontaktuppgifter för den kvalificerade personen.

— En undertecknad försäkran från sökanden om

att sökanden har de resurser som krävs för att

fullgöra de uppgifter och ansvarsområden som

anges i avdelning IX.

— En hänvisning till den plats där master file för

systemet för säkerhetsövervakning förvaras.”

b) Följande led ska införas efter led ia:

”iaa) Den riskhanteringsplan som beskriver riskhante­

ringssystemet som sökanden kommer att inrätta

för läkemedlet i fråga, samt en sammanfattning.”

c) Led l ska ersättas med följande:

”l) Kopior av följande:

— Godkännanden för försäljning som erhållits i an­

dra medlemsstater eller i ett tredjeland, en sam­

manfattning av säkerhetsuppgifterna inklusive de

uppgifter som ingår i den periodiska säkerhets­

rapporten, när dessa är tillgängliga, och rappor­

terna om misstänkta biverkningar, samt en för­

teckning över de medlemsstater där granskning

pågår av en ansökan om godkännande enligt

detta direktiv.

— Den produktresumé som sökanden föreslagit i

enlighet med artikel 11 eller som den behöriga

myndigheten i medlemsstaten godkänt i enlighet

med artikel 21 och den bipacksedel som föresla­

gits i enlighet med artikel 59 eller som godkänts

av de behöriga myndigheterna i medlemsstaten i

enlighet med artikel 61.

— Uppgifter om alla beslut att avslå en begäran om

godkännande som fattats inom unionen eller i ett

tredjeland, samt skälen till dessa beslut.”

d) Led n ska utgå.

e) Följande stycken ska läggas till efter andra stycket:

”Det riskhanteringssystem som avses i första stycket led

iaa ska stå i proportion till de identifierade riskerna och

de potentiella riskerna med läkemedlet och till behovet

av säkerhetsdata efter det att produkten godkänts.

Den information som avses i första stycket ska uppdate­

ras när det kan anses som lämpligt.”

3. I artikel 11 ska följande stycken läggas till:

”För läkemedel som anges i den förteckning som avses i

artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004 ska produktresu­

mén innehålla följande uppgift: ’Detta läkemedel omfattas

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/79

av kompletterande övervakning’. Detta tillkännagivande ska

föregås av den svarta symbol som avses i artikel 23 i för­

ordning (EG) nr 726/2004 och följas av en lämplig stan­

dardiserad förklaring.

Till alla läkemedel ska en standardtext bifogas där hälso-

och sjukvårdspersonal uttryckligen ombedes rapportera

misstänkta biverkningar enligt det nationella frivilliga rap­

porteringssystemet som avses i artikel 107a.1. Det ska vara

möjligt att rapportera på olika sätt, inbegripet på elektro­

niskt väg, i enlighet med artikel 107a.1 andra stycket.”

4. Artikel 16g.1 ska ersättas med följande:

”1. Artiklarna 3.1 och 3.2, 4.4, 6.1, 12, 17.1, 19, 20,

23, 24, 25, 40–52, 70–85, 101–108b, 111.1 och 111.3,

112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, 126 andra stycket och

127 i detta direktiv samt kommissionens direktiv

2003/94/EG av den 8 oktober 2003 om fastställande av

principer och riktlinjer för god tillverkningssed i fråga om

humanläkemedel och prövningsläkemedel för humant

bruk (*) ska tillämpas analogt på registrering som traditio­

nellt använt läkemedel vilken beviljas enligt detta kapitel.

___________

(*) EUT L 262, 14.10.2003, s. 22.”

5. Artikel 17 ska ändras på följande sätt:

a) I punkt 1 andra stycket ska ”artiklarna 27” ersättas med

”artiklarna 28”.

b) I punkt 2 ska ”artiklarna 27” ersättas med ”artiklarna

28”.

6. I artikel 18 ska ”artiklarna 27” ersättas med ”artiklarna 28”.

7. Artikel 21.3 och 21.4 ska ersättas med följande:

”3. De

nationella

behöriga

myndigheterna

ska

utan

dröjsmål offentliggöra godkännandet för försäljning tillsam­

mans med bipacksedeln, produktresumén och alla villkor

som fastställts i enlighet med artiklarna 21a, 22 och 22a,

tillsammans med tidsfrister för uppfyllandet av dessa villkor

för varje läkemedel som de har godkänt.

4. De

nationella

behöriga

myndigheterna

ska

utarbeta

en

utredningsrapport och ge kommentarer till dokumentatio­

nen i fråga om resultaten av de farmaceutiska undersök­

ningarna och prekliniska studierna, de kliniska prövning­

arna, riskhanteringssystemet och systemet för säkerhets­

övervakning av det aktuella läkemedlet. Utredningsrappor­

ten ska uppdateras så snart det föreligger ny information

som är av betydelse för utvärderingen av läkemedlets kva­

litet, säkerhet och effekt.

De nationella behöriga myndigheterna ska utan dröjsmål

offentliggöra utredningsrapporten och skälen för sitt ytt­

rande efter det att alla uppgifter som rör affärshemligheter

har utelämnats. Skälen ska anges separat för varje indika­

tion som ansökan avser.

Den offentliga utredningsrapporten ska innehålla en sam­

manfattning som ska vara avfattad så att den är lättförs­

tåelig för allmänheten. Denna sammanfattning ska bland

annat innehålla ett avsnitt om villkoren för användningen

av läkemedlet.”

8. Följande artikel ska införas:

”Artikel 21a

Utöver de bestämmelser som fastställts i artikel 19 kan ett

godkännande för försäljning av ett läkemedel beviljas med

minst ett av följande villkor:

a) Vissa av de åtgärder för att säkerställa säker användning

av läkemedel som ingår i riskhanteringssystemet ska

vidtas.

b) Det ska göras säkerhetsstudier efter det att produkten

godkänts.

c) Strängare krav på registrering eller rapportering av miss­

tänkta biverkningar än dem som avses i avdelning IX

ska uppfyllas.

d) Andra villkor eller begränsningar avseende en säker och

effektiv användning av läkemedlet ska iakttas.

e) Det finns ett system för säkerhetsövervakning som är

adekvat.

f) Effektstudier ska genomföras efter det att läkemedlet

godkänts i de fall då farhågor rörande vissa aspekter

av dess effekt har identifierats och endast kan skingras

efter det att läkemedlet har marknadsförts. Ett sådant

krav på att genomföra dessa studier ska grunda sig på

delegerade akter som antagits i enlighet med artikel 22b

med beaktande av de vetenskapliga riktlinjerna som om­

nämns i artikel 108a.

Godkännandet för försäljning ska vid behov innehålla tids­

frister för när dessa villkor ska vara uppfyllda.”

SV

L 348/80

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

9. Artikel 22 ska ersättas med följande:

”Artikel 22

I undantagsfall och efter samråd med sökanden får godkän­

nandet för försäljning beviljas med förbehåll för vissa vill­

kor, särskilt i fråga om läkemedlets säkerhet, rapportering

till nationella behöriga myndigheter av alla eventuella till­

bud i samband med användningen och åtgärder som ska

vidtas.

Godkännandet för försäljning får endast beviljas på objek­

tiva och verifierbara grunder, om sökanden kan visa att

denne inte har möjlighet att lämna fullständiga uppgifter

om effekt och säkerhet vid normal användning, och det ska

grundas på något av de skäl som anges i bilaga I.

Frågan om godkännandet för försäljning ska fortsätta att

gälla ska sammanhänga med den årliga omprövningen av

dessa villkor.”

10. Följande artiklar ska införas:

”Artikel 22a

1. Sedan

ett

godkännande

för

försäljning

har

beviljats

får

den nationella behöriga myndigheten kräva att innehavaren

av godkännandet för försäljning:

a) gör en säkerhetsstudie efter det att läkemedlet godkänts,

om det finns farhågor rörande risker med ett godkänt

läkemedel. Om samma farhågor föreligger för mer än ett

läkemedel ska den nationella behöriga myndigheten, ef­

ter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning

och riskbedömning av läkemedel, uppmana berörda in­

nehavare av godkännande för försäljning att göra en

gemensam säkerhetsstudie efter det att läkemedlen god­

känts,

b) gör en effektstudie efter det att läkemedlet godkänts, när

kunskapen om sjukdomen eller den kliniska metodolo­

gin tyder på att tidigare utredningar av ett läkemedels

effektivitet kan bli föremål för betydande ändringar. Kra­

vet att utföra effektstudien efter det att läkemedlet god­

känts ska grunda sig på de delegerade akter som antagits

med stöd av artikel 22b, samtidigt som hänsyn tas till

de vetenskapliga riktlinjer som avses i artikel 108a.

Ett sådant krav ska vara vederbörligen motiverat, meddelas

skriftligt och ska innehålla syftet med och tidsfristen för att

genomföra och lämna in studien.

2. Den

nationella

behöriga

myndigheten

ska

ge

inneha­

varen av godkännandet för försäljning möjlighet att lämna

skriftliga yttranden avseende kravet inom en tidsfrist som

myndigheten anger, om innehavaren av godkännandet för

försäljning begär detta inom 30 dagar efter det att det

skriftliga kravet har mottagits.

3. På grundval av de skriftliga yttranden som innehava­

ren av godkännandet för försäljning lämnar ska den natio­

nella behöriga myndigheten dra tillbaka eller vidhålla kra­

vet. Om den nationella behöriga myndigheten vidhåller

kravet ska godkännandet för försäljning ändras så att kravet

ingår som ett villkor för att godkännande för försäljning

ska beviljas, och riskhanteringssystemet ska uppdateras i

enlighet med detta.

Artikel 22b

1. I syfte att fastställa de situationer i vilka det enligt

artiklarna 21a och 22a i detta direktiv kan krävas effekt­

studier efter det att godkännande för försäljning beviljats får

kommissionen, genom delegerade akter i enlighet med

artikel 121a, och med förbehåll för de villkor som anges

i artiklarna 121b och 121c, anta åtgärder som kompletterar

bestämmelserna i artiklarna 21a och 22a.

2. När

kommissionen

antar

sådana

delegerade

akter

ska

den agera i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv.

Artikel 22c

1. Innehavaren

av

ett

godkännande

för

försäljning

ska

i

sitt riskhanteringssystem införa de villkor som avses i ar­

tiklarna 21a, 22 eller 22a.

2. Medlemsstaterna

ska

meddela

myndigheten

vilka

god­

kännanden för försäljning som de har beviljat med för­

behåll för de villkor som avses i artiklarna 21a, 22 eller

22a.”

11. Artikel 23 ska ersättas med följande:

”Artikel 23

1. Efter

det

att

ett

godkännande

för

försäljning

har

be­

viljats ska innehavaren av godkännandet för försäljning,

med avseende på de tillverknings- och kontrollmetoder

som föreskrivs i artikel 8.3 d och h, ta hänsyn till den

vetenskapliga och tekniska utvecklingen och göra de änd­

ringar som kan krävas för att läkemedlet ska kunna till­

verkas och kontrolleras enligt allmänt vedertagna veten­

skapliga metoder.

Dessa ändringar ska godkännas av den behöriga myndig­

heten i den berörda medlemsstaten.

2. Innehavaren

av

godkännandet

för

försäljning

ska

sna­

rast möjligt till den nationella behöriga myndigheten lämna

nya uppgifter som kan medföra ändringar av de uppgifter

och handlingar som avses i artiklarna 8.3, 10, 10a, 10b

och 11 eller artikel 32.5 eller i bilaga I.

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/81

Särskilt ska innehavaren av godkännandet för försäljning

skyndsamt underrätta den nationella behöriga myndigheten

om förbud eller begränsningar som införts av de behöriga

myndigheterna i något land där läkemedlet saluförs och om

annan ny information som kan påverka bedömningen av

nyttan och riskerna med läkemedlet i fråga. Informationen

ska innehålla både positiva och negativa resultat av kliniska

prövningar eller andra studier vid alla indikationer och i

alla populationer, oberoende av om detta är infört i god­

kännandet för försäljning, samt uppgifter om läkemedlets

användning där denna användning inte omfattas av de vill­

kor som anges i godkännandet för försäljning.

3. Innehavaren

av

godkännandet

för

försäljning

ska

se

till att produktinformationen är vetenskapligt uppdaterad,

inbegripet de slutsatser av bedömningen och de rekommen­

dationer som offentliggjorts i den webbportal för europe­

iska läkemedel som skapats i enlighet med artikel 26 i

förordning (EG) nr 726/2004.

4. För

att

fortlöpande

kunna

bedöma

risk/nyttaförhållan­

det, får den nationella behöriga myndigheten när som helst

begära att innehavaren av godkännandet för försäljning

överlämnar uppgifter som visar att risk/nyttaförhållandet

fortfarande är gynnsamt. Innehavaren av godkännandet

för försäljning ska fullt ut och utan dröjsmål besvara en

sådan begäran.

Den nationella behöriga myndigheten får när som helst

begära att innehavaren av godkännandet för försäljning

lämnar en kopia av master file för systemet för säkerhets­

övervakning. Innehavaren av godkännandet för försäljning

ska översända kopian senast sju dagar efter det att begäran

har mottagits.”

12. Artikel 24 ska ändras på följande sätt:

a) I punkt 2 ska andra stycket ersättas med följande:

”Innehavaren av godkännandet för försäljning ska för

detta ändamål till den nationella behöriga myndigheten

lämna en konsoliderad version av dokumentationen vad

avser kvalitet, säkerhet och effekt, inklusive en utvär­

dering av uppgifterna i rapporter om misstänkta biverk­

ningar och periodiska säkerhetsrapporter som lämnats i

enlighet med avdelning IX, och information om alla

ändringar som införts efter det att godkännandet för

försäljning beviljats, minst nio månader innan godkän­

nandet för försäljning upphör att gälla enligt punkt 1.”

b) Punkt 3 ska ersättas med följande:

”3. Ett

förnyat

godkännande

för

försäljning

ska

gälla

utan tidsbegränsning, såvida inte den nationella behöriga

myndigheten av skäl som är motiverade med hänsyn till

säkerhetsövervakningen, inbegripet exponering av ett

otillräckligt antal patienter för det berörda läkemedlet,

beslutar om ytterligare ett femårigt förnyande i enlighet

med punkt 2.”

13. Rubriken ”Kapitel 4 Förfarande för ömsesidigt erkännande

och decentraliserat förfarande” ska utgå.

14. Artikel 27 ska ändras på följande sätt:

a) Punkterna 1 och 2 ska ersättas med följande:

”1. En

samordningsgrupp

ska

inrättas

för

följande

ändamål:

a) För att granska alla frågor som rör ett godkännande

för försäljning av ett läkemedel i två eller flera med­

lemsstater, i enlighet med de förfaranden som anges i

kapitel 4.

b) För att granska frågor som rör säkerhetsövervakning

av läkemedel som godkänts av medlemsstaterna, i

enlighet med artiklarna 107c, 107e, 107g, 107k

och 107q.

c) För att granska frågor som rör ändringar av godkän­

nanden för försäljning som beviljats av medlemssta­

terna, i enlighet med artikel 35.1.

Myndigheten ska tillhandahålla samordningsgruppens

sekretariat.

För fullgörandet av säkerhetsövervakningen, däribland

godkännande av riskhanteringssystem och övervakning

av deras effektivitet, ska samordningsgruppen utgå från

de vetenskapliga bedömningarna och rekommendatio­

nerna från den kommitté för säkerhetsövervakning och

riskbedömning av läkemedel som avses i artikel 56.1 aa

i förordning (EG) nr 726/2004.

2. Samordningsgruppen

ska

bestå

av

en

företrädare

för varje medlemsstat; denne företrädare ska utses för en

förnybar period om tre år. Medlemsstater får utse en

ersättare för en förnybar period om tre år. Samordnings­

gruppens ledamöter får åtföljas av experter.

Samordningsgruppens ledamöter och experterna ska vid

fullgörandet av sina uppgifter utnyttja de vetenskapliga

och regulatoriska resurser som finns att tillgå inom na­

tionella behöriga myndigheter. Varje behörig nationell

myndighet ska kontrollera utvärderingens vetenskapliga

kvalitet och underlätta ledamöternas och experternas

arbete.

SV

L 348/82

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

Artikel 63 i förordning (EG) nr 726/2004 är tillämplig

på samordningsgruppen när det gäller insyn och leda­

möternas oberoende.”

b) Följande punkter ska läggas till:

”4. Myndighetens

verkställande

direktör

eller

dennes

företrädare samt företrädare för kommissionen får delta

i alla möten i samordningsgruppen.

5. Samordningsgruppens

ledamöter

ska

se

till

att

gruppens uppgifter i lämplig utsträckning samordnas

med det arbete som utförs av de nationella behöriga

myndigheterna, däribland de rådgivande organ som be­

rörs av godkännandena för försäljning.

6. Om

inte

annat

följer

av

detta

direktiv

ska

de

med­

lemsstater som företräds i samordningsgruppen göra sitt

yttersta för att uppnå enighet angående de åtgärder som

ska vidtas. Om en sådan enighet inte kan uppnås ska

den ståndpunkt gälla som omfattas av en majoritet av

de medlemsstater som företräds samordningsgruppen.

7. Av

samordningsgruppens

ledamöter

ska

det

krävas

att de, även sedan deras uppdrag har upphört, inte yp­

par någonting som omfattas av tystnadsplikt.”

15. Efter artikel 27 ska följande rubrik införas:

KAPITEL 4

Förfarande för ömsesidigt erkännande och decentraliserat

förfarande

16. Artikel 31.1 ska ändras på följande sätt:

a) Första stycket ska ersättas med följande:

”Medlemsstaterna, kommissionen, sökanden eller inne­

havaren av godkännandet för försäljning ska i särskilda

fall, då unionens intressen berörs, hänskjuta frågan till

kommittén för tillämpning av förfarandet i artiklarna

32, 33 och 34 innan ett beslut fattas om en ansökan

om godkännande för försäljning, om tillfälligt återkal­

lande eller upphävande av ett godkännande för försälj­

ning eller om varje annan ändring av ett godkännande

för försäljning som framstår som nödvändig.”

b) Följande stycken ska införas efter första stycket:

”När hänskjutandet är motiverat av utvärderingen av

uppgifter från säkerhetsövervakningen av ett godkänt

läkemedel ska ärendet hänskjutas till kommittén för sä­

kerhetsövervakning och riskbedömning och

artikel 107j.2 får tillämpas. Kommittén för säkerhets­

övervakning och riskbedömning av läkemedel ska ut­

färda en rekommendation i enlighet med det förfarande

som anges i artikel 32. Den slutliga rekommendationen

ska sändas till kommittén för humanläkemedel eller till

samordningsgruppen, så som det bedöms vara lämpligt,

och det förfarande som anges i artikel 107k ska till­

lämpas.

När det bedöms vara nödvändigt att agera skyndsamt

ska dock det förfarande som anges i artiklarna 107i –

107k tillämpas.”

17. Artikel 36 ska utgå.

18. Artikel 59 ska ändras på följande sätt:

a) Punkt 1 ska ändras på följande sätt:

i) Led e ska ersättas med följande:

”e) En beskrivning av de biverkningar som kan upp­

träda vid normal användning av läkemedlet och,

om så krävs, vilka åtgärder som bör vidtas i så­

dana fall.”

ii) Följande stycken ska läggas till:

”För läkemedel som anges i den förteckning som

avses i artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004

ska följande text införas: ’Detta läkemedel är föremål

för kompletterande övervakningsåtgärder.’ Denna in­

formation ska föregås av den svarta symbol som

avses i artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004

och följas av en lämplig standardiserad förklaring.

Alla läkemedel ska åtföljas av en standardiserad text

där patienterna uttryckligen ombeds rapportera varje

misstänkt biverkning till läkare, farmaceuter, hälso-

eller sjukvårdspersonal eller direkt till det frivilliga

nationella rapporteringssystemet som avses i

artikel 107a.1, och där de olika möjliga rappor­

teringsvägarna anges (elektronisk rapportering, post-

adress och/eller andra) i enlighet med artikel 107a.1

andra stycket.”

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/83

b) Följande punkt ska läggas till:

”4. Senast

den

1

januari

2013

ska

kommissionen

lägga fram en utredningsrapport för Europaparlamentet

och rådet om rådande brister i produktresumén och

bipacksedeln och hur de kan åtgärdas för att bättre till­

godose patienternas och hälso- och sjukvårdspersona­

lens behov. Kommissionen ska, om det bedöms som

lämpligt, på grundval av rapporten och efter det att

berörda aktörer har rådfrågats, lägga fram förslag i syfte

att öka begripligheten och förbättra layout och innehåll i

dessa handlingar.”

19. Artikel 63.3 ska ersättas med följande:

”3. Om

läkemedlet

inte

är

avsett

att

lämnas

ut

direkt

till

patienten, eller om det föreligger allvarliga problem beträf­

fande tillgången till läkemedlet, får de behöriga myndighe­

terna, med förbehåll för åtgärder som de anser vara nöd­

vändiga för att skydda människors hälsa, undanta enskilda

läkemedel från kravet på att märkningen och bipacksedeln

ska innehålla vissa uppgifter. De får också helt eller delvis

undanta vissa läkemedel från kravet på att märkningen och

bipacksedeln ska vara på det eller de officiella språken i den

medlemsstat där läkemedlet har släppts ut på marknaden.”

20. Avdelning IX ska ersättas med följande:

”AVDELNING IX

SÄKERHETSÖVERVAKNING

KAPITEL 1

Allmänna bestämmelser

Artikel 101

1. Medlemsstaterna

ska

ha

ett

system

för

säkerhetsöver­

vakning för att fullgöra sin säkerhetsövervakning och för

sitt deltagande i unionens säkerhetsövervakning.

Systemet för säkerhetsövervakning ska användas för att

samla in information om riskerna med läkemedel med av­

seende på användarnas hälsa eller folkhälsan. Information

ska särskilt gälla biverkningar hos människor vid använd­

ning av ett läkemedel på de villkor som anges i godkän­

nandet för försäljning men också vid användning som inte

omfattas av de villkor som anges i godkännandet för för­

säljning, samt de biverkningar som har samband med ex­

ponering i arbetet.

2. Medlemsstaterna

ska

med

hjälp

av

det

system

för

säkerhetsövervakning som avses i punkt 1 göra en veten­

skaplig utvärdering av all information, överväga alternativ

för riskminimering och riskförebyggande samt vidta

lagstiftningsåtgärder avseende godkännandet för försäljning

vid behov. De ska genomföra regelbundna granskningar av

sitt system för säkerhetsövervakning och rapportera resul­

taten till kommissionen senast den 21 september 2013 och

därefter vartannat år.

3. Varje

medlemsstat

ska

utse

en

behörig

myndighet

för

säkerhetsövervakning.

4. Kommissionen

får

begära

att

medlemsstaterna

deltar,

under myndighetens samordning, i den internationella har­

moniseringen och standardiseringen av tekniska åtgärder

avseende säkerhetsövervakning.

Artikel 102

Medlemsstaterna ska

a) vidta alla lämpliga åtgärder för att uppmuntra patienter,

läkare, farmaceuter och annan hälso- och sjukvårdsper­

sonal att rapportera misstänkta biverkningar till den na­

tionella behöriga myndigheten. I dessa uppgifter får or­

ganisationer som representerar konsumenter, patienter

och hälso- och sjukvårdspersonal engageras i lämplig

utsträckning,

b) underlätta patienternas rapportering genom att erbjuda

alternativa rapporteringsformat utöver webbaserade for­

mat,

c) vidta alla lämpliga åtgärder för att erhålla exakta och

kontrollerbara uppgifter till den vetenskapliga utvär­

deringen av rapporter om misstänkta biverkningar,

d) se till att allmänheten får viktig information i god tid

om farhågor framkomna vid säkerhetsövervakning och

som avser användning av ett läkemedel, genom offent­

liggörande på webbportalen och vid behov genom andra

sätt att informera allmänheten,

e) genom insamling av information och vid behov genom

uppföljning av rapporter om misstänkta biverkningar

säkerställa att alla lämpliga åtgärder vidtas för att det

klart ska gå att identifiera alla biologiska läkemedel

som förskrivs, lämnas ut eller säljs på deras territorium

som är föremål för en rapport om misstänkt biverkning,

med vederbörlig hänsyn till läkemedlets namn, i enlighet

med artikel 1.20, och tillverkningssatsnummer,

f) vidta nödvändiga åtgärder för att se till att innehavare av

godkännande för försäljning som åsidosätter de skyldig­

heter som fastställs i denna avdelning kan bli föremål

för effektiva, proportionella och avskräckande påföljder.

Vid tillämpning av första stycket leden a och e får med­

lemsstaterna föreskriva särskilda krav för läkare, farmaceu­

ter och annan hälso- och sjukvårdspersonal.

SV

L 348/84

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

Artikel 103

En medlemsstat får delegera alla uppgifter som den åläggs

enligt denna avdelning till en annan medlemsstat, om

denna lämnat skriftligt samtycke. Varje medlemsstat får

företräda endast en annan medlemsstat.

Den delegerande medlemsstaten ska skriftligen informera

kommissionen, myndigheten och övriga medlemsstater

om delegeringen. Den delegerande medlemsstaten och

myndigheten ska offentliggöra denna information.

Artikel 104

1. Innehavaren

av

godkännandet

för

försäljning

ska

ha

ett system för säkerhetsövervakning för att fullgöra sin

säkerhetsövervakning, motsvarande systemet för säkerhets­

övervakning i den relevanta medlemsstaten i enlighet med

artikel 101.1.

2. Innehavaren

av

godkännandet

för

försäljning

ska

med

hjälp av det system för säkerhetsövervakning som avses i

punkt 1 göra en vetenskaplig utvärdering av all infor­

mation, överväga alternativ för riskminimering och risk­

förebyggande samt vidta åtgärder vid behov.

Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska genom­

föra regelbundna granskningar av sitt system för säkerhets­

övervakning. Innehavaren ska lägga in information om hu­

vudresultaten av granskningen i master file för systemet för

säkerhetsövervakning och, på grundval av granskningsresul­

taten, se till att en plan för korrigerande åtgärder upprättas

och genomförs. Så snart de korrigerande åtgärderna är full­

ständigt genomförda får denna information tas bort.

3. Som

en

del

av

systemet

för

säkerhetsövervakning

ska

innehavaren av godkännandet för försäljning

a) fortlöpande och oavbrutet till sitt förfogande ha en per­

son med lämpliga kvalifikationer som är ansvarig för

säkerhetsövervakning,

b) upprätthålla och på begäran tillhandahålla en master file

för systemet för säkerhetsövervakning,

c) ha ett riskhanteringssystem för varje läkemedel,

d) övervaka resultatet av de åtgärder för att minimera ris­

kerna som ingår i riskhanteringsplanen eller som är vill­

kor för godkännande för försäljning enligt artikel 21a,

22 eller 22a,

e) uppdatera riskhanteringssystemet och övervaka säker­

hetsdata för att avgöra om det finns nya eller förändrade

risker eller om det har skett ändringar i risk/nyttaförhål­

landet i fråga om läkemedlen.

Den kvalificerade person som avses i första stycket led a

ska uppehålla sig och vara verksam i unionen och ansvara

för att upprätta och förvalta systemet för säkerhetsövervak­

ning. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska

lämna den kvalificerade personens namn och kontaktupp­

gifter till den behöriga myndigheten och myndigheten.

4. Trots vad som sägs i bestämmelserna i punkt 3 får de

nationella behöriga myndigheterna begära att en kon­

taktperson för säkerhetsövervakningsfrågor utses på natio­

nell nivå som ska rapportera till den behöriga person som

ansvarar för säkerhetsövervakningen.

Artikel 104a

1. Utan att det påverkar tillämpningen av punkterna 2,

3 och 4 i den här artikeln, ska innehavare av godkännan­

den för försäljning som har beviljats före den 21 juli 2012,

genom undantag från artikel 104.3 c, inte åläggas att ha ett

riskhanteringssystem för varje läkemedel.

2. Den

nationella

behöriga

myndigheten

får

kräva

att

en

innehavare av godkännande för försäljning ska ha ett så­

dant riskhanteringssystem som avses i artikel 104.3 c, vid

farhågor om att risk/nyttaförhållandet för ett godkänt läke­

medel kan påverkas. I detta sammanhang ska den nationella

behöriga myndigheten också ställa krav på att innehavaren

av godkännandet för försäljning lämnar en detaljerad be­

skrivning av det riskhanteringssystem som innehavaren av­

ser att inrätta för läkemedlet i fråga.

Kravet ska vara vederbörligen motiverat, meddelas skriftligt

och ska innehålla tidsfristen för att lämna in en detaljerad

beskrivning av riskhanteringssystemet.

3. Den nationella behöriga myndigheten ska ge inneha­

varen av godkännandet för försäljning möjlighet att lämna

skriftliga yttranden avseende kravet, inom en tidsfrist som

den anger, om innehavaren av godkännandet för försäljning

begär detta inom 30 dagar efter det att det skriftliga kravet

har mottagits.

4. På grundval av de skriftliga yttranden som innehava­

ren av godkännandet för försäljning lämnar ska den natio­

nella behöriga myndigheten dra tillbaka eller vidhålla kra­

vet. Om den nationella behöriga myndigheten vidhåller

kravet ska godkännandet för försäljning vid behov ändras

så att de åtgärder som ska vidtas som en del av riskhante­

ringssystemet införs som villkor för det godkännande för

försäljning som avses i artikel 21a led a.

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/85

Artikel 105

De nationella behöriga myndigheterna ska fortlöpande

kontrollera förvaltningen av de medel som avsatts för sä­

kerhetsövervakning, kommunikationsnät och marknads­

övervakning i syfte att säkerställa deras oberoende när de

utför sådan säkerhetsövervakning.

Första stycket ska inte utgöra något hinder för nationella

behöriga myndigheter att ta ut avgifter från innehavare av

godkännande för försäljning för de nationella behöriga

myndigheternas fullgörande av dessa uppgifter, under för­

utsättning att myndigheternas oberoende när de utför sådan

säkerhetsövervakning strikt garanteras.

KAPITEL 2

Öppenhet och information

Artikel 106

Varje medlemsstat ska skapa och underhålla en nationell

webbportal för läkemedel som ska vara kopplad till den

webbportal för europeiska läkemedel som skapats i enlighet

med artikel 26 i förordning (EG) nr 726/2004. Genom de

nationella webbplatserna för läkemedelssäkerhet ska med­

lemsstaterna offentliggöra minst följande:

a) Offentliga utredningsrapporter tillsammans med en sam­

manfattning.

b) Produktresuméer och bipacksedlar.

c) Sammanfattningar av riskhanteringsplaner för läkemedel

som godkänts i enlighet med detta direktiv.

d) Den förteckning över läkemedel som avses i artikel 23 i

förordning (EG) nr 726/2004.

e) Information om de olika kommunikationsvägar som

hälso- och sjukvårdspersonal och patienter kan använda

för att rapportera misstänkta biverkningar av läkemedel

till de nationella behöriga myndigheterna, däribland de

nätbaserade strukturerade blanketter som avses i

artikel 25 i förordning (EG) nr 726/2004.

Artikel 106a

1. Så

snart

innehavaren

av

godkännandet

för

försäljning

har för avsikt att offentliggöra ett meddelande om eventu­

ella farhågor framkomna vid säkerhetsövervakning och som

avser användningen av ett läkemedel, och i alla händelser

samtidigt som eller innan meddelandet offentliggörs, ska

han eller hon vara skyldig att informera de nationella be­

höriga myndigheterna, myndigheten och kommissionen.

Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska vara

skyldig att se till att information till allmänheten presente­

ras objektivt och inte är vilseledande.

2. Om

inte

meddelandena

skyndsamt

måste

offentliggö­

ras för att skydda folkhälsan, ska medlemsstaterna, myndig­

heten och kommissionen informera varandra senast 24

timmar före offentliggörandet av ett meddelande om farhå­

gor framkomna vid säkerhetsövervakning av ett läkemedel.

3. I

fråga

om

aktiva

substanser

i

läkemedel

som

är

god­

kända i mer än en medlemsstat ska myndigheten ansvara

för samordningen av de nationella behöriga myndigheter­

nas säkerhetsmeddelanden och tillhandahålla tidtabeller för

när informationen ska offentliggöras.

Under myndighetens samordning ska medlemsstaterna

vidta alla rimliga åtgärder för att enas om ett gemensamt

meddelande med anledningen av säkerheten för det berörda

läkemedlet och tidtabeller för spridning av dem. Kommittén

för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel

ska på myndighetens begäran bistå med råd om dessa sä­

kerhetsmeddelanden.

4. När

myndigheten

eller

nationella

behöriga

myndighe­

ter offentliggör den information som avses i punkterna 2

och 3, ska alla konfidentiella uppgifter om enskilda eller

företag avlägsnas, om de inte behövs för att skydda folk­

hälsan.

KAPITEL 3

Registrering, rapportering och bedömning av säkerhets­

data

A v s n i t t 1

R e g i s t r e r i n g o c h r a p p o r t e r i n g a v m i s s ­

t ä n k t a b i v e r k n i n g a r

Artikel 107

1. Innehavare

av

godkännande

för

försäljning

ska

regi­

strera alla sådana misstänkta biverkningar i unionen eller i

tredjeland som de får kännedom om, oavsett om de rap­

porteras spontant av patienterna eller hälso- och sjukvårds­

personal, eller om de inträffar i samband med en studie

efter det att produkten godkänts.

Innehavare av godkännande för försäljning ska se till att

dessa rapporter finns tillgängliga på en och samma plats i

unionen.

Genom undantag från första stycket ska misstänkta biverk­

ningar som inträffar i samband med en klinisk prövning

registreras och rapporteras i enlighet med direktiv

2001/20/EG.

2. Innehavare

av

godkännande

för

försäljning

får

inte

vägra att beakta rapporter om misstänkta biverkningar

som lämnats elektroniskt eller på annat lämpligt sätt av

patienter och hälso- och sjukvårdspersonal.

SV

L 348/86

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

3. Innehavare

av

godkännande

för

försäljning

ska,

elektronisk väg till den databas och det nätverk för databe­

handling (nedan kallade Eudravigilance-databasen) som avses i

artikel 24 i förordning (EG) nr 726/2004, lämna infor­

mation om alla misstänkta allvarliga biverkningar i unionen

och i tredjeland inom 15 dagar efter det att den berörda

innehavaren av godkännandet för försäljning har fått kän­

nedom om händelsen.

Innehavare av godkännande för försäljning ska, på elektro­

nisk väg till Eudravigilance-databasen, lämna information

om alla misstänkta icke allvarliga biverkningar som inträffar

i unionen inom 90 dagar efter det att den berörda inneha­

varen av godkännandet för försäljning har fått kännedom

om händelsen.

När det gäller läkemedel som innehåller sådana aktiva sub­

stanser som avses i den förteckning över publikationer som

bevakas av myndigheten enligt artikel 27 i förordning (EG)

nr 726/2004, ska innehavare av godkännande för försälj­

ning inte vara skyldiga att till Eudravigilance-databasen rap­

portera misstänkta biverkningar som registrerats i den för­

tecknade medicinska litteraturen, men de ska bevaka all

annan medicinsk litteratur och rapportera alla misstänka

biverkningar.

4. Innehavare

av

godkännande

för

försäljning

ska

upp­

rätta förfaranden i syfte att erhålla exakta och kontroller­

bara uppgifter till den vetenskapliga utvärderingen av rap­

porter om misstänkta biverkningar. De ska också samla in

uppföljande information om dessa rapporter och sända in

uppgifterna till Eudravigilance-databasen.

5. Innehavare

av

godkännande

för

försäljning

ska

sam­

arbeta med myndigheten och medlemsstaterna i sökandet

efter kopior av rapporter om misstänkta biverkningar.

Artikel 107a

1. Varje

medlemsstat

ska

registrera

alla

misstänkta

bi­

verkningar som inträffar på dess territorium och som har

delgetts den av hälso- och sjukvårdspersonal och patienter.

Medlemsstaterna ska på lämpligt sätt engagera patienter

och hälso- och sjukvårdspersonal i uppföljningen av varje

rapport de mottar för att uppfylla bestämmelserna i

artikel 102 led c och e.

Medlemsstaterna ska se till att rapporter om sådana biverk­

ningar får lämnas genom de nationella webbportalerna för

läkemedel eller på annat sätt.

2. När

rapporten

har

lämnats

in

av

en

innehavare

av

godkännande för försäljning får den medlemsstat på vilkens

territorium den misstänka biverkningen har inträffat invol­

vera innehavaren av godkännande för försäljning i uppfölj­

ningen av rapporten.

3. Medlemsstaterna

ska

samarbeta

med

myndigheten

och innehavarna av godkännande för försäljning i sökandet

efter kopior av rapporten om misstänkta biverkningar.

4. Medlemsstaterna

ska

elektronisk

väg

lämna

rap­

porterna till Eudravigilance-databasen inom 15 dagar efter

mottagandet av de rapporter om allvarliga misstänkta bi­

verkningar som avses i punkt 1.

De ska på elektronisk väg lämna rapporter om icke allvar­

liga misstänkta biverkningar till Eudravigilance-databasen

inom 90 dagar efter mottagandet av de rapporter som

avses i punkt 1.

Innehavare av godkännande för försäljning ska ha tillgång

till dessa rapporter genom Eudravigilance-databasen.

5. Medlemsstaterna

ska

se

till

att

rapporter

om

miss­

tänkta biverkningar som uppkommit på grund av ett fel

förknippat med användningen av ett läkemedel som de får

kännedom om görs tillgängliga för Eudravigilance-databa­

sen och för alla myndigheter, organ, organisationer och/el­

ler institutioner som ansvarar för patientsäkerhet i den

medlemsstaten De ska också se till att de myndigheter

som ansvarar för läkemedel i den medlemsstaten får infor­

mation om alla misstänkta biverkningar som någon annan

myndighet i den medlemsstaten fått kännedom om. Dessa

rapporter ska identifieras på lämpligt sätt i de blanketter

som avses i artikel 25 i förordning (EG) nr 726/2004.

6. Om

det

inte

är

motiverat

grunder

som

hör

sam­

man med säkerhetsövervakning får enskilda medlemsstater

inte införa ytterligare krav på innehavare av godkännande

för försäljning beträffande rapportering av misstänkta bi­

verkningar.

A v s n i t t 2

P e r i o d i s k a s ä k e r h e t s r a p p o r t e r

Artikel 107b

1. Innehavare

av

godkännande

för

försäljning

ska

lämna

periodiska säkerhetsrapporter till myndigheten med följande

innehåll:

a) Sammanfattningar av uppgifter som är relevanta för be­

dömningen av nyttan och riskerna med läkemedlet, dä­

ribland resultaten av alla studier som behandlar eventu­

ell inverkan på godkännandet för försäljning.

b) En vetenskaplig utvärdering av risk/nyttaförhållandet för

läkemedlet.

c) Alla uppgifter om försäljningsvolymen för läkemedlet

och alla uppgifter som innehavaren av godkännande

för försäljning har om antalet förskrivningar, inklusive

en beräkning av antalet människor som exponerats för

läkemedlet.

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/87

Den utvärdering som avses i led b ska grundas på tillgäng­

liga uppgifter, bl.a. från kliniska prövningar vid icke god­

kända indikationer och populationer.

De periodiska säkerhetsrapporterna ska lämnas in elektro­

niskt.

2. Myndigheten ska göra den rapport som avses i punkt

1 tillgänglig för de nationella behöriga myndigheterna, le­

damöterna av kommittén för säkerhetsövervakning och

riskbedömning av läkemedel, kommittén för humanläkeme­

del och samordningsgruppen genom den databas som avses

i artikel 25a i förordning (EG) nr 726/2004.

3. Genom

undantag

från

punkt

1

i

denna

artikel

ska

innehavare av godkännande för försäljning av läkemedel

som avses i artikel 10.1 eller 10a och innehavare av regi­

strering av läkemedel som avses i artikel 14 eller 16a lämna

in periodiska säkerhetsrapporter om dessa läkemedel om

a) denna skyldighet i enlighet med artikel 21a eller 22 är

ett villkor för att godkännande för försäljning ska bevil­

jas, eller

b) rapporten efterfrågas av behörig myndighet på grund av

farhågor med anledning av säkerhetsövervakningsupp­

gifter eller därför att det saknas periodiska säkerhetsrap­

porter om en aktiv substans efter det att godkännande

för försäljning har beviljats. Utredningsrapporterna om

de efterfrågade periodiska säkerhetsrapporterna ska skic­

kas till kommittén för säkerhetsövervakning och risk­

bedömning av läkemedel som ska avgöra om det finns

behov av en separat utredningsrapport för alla godkän­

nanden för försäljning av läkemedel för samma aktiva

substans och informera samordningsgruppen eller kom­

mittén för humanläkemedel härom, i enlighet med de

förfaranden som anges i artiklarna 107c.4 och 107e.

Artikel 107c

1. Det

ska

anges

i

godkännandet

för

försäljning

hur

ofta

de periodiska säkerhetsrapporterna ska lämnas.

Datumen för inlämning i enlighet med det angivna inläm­

ningsintervallet ska beräknas från datumet för godkännan­

det.

2. Innehavare

av

godkännande

för

försäljning

som

har

beviljats före den 21 juli 2012 och som inte underställts

villkor om när och hur ofta de periodiska säkerhetsrappor­

terna ska lämnas, ska lämna de periodiska säkerhetsrappor­

terna i enlighet med andra stycket i denna punkt fram till

dess att nya krav på när och hur ofta rapporterna ska

lämnas anges i godkännandet för försäljning eller fastställs

i enlighet med punkt 4, 5 eller 6.

Periodiska säkerhetsrapporter ska lämnas till de behöriga

myndigheterna omedelbart efter begäran eller enligt föl­

jande:

a) Om ett läkemedel ännu inte har släppts ut på mark­

naden, minst var sjätte månad efter godkännandet

fram till utsläppandet på marknaden.

b) Om ett läkemedel har släppts ut på marknaden, minst

var sjätte månad under de första två åren efter det första

utsläppandet på marknaden, en gång om året under de

följande två åren och vart tredje år därefter.

3. Punkt

2

ska

även

tillämpas

läkemedel

som

god­

känts i endast en medlemsstat och för vilka punkt 4 inte är

tillämplig.

4. Om läkemedel för vilka det har beviljats olika god­

kännanden för försäljning innehåller samma aktiva substans

eller samma kombination av aktiva substanser, får de in­

lämningsintervall och inlämningsdatum för de periodiska

säkerhetsrapporterna som följer av tillämpningen av punk­

terna 1 och 2 ändras och harmoniseras så att det blir

möjligt att göra en enhetlig bedömning inom ramen för

ett samarbetsförfarande för den periodiska säkerhetsrappor­

teringen med utgångspunkt i ett referensdatum för unio­

nen, från vilket inlämningsdatumen beräknas.

Det harmoniserade rapporteringsintervallet och referens­

datumet för unionen får efter samråd med kommittén för

säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel fast­

ställas av någon av följande:

a) Kommittén för humanläkemedel, om minst ett av god­

kännandena för försäljning av de läkemedel som inne­

håller den aktiva substansen i fråga har beviljats i enlig­

het med centraliserade förfarandet i kapitel 1 i avdelning

II i förordning (EG) nr 726/2004.

b) Samordningsgruppen, i andra fall än de som avses i

led a.

SV

L 348/88

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

Det harmoniserade inlämningsintervallet för rapporterna

som bestämts i enlighet med första och andra styckena

ska offentliggöras av myndigheten. Innehavare av godkän­

nande för försäljning ska lämna in en ansökan om ändring

av godkännandet i enlighet härmed.

5. För

de

syften

som

avses

i

punkt

4

ska

unionens

referensdatum för läkemedel som innehåller samma aktiva

substans eller samma kombination av aktiva substanser

vara något av följande:

a) Datum för det första godkännandet för försäljning i

unionen av ett läkemedel som innehåller den aktiva

substansen eller den kombinationen av aktiva substan­

ser.

b) Om det datum som avses i led a inte kan fastställas, det

tidigaste av de kända datumen för godkännande för

försäljning av ett läkemedel som innehåller den aktiva

substansen eller den kombinationen av aktiva substan­

ser.

6. Innehavare

av

godkännande

för

försäljning

ska

ha

rätt

att begära att kommittén för humanläkemedel eller sam­

ordningsgruppen, beroende på vad som är lämpligt, fast­

ställer referensdatum för unionen eller ändrar inlämnings­

intervallet för de periodiska säkerhetsrapporterna av ett av

följande skäl:

a) Av folkhälsoskäl.

b) För att undvika överlappande bedömningar.

c) För att uppnå internationell harmonisering.

En sådan begäran ska vara skriftlig och motiverad. Kom­

mittén för humanläkemedel eller samordningsgruppen ska

efter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och

riskbedömning av läkemedel antingen bifalla eller avslå

denna begäran. Alla ändringar av inlämningsdatum eller

inlämningsintervall för periodiska säkerhetsrapporter ska

offentliggöras av myndigheten. Innehavare av godkännande

för försäljning ska i enlighet därmed lämna in en ansökan

om ändring av godkännandet för försäljning.

7. Myndigheten

ska

offentliggöra

en

förteckning

över

referensdatum för unionen och inlämningsintervall för de

periodiska säkerhetsrapporterna genom webbportalen för

europeiska läkemedel.

Om de datum för inlämning och intervall för de periodiska

säkerhetsrapporterna som anges i godkännandet för försälj­

ning ändras till följd av tillämpningen av punkterna 4, 5

och 6 ska ändringen träda i kraft sex månader efter offent­

liggörandet.

Artikel 107d

De nationella behöriga myndigheterna ska bedöma de pe­

riodiska säkerhetsrapporterna för att fastställa om det före­

ligger nya risker eller om riskerna har förändrats eller om

risk/nyttaförhållandet för läkemedlen har ändrats.

Artikel 107e

1. En

enda

utvärdering

av

de

periodiska

säkerhetsrappor­

terna ska göras för läkemedel som godkänts i mer än en

medlemsstat och, i de fall som avses i

artikel 107c.4–107c.6, för alla läkemedel som innehåller

samma aktiva substans eller samma kombination av aktiva

substanser och för vilka ett referensdatum för unionen och

inlämningsintervall för de periodiska säkerhetsrapporterna

har fastställts.

Den enda bedömningen ska göras av någon av följande:

a) En medlemsstat som utsetts av samordningsgruppen,

om inte något av de berörda godkännandena för för­

säljning har beviljats i enlighet med det centraliserade

förfarandet i kapitel 1 i avdelning II i förordning (EG) nr

726/2004.

b) En rapportör som utsetts av kommittén för säkerhets­

övervakning och riskbedömning av läkemedel, om

minst ett av de berörda godkännandena för försäljning

har beviljats i enlighet med det centraliserade förfarandet

i kapitel 1 i avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004.

När samordningsgruppen väljer ut medlemsstat i enlighet

med andra stycket led a ska den ta hänsyn till om med­

lemsstaten fungerar som referensmedlemsstat i enlighet

med artikel 28.1.

2. Medlemsstaten

eller

rapportören,

beroende

vad

som är lämpligt, ska utarbeta en utredningsrapport inom

60 dagar efter att ha mottagit den periodiska säkerhetsrap­

porten och sända den till myndigheten och de berörda

medlemsstaterna. Myndigheten ska sända rapporten till in­

nehavaren av godkännande för försäljning.

Medlemsstaterna och innehavaren av godkännande för för­

säljning får lämna synpunkter till myndigheten och rappor­

tören eller medlemsstaten inom 30 dagar efter mottagandet

av utredningsrapporten.

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/89

3. Rapportören

eller

medlemsstaten

ska

uppdatera

utred­

ningsrapporten inom 15 dagar efter mottagandet av de

synpunkter som avses i punkt 2 och sända den till kom­

mittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av lä­

kemedel. Kommittén för säkerhetsövervakning och risk­

bedömning av läkemedel ska vid sitt nästa möte anta utred­

ningsrapporten med eller utan ytterligare ändringar och

utfärda en rekommendation. I rekommendationen ska av­

vikande ståndpunkter med motiveringar anges. Myndighe­

ten ska införa den antagna utredningsrapporten och rekom­

mendationen i det arkiv som upprättats i enlighet med

artikel 25a i förordning (EG) nr 726/2004 och vidarebe­

fordra båda två till innehavaren av godkännandet för för­

säljning.

Artikel 107f

Efter bedömningen av de periodiska säkerhetsrapporterna

ska de nationella behöriga myndigheterna överväga om

det är nödvändigt att vidta åtgärder avseende godkännandet

för försäljning av det berörda läkemedlet.

De ska antingen bibehålla, ändra, tillfälligt återkalla eller

upphäva godkännandet för försäljning.

Artikel 107g

1. Om

det

görs

en

enda

bedömning

av

periodiska

säker­

hetsrapporter där åtgärder föreslås rörande mer än ett god­

kännande för försäljning i enlighet med artikel 107e.1 och

inget godkännande har beviljats i enlighet med det centra­

liserade förfarandet i kapitel 1 i avdelning II i förordning

(EG) nr 726/2004, ska samordningsgruppen inom 30 dagar

efter att ha mottagit rapporten från kommittén för säker­

hetsövervakning och riskbedömning av läkemedel behandla

rapporten och komma fram till en ståndpunkt om bibehål­

lande, ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande av de

berörda godkännandena för försäljning, inklusive en tidta­

bell för att genomföra den överenskomna ståndpunkten.

2. Om

de

medlemsstater

som

företräds

i

samordnings­

gruppen enhälligt kommer överens om vilka åtgärder som

krävs, ska ordföranden konstatera att enighet föreligger och

sända överenskommelsen till innehavaren av godkännandet

för försäljning och medlemsstaterna. Medlemsstaterna ska

vidta nödvändiga åtgärder för att bibehålla, ändra, tillfälligt

återkalla eller upphäva de berörda godkännandena för för­

säljning i enlighet med den tidtabell för genomförande som

fastställts genom överenskommelsen.

Om en ändring är aktuell ska innehavaren av godkännandet

för försäljning lämna in en vederbörlig ansökan om änd­

ring till de nationella behöriga myndigheterna, tillsammans

med uppdaterad produktresumé och bipacksedel, inom ra­

men för den angivna tidtabellen för genomförandet.

Om en överenskommelse inte kan nås genom enhälligt

beslut, ska den ståndpunkt som omfattas av majoriteten

av de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen

översändas till kommissionen, som ska tillämpa förfarandet

i artiklarna 33 och 34.

När den överenskommelse som nåtts av de medlemsstater

som företräds i samordningsgruppen eller den ståndpunkt

som omfattas av majoriteten av medlemsstaterna inte över­

ensstämmer med rekommendationen från kommittén för

säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel,

ska samordningsgruppen till överenskommelsen eller majo­

ritetens ståndpunkt bifoga en detaljerad redogörelse för de

vetenskapliga grunderna för åsiktsskillnaderna tillsammans

med rekommendationen.

3. Vid

en

enskild

bedömning

av

periodiska

säkerhetsrap­

porter som rekommenderar några åtgärder som berör mer

än ett godkännande för försäljning i enlighet med

artikel 107e.1 där minst ett godkännande för försäljning

har beviljats i enlighet med det centraliserade förfarandet i

kapitel 1 i avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004, ska

kommittén för humanläkemedel inom 30 dagar efter att ha

mottagit rapporten från kommittén för säkerhetsövervak­

ning och riskbedömning av läkemedel behandla rapporten

och anta ett yttrande om bibehållande, ändring, tillfälligt

återkallande eller upphävande av de berörda godkännan­

dena för försäljning, inklusive en tidtabell för att genomföra

yttrandet.

När detta yttrande från kommittén för humanläkemedel

inte överensstämmer med rekommendationen från kom­

mittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av lä­

kemedel, ska kommittén för humanläkemedel till sitt ytt­

rande bifoga en detaljerad redogörelse för de vetenskapliga

grunderna för åsiktsskillnaderna tillsammans med rekom­

mendationen.

4. På

grundval

av

det

yttrande

från

kommittén

för

hu­

manläkemedel som avses i punkt 3 ska kommissionen göra

följande:

a) Anta ett beslut riktat till medlemsstaterna om vilka åt­

gärder som ska vidtas avseende godkännanden för för­

säljning som beviljats av medlemsstaterna och som be­

rörs av det förfarande som avses i detta avsnitt.

b) Om det enligt yttrandet behövs lagstiftningsåtgärder av­

seende godkännandet för försäljning, anta ett beslut om

ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande av de

godkännanden för försäljning som beviljats i enlighet

med det centraliserade förfarandet i förordning (EG)

nr 726/2004 och som berörs av förfarandet i detta

avsnitt.

Artiklarna 33 och 34 i detta direktiv ska tillämpas på

antagandet av det beslut som avses i första stycket led a i

denna punkt och medlemsstaternas genomförande av det.

SV

L 348/90

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

Artikel 10 i förordning (EG) nr 726/2004 ska tillämpas på

det beslut som avses i första stycket led b i denna punkt.

Om kommissionen antar ett sådant beslut får den också

anta ett beslut som riktas till medlemsstaterna, i enlighet

med artikel 127a i detta direktiv.

A v s n i t t 3

S i g n a l d e t e k t i o n

Artikel 107h

1. I

fråga

om

läkemedel

som

godkänts

i

enlighet

med

detta direktiv ska de nationella behöriga myndigheterna i

samarbete med myndigheten vidta följande åtgärder:

a) Övervaka resultatet av de åtgärder för att minimera ris­

kerna som ingår i riskhanteringsplanerna och av de vill­

kor som avses i artikel 21a, 22 eller 22a.

b) Bedöma uppdateringar av riskhanteringssystemet.

c) Övervaka uppgifterna i Eudravigilance-databasen för att

avgöra om det finns nya risker eller om riskerna har

förändrats och om dessa risker påverkar risk/nyttaförhål­

landet.

2. Kommittén

för

säkerhetsövervakning

och

riskbedöm­

ning av läkemedel ska göra en första analys och prioritering

av signaler om nya risker eller risker som har förändrats

eller ändringar i risk/nyttaförhållandet. Om den anser att

det behövs en uppföljning, ska bedömningen av dessa sig­

naler och överenskommelser om alla åtgärder som vidtas

avseende godkännandet för försäljning göras inom en tids­

period som motsvarar ärendets omfattning och allvar.

3. Myndigheten

och

de

nationella

behöriga

myndighe­

terna och innehavaren av godkännandet för försäljning

ska informera varandra vid konstaterade nya risker eller

risker som har förändrats eller ändringar i risk/nyttaförhål­

landet.

Medlemsstaterna ska se till att innehavaren av godkännan­

det för försäljning informerar myndigheten och de natio­

nella behöriga myndigheterna vid konstaterade nya risker

eller risker som har förändrats eller ändringar i risk/nytta­

förhållandet.

A v s n i t t 4

S k y n d s a m t u n i o n s f ö r f a r a n d e

Artikel 107i

1. En

medlemsstat

eller

kommissionen,

beroende

om­

ständigheterna, ska inleda det förfarande som avses i detta

avsnitt genom att informera de andra medlemsstaterna,

myndigheten och kommissionen om att skyndsamma åt­

gärder anses nödvändiga, till följd av utvärderingen av upp­

gifter som härrör från säkerhetsövervakningen av läkeme­

del, i något av följande fall:

a) Om den överväger att tillfälligt återkalla eller upphäva

ett godkännande för försäljning.

b) Om den överväger att förbjuda tillhandahållandet av ett

läkemedel.

c) Om den överväger att avslå ansökan om förnyat god­

kännande för försäljning.

d) Om den får veta av innehavaren av godkännandet för

försäljning att innehavaren på grund av farhågor för

säkerheten har avbrutit utsläppandet på marknaden av

ett läkemedel eller vidtagit åtgärder för att dra tillbaka

ett godkännande för försäljning eller har för avsikt att

göra det.

e) Om den anser att det behövs en ny kontraindikation, en

minskning av den rekommenderade dosen eller en be­

gränsning av indikationerna.

Myndigheten ska kontrollera om farhågorna för säkerheten

berör andra läkemedel än det som informationen avser,

eller om den gäller alla produkter inom samma grupp eller

terapeutisk klass.

Om det läkemedel som berörs har erhållit godkännande för

försäljning i mer än en medlemsstat ska myndigheten utan

onödigt dröjsmål informera den som inlett förfarandet om

resultatet av denna kontroll, och förfarandena i artiklarna

107j och 107k ska tillämpas. I annat fall ska farhågorna för

säkerheten behandlas av den berörda medlemsstaten. Myn­

digheten eller medlemsstaten, beroende på vilket som är

tillämpligt, ska göra informationen om att förfarandet har

inletts tillgänglig för innehavare av godkännandet för för­

säljning.

2. Utan

att

det

påverkar

tillämpningen

av

bestämmel­

serna i punkt 1 i denna artikel, och artiklarna 107j och

107k får en medlemsstat, när skyndsamma åtgärder krävs

till skydd för folkhälsan, tillfälligt återkalla godkännandet

för försäljning och förbjuda användningen av läkemedlet i

fråga på dess territorium till dess att ett slutgiltigt beslut har

antagits. Medlemsstaten ska senast följande arbetsdag un­

derrätta kommissionen, myndigheten och övriga medlems­

stater om skälen till sin åtgärd.

3. När som helst under det förfarande som anges i ar­

tiklarna 107j – 107k får kommissionen begära att de med­

lemsstater där läkemedlet har godkänts omedelbart vidtar

tillfälliga åtgärder.

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/91

Om förfarandet i enlighet med punkt 1 omfattar läkemedel

som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004,

får kommissionen när som helst under det förfarande som

inletts enligt detta avsnitt omedelbart vidta tillfälliga åtgär­

der avseende dessa godkännanden för försäljning.

4. Den

information

som

avses

i

denna

artikel

kan

gälla

ett enskilt läkemedel eller en grupp av läkemedel eller en

terapeutisk klass.

Om myndigheten konstaterar att frågan berör fler läkeme­

del än dem som omfattas av informationen eller att den

gäller alla läkemedel inom samma grupp eller terapeutiska

klass, ska den utöka förfarandets räckvidd i enlighet med

detta.

Om det förfarande som inleds enligt denna artikel omfattar

en grupp läkemedel eller en terapeutisk klass, ska läkemedel

som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004

och som tillhör denna grupp eller klass också omfattas av

förfarandet.

5. Vid

den

tidpunkt

den

information

som

avses

i

punkt 1 lämnas ska medlemsstaten ge myndigheten tillgång

till all relevant vetenskaplig information som den har till­

gång till och alla bedömningar som den gjort.

Artikel 107j

1. Efter

att

ha

mottagit

sådan

information

som

avses

i

artikel 107i.1 ska myndigheten genom webbportalen för

europeiska läkemedel offentligt meddela att förfarandet

har inletts. Samtidigt får medlemsstaterna offentligt med­

dela att förfarandet inletts på sina nationella webbportaler.

Meddelandet ska beskriva ärendet som överförts till myn­

digheten i enlighet med artikel 107i, och läkemedlet och i

tillämpliga fall de aktuella aktiva substanserna. Det ska in­

nehålla information om den rätt som innehavare av god­

kännande för försäljning, hälso- och sjukvårdspersonal och

allmänheten har att till myndigheten lämna information

som är relevant för förfarandet, och det ska ange hur denna

information får lämnas.

2. Kommittén

för

säkerhetsövervakning

och

riskbedöm­

ning av läkemedel ska göra en bedömning av ärendet som

har inlämnats till myndigheten i enlighet med artikel 107i.

Rapportören ska ha ett nära samarbete med den rapportör

som utsetts av kommittén för humanläkemedel och refe­

rensmedlemsstaten för det läkemedel som avses.

Som ett led i denna bedömning får innehavaren av god­

kännandet för försäljning inlämna skriftliga kommentarer.

Om ärendets brådskande natur så tillåter får kommittén för

säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ge­

nomföra offentliga utfrågningar, om den på goda grunder

anser att det är befogat, i synnerhet med avseende på om­

fattningen och allvaret av farhågorna för säkerheten. De

offentliga utfrågningarna ska hållas i enlighet med de vill­

kor som specificerats av myndigheten och ska tillkännages

genom webbportalen för europeiska läkemedel. I denna

överenskommelse ska villkoren för deltagande anges.

Vid den offentliga utfrågningen ska läkemedlets terapeu­

tiska effekt ägnas vederbörlig uppmärksamhet.

Myndigheten ska, i samråd med de berörda parterna, utar­

beta organisations- och uppföranderegler för offentliga ut­

frågningar i enlighet med artikel 78 i förordning (EG) nr

726/2004.

Om en innehavare av godkännande för försäljning eller

någon annan person som tänker lämna information har

hemliga uppgifter som är relevanta för den fråga som för­

farandet gäller, kan vederbörande begära att få lämna upp­

gifterna till kommittén för säkerhetsövervakning och risk­

bedömning av läkemedel vid en sluten utfrågning.

3. Inom

60

dagar

efter

det

att

informationen

har

läm­

nats ska kommittén för säkerhetsövervakning och risk­

bedömning av läkemedel lämna en rekommendation med

angivande av de bakomliggande skälen med vederbörligt

beaktande av läkemedlets terapeutiska effekt. I rekommen­

dationen ska avvikande ståndpunkter med motiveringar

anges. Om ärendet är brådskande kan kommittén för sä­

kerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel på

förslag av sin ordförande medge att tidsfristen förkortas.

Rekommendationen ska omfatta en av följande eller en

kombination av följande punkter:

a) Det behövs inga fler utvärderingar eller åtgärder på

unionsnivå.

b) Innehavaren godkännandet för försäljning bör göra yt­

terligare en utvärdering av uppgifterna och följa upp

resultaten av den utvärderingen.

c) Innehavaren av godkännandet för försäljning bör

sponsra en säkerhetsstudie efter det att produkten god­

känts och en uppföljning av resultaten av studien.

d) Medlemsstaterna eller innehavaren av godkännandet för

försäljning bör vidta riskminimerande åtgärder.

SV

L 348/92

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

e) Godkännandet för försäljning bör återkallas tillfälligt,

upphävas eller inte förnyas.

f) Godkännandet för försäljning bör ändras.

Vid tillämpning av första stycket led d ska det i rekom­

mendationen anges vilka riskminimerande åtgärder som

rekommenderas och på vilka villkor eller med vilka be­

gränsningar godkännandet för försäljning bör beviljas.

Om det i de fall som avses i första stycket led f rekom­

menderas att man ändrar eller lägger till information i

produktresumén, märkningen eller bipacksedeln, ska re­

kommendationen innehålla förslag på formulering av den

ändrade eller kompletterande informationen och förslag på

var denna formulering bör placeras i produktresumén,

märkningen eller bipacksedeln.

Artikel 107k

1. Om

förfarandet

i

enlighet

med

artikel

107i.4

inte

omfattar godkännanden för försäljning som har beviljats i

enlighet med det centraliserade förfarandet i kapitel 1 i

avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004, ska samord­

ningsgruppen inom 30 dagar efter det att kommittén för

säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel

lämnat sin rekommendation behandla rekommendationen

och komma fram till en ståndpunkt om att bibehålla,

ändra, tillfälligt återkalla, upphäva eller avstå från att förnya

de berörda godkännandena för försäljning, inklusive en tid­

tabell för att genomföra den överenskomna ståndpunkten.

Om antagandet av ståndpunkten är synnerligen brådskande

får kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedöm­

ning av läkemedel på förslag av sin ordförande medge att

tidsfristen förkortas.

2. Om

de

medlemsstater

som

företräds

i

samordnings­

gruppen enhälligt kommer överens om vilka åtgärder som

krävs, ska ordföranden konstatera att enighet föreligger och

sända överenskommelsen till innehavaren av godkännandet

för försäljning och medlemsstaterna. Medlemsstaterna ska

vidta nödvändiga åtgärder för att bibehålla, ändra, tillfälligt

återkalla eller avstå från att förnya det berörda godkännan­

det för försäljning i enlighet med den tidtabell för genom­

förande som fastställts genom överenskommelsen.

Om en ändring har överenskommits ska innehavaren av

godkännandet för försäljning lämna in en vederbörlig an­

sökan om ändring till de nationella behöriga myndighe­

terna, tillsammans med en uppdaterad produktresumé och

bipacksedel, inom ramen för den angivna tidtabellen för

genomförandet.

Om en överenskommelse inte kan nås genom enhälligt

beslut, ska den ståndpunkt som omfattas av majoriteten

av de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen

översändas till kommissionen, som ska tillämpa förfarandet

i artiklarna 33 och 34. Genom undantag från artikel 34.1

ska dock det förfarande som avses i artikel 121.2 tillämpas.

När den överenskommelse som nåtts av de medlemsstater

som företräds i samordningsgruppen eller den ståndpunkt

som omfattas av majoriteten av de medlemsstater som fö­

reträds i gruppen skiljer sig från rekommendationen från

kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av

läkemedel, ska samordningsgruppen till överenskommelsen

eller majoritetens ståndpunkt bifoga en detaljerad redogö­

relse för de vetenskapliga grunderna för skillnaderna till­

sammans med rekommendationen.

3. Om

förfarandet

i

enlighet

med

artikel

107i.4

omfattar

minst ett godkännande för försäljning som har beviljats i

enlighet med det centraliserade förfarandet i kapitel 1 i

avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004, ska kommittén

för humanläkemedel inom 30 dagar efter att ha mottagit

rekommendationen från kommittén för säkerhetsövervak­

ning och riskbedömning av läkemedel behandla rekom­

mendationen och anta ett yttrande om att bibehålla, ändra,

tillfälligt återkalla, upphäva eller avstå från att förnya de

berörda godkännandena för försäljning. Om antagandet

av yttrandet är synnerligen brådskande får kommittén för

humanläkemedel på förslag av sin ordförande medge att

tidsfristen förkortas.

När yttrandet från kommittén för humanläkemedel skiljer

sig från rekommendationen från kommittén för säkerhets­

övervakning och riskbedömning av läkemedel, ska kommit­

tén för humanläkemedel till sitt yttrande bifoga en detalje­

rad redogörelse för de vetenskapliga grunderna för skill­

naderna tillsammans med rekommendationen.

4. På

grundval

av

det

yttrande

från

kommittén

för

hu­

manläkemedel som avses i punkt 3 ska kommissionen göra

följande:

a) Anta ett beslut riktat till medlemsstaterna om vilka åt­

gärder som ska vidtas avseende godkännanden för för­

säljning som beviljats av medlemsstaterna och som om­

fattas av det förfarande som anges i detta avsnitt.

b) Om det enligt yttrandet behövs lagstiftningsåtgärder,

anta ett beslut om att ändra, tillfälligt återkalla, upphäva

eller avstå från att förnya de godkännanden för försälj­

ning som beviljats i enlighet med förordning (EG)

nr 726/2004 och i enlighet med förfarandet i detta

avsnitt.

Artiklarna 33 och 34 i detta direktiv ska tillämpas på

antagandet av det beslut som avses i första stycket led a i

denna punkt och medlemsstaternas genomförande av det.

Genom undantag från artikel 34.1 i detta direktiv ska dock

det förfarande som avses i artikel 121.2 i direktivet till­

lämpas.

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/93

Artikel 10 i förordning (EG) nr 726/2004 ska tillämpas på

det beslut som avses i första stycket led b i denna punkt.

Genom undantag från artikel 10.2 i den förordningen ska

dock det förfarande som avses i artikel 87.2 i förordningen

tillämpas. Om kommissionen antar ett sådant beslut får den

också anta ett beslut som riktas till medlemsstaterna, i

enlighet med artikel 127a i detta direktiv.

A v s n i t t 5

O f f e n t l i g g ö r a n d e a v u t r e d n i n g a r

Artikel 107l

Myndigheten ska offentliggöra de slutgiltiga utredningar,

rekommendationer, yttranden och beslut som avses i artik­

larna 107b–107k genom webbportalen för europeiska lä­

kemedel.

KAPITEL 4

Tillsyn av säkerhetsstudier efter det att produkten god­

känts

Artikel 107m

1. Detta

kapitel

ska

tillämpas

sådana

icke-interven­

tionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten god­

känts som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren

av godkännandet för försäljning, antingen frivilligt eller till

följd av ett krav i enlighet med artikel 21a eller 22a, och

som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter

och hälso- och sjukvårdspersonal.

2. Detta

kapitel

påverkar

varken

nationella

krav

eller

unionens krav för att säkerställa välbefinnande och rättig­

heter för deltagarna i de icke-interventionsstudier avseende

säkerhet som genomförs efter det att läkemedlet godkänts.

3. Studierna

ska

inte

genomföras

om

det

faktum

att

studien görs innebär att användningen av ett läkemedel

gynnas.

4. Ersättning

till

hälso-

och

sjukvårdspersonal

som

deltar

i icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att

produkten godkänts ska endast omfatta kompensation för

tid och utgifter.

5. Den

nationella

behöriga

myndigheten

får

begära

att

innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in

protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndighe­

ten i den medlemsstat där studien har genomförts.

6. Innehavaren

av

godkännandet

för

försäljning

ska

skicka slutrapporten till behöriga myndigheter i den med­

lemsstat där studien genomfördes inom 12 månader från

det att insamlingen av uppgifter har avslutats.

7. Medan

studien

pågår

ska

innehavaren

av

godkännan­

det för försäljning övervaka de uppgifter som framkommit

och analysera deras konsekvenser för risk/nyttaförhållandet

för det berörda läkemedlet.

All ny information som kan påverka risk/nyttaförhållandet

för ett läkemedel ska lämnas till de behöriga myndigheterna

i den medlemsstat där läkemedlet har beviljats godkän­

nande för försäljning i enlighet med artikel 23.

Den skyldighet som avses i andra stycket påverkar inte den

information om resultaten av studier som innehavaren av

godkännande för försäljning ska göra tillgänglig genom de

periodiska säkerhetsrapporterna i enlighet med

artikel 107b.

8. Artiklarna

107n–107q

ska

uteslutande

tillämpas

de studier som avses i punkt 1 vilka utförs till följd av

ett krav i enlighet med artikel 21a eller 22a.

Artikel 107n

1. Innan

en

studie

görs

ska

innehavaren

av

godkännan­

det för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till

protokoll till kommittén för säkerhetsövervakning och risk­

bedömning av läkemedel, med undantag för studier som

ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien

enligt artikel 22a. För sådana studier ska innehavaren av

godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll

till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat

där studien genomförs.

2. Inom

60

dagar

efter

det

att

utkastet

till

protokoll

har

lämnats ska den nationella behöriga myndigheten eller

kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning

av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt,

a) lämna ett godkännande av utkastet till protokoll,

b) lämna ett meddelande om invändning, som i detalj ska

ange skälen för invändningen, i något av följande fall:

i) den anser att användningen av ett läkemedel gynnas

av att studien görs,

ii) den anser att studien är utformad på ett sätt som inte

motsvarar syftet med den, eller

c) lämna ett meddelande till innehavaren av godkännandet

för försäljning om att studien är en klinisk prövning

som omfattas av direktiv 2001/20/EG.

3. Studien

får

inledas

endast

när

den

har

godkänts

skrift­

ligt av den nationella behöriga myndigheten eller kommit­

tén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läke­

medel, beroende på vad som är lämpligt.

SV

L 348/94

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

Om ett sådant godkännande som avses i punkt 2 a har

lämnats ska innehavaren av godkännandet för försäljning

vidarebefordra protokollet till de behöriga myndigheterna i

de medlemsstater där studien ska genomföras och får där­

efter inleda studien i enlighet med det godkända protokol­

let.

Artikel 107o

När en studie har inletts ska alla större ändringar av pro­

tokollet innan de genomförs lämnas till den nationella be­

höriga myndigheten eller till kommittén för säkerhetsöver­

vakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad

som är lämpligt. Den nationella behöriga myndigheten eller

kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av

läkemedel, beroende på vad som är lämpligt, ska bedöma

ändringarna och informera innehavaren av godkännandet

för försäljning om huruvida den godkänner eller invänder

mot dessa. Om så krävs ska innehavaren av godkännandet

för försäljning informera de medlemsstater där studien ge­

nomförs.

Artikel 107p

1. När studien har slutförts ska en slutrapport om stud­

ien lämnas till den nationella behöriga myndigheten eller

till kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedöm­

ning av läkemedel inom tolv månader efter det att insam­

lingen av uppgifter har avslutats, om inte ett skriftligt un­

dantag har beviljats av den nationella behöriga myndighe­

ten eller kommittén för säkerhetsövervakning och risk­

bedömning av läkemedel.

2. Innehavaren

av

godkännandet

för

försäljning

ska

ta

ställning till om resultaten av studien får konsekvenser för

godkännandet för försäljning och ska vid behov lämna en

ansökan till de nationella behöriga myndigheterna om änd­

ring av godkännandet för försäljning.

3. Innehavaren

av

godkännandet

för

försäljning

ska

elektronisk väg tillsammans med slutrapporten lämna en

sammanfattning av resultaten av studien till den nationella

behöriga myndigheten eller kommittén för säkerhetsöver­

vakning och riskbedömning av läkemedel.

Artikel 107q

1. På grundval av resultaten av studien och efter att ha

hört innehavaren av godkännandet för försäljning får kom­

mittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av lä­

kemedel lämna rekommendationer om villkoren för god­

kännandet för försäljning, med angivande av de bakomlig­

gande skälen. I rekommendationerna ska avvikande stånd­

punkter och motiveringarna till desamma anges.

2. Om det lämnas rekommendationer om ändring, till­

fälligt återkallande eller upphävande av godkännandet för

försäljning av ett läkemedel som godkänts av medlemssta­

terna enligt detta direktiv, ska de medlemsstater som före­

träds i samordningsgruppen komma överens om en stånd­

punkt i ärendet med beaktande av den rekommendation

som avses i punkt 1 och inklusive en tidtabell för genom­

förandet av den överenskomna ståndpunkten.

Om de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen

enhälligt kommer överens om vilka åtgärder som krävs, ska

ordföranden konstatera att enighet föreligger och sända

överenskommelsen till innehavaren av godkännandet för

försäljning och medlemsstaterna. Medlemsstaterna ska vidta

nödvändiga åtgärder för att ändra, tillfälligt återkalla eller

upphäva det berörda godkännandet för försäljning i enlig­

het med den tidtabell för genomförande som fastställts

genom överenskommelsen.

Om en ändring har överenskommits ska innehavaren av

godkännandet för försäljning lämna in en vederbörlig an­

sökan om ändring till de nationella behöriga myndighe­

terna, tillsammans med en uppdaterad produktresumé och

bipacksedel, inom ramen för den angivna tidtabellen för

genomförandet.

Överenskommelsen ska offentliggöras på den webbportal

för europeiska läkemedel som skapats i enlighet med

artikel 26 i förordning (EG) nr 726/2004.

Om en överenskommelse inte kan nås genom enhälligt

beslut, ska den ståndpunkt som omfattas av majoriteten

av medlemsstaterna inom samordningsgruppen översändas

till kommissionen, som ska tillämpa förfarandet i artiklarna

33 och 34.

När den överenskommelse som nåtts av de medlemsstater

som företräds i samordningsgruppen eller den ståndpunkt

som omfattas av majoriteten av medlemsländerna inte

överensstämmer med rekommendationen från kommittén

för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel,

ska samordningsgruppen till överenskommelsen och majo­

ritetens ståndpunkt bifoga en detaljerad redogörelse för de

vetenskapliga grunderna för åsiktsskillnaderna tillsammans

med rekommendationen.

KAPITEL 5

Genomförande, delegering och vägledning

Artikel 108

För att harmonisera genomförandet av säkerhetsövervak­

ningen av läkemedel som fastställs i detta direktiv, ska

kommissionen anta bestämmelser om genomförande som

täcker följande områden för vilka säkerhetsövervakning fö­

reskrivs i artiklarna 8.3, 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b,

107h, 107n och 107p.

a) Innehåll och underhåll av den master file för systemet

för säkerhetsövervakning som innehavaren av godkän­

nandet för försäljning ska sköta.

b) Minimikrav för kvalitetssystemet för den säkerhetsöver­

vakning som utförs av de nationella behöriga myndig­

heterna och innehavaren av godkännandet för försälj­

ning.

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/95

c) Användning av internationellt vedertagen terminologi,

format och standarder för genomförandet av säkerhets­

övervakningen av läkemedel.

d) Minimikrav för övervakningen av uppgifterna i Eudravi­

gilance-databasen för att fastställa om det föreligger nya

risker eller risker har förändrats.

e) Format och innehåll för elektronisk överföring av miss­

tänkta biverkningar från medlemsstaterna och innehava­

ren av godkännandet för försäljning.

f) Format och innehåll för elektroniska periodiska säker­

hetsrapporter och riskhanteringsplaner.

g) Format för protokoll, sammanfattningar och slutrappor­

ter om säkerhetsstudierna efter det att produkten god­

känts.

Dessa åtgärder ska utformas med hänsyn till det internatio­

nella harmoniseringsarbetet på området för säkerhetsöver­

vakning och ska vid behov revideras med hänsyn till den

vetenskapliga och tekniska utvecklingen. Dessa åtgärder ska

antas i enlighet med det föreskrivande förfarande som avses

i artikel 121.2.

Artikel 108a

För att underlätta genomförandet säkerhetsövervakningen

av läkemedel inom unionen ska myndigheten i samarbete

med behöriga myndigheter och andra berörda parter utar­

beta:

a) En vägledning till god praxis vad gäller säkerhetsöver­

vakning av läkemedel för såväl berörda myndigheter

som innehavare av godkännande för försäljning.

b) En vetenskaplig vägledning till effektstudier efter det att

godkännande för försäljning beviljats.

Artikel 108b

Kommissionen ska offentliggöra en rapport om medlems­

staternas säkerhetsövervakning av läkemedel senast den

21 juli 2015 och därefter vart tredje år.”

21. Artikel 111 ska ändras på följande sätt:

a) Punkt 1 ska ändras på följande sätt:

i) Första stycket ska ersättas med följande:

”Den behöriga myndigheten i den berörda medlems­

staten ska i samarbete med myndigheten se till att de

rättsliga kraven i fråga om läkemedel uppfylls, genom

inspektioner och vid behov utan förvarning och, när

det är lämpligt, genom att ge ett officiellt läkemedels­

laboratorium eller ett annat laboratorium som anvi­

sats för detta ändamål i uppdrag att göra stickprov­

skontroller. Detta samarbete ska bestå av att dela

information med myndigheten beträffande såväl pla­

nerade som genomförda inspektioner. Medlemssta­

terna och myndigheten ska tillsammans samordna

inspektioner i tredjeländer.”

ii) I femte stycket ska led d ersättas med följande:

”d) inspektera affärslokaler, register, dokument och

master file för systemet för säkerhetsövervakning

hos innehavaren av godkännandet för försäljning

eller hos de företag som av innehavaren fått i

uppdrag att bedriva den verksamhet som beskrivs

i avdelning IX.”

b) Punkt 3 ska ersättas med följande:

”3. Efter

varje

sådan

inspektion

som

avses

i

punkt

1

ska den behöriga myndigheten rapportera huruvida den

inspekterade parten rättar sig efter de principer och

riktlinjer för god tillverkningssed och goda distributions­

seder som avses i artiklarna 47 och 84, eller huruvida

innehavaren av godkännande för försäljning uppfyller

kraven i avdelning IX.

Den behöriga myndighet som genomförde inspektionen

ska informera den inspekterade parten om innehållet i

dessa rapporter.

Innan den behöriga myndigheten antar rapporten ska

den ge den berörda inspekterade parten tillfälle att

lämna synpunkter.”

c) Punkt 7 ska ersättas med följande:

”7. Om det efter en sådan inspektion som avses i

punkt 1 a, b och c eller av resultatet av en inspektion

av en distributör av läkemedel eller aktiva substanser

eller en tillverkare av läkemedelskonstituens som an­

vänds som utgångsmaterial konstateras att den inspek­

terade parten inte följer principerna och riktlinjerna för

god tillverkningssed eller god distributionssed i unions­

lagstiftningen, ska en uppgift om detta införas i den

unionsdatabas som avses i punkt 6.”

SV

L 348/96

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

d) Följande punkt ska läggas till:

”8. Om det efter en sådan inspektion som avses i

punkt 1 d konstateras att tillverkaren inte iakttar syste­

met för säkerhetsövervakning enligt beskrivningen i

master file för systemet för säkerhetsövervakning och

inte följer bestämmelserna i avdelning IX, ska den be­

rörda medlemsstatens behöriga myndighet uppmärk­

samma innehavaren av godkännandet för försäljning

på bristerna och ge vederbörande tillfälle att lämna syn­

punkter.

I sådana fall ska den berörda medlemsstaten underrätta

de andra medlemsstaterna, myndigheten och kommis­

sionen.

Den berörda medlemsstaten ska i förekommande fall

vidta nödvändiga åtgärder för att se till att en innehavare

av godkännande för försäljning kan bli föremål för ef­

fektiva, proportionella och avskräckande påföljder.”

22. Artikel 116 ska ersättas med följande:

”Artikel 116

De behöriga myndigheterna ska tillfälligt återkalla, upphäva,

eller ändra godkännandet för försäljning, om de anser att

läkemedlet är skadligt, att det saknar terapeutisk effekt, att

risk/nyttaförhållandet inte är gynnsamt eller att dess kva­

litativa och kvantitativa sammansättning inte överensstäm­

mer med den uppgivna. Terapeutisk effekt anses inte före­

ligga om det konstateras att terapeutiska resultat inte kan

uppnås med läkemedlet.

Ett godkännande för försäljning får också tillfälligt återkal­

las, upphävas, eller ändras om de uppgifter som lämnats till

stöd för ansökan i enlighet med artikel 8, 10 eller 11 är

felaktiga eller inte har ändrats i enlighet med artikel 23, om

de villkor som avses i artikel 21a, 22 eller 22a inte har

uppfyllts eller om de kontroller som avses i artikel 112 inte

har utförts.”

23. Artikel 117 ska ändras på följande sätt:

a) Punkt 1 ska ändras på följande sätt:

i) Led a ska ersättas med följande:

”a) läkemedlet är skadligt, eller”

ii) Led c ska ersättas med följande:

”c) risk/nyttaförhållandet inte är gynnsamt, eller”

b) Följande punkt ska läggas till:

”3. Den

behöriga

myndigheten

får,

för

ett

läkemedel

vars tillhandahållande har förbjudits eller som tillfälligt

har dragits tillbaka från marknaden i enlighet med

punkterna 1 och 2, vid särskilda omständigheter under

en övergångsperiod tillåta att läkemedlet lämnas ut till

patienter som redan behandlas med läkemedlet.”

24. Följande artiklar ska införas:

”Artikel 121a

1. Befogenheten att anta de delegerade akter som avses i

artikel 22b ska ges till kommissionen för en period på fem

år från den 20 januari 2011. Kommissionen ska utarbeta

en rapport om de delegerade befogenheterna senast sex

månader innan perioden på fem år löpt ut. Delegeringen

av befogenhet ska automatiskt förlängas med perioder av

samma längd, om den inte återkallas av Europaparlamentet

eller rådet i enlighet med artikel 121b.

2. Så

snart

kommissionen

antar

en

delegerad

akt

ska

kommissionen samtidigt delge Europaparlamentet och rådet

denna.

3. Befogenheten

att

anta

delegerade

akter

ges

till

kom­

missionen med förbehåll för de villkor som anges i artik­

larna 121b och 121c.

Artikel 121b

1. Den delegering av befogenhet som avses i artikel 22b

får när som helst återkallas av Europaparlamentet eller rå­

det.

2. Den institution som inlett ett internt förfarande för

att besluta huruvida en delegering av befogenhet ska åter­

kallas ska sträva efter att underrätta den andra institutionen

och kommissionen inom en rimlig tid innan det slutliga

beslutet fattas, och ange vilka delegerade befogenheter som

kan komma att återkallas och skälen för detta.

3. Beslutet

om

återkallande

innebär

att

delegeringen

av

de befogenheter som anges i beslutet upphör att gälla. Det

får verkan omedelbart, eller vid ett senare, i beslutet angivet

datum. Det påverkar inte giltigheten av delegerade akter

som redan trätt i kraft. Det ska offentliggöras i Europeiska

unionens officiella tidning.

Artikel 121c

1. Europaparlamentet

eller

rådet

får

invända

mot

en

de­

legerad akt inom en period om två månader från delgiv­

ningsdagen.

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/97

På Europaparlamentets eller rådets initiativ ska den perio­

den förlängas med två månader.

2. Om

varken

Europaparlamentet

eller

rådet

vid

ut­

gången av den period som avses i punkt 1 har invänt

mot den delegerade akten, ska den offentliggöras i Europe­

iska unionens officiella tidning och träda i kraft den dag som

anges i den.

Den delegerade akten får offentliggöras i Europeiska unionens

officiella tidning och träda i kraft innan denna period löper

ut, förutsatt att både Europaparlamentet och rådet unde­

rättat kommissionen om att de inte har för avsikt att

göra några invändningar.

3. Om

antingen

Europaparlamentet

eller

rådet

invänder

mot en delegerad akt inom den period som avses i punkt 1

ska den inte träda i kraft. Den institution som invänder mot

en delegerad akt ska ange skälen för detta.”

25. Artikel 122.2 ska ersättas med följande:

”2. På

motiverad

begäran

ska

medlemsstaterna

elek­

tronisk väg skicka de rapporter som avses i artikel 111.3

till de behöriga myndigheterna i en annan medlemsstat eller

till myndigheten.”

26. Artikel 123.4 ska ersättas med följande:

”4. Myndigheten

ska

en

gång

om

året

offentliggöra

en

förteckning över läkemedel för vilka godkännanden för för­

säljning har nekats, upphävts eller tillfälligt återkallats, vars

tillhandahållande har förbjudits eller som har dragits till­

baka från marknaden.”

27. I artikel 126a ska punkterna 2 och 3 ersättas med följande:

”2. Om

en

medlemsstat

använder

sig

av

denna

möjlighet

ska den vidta nödvändiga åtgärder för att se till att kraven i

detta direktiv uppfylls, särskilt de som avses i avdelningarna

V, VI, VIII, IX och XI. En medlemsstat får besluta att

artikel 63.1 och 63.2 inte ska gälla läkemedel som beviljats

godkännande enligt punkt 1.

3. Innan

en

medlemsstat

beviljar

ett

sådant

godkän­

nande för försäljning

a) ska den underrätta innehavaren av godkännandet för

försäljning i den medlemsstat i vilken det berörda läke­

medlet godkänts om förslaget att bevilja ett godkän­

nande för försäljning enligt denna artikel för läkemedlet,

och

b) får den be den behöriga myndigheten i den medlems­

staten att tillhandahålla en kopia av utredningsrapporten

enligt artikel 21.4 och av det godkännande för försälj­

ning av detta läkemedel som är i kraft. På begäran ska

den behöriga myndigheten i den medlemsstaten inom

30 dagar efter det att begäran mottagits tillhandahålla en

kopia av utredningsrapporten och godkännandet för för­

säljning för detta läkemedel.”

28. Artikel 127a ska ersättas med följande:

”Artikel 127a

Om ett läkemedel ska godkännas i enlighet med förordning

(EG) nr 726/2004 och kommittén för humanläkemedel i

sitt yttrande hänvisar till de rekommenderade villkoren eller

begränsningarna i artikel 9.4 c, ca, cb eller cc i förord­

ningen, får kommissionen anta ett beslut som riktas till

medlemsstaterna, i enlighet med artiklarna 33 och 34 i

det här direktivet, för genomförandet av dessa villkor eller

begränsningar.”

Artikel 2

Övergångsbestämmelser

1. Medlemsstaterna

ska

se

till

att

kravet

i

artikel

104.3

b

i

direktiv 2001/83/EG, ändrat genom det här direktivet, om att

innehavaren av godkännandet för försäljning ska upprätthålla

och på begäran tillhandahålla en master file för systemet för

säkerhetsövervakning för ett eller flera läkemedel, tillämpas på

godkännanden för försäljning som beviljats före den 21 juli

2011, antingen från och med

a) den dag då dessa godkännanden för försäljning förnyas, eller

b) utgången av en treårsperiod som börjar löpa den 21 juli

2011,

beroende på vilket som inträffar först.

2. Medlemsstaterna

ska

se

till

att

förfarandet

som

avses

i

artiklarna 107m–107q i direktiv 2001/83/EG, ändrat genom

det här direktivet, endast tillämpas på studier som inletts efter

den 21 juli 2011.

3. Medlemsstaterna

ska

se

till

att

kravet

i

artikel

107.3

i

direktiv 2001/83/EG, ändrat genom det här direktivet, om att

innehavaren av godkännandet för försäljning på elektronisk väg

ska lämna information om misstänkta biverkningar till Eudravi­

gilance-databasen, tillämpas i sex månader efter det att databa­

sen har tagits i bruk och detta har tillkännagetts av myndighe­

ten.

SV

L 348/98

Europeiska unionens officiella tidning

31.12.2010

4. Till dess att myndigheten kan säkerställa att Eudravigi­

lance-databasen fungerar på det sätt som anges i artikel 24 i

förordning (EG) nr 726/2004 i dess ändrade lydelse enligt Eu­

ropaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1235/2010 ( 1 )

ska innehavare av godkännande för försäljning inom 15 dagar

efter den dag då den berörda innehavaren fått kännedom om

det inträffade rapportera alla allvarliga misstänkta biverkningar

som förekommit inom unionen till den behöriga myndigheten i

den medlemsstat inom vilkens territorium händelsen inträffat

och alla allvarliga misstänkta biverkningar som förekommit

inom ett tredjelands territorium till myndigheten och, på begä­

ran, till de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där läke­

medlet har beviljats godkännande för försäljning.

5. Till dess att myndigheten kan säkerställa att Eudravigi­

lance-databasen fungerar på det sätt som anges i artikel 24 i

förordning (EG) nr 726/2004 i dess ändrade lydelse enligt för­

ordning (EU) nr 1235/2010 får den behöriga myndigheten i en

medlemsstat kräva av innehavare av godkännande för försälj­

ning att de ska rapportera alla icke-allvarliga misstänkta biverk­

ningar som förekommer inom den medlemsstatens territorium

inom 90 dagar efter den dag då den berörda innehavaren av

godkännande för försäljning fått kännedom om det inträffade.

6. Under

denna

period

ska

medlemsstaterna

säkerställa

att

de

rapporter som avses i punkt 4, och som avser händelser som

inträffat inom deras territorium, så snart som möjligt görs till­

gängliga för Eudravigilance-databasen, och allra senast inom 15

dagar efter det att den allvarliga misstänkta biverkningen har

meddelats.

7. De

nationella

behöriga

myndigheterna

ska

se

till

att

kravet

att innehavaren av godkännande för försäljning ska lämna in

periodiska säkerhetsrapporter till myndigheten enligt

artikel 107b.1 i direktiv 2001/83/EG i dess ändrade lydelse

enligt det här direktivet, tillämpas i 12 månader efter det att

databasen har tagits i bruk och detta har tillkännagetts av myn­

digheten.

Till dess att myndigheten kan säkerställa att databasen fungerar

som överenskommet för de periodiska säkerhetsrapporterna ska

innehavarna av godkännande för försäljning lämna in periodiska

säkerhetsrapporter till alla de medlemsstater där läkemedlet har

godkänts för försäljning.

Artikel 3

Införlivande

1. Medlemsstaterna

ska

senast

den

21

juli

2012

anta

och

offentliggöra de bestämmelser i lagar och andra författningar

som är nödvändiga för att följa detta direktiv. De ska till kom­

missionen genast överlämna texten till dessa bestämmelser.

De ska tillämpa dessa bestämmelser från och med den 21 juli

2012.

När en medlemsstat antar dessa bestämmelser ska de innehålla

en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvis­

ning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hänvis­

ningen ska göras ska varje medlemsstat själv utfärda.

2. Medlemsstaterna

ska

till

kommissionen

överlämna

texten

till de centrala bestämmelser i nationell lagstiftning som de

antar inom det område som omfattas av detta direktiv.

Artikel 4

Ikraftträdande

Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det

har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.

Artikel 5

Adressater

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Strasbourg den 15 december 2010.

På Europaparlamentets vägnar

J. BUZEK

Ordförande

På rådets vägnar

O. CHASTEL

Ordförande

SV

31.12.2010 Europeiska

unionens

officiella

tidning L

348/99

( 1 ) Se sidan 1 i detta nummer av EUT.

DIRECTIVES

DIRECTIVE 2010/84/EU OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL

of 15 December 2010

amending, as regards pharmacovigilance, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to

medicinal products for human use

(Text with EEA relevance)

THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE

EUROPEAN UNION,

Having regard to the Treaty on the Functioning of the European

Union, and in particular Article 114 and Article 168(4)(c)

thereof,

Having regard to the proposal from the European Commission,

After transmission of the draft legislative act to the national

parliaments,

Having regard to the opinion of the European Economic and

Social Committee ( 1 ),

Having regard to the opinion of the Committee of the

Regions ( 2 ),

Having regard to the opinion of the European Data Protection

Supervisor ( 3 ),

Acting in accordance with the ordinary legislative procedure ( 4 ),

Whereas:

(1)

Directive

2001/83/EC

of

the

European

Parliament

and

of

the Council of 6 November 2001 on the Community

code relating to medicinal products for human use ( 5 )

lays down harmonised rules for the authorisation, super­

vision and pharmacovigilance of medicinal products for

human use within the Union.

(2) Pharmacovigilance

rules

are

necessary

for

the

protection

of public health in order to prevent, detect and assess

adverse reactions to medicinal products placed on the

Union market, as the full safety profile of medicinal

products can only be known after they have been

placed on the market.

(3) In

the

light

of

the

experience

acquired

and

following

an

assessment by the Commission of the Union system of

pharmacovigilance, it has become clear that it is

necessary to take measures in order to improve the

operation of Union law on the pharmacovigilance of

medicinal products.

(4) While

the

fundamental

objective

of

the

regulation

of

medicinal products is to safeguard public health, this

aim should nevertheless be achieved by means that do

not impede the free movement of safe medicinal

products within the Union. It has emerged from the

assessment of the Union system of pharmacovigilance

that divergent actions by Member States in relation to

safety issues pertaining to medicinal products are creating

obstacles to the free movement of medicinal products. In

order to prevent or eliminate those obstacles the existing

pharmacovigilance provisions at Union level should be

strengthened and rationalised.

(5)

For the sake of clarity, the definition of the term ‘adverse

reaction’ should be amended to ensure that it covers

noxious and unintended effects resulting not only from

the authorised use of a medicinal product at normal

doses, but also from medication errors and uses outside

the terms of the marketing authorisation, including the

misuse and abuse of the medicinal product. The

suspicion of an adverse drug reaction, meaning that

there is at least a reasonable possibility of there being

a causal relationship between a medicinal product and an

adverse event, should be sufficient reason for reporting.

Therefore, the term ‘suspected adverse reaction’ should be

used when referring to reporting obligations. Without

prejudice to the existing Union and national provisions

and practices on medical confidentiality, Member States

should ensure that reporting and processing of personal

data related to suspected adverse reactions, including

those associated with medication errors is carried out

on a confidential basis. This should not affect Member

States’ obligations regarding the mutual exchange of

EN

L 348/74

Official Journal of the European Union

31.12.2010

( 1 ) OJ C 306, 16.12.2009, p. 28.

( 2 ) OJ C 79, 27.3.2010, p. 50.

( 3 ) OJ C 229, 23.9.2009, p. 19.

( 4 ) Position of the European Parliament of 22 September 2010 [not yet

published in the Official Journal] and Council Decision of

29 November 2010.

( 5 ) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.

information on pharmacovigilance issues or their obli­

gation to make available to the public important

information on pharmacovigilance concerns.

Furthermore, the principle of confidentiality should not

affect the obligations of the persons concerned to

provide information under criminal law.

(6)

The

pollution

of

waters

and

soils

with

pharmaceutical

residues is an emerging environmental problem.

Member States should consider measures to monitor

and evaluate the risk of environmental effects of such

medicinal products, including those which may have an

impact on public health. The Commission should, based,

inter alia, on data received from the European Medicines

Agency, the European Environment Agency and Member

States, produce a report on the scale of the problem,

along with an assessment on whether amendments to

Union legislation on medicinal products or other

relevant Union legislation are required.

(7) The

marketing

authorisation

holder

should

establish

a

pharmacovigilance system to ensure the monitoring

and supervision of one or more of its authorised

medicinal products, recorded in a pharmacovigilance

system master file which should be permanently

available for inspection. The competent authorities

should undertake to supervise those pharmacovigilance

systems. Applications for marketing authorisations

should therefore be accompanied by a brief description

of the corresponding pharmacovigilance system, which

should include a reference to the location where the

pharmacovigilance system master file for the medicinal

product concerned is kept and available for inspection by

the competent authorities.

(8) Marketing

authorisation

holders

should

plan

phar­

macovigilance measures for each individual medicinal

product in the context of a risk management system.

The measures should be proportionate to the identified

risks, the potential risks, and the need for additional

information on the medicinal product. It should also

be ensured that any key measures included in a risk

management system are made conditions of the

marketing authorisation.

(9)

It

is

necessary

from

a

public

health

perspective

to

complement the data available at the time of authori­

sation with additional data about the safety and, in

certain cases, the efficacy of authorised medicinal

products. Competent authorities should therefore be

empowered to impose on the marketing authorisation

holder the obligation to conduct post-authorisation

studies on safety and on efficacy. It should be possible

to impose that obligation at the time of the granting of

the marketing authorisation or later, and it should be a

condition of the marketing authorisation. Such studies

may be aimed at collecting data to enable the assessment

of the safety or efficacy of medicinal products in

everyday medical practice.

(10)

It is essential that a strengthened system of phar­

macovigilance not lead to the premature granting of

marketing authorisations. However, some medicinal

products are authorised subject to additional monitoring.

This includes all medicinal products with a new active

substance and biological medicinal products, including

biosimilars, which are priorities for pharmacovigilance.

Competent authorities may also require additional moni­

toring for specific medicinal products that are subject to

the obligation to conduct a post-authorisation safety

study or to conditions or restrictions with regard to

the safe and effective use of the medicinal product.

Medicinal products subject to additional monitoring

should be identified as such by a black symbol and an

appropriate standardised explanatory sentence in the

summary of product characteristics and in the package

leaflet. A publicly available list of medicinal products

subject to additional monitoring should be kept up to

date by the European Medicines Agency established by

Regulation (EC) No 726/2004 of the European

Parliament and of the Council of 31 March 2004

laying down Community procedures for the authori­

sation and supervision of medicinal products for

human and veterinary use and establishing a European

Medicines Agency (

1 ) (hereinafter referred to as the

‘Agency’).

(11)

The Commission should, in collaboration with the

Agency and national competent authorities and

following consultations with organisations representing

patients, consumers, doctors and pharmacists, social

health insurers, and other interested parties, present to

the European Parliament and the Council an assessment

report regarding the readability of the summaries of

product characteristics and the package leaflets and

their value to the healthcare professionals and the

general public. Following an analysis of that data, the

Commission should, if appropriate, make proposals to

improve the layout and content of the summaries of

product characteristics and of the package leaflets to

ensure that they represent a valuable source of

information for healthcare professionals and the general

public respectively.

(12)

Experience has shown that the responsibilities of

marketing authorisation holders with regard to phar­

macovigilance of authorised medicinal products should

be clarified. The marketing authorisation holder should

be responsible for continuously monitoring the safety of

its medicinal products, for informing the authorities of

any changes that might impact on the marketing auth­

orisation, and for ensuring that the product information

is kept up to date. As medicinal products could be used

outside the terms of the marketing authorisation, the

marketing authorisation holder’s responsibilities should

include providing all available information, including

the results of clinical trials or other studies, as well as

reporting any use of the medicinal product which is

outside the terms of the marketing authorisation. It is

also appropriate to ensure that all relevant information

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/75

( 1 ) OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.

collected on the safety of the medicinal product is taken

into account when the marketing authorisation is being

renewed.

(13)

In order to ensure close cooperation between the

Member States in the area of pharmacovigilance, the

mandate of the coordination group set up by

Article 27 of Directive 2001/83/EC should be enlarged

to include the examination of questions related to the

pharmacovigilance of all medicinal products authorised

by the Member States. In order to fulfil its new tasks,

the coordination group should be further strengthened

through the adoption of clear rules as regards the

expertise required, the procedures for reaching

agreements or positions, transparency, independence

and professional secrecy of its members, and the need

for cooperation between Union and national bodies.

(14)

With

a

view

to

ensuring

the

same

level

of

scientific

expertise in the area of pharmacovigilance decision-

making at both Union and national levels, the coor­

dination group should rely on the recommendations of

the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee when

fulfilling its pharmacovigilance tasks.

(15)

In

order

to

avoid

duplication

of

work,

the

coordination

group should agree on a single position for phar­

macovigilance assessments concerning medicinal

products authorised in more than one Member State.

Agreement within the coordination group should

suffice for pharmacovigilance measures to be imple­

mented throughout the Union. Where no agreement is

reached within the coordination group, the Commission

should be authorised to adopt a decision concerning the

necessary regulatory action in respect of the marketing

authorisation, addressed to the Member States.

(16)

A

single

assessment

should

also

be

conducted

in

the

case

of pharmacovigilance issues which concern medicinal

products authorised by the Member States and

medicinal products authorised in accordance with Regu­

lation (EC) No 726/2004. In such cases, the Commission

should adopt harmonised measures for all medicinal

products concerned on the basis of an assessment at

Union level.

(17)

Member States should operate a pharmacovigilance

system to collect information that is useful for the moni­

toring of medicinal products, including information on

suspected adverse reactions arising from use of a

medicinal product within the terms of the marketing

authorisation as well as from use outside the terms of

the marketing authorisation, including overdose, misuse,

abuse and medication errors, and suspected adverse

reactions associated with occupational exposure.

Member States should ensure the quality of the phar­

macovigilance system through the follow-up of cases of

suspected adverse reactions. For those tasks, Member

States should establish a permanent pharmacovigilance

system, supported by the appropriate expertise, so that

the obligations under this Directive can be fully met.

(18)

In

order

to

further

increase

the

coordination

of

resources

between the Member States, Member State should be

authorised to delegate certain pharmacovigilance tasks

to another Member State.

(19)

In

order

to

simplify

the

reporting

of

suspected

adverse

reactions, the marketing authorisation holders and the

Member States should report those reactions only to

the Union pharmacovigilance database and data-

processing network referred to in Article 57(1)(d) of

Regulation (EC) No 726/2004 (the ‘Eudravigilance

database’). The Eudravigilance database should be

equipped to immediately forward reports on suspected

adverse reactions received from marketing authorisation

holders to the Member States on whose territory the

reaction occurred.

(20)

In order to increase the level of transparency of the

pharmacovigilance processes, the Member States should

create and maintain medicines web-portals. To the same

end, the marketing authorisation holders should provide

the competent authorities with prior or simultaneous

warnings about safety announcements and the

competent authorities should also provide each other

with advance notice of safety announcements.

(21)

Union rules in relation to pharmacovigilance should

continue to rely on the crucial role of healthcare profes­

sionals in monitoring the safety of medicinal products,

and should take account of the fact that patients are also

well placed to report suspected adverse reactions to

medicinal products. It is therefore appropriate to facilitate

the reporting of suspected adverse reactions to medicinal

products by both healthcare professionals and patients,

and to make methods for such reporting available to

them.

(22)

As a result of the submission of all suspected adverse

reaction data directly to the Eudravigilance database, it is

appropriate to amend the scope of periodic safety update

reports so that they present an analysis of the risk-benefit

balance of a medicinal product rather than a detailed

listing of individual case reports already submitted to

the Eudravigilance database.

EN

L 348/76

Official Journal of the European Union

31.12.2010

(23)

Obligations

imposed

in

respect

of

periodic

safety

update

reports should be proportionate to the risks posed by

medicinal products. Periodic safety update reporting

should therefore be linked to the risk management

system for newly authorised medicinal products and

routine reporting should not be required for generic

medicinal products, for medicinal products containing

an active substance for which well-established medicinal

use has been demonstrated, for homeopathic medicinal

products or for traditional-use registered herbal medicinal

products. However, in the interests of public health, the

competent authorities should require periodic safety

update reports for such medicinal products when

concerns arise relating to pharmacovigilance data or as

a result of the lack of available safety data when the use

of the active substance concerned is concentrated in

medicinal products for which periodic safety update

reporting is not routinely required.

(24) It is necessary to increase the shared use of resources

between competent authorities for the assessment of

periodic safety update reports. A single assessment of

periodic safety update reports for medicinal products

authorised in more than one Member State should be

provided for. Moreover, procedures should be established

to set single frequency and submission dates of periodic

safety update reports for all medicinal products

containing the same active substance or the same combi­

nation of active substances.

(25) Following

a

single

assessment

of

periodic

safety

update

reports, any resulting measures as regards the main­

tenance, variation, suspension or revocation of the

marketing authorisations concerned should be adopted

through a Union procedure leading to a harmonised

result.

(26)

The Member States should automatically submit certain

safety issues related to medicinal products to the Agency

thereby triggering a Union-wide assessment of the issue.

Therefore it is appropriate to establish rules for an

assessment procedure by the Pharmacovigilance Risk

Assessment Committee, and for the subsequent follow-

up as regards the marketing authorisations concerned

with a view to the adoption of harmonised measures

across the Union.

(27)

In

connection

with

the

clarification

and

strengthening

of

the provisions relating to pharmacovigilance activities in

Directive 2001/83/EC, it is also appropriate to further

clarify the procedures for all Union-wide post-authori­

sation assessments of safety issues concerning medicinal

products. To that end, the number of procedures for

Union-wide assessment should be limited to two, one

of which allows for a swift assessment and should be

applied when urgent action is considered necessary.

Regardless of whether the urgent procedure or the

normal procedure is applied, and whether the medicinal

product was authorised through the centralised or non-

centralised procedure, the Pharmacovigilance Risk

Assessment Committee should always give its recom­

mendation when the reason for taking action is based

on pharmacovigilance data. It is appropriate that the

coordination group and the Committee for Medicinal

Products for Human Use should rely on this recommen­

dation when performing their assessment of the issue.

(28)

It

is

necessary

to

introduce

harmonised

guiding

principles

for, and regulatory supervision of, post-authorisation

safety studies that are requested by competent authorities

and that are non-interventional, that are initiated,

managed or financed by the marketing authorisation

holder, and that involve the collection of data from

patients or healthcare professionals and that therefore

fall outside of the scope of Directive 2001/20/EC of

the European Parliament and of the Council of 4 April

2001 on the approximation of the laws, regulations and

administrative provisions of the Member States relating

to the implementation of good clinical practice in the

conduct of clinical trials on medicinal products for

human use ( 1 ). The supervision of such studies should

be the responsibility of the Pharmacovigilance Risk

Assessment Committee. Studies requested after the

marketing authorisation of a medicinal product by only

one competent authority to be conducted in only one

Member State should be supervised by the national

competent authority of the Member State in which the

study is to be conducted. Provision should also be made

for the subsequent follow-up, if appropriate, as regards

the marketing authorisations concerned with a view to

the adoption of harmonised measures across the Union.

(29)

In order to enforce the provisions relating to phar­

macovigilance, the Member States should ensure that

effective, proportionate and dissuasive penalties are

applied to marketing authorisation holders for non-

compliance with pharmacovigilance obligations. If the

conditions included in the marketing authorisation are

not fulfilled within the given deadline, the national

competent authorities should have the power to review

the marketing authorisation.

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/77

( 1 ) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.

(30)

In

order

to

protect

public

health,

the

pharmacovigilance

activities of national competent authorities should be

adequately funded. It should be ensured that adequate

funding is possible for pharmacovigilance activities by

empowering the national competent authorities to

charge fees to marketing authorisation holders.

However, the management of those collected funds

should be under the permanent control of the national

competent authorities in order to guarantee their inde­

pendence in the performance of those pharmacovigilance

activities.

(31) It should be possible for Member States to allow the

relevant actors, under certain conditions, to deviate

from certain provisions of Directive 2001/83/EC related

to the requirements for labelling and packaging in order

to address severe availability problems related to the

potential lack of authorised medicinal products or of

medicinal products placed on the market or shortages

thereof.

(32) Since

the

objective

of

this

Directive,

namely

to

improve

the safety of medicinal products placed on the market in

the Union in a harmonised way across the Member

States, cannot be sufficiently achieved by the Member

States and can, by reason of the scale of the measures,

be better achieved at Union level, the Union may adopt

measures, in accordance with the principle of subsidiarity

as set out in Article 5 of the Treaty on European Union

(TEU). In accordance with the principle of propor­

tionality, as set out in that Article, this Directive does

not go beyond what is necessary in order to achieve this

objective.

(33)

This

Directive

shall

apply

without

prejudice

to

Directive

95/46/EC of the European Parliament and of the Council

of 24 October 1995 on the protection of individuals

with regard to the processing of personal data and on

the free movement of such data ( 1 ) and Regulation (EC)

No 45/2001 of the European Parliament and of the

Council of 18 December 2000 on the protection of

individuals with regard to the processing of personal

data by the Community institutions and bodies and on

the free movement of such data ( 2 ). In order to detect,

assess, understand and prevent adverse reactions, and to

identify and take actions to reduce the risks of, and

increase the benefits from, medicinal products for the

purpose of safeguarding public health, it should be

possible to process personal data within the Eudra­

vigilance system while respecting Union legislation

relating to data protection. The purpose of safeguarding

public health constitutes a substantial public interest and

consequently the processing of personal data can be

justified if identifiable health data are processed only

when necessary and only when the parties involved

assess this necessity at every stage of the phar­

macovigilance process.

(34) The

provisions

on

the

monitoring

of

medicinal

products

in Directive 2001/83/EC constitute specific provisions

within the meaning of Article 15(2) of Regulation (EC)

No 765/2008 of the European Parliament and of the

Council of 9 July 2008 setting out the requirements

for accreditation and market surveillance relating to the

marketing of products ( 3 ).

(35) The

pharmacovigilance

activities

provided

for

in

this

Directive require that uniform conditions be established

as concerns the contents and maintenance of the phar­

macovigilance system master file, as well as the

minimum requirements for the quality system for the

performance of pharmacovigilance activities by the

national competent authorities and marketing authori­

sation holders, the use of internationally agreed termi­

nology, formats and standards for the performance of

pharmacovigilance activities, and the minimum

requirements for the monitoring of the data contained

in the Eudravigilance database to determine whether

there are new risks or whether risks have changed. The

format and content of the electronic transmission of

suspected adverse reactions by Member States and

marketing authorisation holders, the format and

content of electronic periodic safety update reports and

risk management plans as well as the format of

protocols, abstracts and final study reports for the

post-authorisation safety studies should also be estab­

lished. In accordance with Article 291 of the Treaty on

the Functioning of the European Union (TFEU), rules and

general principles concerning mechanisms for the control

by Member States of the Commission’s exercise of imple­

menting powers are to be laid down in advance by a

regulation adopted in accordance with the ordinary legis­

lative procedure. Pending the adoption of that new regu­

lation, Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999

laying down the procedures for the exercise of imple­

menting powers conferred on the Commission

( 4 )

continues to apply, with the exception of the regulatory

procedure with scrutiny, which is not applicable.

(36) The Commission should be empowered to adopt

delegated acts in accordance with Article 290 TFEU in

order to supplement the provisions in Articles 21a and

22a of Directive 2001/83/EC. The Commission should

be empowered to adopt supplementary measures laying

down the situations in which post-authorisation efficacy

studies may be required. It is of particular importance

that the Commission carry out appropriate consultations

during its preparatory work, including at expert level.

(37) In

accordance

with

point

34

of

the

Interinstitutional

Agreement on better law-making ( 5 ), Member States are

encouraged to draw up, for themselves and in the

interests of the Union, their own tables illustrating, as

far as possible, the correlation between this Directive

and the transposition measures, and to make them

public.

(38)

Directive

2001/83/EC

should

be

amended

accordingly,

EN

L 348/78

Official Journal of the European Union

31.12.2010

( 1 ) OJ L 281, 23.11.1995, p. 31.

( 2 ) OJ L 8, 12.1.2001, p. 1.

( 3 ) OJ L 218, 13.8.2008, p. 30.

( 4 ) OJ L 184, 17.7.1999, p. 23.

( 5 ) OJ C 321, 31.12.2003, p. 1.

HAVE ADOPTED THIS DIRECTIVE:

Article 1

Amendments to Directive 2001/83/EC

Directive 2001/83/EC is hereby amended as follows:

1. Article 1 is amended as follows:

(a) point 11 is replaced by the following:

‘11. Adverse reaction: A response to a medicinal

product which is noxious and unintended.’;

(b) point 14 is deleted;

(c) point 15 is replaced by the following:

‘15. Post-authorisation safety study: Any study relating

to an authorised medicinal product conducted with

the aim of identifying, characterising or quantifying

a safety hazard, confirming the safety profile of the

medicinal product, or of measuring the effec­

tiveness of risk management measures.’;

(d) the following points are inserted:

‘28b. Risk management system: a set of phar­

macovigilance activities and interventions

designed to identify, characterise, prevent or

minimise risks relating to a medicinal product,

including the assessment of the effectiveness of

those activities and interventions.

28c. Risk management plan: a detailed description of

the risk management system.

28d. Pharmacovigilance system: a system used by the

marketing authorisation holder and by Member

States to fulfil the tasks and responsibilities

listed in Title IX and designed to monitor the

safety of authorised medicinal products and

detect any change to their risk-benefit balance.

28e. Pharmacovigilance system master file: A detailed

description of the pharmacovigilance system used

by the marketing authorisation holder with

respect to one or more authorised medicinal

products.’.

2. Article 8(3) is amended as follows:

(a) point (ia) is replaced by the following:

‘(ia) A summary of the applicant’s pharmacovigilance

system which shall include the following elements:

— proof that the applicant has at his disposal a

qualified person responsible for phar­

macovigilance,

— the Member States in which the qualified

person resides and carries out his/her tasks,

— the contact details of the qualified person,

— a statement signed by the applicant to the effect

that the applicant has the necessary means to

fulfil the tasks and responsibilities listed in Title

IX,

— a reference to the location where the phar­

macovigilance system master file for the

medicinal product is kept.’,

(b) the following point is inserted after point (ia):

‘(iaa) The risk management plan describing the risk

management system which the applicant will

introduce for the medicinal product concerned,

together with a summary thereof.’;

(c) point (l) is replaced by the following:

‘(l) Copies of the following:

— any authorisation, obtained in another Member

State or in a third country, to place the

medicinal product on the market, a summary

of the safety data including the data contained

in the periodic safety update reports, where

available, and suspected adverse reactions

reports, together with a list of those Member

States in which an application for authorisation

submitted in accordance with this Directive is

under examination;

— the summary of the product characteristics

proposed by the applicant in accordance with

Article 11 or approved by the competent

authorities of the Member State in accordance

with Article 21 and the package leaflet

proposed in accordance with Article 59 or

approved by the competent authorities of the

Member State in accordance with Article 61;

— details of any decision to refuse authorisation,

whether in the Union or in a third country,

and the reasons for such a decision.’,

(d) point (n) is deleted;

(e) the following subparagraphs are added after the second

subparagraph:

‘The risk management system referred to in point (iaa)

of the first subparagraph shall be proportionate to the

identified risks and the potential risks of the medicinal

product, and the need for post-authorisation safety

data.

The information referred to in the first subparagraph

shall be updated where and when appropriate.’.

3. In Article 11 the following subparagraphs are added:

‘For medicinal products included on the list referred to in

Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the summary

of product characteristics shall include the statement: “This

medicinal product is subject to additional monitoring”. This

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/79

statement shall be preceded by the black symbol referred to

in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004 and

followed by an appropriate standardised explanatory

sentence.

For all medicinal products, a standard text shall be included

expressly asking healthcare professionals to report any

suspected adverse reaction in accordance with the

national spontaneous reporting system referred to in

Article 107a(1). Different ways of reporting, including elec­

tronic reporting, shall be available in compliance with the

second subparagraph of Article 107a(1).’.

4. Article 16g(1) is replaced by the following:

‘1. Article 3(1) and (2), Article 4(4), Article 6(1),

Article 12, Article 17(1), Articles 19, 20, 23, 24, 25, 40

to 52, 70 to 85, 101 to 108b, Article 111(1) and (3),

Articles 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, the second

paragraph of Article 126, and Article 127 of this Directive

as well as Commission Directive 2003/94/EC of 8 October

2003 laying down the principles and guidelines of good

manufacturing practice in respect of medicinal products for

human use and investigational medicinal products for

human use (*) shall apply, by analogy, to traditional-use

registration granted under this Chapter.

___________

(*) OJ L 262, 14.10.2003, p. 22.’.

5. Article 17 is amended as follows:

(a) in the second subparagraph of paragraph 1, the words

‘Articles 27’ are replaced by the words ‘Articles 28’;

(b) in paragraph 2, the words ‘Articles 27’ are replaced by

the words ‘Articles 28’;

6. In Article 18, the words ‘Articles 27’ are replaced by the

words ‘Articles 28’.

7. In Article 21, paragraphs 3 and 4 are replaced by the

following:

‘3. The

national

competent

authorities

shall,

without

delay, make publicly available the marketing authorisation

together with the package leaflet, the summary of the

product characteristics and any conditions established in

accordance with Articles 21a, 22 and 22a, together with

any deadlines for the fulfilment of those conditions for

each medicinal product which they have authorised.

4. The

national

competent

authorities

shall

draw

up

an

assessment report and make comments on the file as

regards the results of the pharmaceutical and pre-clinical

tests, the clinical trials, the risk management system and

the pharmacovigilance system of the medicinal product

concerned. The assessment report shall be updated

whenever new information becomes available which is

important for the evaluation of the quality, safety or

efficacy of the medicinal product concerned.

The national competent authorities shall make the

assessment report publicly accessible without delay,

together with the reasons for their opinion, after deletion

of any information of a commercially confidential nature.

The justification shall be provided separately for each indi­

cation applied for.

The public assessment report shall include a summary

written in a manner that is understandable to the public.

The summary shall contain, in particular, a section relating

to the conditions of use of the medicinal product.’.

8. The following Article is inserted:

‘Article 21a

In addition to the provisions laid down in Article 19, a

marketing authorisation for a medicinal product may be

granted subject to one or more of the following conditions:

(a) to take certain measures for ensuring the safe use of the

medicinal product to be included in the risk

management system;

(b) to conduct post-authorisation safety studies;

(c) to comply with obligations on the recording or

reporting of suspected adverse reactions which are

stricter than those referred to in Title IX;

(d) any other conditions or restrictions with regard to the

safe and effective use of the medicinal product;

(e) the existence of an adequate pharmacovigilance system;

(f) to conduct post-authorisation efficacy studies where

concerns relating to some aspects of the efficacy of

the medicinal product are identified and can be

resolved only after the medicinal product has been

marketed. Such an obligation to conduct such studies

shall be based on the delegated acts adopted pursuant

to Article 22b while taking into account the scientific

guidance referred to in Article 108a.

The marketing authorisation shall lay down deadlines for

the fulfilment of these conditions where necessary.’.

EN

L 348/80

Official Journal of the European Union

31.12.2010

9. Article 22 is replaced by the following:

‘Article 22

In exceptional circumstances and following consultation

with the applicant, the marketing authorisation may be

granted subject to certain conditions, in particular relating

to the safety of the medicinal product, notification to the

national competent authorities of any incident relating to

its use, and action to be taken.

The marketing authorisation may be granted only when the

applicant can show that he is unable to provide compre­

hensive data on the efficacy and safety of the medicinal

product under normal conditions of use, for objective,

verifiable reasons and must be based on one of the

grounds set out in Annex I.

Continuation of the marketing authorisation shall be linked

to the annual reassessment of these conditions.’.

10. The following Articles are inserted:

‘Article 22a

1. After

the

granting

of

a

marketing

authorisation,

the

national competent authority may impose an obligation on

the marketing authorisation holder:

(a) to conduct a post-authorisation safety study if there are

concerns about the risks of an authorised medicinal

product. If the same concerns apply to more than

one medicinal product, the national competent

authority shall, following consultation with the Phar­

macovigilance Risk Assessment Committee, encourage

the marketing authorisation holders concerned to

conduct a joint post-authorisation safety study;

(b) to conduct a post-authorisation efficacy study when the

understanding of the disease or the clinical

methodology indicate that previous efficacy evaluations

might have to be revised significantly. The obligation to

conduct the post-authorisation efficacy study shall be

based on the delegated acts adopted pursuant to

Article 22b while taking into account the scientific

guidance referred to in Article 108a.

The imposition of such an obligation shall be duly justified,

notified in writing, and shall include the objectives and

timeframe for submission and conduct of the study.

2. The

national

competent

authority

shall

provide

the

marketing authorisation holder with an opportunity to

present written observations in response to the imposition

of the obligation within a time limit which it shall specify,

if the marketing authorisation holder so requests within 30

days of receipt of the written notification of the obligation.

3. On the basis of the written observations submitted by

the marketing authorisation holder, the national competent

authority shall withdraw or confirm the obligation. Where

the national competent authority confirms the obligation,

the marketing authorisation shall be varied to include the

obligation as a condition of the marketing authorisation

and the risk management system shall be updated

accordingly.

Article 22b

1. In

order

to

determine

the

situations

in

which

post-

authorisation efficacy studies may be required under

Articles 21a and 22a of this Directive, the Commission

may adopt, by means of delegated acts in accordance

with Article 121a, and subject to the conditions of

Articles 121b and 121c, measures supplementing the

provisions in Articles 21a and 22a.

2. When

adopting

such

delegated

acts,

the

Commission

shall act in accordance with the provisions of this Directive.

Article 22c

1. The marketing authorisation holder shall incorporate

any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a in his

risk management system.

2. The

Member

States

shall

inform

the

Agency

of

the

marketing authorisations that they have granted subject to

conditions pursuant to Articles 21a, 22 or 22a.’.

11. Article 23 is replaced by the following:

‘Article 23

1. After

a

marketing

authorisation

has

been

granted,

the

marketing authorisation holder shall, in respect of the

methods of manufacture and control provided for in

Article 8(3)(d) and (h), take account of scientific and

technical progress and introduce any changes that may be

required to enable the medicinal product to be manu­

factured and checked by means of generally accepted

scientific methods.

Those changes shall be subject to the approval of the

competent authority of the Member State concerned.

2. The

marketing

authorisation

holder

shall

forthwith

provide the national competent authority with any new

information which might entail the amendment of the

particulars or documents referred to in Article 8(3),

Articles 10, 10a, 10b and 11, or Article 32(5), or Annex I.

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/81

In particular, the marketing authorisation holder shall

forthwith inform the national competent authority of any

prohibition or restriction imposed by the competent

authorities of any country in which the medicinal

product is marketed and of any other new information

which might influence the evaluation of the benefits and

risks of the medicinal product concerned. The information

shall include both positive and negative results of clinical

trials or other studies in all indications and populations,

whether or not included in the marketing authorisation,

as well as data on the use of the medicinal product

where such use is outside the terms of the marketing auth­

orisation.

3. The

marketing

authorisation

holder

shall

ensure

that

the product information is kept up to date with the current

scientific knowledge, including the conclusions of the

assessment and recommendations made public by means

of the European medicines web-portal established in

accordance with Article 26 of Regulation (EC)

No 726/2004.

4. In order to be able to continuously assess the risk-

benefit balance, the national competent authority may at

any time ask the marketing authorisation holder to forward

data demonstrating that the risk-benefit balance remains

favourable. The marketing authorisation holder shall

answer fully and promptly any such request.

The national competent authority may at any time ask the

marketing authorisation holder to submit a copy of the

pharmacovigilance system master file. The marketing auth­

orisation holder shall submit the copy at the latest 7 days

after receipt of the request.’.

12. Article 24 is amended as follows:

(a) in paragraph 2, the second subparagraph is replaced by

the following:

‘To this end, the marketing authorisation holder shall

provide the national competent authority with a

consolidated version of the file in respect of quality,

safety and efficacy, including the evaluation of data

contained in suspected adverse reactions reports and

periodic safety update reports submitted in accordance

with Title IX, and information on all variations

introduced since the marketing authorisation was

granted, at least 9 months before the marketing auth­

orisation ceases to be valid in accordance with

paragraph 1.’;

(b) paragraph 3 is replaced by the following:

‘3. Once

renewed,

the

marketing

authorisation

shall

be valid for an unlimited period, unless the national

competent authority decides, on justified grounds

relating to pharmacovigilance, including exposure of

an insufficient number of patients to the medicinal

product concerned, to proceed with one additional

five-year renewal in accordance with paragraph 2.’.

13. The title ‘Chapter 4 Mutual recognition and decentralised

procedure’ is deleted.

14. Article 27 is amended as follows:

(a) paragraphs 1 and 2 are replaced by the following:

‘1. A

coordination

group

shall

be

set

up

for

the

following purposes:

(a) the examination of any question relating to a

marketing authorisation of a medicinal product in

two or more Member States in accordance with the

procedures laid down in Chapter 4;

(b) the examination of questions related to the phar­

macovigilance of medicinal products authorised by

the Member States, in accordance with Articles

107c, 107e, 107g, 107k and 107q;

(c) the examination of questions relating to variations

of marketing authorisations granted by the Member

States, in accordance with Article 35(1).

The Agency shall provide the secretariat of this coor­

dination group.

For the fulfilment of its pharmacovigilance tasks,

including approving risk management systems and

monitoring their effectiveness, the coordination group

shall rely on the scientific assessment and the recom­

mendations of the Pharmacovigilance Risk Assessment

Committee provided for in Article 56(1)(aa) of Regu­

lation (EC) No 726/2004.

2. The

coordination

group

shall

be

composed

of

one

representative per Member State appointed for a

renewable period of 3 years. Member States may

appoint an alternate for a renewable period of 3

years. Members of the coordination group may

arrange to be accompanied by experts.

Members of the coordination group and experts shall,

for the fulfilment of their tasks, rely on the scientific

and regulatory resources available to national

competent authorities. Each national competent

authority shall monitor the level of expertise of the

evaluations carried out and facilitate the activities of

nominated coordination group members and experts.

EN

L 348/82

Official Journal of the European Union

31.12.2010

Article 63 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply

to the coordination group as regards transparency and

the independence of its members.’;

(b) the following paragraphs are added:

‘4. The

Executive

Director

of

the

Agency

or

his

representative and representatives of the Commission

shall be entitled to attend all meetings of the coor­

dination group.

5. The

members

of

the

coordination

group

shall

ensure that there is appropriate coordination between

the tasks of that group and the work of national

competent authorities, including the consultative

bodies concerned with the marketing authorisation.

6. Save

where

otherwise

provided

for

in

this

Directive, the Member States represented within the

coordination group shall use their best endeavours to

reach a position by consensus on the action to be

taken. If such a consensus cannot be reached, the

position of the majority of the Member States repre­

sented within the coordination group shall prevail.

7. Members

of

the

coordination

group

shall

be

required, even after their duties have ceased, not to

disclose information of the kind covered by the obli­

gation of professional secrecy.’.

15. After Article 27 the following heading is inserted:

CHAPTER 4

Mutual recognition and decentralised procedure’.

16. Article 31(1) is amended as follows:

(a) the first subparagraph is replaced by the following:

‘The Member States, the Commission, the applicant or

the marketing authorisation holder shall, in specific

cases where the interests of the Union are involved,

refer the matter to the Committee for application of

the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34

before any decision is reached on an application for a

marketing authorisation or on the suspension or revo­

cation of a marketing authorisation, or on any other

variation of the marketing authorisation which appears

necessary.’;

(b) the following subparagraphs are inserted after the first

subparagraph:

‘Where the referral results from the evaluation of data

relating to pharmacovigilance of an authorised

medicinal product, the matter shall be referred to the

Pharmacovigilance Risk Assessment Committee and

Article 107j(2) may be applied. The Pharmacovigilance

Risk Assessment Committee shall issue a recommen­

dation according to the procedure laid down in

Article 32. The final recommendation shall be

forwarded to the Committee for Medicinal Products

for Human Use or to the coordination group, as appro­

priate, and the procedure laid down in Article 107k

shall apply.

However, where urgent action is considered necessary,

the procedure laid down in Articles 107i to 107k shall

apply.’.

17. Article 36 is deleted.

18. Article 59 is amended as follows:

(a) paragraph 1 is amended as follows:

(i) point (e) is replaced by:

‘(e) a description of the adverse reactions which

may occur under normal use of the medicinal

product and, if necessary, the action to be taken

in such a case.’;

(ii) the following subparagraphs are added:

‘For medicinal products included in the list referred

to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004,

the following additional statement shall be included

“This medicinal product is subject to additional

monitoring”. This statement shall be preceded by

the black symbol referred to in Article 23 of Regu­

lation (EC) No 726/2004 and followed by an

appropriate standardised explanatory sentence.

For all medicinal products, a standardised text shall

be included, expressly asking patients to

communicate any suspected adverse reaction to

his/her doctor, pharmacist, healthcare professional

or directly to the national spontaneous reporting

system referred to in Article 107a(1), and specifying

the different ways of reporting available (electronic

reporting, postal address and/or others) in

compliance with the second subparagraph of

Article 107a(1).’;

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/83

(b) the following paragraph is added:

‘4. By

1

January

2013,

the

Commission

shall

present

to the European Parliament and the Council an

assessment report on current shortcomings in the

summary of product characteristics and the package

leaflet and how they could be improved in order to

better meet the needs of patients and healthcare profes­

sionals. The Commission shall, if appropriate, and on

the basis of the report, and consultation with appro­

priate stakeholders, present proposals in order to

improve the readability, layout and content of these

documents. ’

19. Article 63(3) is replaced by the following:

‘3. When the medicinal product is not intended to be

delivered directly to the patient, or where there are severe

problems in respect of the availability of the medicinal

product, the competent authorities may, subject to

measures they consider necessary to safeguard human

health, grant an exemption to the obligation that certain

particulars should appear on the labelling and in the

package leaflet. They may also grant a full or partial

exemption to the obligation that the labelling and the

package leaflet must be in the official language or

languages of the Member State in which the medicinal

product is placed on the market.’.

20. Title IX is replaced by the following:

TITLE IX

PHARMACOVIGILANCE

CHAPTER 1

General provisions

Article 101

1. Member

States

shall

operate

a

pharmacovigilance

system for the fulfilment of their pharmacovigilance tasks

and their participation in Union pharmacovigilance

activities.

The pharmacovigilance system shall be used to collect

information on the risks of medicinal products as regards

patients’ or public health. That information shall in

particular refer to adverse reactions in human beings,

arising from use of the medicinal product within the

terms of the marketing authorisation as well as from use

outside the terms of the marketing authorisation, and to

adverse reactions associated with occupational exposure.

2. Member States shall,

by means of the phar­

macovigilance system referred to in paragraph 1, evaluate

all information scientifically, consider options for risk mini­

misation and prevention and take regulatory action

concerning the marketing authorisation as necessary. They

shall perform a regular audit of their pharmacovigilance

system and report the results to the Commission on

21 September 2013 at the latest and then every 2 years

thereafter.

3. Each

Member

State

shall

designate

a

competent

authority for the performance of pharmacovigilance tasks.

4. The

Commission

may

request

Member

States

to

participate, under the coordination of the Agency, in inter­

national harmonisation and standardisation of technical

measures in relation to pharmacovigilance.

Article 102

The Member States shall:

(a) take all appropriate measures to encourage patients,

doctors, pharmacists and other healthcare professionals

to report suspected adverse reactions to the national

competent authority; for these tasks, organisations

representing consumers, patients and healthcare profes­

sionals may be involved as appropriate;

(b) facilitate patient reporting through the provision of

alternative reporting formats in addition to web-based

formats;

(c) take all appropriate measures to obtain accurate and

verifiable data for the scientific evaluation of

suspected adverse reaction reports;

(d) ensure that the public is given important information

on pharmacovigilance concerns relating to the use of a

medicinal product in a timely manner through publi­

cation on the web-portal and through other means of

publicly available information as necessary;

(e) ensure, through the methods for collecting information

and where necessary through the follow-up of

suspected adverse reaction reports, that all appropriate

measures are taken to identify clearly any biological

medicinal product prescribed, dispensed, or sold in

their territory which is the subject of a suspected

adverse reaction report, with due regard to the name

of the medicinal product, in accordance with

Article 1(20), and the batch number;

(f) take the necessary measures to ensure that a marketing

authorisation holder who fails to discharge the obli­

gations laid down in this Title is subject to effective,

proportionate and dissuasive penalties.

For the purposes of point (a) and (e) of the first paragraph

the Member States may impose specific obligations on

doctors, pharmacists and other health-care professionals.

EN

L 348/84

Official Journal of the European Union

31.12.2010

Article 103

A Member State may delegate any of the tasks entrusted to

it under this Title to another Member State subject to a

written agreement of the latter. Each Member State may

represent no more than one other Member State.

The delegating Member State shall inform the Commission,

the Agency and all other Member States of the delegation

in writing. The delegating Member State and the Agency

shall make that information public.

Article 104

1. The

marketing

authorisation

holder

shall

operate

a

pharmacovigilance system for the fulfilment of his phar­

macovigilance tasks equivalent to the relevant Member

State’s pharmacovigilance system provided for under

Article 101(1).

2. The marketing authorisation holder shall by means of

the pharmacovigilance system referred to in paragraph 1

evaluate all information scientifically, consider options for

risk minimisation and prevention and take appropriate

measures as necessary.

The marketing authorisation holder shall perform a regular

audit of his pharmacovigilance system. He shall place a

note concerning the main findings of the audit on the

pharmacovigilance system master file and, based on the

audit findings, ensure that an appropriate corrective

action plan is prepared and implemented. Once the

corrective actions have been fully implemented, the note

may be removed.

3. As

part

of the

pharmacovigilance

system,

the

marketing authorisation holder shall:

(a) have permanently and continuously at his disposal an

appropriately qualified person responsible for phar­

macovigilance;

(b) maintain and make available on request a phar­

macovigilance system master file;

(c) operate a risk management system for each medicinal

product;

(d) monitor the outcome of risk minimisation measures

which are contained in the risk management plan or

which are laid down as conditions of the marketing

authorisation pursuant to Articles 21a, 22 or 22a;

(e) update the risk management system and monitor phar­

macovigilance data to determine whether there are new

risks or whether risks have changed or whether there

are changes to the benefit-risk balance of medicinal

products.

The qualified person referred to in point (a) of the first

subparagraph shall reside and operate in the Union and

shall be responsible for the establishment and maintenance

of the pharmacovigilance system. The marketing authori­

sation holder shall submit the name and contact details of

the qualified person to the competent authority and the

Agency.

4. Notwithstanding

the

provisions

of

paragraph

3,

national competent authorities may request the nomination

of a contact person for pharmacovigilance issues at national

level reporting to the qualified person responsible for phar­

macovigilance activities.

Article 104a

1. Without

prejudice

to

paragraphs

2,

3

and

4

of

this

Article, holders of marketing authorisations granted before

21 July 2012 shall, by way of derogation from

Article 104(3)(c), not be required to operate a risk

management system for each medicinal product.

2. The

national

competent

authority

may

impose

an

obligation on a marketing authorisation holder to operate

a risk management system, as referred to in

Article 104(3)(c), if there are concerns about the risks

affecting the risk-benefit balance of an authorised

medicinal product. In that context, the national

competent authority shall also oblige the marketing auth­

orisation holder to submit a detailed description of the risk-

management system which he intends to introduce for the

medicinal product concerned.

The imposition of such obligations shall be duly justified,

notified in writing and shall include the timeframe for

submission of the detailed description of the risk-

management system.

3. The

national

competent

authority

shall

provide

the

marketing authorisation holder with an opportunity to

present written observations in response to the imposition

of the obligation within a time limit which it shall specify,

if the marketing authorisation holder so requests within 30

days of receipt of the written notification of the obligation.

4. On the basis of the written observations submitted by

the marketing authorisation holder, the national competent

authority shall withdraw or confirm the obligation. Where

the national competent authority confirms the obligation,

the marketing authorisation shall be varied accordingly to

include the measures to be taken as part of the risk

management system as conditions of the marketing auth­

orisation referred to in point (a) of Article 21a.

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/85

Article 105

The management of funds intended for activities connected

with pharmacovigilance, the operation of communication

networks and market surveillance shall be under the

permanent control of the national competent authorities

in order to guarantee their independence in the

performance of those pharmacovigilance activities.

The first paragraph shall not preclude the national

competent authorities from charging fees to marketing

authorisation holders for performing those activities by

the national competent authorities on the condition that

their independence in the performance of those phar­

macovigilance activities is strictly guaranteed.

CHAPTER 2

Transparency and communications

Article 106

Each Member State shall set up and maintain a national

medicines web-portal which shall be linked to the European

medicines web-portal established in accordance with

Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. By means of

the national medicines web-portals, the Member States shall

make publicly available at least the following:

(a) public assessment reports, together with a summary

thereof;

(b) summaries of product characteristics and package

leaflets;

(c) summaries of risk management plans for medicinal

products authorised in accordance with this Directive;

(d) the list of medicinal products referred to in Article 23

of Regulation (EC) No 726/2004;

(e) information on the different ways of reporting

suspected adverse reactions to medicinal products to

national competent authorities by healthcare profes­

sionals and patients, including the web-based structured

forms referred to in Article 25 of Regulation (EC) No

726/2004.

Article 106a

1. As

soon

as

the

marketing

authorisation

holder

intends to make a public announcement relating to

information on pharmacovigilance concerns in relation to

the use of a medicinal product, and in any event at the

same time or before the public announcement is made, he

shall be required to inform the national competent

authorities, the Agency and the Commission.

The marketing authorisation holder shall ensure that

information to the public is presented objectively and is

not misleading.

2. Unless

urgent

public

announcements

are

required

for

the protection of public health, the Member States, the

Agency and the Commission shall inform each other not

less than 24 hours prior to a public announcement relating

to information on pharmacovigilance concerns.

3. For

active

substances

contained

in

medicinal

products

authorised in more than one Member State, the Agency

shall be responsible for the coordination between national

competent authorities of safety announcements and shall

provide timetables for the information being made public.

Under the coordination of the Agency, the Member States

shall make all reasonable efforts to agree on a common

message in relation to the safety of the medicinal product

concerned and the timetables for their distribution. The

Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall, at

the request of the Agency, provide advice on those safety

announcements.

4. When

the

Agency

or

national

competent

authorities

make public information referred to in paragraphs 2 and 3,

any information of a personal or commercially confidential

nature shall be deleted unless its public disclosure is

necessary for the protection of public health.

CHAPTER 3

Recording, reporting and assessment of phar­

macovigilance data

S e c t i o n 1

R e c o r d i n g a n d r e p o r t i n g o f s u s p e c t e d

a d v e r s e r e a c t i o n s

Article 107

1. Marketing

authorisation

holders

shall

record

all

suspected adverse reactions in the Union or in third

countries which are brought to their attention, whether

reported spontaneously by patients or healthcare profes­

sionals, or occurring in the context of a post-authorisation

study.

Marketing authorisation holders shall ensure that those

reports are accessible at a single point within the Union.

By way of derogation from the first subparagraph,

suspected adverse reactions occurring in the context of a

clinical trial shall be recorded and reported in accordance

with Directive 2001/20/EC.

2. Marketing

authorisation

holders

shall

not

refuse

to

consider reports of suspected adverse reactions received

electronically or by any other appropriate means from

patients and healthcare professionals.

EN

L 348/86

Official Journal of the European Union

31.12.2010

3. Marketing authorisation holders shall submit elec­

tronically to the database and data-processing network

referred to in Article 24 of Regulation (EC) No 726/2004

(hereinafter referred to as the “Eudravigilance database”)

information on all serious suspected adverse reactions

that occur in the Union and in third countries within 15

days following the day on which the marketing authori­

sation holder concerned gained knowledge of the event.

Marketing authorisation holders shall submit electronically

to the Eudravigilance database information on all non-

serious suspected adverse reactions that occur in the

Union, within 90 days following the day on which the

marketing authorisation holder concerned gained

knowledge of the event.

For medicinal products containing the active substances

referred to in the list of publications monitored by the

Agency pursuant to Article 27 of Regulation (EC) No

726/2004, marketing authorisation holders shall not be

required to report to the Eudravigilance database the

suspected adverse reactions recorded in the listed medical

literature, but they shall monitor all other medical literature

and report any suspected adverse reactions.

4. Marketing authorisation holders shall establish

procedures in order to obtain accurate and verifiable data

for the scientific evaluation of suspected adverse reaction

reports. They shall also collect follow-up information on

these reports and submit the updates to the Eudravigilance

database.

5. Marketing

authorisation

holders

shall

collaborate

with

the Agency and the Member States in the detection of

duplicates of suspected adverse reaction reports.

Article 107a

1. Each

Member

State

shall

record

all

suspected

adverse

reactions that occur in its territory which are brought to its

attention from healthcare professionals and patients.

Member States shall involve patients and healthcare profes­

sionals, as appropriate, in the follow-up of any reports they

receive in order to comply with Article 102(c) and (e).

Member States shall ensure that reports of such reactions

may be submitted by means of the national medicines web-

portals or by other means.

2. For

reports

submitted

by

a

marketing

authorisation

holder, Member States on whose territory the suspected

adverse reaction occurred may involve the marketing auth­

orisation holder in the follow-up of the reports.

3. Member

States

shall

collaborate

with

the

Agency

and

the marketing authorisation holders in the detection of

duplicates of suspected adverse reaction reports.

4. Member

States

shall,

within

15

days

following

the

receipt of the reports of serious suspected adverse

reactions referred to in paragraph 1, submit the reports

electronically to the Eudravigilance database.

They shall, within 90 days from the receipt of reports

referred to in paragraph 1, submit reports of non-serious

suspected adverse reactions electronically to the Eudra­

vigilance database.

Marketing authorisation holders shall access those reports

through the Eudravigilance database.

5. Member

States

shall

ensure

that

reports

of

suspected

adverse reactions arising from an error associated with the

use of a medicinal product that are brought to their

attention are made available to the Eudravigilance

database and to any authorities, bodies, organisations

and/or institutions, responsible for patient safety within

that Member State. They shall also ensure that the

authorities responsible for medicinal products within that

Member State are informed of any suspected adverse

reactions brought to the attention of any other authority

within that Member State. These reports shall be appro­

priately identified in the forms referred to in Article 25

of Regulation (EC) No 726/2004.

6. Unless

there

are

justifiable

grounds

resulting

from

pharmacovigilance activities, individual Member States

shall not impose any additional obligations on marketing

authorisation holders for the reporting of suspected adverse

reactions.

S e c t i o n 2

P e r i o d i c s a f e t y u p d a t e r e p o r t s

Article 107b

1. Marketing

authorisation

holders

shall

submit

to

the

Agency periodic safety update reports containing:

(a) summaries of data relevant to the benefits and risks of

the medicinal product, including results of all studies

with a consideration of their potential impact on the

marketing authorisation;

(b) a scientific evaluation of the risk-benefit balance of the

medicinal product;

(c) all data relating to the volume of sales of the medicinal

product and any data in possession of the marketing

authorisation holder relating to the volume of

prescriptions, including an estimate of the population

exposed to the medicinal product.

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/87

The evaluation referred to in point (b) shall be based on all

available data, including data from clinical trials in unauth­

orised indications and populations.

The periodic safety update reports shall be submitted elec­

tronically.

2. The

Agency

shall

make

available

the

reports

referred

to in paragraph 1 to the national competent authorities, the

members of the Pharmacovigilance Risk Assessment

Committee, the Committee for Medicinal Products for

Human Use and the coordination group by means of the

repository referred to in Article 25a of Regulation (EC)

No 726/2004.

3. By

way

of

derogation

from

paragraph

1

of

this

Article, the holders of marketing authorisations for

medicinal products referred to in Article 10(1), or

Article 10a, and the holders of registrations for medicinal

products referred to in Articles 14 or 16a, shall submit

periodic safety update reports for such medicinal products

in the following cases:

(a) where such obligation has been laid down as a

condition in the marketing authorisation in accordance

with Article 21a or Article 22; or

(b) when requested by a competent authority on the basis

of concerns relating to pharmacovigilance data or due

to the lack of periodic safety update reports relating to

an active substance after the marketing authorisation

has been granted. The assessment reports of the

requested periodic safety update reports shall be

communicated to the Pharmacovigilance Risk

Assessment Committee, which shall consider whether

there is a need for a single assessment report for all

marketing authorisations for medicinal products

containing the same active substance and inform the

coordination group or the Committee for Medicinal

Products for Human Use accordingly, in order to

apply the procedures laid down in Article 107c(4)

and Article 107e.

Article 107c

1. The

frequency

with

which

the

periodic

safety

update

reports are to be submitted shall be specified in the

marketing authorisation.

The dates of submission according to the specified

frequency shall be calculated from the date of the auth­

orisation.

2. Holders

of

marketing

authorisations

which

were

granted before 21 July 2012, and for which the

frequency and dates of submission of the periodic safety

update reports are not laid down as a condition to the

marketing authorisation, shall submit the periodic safety

update reports in accordance with the second subparagraph

of this paragraph until another frequency or other dates of

submission of the reports are laid down in the marketing

authorisation or determined in accordance with paragraphs

4, 5 or 6.

Periodic safety update reports shall be submitted to the

competent authorities immediately upon request or in

accordance with the following:

(a) where a medicinal product has not yet been placed on

the market, at least every 6 months following authori­

sation and until the placing on the market;

(b) where a medicinal product has been placed on the

market, at least every 6 months during the first 2

years following the initial placing on the market,

once a year for the following 2 years and at three-

yearly intervals thereafter.

3. Paragraph

2

shall

also

apply

to

medicinal

products

which are authorised only in one Member State and for

which paragraph 4 does not apply.

4. Where

medicinal

products

that

are

subject

to

different

marketing authorisations contain the same active substance

or the same combination of active substances, the

frequency and dates of submission of the periodic safety

update reports resulting from the application of paragraphs

1 and 2 may be amended and harmonised to enable a

single assessment to be made in the context of a periodic

safety update report work-sharing procedure and to set a

Union reference date from which the submission dates are

calculated.

This harmonised frequency for the submission of the

reports and the Union reference date may be determined,

after consultation of the Pharmacovigilance Risk

Assessment Committee, by one of the following:

(a) the Committee for Medicinal Products for Human Use,

where at least one of the marketing authorisations for

the medicinal products containing the active substance

concerned has been granted in accordance with the

centralised procedure provided for in Chapter 1 of

Title II of Regulation (EC) No 726/2004;

(b) the coordination group, in other cases than those

referred to in point (a).

EN

L 348/88

Official Journal of the European Union

31.12.2010

The harmonised frequency for the submission of the

reports determined pursuant to the first and second

subparagraphs shall be made public by the Agency.

Marketing authorisation holders shall submit an application

for a variation of the marketing authorisation accordingly.

5. For the purposes of paragraph 4, the Union reference

date for medicinal products containing the same active

substance or the same combination of active substances

shall be one of the following:

(a) the date of the first marketing authorisation in the

Union of a medicinal product containing that active

substance or that combination active substances;

(b) if the date referred to in point (a) cannot be ascertained,

the earliest of the known dates of the marketing auth­

orisations for a medicinal product containing that

active substance or that combination of active

substances.

6. Marketing

authorisation

holders

shall

be

allowed

to

submit requests to the Committee for Medicinal Products

for Human Use or the coordination group, as appropriate,

to determine Union reference dates or to change the

frequency of submission periodic safety update reports on

one of the following grounds:

(a) for reasons relating to public health;

(b) in order to avoid a duplication of the assessment;

(c) in order to achieve international harmonisation.

Such requests shall be submitted in writing and shall be

duly justified. The Committee for Medicinal Products for

Human Use or the coordination group shall, following

the consultation with the Pharmacovigilance Risk

Assessment Committee, shall either approve or deny such

requests. Any change in the dates or the frequency of

submission of periodic safety update reports shall be

made public by the Agency. The marketing authorisation

holders shall accordingly submit an application for a

variation of the marketing authorisation.

7. The

Agency

shall

make

public

a

list

of

Union

reference dates and frequency of submission of periodic

safety update reports by means of the European

medicines web-portal.

Any change to the dates of submission and frequency of

periodic safety update reports specified in the marketing

authorisation as a result of the application of paragraphs 4,

5 and 6 shall take effect 6 months after the date of such

publication.

Article 107d

The national competent authorities shall assess periodic

safety update reports to determine whether there are new

risks or whether risks have changed or whether there are

changes to the risk-benefit balance of medicinal products.

Article 107e

1. A

single

assessment

of

periodic

safety

update

reports

shall be performed for medicinal products authorised in

more than one Member State and, in the cases of

paragraphs 4 to 6 of Article 107c, for all medicinal

products containing the same active substance or the

same combination of active substances and for which a

Union reference date and frequency of periodic safety

update reports has been established.

The single assessment shall be conducted by either of the

following:

(a) a Member State appointed by the coordination group

where none of the marketing authorisations concerned

has been granted in accordance with the centralised

procedure provided for in Chapter 1 of Title II of

Regulation (EC) No 726/2004; or

(b) a rapporteur appointed by the Pharmacovigilance Risk

Assessment Committee, where at least one of the

marketing authorisations concerned has been granted

in accordance with the centralised procedure provided

for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC)

No 726/2004.

When selecting the Member State in accordance with point

(a) of the second subparagraph, the coordination group

shall take into account whether any Member State is

acting as a reference Member State, in accordance with

Article 28(1).

2. The

Member

State

or

rapporteur,

as

appropriate,

shall

prepare an assessment report within 60 days of receipt of

the periodic safety update report and send it to the Agency

and to the Member States concerned. The Agency shall

send the report to the marketing authorisation holder.

Within 30 days of receipt of the assessment report, the

Member States and the marketing authorisation holder

may submit comments to the Agency and to the

rapporteur or Member State.

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/89

3. Following the receipt of the comments referred to in

paragraph 2, the rapporteur or Member State shall within

15 days update the assessment report taking into account

any comments submitted, and forward it to the Phar­

macovigilance Risk Assessment Committee. The Phar­

macovigilance Risk Assessment Committee shall adopt the

assessment report with or without further changes at its

next meeting and issue a recommendation. The recommen­

dation shall mention the divergent positions with the

grounds on which they are based. The Agency shall

include the adopted assessment report and the recommen­

dation in the repository set up under Article 25a of Regu­

lation (EC) No 726/2004 and forward both to the

marketing authorisation holder.

Article 107f

Following the assessment of periodic safety update reports,

the national competent authorities shall consider whether

any action concerning the marketing authorisation for the

medicinal product concerned is necessary.

They shall maintain, vary, suspend or revoke the marketing

authorisation as appropriate.

Article 107g

1. In

the

case

of

a

single

assessment

of

periodic

safety

update reports that recommends any action concerning

more than one marketing authorisation in accordance

with Article 107e(1) which does not include any

marketing authorisation granted in accordance with the

centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II

of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group

shall, within 30 days of receipt of the report of the Phar­

macovigilance Risk Assessment Committee, consider the

report and reach a position on the maintenance, variation,

suspension or revocation of the marketing authorisations

concerned, including a timetable for the implementation of

the agreed position.

2. If,

within

the

coordination

group,

the

Member

States

represented reach agreement on the action to be taken by

consensus, the chairman shall record the agreement and

send it to the marketing authorisation holder and the

Member States. The Member States shall adopt necessary

measures to maintain, vary, suspend or revoke the

marketing authorisations concerned in accordance with

the timetable for implementation determined in the

agreement.

In the event of a variation, the marketing authorisation

holder shall submit to the national competent authorities

an appropriate application for a modification, including an

updated summary of product characteristics and package

leaflet within the determined timetable for implementation.

If an agreement by consensus cannot be reached, the

position of the majority of the Member States represented

within the coordination group shall be forwarded to the

Commission which shall apply the procedure laid down in

Articles 33 and 34.

Where the agreement reached by the Member States repre­

sented within the coordination group or the position of the

majority of Member States differs from the recommen­

dation of the Pharmacovigilance Risk Assessment

Committee, the coordination group shall attach to the

agreement or the majority position a detailed explanation

of the scientific grounds for the differences together with

the recommendation.

3. In

the

case

of

a

single

assessment

of

periodic

safety

update reports that recommends any action concerning

more than one marketing authorisation in accordance

with Article 107e(1) which includes at least one

marketing authorisation granted in accordance with the

centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II

of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for

Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days

of receipt of the report of the Pharmacovigilance Risk

Assessment Committee, consider the report and adopt an

opinion on the maintenance, variation, suspension or revo­

cation of the marketing authorisations concerned, including

a timetable for the implementation of the opinion.

Where this opinion of the Committee for Medicinal

Products for Human Use differs from the recommendation

of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the

Committee for Medicinal Products for Human Use shall

attach to its opinion a detailed explanation of the scientific

grounds for the differences together with the recommen­

dation.

4. On the basis of the opinion of the Committee for

Medicinal Products for Human Use referred to in

paragraph 3, the Commission shall:

(a) adopt a decision addressed to the Member States

concerning the measures to be taken in respect of

marketing authorisations granted by the Member

States and concerned by the procedure provided for

in this section; and

(b) where the opinion states that regulatory action

concerning the marketing authorisation is necessary,

adopt a decision to vary, suspend or revoke the

marketing authorisations granted in accordance with

the centralised procedure provided for in Regulation

(EC) No 726/2004 and concerned by the procedure

provided for in this section.

Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the

adoption of the decision referred to in point (a) of the

first subparagraph of this paragraph and to its implemen­

tation by the Member States.

EN

L 348/90

Official Journal of the European Union

31.12.2010

Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to

the decision referred to in point (b) of the first

subparagraph of this paragraph. Where the Commission

adopts such decision, it may also adopt a decision

addressed to the Member States pursuant to Article 127a

of this Directive.

S e c t i o n 3

S i g n a l d e t e c t i o n

Article 107h

1. Regarding medicinal products authorised in

accordance with this Directive, national competent

authorities in collaboration with the Agency, shall take

the following measures:

(a) monitor the outcome of risk minimisation measures

contained in risk management plans and of the

conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a;

(b) assess updates to the risk management system;

(c) monitor the data in the Eudravigilance database to

determine whether there are new risks or whether

risks have changed and whether those risks impact

on the risk-benefit balance.

2. The

Pharmacovigilance

Risk

Assessment

Committee

shall perform the initial analysis and prioritisation of

signals of new risks or risks that have changed or

changes to the risk-benefit balance. Where it considers

that follow-up action may be necessary, the assessment of

those signals and agreement on any subsequent action

concerning the marketing authorisation shall be

conducted in a timescale commensurate with the extent

and seriousness of the issue.

3. The

Agency

and

national

competent

authorities

and

the marketing authorisation holder shall inform each other

in the event of new risks or risks that have changed or

changes to the risk-benefit balance being detected.

Member States shall ensure that marketing authorisation

holders inform the Agency and national competent

authorities in the event of new risks or risks that have

changed or when changes to the risk-benefit balance have

been detected.

S e c t i o n 4

U r g e n t U n i o n p r o c e d u r e

Article 107i

1. A Member State or the Commission, as appropriate,

shall initiate the procedure provided for in this section, by

informing the other Member States, the Agency and the

Commission when urgent action is considered necessary,

as a result of the evaluation of data resulting from phar­

macovigilance activities, in any of the following cases:

(a) it considers suspending or revoking a marketing auth­

orisation;

(b) it considers prohibiting the supply of a medicinal

product;

(c) it considers refusing the renewal of a marketing auth­

orisation;

(d) it is informed by the marketing authorisation holder

that, on the basis of safety concerns, he has interrupted

the placing on the market of a medicinal product or

has taken action to have a marketing authorisation

withdrawn, or that he intends to do so;

(e) it considers that a new contraindication, a reduction in

the recommended dose, or a restriction to the indi­

cations is necessary.

The Agency shall verify whether the safety concern relates

to medicinal products other than the one covered by the

information, or whether it is common to all products

belonging to the same range or therapeutic class.

Where the medicinal product involved is authorised in

more than one Member State, the Agency shall without

undue delay inform the initiator of the procedure of the

outcome of this verification, and the procedures laid down

in Articles 107j and 107k shall apply. Otherwise, the safety

concern shall be addressed by the Member State concerned.

The Agency or the Member State, as applicable, shall make

information that the procedure has been initiated available

to marketing authorisation holders.

2. Without

prejudice

to

the

provisions

of

paragraph

1

of

this Article, and Articles 107j and 107k, a Member State

may, where urgent action is necessary to protect public

health, suspend the marketing authorisation and prohibit

the use of the medicinal product concerned on its territory

until a definitive decision is adopted. It shall inform the

Commission, the Agency and the other Member States no

later than the following working day of the reasons for its

action.

3. At any stage of the procedure laid down in Articles

107j to 107k, the Commission may request Member States

in which the medicinal product is authorised to take

temporary measures immediately.

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/91

Where the scope of the procedure, as determined in

accordance with paragraph 1, includes medicinal products

authorised in accordance with Regulation (EC) No

726/2004, the Commission may, at any stage of the

procedure initiated under this section, take temporary

measures immediately in relation to those marketing auth­

orisations.

4. The

information

referred

to

in

this

Article

may

relate

to individual medicinal products or to a range of medicinal

products or a therapeutic class.

If the Agency identifies that the safety concern relates to

more medicinal products than those which are covered by

the information or that it is common to all medicinal

products belonging to the same range or therapeutic

class, it shall extend the scope of the procedure accordingly.

Where the scope of the procedure initiated under this

Article concerns a range of medicinal products or thera­

peutic class, medicinal products authorised in accordance

with Regulation (EC) No 726/2004 which belong to that

range or class shall also be included in the procedure.

5. At the time of the information referred to in

paragraph 1, the Member State shall make available to

the Agency all relevant scientific information that it has

at its disposal and any assessment by the Member State.

Article 107j

1. Following

receipt

of

the

information

referred

to

in

Article 107i(1), the Agency shall publicly announce the

initiation of the procedure by means of the European

medicines web-portal. In parallel, Member States may

publicly announce the initiation on their national

medicines web-portals.

The announcement shall specify the matter submitted to

the Agency in accordance with Article 107i, and the

medicinal products and, where applicable, the active

substances concerned. It shall contain information on the

right of the marketing authorisation holders, healthcare

professionals and the public to submit to the Agency

information relevant to the procedure and it shall state

how such information may be submitted.

2. The

Pharmacovigilance

Risk

Assessment

Committee

shall assess the matter which has been submitted to the

Agency in accordance with Article 107i. The rapporteur

shall closely collaborate with the rapporteur appointed by

the Committee for Medicinal Products for Human Use and

the Reference Member State for the medicinal products

concerned.

For the purposes of that assessment, the marketing auth­

orisation holder may submit comments in writing.

Where the urgency of the matter permits, the Phar­

macovigilance Risk Assessment Committee may hold

public hearings, where it considers that this is appropriate

on justified grounds particularly with regard to the extent

and seriousness of the safety concern. The hearings shall be

held in accordance with the modalities specified by the

Agency and shall be announced by means of the

European medicines web-portal. The announcement shall

specify the modalities of participation.

In the public hearing, due regard shall be given to the

therapeutic effect of the medicinal product.

The Agency shall, in consultation with the parties

concerned, draw up Rules of Procedure on the organisation

and conduct of public hearings, in accordance with

Article 78 of Regulation (EC) No 726/2004.

Where a marketing authorisation holder or another person

intending to submit information has confidential data

relevant to the subject matter of the procedure, he may

request permission to present that data to the Phar­

macovigilance Risk Assessment Committee in a non-

public hearing.

3. Within

60

days

of

the

information

being

submitted,

the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall

make a recommendation, stating the reasons on which it

is based, having due regard to the therapeutic effect of the

medicinal product. The recommendation shall mention the

divergent positions and the grounds on which they are

based. In the case of urgency, and on the basis of a

proposal by its chairman, the Pharmacovigilance Risk

Assessment Committee may agree to a shorter deadline.

The recommendation shall include any or a combination

of the following conclusions:

(a) no further evaluation or action is required at Union

level;

(b) the marketing authorisation holder should conduct

further evaluation of data together with the follow-up

of the results of that evaluation;

(c) the marketing authorisation holder should sponsor a

post-authorisation safety study together with the

follow up evaluation of the results of that study;

(d) the Member States or marketing authorisation holder

should implement risk minimisation measures;

EN

L 348/92

Official Journal of the European Union

31.12.2010

(e) the marketing authorisation should be suspended,

revoked or not renewed;

(f) the marketing authorisation should be varied.

For the purposes of point (d) of the first subparagraph, the

recommendation shall specify the risk minimisation

measures recommended and any conditions or restrictions

to which the marketing authorisation should be made

subject.

Where, in the cases referred to in point (f) of the first

subparagraph, it is recommended to change or add

information in the summary of product characteristics or

the labelling or package leaflet, the recommendation shall

suggest the wording of such changed or added information

and where in the summary of the product characteristics,

labelling or package leaflet such wording should be placed.

Article 107k

1. Where the scope of the procedure, as determined in

accordance with Article 107i(4), does not include any

marketing authorisation granted in accordance with the

centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II

of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group

shall, within 30 days of receipt of the recommendation of

the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee,

consider the recommendation and reach a position on

the maintenance, variation, suspension, revocation or

refusal of the renewal of the marketing authorisation

concerned, including a timetable for the implementation

of the agreed position. Where an urgent adoption of the

position is necessary, and on the basis of a proposal by its

chairman, the coordination group may agree to a shorter

deadline.

2. If,

within

the

coordination

group,

the

Member

States

represented reach agreement on the action to be taken by

consensus, the chairman shall record the agreement and

send it to the marketing authorisation holder and the

Member States. The Member States shall adopt necessary

measures to maintain, vary, suspend, revoke or refuse

renewal of the marketing authorisation concerned in

accordance with the implementation timetable determined

in the agreement.

In the event that a variation is agreed upon, the marketing

authorisation holder shall submit to the national competent

authorities an appropriate application for a variation,

including an updated summary of product characteristics

and package leaflet within the determined timetable for

implementation.

If an agreement by consensus cannot be reached, the

position of the majority of the Member States represented

within the coordination group shall be forwarded to the

Commission which shall apply the procedure laid down in

Articles 33 and 34. However, by way of derogation from

Article 34(1), the procedure referred to in Article 121(2)

shall apply.

Where the agreement reached by the Member States repre­

sented within the coordination group or the position of the

majority of the Member States represented within the coor­

dination group differs from the recommendation of the

Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coor­

dination group shall attach to the agreement or majority

position a detailed explanation of the scientific grounds for

the differences together with the recommendation.

3. Where the scope of the procedure, as determined in

accordance with Article 107i(4), includes at least one

marketing authorisation granted in accordance with the

centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II

of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for

Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days

of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance

Risk Assessment Committee, consider the recommendation

and adopt an opinion on the maintenance, variation,

suspension, revocation or refusal of the renewal of the

marketing authorisations concerned. Where an urgent

adoption of the opinion is necessary, and on the basis of

a proposal by its chairman, the Committee for Medicinal

Products for Human Use may agree to a shorter deadline.

Where the opinion of the Committee for Medicinal

Products for Human Use differs from the recommendation

of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the

Committee for Medicinal Products for Human Use shall

attach to its opinion a detailed explanation of the scientific

grounds for the differences together with the recommen­

dation.

4. On the basis of the opinion of the Committee for

Medicinal Products for Human Use referred to in

paragraph 3, the Commission shall:

(a) adopt a decision addressed to the Member States

concerning the measures to be taken in respect of

marketing authorisations that are granted by the

Member States and that are subject to the procedure

provided for in this section; and

(b) where the opinion is that regulatory action is necessary,

adopt a decision to vary, suspend, revoke or refuse

renewal of the marketing authorisations granted in

accordance with Regulation (EC) No 726/2004 and

subject to the procedure provided for in this section.

Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the

adoption of the decision referred to in point (a) of the

first subparagraph of this paragraph and to its implemen­

tation by the Member States. However, by way of dero­

gation from Article 34(1) of this Directive, the procedure

referred to in Article 121(2) thereof shall apply.

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/93

Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to

the decision referred to in point (b) of the first

subparagraph of this paragraph. However, by way of dero­

gation from Article 10(2) of that Regulation, the procedure

referred to in Article 87(2) thereof shall apply. Where the

Commission adopts such decision, it may also adopt a

decision addressed to the Member States pursuant to

Article 127a of this Directive.

S e c t i o n 5

P u b l i c a t i o n o f a s s e s s m e n t s

Article 107l

The Agency shall make public the final assessment

conclusions, recommendations, opinions and decisions

referred to in Articles 107b to 107k by means of the

European medicines web-portal.

CHAPTER 4

Supervision of post-authorisation safety studies

Article 107m

1. This

Chapter

applies

to

non-interventional

post-auth­

orisation safety studies which are initiated, managed or

financed by the marketing authorisation holder voluntarily

or pursuant to obligations imposed in accordance with

Articles 21a or 22a, and which involve the collection of

safety data from patients or healthcare professionals.

2. This

Chapter

is

without

prejudice

to

national

and

Union requirements for ensuring the well-being and

rights of participants in non-interventional post-authori­

sation safety studies.

3. The

studies

shall

not

be

performed

where

the

act

of

conducting the study promotes the use of a medicinal

product.

4. Payments

to

healthcare

professionals

for

participating

in non-interventional post-authorisation safety studies shall

be restricted to the compensation for time and expenses

incurred.

5. The

national

competent

authority

may

require

the

marketing authorisation holder to submit the protocol

and the progress reports to the competent authorities of

the Member States in which the study is conducted.

6. The

marketing

authorisation

holder

shall

send

the

final report to the competent authorities of the Member

States in which the study was conducted within 12

months of the end of data collection.

7. While

a

study

is

being

conducted,

the

marketing

authorisation holder shall monitor the data generated and

consider its implications for the risk-benefit balance of the

medicinal product concerned.

Any new information which might influence the evaluation

of the risk-benefit balance of the medicinal product shall be

communicated to the competent authorities of the Member

State in which the medicinal product has been authorised

in accordance with Article 23.

The obligation laid down in the second subparagraph is

without prejudice to the information on the results of

studies that the marketing authorisation holder shall

make available by means of the periodic safety update

reports as laid down in Article 107b.

8. Articles

107n

to

107q

shall

apply

exclusively

to

studies referred to in paragraph 1 which are conducted

pursuant to an obligation imposed in accordance with

Articles 21a or 22a.

Article 107n

1. Before

a

study

is

conducted,

the

marketing

authori­

sation holder shall submit a draft protocol to the Phar­

macovigilance Risk Assessment Committee, except for

studies to be conducted in only one Member State that

requests the study according to Article 22a. For such

studies, the marketing authorisation holder shall submit a

draft protocol to the national competent authority of the

Member State in which the study is conducted.

2. Within 60 days of the submission of the draft

protocol the national competent authority or the Phar­

macovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate,

shall issue:

(a) a letter endorsing the draft protocol;

(b) a letter of objection, which shall set out in detail the

grounds for the objection, in any of the following cases:

(i) it considers that the conduct of the study promotes

the use of a medicinal product;

(ii) it considers that the design of the study does not

fulfil the study objectives; or

(c) a letter notifying the marketing authorisation holder

that the study is a clinical trial falling under the

scope of Directive 2001/20/EC.

3. The

study

may

commence

only

when

the

written

endorsement from the national competent authority or

the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as

appropriate, has been issued.

EN

L 348/94

Official Journal of the European Union

31.12.2010

Where a letter of endorsement as referred to in paragraph

2(a) has been issued, the marketing authorisation holder

shall forward the protocol to the competent authorities

of the Member States in which the study is to be

conducted and may thereafter commence the study

according to the endorsed protocol.

Article 107o

After a study has been commenced, any substantial

amendments to the protocol shall be submitted, before

their implementation, to the national competent authority

or to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee,

as appropriate. The national competent authority or the

Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appro­

priate, shall assess the amendments and inform the

marketing authorisation holder of its endorsement or

objection. Where applicable, the marketing authorisation

holder shall inform Member States in which the study is

conducted.

Article 107p

1. Upon completion of the study, a final study report

shall be submitted to the national competent authority or

the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee within

12 months of the end of data collection unless a written

waiver has been granted by the national competent

authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment

Committee, as appropriate.

2. The

marketing

authorisation

holder

shall

evaluate

whether the results of the study have an impact on the

marketing authorisation and shall, if necessary, submit to

the national competent authorities an application to vary

the marketing authorisation.

3. Together

with

the

final

study

report,

the

marketing

authorisation holder shall electronically submit an abstract

of the study results to the national competent authority or

the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee.

Article 107q

1. Based on the results of the study and after consul­

tation of the marketing authorisation holder, the Phar­

macovigilance Risk Assessment Committee may make

recommendations concerning the marketing authorisation,

stating the reasons on which they are based. The recom­

mendations shall mention the divergent positions and the

grounds on which they are based.

2. When

recommendations

for

the

variation,

suspension

or revocation of the marketing authorisation are made for a

medicinal product authorised by the Member States

pursuant to this Directive, the Member States represented

within the coordination group shall agree a position on the

matter taking into account the recommendation referred to

in paragraph 1 and including a timetable for the imple­

mentation of the agreed position.

If, within the coordination group, the Member States repre­

sented reach agreement on the action to be taken by

consensus, the chairman shall record the agreement and

send it to the marketing authorisation holder and the

Member States. The Member States shall adopt necessary

measures to vary, suspend or revoke the marketing auth­

orisation concerned in accordance with the implementation

timetable determined in the agreement.

In the event that a variation is agreed upon, the marketing

authorisation holder shall submit to the national competent

authorities an appropriate application for a variation,

including an updated summary of product characteristics

and package leaflet within the determined timetable for

implementation.

The agreement shall be made public on the European

medicines web-portal established in accordance with

Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004.

If an agreement by consensus cannot be reached, the

position of the majority of the Member States represented

within the coordination group shall be forwarded to the

Commission, which shall apply the procedure laid down in

Articles 33 and 34.

Where the agreement reached by the Member States repre­

sented within the coordination group or the position of the

majority of Member States differs from the recommen­

dation of the Pharmacovigilance Risk Assessment

Committee, the coordination group shall attach to the

agreement or majority position a detailed explanation of

the scientific grounds for the differences together with

the recommendation.

CHAPTER 5

Implementation, Delegation and Guidance

Article 108

In order to harmonise the performance of the phar­

macovigilance activities provided for in this Directive, the

Commission shall adopt implementing measures in the

following areas for which pharmacovigilance activities are

provided for in Article 8(3), and in Articles 101, 104,

104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n and 107p:

(a) the content and maintenance of the pharmacovigilance

system master file kept by the marketing authorisation

holder;

(b) the minimum requirements for the quality system for

the performance of pharmacovigilance activities by the

national competent authorities and the marketing auth­

orisation holder;

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/95

(c) the use of internationally agreed terminology, formats

and standards for the performance of phar­

macovigilance activities;

(d) the minimum requirements for the monitoring of data

in the Eudravigilance database to determine whether

there are new risks or whether risks have changed;

(e) the format and content of the electronic transmission

of suspected adverse reactions by Member States and

the marketing authorisation holder;

(f) the format and content of electronic periodic safety

update reports and risk management plans;

(g) the format of protocols, abstracts and final study

reports for the post-authorisation safety studies.

Those measures shall take account of the work on inter­

national harmonisation carried out in the area of phar­

macovigilance and shall, where necessary, be revised to

take account of technical and scientific progress. Those

measures shall be adopted in accordance with the regu­

latory procedure referred to in Article 121(2).

Article 108a

In order to facilitate the performance of pharmacovigilance

activities within the Union, the Agency shall, in coop­

eration with competent authorities and other interested

parties, draw up:

(a) guidance on good pharmacovigilance practices for both

competent authorities and marketing authorisation

holders;

(b) scientific guidance on post-authorisation efficacy

studies.

Article 108b

The Commission shall make public a report on the

performance of pharmacovigilance tasks by the Member

States on 21 July 2015 at the latest and then every 3

years thereafter.’.

21. Article 111 is amended as follows:

(a) paragraph 1 is amended as follows:

(i) the first subparagraph is replaced by the following:

‘The competent authority of the Member State

concerned shall, in cooperation with the Agency,

ensure that the legal requirements governing

medicinal products are complied with, by means

of inspections, if necessary unannounced, and,

where appropriate, by asking an Official Medicines

Control Laboratory or a laboratory designated for

that purpose to carry out tests on samples. This

cooperation shall consist in sharing information

with the Agency on both inspections that are

planned and that have been conducted. Member

States and the Agency shall cooperate in the coor­

dination of inspections in third countries.’;

(ii) in the fifth subparagraph, point (d) is replaced by

the following:

‘(d) inspect the premises, records, documents and

pharmacovigilance system master file of the

marketing authorisation holder or any firms

employed by the marketing authorisation

holder to perform the activities described in

Title IX.’;

(b) paragraph 3 is replaced by the following:

‘3. After

every

inspection

referred

to

in

paragraph

1,

the competent authority shall report on whether the

inspected entity complies with the principles and

guidelines of good manufacturing practice and good

distribution practices referred to in Articles 47 and

84, or whether the marketing authorisation holder

complies with the requirements laid down in Title IX.

The competent authority which carried out the

inspection shall communicate the content of those

reports to the inspected entity.

Before adopting the report, the competent authority

shall give the inspected entity concerned the oppor­

tunity to submit comments.’;

(c) paragraph 7 is replaced by the following:

‘7. If the outcome of the inspection as referred to in

points (a), (b) and (c) of paragraph 1 or the outcome of

an inspection of a distributor of medicinal products or

active substances or a manufacturer of excipients used

as starting materials is that the inspected entity does

not comply with the legal requirements and/or the

principles and guidelines of good manufacturing

practice or good distribution practices as provided for

by Union law, the information shall be entered in the

Union database as provided for in paragraph 6.’;

EN

L 348/96

Official Journal of the European Union

31.12.2010

(d) the following paragraph is added:

‘8. If the outcome of the inspection referred to in

paragraph 1(d) is that the marketing authorisation

holder does not comply with the pharmacovigilance

system as described in the pharmacovigilance system

master file and with Title IX, the competent authority

of the Member State concerned shall bring the defi­

ciencies to the attention of the marketing authorisation

holder and give him the opportunity to submit

comments.

In such case the Member State concerned shall inform

the other Member States, the Agency and the

Commission.

Where appropriate, the Member State concerned shall

take the necessary measures to ensure that a marketing

authorisation holder is subject to effective, propor­

tionate and dissuasive penalties.’.

22. Article 116 is replaced by the following:

‘Article 116

The competent authorities shall suspend, revoke or vary a

marketing authorisation if the view is taken that the

medicinal product is harmful or that it lacks therapeutic

efficacy, or that the risk-benefit balance is not favourable,

or that its qualitative and quantitative composition is not as

declared. Therapeutic efficacy shall be considered to be

lacking when it is concluded that therapeutic results

cannot be obtained from the medicinal product.

A marketing authorisation may also be suspended, revoked

or varied where the particulars supporting the application

as provided for in Articles 8, 10 or 11 are incorrect or have

not been amended in accordance with Article 23, or where

any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a have

not been fulfilled or where the controls referred to in

Article 112 have not been carried out.’.

23. Article 117 is amended as follows:

(a) paragraph 1 is amended as follows:

(i) point (a) is replaced by the following:

‘(a) the medicinal product is harmful; or’;

(ii) point (c) is replaced by the following:

‘(c) the risk-benefit balance is not favourable; or’;

(b) the following paragraph is added:

‘3. The

competent

authority

may,

for

a

medicinal

product for which the supply has been prohibited or

which has been withdrawn from the market in

accordance with paragraphs 1 and 2, in exceptional

circumstances during a transitional period allow the

supply of the medicinal product to patients who are

already being treated with the medicinal product.’.

24. The following Articles are inserted:

‘Article 121a

1. The

power

to

adopt

the

delegated

acts

referred

to

in

Article 22b shall be conferred on the Commission for a

period of 5 years from 20 January 2011. The Commission

shall draw up a report in respect of the delegated powers

not later than 6 months before the end of the 5 year

period. The delegation of powers shall be automatically

extended for periods of an identical duration, unless the

European Parliament or the Council revokes it in

accordance with Article 121b.

2. As

soon

as

it

adopts

a

delegated

act,

the

Commission

shall notify it simultaneously to the European Parliament

and to the Council.

3. The

power

to

adopt

delegated

acts

is

conferred

on

the

Commission subject to the conditions laid down in Articles

121b and 121c.

Article 121b

1. The

delegation

of

powers

referred

to

in

Article

22b

may be revoked at any time by the European Parliament or

by the Council.

2. The

institution

which

has

commenced

an

internal

procedure for deciding whether to revoke the delegation

of powers shall endeavour to inform the other institution

and the Commission within a reasonable time before the

final decision is taken, indicating the delegated powers

which could be subject to revocation and possible

reasons for a revocation.

3. The

decision

of

revocation

shall

put

an

end

to

the

delegation of the powers specified in that decision. It shall

take effect immediately or at a later date specified therein. It

shall not affect the validity of the delegated acts already in

force. It shall be published in the Official Journal of the

European Union.

Article 121c

1. The

European

Parliament

or

the

Council

may

object

to a delegated act within a period of 2 months from the

date of notification.

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/97

At the initiative of the European Parliament or the Council

that period shall be extended by 2 months.

2. If,

on

expiry

of

the

period

referred

to

in

paragraph

1,

neither the European Parliament nor the Council has

objected to the delegated act, it shall be published in the

Official Journal of the European Union and shall enter into

force on the date stated therein.

The delegated act may be published in the Official Journal of

the European Union and enter into force before the expiry of

that period if the European Parliament and the Council

have both informed the Commission of their intention

not to raise objections.

3. If

either

the

European

Parliament

or

the

Council

objects to the delegated act within the period referred to

in paragraph 1, it shall not enter into force. The institution

which objects shall state the reasons for objecting to the

delegated act.’.

25. Article 122(2) is replaced by the following:

‘2. Upon

reasoned

request,

Member

States

shall

send

electronically the reports referred to in Article 111(3) to

the competent authorities of another Member State or to

the Agency.’.

26. Article 123(4) is replaced by the following:

‘4. The

Agency

shall

make

public

annually

a

list

of

the

medicinal products for which marketing authorisations

have been refused, revoked or suspended, whose supply

has been prohibited or which have been withdrawn from

the market.’.

27. In Article 126a, paragraphs 2 and 3 are replaced by the

following:

‘2. When

a

Member

State

avails

itself

of

this

possibility,

it shall adopt the necessary measures in order to ensure

that the requirements of this Directive are complied with,

in particular those referred to in Titles V, VI, VIII, IX and

XI. Member States may decide that Article 63(1) and (2)

shall not apply to medicinal products authorised under

paragraph 1.

3. Before

granting

such

a

marketing

authorisation,

a

Member State:

(a) shall notify the marketing authorisation holder, in the

Member State in which the medicinal product

concerned is authorised, of the proposal to grant a

marketing authorisation under this Article in respect

of the medicinal product concerned.

(b) may request the competent authority in that Member

State to submit copies of the assessment report referred

to in Article 21(4) and of the marketing authorisation

in force in respect of the medicinal product concerned.

If so requested, the competent authority in that

Member State shall supply, within 30 days of receipt

of the request, a copy of the assessment report and the

marketing authorisation in respect of the medicinal

product concerned.’.

28. Article 127a is replaced by the following:

‘Article 127a

When a medicinal product is to be authorised in

accordance with Regulation (EC) No 726/2004, and the

Committee for Medicinal Products for Human Use in its

opinion refers to recommended conditions or restrictions

as provided for in points (c), (ca), (cb) or (cc) of Article 9(4)

thereof, the Commission may adopt a decision addressed to

the Member States, in accordance with Articles 33 and 34

of this Directive, for the implementation of those

conditions or restrictions.’.

Article 2

Transitional provisions

1.

With regard to the obligation on the part of the marketing

authorisation holder to maintain and make available on request

a pharmacovigilance system master file in respect of one or

more medicinal products provided for in Article 104(3)(b) of

Directive 2001/83/EC as amended by this Directive, the

Member States shall ensure that that obligation applies to

marketing authorisations granted before 21 July 2011 as from

either:

a) the date on which those marketing authorisations are

renewed; or

b) the expiry of a period of 3 years starting from 21 July 2011,

whichever is earlier.

2. The Member States shall ensure that the procedure

provided for in Articles 107m to 107q of Directive 2001/83/EC

as amended by this Directive applies only to studies which have

commenced after 21 July 2011.

3.

With regard to the obligation on the part of the marketing

authorisation holder to submit information on suspected

adverse reactions electronically to the Eudravigilance database,

provided for in Article 107(3) of Directive 2001/83/EC as

amended by this Directive, the Member States shall ensure

that this obligation applies as from 6 months after the func­

tionalities of the database are established and have been

announced by the Agency.

EN

L 348/98

Official Journal of the European Union

31.12.2010

4. Until

the

Agency

can

ensure

the

functionalities

of

the

Eudravigilance database as specified in Article 24 of Regulation

(EC) No 726/2004 as amended by Regulation (EU) No

1235/2010 ( 1 ) of the European Parliament and of the Council,

marketing authorisation holders shall report, within 15 days of

the day on which the holder concerned gained knowledge of

the event, all serious suspected adverse reactions that occur in

the Union, to the competent authority of the Member State on

whose territory the incident occurred and shall report all serious

suspected adverse reactions that occur on the territory of a third

country to the Agency and, if requested, to the competent

authorities of the Member States in which the medicinal

product is authorised.

5. Until

the

Agency

can

ensure

the

functionalities

of

the

Eudravigilance database as specified in Article 24 of Regulation

(EC) No 726/2004 as amended by Regulation (EU) No

1235/2010, the competent authority of a Member State may

require marketing authorisation holders to report to it all non-

serious suspected adverse reactions that occur on the territory

of that Member State, within 90 days of the day on which the

marketing authorisation holder concerned gained knowledge of

the event.

6. During this period, Member States shall ensure that the

reports referred to in paragraph 4 that relate to events that

occurred in their territory are promptly made available to the

Eudravigilance database, and in any case within 15 days of the

notification of suspected serious adverse reactions.

7.

With regard to the obligation on the part of the marketing

authorisation holder to submit periodic safety update reports to

the Agency as provided for in Article 107b(1) of Directive

2001/83/EC as amended by this Directive, the national

competent authorities shall ensure that this obligation applies

as from 12 months after the functionalities of the repository

have been established and have been announced by the Agency.

Until the Agency can ensure the functionalities agreed for the

repository of the periodic safety update reports, the marketing

authorisation holders shall submit the periodic safety reports to

all Member States in which the medicinal product has been

authorised.

Article 3

Transposition

1. Member

States

shall

adopt

and

publish,

by

21

July

2012

at the latest, the laws, regulations and administrative provisions

necessary to comply with this Directive. They shall forthwith

communicate to the Commission the text of those provisions.

They shall apply those provisions from 21 July 2012.

When Member States adopt those provisions, they shall contain

a reference to this Directive or be accompanied by such a

reference on the occasion of their official publication. Member

States shall determine how such reference is to be made.

2. Member

States

shall

communicate

to

the

Commission

the

text of the main provisions of national law which they adopt in

the field covered by this Directive.

Article 4

Entry into force

This Directive shall enter into force on the 20th day following

its publication in the Official Journal of the European Union.

Article 5

Addressees

This Directive is addressed to the Member States.

Done at Strasbourg, 15 December 2010.

For the European Parliament

The President

J. BUZEK

For the Council

The President

O. CHASTEL

EN

31.12.2010 Official

Journal

of

the

European

Union L

348/99

( 1 ) See page 1 of this Official Journal.

Departementsserien 2011

Systematisk förteckning

Statsrådsberedningen

Godkännande av Europeiska rådets beslut

om ändring av artikel 136 i EUF-fördraget

– stabilitetsmekanism för euroländer. [25]

Justitiedepartementet

Olovlig fotografering. [1]

Barns rätt till vård och sociala insatser stärks.[5]

Hotelltjänster. [8]

Preskription av rätt till försäkringsersättning

m.m. [10]

Enklare avbetalningsköp. [11]

Synnerligen ömmande omständigheter och

verkställighetshinder

– en kartläggning av tillämpningen. [14]

Utbyte av uppgifter ur kriminalregister mellan

EU:s medlemsstater. [15]

Vissa lagändringar i fråga om riktade emissioner

av aktier. [21]

Brottsbekämpande myndigheters tillgång till in-

formationssystemet för viseringar (VIS). [27]

EU:s gränskodex. [28]

Utrikesdepartementet

Högre utbildning i utvecklingssamarbetet

En analys av högre utbildning inom ramen för

svenskt utvecklingssamarbete och politiken

för global utveckling. [3]

Domarnomineringar till internationella

domstolar. [26]

Översyn av myndighetsstrukturen för Sverige-,

handels- och investeringsfrämjande. [29]

Försvarsdepartementet

Kustbevakningsdatalag. [16]

Socialdepartementet

Behandling av personuppgifter vid Inspektionen

för socialförsäkringen, m.m. [4]

Förbättringar inom familjepolitiken. [9]

Upphävande av lagen om exploaterings-

samverkan. [13]

Översyn av sjukförsäkringen – förslag till

förbättringar. [18]

Uppdaterade högkostnadsskydd

– öppen hälso- och sjukvård samt läkemedel.

[23]

Genomförande av ändringsdirektiv 2010/84/EU

avseende säkerhetsövervakning av läkemedel.

[30]

Finansdepartementet

Sekretess för finansiella företag. [7]

Bättre tillgång till kommunala föreskrifter. [24]

Landsbygdsdepartementet

Genomförande av EU:s direktiv om skydd av djur

som används för vetenskapliga ändamål. [12]

Miljödepartementet

Avskaffande av den obligatoriska byggfelsförsäk-

ringen. [2]

Näringsdepartementet

Sveriges företagande och konkurrenskraft

– Internationell benchmarking. [17]

Komplettering av kollektivtrafiklagen. [19]

En reformerad yrkestrafiklagstiftning. [20]

Kulturdepartementet

Ökad konkurrens på det uppdragsarkeologiska

området – vissa ändringar i kulturminnes-

lagen. [6]

Arbetsmarknadsdepartementet

Anmälningsskyldighet vid utstationering samt

förtydligande avseende missbruk av visstids-

anställningar enligt anställningsskyddslagen.

[22]