SOU 1984:67

Cancer

Sammanfattning

Kap. ]

Kap. ] behandlar utredningsarbetets bedrivande m. m. med direktiven till cancerkommittén, uppläggning och genomförande av arbetet samt läs- anvisning för betänkandet.

Enligt regeringens beslut (kommittédirektiv 1979:51) är kommitténs huvuduppgift att föreslå åtgärder som kan förebygga cancersjukdomars uppkomst. Utgångspunkten härvid är att flera forskargrupper gjort den bedömningen att en stor del av alla cancerfall är framkallade av miljö- faktorer. I detta begrepp ingår då enligt direktiven inte enbart säkerställt eller potentiellt cancerframkallande ämnen i sig utan även faktorer som arbetsmiljö, social miljö och personlig livsföring innefattande tobaks- och alkoholvanor m.m.

Cancerkommittén har att även uppmärksamma problem kring cancer- sjukdomarnas diagnos och terapi. Särskilt nämns det pågående arbetet med att utvärdera masshälsoundersökningar för att diagnostisera bl. a. livmoderhals- och bröstcancer. Det ingår också speciellt i kommitténs uppgifter att följa utvecklingen vad gäller uppbyggnaden hos sjukvårds- huvudmännen av vården av cancersjuka patienter.

En avsevärd del av cancerkommitténs arbete har rört sammanställ- ning av information och bedömningar av kunskapsläget framför allt vad gäller faktorer, som medför risk för cancer. Utöver vad som kan inhäm- tas från den internationella vetenskapliga litteraturen har kommittén på olika sätt sökt skaffa sig en uppfattning om relevanta svenska förhållan- den dels utifrån beskrivningar av cancermönstret i Sverige med tidsmäs- siga, åldersmässiga och geografiska förändringar m. m., dels utifrån vissa expositionsuppgifter. Försök har därefter gjorts att kvantitativt uppskatta olika orsakers betydelse för antalet cancerfall i vårt land.

Utredningsarbetet har i hög grad byggt på aktivt deltagande av leda- möter och sakkunniga, där flera ställt sina kunskaper till förfogande bl. a. genom att författa underlagsmaterial och kapitelutkast. I åtskilliga fall har synpunkter eller skriftligt underlagsmaterial även erhållits från utomstående expertis. Huvuddelen av detta material har publicerats i separata volymer i den s. k. departementsserien och åberopas som bila- gor vid detta betänkande.

Kap. 2

Redovisningen av cancerkommitténs arbete inleds med ett översiktligt kapitel (kap. 2) om cancersjukdomarna. vilket dels utgör allmän bakgrund för hela den fortsatta redovisningen, dels utgör en utgångspunkt för fördjupade analyser inom vissa delområden.

Här konstateras bl. a. att cancersjukdomarna i alla i-länder upptar en allt större del av sjukdomspanoramat, varvid en väsentlig orsak är den ökande medellivslängden.

Antalet registrerade nya cancerfall i Sverige var år 1980 ca 35 000 och antalet cancerdödsfall ca 20 000. Cancersjukdomarna kan beräknas minska medellivslängden i hela befolkningen med 2—3 år och medföra en förlust av i genomsnitt 11 resp. 16 levnadsår för dem som drabbas imän resp. kvinnor). De olika cancersjukdomarna skiljer sig dock vä- sentligt åt vad gäller bl. a. tumörernas tillväxthastighet och möjligheter att bota eller att lindra deras verkningar. Vissa cancerformer har numera hög botbarhet medan andra oftast har ett ogynnsamt förlopp. Några ekonomiska aspekter på cancersjukdomarna i vårt land vad gäller sjuk- vårdskostnader m. m. redovisas även.

Den åldersstandardiserade totala cancerdödligheten i Sverige under de senaste två decennierna visade en ganska liten förändring. Den ål- dersstandardiserade totala cancerincidensen (nya registrerade sjuk- domsfall) ökade under samma period med 1,5 % per år hos män och 0,8 % per år hos kvinnor. Denna genomsnittliga ökning betingades dock nästan helt av förändringar under 1960-talet och skulle till mycket stor del kunna förklaras av ändrade diagnos- och rapporteringsrutiner. Där- emot är det helt uppenbart att incidensen av speciella cancersjukdomar ökat (t. ex. lungcancer) liksom också att den minskat för andra cancer- former (t. ex. magsäckscancer). Det är sådana i många länder iakttagna tidsmässiga förändringar liksom geografiska skillnader, utveckling av nya cancermönster när människor flyttar från en kulturkrets till en annan m. m., som styrker tanken att flertalet cancerfall är framkallade av levnadssätt och andra miljöfaktorer.

1 kap. 2 ges vidare bl. a. en introduktion till frågan om cancersjukdo— marnas natur (sjukdomarna karakteriseras främst av att cellens tillväxt- reglerande mekanismer inte synes fungera — med en okontrollerad tillväxt som följd). En rad exempel lämnas på kända eller misstänkta orsaksfaktorer till cancer hos människa samtidigt som det understryks att kunskapen inom detta område ännu är fragmentarisk. Även beträf- fande kända riskfaktorer är svårigheterna stora när det gäller att upp- skatta deras kvantitativa effekt. I kapitlet refereras även till vissa utländ- ska försök som gjorts i detta avseende.

Avd. 1

Betänkandets avd. Iupptar i kapitlen 3—6 närmare överväganden om cancersjukdomarnas uppkomst, orsaker och utbredning. Denna avdelning är sålunda i princip inriktad på kunskapssammanställning som underlag

för bedömning av möjligheter till cancerprevention. Delar av denna text utgörs av genomgång och värdering av vetenskapligt material och för- utsätter att läsaren har vissa förkunskaper.

Kap. 3

1 kap. 3behandlas mera ingående tumörsjukdomarnas uppkomstmekanis- mer med utgångspunkt i grundläggande teorier och hypoteser. Även om kunskapen om dessa mekanismer ännu är ofullständig, kan den dock ge viktigt underlag för utredningar av vilka faktorer som påverkar tumör- uppkomst samt av storleken av dessa faktorers effekter. I kapitlet refereras och kommenteras ett antal sådana inom forskar-

samhället förekommande uppfattningar som att en tumör uppstår ur en cell, att tumöruppkomsten är en flerstegsprocess, i vilken åtminstone två faser (initiering och promotion) identifierats som nödvändiga och att orsaksfaktorerna till en tumör därför i regel är multipla. Initiering och eventuellt även senare händelser i utvecklingsförloppet innebär påver- kan på det genetiska materialet i cellen (DNA), varvid canceruppkomst blir en biologiskt sett slumpmässig (”stokastisk”) händelse som är obe- roende av dosens storlek men där risken för att denna händelse (DNA- skada i någon kritisk punkt) inträffar ökar med ökande dos på samma sätt som vinsten i ett lotteri utgår på en lott medan chansen att vinna ökar med antalet lotter man har.

Preventiva åtgärder kan sättas in mot antingen ansvariga initiatorer eller mot promotorer och cocarcinogener (modifierande faktorer) som samverkar med dessa. Från cancerpreventiv synpunkt bör till carcino- gena (cancerframkallande) faktorer räknas alla cancerincidensförhöjan— de faktorer oavsett verkningsmekanismer.

I kapitlet diskuteras i övrigt bl. a. reparation av DNA-skada, muta- gena/cancerinitierande faktorer och bedömningar av dos-responssam- band i lågdosområdet, särskilt att man för initiatorer inte kan definiera någon "säker” dos under vilken canerrisken blir noll.

Kap. 4

Under rubriken Olika expositioner behandlar cancerkommittén i kap. 4 efter ett kort inledningsavsnitt dels två expositionskällor av komplex natur, dels specifika kemiska och fysikaliska agentier med utgångspunkt från en omfattande inventering av förekomsten i landet av ett antal kända eller misstänkta carcinogener. Frågor om samverkanseffekter har föranlett ett särskilt delavsnitt.

Avsnitt 4.2 gäller tobak, särskilt tobaksrökning. Förutom frågor om rökarens hälsorisker, vilka länge tilldragit sig uppmärksamhet, diskute- ras här utförligt vad exposition för tobaksrök i miljön (5. k. passiv rök- ning) betyder med avseende på cancerrisker m.m. Hälsoeffekter av rökning på avkomman berörs kortfattat.

Uppgifter om tobaksrökens kemiska innehåll m. m. behandlas även.

Slutsatser från den omfattande internationella vetenskapliga litteratu- ren om rökningens carcinogena verkan i relation till data om rökvanor-

nas utveckling över tiden ger underlag för cancerkommitténs bedöm- ningar av tobaksrökningens etiologiska (orsaksmässiga) roll för en rad olika cancerformer i Sverige hos män resp. kvinnor.

Tillgängliga data medger ännu inte att cancerriskens storlek vid passiv rökning på motsvarande sätt kvantitativt uppskattas. Det fastslås dock att en viss sådan risk föreligger.

Avsnitt 4.3 behandlar kosten inkl. dricksvatten jämte vissa frågor om cancerrisker i samband med alkohol.

Betydelsen av kostvanor och av själva kostkompositionen i stort dis- kuteras med utgångspunkt från den vetenskapliga litteraturen. Enligt denna har bl. a. vissa cancerformer satts i samband med matvanor som innebär högt fettintag. Andra naturliga komponenter i födan skulle också kunna ha betydelse för uppkomst av cancer; viktigare i detta sammanhang är säkerligen komponenter som tillförs kosten i samband med produktion, lagring och beredning. Förutom tillsatser och rester av främmande ämnen från mänsklig verksamhet tillkommer ämnen som alstras av mikroorganismer eller ämnen som bildas vid upphettning av födan.

Vidare diskuteras komponenter i kosten som kan skydda mot upp- komst av cancer, bl. a. vissa vitaminer.

Avsnitt 4.4 tar upp specifika kemiska ämnen och expositionsmiljöer. Utgångspunkten är här uppgifter om svenska exponeringsdata för äm- nen av intresse i cancersammanhang. Sådana uppgifter har erhållits från produktkontrollnämnden, arbetarskyddsstyrelsen, livsmedelsverket, so- cialstyrelsens läkemedelsavdelning och naturvårdsverket. Redovisning- en ger dels exempel på förekommande exponeringarjämte beräkning av total populationsbelastning av några ämnen, dels viss information om tillgängligheten av sådana exponeringsdata, insamlingsrutiner m. m.

Rena exponeringsdata kompletteras med exempel på cancerriskbe- dömningar för vissa ämnen eller expositionsmiljöer. Oftast medger inte tillgängligt vetenskapligt material att riskens storlek anges men man kan med större eller mindre säkerhet uttala att cancerframkallande egenska- per föreligger. Även om epidemiologiska studier visar betydande över- risker vid förekommande expositioner för vissa ämnen jämfört med motsvarande cancerrisker för ej exponerade personer, ger de lämnade exemplen på siffermässiga bedömningar en indikation på att enskilda sådana substansers bidrag till den totala cancerincidensen kan vara utomordentligt litet.

Avsnitt 4.5rörfysikaliskafaktorervarvid särskiltjoniserande strålning och ultraviolett ljus diskuteras.

I fråga om joniserande strålning föreligger ett omfattande internatio- nellt samarbete där man använder allmänt accepterade riskkoefficienter för beräkningar av ”sena skadefall” (huvudsakligen cancer) från strål- ning av olika slag.

Statens strålskyddsinstitut har givit en ingående redovisning av förekommande expositioner uttryckt som väntad årlig kollektivdos till olika populationer i dagsläget. Med utgångspunkt härifrån kan antalet cancerdödsfall genom såväl mänskliga aktiviteter som naturlig bak- grundsstrålning beräknas. Frågan om cancerrisker vid förekommande

radondotterhalter i bostäder tar cancerkommittén upp särskilt.

Det ultravioletta ljuset genom solstrålning bidrar starkt till vissa can- cerformer på utsatta ställen såsom ansiktet m. m. Kommittén diskuterar även i vad mån ändrade solbadsvanor, i synnerhet plötslig, intensiv solning av oskyddad hud, bidrar till den starka ökningen av en speciell hudcancerform (malignt melanom).

Avsnitt 4.6 behandlar samverkanseffekter med exempel som bl. a. vi- sar, att cancerriskens storlek vid samtidig tobaksrökning och exposition för vissa andra carcinogena agentier blir väsentligt högre än en addition av effekterna var för sig (5. k. synergistisk effekt).

Kap. 5

1 kap. 5 refereras nägra studier över variationer i dödlighet och incidens beträfande cancersjukdomar i Sverige. Dessa studier har delvis initierats av cancerkommittén. De utgör exempel på hur långt man kan komma i beskrivning av variationer och klarläggande av dessas orsaker genom analyser av uppgifter som finns tillgängliga i olika register (”registerana- lys” eller 5. k. makroepidemiologiska studier).

En stor del av förekommande cancerincidens och -mortalitet kan ”förklaras” i statistisk mening med hjälp av ett antal ”miljöbeskrivande” variabler. Sådana variabler är i övervägande grad indirekta, dvs. de förmår inte identifiera sjukdomsorsakerna. De statistiska samband som framkommer mellan å ena sidan olika cancerformer och/eller all cancer och å andra sidan sådana variabler som civilstånd, bostadsregion, tät- ortsgrad m.m. tyder på att ansträngningar att klarlägga de verkliga orsakssambanden skulle vara meningsfyllda.

Uppgifter om den kvantitativa betydelsen av varierande diagnosruti- ner redovisas samt en studie av tidsutvecklingen av cancersjukdomarna jämte diskussion av faktorer som kan snedvrida framkomna trender. Här framgår bl. a. att utvecklingen 1968—78 av incidenserna av flertalet tumörtyper varit något så när homogen över alla åldersskikt, vilket tyder på att sådana levnadsvanor eller andra faktorer som genomsnittligt uppträder eller förändras likformigt inom befolkningen oavsett ålder spelar störts roll bland externa orsaker till cancer. Undantag utgör bl. a. lungcancer och livmoderhalscancer där också tänkbara förklaringar finns till olikheterna. Ett försök görs även att beräkna incidensutveck- lingen av lungcancer framåt i tiden.

Vidare diskuteras bl. a. likheter mellan dödlighet i tumörsjukdomar och i andra sjukdomar för vissa grupper med t. ex. överdödlighet för frånskilda, för gruppen icke-förvärvsarbetande (särskilt män) och för män med administrativt arbete till skillnad särskilt mot dem som är sysselsatta inom jord- och skogsbruk m. m. men i viss mån också gent- emot gruppen sysselsatta inom tillverkningsarbete.

Kap. 6

I kap. 6 redovisas cancerkommitténs försök till kvantifiering av olika orsakers betydelse för antalet cancerfall i Sverige.

Den övervägande delen av s. k. miljöfaktorer bakom den nuvarande cancersjukligheten synes ha samband med våra levnadsvanor.

Tre sammantaget stora orsaksområden är tobaksrökning, kostfaktorer och andra levnadsvanor främst sexualvanor och fertilitetsmönster. UV- strålning genom solljus och solbadande bidrar också till cancerinciden- sen och kan delvis hänföras till levnadsvanor. Infektioner, inflammatio- ner m. m. är en annan, kvantitativt svårbedömd orsaksfaktor, som delvis är förknippad med levnadsförhållandena.

Allmänna luftföroreningar, arbetsmiljöfaktorer, konsumentartiklar, radon (och gammastrålning) i bostäder samt iatrogena faktorer har hit- tills antagligen givit förhållandevis begränsade bidrag till den totala cancerincidensen; i vissa fall kan dock individrisken ha varit hög. Här nämnda faktorer är förknippade med mänskliga verksamheter och in- nebär i stor utsträckning ofrivilliga expositioner. Härtill kommer den naturliga bakgrundsstrålningen, till vilken ungefär en procent av den totala cancerincidensen beräkningsmässigt kan hänföras.

De siffror som anges för olika orsaksfaktorer (sammanfattade i tab. 6:l) har en starkt varierande tillförlitlighet alltifrån den något så när säkra grunden vid bedömningen av tobaksrökningens roll till mycket grova uppskattningar t. ex. vad gäller betydelsen av kostvanor, sexual- vanor och allmänna luftföroreningar. Man måste också ha klart för sig att vid försök av detta slag att kvantifiera betydelsen för cancerinciden- sen av olika faktorer, kommer vissa cancerfall att hänföras till mer än en orsakskategori. Detta beror på att cancer ofta har multipla orsaker som på olika sätt kan samverka. De givna siffrorna ”förklarar” inte heller alla cancerfall. Genom att en maximalt trolig andel kunnat anges för vissa orsaksfaktorer, lämnas ett mycket stort förklaringsutrymme för de övri- ga, nämligen specifika orsaker i levnadsvanor bl. a. kosten, inkl. infek- tioner m. m. - förutom betydelsen av ärftliga faktorer.

Det bör understrykas att uppskattningarna avser cancerincidenser under senare är, vilka till stor del antas vara betingade av orsaksfaktorer som förelegat åratal eller decennier tidigare. I vissa fall är det känt hur levnadsvanor eller expositioner för carcinogena agentier ser ut i dag i förhållande till det tidigare, i andra fall kan detta inte säkert bedömas. Det kan aldrig i förväg uteslutas, att nya, specifika riskfaktorer skulle ha tillkommit under senare år inom de angivna riskområdena med ofrivil- liga expositioner. Däremot är det osannolikt, att detta i så fall skulle ge några större utslag i framtida totala incidenssiffror. När det gäller exem- pelvis arbetsmiljöns betydelse, där stora förbättringar av den hygieniska standarden gjorts under 1970- och 80-talen, skulle den totala cancerrisk, som är associerad med nuvarande exponeringssituation, kunna vara betydligt lägre än tidigare.

Avd. 11

I betänkandets avdelning 11, som upptar kapitlen 7— 16, behandlas i en systematiserad form förutsättningar och åtgärder för att minska cancer- sjukdomarnas skadeverkningar. Häri innefattas dels möjligheter till före-

byggande av cancersjukdom, varvid bl. a. uppgifter och synpunkter i kap. 2 —6 åberopas, dels vissa frågor om diagnostik och behandling samt om cancervårdens organisation. Vissa för cancerforskningen angelägna områden framhävs.

Kap. 7

1 kap. 7diskuteras en strategiför cancerprevention med angivande bl. a. av de allmänna förutsättningarna för att förebygga uppkomst av cancer- sjukdom, strategins huvudsyften och komponenter i strategin. Med ut- gångspunkt från betydelsen av en riskvärderings- och åtgärdsfilosofi behandlas olika principer för rangordning särskilt av regulatoriska åt- gärder inkl. kostnads-nyttoanalys i vid bemärkelse av detta begrepp. I några av de därefter följande kapitlen utvecklas bedömningarna när- marejämte konkreta förslag inom vissa områden. Kommittén har därvid preciserat strategiprinciperna på ett antal punkter i de sammanhang där en sådan diskussion naturligt hör hemma.

Cancerkommittén framhäver bl. a. att de orsaksfaktorer i levnadsvanor och i miljön i övrigt, som bidrar till uppkomst av cancersjukdomar, i betydande grad bör vara påverk- ningsbara, att total prevention inte är möjlig utan syftet med förebyggande åtgär- der är att riskerna för cancersjukdom skall minska och att de cancer- fall, som ändock inträffar, uppträder senare i livet än de eljest skulle ha gjort, att riskbegreppet är centralt i cancerpreventionen liksom inom områ- den där samtliga händelseförlopp inte är förutsebara och skadan biologiskt sett en slumpmässig effekt, att strategin bör ha två huvudsyften, nämligen dels att den totala can- cerincidensen skall nedbringas, dels att ”icke acceptabla" individris- ker skall åtgärdas; dessutom bör möjligheten till skador på komman- de generationer beaktas, att cancersjukdomarna är en del av det totala sjukdomspanoramat och att åtgärder för att förebygga cancer måste ses i detta större samman- hang, att strategin för cancerprevention bör avse både kända risker eller risk- områden och okända eller otillräckligt kända; det rör sig om såväl konkreta åtgärder, vilka direkt eller indirekt syftar till cancerpreven- tion, som fortsatt kunskapsuppbyggnad genom forsknings- och un- dersökningsverksamhet, att uppföljande studier av hälsoeffekter och andra konsekvenser av vidtagna åtgärder är viktiga, särskilt vid mera genomgripande åtgär- der, att frågor om cancerprevention berör många parter och att det får förutsättas att samhällsorgan med ansvar för sjukdomsförebyggande åtgärder m. m., företag, olika frivilliga organisationer, berörda fors- kare och forskningsfinansierande organ var för sig utformar en egen strategi för att främja en god cancerprevention, att följande riskornråden/orsaksfaktorer beträffande cancer bör ingå

som komponenter i strategin även om erforderliga åtgärders art och omfattning kan skilja sig mycket: tobaks- och alkoholbruk, kostva- nor inkl. specifika kostfaktorer, sexualvanor, infektioner m. m., all- männa luftföroreningar, arbetsmiljöfaktorer, konsumentartiklar,jo- niserande strålning och UV-strålning samt iatrogena faktorer,

att de för den lagstadgade riskkontrollen av fysikaliska och kemiska agentier ansvariga centrala myndigheterna bör formulera och doku- mentera en riskpolicy med avseende på cancer, att medicinska/naturvetenskapliga bedömningar vid riskidentifiering och riskuppskattning, med kritisk granskning av tillgängliga veten- skapliga data, bör vara utskiljbara från de sociala och politiska bedömningar, som ligger i riskvärdering och beslut om direkta kon- trollåtgärder; riskvärderingar innefattar sålunda bl.a. frågor om riskacceptans och ”hur mycket bevis", som krävs för åtgärd i en viss situation, samt om tekniska och ekonomiska förutsättningar för riskminskning, att en rangordning av regulatoriska åtgärder blir beroende bl. a. av hur man mäter värdet av kostnad och nytta, en process där monetära och icke-monetära storheter (t. ex. riskupplevelse och ojämn fördelning av risken resp. nyttan i befolkningen) skall bestämmas, varefter de bör presenteras på ett sådant sätt att det underlättar för beslutsfattar- na att se var konflikterna ligger, att man för jämförbara, kontrollerbara risker i miljön (i första hand joniserande strålning och kemiska ämnen med cancerinitierande egenskaper) bör eftersträva likartade skyddsprinciper; de principer som utvecklats inom strålskyddet bör då kunna vara vägledande, att antagandet om ett lineärt dos-responsförhållande (i lågdosområdet) bör ligga till grund för reglering också av kemiska ämnen, såvida inte tillgängliga data klart indikerar existensen av en ”tröskeldos” för effekt, att carcinogena orsaksfaktorer har ytterst varierad styrka (carcinogen potens), vilket i kombination med faktisk exposition ger riskens storlek; ofta föreligger dock påtagliga svårigheter att med god veten- skaplig säkerhet bestämma carcinogen potens för kemiska ämnen inklusive att avgöra om en faktor saknar betydelse från risksyn- punkL att samtidigt som expositionsminskning för kemiska carcinogener ge- nerellt bör eftersträvas, hänsyn tas till möjligheter för riskgradering och för fastställande av tröskeldoser i vissa fall för ämnen som ej binds till DNA.

Kap. 8

I kap. 8 behandlas informationssystem med bl. a. möjligheter till förvar- ning om cancerrisker. Diskussionen avser främst befolkningsbaserade informationssystem och förutsättningarna för epidemiologiska studier.

För kunskap om en sjukdoms förekomst, orsaker och effekter i en befolkning behövs informationssystem innehållande data såväl om de av sjukdomen drabbade personerna (t. ex. incidens- och mortalitetsregis-

ter) som om övriga individer i befolkningen (t. ex. demografiska basda- ta). Kommittén beskriver kort olika epidemiologiska arbetsmetoder m. m. och tar därefter mera ingående upp informationssystem för hälso- och sjukvården, särskilt cancerregistret, ett incidensregister som inrättades 1958, och dödsorsaksregistret med specificerade uppgifter beträffande olika cancersjukdomar sedan 1951. Dessa register innehåller individre- laterade uppgifter (via personnummer), vilket är viktigt speciellt för möjligheterna att genomföra epidemiologiska undersökningar t. ex. be- träffande statistiska samband mellan en cancersjukdom och levnadsför- hållanden eller andra mera specifika miljöfaktorer. En mer eller mindre klart uttalad bevakningsfunktion finns i samband med vissa register som här avses. En generell diskussion om epidemio- logisk bevakning förs i ett särskilt delavsnitt. Det kan här röra sig om såväl övervakning av kända risker som indikationer om tidigare okända risker. Frågor om internationellt samarbete, särskilt epidemiologisk cancer- forskning, belyses något. Cancerkommittén framför bl. a. följande att Sverige genom befolkningsbaserade informationssystem och andra förhållanden har mycket goda förutsättningar för studier av såväl cancersjukdomarna som andra, speciellt kroniska sjukdomar och därigenom en förpliktelse att genom epidemiologiskt arbete bidra till den internationella kunskapen om olika sjukdomar och deras orsaker. Därvid bör möjligheter till samarbete med andra länder, särskilt de nordiska, tillvaratas. — Betydelsen av befolkningsbasera- de långsiktiga undersökningsprogram i form av prospektiva studier bör särskilt framhävas, att bättre epidemiologiska utbildningsmöjligheter, med tonvikt på post- gradual utbildning behöver utvecklas inom det svenska universitets- väsendet, att krav bör kunna uppställas att vissa allmänna befolkningsuppgifter alltid bör vara lätt tillgängliga för epidemiologisk verksamhet: här- med avses offentliga uppgifter som redan ingår i den nuvarande folkbokföringen, dock att tillgängligheten behöver förbättras beträf- fande redan ADB-registrerade uppgifter om släktskapsförhållanden (föräldrar) och om tidigare adresser, att patientdata från vård och annan medicinsk behandling eller under- sökning i sina väsentliga delar bör registreras på ett jämförbart sätt såväl i löpande verksamhet som i särskilda forskningsprojekt, att epidemiologiska bevakningsprogram eller delsystem av sådana ge- nerellt sett förutsätts vidareutvecklas under de närmaste åren. Med utgångspunkt särskilt i cancersjukdomarna framhåller kommit- tén därutöver bl. a. att systematisk insamling och analys av uppgifter om cancerincidens och dödsorsaker bör ses som delar i ett större system för epidemio- logisk bevakning, att rikstäckande uppgifter av god kvalitet om inträffade fall av cancer- sjukdom ("cancerregistret") och om dödsfall relaterade till cancer (i

”dödsorsaksregistret”) är av grundläggande betydelse för cancer- epidemiologin, i

att den i praxis utvecklade arbetsfördelningen mellan det centrala can- cerregistret i socialstyrelsen och de regionala tumörregistren i onko- logiska centra har betydande fördelar, att vissa av kommittén närmare preciserade krav på prestanda bör ställas på cancerregisterverksamheten för att eftersläpningar skall minimeras och analyserande funktioner främjas, att underlaget för dödsorsaksregistreringen bör förbättras och att bl. a. rutinerna för uppgiftslämnande beträffande dödsfall och dödsorsak bör ses över för att kunna särskiljas i juridiskt-administrativt resp. medicinskt hänseende, , att ansvaret för den medicinska delen i dödsorsaksregistreringen bör överföras från statistiska centralbyrån till socialstyrelsen, att — förutom de hälsovariabler som följs i en generell epidemiologisk bevakning man inom ramen härför även bör verka för förbättrad dokumentation rörande exposition för tänkbara riskfaktorer i mil- jön inkl. levnadsvanor samt att uppläggning av provbanker med humanprover bör övervägas i olika sammanhang, att epidemiologiska studier av cancersjukdomarnas förekomst — med hänsyn bl. a. till den långa latenstiden för flertalet av dessa sjukdo- mar — bör kompletteras med bevakning av andra kliniska paramet- rar som skulle kunna relateras till inledande steg i förloppet vid uppkomst av cancer; aktiva insatser bör göras för fortsatt forsk- nings- och utvecklingsarbete härvidlag, att ansvaret för utbyggnad av en epidemiologisk bevakning främst vilar på sjukvårdshuvudmännen, i samarbete med andra intressenter, och att tyngdpunkten, åtminstone för delar av verksamheten såsom can- cerepidemiologin, bör ligga på den regionala nivån under medver- kan av onklogiska centra, att socialstyrelsen har ansvar för samordning och planering av epide- miologisk bevakning på nationell nivå och att statens miljömedicins- ka laboratorium i allt väsentligt bör svara för den operativa delen av denna verksamhet, att en god epidemiologisk bevakning kommer att successivt kräva avse- värd utbyggnad av resurserna, något som kostnadsmässigt kommer att belasta såväl sjukvårdshuvudmännen som staten.

Kap. 9

1 kap. 9 behandlas hälsoupplysning syftande till ändrade levnadsvanor som instrument för förebyggande av bl. a. cancer, även om hälsoupplys- ningen här ses som del i en bredare sjukdomsprevention.

Några huvudtankar rörande hälsoupplysning från projektet ”Hälso- och sjukvård inför 90-talet” (HS 90) refereras, då hälsoupplysningen där tilldelas en viktig roll för den nya sjukvårdspolitikens offensiva inrikt- ning. Eftersom hälsoupplysning är en verksamhet vars effekter till inte ringa del är beroende av bred samverkan, lämnas en redovisning dels för den formella rollfördelningen mellan myndigheterna vad avser hälso—

upplysning, dels för vilka övriga viktiga parter på det lokala och regio- nala planet som i större eller mindre grad kan samverka kring hälsoupp- lysning. Då landstingen har det övergripande ansvaret för hälsoupplys- ningen lämnas därpå särskild redovisning om landstingens nuvarande hälsoupplysning. Landstingens hälsoupplysning beskrivs som en verk- samhet under utveckling där landstingen prövar sig fram ifråga om mål, metoder, målgrupper etc. Mot denna bakgrund diskuteras därefter en rad strategiska frågor där såväl faktorer som begränsar informationsef- fekten som faktorer som synes kunna bidra till effekt av hälsoupplys- ningen blir belysta. Kommittén diskuterar vidare vissa etiska frågor som måste hållas levande i all samhällsinformation syftande till påverkan av attityder, normer och levnadsvanor. Kommittén tar även upp frågan om massmedias medverkan i hälsoinformationen.

Cancerkommittén noterar att landstingen enligt hälso- och sjukvårdslagen har det övergripande ansvaret för hälsoupplysningen och att denna i första hand är en naturlig del av primärvårdens arbetsuppgifter, att socialstyrelsen enligt statsmakternas beslut skall ge stöd och service till sjukvårdshuvudmännens utveckling av hälsoupplysningen vilket är särskilt viktigt under uppbyggnadsskedet. Cancerkommittén framhåller bl. a. att hälsoupplysning som syftar till ändrade levnadsvanor är ett centralt instrument i cancerpreventionen vad avser den totala cancerinciden- sen, att hälsoupplysning med mål att förebygga cancer bör betraktas som en del av allmän hälsoupplysning, att hälsoupplysning som syftar till ändrade levnadsvanor aldrig kan ses som en isolerad medicinsk fråga utan samband med sociala och kulturella mönster samt andra levnadsvillkor, varför integrerade ansatser på olika nivåer i samhället och samverkan mellan olika parter behövs, att landstingen bör utveckla effektiva samverkansformer mellan den egna verksamhetens olika fält, andra professionella vårdgivare, myndigheter och olika frivilligorganisationer, att utbildningsmyndigheter och landsting m. fl. bör beakta behovet av utbildning i fråga om hälsoupplysning, att utformning, genomförande och utvärdering av hälsoupplysning rö- rande cancerrisker måste angripas tvärvetenskapligt och att social- styrelsen bör ta initiativ till en övergripande diskussion i dessa frå- gor. att samhället genom sina ansvariga organ bör få rätt att i ökad utsträck- ning genom s. k. myndighetsmeddelanden utnyttja TV-radio för häl- soupplysning samt att det är önskvärt att massmedia genom egen programverksamhet i ökad utsträckning medverkar med hälsoinfor- mation.

Kap. [0

Under rubriken Särskilda åtgärder inom vissa riskområden tar cancer- kommittén 1 kap 10 upp fem sådana områden till närmare diskussion. Avsnitt 10.1 rör tobaksbruk och tobaksvaror. Med utgångspunkt från bl. a. redovisning och slutsatser i tidigare kapitel om tobaksbrukets be- tydelse för cancerincidensen och hur riskerna med exposition för tobaks- rök i miljön f. n. bör bedömas, behandlar cancerkommittén möjligheter- na att kraftigt nedbringa tobaksbruket, särskilt rökningen. Nuvarande formella möjligheter till produktkontroll granskas också. Hur effekterna av vidtagna åtgärder bör följas behandlas helt kort. I detta sammanhang erinras även om att man saknar uppgifter avseende svenska förhållan- den om exposition för carcinogena ämnen i miljön, härrörande från tobaksrökning. Cancerkommittén framhäver bl. a. att tobaksrökning är den största Säkerställda, enskilda orsaken till can- cer i vårt land, där årligen ungefär vart 6:e cancerfall eller ca 5 500 fall har tobaksrökning som orsak och att rökare dessutom uppvisar hög överdödlighet även i vissa andra sjukdomar, att rökarens risker är så stora, att import och försäljning av tobaksvaror inom landet inte skulle vara tillåten, om man endast såg till rent medicinska aspekter, att även exposition för tobaksrök i miljön, 5. k. passiv rökning, innebär en viss cancerrisk; den individuella risken varierar naturligtvis med exponeringsförhållandena och torde i regel vara låg, men det kan inte uteslutas att den i extrema fall är påtaglig som i lokaler där många personer röker under lång tid, att det under alla omständigheter rör sig om ett stort antal passivt exponerade personer, där särskilt vissa grupper, t. ex. barn, har begränsade möjligheter att genom egna åtgärder undvika exposition, att ett mål bör vara att ingen mot sin vilja skall exponeras för tobaksrök i miljön. För bedömning av effekten av åtgärder mot tobaksrökning kan fast- slås att utvecklingen speciellt av lungcancerincidensen visar en direkt över- ensstämmelse med utvecklingen av rökvanorna; särskilt ökar lung- cancerrisken om man börjat röka tidigt i livet, att lungcancerincidensen bland män i Sverige är hög och fortfarande ligger nära fyra gånger över kvinnornas, säkerligen till följd av tidigare skillnader i rökvanor, att rökningen tilltagit kraftigt bland kvinnor och att lungcancerinciden- sen följaktligen stiger och kan förväntas fortsätta att öka avsevärt, om rökvanemönstret inte ändras, att risken för t. ex. lungcancer sjunker väsentligt redan inom några få år om man slutar att röka; detta gäller även för den som rökt mycket under lång tid. Då det gäller konkreta åtgärder anför cancerkommittén bl. a. följande synpunkter och förslag, nämligen att flera utredningar under senare är redan har utpekat tobaksrökning-

ens hälsorisker men att de åtgärder som därefter vidtagits varit otillräckliga, varför fortsatta, kraftfulla ansträngningar måste göras särskilt med inriktning på att tobakskonsumtionen drastiskt begrän- sas,

att därvid hälsoupplysning och andra åtgärder, som kan stimulera och hjälpa människor till att sluta röka, bör intensifieras, att det är särskilt viktigt med åtgärder för att motverka att människor börjar röka och att utöver pågående aktiviteter mer resurser måste avsättas för speciella insatser syftande till att hindra rökdebut hos barn och ungdom; sådana nya insatser bör så långt möjligt koordineras i ett särskilt program, vilket bör ges status av en natio- nell angelägenhet, att priset på tobaksvaror bör användas i konsumtionsdämpande syfte, varvid prisutvecklingen i varje fall inte bör understiga utvecklingen av konsumentprisindex; samma beskattningspolitik bör användas för samtliga rökvaror, att möjligheter till produktkontroll motsvarande dem som gäller för andra biologiskt aktiva, kemiska ämnen bör föreligga för samtliga tobaksvaror; kontrollen bör finansieras genom avgifter från tillver- kare och importörer, att utvecklingen av rökvanorna kontinuerligt bör följas av vederböran- de myndighet och att sådana hälsoförändringar, som kan relateras till tobaksbruket, särskilt bör följas genom epidemiologisk bevak- ning.

Avsnitt 10.2 rör kost och kostvanor. Här konstateras att mat och dryck (vid sidan av inandningsluften) utgör den största ”exponeringsmöjlig- heten” för miljöfaktorer generellt sett, samtidigt som näringsämnes- och vätskeintag är livsnödvändigt. Utöver frågor om eventuella cancerrisker från kemiska ämnen som föroreningar bl. a. genom mikroorganismer eller tillsatseri livsmedel har forskningen alltmer kommit att inriktas på betydelsen av kostens sam- mansättning (födokomponenter som bidrar till eller kanske motverkar uppkomst av cancer), med andra ord våra kostvanor. Cancerkommittén tar här bl. a. upp enskilda kostkomponenters tänkbara betydelse (även cancerrisker med alkoholbruk berörs), den lagstadgade riskkontrollens (jfr kap. 11) avgränsningar och det centrala myndighetsansvaret för hälsoupplysning och annan information till allmänheten, möjligheten att ge kostrekommendationer med avseende på cancerprevention och vilka medel som står till buds för att förändra människors kostvanor. Tänkbara effekter av kostomläggningar diskuteras särskilt. Cancerkommittén framför bl. a. att epidemiologiska och experimentella undersökningsresultat sam- mantagna övertygande visar att kosten har stor betydelse i fråga om den totala cancerincidensen men att detaljkunskapen ännu ej med- ger en noggrann kvantifiering, att en intensifierad forskning inom detta område bör komma till stånd också i vårt land, att de försiktiga slutsatser, som nu kan dras beträffande enskilda kom-

ponenters betydelse för cancer och som kan översättas till kostre- kommendationer, ligger väl i linje med huvudinriktningen för be- fintliga svenska råd från kostexperter och för livsmedelsverkets nä- ringsrekommendationer; dessa förutsätts ta hänsyn till såväl nä- ringsfysiologiska behov som möjligheten att genom kostvalet främja hälsa och motverka kända kostrelaterade sjukdomar (andra än can- cer).

att en sänkning av det totala fettintaget f. n. framstår som mest angelä- gen, varvid en trolig, gynnsam effekt på incidensen av åtminstone vissa cancersjukdomar kan läggas till övriga förväntade positiva effekter, inte minst i fråga om hjärt-kärlsjukdomar, att det långsiktiga målet för samhällets åtgärder bör vara att den totala fettkonsumtionen i landet succeSSivt nedbringas till genomsnittligt under 30 % av energiintaget, varvid ett första delmål under det närmaste decenniet kan vara en minskning till 35 % från nuvarande närmare 40 %, att planering av koster med hänsyn till berörda personers behov enligt nu gällande svenska näringsrekommendationer i regel bör gå i rikt- ning mot det lägre värdet i däri angivet intervall för totalt fettintag (25—35 % av energibehovet); särskilt bör personer med ett extremt högt fettintag sänka detsamma, att kosten i övrigt i enlighet med näringsrekommendationerna bör vara varierad och att betydelsen av frukt och grönsaker samt fullkorns- produkter här särskilt bör framhållas, att hälsoupplysning och annan särskilt riktad information bör vara den primära metoden i syfte att främja en på vetenskapens nuvarande ståndpunkt så näringsriktig kost som möjligt i hem och storhushåll (skolbespisningar, personalrestauranger m. in.), men att även frågor som produktutbud, prissättning m. m. bör beaktas, att effekten av vidtagna åtgärder bör studeras i syfte att söka belysa hur ändrade kostvanor inverkar på människors hälsa, däribland i vilken mån incidensen av olika cancersjukdomar förändras m. m. Avsnitt 10.3 behandlar allmänna luftföroreningar. Många faktorer in- verkar på luftkvaliteten på en ort, såväl utsläpp från trafik, uppvärmning av bostäder och annan energiproduktion som industriella processer, avfallsförbränning m. m. Cancerkommittén har här framför allt disku- terat det dominerande problemet i tätorter, nämligen biltrafiken (där föroreningarna dock i regel ej kan skiljas från t. ex. bostadsuppvärm- ningen).

Inandningsluften i tätortsmiljön innehåller ett stort antal olika förore- ningar, i regel i mycket låga koncentrationer. Cancerkommittén har gjort vissa bedömningar av cancerriskernas omfattning. I övrigt har kommit- tén främst tagit upp bilavgaskommitténs tidigare lagda förslag till åtgär- der för att minska avgasutsläpp och immissioner från biltrafiken.

Cancerkommittén framför bl. a. att antalet cancerfall per år som beror på allmänna luftföroreningar (i

tätort) enligt rimliga antaganden bör ligga i intervallet ett hundratal ' till ett tusental fall, att bilavgaskommittén angett flera kända eller befarade negativa hälso-

och miljöeffekter från trafikavgaser som grund för sina förslag om immissionsbegränsningar,

att cancerkommittén i princip tillstyrkt bilavgaskommitténs förslag (be- tänkandet Bilar och renare luft, SOU 1983127, med senare skärpning i skrivelse till regeringen 1983-12-07) under hänvisning till dess sam- lade motivering, att preventiva åtgärder mot allmänna luftföroreningar, särskilt från biltrafiken, bör vidtas där så är tekniskt och ekonomiskt möjligt också med särskild hänsyn till den ofrivilliga exponeringen och till cancerrisker, att bl. a. krav på en effektiv katalytisk avgasrening på personbilar (ben- sindrivna) bör införas snarast möjligt och att blyfri bensin bör bli tillgänglig och användas där det är tekniskt möjligt, att fortsatt forskning är angelägen bl. a. om olika avgaskomponenters mutagena/carcinogena effekter och att ökad uppmärksamhet bör ägnas dieseldriftens roll för hälsorisker och dieselteknikens utveck- ling i syfte att minska utsläppen. I avsnitt 10.4 tar cancerkommittén upp frågan om cancerrisker för- knippade med sönderfallsprodukter av den radioaktiva gasen radon i bostäder. Radon är ett naturligt förekommande grundämne, som kan kontaminera inomhusluften via olämpligt byggnadsmaterial och genom läckage in i bostäder från marken. En väsentlig fråga är bedömningen av cancerriskens storlek. Kommittén tar också upp radonutredningens ti- digare lagda förslag till åtgärder för att minska expositionsmöjligheterna för radon i såväl nytillkommande som befintlig bebyggelse. Cancerkommittén framför bl. a. att det först bör erinras om strålskyddsmyndighetens (SSI) uppskatt- ning att nuvarande radondotterhalter i svenska bostäder i framtiden kan orsaka ca 1 100 fall av lungcancer per år, med viss osäkerhet som ger intervallet ca 300—3 000 fall, att det vetenskapliga underlaget för riskuppskattning ännu så länge är mycket bristfälligt,

att cancerkommittén genom egna överväganden kommit till att en siffra runt den nedre gränsen i SSI:s riskintervall ter sig mest sannolik, att det enda sättet att söka klara ut omfattningen av detta potentiellt allvarliga hälsoproblem är genom en väl genomförd radonepidemio- logisk undersökning direkt avseende specifikt svenska förhållanden, att en sådan undersökning antagligen behöver bli mycket omfattande och kräva en tid av 4—7 år samt att undersökningen bör läggas upp som ett tvärvetenskapligt, sammanhållet projekt med formell an- knytning till något lämpligt organ såsom statens miljömedicinska laboratorium,

att under alla omständigheter radonutredningens förslag i betänkandet Radon i bostäder (SOU 1983:6) nu bör genomföras som en minimi- åtgärd; därutöver bör ytterligare möjligheter prövas att underlätta för husägare som så önskar att sänka radondotterhalteri under den av radonutredningen föreslagna åtgärdsnivån. Utöver diskussionen om allmänna luftföroreningar särskilt i tätort (avsnitt 10.3) tar cancerkommittén i avsnitt 10.5 översiktligt upp frågan

om luftföroreningar i inomhusmiljön som generell företeelse. Häri ingår sålunda bl. a. tobaksrök med möjligheter till s.k. passiv rökning (jfr avsnitt 10.1 och bostadsradon (jfr avsnitt 10.4) men även förekomsten av samma allmänna luftföroreningar som i utomhusluften. Ämnen från byggmaterial och ämnen bildade ur mikroorganismer eller vid matlag- ning kan påverka inomhusluftens kvalitet.

Expositioner i yrkeslivet, betingade av processer eller produkthante- ring i arbetsmiljön, behandlas i andra sammanhang i betänkandet. Cancerkommittén framhåller bl. a. att vissa cancerrisker, delvis behandlade ur andra infallsvinklar i det föregående, kan förknippas med luftföroreningar i inomhusmiljön, att förekomst och halt av olika luftföroreningar inomhus till viss del är beroende av tekniska lösningar i fråga om exempelvis byggmaterial och ventilation, och att samlade insatser i form av ett program med inriktning på bl. a. cancerrisker i inomhusmiljön, särskilt boende- miljön, därför bör komplettera forskning och kontrollåtgärder inrik- tade på specifika agentier, att hittills tagna initiativ och pågående verksamheter med detta syfte alltfort bör stödjas och att socialstyrelsen mot bakgrund av sitt övergripande ansvar för hälsofrågor bör söka ytterligare samordna insatserna i samråd med bl. a. statens miljömedicinska laboratorium och statens råd för byggnadsforskning, att det dessutom inte bara från vetenskaplig utan även från administra- tiv synpunkt är angeläget med samlade grepp på luftföroreningar som företeelse; bl. a. bör i förekommande fall riktlinjer (hygieniska gränsvärden) för föroreningar i utomhusmiljön beakta möjliga kon- centrationer inomhus, att gränsvärden för agentier i offentliga miljöer eller andra gemensam— hetslokaler och i boendemiljön i vissa fall kan komplettera andra åtgärder i syfte att minska hälsorisker.

Kap. 1]

1 kap. 11 behandlas den lagstadgade riskkontrollen med vissa synpunkter och förslag, som kompletterar strategin för cancerprevention enligt kap. 7.

Någon ingående analys av den lagstiftning, som är relevant för mot- verkande av cancerrisker, har inte eftersträvats. Delar av denna är också f. n. föremål för översyn genom bl.a. kemikommissionen. De viktigaste författningsområdena refereras kortfattat, varav framgår att vissa grundläggande principer är desamma, trots att det rör sig om lagar tillkomna vid olika tidpunkter och för delvis mycket olika riskförhållan- den. Mer än en lag kan bli tillämplig på specifika riskfaktorer beroende på deras förekomst. [ kapitlet diskuteras några frågor, som avser dels underlag för riskupp- skattningar, särskilt vad gäller kemiska agentier, dels riskvärdering och direkta kontrollåtgärder. Härav dras även vissa slutsatser rörande myn- dighetsorganisationen m. m.

Cancerkommittén framhåller bl. a.

att

att

att

att

att

att

att

att

att

att

den medicinska/naturvetenskapliga analysen av cancerrisker för människa vid exponering för visst ämne eller vid blandexpositioner i regel är vansklig och förutsätter kvalificerade vetenskapliga be- dömningar av alla tillgängliga uppgifter om agentiernas egenskaper och effekter, samma eller likartade vetenskapliga data bör bedömas på samma sätt av olika myndigheter i den svenska riskkontrollen, varvid man bl. a. bör ha gemensamma kriterier för bedömning av ämnen som i lagstiftningens mening bör anses som carcinogener, prioritering av underlag för riskuppskattningar bör ske med inrikt- ning på expositionsanalys för redan kända eller på goda grunder misstänkta carcinogena agentier (inkl. produkter, hanteringssätt, processer, emissioner eller immissioner) snarare än omfattande åt- gärder för att få fram nya data om andra agentiers egenskaper och

effekter, viss resursprioritering därutöver bör ske för riskidentifiering i situa-

tioner där expositionen i individuella fall kan antas vara hög och/ eller där ett stort antal personer exponeras, myndigheternas överblick över exponeringssituationen för kemiska agentier delvis är otillräcklig och att tillgången till exponeringsdata generellt sett bör förbättras, frågan om testresurser för bedömning av cancerrisker är intimt för- knippad med den allmänna uppbyggnaden av toxikologisk kompe- tens och toxikologiska forsknings- och undersökningsresurser i lan- det, beslut i riskkontrollen hos myndighet i större utsträckning än f.n. bör vara dokumenterade på ett lätt tillgängligt sätt med sammanfatt- ningar av riskuppskattningar, kostnads-nyttoanalyser och andra för besluten väsentliga uppgifter, , resultaten av vidtagna åtgärder bör klarläggas genom särskilda insat- ser i samband med tillsyn eller på annat sätt; en löpande tillsyn av tillräcklig omfattning över efterlevnaden av gällande bestämmelser är därutöver av stor betydelse även för den enskildes tillit till den samhälleliga kontrollapparaten, internationellt samarbete i syfte att underlätta den lagstadgade risk- kontrollen är väsentligt såväl då det gäller forsknings- och utred- ningsarbete inkl. genomförande av tester som formulering av policy och, i förekommande fall, vidtagande av administrativa åtgärder, samarbetet inom landet mellan i första hand centrala kontroll- och tillsynsmyndigheter behöver utvidgas och att det bör institutionali- seras särskilt vad gäller den medicinska/naturvetenskapliga riskana- lysen; härvid får förutsättas att även externa vetenskapliga experter — tillfälligt eller för längre perioder knyts till samarbetsgrupper c. d.

Kap. 12

I kap. 12 tar cancerkommittén upp speciellt informationens roll för sam- spel och förtroende i riskkontrollen. Öppenhet och sekretess för infor-

mationen diskuteras liksom möjligheter till utfrågningar (”hearings”) m. m. Informationsutbudet vad gäller vetenskaplig information och in- formationsöverföringen berörs liksom informationens kvalitet och ten- denser att förringa forskningens betydelse.

Cancerkommittén har bl.a. ansett att förtroendet inte minst hos allmänheten för den lagstadgade riskkon- trollen är starkt beroende av tillgången till information, att det av detta skäl och för den fria forskningen är angeläget att veten- skaplig och annan information hos myndighet och som är av bety- delse för bedömningen av eventuella hälsorisker i princip är obe- gränsat tillgänglig; någon direkt ändring i gällande sekretesslagstift- ning föreslås ej men bl. a. bör man verka för internationellt samför- stånd om ökad öppenhet beträffande sådan information, att det stora utbudet av data om risker, riskfaktorer och möjligheter att motverka risker finns i den internationella vetenskapliga litteraturen men att informationsöverföringen särskilt för lekmannen ej sällan vållar svårigheter, att — förutom informationsservice som ges vid vissa vetenskapliga bibliotek efter förfrågan myndigheter inom riskkontrollen och inte minst massmedia har en viktig roll beträffande den aktiva infor- mationsspridningen, att frågan rörande informationens kvalitet särskilt måste beaktas och att därvid bl.a. behovet av journalister i massmedia med grundkunska- per inom det medicinska/naturvetenskapliga området måste beto- nas, varvid utbildningsmöjligheterna bör förbättras.

Kap. [3

1 kap. 13 behandlas hälsoundersökningar genom vilka man söker efter cancer eller förstadier till cancer. Mot bakgrund av en rad uppställda kriterier och kravspecifikationer för bedömning av vilka sjukdomar som lämpar sig för diagnostik genom masshälsoundersökningar väljer kom- mittén att mer detaljerat diskutera fyra sjukdomar, nämligen livmoder- hals-, bröst-, tarm- och lungcancer. Kommittén belyser härvid var och en av dessa sjukdomar för sig samt den information som finns tillgänglig för bedömning av förutsättningar för uppsökande hälsokontroller och deras värde.

Cancerkommittén tar i detta sammanhang upp problematik som är förenad med diagnos genom masshälsoundersökningar — bl. a. genom frågor av följande slag: Hur många personer måste behandlas och oroas i onödan genom hälsokontrollen? Medför hälsokontrollen att behand- lingen kan göras skonsammare för många? Kan dödligheten reduceras i den aktuella cancersjukdomen? Står kostnaden i rimlig proportion till vinsten?

Kommittén behandlar även de psykosociala aspekterna av masshäl- soundersökningar.

Cancerkommittén konstaterar beträffande masshälsoundersökningar avseende cancer följande: att problematiken vid masshälsoundersökningar i regel är komplicerad

att

att

att

att

bl. a. beroende på att det spontana förloppet för de förstadier till cancer eller fall av mycket tidig cancer som ofta påträffas är ofull- ständigt känt, retrospektiv utvärdering av en hälsokontrolls effekter ofta är fören- ad med betydande svårighet och osäkerhet varför en prospektiv, väl kontrollerad försöksverksamhet i regel är att föredra, samhället har ett ansvar för att en hälsokontrollmetod utvärderas genom en adekvat försöksverksamhet innan metoden accepteras för en allmän, uppsökande hälsokontroll, f. n. endast tre former av masshälsoundersökningar avseende cancer är aktuella i Sverige nämligen gynekologisk hälsokontroll (livmoder- halscancer), mammografisk hälsokontroll (bröstcancer) samt hälso- kontroll som avser påvisande av blod i avföringen (tarmcancer), förbättrad diagnostik av symtomgivande cancer f.n. torde ha vä- sentligt större betydelse för att reducera cancersjukdomarnas verk- ningar än uppsökande hälsoundersökningar. Cancerkommittén föreslår följande:

att

att

att

att

att

att

att

att

den uppsökande gynekologiska hälsokontrollen i sjukvårdshuvud— männens regi fortsätter och från nuvarande omfattning (åldersgrup- pen 30—49 år) utökas till att omfatta åldersgruppen 30—59 år med provtagning vart fjärde är, liksom f. n., dataadministrativa program införes, regionvis eller länsvis, för re- gistrering av alla vaginalcytologiska prov med avsikt att bättre sam- ordna den organiserade uppsökande hälsokontrollen och övrig gy- nekologisk hälsokontroll, ett säkrare underlag framtages för bedömning av bl. a. frågor röran- de adekvat omfattning av och lämpliga undersökningsintervall för den uppsökande gynekologiska hälsokontrollen dels genom inten- sivbearbetning av det statistiska material beträffande gynekologisk hälsokontroll som samlats i anslutning till socialstyrelsens cancerre- gister och i vissa enskilda landsting, dels genom studium av den sjukvårdsverksamhet som genererats av hälsokontrollen, försöksverksamhet med uppsökande mammografisk hälsokontroll i Malmö kommun samt Kopparbergs och Östergötlands läns lands- ting fortlöpande utvärderas statistiskt-medicinskt och att, så snart tillräckligt underlag föreligger, ställning tas till en allmän uppsökan- de hälsokontroll, mammografi i rent hälsokontrollsyfte bör undvikas hos kvinnor under 40 års ålder, såväl en pågående studie i Göteborgs kommun som liknande utländ- ska studier avseende tidigdiagnostik av tarmtumörer genom påvi- sande av blod i avföringen (Hemocculttest) noggrant bör följas och eventuellt läggas till grund för en utvidgad kontrollerad försöksverk- samhet med uppsökande hälsokontroll, de psykosociala aspekterna av masshälsoundersökningar avseende cancer studeras i större utsträckning än hittills, föreslagna studier och utvärderingar samordnas av socialstyrelsen.

Kap. 14

I kap. 14 behandlas cancervårdens organisation i Sverige. Redovisning- en utgår från en sammanfattning av socialstyrelsens råd och anvisningar från 1974 beträffande planering av onkologisk sjukvård, vari bl. a. anges principer för resurs- och kompetensfördelning mellan olika sjukvårds- nivåer. Mot denna bakgrund beskrivs sedan den onkologiska vårdens utveckling i Sverige efter 1974. Kommittén belyser härvid bl.a. frågor rörande avvägning niellan behov av centralisering av resurskrävande vård å ena sidan och hänsynstagande till patienternas närhetsbehov till hemorten å andra sidan. Denna redovisning leder över till ett avsnitt som behandlar cancervårdens utveckling på regional nivå där onkologiska centra intar nyckelposition för samordning av sjukvårdsregionens resur- ser samt ett annat avsnitt som behandlar cancersjukvården på länsnivå. I det senare avsnittet diskuteras ingående hur behovet av onkologisk kompetens bland läkarna skall kunna tillgodoses inom länssjukvården. Med samma syfte att höja cancervårdens kvalitet — diskuterar kom- mittén olika vägar att åstadkomma förbättrad sjuksköterskeutbildning och psykologisk omvårdnad. Cancerkommittén anser att uppbyggnaden av regionala onkologiska centra bör fullföljas enligt förslagen i socialstyrelsens Råd och anvisningar: Planering av on- kologisk sjukvård (32/1974), att cancervårdens ändamålsenliga och nödvändiga utveckling med hän- syn till de ökande krav som ställs på denna vård beaktas vid den pågående omstruktureringen av sjukvården, ztt adekvat dimensionering av de regionala onkologiska klinikerna är en förutsättning för att intentionerna i socialstyrelsens Råd och anvisningar skall kunna fullföljas, att tillgång till onkologisk kompetens bör tillförsäkras patienterna även inom länssjukvården genom åtgärder inom de enskilda landstingen och att behov av denna sakkunskap bör beaktas vid planering av läkarnas vidareutbildning och efterutbildning, att resurserna för strålbehandling, som kräver avancerad teknisk utrust- ning, specialutbildad personal och ett betydande patientunderlag för rationellt utnyttjande, bör koncentreras till de onkologiska region- klinikerna och inte ytterligare byggas ut inom länssjukvården, att sjuksköterskors utbildning i cancervård är en viktig fråga som när- mare bör utredas av UHÄ med beaktande av de möjligheter till förbättringar som anges av cancerkommittén, att den psykologiska omvårdnaden av cancerpatienterna bör förbättras i första hand genom inrättande vid onkologiska centra av speciella läkar- och psykologtjänster inte minst för bl. a. personalhandled- ning, att onkologiska centras informationsverksamhet bör omfatta även in- formation till allmänheten, att sjukvårdshuvudmännen bör eftersträva en effektivare samverkan mellan olika sjukvårdsregioners onkologiska centra för att bl. a. kunna utnyttja resurser gemensamt för diagnostik, vård, behandling och utbildning.

Kap. 15

Forskning rörande cancer och cancerpreventiva åtgärder tas upp i kap. 15 under erinran om att cancerkommittén direkt eller indirekt behandlat forskningsfrågor i samtliga föregående kapitel, i de sammanhang där dessa organiskt hör hemma. De medel som totalt går till cancerforskning i Sverige är stora i förhållande till övrig forskning i landet. Projektanslagen till cancerforsk- ning år 1983 uppgick till ca 90 milj. kr., av vilka Riksföreningen mot cancer svarade för drygt en tredjedel. Kommittén pekar på en rad forskningsfrågor och områden där svens- ka insatser ter sig naturliga såväl inom biologisk-medicinsk grundforsk- ning som klinisk onkologisk forskning, epidemiologiska och experimen- tella undersökningar av betydelsen av levnadsvanor och andra miljöfak- torer för canceruppkomst, tekniska problemställningar med inriktning på genomförande av cancerpreventiva åtgärder m. m. Vidare behandlas organisationen i stort av cancerforskningen med bl. a. frågor om kvalitet och effektivitet, kontakter mellan forskningsfinansierande organ och samarbete i större program samt resursbehoven i stort. Häri ingår ej sådana verksamheter eller projekt vilka bör finansieras genom hälso- och sjukvårdshuvudmännen resp. över statsbudgeten till ansvariga myn- digheter eller där kommittén tidigare förordat särskilda finansieringsvä- gar. Cancerkommittén framhåller bl. a. att forskning spelar en avgörande roll för ansträngningarna att begrän- sa cancersjukdomarnas skadeverkningar, att den i Sverige bedrivna cancerforskningen, trots att det rör sig om ett litet land med därav följande begränsade resurser, är av stor bety- delse och att svenska forskare inom vissa områden är internationellt ledande, att det i första hand bör ankomma på forskarsamhället och de forsk- ningsfinansierande organen att själva avgöra vad som bör priorite- ras inom ramen för tillgängliga resurser; några organisatoriska änd- ringar föreslås inte, att ökade forskningsinsatser är önskvärda särskilt inom områdena epi- demiologi, toxikologi i relation till verkningsmekanismer och gene- tik samt forskning över risk- och åtgärdsproblematik, att forskningsråden och sektorforskningsorganen har att själva bedöma sina resursbehov med hänsyn till genomförandet av de intentioner cancerkommittén givit uttryck för.

Kap. 16

1 kap. 16 ges några allmänna prioriteringar vad gäller verksamheter för att motverka cancersjukdomarnas skadeverkningar. Vidare görs en översiktlig genomgång av cancerkommitténs förslag med hänsyn till vissa kostnadsaspekter jämte kostnadsbärare. Behovet av överblick på nationell nivå diskuteras dels för hälsofrämjande åtgärder rent allmänt,

dels för uppföljning av ny kunskap och av cancerkommitténs intentio- ner. Cancerkommittén konstaterar bl. a. att cancersjukdomarna utgör en viktig del av landets hälsoproblem och att fortsatta effektiva och kraftfulla insatser för att minska cancer- sjukdomarnas skadeverkningar i hög grad är påkallade vad gäller förebyggande åtgärder, diagnos samt behandling och vård av can- cerpatienter, att ansvaret för prioriteringar på detaljnivå och för bedömningar av resursbehov och kostnadsuppföljningar enligt kommitténs förslag i det föregående i princip bör vila direkt på resp. ansvariga organ under hänsynstagande bl.a. till den strategi för cancerprevention som kommittén angett, att kostnaderna för genomförandet av kommitténs förslag dessutom sällan kan ses som en fråga enbart om cancer. Då det gäller prioriteringar i stort, anser kommittén att den allmänna principen om ökade satsningar på sjukdomsförebyg- gande åtgärder särskilt måste framhållas, att därutöver i nuläget avsevärda resurser fortfarande behövs inom sjukvården för diagnos, vård och behandling av cancersjuka patien- ter, med hög prioritet inte minst för frågor om tidig diagnostik, att det säkraste konkreta åtgärdsområdet på vetenskapens nuvarande ståndpunkt då det gäller att söka nedbringa den totala cancerinci- densen är tobaksrökningen; vidare motiverar kostens stora betydel- se dels intensifierad forskning bl. a. avseende enskilda kostkompo- nenters roll för canceruppkomst, dels en befolkningens kostomlägg- ning inom ramen för gällande svenska kostrekommendationer, att den viktigaste metoden att i dag söka nedbringa den framtida, totala cancerincidensen synes vara genom hälsoupplysning, att samhällelig kontroll av fysikaliska och kemiska agentier därutöver behövs bl. a. som stöd för individen, att kunskapsuppbyggnaden genom forsknings- och undersöknings- verksamhet måste fortgå och vidareutvecklas. Slutligen föreslås att ett rådgivande organ inrättas åt regeringen för att följa utvecklingen saint initiera förslag till och underlätta samordning av insatser natio- nellt i syfte att förebygga ohälsa och främja hälsan.

Summary

Chap. I

Chapter ] deals with the conduct of the investigation under the terms of reference issued to the Cancer Committee, the design of the project and its implementation, and a reading guide to the report.

By decision ofthe Swedish Government (committee terms of reference 1979:51) the Committee's main task is to propose measures that can prevent cancer. The starting point here is a judgment made by several groups of researchers, who think a large proportion of all cancer cases are caused by environmental factors. According to the terms of refer- ence, this term includes not only surely identified or potential carcino- genic substances per se, but also factors such as the working environ- ment, social milieu and personal lifestyle, which subsumes smoking habits, drinking habits, etc.

The Cancer Committee has also been called upon to notice problems relating to the diagnosis and therapy of cancer diseases. Special mention is made ofthe ongoing work of evaluating mass health examinations for the purpose of diagnosing such diseases as cervical and breast cancer. Another special task entrusted to the Committee is to follow develop- ments in the health-authority (county council) build-up of resources for the care of cancer patients.

Much of the Committee*s work has been devoted to compiling infor- mation and assessing the state of knowledge chiefly about factors that entail risk of cancer. In addition to the material that is obtainable from the international scientific literature, the Committee has sought in vari- ous ways to form a perception of relevant Swedish conditions, partly on the basis of descriptions of the cancer pattern in Sweden together with temporal, age-related and geographic changes, etc., and partly on the basis of certain exposure data. Attempts have then been made to esti- mate, in quantitative terms, the significance of various causes for the number of cancer cases in Sweden.

To a great extent the investigative work has been based on the active participation of several members, who put their expertise at the Com- mittee's disposal, as by writing background papers and drafts of chap- ters. In quite a few instances, viewpoints or written material were also obtained from outside experts. The bulk of this material has been pub- lished in separate volumes in the so-called department (ministry) series, and is referred to as appendices to this report.

Chap. 2

Av

The presentation of the Cancer Committee's work starts off with a survey chapter (Chapter 2) on cancer diseases, intended (1) to provide general background for the presentation that follows; and (2) to provide a starting point for in-depth analyses of selected areas.

Among the observations made hereunder is the constantly growing proportion ofillness in industralized nations accounted for by cancer. A major cause of this development is increasing longevity.

In 1980 about 35,000 new cases of cancer were recorded in Sweden, as were about 20,000 deaths of this cause. Cancer diseases shorten average life expectancy ofthe whole population by an estimated 2 —3 years, with resulting losses in years of life averaging at 11 years for men and 16 for women afflicted with cancer. However, the various cancer diseases greatly differ as regards such things as rates of neoplasm growth and the possibilities of curing or alleviating their effects. Today, certain forms of cancer have a high cure potential, whereas others develop unfavourably for the most part. — Some economic aspects of cancer diseases in our country with respect to health-care costs, etc., are also set forth.

Over the past two decades there has been little change in the age- standardized, total cancer mortality in Sweden. The age-standardized total cancer incidence (new cases recorded) increased during the same period by 1.5% per annum in men and by 08% per annum in women. However, almost the whole of this average increase was due to changes occurring in the 1960'5, and could be largely explained by revised rou- tines of diagnosis and reporting. On the other hand it is quite obvious that the incidence of special cancer diseases has gone up (e.g. lung cancer) and down for other forms (e.g. stomach cancer). It is temporal changes ofthis nature, observable in many countries, as well as geogra- phic differences, the development of new cancer patterns when people move from one culture to another, etc., which strengthen the suspicion that most cancer cases are induced by lifestyle and other environmental factors.

Chapter 2 also orients readers to the nature of cancer diseases (they are mainly characterized by apparent dysfunction ofthe cell's growth-regu- lating mechanism, which leads to uncontrolled growth). Various examp- les are given of known or suspected causal factors of cancer in man, it being emphasized at the same time that knowledge in this field is still fragmentary. Similarly, known risk factors pose great difficulties when it comes to estimating their quantitative effect. The chapter also makes reference to certain attempts under this head that have been conducted abroad.

Part 1

Part 1 of the report, covering chapters 3 6, details various consider- ations governing the induction, causes and distribution of cancer diseases. In principle, therefore, this part is a state-of-the-art paper which sets

forth the basis for making judgements about possibilities for preventing cancer. Parts of the text constitute a review and evaluation of scientific material and presume some prior knowledge by the reader of the subject matter.

Chap. 3

Chapter 3 goes at greater length into the induction mechanisms of neo- plasms based on fundamental theories and hypotheses. But even though knowledge of these mechanisms is still incomplete, it can provide a major information base from which to undertake investigation of which factors affect the induction of neoplasms and of what size the effects of these factors have.

The chapter refers to and comments on a number of notions that are current in the research community, for instance: A neoplasm will deve- lop from one cell; neoplasm induction is a multi-stage process in which at least two phases (initiation and promotion) have been identified as necessary; hence the causal factors of a neoplasm are usually multiple. Initiation and, possibly, later events in the development process, exert impact on the genetic material of the cell (DNA). So seen biologically, cancer induction becomes a stochastic event that is unrelated to size of dose, but where the risk of this event (DNA injury at some critical site) occurs with increasing dose in the same way that the prize in a lottery is awarded on one lottery ticket, while the chances of winning increase with the number of tickets one has.

Preventive measures can be deployed against either responsible initia- tors or against promoters and cocarcinogens (modifying factors) which interact with these. Seen from the aspect of cancer prevention, the array of carcinogenic factors should be made to include all factors that elevate the incidence of cancer regardless of the action mechanisms involved.

The rest of this chaper discusses such matters as the repair of DNA injury, mutagenic/cancer-initiating factors, and evaluations of dose- response correlations in the low-dosage range in particular as it is im- possible to define for initiators any ”safe” dose below which the risk of cancer is zero.

Chap. 4

After a brief introductory section, the Cancer Committee deals in Chap- ter 4 under the heading, Different exposures, with the following: (l) two complex sources of exposure; (2) specific chemical and physical agents identified by means of an extensive inventory of known or suspected carcinogens in Sweden. A separate section is devoted to interacting effects.

Section 4.2 is concerned with tobacco, smoking in particular. Apart from the health hazards run by the smoker a subject that has long attracted attention, the chapter discusses in detail the significance of exposure to tobacco smoke in the environment (so-called passive smok-

ing) with respect to cancer risks, etc. The adverse effects of smoking on offspring are considered briefly.

This section also deals with data on the chemical contents oftobacco smoke.

Conclusions drawn from the extensive international scientific litera- ture about smoking's carcinogenic action in relation to data on the development of smoking habits over time, substantiate the Cancer Com- mittee's judgments of the etiological role that tobacco smoking plays for various forms of cancer in Sweden among men and women.

Available data still do not permit corresponding quantitative estima- tion of the cancer risk posed by passive smoking. It is established, however, that such a risk exists.

Section 4.3 is concerned with diet, including drinking water, as well as certain questions relating to cancer risks in connection with alcohol.

The importance of eating habits and the general composition of the diet itself is discussed with reference to the scientific literature. Accord- ing to the literature, for instance, certain forms of cancer correlate with eating habits that are marked by a high fat intake. Other natural com- ponents of food might also matter for the induction of cancer; no doubt of greater importance in this context are components brought into the food in connection with production, storage and preparation. Apart from additives and the residues of foreign substances stemming from human activity, there are substances which are generated by microorgan- isms or substances that are formed when food is heated to a high tem- perature.

Further, this section discusses components ofthe diet that may protect against cancer induction, among them certain vitamins.

Section 4.4 takes up specific chemical substances and exposure environ- ments. Here the starting point is Swedish data on exposure to substances that have relevance for cancer. Information of this kind has been re- ceived from the National Products Control Board, the National Board of Occupational Safety and Health, the National Food Administration, the Department of Drugs ofthe National Board of Health and Welfare, and the National Environment Protection Board. Presented first are examples of existing exposures together with estimates of the total po- pulation load of certain substances; and second, some information about the availability of such exposure data, collection routines, etc.

Straightforward exposure data are supplemented by examples of cancer-risk evaluations for certain substances or activities involving mixed exposures. Most ofthe time, the available scientific material does not allow the size of the risk to be indicated, but it can be said with more or less certainty that carcinogenic properties are to be found. Even though epidemiological studies show substantial excess risks in connec- tion with existing exposures to certain substances compared with corre- sponding cancer risks for non-exposed persons, the furnished examples of numerical estimates give some indication that the individual contri- butions of such substances to the total cancer incidence may be ex- tremely small.

Section 4.5 is concerned with physical factors, with particular discus-

sion being devoted to ionizing radiation and ultraviolet light.

Ionizing radiation is the subject of large-scale international cooper- ation, which makes use of generally accepted risk coefficients to calcu- late the onset of "late injury cases” (chiefly cancer) due to different kinds of radiation.

The National Institute of Radiation Protection has given a detailed account of existing exposures, expressed in terms of annual collective dose expected for different populations in the present situation. On the basis of such information, it is possible to estimate the number of cancer deaths due both to human activities and to natural background radi- ation. The Cancer Committee devotes a special section to the risks of cancer posed by current levels of radon daughters in dwelling units.

The ultraviolet light coming from the sun is highly conducive to certain forms of cancer on exposed parts of the body, the face for example. Also discussed is the extent to which changed sunbathing habits, in particular sudden, intense sunning of unprotected skin, con- tributes to the strong increase in a special form of skin cancer (malignant melanoma).

Section 4.6 deals with interacting ejfects. To illustrate, when smoking tobacco parallels exposure to certain other carcinogenic agents, the risk of developing cancer becomes much greater than if the effects of these two factors are added separately (so-called synergistic effect).

Chap. 5

Accounts are given in Chapter 5 of a few studies concerned with vari- ations in mortality from and incidence of cancer diseases in Sweden. Some ofthese studies were initiated by the Cancer Committee. They constitute examples of how far one can get describing variations and explaining their causes through analyses of the particulars entered in different registries (”register analysis” or so-called macroepidemiological stu- dies).

A good deal of present-day cancer incidence and mortality can be ”explained” in a statistical sense with the aid of ”environment-describ- ing” variables. Such variables are preponderantly indirect, i.e. they are incapable ofidentifying the causes of disease. The statistical correlations between, on the one hand, different cancer forms and/or all cancer and, on the other hand, such variables as marital status, housing region, degree of urbanization, etc., suggest that it would be meaningful to take the trouble to clarify the real cause-and-effect relationships.

Data on the quantitative importance of varying diagnostic routines are presented, and also a study of time trends of cancer diseases, accompa- nied by a discussion of factors that can distort emerging trends. To take a case in point, from 1968 to 1978 the incidences of most types of neoplasm were essentially homogeneous across all age strata, suggesting that living habits or other factors which tend to appear or change uni- formly within a population, irrespective of age, matter the most among external causes of cancer. Among the exceptions are lung cancer and cervical cancer, for which there are also plausible explanations for the

dissimilarities. Further, an attempt is being made to estimate the likely future incidence oflung cancer. Other topics of discussion are, inter alia, similarities between mortality from neoplasms and from other diseases for certain groups, with e.g. excess mortality for divorced persons, for the group consisting of persons not in the labour force (men in particular) and for men engaged in administrative work, especially by contrast with those who are engaged in farming, forestry and similar occupations, but also to some extent vis-a-vis the group that is employed in manufacturing industry.

Chap. 6

Set forth in Chapter 6 are the attempts of the Cancer Committee to quantify the importance of different causal factors for the number of cancer cases in Sweden.

The preponderance of so-called environmental factors which underlie present-day cancer morbidity seem to be connected with our living habits.

Together, there are three major causes of cancer: tobacco smoking; dietary factors; other living habits, chiefly sexual habits and fertility patterns. Ultraviolet radiation from sunlight and sunbathing also contri- butes to the incidence of cancer and can be partly attributed to living habits. Infections, inflammations and the like comprise another causal factor, quantitatively elusive, which is partly associated with general living conditions.

Up to now it would appear that general air pollution, factors in the working environment, consumer articles, radon (and gamma radiation) in dwelling units and iatrogenic factors have made relatively limited contributions to the total cancer incidence; in some cases, however, the individual risk may have been high. The factors mentioned here are associated with human activities and as such are very much a question of involuntary exposure. On top ofthat there is the natural background radiation, to which about one percent of the total cancer incidence can be assigned.

The figures that are given for different causal factors (summarized in Table 611) greatly vary in their reliability, ranging all the way from the fairly sure ground for assessing the role of tobacco smoking to very rough estimates with regard to such things as eating habits, sexual habits and general air pollution. Further, it must be understood that in attempts of this kind to quantify the importance for cancer incidence of various factors, some cases of cancer will be assigned to more than one category of causes. That is because cancer often has multiple causes, which can interact in different ways. Nor do the given figures ”explain” all cancer cases. Because it has been possible to maximize a likely share for certain causal factors, there is left a great deal of explanatory room for other factors, viz. specific causes in living habits, among them eating habits, including infectious, etc. in addition to the importance of hereditary factors.

It should be emphasized that the estimates pertain to cancer incidences

in recent years, which are assumed to be largely due to causal factors that have been present years or decades earlier. In some instances it is known how living habits or exposures to carcinogens look today compared with earlier periods; in other cases that cannot be assessed with certainty. There is no precluding in advance the possibility that new, specific risk factors may have been introduced in recent years within the stated risk areas of inadvertent exposures. On the other hand, if that is the case, it is unlikely that this would have any noticeable impact on future total incidence figures. When it comes to (say) the importance of the working environment, where vast improvements in hygienic standards have been made in the 19705 and 19805, the total cancer risk that is associated with the present exposure situation might be much lower than before.

Part 11

In Part 11 of this report, which covers Chapters 7 16, systematic treatment is given to various prerequisites and measures for reducing the harmful effects of cancer diseases. This includes (l) ways and means of preventing cancer, with reference made to the data and viewpoints given in Chapters 2 — 6; (2) certain questions of diagnosis and therapy, as well as the organization of cancer care. Emphasis is put on certain areas of special importance for cancer research.

Chap. 7

Chapter 7 discusses a strategy of cancer prevention : it specifies the general prerequisites for preventing the induction of cancer, the main aims ofthe strategy and its components. Taking as basic the importance of a philo- sophy for the assessment of risks and the taking of remedial measures, the chapter considers various principles for rank-ordering, especially of regulatory measures, including cost-benefit analysis in the broad sense of this term. In some of the subsequent chapters these assessment are elaborated, together with concrete proposals in certain areas. Here the Committee has defined the strategic principles at a number of points in contexts where a discussion of this kind fits in naturally.

The Cancer Committee makes the following observations, among others: (a) The causal factors in living habits and in the rest ofthe environment which conduce towards the induction of cancer should be largely influenceable. (b) Inasmuch as total prevention is impossible, preventive measures should seek to reduce the cancer risk; should cancer develop never- theless, the aim should be to make it appear later in life than it would have done otherwise. (c) The concept of risk is central in cancer prevention, as well as within areas where all chains of events are not foreseeable and where the trauma (disease), seen biologically, is a random effect. (d) The strategy should have two main aims: (1) the total incidence of cancer shall be brought down; (2) ”unacceptable” individual risks

(e) (0

(g)

(h)

(i)

(i)

(k)

(1)

(m)

(n)

shall be remedied; further, attention should be paid to the possibi- lity that coming generations may be harmed. Cancer forms one part of the overall disease pattern; hence measures to prevent cancer must be seen in this larger picture. The cancer-prevention strategy should encompass both known risks or risk areas and unknown or insufficiently known risks; it involves not only concrete measures that seek to prevent cancer directly or indirectly, but also continued accretions to the corpus of knowledge on the basis of researches and investigations. Follow-up studies of health effects and other consequences oftaken measures are important, especially if the measures are farther- reaching. Questions of cancer prevention affect many interested parties, and it must be assumed that public bodies with responsibility for preven- tive measures etc., as well as business firms, voluntary organi- zations, scientists and research-financing institutions will each devi- se their own strategy to promote a good system of cancer preven- tion. The following risk areas/causal factors concerning cancer should form components ofthe strategy even ifthe requisite measures may greatly differ in their nature and scope: consumption of tobacco and alcohol, eating habits including specific dietary factors, sexual habits, infections etc., general air pollution, factors in the working environment, consumer articles, ionizing radiation and UV radi- ation, and iatrogenic factors. The central authorities responsible for the statutory risk control of physical and chemical agents should formulate and document a risk policy relating to cancer. Medical/scientific assessments relating to identification and esti- mation of risks, with critical examination of available scientific data, should be segregable from the social and political assessments that lie in risk evaluation and decisions on direct control measures; it follows that risk evaluations cover such matters as risk acceptance and ”how much proof” is necessary to justify taking action in a particular situation, as well as questions of technical and economic prerequisites for reduction of risk. A rank-ordering of regulatory measures will depend on such things as how the value of cost and benefit is measured, a process in which monetary and non-monetary magnitudes (e.g. experience of risk and uneven distribution of risks and benefits in the population) is to be determined, after which they should be presented in a way that makes it easier for the decision-makers to see where the conflicts lie. With respect to comparable, controllable risks in the environment (primarily ionizing radiation and chemical substances with cancer- initiating properties), efforts should be made to devise identical principles of safety; the principles developed in the field of radi- ation protection would then be guiding. The assumption of a linear dose-response relation in the low-dose range should also underlie the regulation of chemical substances,

unless available data clearly indicate the existence of a ”threshold dose” for effect.

(o) Carcinogenic causal factors greatly vary in strength (carcinogenic potency), which in combination with actual exposure indicates the magnitude of risk. However, there are often palpable difficulties of determining, with good scientific accuracy, the carcinogenic potency of chemical substances; including determination of whe- ther or not a factor lacks importance from the risk aspect. (p) At the same time as reduced exposure to chemical carcinogens should be aspired to as a general rule, allowance should be made for the feasibility of grading risks and of fixing threshold doses in certain instances for substances which do not bind to DNA.

Chap. 8

Discussed in Chapter 8 are information systems including early warning of cancer risks. Most of the discussion pertains to population-based infor- mation systems and the prerequisites for epidemiological studies.

In order to learn about the presence, causes and effects ofa disease in a population, it is necessary to have information systems containing data both about the victims (e.g. incidence and mortality register) and about other individuals in the population (e.g. demographic basic data).

The Committee briefly describes different epidemiological methods of working etc., after which it goes at greater length into information systems for the health and medical services, especially the cancer regis- ter, an incidence register that was set up in 1958, and a causes-of—death register that has been giving specifies about different cancer diseases since 1951. These files contain individual-related data (via civic registra- tion numbers), which greatly enhance the feasibility of doing epidemio- logical studies, e.g. on statistical correlations between a cancer disease and living conditions or other more specific environmental factors.

A more or less explicit monitoring function attaches to certain regis- ters of the kind referred to in the present context. A separate subsection is devoted to a general discussion of epidemiologic monitoring, which may involve not only surveillance of known risks but also indications of previously unknown risks.

Some light is shed on matters of international cooperation, with par- ticular reference to epidemiologic cancer research.

The Cancer Committee makes the following observations: (a) Because of its population-based informtion systems and other nation-specific conditions, Sweden is very well positioned to under- take studies of cancer diseases as well as of other, especially chronic diseases, and in that way shoulder a commitment to do epidemio- logic work that adds to the international corpus of knowledge about different diseases and their causes. Towards that end every advan- tage should be taken of opportunities to work together with other countries, especially the Nordic countries. Particular emphasis should be put on the importance of population-based, secular re- search programmes in the form of prospective studies.

0?)

(C)

(d)

(e)

It will be necessary to have the Swedish university system develop better opportunities for education in epidemiology, with emphasis on postgraduate studies. Requirements can be formulated saying that certain general popu- lation data should always be easily available for epidemiologic research activities; the reference here is to official data that already enter into the present system of civil registration. Here it is desirable to improve accessibility to already ADP-recorded data on kinships (parents) and on earlier addresses. Essential data about patients undergoing treatment, therapy or examinations should be recorded in a comparable manner both on a day-to-day basis and in special research projects. It is assumed that epidemiologic monitoring programmes, or sub- systems of such programmes seen generally, will be further devel- oped in the course of the next few years. Over and above the foregoing, the Committee makes certain obser- vations that especially stem from the cancer diseases:

(a)

(b)

(C)

(d)

(0

(g)

(h)

Systematic collection and analysis of data on incidence of cancer and causes of death should be seen as parts of a larger system for epidemiologic monitoring. High-quality, nation-wide data about cases of cancer that have occurred (the ”cancer register”) and about deaths related to cancer (in the ”causes-of—death register”) are of fundamental importance for cancer epidemiology. The division of labour that has evolved in practice between the central cancer register at the National Board of Health and Welfare and the regional registers of neoplasms at oncological centres has major advantages. Some performance demands defined by the Committee should be imposed on cancer registrations in order to minimize time lags and to promote analytical functions. The basis for registration of death causes should be improved and, among other things, the routines for returning reports on deaths and causes of death should be reviewed to permit separation into legal- administrative and medical processing, respectively. Responsibility for the medical part of causes-of—death registration should be transferred from the Central Bureau of Statistics to the National Board of Health and Welfare. Apart from the health variables that are followed in a general epidemiologic monitoring process, efforts should also be made as part of this process to improve documentation on exposure to conceivable risk factors in the environment, including living habits; further, consideration should be given to the feasibility of setting up sample banks with specimens of human cells and tissues. Epidemiological studies of cancer incidence — having regard to such things as the long latency period for most cancer diseases — should be supplemented by monitoring of other clinical parameters that could be related to initial phases of the cancer-induction pro- cess. Active efforts should be made to pursue further R & D for this purpose.

(i) Responsibility for expansion of an epidemiologic monitoring ser- vice primarily rests with the health authorities (county councils), in partnership with other interested parties. Further, the pivotal force, at least for parts of activities such as cancer epidemiology, should lie at regional level with the assistance of oncological centres. (j) It is the responsibility of the National Board of Health and Welfare to coordinate and plan epidemiologic monitoring at national level, and the National Laboratory of Environmental Medicine should answer in all essential respects for the operative part of this activity. (k) Good epidemiologic monitoring will gradually require a substantial build-up of resources, the costs of which will have to be borne both by county councils and central government.

Chap. 9

The subjects of Chapter 9 is health education of the kind which seeks to change living habits as one way of preventing diseases such as cancer, even if such education is seen here as part of a broader programme of prevention.

An account is given of some of the main health-education ideas contained in the project called ”Health Care for the 19905” (Hälso- och sjukvård inför 90—talet, HS 90), which assigns health education a key role for the offensive thrust of the new health-care policy. Since health education is an activity that depends in no small measure on broad collaboration, the chapter presents an account of (1) the formal division of responsibilities between public agencies with regard to health edu- cation; and (2) the other major parties at interest on the local and regional plane which can work together on health education in varying degree. Since the county councils bear the overall responsibility for health education, a separate account is given of what the councils are currently doing in this field. County-council health education is descri- bed as an activity in process of evolving, with councillors pressing ahead by trial and error as regards goals, methods, target groups, etc. Against this background, the chapter than discusses a number of strategic issues, where factors which limit the information effect as well as factors which can apparently enhance the effect of health education are illumined. Next, the Committee discusses certain ethical issues which must be highlighted in all public affairs information of the kind that seeks to influence attitudes, norms and living habits. The Committee also takes up the question of mass-media participation in the health information process.

The Cancer Committee observes that: (a) Under the Health Care Act, the county councils bear the overall responsibility for health education, an activity that chiefly forms a natural part of the duties of primary care. (b) By decision of Parliament and Cabinet, the National Board of Health and Welfare is required to lend support and service to the authorities in charge of the medical services to enable them to

develop their health education programmes. Such assistance will be especially important during the build-up phase.

The Cancer Committee makes the following points, among others: (a) Health education which seeks to change living habits is a central instrument of prevention where the total incidence of cancer is concerned. (b) Health education whose goal is to prevent cancer should be regar- ded as an integral part of general health education. (c) Since health education which seeks to change living habits can never be seen as an isolated medical issue unrelated to social and cultural patterns and to other living conditions, integrated ap- proaches at different levels of society and cooperation between different parties will be needed. (d) The county councils should develop effective forms of collabor- ation between the different fields of their own activities, other professional caregivers, public agencies and various voluntary or- ganizations. (e) Educational authorities, county councils and other public agencies should consider the need to train people in the conduct of health education. (f) The design, execution and evaluation of health education concern- ing cancer risks must be tackled on an interdisciplinary basis, and the National Board of Health and Education should take the initi- ative to mount a comprehensive discussion of these matters. (g) Society, acting through its designated agencies, should be entitled to make greater use of public service announcements about health education via the broadcasting media (radio and TV). Further, it will be desirable to have the mass media take greater part in disse- mination of health information on the basis of their own program- ming.

Chap. 10

Under the heading, Special measures in certain risk areas, the Cancer Cofnmittee takes up five such areas for more detailed discussion in Chapter 10.

Section 10.1 is concerned with tobacco use and tobacco products. Pro- ceeding from the summary and conclusions drawn in earlier chapters about the significance of tobacco use for cancer incidence and how the risks associated with exposure to tobacco smoke in the environment should be judged at the present time, the Cancer Committee considers the feasibility of cutting back sharply on tobacco use generally and smoking in particular. Today's formal possibilities for product control are also examined. Considered briefly is the question of how to follow up the effects of future measures. An added reminder made in the present context is this: We still lack data on specifically Swedish conditions of exposure to carcinogenic substances in the environment which are due to smoking tobacco.

The Cancer Committee makes the following points, among others:

(a)

(b)

(C)

(d)

(e)

Tobacco smoking is the largest single, statistically significant cause of cancer in our country. Each year approximately one of every six cancer cases, or about 5,500 cases in all, are induced by smoking. Moreover, smokers account for higher-than-average death rates from certain other diseases.

The smoker runs risks so great that imports and sales of tobacco products in Sweden would not be allowed if medical considerations alone were to govern. Exposure to tobacco smoke in the environment, so-called passive smoking, entails a certain risk of cancer. Naturally, the individual risk will vary with exposure conditions and is probably low as a rule, but there is no precluding the possibility that such risk is substantial in extreme cases, as in premises where many persons smoke for long periods. In all circumstances a great many passively exposed persons will be involved, where certain groups in particular, e.g. children, stand little chance of avoiding exposure through actions of their own. A goal should be that no one shall be exposed to tobacco smoke in the environment against his or her will. To gauge the effect of measures taken against smoking tobacco, the following points may be laid down:

(a)

(b)

(0)

(d)

The development in particular of lung-cancer incidence correlates directly with the development of smoking habits; the lung cancer risk will especially increase if smoking has started early in life. The incidence oflung cancer among men in Sweden is high and still nearly four times the women's rate, which is certainly due to earlier differences of smoking habits. Smoking has gone up sharply among women, and lung-cancer incidence is consequently on the rise and may be expected to con- tinue increasing considerably unless the pattern of smoking habits is changed. The risk of developing e.g. lung cancer will drop off sharply already within a few years if one stops smoking; that will also hold for anyone who has been smoking heavily for a long time. When it comes to taking concrete measures, the Cancer Committee submits the following viewpoints and proposals:

(a)

(b)

Several investigating groups in recent years have pointed out the health hazards associated with smoking. But since the subsequently taken measures have proved to be inadequate, vigorous exertions must continue to be made and put their special emphasis on drastic curtailment of tobacco consumption. Towards that end, health education and other measures which can stimulate and help people stop smoking should be intensified. It will be especially important to take measures which discourage people from starting to smoke. Further, over and above now- ongoing activities, more resources will have to be deployed to sustain special efforts aimed at deterring children and young people from starting to smoke in the first place; Wherever possible, such

new efforts should be coordinated in a special programme which should be accorded the status of a national cause.

(d) The price of tobacco products should be used to damp consump- tion, with the movement of prices in each case not to move at a slower rate than the movement of the consumer price index; all tobacco products should be subject to the same policy of taxation. (e) Legislative possibilities for product control similar to those which apply to other biologically active, chemical substances should be available for all tobacco products; such control should be financed by charges levied on manufacturers and importers. (f) Trends in smoking habits should be continuously followed by the designated government agency; any health changes ofthe kind that can be related to tobacco consumption should be especially follow- ed by means of epidemiologic monitoring. Section 10.2 is concerned with diet and eating habits. It observes that food and drink (in addition to the air we breathe) constitute the greatest ”potential for exposure” to environmental factors seen generally, at the same time as intake of nutrients and fluids is essential to life.

In addition to questions of possible cancer risks from chemical sub- stances as pollutants, for instance through microorganisms or food ad- ditives, more and more research has come to focus on the importance of dietary composition (food components which contribute to or perhaps counteract the induction of cancer), in other words our eating habits. Here, among other things, the Cancer Committee takes up the likely importance of individual dietary components (also touched upon are cancer risks associated with use of alcohol), the bounds of statutory risk control (cf. Chapter 11) and the responsibility of central government agencies for health education and other information addressed to the general public, the possibility ofissuing dietary recommendations aimed at cancer prevention, and which means are available to change people”s eating habits. Conceivable effects of dietary changes are especially dis- cussed.

Under this head the Cancer Committee i.a. makes the following obser- vations: (a) Taken together, epidemiologic and experimental research findings convincingly show that diet matters a great deal for total cancer incidence; as yet, however, the detailed knowledge available is not such as to permit precise quantification. (b) Intensified research into this field should also get under way in our country. (c) The cautious conclusions that can now be drawn about the signific- ance ofindividual components for cancer and that can be translated into dietary recommendations, square well with the advice already given by Swedish experts and with the nutritional recommendations ofthe National Food Administration. It is assumed that these make due allowance not only for dietetic needs but also for the opportun- ity to let choice of diet promote health and combat known diet-re- lated diseases (other than cancer). (d) A lowering of fat intake stands out as most urgent at the present

time. In that connection a probably favourable effect on the inci- dence of at least some cancer diseases can be added to other expec- ted positive effects, not least as regards cardiovascular diseases.

(e) The long-term goal for society”s measures should be to bring down the total fat intake in stages to an average of less than 30 % of the energy intake. Here a first sub-goal to aim at in the next decade could be a reduction to 35 % from the present nearly 40 %. (f) As a rule, the planning of diets, adjusted for individual needs in accordance with the Swedish nutritional recommendations now in force, should move towards the lower value in the therein-stated interval for total fat intake (25 — 35 % ofthe energy requirement); in particular, persons whose fat intake is extremely high should lower it. (g) Other aspects of the diet are that it should be varied, which is in accordance with the present nutritional recommendations. In this context the importance of fruit and vegetables, as well as whole grain cereal products, should be especially pointed out. (h) Health education and other targeted information should be the primary method of promoting what science now considers the most nutritious diet possible in homes and institutional kitchens (school feeding services, company canteens, etc.). However, attention should also be paid to questions such as product supply, pricing and the like. (i) The effects oftaken measures should be studied in order to illumine how altered eating habits affect people's health, and in 50 doing determine inter alla the extent to which the incidence of different cancer diseases changes, etc. Section 10.3 deals with general air pollution. Many factors bear upon the quality of air in a locality, among them automotive exhausts, the heating of homes and houses, other generation of energy, industrial processes, incineration of waste, etc. Under this head the Cancer Com- mittee has chiefly dwelt on the dominant problem of urban settlements, namely road traffic (but where the pollutants as a rule cannot be distin- guished from, say, residential heating).

The air inhaled in the urban invironment contains a great many different pollutants, as a rule in very low concentrations. Here the Cancer Committee has made certain assessments of the extent of cancer risks. For the rest, the Committee has mainly taken up the proposals, put forth earlier by the Car Exhausts Committee, for measures to reduce exhaust emissions and ambient pollutant concentrations caused by road traffic.

The Cancer Committee makes the following observations, among others: (a) According to reasonable assumptions, the number of cancer cases per annum which are due to general air pollution (in urban areas) should fall in the interval of some one hundred to some one thou- sand cases. (b) The Car Exhausts Committee has identified several known or ' feared negative health and environmental effects of automotive

exhausts as a basis for its proposals to limit ambient pollutant concentrations.

(c) In principle, the Cancer Committee has endorsed the proposals made by the Car Exhausts Committee (report no. 1983 :27 in the SOU series, later made more stingent in a writing to the Government dated 1983-12-07), with reference made to its concerted statement of reasons. (d) Preventive measures against general air pollution, particularly from road traffic, should be taken where this is technically and economi- cally feasible, also having special regard to involuntary exposure and to cancer risks. (e) Among other things, requirements for an effective catalytic cleaning of passenger car exhausts (petrol-operated) should be introduced at the earliest, and unleaded petrol should be available and be used where this is technically possible. (f) Continued research is desirable, especially into the mutagenic/ carcinogenic effects of different exhaust-gas components. Greater attention should be paid to the role of diesel operation for health hazards and to the development of diesel technology with a view to reducing emissions.

In Section 10.4 the Cancer Committee deals with the risks of cancer associated with decay products of the radioactive gas, radon, in hous- es. Radon, an element that occurs in nature, is capable of contami- nating indoor air by way of unsuitable building materials and through leakage into houses from the ground. A cardinal question is to gauge the dimensions of the cancer risk. The Committee also takes up the measures, proposed earlier by the Radon Committee, to reduce the potentials for exposure to radon both in existing and coming buildings.

The Cancer Committee makes the following points, among others:

(a) As a first reminder, the Swedish Institute of Radiation Protection (SSI) has estimated that present concentrations of radon daughters in Swedish dwelling units may in future cause about 1,100 cases of lung cancer per annum, with a factor of uncertainty that gives the interval c. 300 3,000 cases. (b) The scientific basis for estimation of risk is as yet greatly defective. (c) On the basis of its own deliberations, the Cancer Committee con- cludes that a figure in the neighbourhood of the lower limit in SSl”s risk interval looks most probable. ((I) The only way to ascertain the extent of this potentially grave health problem is to do a well-planned radon-epidemiologic study which specifically relates to Swedish conditions. (e) Such an investigation will presumably have to be very comprehen- sive and take anywhere from four to seven years to complete. Moreover, the research design of this project should be interdisci- plinary and integrated, with formal ties to some appropriate public body such as the National Laboratory of Environmental Medicine. (f) In all circumstances the proposals made by the Radon Committee in report no. 198316 in the SOU series should be implemented now as a minimum measure. Additionally, the feasibility should be explored of making it easier for homeowners who so wish to lower the concen-

tration of radon daughters below the level proposed by the Radon Committee. In addition to discussing general air pollution with special reference to urban settlements (in section 10.3), the Cancer Committee synopti- cally reviews in section 10.5 the question of air pollution in the indoor environment as a general phenomenon. Included hereunder is not only such things as tobacco smoke with its potential concomitant of so-called passive smoking (cf. section 10.1) and indoor radon (cf. section 10.4), but also the presence of the same general air pollutants as in outdoor air. Substances from building materials and substances formed from micro- organisms or in the course of food preparation may affect the quality of indoor air.

Occupational exposures stemming from processes or product handling in the working environment are treated elsewhere in this report.

The Cancer Committee points out the following, inter alia: (a) Certain cancer risks that have been partly considered from other aspects in the foregoing, can be associated with air pollution in the indoor environment. (b) The incidence and concentration of different air pollutants indoors is due in part to technical solutions of problems posed by e.g. building materials and ventilation. Hence concerted efforts in the form of a programme to deal with cancer risks in the indoor envi- ronment generally, and the residential environment in particular, should be made as an adjunct to research and control measures which focus on specific agents. (0) The initiatives taken to date and the activities now going on with this aim in mind are deserving of continued support. Given its overal' responsibilities for health, the National Board of Health and Wel fare should aspire to coordinate its efforts even more in consultatior. with various bodies, among them the National Laboratory of En- vironmental Medicine and the Swedish Council for Building Re- search. (d) It is desirable, not only from the scientific but also from the admin- istrative aspect, to make concerted and integrated approaches to air pollution as a phenomenon; where appropriate, guidelines (hygie- nic threshold limits) for pollutants in the outdoor environment should allow for possible concentrations indoors. (e) Threshold limit values for agents in public environments or other communal premises and in the residential environment may in certain cases supplement other measures aimed at reducing health hazards.

Chap. 11

The subject of Chapter 1 I is the statutory control of risks. Various points of view and proposals are set forth by way of supplementing the strategy for cancer prevention described in Chapter 7.

The Cancer Committee has not aspired to analyze, in any greater depth, the legislation that is relevant in order to counteract cancer risks. Besides, some of the legislation is now being reviewed by other bodies,

among them the Chemicals Commission, with a view to future revision. A brief presentation is made of the most important legislative areas, from which it appears that certain basic principles remain the same even though the legislative products involved have different vesting dates and bear reference in parts to different risk conditions. More than one law, or Act of Parliament, may well become applicable to specific risk factors, all according to how prevalent they are.

The chapter discusses some issues which refer (1) to the basis for making risk estimates, especially with regard to chemical agents; and (2) evaluation of risks and measures of direct control. Certain conclusions are drawn from the foregoing as regards the organizational structure of government agencies, etc.

Various points are made by the Cancer Committee, among them: (a) The medical/scientific analysis of cancer risks for humans associ- ated with exposure to specific substances or with mixed exposures is usually a troublesome procedure. lt assumes a capability for making sophisticated scientific assessments of all available data on the properties of chemical agents and their effects. (b) Identical or similar scientific data should be assessed in the same way by different government agencies in the Swedish system of risk control. Among other things, there should be common criteria on which to base evaluation of substances which should be considered carcinogens within the meaning of the law. (c) The basis for assigning orders of priority to risk estimates should focus on exposure analysis of already known agents, or agents that are suspected on good grounds of being carcinogenic (including products, handling methods, processes, emissions etc.), rather than on large-scale measures to bring forth new data on the properties and effects of other agents. ((1) In addition, priorities should be ordered for certain resources to permit risks to be identified in situations where exposure is presum- ably high in individual cases and/or where a great many persons are being exposed. (e) Regulating agencies overview of exposures to chemical agents is partly insufficient. Seen generally, information about and access to exposure data should be improved. (1) The question of resources for the testing of cancer risks is closely associated with the general build-up of toxicological competence and toxicological R & D facilities in Sweden. (g) Decisions on risk control taken by a government agency should, to a greater extent than is now the case, be documented in a readily accessible manner, with summaries of risk estimates, cost-benefit analyses and other data of material importance for the decisions. (h) The results of measures taken should be clarified by means of special efforts in connection with inspection, supervision and the like. Over and above the foregoing, continuing adequate surveill- ance to ensure compliance with regulations is of great importance and so it is, too, for the trust that the individual puts in society's control apparatus.

(i) International cooperation aimed at facilitating statutory risk con- trol is vital, both as regards the work of research and investigation, including the performance of tests, and the formulation of policy and, where applicable, the taking of administrative measures. (j) There should be more domestic collaboration among authorities, especially the regulatory agencies. Such cooperation should be in- stitutionalized in particular for the medical/scientific analysis of risks. For this purpose it will have to be assumed that extramural scientific experts are brought into committees, joint working parties or similar bodies on an ad hoc basis or for longer periods.

Chap. 12

In Chapter 12 the Cancer Committee dwells on the role that information plays for interaction and mutual trust in the process of risk control. The candour and confidentiality of information are discussed, as are the possibilities for hearings and the like. The chapter discusses the output of scientific information, its transmission and quality, and notes tenden- cies to belittle the importance of research.

In the opinion of the Cancer Committee, among other things: (a) The trust that not least the general public reposes in the statutory process of risk control will very much depend on the access to information. (b) For this reason and in the interests of free research, there must be laid down the principle of unimpeded access to scientific and other information on file with a government agency which matters for the assessment of health hazards, if any. Although no direct change in existing secrecy legislation is proposed, efforts should be made to promote an international accord which lets such information be communicated more openly. (c) The vast output of data on risks, risk factors and ways and means of combatting risks is to be found in the international scientific literature. More often than not, however, the transmission of infor- mation, especially to laymen, is bound up with difficulties. (d) Apart from the information services that certain scientific libraries render in response to inquiries, government agencies in risk control and not least the mass media play an important role in the active dissemination of information. (e) The quality of information merits particular consideration. To- wards that end great emphasis must be put on the mass-media employment ofjournalists who have a thorough grounding in the natural sciences, which means that improved facilities should be offered for their education and training.

Chap. 13

The subject of Chapter 13 is health examinations (screening programmes) which try to detect cancer or precancerous lesions. Considered against the background of various criteria and requirements to permit making judg-

ment of which diseases lend themselves to diagnosis by means of mass health examinations, the Committee elects to discuss four diseases in greater detail: cancers of the cervix, breast, intestine and lungs. The Com- mittee considers each of these diseases separately, and also illumines the information that is available to pass judgment on the preconditions for ”invitational” health check-ups and their value.

In this connection the Cancer Committee takes up the complex of problems bound up with diagnoses based on mass health examinations, as exemplified by questions such as the following: How many persons must be treated and unnecessarily worried because of the health check-up? Will it follow from the health check-up that treatment can be mitigated for many patients? Can mortality from this particular form of cancer be reduced? Are the costs reasonably proportionate to the benefits?

The Committee also deals with the psychosocial aspects of mass health examinations.

With respect to mass health examinations for cancer, the Committee observes: (a) The complex of problems bound up with mass health examinations are complicated, partly because the Spontaneous course of prec- ancerous lesions or cases of very early cancer that are often detected is incompletely known. (b) Since retrospective evaluation of a health check-up”s effects often entails considerable difficulties and uncertainty, a well-controlled pilot scheme is usually preferable. (c) Society is responsible for evaluation ofa health check-up method on the basis of an adequate pilot scheme, before the method is accepted for a general, invitational health check-up. (d) At present only three forms of mass health examinations for cancer are being considered in Sweden: gynecological health check-up (cervical cancer), mammographic health check-up (breast cancer) and health check-up which seeks to detect blood in the stool (intes- tinal cancer). (e) Improved diagnosis of symptomatic cancer is now probably of greater importance for reducing the effects of cancer diseases com- pared with invitational health examinations. The Cancer Committee proposes the following: (a) Invitational gynecological health check-up under the auspices of the medical-service authorities is to continue and extend from its present scope (covering the 30 — 49 age group) to include the 30 59 age group, with specimens to be taken every four years as at present. (b) Data management programmes are to be introduced, by region or county, for the registration of all vaginal-smear tests with the aim of better coordinating the organized, invitational health check-up with other gynecological health check-up. (c) A more accurate information base is to be produced to permit passing judgment on various matters, for instance determining the adequate extent of and suitable examination interval for the invi-

tational gynecological health check-up through (1) in-depth analy- sis of the statistical material on gynecological health check-ups that has been gathered in conjunction with the National Board of Health and Welfare cancer register and by some county councils; (2) study ofthe medical activity that has been generated by health check-ups.

(d) Trials with invitational, mammographic health check-ups in Malmö municipality and by the county councils in Kopparberg and Östergötland counties be continuously evaluated in statistical- medical terms. As soon as a sufficient information base is in hand, 3 position is to be taken towards general, invitational health check- ups. (e) Mammography for the sole prupose of health screening is to be avoided for women under the age of 40. (f) Both an ongoing study in Gothenburg municipality and similar studies abroad concerning early diagnosis of intestinal neoplasm, through demonstrating the presence of blood in the stool (Hemoc- cult test), should be carefully followed and possibly be made to underpin an expanded pilot scheme of controlled trials with invi- tational health check-ups. (g) The psychosocial aspects of mass health examinations for cancer are to be studied to a greater extent than in the past. (h) Proposed studies and evaluations are to be coordinated by the National Board of Health and Welfare.

Chap. 14

The organization of cancer care in Sweden is the subject of Chapter 14. Here the exposition proceeds from a summary of the 1974 Guildelines put out by the National Board of Health and Welfare (NBHW), con- cerned with the planning of clinical oncology, wherein are stated the principles governing the allocation of resources and competencies as between different levels of health care. Against this background the Committee then describes the development of oncological care in Swe- den after 1974. Here the Committee illumines various matters concern- ing the trade-off to be struck between the need to centralize resources- consuming care and the need of patients for nearness to home. This exposition leads over to a section which deals with the development of cancer care at regional level, where oncological centres are strategically placed to coordinate the resources of the health-care region, and to another section concerned with cancer care at county level. Here the text goes at length into how the need for oncological competence among physicians is going to be met within the county-care framework. With the same aim in mind, which is to raise the quality of cancer care, the Committee discusses various ways of bringing about improved training of nurses and improved psychological care. In the opinion of the Cancer Committee: (a) The build-up of regional oncological centres should be pursued in

line with the proposals contained in the NBHW Guidelines: Plan- ning of Clinical Oncology (32/1974).

(b) The practical and necessary development of cancer care, having regard to the growing demands that are put on such care, are to be borne in mind in connection with the current restructuring of the health and medical services. (c) If the intentions spelled out in the NBHW Guidlines are to be realized, the regior'al oncological clinics must have adequate capa- city. (d) Patients should also be assured of access to oncological competence within the county-care framework on the strength of measures to be taken by the individual county councils, and the need for such expertise should be borne in mind for purposes of planning the further education and in-service training of physicians. (e) The resources available to radiation theraphy, which require soph- isticated technical equipment, specially trained personnel and a sizable population of patients for their efficient utilization, should be concentrated on the oncological regional clinics and not be further expanded within the county-care framework. (1) The training of nurses in cancer care is a vital matter which UHÄ (the Office ofthe Chancellor of Swedish Universities and Colleges) should inquire into more closely, and in 50 doing consider the potentials for improvement identified by the Cancer Committee. (g) The psychological care of cancer patients should be improved, first and foremost through the establishment at oncological centres of special posts for physicians and psychologists, not least for purpo- ses such as personnel guidance. (h) The information service provided by oncological centres should be made to include the transmittal of information to the lay public. (i) The authorities in charge of the medical services should aspire to more effective collaboration between the oncological centres of different health-care regions, especially so that resources can be jointly utilized for the functions of diagnosis, care, therapy and training.

Chap. 15

Research into cancer and measures to prevent cancer are taken up in Chapter 15, it being reminded that the Cancer Committee has directly or indirectly dealt with research matters in all the previous chapters in those contexts where they organically belong.

The total funds that go towards cancer research in Sweden are great compared with the funding of other research in this country. In 1983 awards of project grants to pay for cancer research amounted to about 90 million kronor, of which the Swedish Cancer Society accounted for just over one-third.

The Committee identifies a number of research issues and areas where Swedish contributions would appear to be highly motivated: for in- stance, in basic biomedical research, research into clinical oncology, major epidemiologic and experimental studies of living habits and other environmental factors of importance for the induction of cancer, tech-

nical problem formulations aimed at the implementation of measures to prevent cancer, etc. The chapter goes on to discuss the overall organi— zation of cancer research, and takes up such matters as quality and efficiency, contacts between research-financing bodies and cooperation on major programmes, as well as the overall need for resources. The foregoing does not include activities or projects ofthe kind which should be financed through the health authorities or by way of the government budget (through responsible agencies) or where the Committee has pre- viously recommended special financing channels.

The Cancer Committee makes the following points, among others: (a) Research plays a crucial role in efforts to limit the harmful effects of cancer diseases. (b) The cancer research conducted in Sweden, albeit a small country whose resources are accordingly limited, is of great importance and in some areas Swedish researchers might be regarded as international leaders. (c) It primarily devolves upon the research community and the re- search-financing bodies to order their own priorities within the constraints set by available resources; no organizational changes are proposed. (d) Stepped-up research efforts are desirable, especially in the areas of epidemiology, toxicology in relation to action mechanisms and genetics, and research into the problems associated with risks and remedial measures. (e) It is up to the research councils and the sectoral research bodies themselves to assess the resources they require, having regard to the carrying-out of the intentions that the Cancer Committee has ex- pressed.

Chap. 16

Chapter 16 lists some general priorities to order for activities intended to counteract the harmful effects of cancer diseases. Next, the Cancer Committee does a conspectus review of its proposals to allow for certain cost aspects as well as cost carriers. The need for overview at the national level is discussed, partly to keep a very general hold on measures to promote health, partly to follow up new knowledge and the intentions of the Cancer Committee. The Cancer Committee makes these observations, among others: (a) Cancer diseases constitute an important part ofthe country's health problems. Effective and vigorous steps must continue to be taken to mitigate the harmful effects of cancer, which means putting parti- cular emphasis on prevention, diagnosis, and the treatment and care of cancer patients. (b) In principle, responsibility for the ordering of priorities at detailed level and for assessments of resources required and follow-ups of costs, in accordance with the proposals that the Committee has made above, should directly rest with the respective official bodies concerned, with particular consideration to be paid to that strategy for cancer prevention which the Committee has outlined.

(C)

Moreover, the costs of implementing the Committee's proposals can seldom be seen as a matter that involves cancer alone. With regard to the ordering of general priorities, the Cancer Commit- tee submits the following:

(a) (b)

(0)

(d) (e)

(0

The general principle of increased commitments to preventive measures must be especially upheld. Besides, substantial resources are still needed in the health-care system for diagnosis, care and treatment of cancer patients, with high priority to attach not least to questions of early diagnosis. Tobacco smoking offers promise of the best results, based on the present state of scientific knowledge, from attempts to reduce the total cancer incidence; further, the great importance of diet justifies both intensified research, as into the role of individual dietary components for cancer induction, and changes in the population”s eating habits within the framework of present Swedish dietary re- commendations. Today, the most important method of trying to bring down the future total cancer incidence seems to be through health education. Over and above the foregoing, societal control of physical and chemical agents is needed for various purposes, notably to help and protect the individual. The build-up of knowledge through research and development work must continue and be further developed. Lastly, the Committee proposes:

(a)

An advisory body to the Government should be set up in order to follow developments and to initiate proposals for and to facilitate coordination of nation-wide efforts to prevent ill health and pro- mote good health.

1. Utredningsarbetets bedrivande m. m.

1.1. Direktiven till cancerkommittén

Direktiven (197951) till cancerkommittén återges i sin helheti appendix ]. Härav framgår bl. a. följande.

I direktiven konstateras att cancer är ett samlingsbegrepp för en rad olika sjukdomar, som kännetecknas av att celler i kroppen ändrar sitt normala tillväxtmönster. Cancer är vanligare hos äldre människor än hos yngre men förekommer också hos yngre och är den vanligaste dödsorsaken hos människor mellan 40 och 55 år. Man räknar med att vart femte dödsfall idag förorsakas av caincer.

Kommitténs arbete skall framför allt avse cancerförebyggande åtgär- der. Utgångspunkten härvid är att flera forskargrupper gjort den bedöm- ningen, att en stor del av alla cancerfall är framkallade av miljöfaktorer. I detta begrepp ingår då enligt direktiven inte enbart säkerställt eller potentiellt cancerframkallande ämnen i sig utan även faktorer som ar- betsmiljö, social miljö och personlig livsföring innefattande tobaks- och alkoholvanor m.m. Det konstateras att ett omfattande arbete pågår i landet, som har anknytning till sambandet mellan miljöfaktorer och cancer, samt att det internationella samarbetet inom detta område är väl utvecklat och har stor betydelse för bl. a. den inhemska forskningen. ”Med hänsyn till den kraftiga påverkan på befolkningens hälsotillstånd som riskfaktorerna för cancersjukdomar utövar” anses det emellertid enligt direktiven ”nödvändigt att ytterligare åtgärder vidtas för att så långt möjligt kunna förebygga de problem och det enskilda lidande som dessa sjukdomar för med sig”.

Cancerkommittén har att även uppmärksamma problem kring cancer- sjukdomarnas diagnos och terapi. Härvid bör kommittén följa det på- gående arbetet med att utvärdera masshälsoundersökningar för att diag- nostisera bl. a. livmoderhals- och bröstcanceri syfte att få fram underlag för ställningstaganden till en fortsatt användning i Sverige av sådana undersökningar. Det ingår även speciellt i kommitténs uppgifter att följa utvecklingen vad gäller uppbyggnaden hos sjukvårdshuvudmännen av vården av cancersjuka patienter.

1.2. Uppläggning och genomförande av arbetet

Sakinnehåll

Enligt direktiven är cancerkommitténs huvuduppgift att föreslå åtgärder som kan förebygga cancersjukdomars uppkomst. Som även understrukits i direktiven skulle den första uppgiften därvid bli att ”kartlägga, samla in och ställa samman den kunskap som erhålls på skilda håll om faktorer som medför risk för cancer”. Nästa steg i arbetet blir enligt direktiven att mot bakgrund av den samlade information och kunskap, som sålunda framkommer, ”utarbeta förslag till en realistisk strategi avseende åtgär- der mot cancer”.

Grunden för cancerkommitténs sammanställning av information och bedömning av kunskapsläget har självfallet varit den internationella vetenskapliga litteraturen. Därutöver har kommittén på olika sätt (se nedan) sökt skaffa sig en uppfattning om relevanta svenska förhållan- den. Samtidigt har det varit nödvändigt att göra vissa avgränsningar av utredningsarbetet dels med tanke på att tids- och resursåtgången ej fick bli orimligt stor, dels med hänsyn till annat statligt utredningsarbete inom speciella områden med relevans för cancerkommitténs verksamhet (främst tobakskommittén, dir. 1977237, radonutredningen, dir. l979:15; bilavgaskommittén, dir. 1977:77 och l979:29 samt kemikommissionen, dir. 1983z20).

Utgångspunkter för bedömningen att en stor del av alla cancerfall skulle kunna vara framkallade av levnadsvanor och andra miljöfaktorer är bl. a. iakttagelser av skillnader mellan befolkningsgrupper med olika levnadsförhållanden samt olikheter i tidsutvecklingen av många cancer- former. Med hjälp av den internationella vetenskapliga litteraturen, som numera är relativt omfattande vad gäller de nämnda förhållandena, kan man ringa in vissa större sådana orsaksområden i fråga om cancerupp- komst. Då man kommer över till att söka utpeka enskilda orsaksfaktorer, t. ex. specifika kemiska ämnen, är kunskapen mera fragmentarisk sam- tidigt som den relevanta litteraturen med epidemiologiska och experi- mentella studier, forskning som belyser uppkomstmekanismer m. m. är utomordentligt omfattande. — Det skulle inte ha varit en rimlig arbets- ansats att inom cancerkommittén söka göra en förutsättningslös genom- gång med egna vetenskapliga bedömningar av all tillgänglig originallit- teratur inom ett så stort och heterogent område som orsaker till cancer- sjukdomar. Det bör även framhållas att vetenskapliga utvärderingar och slutsatser av forskningsresultat med tänkbar relevans för frågan om cancerrisker både vad avser större orsaksområden och specifika agentier sedan länge görs och publiceras såväl nationellt i flera länder som på internationell bas, ofta genom allsidigt sammansatta, väl kvalificerade forskargrupper. En sådan verksamhet pågår inom det internationella cancerforskningsorganet IARC, knutet till världshälsoorganisationen. Kommittén har i stor utsträckning sökt utnyttja sådana befintliga infor- mationssammanställningar och bedömningar.

Inte heller inom delområden, som cancerkommittén själv penetrerat mera ingående, har en fullständig täckning av den vetenskapliga littera-

turen eftersträvats. Kommittén har här sökt arbeta så pragmatiskt som möjligt med hänsyn till syftet med utredningsarbetet, nämligen att få fram ett tillräckligt underlagför en strategi för den framtida cancerpreven- tionen, inte att i alla hänseenden prestera fullständiga data och bedöm- ningar på sätt som är sedvanligt i vetenskapliga sammanhang. Urvalet av litteratur, som åberopas blir därför ojämnt, något som bör understrykas här. Det bör då även påpekas att aktualiseringen av utredningsmaterialet under arbetets gång i fråga om nytillkommen litteratur inte heller nöd- vändigtvis är densamma inom alla områden.

Vad särskilt beträffar specifika orsaksfaktorer inom framkomna risk- områden, ansåg kommittén det inte heller ligga i utredningsuppdraget att ta upp alla teoretiskt tänkbara komponenter i olika miljöer eller produkter till behandling. Detta är i första hand ansvariga myndigheters uppgift. Cancerkommittén har i stället valt att illustrera hithörande problem med hjälp av exempel och att i övrigt diskutera policyfrågor jämte prioriteringsprinciper för åtgärder m. in.

För att möjliggöra en mera konkret diskussion, anpassad till svenska förhållanden, måste uppgifter från den internationella vetenskapliga litteraturen kompletteras. Kommittén har sålunda på två vägar sökt nå fram till en bild av samband, som råder i vårt land mellan olika cancer- sjukdomar och miljöfaktorer i vid bemärkelse, nämligen dels utifrån beskrivningar av cancermönstret i landet med tidsmässiga, åldersmässi- ga och geografiska förändringar m.m., dels utifrån vissa expositions- uppgifter.

Beskrivningarna av ”sjukdomspanoramat” inkluderar vissa av can- cerkommittén helt eller delvis initierade s. k. makroepidemiologiska stu- dier av olika ”miljöbeskrivande” variablers statistiska korrelationer med cancersjukdomarna. Det ansågs sålunda inom kommittén angeläget att pröva användbarheten av befintliga svenska register med befolknings- relaterade uppgifter bl. a. för att indikera vilka faktorer man måste ta hänsyn till vid fortsatta arbeten att identifiera de verkliga sjukdomsor- sakerna. Delvis har dessa undersökningsresultat sedan också kunnat användas för avstämning av rimligheten i gjorda antaganden om vissa orsaksfaktorers betydelse för den totala cancerincidensen i Sverige.

Vad beträffar expositionsuppgifter ansåg kommittén det vara önsk- värt dels att söka belysa den faktiska exponeringssituationen i landet i fråga om ett antal kända eller misstänkt cancerframkallande kemiska och fysikaliska agentier, dels att särskilt studera datatillgången som sådan på detta område. Kommittén vände sig därför till och fick ett omfattande informationsunderlag från ett antal centrala myndigheter med kontroll- och tillsynsansvar i fråga om sådana agentier.

Försök har därefter gjorts att ur tillgängliga uppgifter om förhållan- den i Sverige eller i vissa fall genom analogier med förhållanden i andra länder kvantitativt uppskatta olika orsakers betydelse för antalet cancer- fall i vårt land. Detta gäller större riskområden eller orsaksfaktorer. Specifika agentier, som var för sig beräkningsmässigt skulle kunna bidra till uppkomst av några få ned till bråkdelar av årligen inträffade cancer- fall, har exemplifierats.

Förutom de konkreta riskområden som sålunda framkommer och som

blir viktiga komponenter i den övergripande strategien för cancerpre- vention beslöt kommittén på ett tidigt stadium i arbetet att parallellt bl. a. bearbeta policy- och organisationsfrågor i cancerriskkontrollen, frågor rörande informationssystem för befolkningsrelaterade epidemiologiska undersökningar och bevakning samt att fördjupa åtgärdsdiskussionen inom några riskområden såsom tobaksrökningen. Här har också vissa specialstudier initierats bl. a. en undersökning beträffande ett antal rö- kares syn på de egna rökvanorna samt några fallstudier av åtgärder mot cancerframkallande ämnen i industriell produktion m. m. jämte ekono- miska konsekvenser härav.

Även om utredningsuppdraget inte uttryckligen avser cancerforsk- ning som sådan, stod det vid arbetets påbörjande klart dels att de kon- kreta åtgärdsförslagen från cancerkommittén för att söka öka förutsätt- ningarna för cancerprevention i vissa fall skulle bli rekommendationer om särskild forsknings- eller utvecklingsverksamhet, dels att en fortsatt, intensiv nationell cancerforskning allmänt sett är av största betydelse för såväl den framtida cancerpreventionen som för utveckling och förbätt- ring av diagnos- och terapimetoder. Förutom att forskningsfrågorna sålunda integrerats i olika delar av själva utredningsarbetet, har kom- mittén även separat diskuterat cancerforskningen — men med de be- gränsningar i fråga om bredd och djup som ändock kan anses ligga i direktiven.

Vad övrigt avser medicinsk behandling och vård beslöt kommittén att koncentrera sig på de två i direktiven särskilt nämnda uppgifterna, nämligen frågan om masshälsoundersökningar för tidig diagnos av can- cer och om organisationen av vården av cancersjuka patienter. I fråga om den sistnämnda initierades bl. a. en sammanställning av uppgifter om den hittillsvarande utvecklingen i de enskilda sjukvårdsregionerna. I fråga om masshälsoundersökningar inhämtades bl. a. ett antal expert- bedömningar av nuvarande kunskap och erfarenhet beträffande vissa metoder och cancerformer.

Arbetsformer och resurser

Cancerfrågornas komplexa natur och bredden i utredningsdirektiven har måst särskilt beaktas när det gäller arbetsformer och möjliga resur- ser. Utredningsarbetet i cancerkommittén har i hög grad byggt på aktivt deltagande av ledamöter och sakkunniga, där flera ställt sina kunskaper till förfogande genom att författa underlagsmaterial och kapitelutkast. I särskilt hög grad gäller detta professorerna Lars Ehrenberg och Lars- Gunnar Larsson men även andra i kommittén har gjort speciella och tidskrävande arbetsinsatser.

Som komplement till den sakkunskap som varit företrädd inom can- cerkommittén inklusive dess sekretariat (sammansättningen av det sist- nämnda framgär av appendix 2) har utomstående vetenskaplig expertis eller andra konsulter anlitats av kommittén inom en rad olika sakområ- den för att på motsvarande sätt ta fram underlagsmaterial eller för att eljest ge råd och synpunkter. Av stor betydelse för kommitténs arbete har vidare varit de kontakter flertalet ledamöter har inom ramen för sin egen

vetenskapliga verksamhet, inte minst internationellt.

Huvuddelen av det skriftliga underlagsmaterial kommittén använt sig av har publicerats i separata volymer i den s. k. departementsserien (Ds) och åberopas som bilagor vid detta betänkande. En förteckning över bilagorna ges i appendix 5.

Under ett inledande skede i kommitténs utredningsarbete gjordes en informell uppdelning av verksamheten på ett antal arbetsgrupper, som parallellt och i samverkan med sekretariatet bearbetade några större frågor. Arbetsgrupperna bestod i huvudsak av företrädare för kommit- tén men i några fall medverkade även andra personeri dessa grupper.

Kommittén har haft såväl skriftliga som muntliga kontakter med ett flertal myndigheter, som har hälsofrämjande eller riskkontrollerande uppgifter, och har även erhållit värdefullt utredningsmaterial från dessa.

Samråd eller informella kontakter har förekommit med vissa andra statliga utredningar.

Kommittén har vidare haft särskilda överläggningar, s. k. hearings, dels med företrädare för ett antal ideella organisationer inom hälso- och miljövårdsområdet, dels med några utländska cancerforskare i samband med dessas besök i landet. En särskild överläggning har hållits med utomstående sakkunniga i fråga om risk-nyttoavvägningar.

I ett par fall har cancerkommittén dragit nytta av att vetenskapliga konferenser på för kommittén relevanta riskområden skulle anordnas i Sverige i annans regi, vilket i viss mån kunnat begränsa de egna arbets- insatserna.

Också när det gäller annat underlag för kommitténs arbete har det delvis varit möjligt med samfinansiering av nya undersökningar. I något fall har nytt, vetenskapligt material direkt ställts till kommitténs förfo- gande.

Det bör särskilt påpekas att såväl kommittémedlemmar som utomstå- ende experter i viss utsträckning arbetat utan kostnad för kommittén genom personliga insatser under fritid eller på arbetstid dvs. med stöd från respektive myndighet, sjukvårdshuvudman eller universitetsinstitu- tion. För den goda samarbetsvilja som sålunda framkommit, vill cancer- kommittén härmed ta tillfället i akt och tacka.

Det skall slutligen här tilläggas dels att cancerkommittén genom re- missyttranden i vissa frågor till regeringen ytterligare utvecklat synpunk- ter utöver detta betänkande, dels att kommittén i några fall tagit egna inititativ i anslutning till pågående diskussioner i riksdagen, bl. a. 1979 om ansvar för och förläggning av cancerregistret m. m.

1.3. Uppläggning av betänkandet med läsanvisning

Den egentliga redovisningen av cancerkommitténs arbete inleds med ett översiktligt kapitel (kap. 2) om cancersjukdomarna vilket dels utgör allmän bakgrund för hela den fortsatta redovisningen, dels utgör en utgångspunkt för fördjupade analyser inom vissa delområden. Betänkandet upptar i övrigt två huvudavdelningar, nämligen I med överväganden om cancersjukdomarnas uppkomst, orsaker och utbred-

ning (kap. 3—6) och 11 med närmare precisering av förutsättningar och åtgärder för att minska cancersjukdomarnas skadeverkningar (kap. 7— 16).

Avd. 1 är som framgår av rubriken i princip inriktad på kunskapssam- manställning som underlag för bedömning av möjligheter till cancerpre- vention. Denna avdelning innehåller en del för lekmannen svårtillgäng- liga partier. Avd. 11 behandlar såväl cancerprevention som vissa andra frågor av betydelse för att minska cancersjukdomarnas skadeverkning- ar.

Litteraturreferenser till varje kapitel eller avsnitt har samlats särskilt (appendix 3). Vissa ordförklaringar finns i appendix 4.

l betänkandet förekommer åtskilliga dubbelskrivningar så till vida att en del information upprepats i flera olika kapitel. Detta har gjorts avsiktligt för att underlätta för den som främst är intresserad av någon eller några delfrågor eller aspekter.

Några av kapitlen eller delavsnitten har strukturerats så att cancer- kommitténs bedömningar resp. sammanfattande bedömningar lätt skall återfinnas (särskild rubrik); i andra avsnitt har detta inte ansetts nödvän- digt eller lämpligt och kommitténs egna bedömningar bör i stället klart kunna framgå av löptexten.

En sammanfattning av hela arbetet finns som ett separat avsnitt. Här har cancerkommitténs slutsatser, överväganden och förslag (från avd. 11) också preciserats i form av ett antal att-satser.

Några genvägar vid läsning:

El Enbart Sammanfattning

El Kap. 2 om cancersjukdomarna allmän bak-

grund Sammanfattning

Cl Kap. 2 om cancersjukdomarna — allmän

bakgrund

Kap. 7 med strategi för cancerprevention Kap. 16 med allmänna prioriteringar, kost- nadsfrågor m. m.

Sammanfattning

2. Cancersjukdomarna — allmän bakgrund

2.1. Inledning

Cancersjukdomarna upptar i alla i-länder en allt större andel av sjuk- domspanoramat. En väsentlig orsak härtill är den ökande me- dellivslängden (fig. 2:1 och 2), eftersom risken att få en cancersjukdom ökar med stigande ålder. I och med att många tidigare vanliga dödsor- saker fått minskad betydelse i de socialt och medicinskt utvecklade länderna (t.ex. infektionssjukdomar, bristsjukdomar och barnadödlig- het) har cancer blivit en allt vanligare orsak till sjukdom och död. En annan orsak till den registrerade ökningen av antalet cancerfall är säker- ligen av diagnostisk art. Under de senaste decennierna har möjligheten att diagnostisera många cancersjukdomar förbättrats (t.ex. genom ut- veckling av röntgendiagnostik, cytologi, endoskopi) samtidigt som allt större ansträngningar lagts ned på att utreda sjukdomstillstånd och dödsorsaker, inte minst hos äldre personer. Med det nuvarande sjuk-

Figur 2:l Medellivslängdens utveckling i Sverige från 1700-talet och framåt. Från Hofsten och Lundström 1976, med senare kompletteringar.

Medellivslängd (förväntad återstående livslängd vid födelsen).

r— _1 T ?-

75L -— —-- - — ,,.-

1750 1800 1850 1900 1950 År 2000

Figur 2.'2 Antalet dödsfall i olika åldersgrupper i Sverige åren 1900. 1925. 1950 och 1975. Från Bolander och Lindgren, 1981.

Kvinnor . . ,

4000 2000 0 0 2000 4000 Antal dödsfall

Kvinnor . _ Män . . Kvinnor

Män

6000 4000 2000 0 0 2000 4000 5000 8000 6000 4000 2000 0 0 2000 4000 6000 8000 Antal dödstal! Åmål dödsfall

domspanoramat är det naturligt att sådana utredningar på ett annat sätt än tidigare fokuseras mot cancersjukdomar.

Frågan huruvida cancer under de senaste decennierna blivit vanligare även om man tar hänsyn till förändringar i åldersfördelningen är om- diskuterad. I flera i-länders cancerregister, dvs. register dit nya cancer- fall rapporteras, har en betydande ökning av den åldersstandardiserade cancerincidensen noterats men det är troligt att denna till stor del beror på diagnostiska faktorer. Om man i stället studerar den åldersstandar- diserade cancerdödligheten, som sannolikt är mindre påverkad av dia- gnostiska rutiner, finner man att denna förändrats ganska litet under de senaste årtiondena (fig. 2:6). Stora förändringar, som ej kan förklaras av förändringar i diagnostik eller rapporteringsrutiner, har emellertid skett när det gäller enskilda cancersjukdomar. Gemensamt för de västliga i-länderna är t.ex. en stark ökning av lungcancerns och minskning av magsäckscancerns förekomst (fig. 2: 10— 12).

Mycket tyder på att de flesta cancerfall för sin uppkomst är beroende av miljön, varvid man med miljö avser människans levnadsförhållanden i vid mening såsom matvanor, infektionssjukdomar, sexualvanor, repro- duktionsmönster, njutningsmedel som tobak och alkohol, solljus och joniserande strålning, läkemedel och cancerframkallande agentier i all- mänmiljö och på arbetsplatser. För betydelsen av miljön i denna vida mening talar de stora variationerna i enskilda cancerformers förekomst i olika befolkningar liksom att emigrantgrupper efter några generationer brukar få det nya hemlandets cancermönster. Andra argument för mil- jöns betydelse är naturligtvis vissa konkreta identifierade orsaksfaktorer (t.ex. tobaksrökning).

De täta larmrapporterna om cancerrisker i massmedia, den på grund av höjd medellivslängd och förbättrad diagnostik registrerade ökningen av antalet cancerfall liksom det ofta understrukna sambandet mellan miljö och cancer torde ha bibringat många uppfattningen att det moder- na samhället innehåller speciellt stora cancerrisker eller t.o.m. att cancer är en exklusiv ”civilisationssjukdom”. Så är inte förhållandet. Det mo- derna samhället innehåller säkert liksom tidigare generationers sam- hälle _ både positiva och negativa faktorer ur cancerrisksynpunkt och problemen är här mer eller mindre speciella för varje enskild cancer- form. Det mesta tyder också på att det individuella levnadssättet (kost- vanor, tobak, alkohol) har en större kvantitativ betydelse än t.ex. kemis- ka föroreningar i arbetsmiljö eller allmän miljö. Detta innebär naturligt- vis inte att bevakningen av risker på arbetsplatser och i den allmänna miljön kan försummas. Orsaker, som ansvarar för ett fåtal cancerfall kan ibland också innebära höga individrisker (t.ex. på speciella arbetsplat- ser), vilket gör en god kontroll av potentiella riskområden angelägen. Även om total cancerincidens och cancermortalitet skulle ha varit kons- tanta eller visat små ändringar kan inte detta tas till intäkt för att miljöförhållanden eller cancerrisker varit konstanta. Olika miljöfaktorer kan ha olika betydelse för olika cancerformer och vad vi iakttar speglar summan av förändringar av levnadssätt och andra miljöfaktorer.

En reduktion av cancersjukdomarnas verkningar i samhället är en viktig uppgift och kan i princip åstadkommas på tre vägar: prevention, förbättrad diagnostik och förbättrad behandling. Samtliga tre vägar måste utnyttjas i kampen mot cancer. Vetskapen att flertalet cancerfall är framkallade av levnadssätt och andra miljöfaktorer och därför med tillräckliga kunskaper borde vara möjliga att i stor utsträckning förhind- ra innebär dock att prevention kommer att få en allt mera central betydelse.

2.2. Vad är cancer?

Cancer är inte någon ny företeelse och inte begränsad enbart till män- niskan. Cancersjukdomar har iakttagits hos nästan alla typer av rygg- radsdjur. Det hittills äldsta fyndet av cancer har gjorts i skelettet hos en skräcködla som levde för hundratals miljoner år sedan. När det gäller människan finns beskrivningar av uppenbara cancertumörer — framför allt i lätt iakttagbara organ som bröst och hud — sedan tusentals år tillbaka.

Cancer, dvs. elakartad tumör, är ett samlingsbegrepp för minst ett hundratal olika sjukdomar. Dessa kan vara sinsemellan mycket olika, t.ex. ifråga om orsaker, symtombild och prognos. Ett antal gemensamma drag kan emellertid urskiljas: Cl de sjukdomsalstrande cellerna dvs. cancercellerna härstammar från någon av kroppens egna celler, |:! de elakartade tumörerna brukar fortsätta att växa obegränsat, i varje fall då de nått sådan storlek att de kan diagnostiseras,

[1 de växer ofta infiltrativt, dvs. växer in i och förstör normala vävnader, El de kan sprida sig och ge upphov till dottersvulster, s.k. metastaser, i andra organ.

Det är de tre sistnämnda egenskaperna jämte det faktum att tumörer- na ofta avger ämnen som är giftiga för kroppen i övrigt, t.ex. framkallar blodbrist och avmagring — som är orsaken till att en elakartad tumör i obehandlat tillstånd ofta förr eller senare leder till patientens död.

Man kan säga att cancerceller och cancertumörer är ”asociala” i motsats till kroppens normala ”sociala” celler och vävnader, som växer ändamålsenligt, specialiseras och fungerar i enlighet med organismens behov. I själva verket är ur biologisk synvinkel den normala vävnadens strängt ”sociala” beteende minst lika märkligt som uppkomsten av "asociala" cellförband, dvs. cancer.

Cellernas och vävnadens normala tillväxt regleras av mycket komp- licerade biokemiska mekanismer. Det rör sig om en minutiös kontroll av tillväxt och specialisering -— förlopp som ännu är ofullständigt kända. Det är först under de senaste decennierna som man börjat få en inblick i dessa komplicerade mekanismer. Viktiga begrepp i detta sammanhang är arvsmassa, differentiering och kontrollmekanismer.

Arvsmassa. Förökning av celler sker genom celldelning, där grund- principen är att en cell ger upphov till två dotterceller med identiskt samma arvsmassa som ursprungscellen. Cellens arvsmassa finns lagrad i cellkärnans kromosomer — i den mänskliga cellen 46 kromosomer. Arvsmassan betår av gener, dvs. stora molekyler uppbyggda av nuklein- syran DNA. Varje kromosom innehåller ett stort antal gener och man uppskattar att den mänskliga cellen totalt innehåller flera tiotusentals, kanske hundratusentals gener.

En cells ärftliga information finns lagrad i DNA. Genom processer som numera är relativt väl kartlagda styr denna information upp- byggnaden av alla de proteiner (äggviteämnen) som organismen behöver för att kunna fungera.

Vissa celler i organismen ingår i vävnader som nybildas under hela livet, dvs. ständigt förnyas genom celldelning. Detta gäller t.ex. hud, slemhinnor, benmärg, bindväv. I dessa vävnader finns en uppsättning s.k. stamceller från vilka nya celler hela tiden uppkommer i samma takt som gamla celler dör och försvinner.

Andra celler i kroppen förnyas under normala omständigheter inte, men har latent förmåga till celldelning om behov skulle uppkomma. Hit hör t.ex. levercellerna som om delar av levern förstörs eller opereras bort kan ersätta vävnadsförlusten genom celldelning.

En tredje typ av celler saknar förmåga till celldelning. Dessa represen- terar högt specialiserade slutstadier i cellutvecklingen. Det kan antingen röra sig om celler som finns kvar hela livet, t.ex. vissa nervceller, eller om celler med begränsad livslängd som hela tiden förnyas från ett förråd av stamceller, t.ex. blodkroppar eller körtelceller.

Cancer kan endast utvecklas från celler som har förmåga till celldel- ning. Mycket tyder på att flertalet cancerformer uppkommer från celler med förändrad arvsmassa.

' Förändringar av arvs- massan i kroppsceller hos en person berör bara den personen. Föränd- ring av arvsmassan i könscellerna leder efter befruktning ofta till tidig abort men kan även leda till uppkomst av ärftliga sjukdomar.

Differentiering. Alla celler hos en individ har samma uppsättning DNA, dvs. samma basala ärftliga information. Trots detta utvecklas, såväl på fosterstadiet som senare under livet, celler och vävnader med mycket olika utseende och funktion — t.ex. hudceller, nervceller, bind- vävsceller, blodkroppar. Den process som leder till cellers och vävnaders specialisering brukar kallas differentiering. De biokemiska mekanismer som styr denna process är ännu mycket ofullständigt kända.

Orsaken till att celler differentieras i olika riktning anses vara att olika delar av den ärftliga informationen kommer till uttryck vid olika tid- punkt. Cellens fullständiga genetiska information finns sålunda från början i den befruktade äggcellen, för att sedan överföras till kroppens alla celler. I de olika cellerna används sedan vid varje tidpunkt bara en del av den genetiska informationen. En spottkörtelcell och en vit blod- kropp hos en individ har samma arvsmassa, men det är olika delar av genmaterialet som är i funktion.

Också hos cancercellerna är bara en del av den totala geninforma- tionen i bruk. Men cancercellerna karaktäriseras av att differentieringen är störd och i regel mindre fullständig än i normala celler. Graden av differentiering i cancercellerna varierar från en cancer till en annan. Man brukar tala om lågt differentierad cancer — cellerna har ett omoget utseende och högt differentierad cancer — cellernas utseende närmar sig de normala cellernas. Vanligen är lågt differentierade tumörer mera elakartade dvs. växer och sprider sig snabbare.

Orsaken till cancercellernas bristande differentiering är sannolikt en avvikelse i arvsmassan. Exempel finns dock på elakartade tumörer, där cellerna tycks ha normal arvsmassa och där det är en rubbning i diffe- rentieringsprocessen som ansvarar för cellernas cancerkaraktär.

På senare tid har man identifierat vissa gener, s.k. onkogener, som normalt förekommer i alla celler och som vid stegrad genaktivitet kan leda till canceromvandling. Aktiveringen av dessa gener kan på olika sätt åstadkommas av cancerframkallande virus och sannolikt också av fysi- kaliska och kemiska agentier. En mekanism för aktivering synes vara omflyttning av gener. Även om onkogenernas roll för canceruppkomst h05 människa ännu inte är klarlagd ger denna forskning en antydan om ett gemensamt led i verkningsmekanismerna för olika carcinogena agen- tier.

Kontrollmekanismer. Under ett ordinärt människoliv nybildas ca 10000 biljoner (10'6) celler, vilket motsvarar ca 10 ton vävnad. Vid denna ofantliga cellproduktion är det ofrånkomligt att det ständigt bildas en del celler med felaktig arvsmassa'. Det kan ske genom slumpen eller genom påverkan utifrån t.ex. genom kontakt med kemiska ämnen, ultraviolett ljus, joniserande strålning. Flertalet celler med sådan skada dör men vissa kan fortleva och genom delning överföra skadan till nya cellgenerationer.

För att skydda sig mot sådana avvikande celler har kroppen för- svarsmekanismer. Dessa är i princip av två slag: El Reparation av DNA vilket har kartlagts utförligt, t.ex. när det gäller skador på arvsmassan som framkallats av kemikalier, ultraviolett ljus eller joniserande strålning.

El Eliminering -— dvs. bortskaffande eller oskadliggörande av de ”felak- tiga” muterade cellerna. Eliminering kan sannolikt ske på olika sätt. Mycket talar för att immunologiska faktorer har betydelse. Enligt en teori är s.k. immunologisk vakthållning viktig för att hindra att cancer utvecklas från celler med DNA-skada — på samma sätt som man vet att immunologiska fenomen skyddar organismen från cellmaterial som är främmande för kroppen. Förhållandena är dock mycket kom- plicerade och ännu långt ifrån klarlagda. Det verkar dock uppenbart att såväl immunologiska som andra kontrollmekanismer har betydel- se för att hindra uppkomsten av cancer.

Figur 2:3 Schematisk bild över utvecklingen från normal cell till cancer.

Normala celler &? Muterade celler

&X Eliminering Reparation &; &X

4— Precancerceller

© Cancercell

Minimal cancerhärd

Progression

En tumör utvecklas. I fig. 2:3 visas hur en elakartad tumör kan utvecklas. (Kunskapen om detta förlopp behandlas mera i detalj i kap. 3).

1. Kroppens normala celler förnyas genom celldelning.

2. Vid celldelningen uppstår ett antal celler med skadad arvsmassa, mutationer.

3. En del av DNA-skadorna repareras, andra skadade celler elimineras. En del av de skadade cellerna blir dock kvar och fungerar som potentiella förstadier till en cancercell. Från någon av dessa ”precan- cerceller” kan sedan sannolikt genom förändringar i flera steg — bildas en verklig cancercell.

4. Denna cell har förmåga att genom delning bilda ett sammanhängan- de förband av cancerceller, en minimal cancerhärd, som bara kan upptäckas i mikroskop.

5. Från en sådan minimal cancerhärd kan sedan utvecklas en påvisbar cancer som fortsätter att växa.

6. Denna kan i sin tur ge upphov till spridning, dottersvulster i andra organ, och slutligen orsaka den sjukes död.

Ingen fas i denna utveckling behöver med nödvändighet följas av nästa steg i skissen. Uppkomsten av muterade, ej oskadliggjorda, celler behö- ver inte leda till en minimal cancerhärd. Alla minimala cancerhärdar utvecklas inte till progressivt växande cancertumörer. Och all obehand- lad cancer leder inte till död. Det finns t.o.m. vissa former av kliniskt manifest cancer som inte påverkar den sjukes livslängd. Hit hör t.ex. den vanligaste typen av hudcancer, s.k. basalcellscancer, som växer långsamt och nästan aldrig ger upphov till metastaser eller till patientens död. Det finns också cancerformer som trots att de sprider sig _ växer så långsamt och har så föga toxisk effekt att de inte tycks inverka på vare sig patientens allmänna hälsa eller livslängd. I sällsynta fall kan också en spontan återbildning (regression) av cancerhärdar förekomma.

Olika typer av cancer. Som nämndes inledningsvis är cancer ett sam- lingsbegrepp för ett stort antal sjukdomar. Även om dessa har gemen- samma drag är också skillnaderna stora. Förebyggande åtgärder, meto- der att upptäcka sjukdomen och sätten att behandla den kan skilja sig avsevärt mellan de olika cancerformerna. Följande huvudgrupper av elakartade tumörer kan urskiljas:

El Epiteliala tumörer (carcinom) som utgår från hud, slemhinnor eller körtlar. Hit hör de flesta av de vanligare cancerformerna, t.ex. lung-, bröst- och tarmcancer. [] Neuroektodermala tumörer, som utgår från centrala nervsystemet. El Mesenkymala tumörer (sarkom), som utgår från kroppens stödje- vävnader såsom bindväv, fett, muskler, ben och brosk. El Tumörer från blodbildande organ t.ex. leukemier och maligna lym- fom. [1 Övriga tumörer, dvs. vissa relativt sällsynta tumörformer som inte kan inordnas i ovannämnda grupper.

2.3. Cancersjukdomarnas utbredning

2.3.1. Hur vanliga är cancersjukdomarna?

Bristen på statistiska uppgifter och den tidigare primitiva diagnostiken gör att cancersjukdomarnas vanlighet endast kan bedömas under de allra senaste decennierna, vilket innebär ett mycket kort perspektiv. Även under denna korta period måste tidsmässiga skillnader bedömas med stor försiktighet beroende på förändringar i diagnostik och rappor- teringsrutiner.

En del ofta använda epidemiologiska mått för sjukdomar och döds- orsaker måste först beskrivas. El Incidens = antalet nya sjukdomsfall per antal individer (t.ex. 100 000) och viss tid, vanligen 1 år. El Mortalitet eller dödlighet = antalet dödsfall per antal individer och viss tid, vanligen ] år. [1 Åldersspecijik incidens och mortalitet varmed avses incidensen resp. mortaliteten inom en viss åldersgrupp (t.ex. 50-59 år). Med kännedom om dessa åldersspecifika tal kan en åldersstandardiserad incidens resp. mortalitet beräknas, dvs. den incidens eller mortalitet som skulle erhållas i en studerad befolkning om denna hade samma åldersför- delning som en standardpopulationz.

Figur 2:4 a Antalet registrerade cancerdödsjall och nya cancerfall [ Sverige under en tjugoårsperiod. Källa: Dödsorsaker (SCB) resp. Cancer lncidence in Sweden (Socialstyrelsen).

1000-tal

12 Cancerdödsfall

Män

————— Kvinnor , . , l cancerkommitténs

betänkande har i regel Sveriges befolkning

- 1970 använts som stan- 1959 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 801År dardpopulation.

3 1 det svenska cancerre- gistret registreras ej den vanligaste formen av hudcancer (basalcells- cancer). Uppskattnings- vis diagnostiseras 5 000—7 000 nya fall per år. Dödsfall orsakade av denna cancerform är mycket sällsynta.

Figur 2:4 [) Jämförelse (män resp. kvinnor) mellan åren 1961, 1968 och 1976 med

fallen uppdelade på fyra åldersgrupper.

MÄN

0-29 3049 50—64 265 0—29 30-49 50-64 265 0-29 30—49 50-64 265 Alder KVINNOR

0-29 3049 50-64 Z65 0-29 3049 50-64 265 029 3049 50-64 ess Alder

D Antal nva cancerfall

Antal cancerdödsfall

När man jämför befolkningar med olika ålderssammansättning (t.ex. vid beskrivning av förändringar från en tid till en annan och vid jämförelser mellan olika geografiska områden) bör åldersspecifik eller åldersstan- dardiserad incidens resp. mortalitet alltid användas eftersom de flesta sjukdomar t.ex. cancer — har väsentligt olika förekomst i olika åldrar.

Prevalensen av en sjukdom anger andelen av en befolkning som vid en viss tidpunkt har sjukdomen i fråga. Begreppet har betydelse t.ex. i samband med massundersökningar, eftersom det antal sjukdomsfall som kan påträffas beror av prevalensen.

Antalet cancerdödsfall och nyregistrerade cancerfall i Sverige har under de två senaste decennierna starkt ökat (fig. 2:4a), framför allt i de högre åldersgrupperna (fig. 2:4b). År 1959 registrerades ca 20 000 nya cancerfall3 och ca 13 000 dödsfall i cancer. Motsvarande siffror för 1980 var 35 000 resp. 20 000. Huvudorsaken till ökningen är den stora föränd-

Figur 2:5 Äldersspecijik cancermortalitet i de nordiska länderna är 1975. Från K. Magnus 1981.

Kvinnor

Danmark _______ Finland ..............

Island —— Norge _ Sverige ______

N (då 07020

0102030405060708001020304050607080

Ålder

ringen i befolkningens åldersfördelning eftersom risken att få en cancer- sjukdom starkt ökar med ökande ålder. Fig. 2:5 visar den åldersspecifika cancermortaliteten i de nordiska länderna och illustrerar dels hur starkt mortaliteten ökar med ökande ålder, dels hur stor överensstämmelsen är mellan de olika länderna.

Den åldersstandardiserade cancermortaliteten i Sverige har under de senaste två decennierna (fig. 2:6) visat en ganska liten förändring (+ 0,9 % per år för män, i 0 % för kvinnor). Hos män ses dock en ökning i de högsta åldersgrupperna (70 år och över) framför allt påtaglig hos de allra äldsta (80 år och över), (tab. 221).

Den åldersstandardiserade incidensen företedde under samma period större förändringar. Den ökade hos män med i genomsnitt 1,5 % per år och hos kvinnor med 0,8 % per år (fig. 2:6). Ökningen har varit mest påtaglig hos den allra äldsta åldersgruppen men även i åldersgrupperna 50—79 år har en viss ökning kunnat noteras hos både män och kvinnor (tab. 2:2). Som tidigare påpekats måste förändringarna bedömas med stor försiktighet eftersom förbättrad diagnostik och ändrade rapporte- ringsrutiner särskilt beträffande de högre åldersgrupperna, kan ha på- verkat dessa tal. Ett uttryck för detta kan t.ex. vara den väsentligt högre ökningstakten under perioden 1961 —70 än under perioden 1971 80 (se även tab. 2:6). Den under 1960-talet snabba ändringen av åldersfördel- ningen och tillkomsten av nya terapeutiska och diagnostiska hjälpmedel kan ha gjort att man under denna period successivt i allt högre grad diagnostiserade och rapporterade cancer framför allt hos äldre personer.

Svårigheten att urskilja verkliga ändringar i incidens och dödlighet från effekterna av diagnostiska faktorer har även uppmärksammats i andra länder. Cancerkommittén har i en specialstudie försökt belysa betydelsen av dessa faktorer (se kap. 5).

Under de senaste decennierna har stora förändringar skett i sjuk- domspanoramat i Sverige. Dessa förändringar avspeglar sig tydligt i dödsorsaksstatistiken. I fig. 2:7 återges den åldersstandardiserade död- ligheten i olika dödsorsaker. Den totala dödligheten sjönk under perio- den 191 1—74 mycket starkt beroende framför allt på minskad dödlighet under nyföddhetsperioden och i infektionssjukdomar. Diagrammen återspeglar också förändringar i dödsorsaksklassificeringen. Den ospe- cifika dödsorsaksgruppen ”ålderssjukdomar” reduceras successivt och ersätts med mera specificerade dödsorsaker (sannolikt särskilt hjärt- kärlsjukdomar och tumörer). Trots detta har den registrerade dödlighe- ten i tumörsjukdomar varit anmärkningsvärt konstant under dessa 6— 7 decennier. Statistik från de nordiska grannländerna, England, USA, Kanada m.fl. länder uppvisar ett likartat mönster. Det bör dock framhål- las att det från preventiv synpunkt inte är tillräckligt att veta vilka ändringar den totala cancerincidensen eller dödligheten uppvisar, då

Figur 26 Åldersstandardiserad cancerincidens och cancermortalitet i Sverige under de två senaste decennierna.

Fall per 100000

450

400

o..-I......'. .

350

300

_.-. . ._.—'-'-' —-4 ..—

I,

250

200

---__---_ ___-__-_——_-_-_-—

—----_-_---

150

Män, åldersstandardiserad incidens u...-ou. Kvinnor, _,,_ _u— ------ Män, _,,_ mortalitet --—- Kvinnor, _,,_ _,,_

100

50

1959 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 År

Tabell 2:1 a Cancerdödsfall per 100 000 män i Sverige i olika åldersgrupper

1959—80.

Ålder 0—9 10—19 20—29 30—39 40—49 50—59 60—69 70—79 80—

År 1959 11,9 8,8 13,1 26 67 201 545 1 271 1 974 1960 9,9 9,2 12,8 24 73 211 588 1 262 1 955 1961 10,9 10,8 12,0 28 68 210 591 1 240 2 018 1962 10,9 7,1 13,3 23 69 211 614 1286 2 217 1963 9,1 8,3 13,2 26 65 204 587 1 257 2 318 1964 10,1 9,2 13,9 23 65 213 577 1 305 2 140 1965 9,7 9,4 12,8 29 64 200 566 1 294 2 075 1966 9,0 8,7 12,8 23 65 197 589 1 237 2 035 1967 10,3 5,4 12,5 22 73 204 585 1 246 2 041 1968 12,3 8,1 10,8 28 60 215 570 1 255 2 121 1969 10,7 7,7 12,1 20 71 203 606 1 299 2 277 1970 7,7 8,5 11,1 22 66 202 581 1 277 2 238 1971 10,8 10,1 11,5 21 74 199 591 1373 2490 1972 9,7 7,8 11,8 21 70 209 599 1 445 2 725 1973 11,3 9,2 11,2 23 66 217 606 1 432 2 676 1974 8,7 6,3 9,8 24 70 213 606 1 490 2 718 1975 7,4 5,9 9,1 21 79 212 609 1 470 2 829 1976 7,4 7,9 12,5 20 60 227 626 1 485 2 745 1977 8,4 4,7 10,4 20 65 219 615 1 496 2 863 1978 6,6 7,9 10,4 20 70 221 600 1 478 2 763 1979 7,8 5,6 9,3 19 63 225 611 1 462 2 790 1980 7,1 5,6 8,4 22 62 217 601 1 383 2 791

Tabell 2:1 b Cancerdödsfall per 100 000 kvinnor i Sverige i olika åldersgrupper

1959—80.

Ålder 0—9 10—19 20—29 3o_39 40—49 50—59 60—69 70—79 80—

År 1959 10,9 5,9 10,8 38 110 235 480 832 1 446 1960 10,5 6,9 11,2 38 114 249 462 900 | 336 1961 8,2 6,4 11,8 35 110 239 459 856 1 461 1962 9,2 5,9 9,6 32 103 226 450 873 1 499 1963 7,5 7,8 9,7 33 102 243 469 845 1 434 1964 9,5 6,0 10,3 33 104 252 449 859 I 406 1965 9,7 4,4 9,6 28 108 231 441 835 1 332 1966 10,7 6,8 7,5 33 105 234 438 831 1 361 1967 8,3 4,4 9,9 33 103 228 440 848 1 333 1968 8,4 4,5 12,0 37 100 235 433 848 1 409 1969 8,3 4,7 9,2 29 116 232 436 844 1 446 1970 7,7 4,2 8,4 30 107 236 444 834 | 494 1971 6,4 7,6 7,8 30 99 238 420 857 1 621 1972 8,9 6,5 10,0 27 97 237 451 935 1 562 1973 7,6 2,9 9,5 29 97 221 457 883 1 649 1974 8,4 5,7 7,4 26 99 235 457 910 1 610 1975 7,4 4,1 7,7 28 96 233 462 879 1 627 1976 6,3 4,2 8,8 28 84 230 455 862 1 645 1977 6,8 4,2 9,8 26 94 234 456 837 1 632 1978 5,4 5,0 7,2 25 94 224 454 849 1 619 1979 6,2 4,6 4,1 25 86 237 467 835 1 592 1980 5,1 5,2 6,1 27 93 229 458 838 1 589

Tabell 2:2 a Nya cancerfall per 100 000 män i Sverige i olika åldersgrupper

1959—80. Ålder 0—9 10—19 20—29 30—39 40—49 50—59 60—69 70—79 80— År 1959 13,8 14,4 27,3 50 113 317 825 1 629 2 014 1960 15,3 13,3 22,1 51 118 319 857 1 528 1 859 1961 12,2 15,2 28,3 52 116 328 837 1 504 2 039 1962 11,9 11,9 25,2 47 123 328 886 1 694 1 817 1963 12,4 11,8 26,7 49 106 330 863 1 747 1 860 1964 11,9 15,0 23,4 53 116 352 901 1 914 2 484 1965 15,9 14,2 24,5 52 131 346 931 1 906 2 532 1966 16,2 14,0 25,7 53 121 350 907 1 935 2 686 1967 16.9 11,8 28,4 51 125 368 927 1 856 2 790 1968 18,3 14,5 26,8 49 121 357 962 2 008 2 794 1969 17,2 14,5 26,7 53 143 366 874 2 046 3 091 1970 16,8 15,5 29,9 52 131 365 965 2 019 3 006 1971 14,3 17,5 28,6 53 138 364 986 2 041 3 239 1972 12,9 16,2 30,2 55 135 383 1 015 2 182 3 342 1973 16,7 17,5 29,4 61 139 398 1 021 2 187 3 259 1974 16,3 16,6 27,8 56 141 385 1 019 2 236 3 310 1975 15,2 14,6 28,4 50 143 402 995 2 219 3 235 1976 14,5 14,5 30,7 54 136 408 1 061 2 241 3 096 1977 14,8 12,6 30,5 41 134 401 1 009 2 139 3 247 1978 18,2 12,3 26,4 48 136 404 1 049 2 180 3 106 1979 17,0 15,3 24,8 51 128 416 1 029 2 218 3 282 1980 17,2 14,9 31,1 53 142 419 1 089 2 228 3 236

Tabell 2:2 b Nya cancerfall per 100 000 kvinnor i Sverige i olika åldersgrupper 1959—80. Ålder 0—9 10—19 20—29 30—39 40—49 50—59 60—69 70—79 80— År 1959 12,7 12,4 29,1 63 256 461 751 | 087 1 303 1960 12,1 11,3 31,7 102 275 438 712 1060 1118 1961 11,5 12,0 30,3 99 275 454 721 1 107 1 226 1962 13,0 12,8 31,2 115 287 469 734 1 153 1 652 1963 12,7 13,6 30,0 100 281 475 745 1 142 1 489 1964 11,8 14,3 32,7 104 302 474 746 1 263 1 566 1965 15,4 11,8 31,5 118 311 464 738 1227 1632 1966 11,7 13,4 28,3 116 309 479 762 1 281 1 704 1967 15,1 12,0 32,7 112 297 480 724 1 243 1 736 1968 13,3 11,7 33,9 122 305 497 753 1 276 | 794 1969 13,2 13,2 29,5 111 327 501 801 1 304 1 941 1970 14,7 10,3 39,0 111 310 503 771 1 280 1 977 1971 10,3 10,7 36,3 100 303 520 782 1 287 1 898 1972 12,9 15,3 37,2 102 338 516 821 1 351 1 938 1973 12,4 10,5 40,2 98 303 510 830 1 311 1 965 1974 15,4 12,5 36,6 103 294 522 811 1 334 1 960 1975 14,9 12,1 37,1 95 286 534 819 1 279 1 885 1976 13,3 12,5 38,5 101 313 522 819 1 272 1 845 1977 11,3 13,6 40,3 102 306 559 809 1 280 1 920 1978 13,8 14,7 36,4 99 290 544 877 1 305 1 828 1979 13,2 12,5 40,3 112 289 566 880 1 355 1 967 1980 17,9 13,3 36,6 110 293 549 863 1 317 1 937

___—___—

den utgör summan av individuella tumörsjukdomar, som under samma tid uppvisar påtagliga förändringar.

Som resultat av förändringarna i dödlighetspanoramat har medel- livslängden kontinuerligt ökat (fig. 2:l). Denna utveckling har fortsatt även under de senaste två decennierna, om än i minskad takt. Medellivs- längden var 1978 ca 72 år för män och ca 78 år för kvinnor. Medellivs- längdens ökning hos män har under sistnämnda period helt betingats av den minskade barnadödligheten. Hos kvinnor har däremot även ålders- grupperna över 40 år uppvisat en minskande dödlighet (tab. 2:3). Me- dellivslängden för dem som avled i cancer var 1978 ca 71 år hos både män och kvinnor. Om man antar att cancer inte funnits som dödsorsak och att de som avled i cancer i stället skulle ha haft samma risk som andra i motsvarande åldersgrupp att senare avlida av annan orsak, finner man att cancer förkortat medellivslängden med 2—3 år både hos män och kvinnor. Förlusten av levnadsår för de personer som avlider i cancer är emellertid betydande och genomsnittligt ca 11 år hos män och 16 år hos kvinnor räknat på hela befolkningen. Den större förlusten av levnadsår hos kvinnor beror på att vissa cancerformer (cancer i bröst, äggstock och livmoderhals) är ganska vanliga även bland medelålders eller något yngre kvinnor. Detta avspeglar sig också i genomsnittsåldern när cancer- diagnosen sätts. Denna ökade under perioden 1959—80 från 65,6 till 68,7 år hos män och från 61,2 till 66,3 år hos kvinnor, och var genom- gående lägre bland kvinnorna. Förklaringen till den ökade genomsnitts- åldern vid diagnos är säkerligen i huvudsak den förändrade åldersför- delningen i populationen.

Figur 2:7 Ålderssrandardiseraa' mortalitet i Sverige 1911—74 fördelad på olika dödsorsaker. — Från Carlsson, Arvidsson, Bygren och Werkö, 1979.

Antal döda per'iooooo Antal döda per 100000

Män Kvinnor

ISW

Ålderssjukdom (ospecificerad) _. 1 330

Hjärt— och kärl - sjukdomar

Tumörer

Olyckor, våld

Perinatal död Andningsorganens siukd. (influensa, _ lunginfl. bronkit) soo ' soo

Infektioner

Övriga dödsorsaker _

1911 1920 1930 1940 1951 1960 1964 1974 1951 198) 1964 1974

Tabell 2:3 a Dödsfall (alla dödsorsaker) per 100 000 män i Sverige i olika ålders- grupper 1959—80.

Ålder 0—9 10— 19 20—29 30—39 40—49 50—59 60—69 70—79 80— År 1959 257 66 122 151 321 825 2 187 6 018 16 298 1960 246 62 1 11 154 326 863 2 390 6 356 16 791 1961 238 63 107 156 301 848 2 327 6 076 16 261 1962 239 63 1 11 147 322 854 2 404 6 407 17 022 1963 245 69 1 14 150 311 840 2 341 6 200 16 997 1964 235 75 115 158 323 867 2 333 6 150 16 276 1965 223 68 110 169 311 852 2 335 6 239 16 487 1966 217 67 108 159 336 842 2 356 6 116 15 944 1967 200 55 1 14 169 353 865 2 357 6 142 15 805 1968 197 63 1 18 181 341 864 2 296 6 230 16 558 1969 182 63 112 162 357 871 2 380 6 290 16 263 1970 170 65 1 10 156 350 854 2 273 5 862 15 254 1971 163 69 112 164 371 862 2 320 6 070 15 750 1972 164 64 116 160 375 875 2 277 6 094 15 601 1973 138 60 111 160 359 877 2345 6117 16119 1974 136 58 105 160 370 889 2 313 6 102 15 990 1975 128 58 120 160 376 876 2 351 6 088 16 094 1976 115 56 115 158 358 919 2375 6226 16427 1977 113 48 116 159 372 902 2 336 5 940 15 742 1978 108 54 118 157 359 907 2 330 5 986 15 649 1979 1 10 49 110 164 354 925 2 292 6 033 15 736 1980 103 43 112 153 354 887 2 291 5 847 15 803

Tabell 2:3b Dödsfall (alla dödsorsaker) per 100000 kvinnor i Sverige i olika åldersgrupper 1959—80.

___—___—

Ålder 0—9 10— 19 20—29 30—39 40—49 50—59 60—69 70—79 80—

___—___—

År 1959 179 30 53 99 232 557 1 571 4 905 14 844 1960 185 33 55 101 245 571 1 569 5 127 15 367 1961 182 31 55 87 226 549 1 489 4 890 14 895 1962 181 33 48 92 216 536 1 487 4 904 15 421 1963 179 38 52 92 226 539 1 482 4 700 14 735 1964 182 33 54 99 218 534 1 459 4 584 14 073 1965 173 35 47 97 225 525 1 416 4 505 14 188 1966 155 32 50 94 211 503 1 355 4 460 13 799 1967 155 28 53 94 219 496 1 335 4 425 13 617 1968 147 32 51 95 220 513 1 339 4 471 14 227 1969 120 32 48 94 234 512 1341 4381 13714 1970 125 34 49 88 220 498 1 281 3 978 12 707 1971 120 36 43 94 217 492 1 244 3 939 12 585 1972 116 29 51 87 205 487 1 239 3 959 12 543 1973 111 31 47 89 202 467 1 221 3 837 12 628 1974 110 30 44 82 204 476 1 208 3 782 12 670 1975 96 35 44 84 216 475 1 204 3 768 12 415 1976 90 32 53 89 201 466 1 192 3 715 12 826 1977 81 28 45 77 207 467 1 143 3 489 11 944 1978 81 27 45 77 194 448 1 124 3 528 11 963 1979 78 27 45 79 190 481 1 126 3 415 11951 1980 74 24 43 79 199 464 1 129 3 388 11 995

2.3.2. Geografiska och tidsmässiga skillnader i förekomsten av olika cancersjukdomar

De allra flesta cancersjukdomar företer betydande incidensskillnader mellan olika delar av världen. Skillnaderna är ofta mycket stora. Som exempel kan nämnas matstrupscancer, cancer i nässvalgrummet och primär levercancer. Dessa cancerformer är alla ovanliga i de västliga i-länderna men hör i vissa delar av världen till de allra vanligaste can- cerformerna. Ett extremt exempel utgör Burkitts lymfom, en särpräglad cancersjukdom som förekommer i vissa delar av Afrika, Sydamerika och Nya Guinea men som i övriga delar av världen är mycket sällsynt.

Även flera av de cancerformer som är vanliga i Sverige och de övriga västliga i-länderna företer betydande geografiska incidensolikheter. Hit hör t.ex. lungcancer, grov- och ändtarmscancer, magsäckscancer, bröst- cancer och livmoderhalscancer. Av intresse är att skillnader kunnat påvisas inte bara mellan länder med mycket olika socio-ekonomisk och kulturell struktur utan även mellan olika områden inom samma land. Exempel på det sistnämnda finns i en stor amerikansk mortalitetsstatis- tik (Atlas of Cancer Mortality for US Counties 1950—1969) och också i sammanställningar från de nordiska cancerregistren. Ett exempel är lungcancer hos män som i Sverige — liksom i många andra i-länder har väsentligt högre incidens i storstadsområden än i landsbygdsområ- den. Fig. 218 visar att incidensen av lungcancer hos män är betydligt högre i storstadsområdena än i t.ex. Kronobergs, Skaraborgs och Jämt- lands län. Betydande incidensvariationer kan även förekomma inom ett begränsat geografiskt område. Många inlandskommuner i övre Norr- land har t.ex. mycket låg lungcancerincidens bland män jämfört med de mera urbaniserade kustkommunerna och de bägge gruvkommunerna Kiruna och Gällivare (fig. 229).

1 tab. 214 jämförs Örebro län, som 1978 hade den lägsta totala cancer- incidensen, och Malmö kommun, som hade den högsta incidensen, med Sverige i sin helhet och med Stockholms och Göteborgs kommuner. Som framgår av tabellen var den registrerade cancerincidensen ungefär dub- belt så hög i Malmö kommun som i Örebro län och stora skillnader kan t.ex. noteras beträffande cancer i lungor, prostata, livmoderhals, bröst, magsäck, grovtarm och urinvägar. Med all sannolikhet avspeglar vissa av dessa skillnader reella olikheter men helt säkert är de till en del beroende av diagnostiska faktorer. ] Malmö kommun kan närheten till ett högt specialiserat sjukhus, en hög obduktionsfrekvens och en obduk- tionsteknik, som inneburit att man systematiskt letat efter icke-symtom- givande ("latent”) cancer vara en förklaring, t.ex. till den höga inciden- sen av prostatacancer.

Med reservation för falska skillnader betingade av slumpartade avvi- kelser, diagnostisk intensitet och rapporteringsrutiner kan påvisade geo- grafiska incidens- och mortalitetsvariationer utgöra en viktig indikator på riskfaktorer i levnadssätt och andra miljöförhållanden. Detsamma gäller de skillnader som ofta kan påvisas mellan olika yrkesgrupper och olika etniska grupper. Gemensamt är dock att sådana skillnader aldrig i sig själva kan tjäna som bevis för förmodade riskfaktorer. De kan

Figur 28 Åldersstana'ara'iserad lungcancerincidens hos män 1977— 79 (per 100 000 och år) i de olika länen och i kommunerna Stockholm, Göteborg och Malmö. ( [ siffrorna för Stockholms län, Göteborgs och Bohus län och Malmöhus län ingår ej resp, siorsladskommuner. för vilka i stället resp. siffervärden anges inom en cirkel).

37

26

Figur 2:9 Åldersstandardiserad lungcancerincidens hos män i kommunerna i Norr- bottens, Västerbottens och Västernorrlands län. Genomsnitt för perioden 1959— 78 (per 100 000 och år). Siffervärdena på vänster karta återges grafiskt på den lilla kartan till höger.

endast tjäna som en alarmsignal, som kan motivera en mer ingående undersökning av bakomliggande orsaker, t.ex. i form av individrelatera- de, analytiska epidemiologiska studier av kohort- eller fall—kontrolltyp.

Tab. 2:5 visar hur de cancerfall och cancerdödsfall som registrerades 1959 resp. 1980 i Sverige fördelade sig på olika cancerformer. Både hos män och kvinnor svarade de 5—6 vanligaste cancerformerna för 50—

Tabell 2:4 Åldersstandardiserade incidenser för några cancerformer i hela Sverige, Stockholms, Göteborgs och Malmö kommuner och Örebro län 1978.

Åldersstandardiserad incidens 1978 per 100 000 i:

Tumörläge Kön Sverige Stockholm Göteborg Malmö Örebro län Samtliga M 413,2 525,0 431,8 797,8 330,0 Kv 350,1 388,5 379,5 492,8 284,6 Matstrupe M 5,2 11,6 7,8 8,9 4,6 Kv 1,6 2,1 1,3 2,0 0,6 Magsäck M 28,6 27,9 32,0 36,6 20,8 Kv 15,2 11,6 14,6 15,6 13,1 Grovtarm M 29,7 36,7 32,5 51,6 27,3 Kv 27,0 26,6 30,6 47,2 29,9 Ändtarm M 20,1 20,8 21,2 29,7 18,4 Kv 12,5 14,2 12,0 18,1 9,3 Lunga M 34,8 76,7 51,5 96,3 25,5 Kv 10,7 18,1 14,7 16,3 8,5 Bröst Kv 91,9 107,3 96,1 153,6 77,7 Livmoderhals Kv 14,1 19,7 21,3 16,9 8,8 Livmoderkropp Kv 20,6 26,2 24,3 21,2 23,3 Prostata M 89,7 97,4 64,0 174,2 86,1 Njure M 17,4 21,7 22,6 25,7 15,2 Kv 9,7 10,9 10,4 14,5 3,5 Övriga urin- M 27,3 39,6 36,1 54,3 20,2 vägar Kv 8,1 10,3 8,8 12,4 7,0

60 % av cancerfallen. Tabellen visar också att det skett en betydande förändring av cancermönstret under de senaste två decennierna. Det mest slående är den relativa minskningen av magsäcks— och livmoder— halscancer och ökningen av lungcancer. Uppgifter från många andra i-länder uppvisar en liknande förändring. Fig. 2: 10 visar utvecklingen av den åldersstandardiserade mortaliteten i USA för några av de vanligaste cancerformerna under perioden 1930 till 1975. Den totala cancermorta- liteten var under perioden relativt oförändrad men mortaliteten i mag— säcks- och livmodercancer minskade medan lungcancermortaliteten ökade. I de svenska dödsorsaks- och cancerregistren kan utvecklingen under de senaste två decennierna studeras (fig. 2:1 1— 12, tab. 2:6). Både i mortalitets- och incidensstatistiken ses en stark ökning av lungcancer, primär levercancer och malignt melanom och en stark minskning av magsäckscancer. I incidensstatistiken ser man vidare en ökning av pros- tatacancer och urinvägscancer och om än i mindre grad — av bröst-, grovtarms- och ändtarmscancer samt en minskning av livmoderhalscan- cer. De sistnämnda förändringarna är samtliga mindre uttalade eller saknar klar motsvarighet i mortalitetsstatistiken. En skillnad mellan tidsutvecklingen för incidenser jämfört med dödlighet kan som tidigare nämnts ha flera orsaker. En incidensökning utan åtföljande mortalitets-

Tabell 2:5 Fördelning av nya cancerfall resp. cancerdödsfall i Sverige på olika cancerformer 1959 och 1980.

De vanligaste cancerformerna Cancerdödsfall Nya cancerfall hos män 1959 1980 1959 1980 Totalt antal 6 786 10 647 9 671 17 508 Speciella cancerformer % % % % Prostata 14,2 16,3 16,0 21 ,7 Grov- och ändtarm 12,3 11,9 13,4 12,2 Lunga 8,0 17,2 7,7 10,5 Lymfatiska och blodbildande organ 9,3 10,0 6,7 6,4 Magsäck 22,5 9,0 16,2 6,5 Urinvägar (utom njure) 2,6 4,0 4,7 6,7 Hud (utom melanom) 0,4 0,3 3,3 3,8 Bukspottkörtel 5,2 6,8 4,0 3,7 Lever och gallvägar 2,1 4,4 1,8 2,8 Nervsystemet 2,4 3,0 3,6 3,0 Malignt melanom i huden 1,0 1,3 1,0 2,6 De vanligaste cancerformerna Cancerdödsfall Nya cancerfall hos kvinnor 1959 1980 1959 1980 Totalt antal 6 542 9 280 10 549 17 178 Speciella cancerformer % % % % Bröstkörtel 12,5 16,1 23,1 24,9 Grov— och ändtarm 13,2 13,6 11,1 12,7 Äggstockar 7,8 7,4 7,1 5,9 Lymfatiska och blodbildande organ 8,0 9,2 6,1 6,6 Livmoderkropp 1,7 2,3 6,0 5,4 Magsäck 15,4 7,4 8,4 4,1 Lever och gallvägar 2,7 7,4 2,0 4,0 Nervsystemet 2,8 2,6 3,1 3,2 Bukspottkörtel 4,1 7,1 2,2 3,4 Livmoderhals 4,4 2,6 8,4 3,0 Lunga 2,3 6,5 1,9 3,5 Njure 2,6 3,5 2,3 2,9 Malignt melanom i huden 0,5 1,4 1,2 3,0 Urinvägar (utom njure) 1,3 1,9 1,6 2,5 Hud (utom melanom) 0,3 0,3 1,7 2,2

ökning kan bero på förbättrad behandling och på att man allt oftare diagnostiserar tidiga fall som kan botas. En annan orsak kan vara att man i allt större utsträckning upptäcker biologiskt mera godartade fall, som ej förkortar patienternas liv. Liksom beträffande cancerincidensen i stort var ökningen för många cancerformer betydligt mindre uttalad under perioden 1971—80 än under perioden 1960—70, vilket kan ha sin grund i diagnostik- och rapporteringsrutiner.

Frågan om varierande förekomst av cancer hos barn har speciellt intresse eftersom en sådan variation skulle kunna tyda på inflytande av miljöfaktorer under fosterstadiet eller de första levnadsåren. Incidensen

Åldersstandardiserad Åldersstandardiserad mortalitet per 100000 mortalitet per 100000

50 50 ! Lungor )

KVINNOR

1930— 73. — Från Weisburger m.fl. 1977.

Figur 2:10 Åldersstandardiserad mortalitet i vissa vanliga cancerformer i USA

20. Grovtarm

Prostata

10

1 930 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Är

62 63

Åldersstandardiserad mortalitet per 100000 __ MAN

64 65 66 67 68 69 70 71

Lungor

72 73 74 75 76 77 78

Prostata

Grovtarm

År

50. Åldersstandardiserad KVI N N O R mortalitet per 100000

45

25. Xx //xx

20 *»-__

15 ' ' 'v' 'V'

10 mungor

1961 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71

Grov-tarm

78.

Livmoderhals

72 73 74 75 76 77 78 År

Figur 2:11 Ålderstandardiserad mortalitet i några cancerformer i Sverige 1961— 90 Cancersjukdomarna allmän bakgrund SOU 1984:67

Åldersstandardiserad incidens MÄN 100 per 100000

1959 60 61

62 63 64 65 66 67 68 69 70 71

Prostata

72 73 74 75 76 År

1 Åldersstandardiserad incidens K V1 N N O R 00 per 100000

90 80

70 ___/

Bröst

”n'-Livmoderhals

10. M Lungor

0 —,—|—'—|—-Tj.——m—'—r——r——T—q——

1959 60 61

62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 Är

i ig. 2:11. Figur 2:12 Åldersstandardiserad incidens 195 9— 76 för samma cancerformer som

Tabell 2:6 Procentuell årlig förändring i Sverige under perioderna 1961—70 och 1971—80 av åldersstandardiserad incidens och mortalitet för olika cancerformer.

Incidens Mortalitet 1961—70 1971—80 1961—70 1971—80

Samtliga diagnoser M 2,3 0,4 —O,1 0,4 K 1,5 0,4 —0,5 0,3 Matstrupe M 1,1 0,3 0,1 —0,6 K —2,7 —3,5 —2,6 —2,8 Magsäck M —2,7 —2,8 —4,7 — 3,7 K —2,4 —4,0 —4,3 —3,9 Grovtarm M 2,1 0,6 0,7 —0,7 K 2,1 0,5 —0,1 — 0,6 Ändtarm M 0,6 1,0 —0,8 —0,9 K 0,9 0,9 —0,6 1,4 Lever och gallvägar M 4,8 2,1 4,0 3,7 !( 4,0 1,8 3,7 2,3 Bukspottkörtel M 2,7 —— 1,4 1,6 —0,7 K 2,4 0,1 1,8 1,3 Lunga M 3,6 0,8 6,7 2,1 K 4,3 3,1 6,5 3,3 Bröst K 1,5 1,8 —0,8 —0,8 Livmoderhals K —0,1 —4,9 0,3 3,8 Äggstockar K 1,9 —0,6 1,3 0,1 Prostata M 4,2 0,5 —0,2 0,2 Njurar M 3,3 0,7 1,1 1,0 K 3,1 —0,3 —0,1 —0,2 Urinblåsa M 4,3 1,4 3,2 0,6 K 1,8 —0,9 2,7 0,1 Melanom i huden M 5,9 5,4 4,9 2,4 K 8,2 5,8 3,3 3,3

av cancer i barnaåren, som är mycket låg, har emellertid inte visat några väsentliga förändringar under de två senaste decennierna (tab. 2:2). Några säkra geografiska variationer har inte heller kunnat påvisas.

2.4 Orsaker till cancer

Även om vissa orsaksfaktorer till en del cancerformer sedan mycket länge varit kända, är det först under de senaste två-tre decennierna som man fått klart för sig att cancer i de allra flesta fall för sin uppkomst är beroende av levnadssätt och andra miljöfaktorer. Denna kunskap har som tidigare nämnts till stor del nåtts på indirekt väg genom iakttagelsen att de flesta cancerformer visar stora geografiska incidensskillnader, genom förändringen över tiden av vissa cancersjukdomar (t.ex. mag- säckscancer och lungcancer) och genom studier av emigrantgruppers cancermönster. Kunskapen att riskfaktorer i miljön i vid bemärkelse har

betydelse för uppkomsten av många tumörsjukdomar innebär inte att man har någon mera fullständig kunskap om dessa faktorers natur. Trots att hundratals riskfaktorer är kända för speciella cancerformer, måste kunskapen inom detta område ännu betecknas som fragmentarisk. Även beträffande kända riskfaktorer är svårigheterna stora när det gäller att uppskatta deras kvantitativa effekt. En orsak härtill är den långa latenstiden för utveckling av cancer hos människa, vanligen flera decennier. Det cancermönster som man f.n. kan iakttaga speglar alltså förhållanden i miljön inkl. levnadssättet som ligger ganska långt tillbaka i tiden. En annan orsak är att cancer hos människa för sin uppkomst med all sannolikhet oftast är beroende av flera samverkande faktorer. Or- saksmönstret är i regel ofullständigt känt liksom de olika faktorernas relativa betydelse. Förstärkande effekter förekommer också, vilket in- nebär att en i sig själv kanske relativt ofarlig faktori kombination med en annan faktor kan ge en stark riskökning.

Genom djurförsök har man fått värdefull kunskap om cancerframkal- lande egenskaper hos en rad olika agentier och om mekanismerna för canceruppkomst. Mycket tyder på att en tumör uppstår ur en enda cell och att det första steget (initieringen) vid utveckling av cancer är en förändring i arvsmassan (det genetiska materialet) i en kroppscell genom en mutation eller mutationsliknande händelse. Mutagena agentier kan därför betraktas som möjliga carcinogener, men en eventuell sådan effekt kan i avsaknad av humandata ännu så länge fastläggas endast i långtidsförsök med djur. Med tanke på det antal mutationer som stän- digt måste uppkomma vid det enorma antalet celler i människokroppen är cancerincidensen mycket låg. Detta kan delvis bero på att den gene- tiska förändringen måste avse just cellens reglermekanismer för tillväxt samt att dessutom ytterligare en eller flera händelser (s.k. promotion m.m.) måste inträffa för att okontrollerad celltillväxt skall komma till uttryck. Processen från en muterad cell till en manifest cancertumör är alltså lång och kan influeras av många faktorer, som i sig själva inte behöver ha muterande effekt. Bl.a. denna komplexitet gör att de experi- mentella rönen ger en bristfällig grund för en kvantitativ analys av orsakerna till cancer hos människan. Vissa riskfaktorer, bland dem även sådana som påvisats hos människan, anses verka på annat sätt än genom förändring av genmaterialet och i regel i ett senare skede i den process som kan leda till cancer. För att studera sådana faktorer är det ofta svårt att finna experimentella modeller. (Mekanismer vid uppkomst av cancer beskrivs närmare 1 kap. 3.)

2.4.1 Exempel på orsaksfaktorer

] det följande ges några exempel på kända eller misstänkta orsaksfakto- rer till cancer hos människa. I flera fall utvidgas och fördjupas analysen av orsaksfaktorer längre fram (se särskilt kap. 4 och delar av kap. 6).

Ärftlighet

Vid några sällsynta cancerformer har man kunnat visa en stark ärftlig faktor. Det finns också ganska många men genomgående sällsynta med-

födda sjukdomar som disponerar för olika cancersjukdomar. Av större kvantitativ betydelse är att man vid en del vanliga cancersjukdomar (t.ex. bröst-, magsäcks- och tarmcancer) funnit en viss ärftlig benägenhet för den speciella cancerform som studerats; vanligen har i de gjorda studierna patienter med dessa cancerformer oftare än förväntat haft nära anförvanter med samma cancersjukdom. Man finner inte heller helt sällan släkter med påfallande hög cancerfrekvens vilket, jämte iakttagel- sen att vissa individer drabbas av mer än en cancersjukdom, kan tyda på en viss ärftlig disposition.

Det är naturligt att antaga att ärftliga faktorer spelar en viss roll vid uppkomsten av alla cancerfall men den kvantitativa betydelsen av dessa faktorer torde ändå var liten jämfört med miljöfaktorer. Detta illustreras bl.a. av tvillingstudier, där överensstämmelsen mellan enäggstvillingar beträffande canceruppkomst i regel varit liten. För vissa cancerformer finns dock verkliga rasskillnader. Ett exempel på detta är malignt mela- nom i huden som är sällsynt hos mörkhyade raser och som hos vita är vanligast hos blonda eller rödlätta, pigmentfattiga personer.

Tobak

Den carcinogena effekten av tobaksrökning är väl belagd genom många epidemiologiska undersökningar. Tobaksrökning är säkerligen den do- minerande orsaken till den starka ökning av lungcancer, som iakttagits i många länder under de senaste decennierna. Tobaksrökning har också visats vara av betydelse för uppkomst av cancer med flera andra lokali- sationer både i direkt anslutning till den inhalerade röken som läpp, munhåla, svalg och struphuvud och lokalisationer som urinvägar och bukspottskörtel som förutsätter en spridning av de carcinogena ämnena i kroppen. Frågan om cancerrisker för personer som passivt utsätts för tobaksrök är f.n. mycket diskuterad, särskilt då det gäller lungcancer där visst epidemiologiskt stöd framkommit för att så skulle vara fallet. Can- cerkommittén har relativt ingående behandlat denna fråga i det följande (avsnitt 4.2.5).

Tobaksrök innehåller ett stort antal carcinogena ämnen t.ex. polyaro- matiska kolväten av samma typ som finns i tjära, små mängder radio- aktiva ämnen och nitrosaminer. Tobaksrökning tycks verka både som initiator av den carcinogena processen och som promotor. Det sistnämn- da illustreras av att lungcancerrisken minskar även hos storrökare, som slutar röka.

Även tuggtobak och snus kan ge upphov till cancer i munhåla men incidensen är här låg. I vissa länder såsom Indien används tuggbussar med en blandning av betel, tobak och andra kryddor, som torde vara en orsak till den där förekommande höga incidensen av munhålecancer.

Alkohol (etanol)

Omfattande alkoholbruk ökar risken för cancer i organ som är direkt associerade med intaget som munhåla, svalg, och matstrupe och flera epidemiologiska undersökningar har gjort sannolikt att alkohol och

tobaksrökning har en synergistisk effekt. Primär levercancer uppstår ej sällan på basen av leverskrumpning hos alkoholister.

Andra kemiska faktorer m.m.

Det finns ganska många kemiska ämnen eller expositioner med så- kerställd eller misstänkt carcinogen effekt hos människa, dvs. där man har epidemiologiska studier som grund. Hit hör t.ex. asbest (lungor, lungsäck, bukhinna), aromatiska aminer (urinblåsa), vinylklorid (bl.a. lever), det smärtstillande läkemedlet fenacetin (njurar, urinvägar), trä- damm (näskaviteter), bensen (leukemi). Carcinogena polycykliska kol— väten (t.ex. benspyren) anses vara orsak till den ökade risk för lungcan- cer, som iakttagits hos koksverks-och gasverksarbetare. Dessa ämen bildas vid förbränning av olja, bensin m.m. och förekommer som all- männa luftföroreningar. De har mycket diskuteras som en möjlig bidra- gande orsak till den högre cancerincidens (särskilt av lungcancer) som vanligen iakttas i tätorter. Epidemiologiskt har detta varit ett svårbemä— strat problem på grund av inverkan av samtidigt förekommande skill- nader i rökvanor, yrkesmässiga expositioner och troligen även andra levnadsvanor. Vissa undersökningar har dock gjort sannolikt att en del av lungcancerincidensen i tätortsområden kan tillskrivas allmänna luft- föroreningar. (Denna fråga, jfr kap. 5, behandlas även i ett par nya svenska s.k. registerstudier, vilka framkommit i nära anslutning till cancerkommitténs arbete.) Vissa metaller eller metallföreningar som arsenik, nickel och krom har vid yrkesmässiga expositioner också visat en lungcarcinogen effekt.

Nitrosaminer och besläktade ämnen, som kan bildas ur bl.a. nitrit och nitrat under vissa betingelser, är carcinogena i djurexperimentella sy- stem och starkt misstänkta även hos människa. Mot den bakgrunden har bl.a. användningen av nitrit som konserveringsmedel i olika kött- och fläskprodukter varit mycket omdiskuterad; nitrittillsats liksom nitrat- saltning och även vanlig saltning av livsmedelsprodukter har starkt minskat under senare år vilket kan vara en orsak till den sjunkande incidensen av magsäckscancer. Aflatoxiner, som kan bildas bl.a. då vegetabilier möglar, är starkt carcinogena i experimentella system (lever- tumörer) och genom epidemiologiska studier misstänkta även hos män- niska. Flera s.k. cytostatiska läkemedel, som används vid cancerbehand- ling, är mutagener och kliniska iakttagelser har visat att några av dem också har carcinogen effekt.

På det internationella planet följs frågan om kemisk carcinogenes noggrant av IARC (International Agency for Resarch on Cancer) i Lyon, som publicerar samlade riskutvärderingar baserade på tillgängli- ga experimentella och epidemiologiska rön. Också andra organ, varvid särskilt bör nämnas NCI (National Cancer Institute i USA) gör sådana utvärderingar. IARC:s förteckning på för människa carcinogena ämnen upptar f.n. 30 ämnen (eller expositionssituationer) för vilka man anser att tillräckliga epidemiologiska bevis föreligger och 17 st. med begränsad epidemiologisk verifikation. Motsvarande förteckningar för experimen- tell carcinogenes upptar sammanlagt 200—300 ämnen. Mot bakgrund av

de stora svårigheterna att epidemiologiskt dokumentera carcinogen ef- fekt, speciellt om den är liten, kan man anta att det verkliga antalet för människa carcinogena ämnen är väsentligt större än det av IARC listade.

K ostfaktorer och ämnesomsättning

Under framför allt det senaste decenniet har en livlig debatt förts om kostens eventuella betydelse för uppkomsten av vissa vanliga cancer- sjukdomar som magsäckscancer, grovtarms— och ändtarmscancer, bröst- cancer och prostatacancer. Experimentella rön liksom också vissa epi- demiologiska indicier gör det troligt att kostens betydelse är stor. Flera mekanismer för en carcinogen effekt är möjliga. Mycket diskuterat är halterna av fett och fibrer i födan. En tänkbar verkningsmekanism för uppkomsten av tarmcancer är att den första komponenten ökar bild- ningen av gallsyror m.fl. ämnen i tarmen, vilka efter bakteriell omvand- ling verkar cancerframkallande, medan en hög fiberhalt reducerar tarmslemhinnans exposition för dessa ämnen. Experimentella och kli- niska undersökningar har visat att ökad fetthalt i födan medför ökad halt i blodet av prolaktin (ett bröstkörtelstimulerande hypofyshormon), vil- ket skulle kunna vara en mekanism vid uppkomsten av bröstcancer.

Andra tänkbara riskfaktorer i kosten kan vara naturligt förekom- mande eller bildade carcinogener (t.ex. aflatoxiner), födoämnestillsatser (exemplet nitrit har tidigare nämnts), rester av främmande ämnen från produktion och förvaring (vissa bekämpningsmedel, möjliga carcinoge- ner i förpackningsmaterial m.m.). Också ämnen som bildas vid grillning och stekning (polycykliska kolväten och vissa sönderdelningsprodukter av proteiner i kosten m.m.) kan vara carcinogena.

De epidemiologiska stöden utgörs hittills huvudsakligen av makro- orienterade studier (deskriptiva studier, statistiska korrelationer) och i mindre utsträckning av individrelaterade analytiska studier, som inom detta område är förenade med stora svårigheter. Ett epidemiologiskt stöd av den förstnämnda typen är den parallellitet som man iakttagit mellan fettförtäringen i olika länder och incidensen av tarm- och bröst- cancer. Matvanorna i Japan har traditionellt varit mycket olika väster- landets. lapan har också ett cancermönster som skiljer sig starkt från USA:s och Europas (mera magsäcks- och matstrupscancer, mindre tarm-, bröst- och prostatacancer). Japanska immigrantgrupper i USA har emellertid efter ett par, tre generationer fått ett cancermönster som liknar det amerikanska. En näraliggande förklaring till detta synes vara ändringen av matvanorna.

] detta sammanhang bör också nämnas att vissa metaboliska rubb- ningar disponerar för cancer i mag—tarmkanalen. Hit hör t.ex. perniciös anemi, en sjukdom där en väsentligt ökad risk för magsäckscancer föreligger. Även en tidigare magsårsoperation (partiell resektion) synes disponera för denna cancerform. En för svenska förhållanden intressant tumörform är cancer i munhåla och svalg. Bara för några decennier sedan sågs denna cancerform inte sällan hos kvinnor som tidigare hade haft utpräglad järnbristanemi, vilket ofta gav upphov till slemhinneför-

ändringar i övre matsmältningskanalen. Efter införande av järnberik- ning av mjöl och energisk behandling av järnbristanemi hos yngre kvin- nor har incidensen av denna cancerform väsentligt minskat.

Med all sannolikhet finns också kostfaktorer med en positiv betydelse, dvs. som kan motverka uppkomst av cancer, vilket något berörs längre fram i detta kapitel.

H ormonella faktorer

Östrogentillförsel hos kvinnor, vilket förekommer i stor utsträckning för att lindra klimakteriebesvär, har betydelse för uppkomsten av cancer i livmoderkroppen och diskuteras också som en möjlig riskfaktor vid bröstcancer. För det sistnämnda saknas dock bindande bevis. Flera epidemiologiska undersökningar tyder på att kvinnor som ej fött barn har något högre risk än genomsnittet att få bröstcancer, medan denna risk är något lägre för kvinnor som fött barn tidigt. Hormonell obalans orsakad av kostens sammansättning diskuteras som möjlig orsaksfaktor vid cancer i bröst, livmoderkropp, äggstock och prostata. En mycket sällsynt cancerform i vagina hos flickor kan uppstå om modern under graviditeten intagit vissa syntetiska östrogenpreparat. Sköldkörtelcancer synes vara vanligare i länder, där endemisk struma beroende på jodbrist är vanlig.

Virus

Virus orsakar många tumörsjukdomar hos djur. Med all sannolikhet finns också för människa onkogena virus även om slutgiltiga bevis saknas. Ganska starka indicier föreligger emellertid beträffande ett par tumörsjukdomar Burkitts lymfom och cancer i näs-svalgrummet. Vid dessa tumörformer finner man i regel ökad mängd antikroppar mot ett virus (Epstein-Barr-virus) och i tumörcellerna kan man påvisa olika antigener associerade med detta virus. Man har också visat att virusarvs- massa år inbyggd i cancercellernas genetiska material på det sätt som man skulle vänta sig vid ett onkogent virus. Eftersom de flesta männi- skor varit infekterade med detta virus, kan dock inte virusinfektionen ensam vara orsak till de nämnda cancersjukdomarna. Den kan emeller- tid utgöra ett led i en orsakskedja, som bl.a. omfattar en viss strukturell kromosomförändring med aktivering av en onkogen som följd. De svenska forskarna G. och E. Klein har spelat en central roll vid studiet av den komplexa etiologin för Burkitts lymfom.

Vissa indicier tyder också på att virusinfektioner kan spela en roll för uppkomsten av livmoderhalscancer, peniscancer och primär levercan- cer. Beträffande en speciell form av leukemi (T-cellsleukemi) har nyligen starka indicier för en virusetiologi framkommit.

Kronisk infektion och inflammation

Vissa kroniska infektiösa och inflammatoriska tillstånd disponerar för cancer. Välkända sådana samband finns t.ex. mellan kronisk inflamma- tion i näsans bihålor och bihålecancer, kronisk mellanöreinflammation

och mellanörecancer, sårig tarmkatarr och tarmcancer. Hudcancer upp- står ibland i gamla brännsår, bensår och fistlar. Ett par tropiska parasit- ;jukdomar ger också upphov till cancer, nämligen bilharzia (urinblåse- cancer) och infektioner av Chlonorchis sinensis (levercancer).

Sexualvanor, genitalhygien

Vid livmoderhalscancer spelar sexualvanorna en väsentlig roll varvid risken ökar med antalet sexualpartners och vid tidig sexualdebut. För detta talar både fall-kontrollundersökningar och iakttagelser på speciel- la etniska grupper. Förträngning av förhuden hos män (fimosis) dispo- nerar för peniscancer och tidig omskärelse innebär ett nästan absolut skydd mot denna cancerform. Mycket tyder också på att den carcinoge- na faktorn vid livmoderhalscancer överförs från mannen, men det är ännu oklart om denna faktor äruett virus eller av kemisk natur. Manlig omskärelse tycks utgöra ett skydd även mot livmoderhalscancer.

lmmunologiska faktorer

Organismen har med all säkerhet försvarsmekanismer mot avvikande, muterade celler och också mot utbildade cancerceller. En del av dessa mekanismer är sannolikt av immunologisk art och enligt en teori spelar s.k. immunologisk vakthållning en avgörande roll för att hindra upp- '.(omsten av cancer. Vissa medfödda immunologiska defekter, liksom artificiell immunodepression efter njurtransplantation har visats ge ökad incidens av maligna lymfom (tumörer från kroppens lymfatiska vävnad) och en viss ökning även av andra cancerformer. Vid sjukdoms- tillståndet AIDS (”aquired immunodeficiency syndrome”) där en utta- lad nedsättning av immunförsvaret föreligger uppträder ofta en f.ö. mycket sällsynt cancersjukdom, Kaposis sarkom. Organismens kontroll av celldifferentiering och försvar mot muterade celler är dock sannolikt nycket komplicerat och till väsentliga delar outrett. Något enkelt sam- aand mellan t.ex. immunologiskt försvar och tumörrisk har ännu inte kunnat påvisas.

Ultraviolett ljus (solljus)

UV-strålning ger DNA-förändringar i hudens epitelceller som kroppen i regel kan reparera. Epidemiologiska undersökningar ger belägg för att solbestrålning hos den vita rasen ökar risken för läppcancer och de vanligaste formerna av hudcancer (basalcellscancer, skivepitelcancer och malignt melanom). Den incidensökning av malignt melanom som under de senaste två decennierna iakttagits i flera länder kan sannolikt, åtminstone till viss del, tillskrivas det ökande solbadandet och mycket tyder på att det framför allt är intermittent, intensiv exposition som bär ansvaret. Vid den sällsynta ärftliga sjukdomen xeroderma pigmentosum är reparationsmekanismen av DNA rubbad och patienter med denna sjukdom får redan i barnaåren elakartade hudtumörer på solexponerade hudytor.

Joniserande strålning

Joniserande strålning, t.ex. röntgenstrålning och strålning från radioak- tiva ämnen, har beroende på expositionstypen visats ge upphov till olika tumörformer såsom leukemi, bröstcancer, sköldkörtelcancer, lungcan- cer, cancer i hud, slemhinnor och bindväv. Jämte rökning är joniserande strålning den mest välkända och välstuderade orsaksfaktorn vid mänsk- lig cancer och också den faktor där man har den bästa kunskapen om dos-responssamband i mänskliga populationer. Detta grundar sig främst på att man haft tillgång till ett stort, starkt exponerat epidemiologiskt studiematerial (överlevande efter atombombsexplosionerna i Hiroshima och Nagasaki) men också på vissa kliniska material. Under mera ordi- nära förhållanden torde dock joniserande strålning ha en ganska liten kvantitativ betydelse för cancerincidensen. Ett undantag kan dock vara exposition för den radioaktiva gasen radon, ett naturligen förekomman- de grundämne, som på grund av alfastrålningen från sönderfallsproduk— ter (s.k. radondöttrar) kan ge höga stråldoser i lungepitelet. Radonexpo— sition är med all sannolikhet en av orsakerna till att underjordsarbetare i dåligt ventilerade gruvor (både urangruvor och andra gruvor) haft ökad incidens av lungcancer. Radonexposition diskuteras f.n. också, inte minst i vårt land, som en riskfaktor i bostäder med förhöjda radonhalter beroende antingen på uranhaltigt byggnadsmaterial (speciellt lättbe- tong) eller på inläckning av radon från uranhaltig mark. Genom främst extrapolation från gruvarbetares risksiffror har den svenska strålskydds- myndigheten beräknat att radon i bostäder i framtiden skulle kunna ansvara för några hundra upp till ett par, tre tusen lungcancerfall årligen i Sverige. Uppskattningen är dock mycket osäker och det är tveksamt om man till människor i bostadsmiljön kan ”översätta” (extrapolera) erfarenheter från gruvarbetare med helt andra fysikaliska och kemiska miljöförhållanden. Några övertygande epidemiologiska belägg för ett samband mellan bostadsradon och lungcancer finns inte. Eftersom det här skulle kunna vara fråga om ett allvarligt hälsoproblem tar cancer- kommittén mera ingående upp detta i det följande, bl.a. önskvärdheten av men också svårigheterna att epidemiologiskt bestämma cancerriskens storlek vid förekommande halter av bostadsradon (avsnitt 10.4). Liknande svårigheter gäller de små stråldoser som erhålls genom diagnostisk radiologi, speciellt röntgendiagnostik. Epidemiologiska be- lägg finns för ett samband mellan exposition i fosterlivet (röntgenunder- sökning av buk- och bäckenorganen hos gravida kvinnor) och uppkoms- ten av cancer i barnaåren. Sådana belägg för samband finns också beträffande röntgendiagnostik som givit upphov till mycket höga strål— doser, t.ex. bröstcancer hos kvinnor som lungröntgengenomlysts ett stort antal gånger på grund av tuberkulos. Beträffande de små stråldoser som vanligen erhålls i samband med diagnostisk radiologi saknas epidemio- logiska belägg för carcinogen effekt. Med tillämpning av en vanligen använd modell (s.k. lineär extrapolering) för ”översättning” av iaktta— gelser vid högre doser till lägre doser kan man dock teoretiskt beräkna att ett begränsat antal cancerfall (ungefärligen motsvarande det som kan tillskrivas den naturliga bakgrundsstrålningen) per år i Sverige skulle

kunna orsakas av medicinsk radiologisk verksamhet. Cancerkommittén tar i ett senare kapitel (kap. 3) upp frågan om extrapolering vid exposi- tion för små doser av såväl fysikaliska som kemiska agentier.

Effekter av joniserande strålning, såväl experimentella som epi- demiologiska, följs med stor noggrannhet av en internationell expert- kommitté, UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation) som ger ut regelbundna rapporter. Viktiga i detta sammanhang har också varit de av amerikanska vetenskapsaka- demin tillsatta BElR-kommittéerna (Biological Effects of Ionizing Ra- diation).

Samverkan av faktorer

Som framhållits tidigare är cancer hos människa sannolikt i regel ett resulat av flera samverkande faktorer. Experimentella undersökningar har visat att canceruppkomst ofta är ett förlopp i flera faser där vissa faktorer kan vara initiatorer och andra promotorer. Det finns också många ämnen som inte i sig själva är carcinogena men som genom olika enzymer kan aktiveras till carcinogena dotterprodukter. Vissa kemiska ämnen kan också stimulera effekten eller produktionen av dessa enzy- mer och på detta sätt verka som s.k. cocarcinogener. Andra cocarcino- gena effekter kan ligga exempelvis i att upptaget av ett carcinogent agens i kroppen underlättas. Utvecklingen muterad cell —— cancercell — mini- mal cancertumör — manifest cancertumör kan också påverkas av många faktorer såsom hormonbalans, nutrition, stress, immunologiska faktorer etc. Av stort intresse är också att vissa ämnen, som även förekommer naturligt i kosten, i djurexperimentella system kan ge skydd mot cancer.

Med all sannolikhet är förhållandena minst lika komplexa hos män- niska men kunskaperna inom detta område är ännu små. Att man ibland får en synergistisk effekt efter exposition för två kända carcinogener synes dock uppenbart (t.ex. tobaksrökning-asbest). Frågan om man även för människa kan finna substanser, som ger skydd mot tumörer, är av stort intresse eftersom detta skulle ge möjlighet till generella åtgärder. Ämnen som bl.a. diskuteras är fibrer i födan, grundämnet selen och vitamin A, där vissa indicier om en skyddseffekt föreligger även hos människa men där avgörande belägg ännu saknas.

2.4.2 Kausal totalbild

Allmänt

Flera försök har tidigare gjorts att presentera en kvantitativ bild av olika orsaksgruppers (tobak, alkohol, kost, andra faktorer i levnadssättet, yrkesexpositioner, expositioner i allmänmiljö, solljus, joniserande strål- ning etc.) relativa betydelse för den totala cancerincidensen eller cancer- mortaliteten. 1 tab. 2:7 visas ett amerikanskt (Wynder och Gori, 1977) och ett europeiskt (Higginson och Muir, 1979) försök till sådan uppskatt- ning vad gäller cancerincidens. ] en mera omfattande analys av ameri- kansk dödsorsaksstatistik och med hjälp av tillgänglig epidemiologisk

Tabell 2:7 Försök att fördela cancerfallen i USA (I) på olika huvudorsaker enligt Wynder och Gori (1977) och i Birmingham, England (11) enligt Higginson och Muir (1979). — Från Doll och Peto 1981.

Faktorer eller Procent av alla cancerfall klass av faktorer 1 ”" Män Kvinnor Män Kvinnor Tobak 28 8 30 7 Tobak/alkohol 4 1 5 3 Kost 40 57 —b —b ”Life-style” — 30b 6317 Faktorer i arbetsmiljön 4 2 6 2 Solljus ) i 10 > 10 ) Joniserande strålning 8 8 1 1 latrogena faktorer" — — l- 1 Hormontillförsel 4 — — Ärftliga faktorer ) 16 > 20 2 ; 2 % Okända faktorer 15 11

" Beräknat från histogram. Andra än miljöfaktorer likställda med ärftliga och okända.

Kostfaktorer för dessa författare in under ”life—style” (ung. = levnadsvanor).

(' Härmed avses behandling med läkemedel och andra medicinska åtgärder (un- dersökning/behandling).

information har Doll och Peto (1981) gjort ett försök att fördela cancer- dödsfallen i USA på olika riskfaktorer (tab. 228).

För de återgivna beräkningarna har författarna försökt att uppdela cancerfallen på de viktigaste kända eller förmodade orsaksfaktorerna på ett sådant sätt att summan av de olika faktorernas andelar blir 100 %. I själva verket torde de flesta cancerfall orsakas av mer än en faktor. Ur epidemiologisk synpunkt skulle det korrektaste vara att uttrycka en orsaksfaktors betydelse som ”etiologisk fraktion”, dvs. den andel av cancerfall som ej skulle ha uppkommit om orsaksfaktorn i fråga ej existerat. Med tillräcklig kunskap om cancersjukdomarnas orsaker blir naturligtivs summan av etiologiska fraktioner väsentligt större än 100 % vare sig det gäller en enskild cancerform eller all cancer. Tabellerna 2:7 och 218 måste alltså ses som starkt pragmatiska försök att fördela can- cerfallen på de viktigaste kända eller misstänkta orsaksfaktorerna.

Gemensamt för dessa beräkningar är att tobak ges ansvar för en ganska stor andel av fallen. (För svenska förhållanden blir tobakens andel lägre beroende på den lägre incidensen och mortaliteten i tobaks- relaterade cancerformerjämfört med USA och Storbritannien). Gemen- samt är också att yrkesmässiga expositioner och av människan produ- cerade kemikalier i den yttre miljön tillmäts en kvantitativt liten inver- kan. I Wynders och i Dolls arbeten tilldelas kostvanorna stor betydelse och detsamma gäller framställningen av Higginson och Muir där dock kostvanorna på grund av deras enligt författarna mera osäkra kausala betydelse förts till en grupp av orsaker som betecknas livsföring (”life- style”). Dessa uppskattningar avser ”dagens” cancerfall/dödsfall och

Tabell 2:8 Försök att fördela cancerdödsfall i USA på olika huvudorsaker enligt Doll och Peto (1981).

Faktorer eller Procent av alla cancerdödsfall”. klass av faktorer Bästa upp— Uppskattat skattning osäkerhets—

intervall

Tobak 30 25 —40 Alkohol 3 2 — 4 Kost 35 10 —70 Livsmedelstillsatser ( 1 —5'* — 2

Reproduktions- och

sexualbeteende 7 1 — 13 Faktorer i arbetsmiljön 4 2 — 8 Pollution (allmän miljö) 2 (1 — 5 Industriellt framställda

produkterf (1 (1 — 2 Läkemedel och andra

medicinska åtgärder 1 0,5 — 3 Geofysiska faktorer”i 3 2 4 Infektioner 10? 1 — ? Okända faktorer ? ?

" Observera att i tabellen avses cancerdödsfall och ej cancerfall som i tab. 2:7. Män och kvinnor är hopslagna till en grupp. Förf. understryker att summan av orsaksfaktorer bör bli avsevärt högre än 100 % på grund av samverkanseffekter, om det varit möjligt att karakterisera okända faktorer. '7 Medger en möjlig skyddseffekt av antioxidanter och andra konserveringsme- del. f Här ung. konsumentprodukter. d Inkluderar bl.a. solljusförhållanden. Därav orsakad hudcancerincidens är be- tydligt högre än dödligheten.

därmed i stort sett ”gårdagens” miljöförhållanden inkl. levnadsvanor. Författarna lägger även vissa försiktiga synpunkter på den framtida utvecklingen av cancersjukdomarnas förekomst och understryker svå- righeterna för sådana framskrivningar.

Från dessa uppskattningar starkt avvikande uppfattningar har emel- lertid också presenterats. I den icke officiellt publicerade s.k. Califano- rapporten 1978 från några federala institut i USA (Bridbord m.fl.) för- sökte man beräkna antal förväntade cancerfall orsakade av några kända yrkesmässiga expositioner (asbest, arsenik, krom, bensen, nickel samt oljeprodukter och polycykliska kolväten) samtidigt som man starkt kri- tiserade den "one effect —— one cause”-metodik som man ansåg ligga bakom Higginsons och Wynders modeller. Enligt författargruppens be— räkningar skulle upp till 2 milj. extra cancerfall i USA under de närmaste 30 åren komma att orsakas enbart av asbest (13 — 18 % av all cancer) och totalt skulle yrkesrelaterad cancer uppgå till 20 % eller mer av all cancer i USA. Det finns också grupper som hävdar att industriella carcinogena agentier i allmänmiljön (föroreningar i luft, vatten, födoämnen), läke- medel, födoämnestillsatser och liknande tillsammans med yrkesexposi- tioner och rökning svarar för merparten av alla cancerfall och som samtidigt avvisar ”lifestyle”-teorin i övrigt. En typisk representant för

denna uppfattning är Samuel Epstein vars bok ”The Politics of Cancer” (1979) blivit mycket diskuterad.

Bägge dessa uppfattningar har kritiserats i många arbeten (bl.a. Doll och Peto, 1981). Om Califano-rapporten har man bl.a. anfört att gruppen ej tagit vederbörlig hänsyn till grader av exposition och även att den själv använt ”one effect — one cause”-metodik utan att tillräckligt beakta samverkande faktorer (t.ex. rökning - asbest). Beträffande både Cali- fano-rapporten och Epsteins arbeten har anförts att beräkningarna stämmer dåligt med tillgängliga epidemiologiska data. Så har t.ex. den åldersstandardiserade totala cancermortaliteten i USA varit praktiskt taget oförändrad under de senaste decennierna medan man enligt bl.a. Doll och Peto borde ha väntat en stark ökning om industriella yrkesex- positioner och allmänna miljöföroreningar haft så dominerande orsaks- mässig (etiologisk) betydelse. Detta resonemang är riktigt under förut- sättning att inga andra förändringar i samma grad påverkat can- cerdödligheten i motsatt riktning.

Alla försök att f.n. kvantifiera den relativa betydelsen av olika faktorer måste betraktas som hypotetiska beroende på den begränsade kunska- pen om cancersjukdomarnas orsaker men också på att det i det enskilda fallet oftast torde vara fråga om en kombination av flera olika faktorer. Det är också naturligt att i en sådan situation många tolkningar kommer att vara påverkade av subjektiva värderingar.

Med hänsyn till de praktiska möjligheterna till cancerprevention i stort är det ändå av värde att sådana uppskattningar görs och diskuteras utifrån vetenskapliga synpunkter. Cancerkommittén har i det följande (kap. 6) sammanfattat sina egna uppskattningar av förhållanden som inverkat på cancerpanoramat i vårt land. I stora drag stämmer bilden som väntat väl överens med vad som framkommit för andra västländer t.ex. enligt Doll och Peto, vars rapport varit av stort värde för arbetet.

Epidemiologiska undersökningsmojligheter

Som tidigare understrukits företer de allra flesta cancerformer mycket stora geografiska incidensvariationer och förhållandet mellan högsta och lägsta åldersstandardiserade incidens uppgår i internationella jäm- förelser ofta till en faktor 10—20 och i extrema fall till 100—200. Den åldersstandardiserade totala cancerincidensen visar dock betydligt mind- re variationer med en kvot mellan högsta och lägsta noterade incidens av storleksordningen 2—3 om man tar hänsyn till länder som kan förmodas ha en relativt pålitlig cancerregistrering. En skillnad av denna storlek föreligger t.ex. om man jämför New York City med landsbygdsbefolk- ningen i Norge eller de större städerna i Sverige med vissa landsbygds- kommuner. Att variationerna inte är större kan ha flera förklaringar. En kan vara att man i de områden som jämförs har olika miljöfaktorer som påverkar uppkomsten av olika tumörformer och att därigenom en ut- jämning av den totala cancerincidensen erhålls. En annan förklaring kan ha att göra med principen om konkurrerande dödsorsaker, där även de olika cancersjukdomarna kan betraktas som konkurrerande. Om mortaliteten i en cancersjukdom reduceras innebär detta naturligtvis

inte att benägenheten för andra cancersjukdomar ökar men chansen för att dessa skall hinna uppstå under individens livstid ökar. En tredje förklaring skulle slutligen kunna vara att ärftliga faktorer i högre grad än man vanligen antar påverkar den totala cancerincidensen medan miljö- faktorer i hög grad bestämmer cancermönstret.

Studier av populationer med mycket olika levnadsbetingelser är av stort intresse eftersom de ger vissa möjligheter att bedöma i vilken utsträckning cancersjukdomarna borde vara möjliga att förebygga (bl.a. behandlat vid en konferens Cancerincidens i definierade populationer; Cairns m.fl., 1980). En sådan undersökning gäller sjundedagsadventister i Kalifornien, som är icke-rökare, nykterister och ofta vegetarianer, har en restriktiv sexualmoral och som vanligen inte innehar industriarbeten med stark exposition. Undersökningen visade att denna grupp inte bara hade en mycket låg mortalitet i livmoderhalscancer och tobak- alkohol-relaterade cancerformer (andningsvägar, munhåla, svalg, mat- strupe och urinblåsa) utan även påfallande låg mortalitet i flera andra cancerformer (t.ex. tarm-, magsäcks-, bröst-, livmoderkroppscancer och leukemi). Den totala åldersstandardiserade cancermortaliteten var hos män ca 60 % och hos kvinnor ca 70 % av den från Kaliforniens allmänna dödsorsaksstatistik förväntade. För lungcancer var skillnaden avsevärt mycket större. Liknande uppgifter föreligger för mormoner i USA, som även de följer strikta levnadsregler. Det är av särskilt intresse att den högre incidens i tätorter av t.ex. lungcancer, som man observerar för andra grupper, inte förekommer bland mormonerna i Utah. Detta tyder på att om andra tätortsfaktorer än rökvanorna spelar en roll, deras effekter uppkommer i samspel med rökningen. Bland kvinnor, men icke bland män, observeras dock här en högre cancerincidens i tätorterna än i glesbygdsområden, såväl i rökningsassocierade som andra lokalisatio- ner, något som kan tyda på effekter av andra faktorer än tobaksrökning och allmänna luftföroreningar.

En teoretiskt intressant fråga är naturligtvis hur stor den ”spontana” cancerincidensen är, dvs. den incidens som skulle erhållas i en popula- tion som lever i en ”från cancerrisksynpunkt ideal miljö”. Att en sådan basal cancerincidens finns är sannolikt av flera skäl. Bl.a. finns cancer- former (t.ex. vissa maligna barntumörer) som inte visar några större geografiska eller tidsmässiga incidensvariationer. Troligen finns även under miljömässigt ideala förhållanden i alla organsystem en viss risk för cancerutveckling. Denna risk ökar i flertalet fall med ökande ålder men hinner hos de flesta individer aldrig manifestera sig på grund av konkurrerande dödsorsaker. Självfallet är det inte möjligt att med nuva- rande kunskaper beräkna en sådan teoretiskt ”basal” cancerincidens. Däremot borde det vara möjligt att med hjälp av data från olika popu- lationer räkna fram en ”minimal” cancerincidens. I ovannämnda arbete av Doll och Peto (1981) har man beräknat den cancerincidens som skulle fås i Connecticut om varje cancerform hade den lägsta incidens som rapporterats från något land (publ. i ”Cancer Incidence in Five Conti- nents”, Vol. II, 1970). Denna beräknade incidens utgjorde endast 20— 25% av den faktiskt funna och man drar härav den slutsatsen att 75 — 80% av all cancer i Connecticut skulle vara möjlig att undvika (”avoidable”).

Uppfattningen att cancer skulle vara möjlig att undvika i denna mycket höga utsträckning är naturligtvis riktig endast under förutsättning att det inte finns ärftlig disposition för cancer, som kommer till uttryck även om cancermönstret förändras.

Som antyddes ovan uppträder redan inom Sverige stora geografiska variationer i vissa cancersjukdomars incidens. I några orienterande stu- dier i anslutning till cancerkommitténs arbete (jfr kap. 5) har man sökt belysa i vad mån det är möjligt att genom koppling av incidensdata till tillgängliga ”miljöbeskrivande” faktorer (såsom tätortsgrad, rökvanor, socio-ekonomiska faktorer) dra slutsatser rörande i statistisk mening ”förklaringsbar” andel av cancern i Sverige. Resultaten av dessa analy- ser antyder att mer än hälften av all cancer, och för flera individuella tumörsjukdomar en övervägande del, är ”förklaringsbar” i denna me- ning. Det måste samtidigt betonas att de ”förklarande variabler” som f.n. är tillgängliga för sådana studier, är högst indirekta mått på variationer i levnadsvanor, yrkesmönster osv., och att de därför inte förmår utpeka de verkliga sjukdomsorsakerna. Att en stor del av incidensen, liksom dess variation, på detta sätt är ”förklaringsbar” tyder däremot på att vidare arbeten, inriktade mot identifiering av etiologiska faktorer, är meningsfulla.

Sammanfattning

Sammanfattningsvis tyder mycket på att faktorer i det personliga lev- nadssättet har stor — kanske dominerande — betydelse för uppkomsten av de cancerformer som är vanliga i i-länderna såsom lung-, tarm-, magsäcks-, bröst-, prostata- och livmoderhalscancer. Vissa av dessa orsaksfaktorer är epidemiologiskt väl dokumenterade såsom rökning för bl.a. lungcancer och sexualvanorna för livmoderhalscancer. I andra fall är det fråga om mera indirekta indicier som när det gäller kostens betydelse för cancer i magsäck, tarm och bröstkörtel.

En annan grupp av etiologiska faktorer kan för begränsade grupper i samhället ha stor betydelse, t.ex. gruvradon, arsenik i smältverk, asbest. Dessa faktorer är ofta epidemiologiskt väl belagda men deras totala kvantitativa betydelse är sannolikt liten.

En tredje grupp är sådana riskfaktorer som berör många individer men där risken för den enskilda individen är praktiskt taget försumbar. Trots den låga individuella risken skulle sådana faktorer genom att de berör ett stort antal individer ändå kunna ge ett betydande bidrag till cancerincidensen, speciellt om synergistiska effekter förekommer. Fak- torer av denna art är t.ex. luft-, vatten- och födoämnesföroreningar. Hit kan också föras expositioner förjoniserande strålning genom den natur- liga bakgrundsstrålningen, diagnostisk radiologi och radon i bostäder och kanske också en del läkemedel med stor spridning såsom hormoner för klimakteriella besvär. Epidemiologisk verifikation är för dessa risk- faktorer vansklig och ibland kanske t.o.m. omöjlig. Deras riskbidrag beräknas därför ofta genom extrapoleringsmetoder om vilkas berätti- gande stor osäkerhet råder. Tillgänglig epidemiologisk information, som bl.a. ingående analyserats av Doll och Peto (1981), tyder på att dessa faktorers bidrag till cancerincidensen är relativt litet. Det motsäger na-

turligtvis inte behovet av goda övervaknings- och kontrollsystem, efter- som man måste utgå från att nya ämnen ibland kommer att innebära en cancerrisk, som om möjligt bör motverkas på ett tidigt stadium.

2.5 Behandlingsmöjligheter vid cancer

Behandlingen av cancer kan vara specifik eller ospecifik. Med det förra menar man behandling som eliminerar eller reducerar cancervävnad och med det senare behandling som ges för att lindra oro, ångest, smärtor eller andra symtom, förbättra näringstillstånd och vätskebalans, bekämpa infektioner, återställa passage i t.ex. magtarmkanal, luftvägar och gallvägar etc.

Den specifika behandlingen kan ha kurativt syfte, dvs. avse att ge en fullständig utläkning av sjukdomen eller ha palliativt syfte, dvs. avse att lindra eller förebygga symtom.

Den speficika cancerbehandlingen har under 1900-talet genomgått en betydande utveckling. Den kirurgiska tekniken har förbättrats och möj- liggjort mera radikala ingrepp vid vissa cancerformer. Utvecklingen av anestesiteknik, artificiell näringstillförsel och vätsketerapi, infektions- bekämpning och förebyggande åtgärder mot blodpropp har medfört en stark reduktion av komplikationer och dödlighet i samband med opera- tioner. Plastikkirurgi och protesteknik har förbättrat möjligheterna för rekonstruktion och rehabilitering efter vissa kirurgiska ingrepp.

Behandlingen med joniserande strålning som möjliggjordes genom upptäckterna av naturlig radioaktivitet och röntgenstrålning i slutet av 1800-talet har också snabbt utvecklats. Med hjälp av radiumpreparat och s.k. konventionell röntgenbehandling visade man redan under de första decennierna av 1900-talet att det var möjligt att bota cancerformer som var åtkomliga med dessa hjälpmedel, t.ex. hud-, läpp-, munhåle—, strup- huvuds- och livmoderhalscancer. Från 1940- och l950-talen har de fysi- kaliska och tekniska förutsättningarna för strålbehandling starkt för- bättrats och t.ex. givit tillgång till artificiella radioaktiva preparat (som kobolt-60) och högenergetisk elektron- och röntgenstrålning från acce— leratorer. Detta har tillsammans med förbättringar av dosimetri och dosplanering och ökade möjligheter att kartlägga tumörernas utbred- ning (t.ex. genom datortomografi) gjort att strålbehandling utvecklats till en metod med stor exakthet. Det är numera möjligt att behandla tumö- rer, oavsett deras lokalisation i kroppen, med effektivare stråldoser och samtidigt mindre skador på omgivande organ än tidigare.

Fram till 1940-talet var kirurgi och strålbehandling, dvs. lokalt verkan- de behandlingsmetoder, i stort sett den enda specifika cancerbehandling som stod till buds. Sedan 1940- och 1950-talen har hormonella metoder och cytostatikabehandling (”cellsgiftbehandling”) tillkommit med möj- lighet att påverka i organismen spridd cancer.

Hormonell behandling är alltid rent palliativ, dvs. den kan ge tillfäl- liga förbättringar och t.o.m. fullständig symtomfrihet men aldrig defini- tiv läkning av en cancersjukdom. Hormonell behandling är verksam vid vissa fall av prostatacancer, bröstcancer, sköldkörtelcancer, livmoder-

kroppscancer, maligna lymfom och leukemier.

Sedan det första cytostatiska medlet (kvävesenapsgas) med klinisk användbarhet upptäcktes i USA i mitten av 1940-talet har en intensiv cytostatikaforskning bedrivits. Detta har bl.a. inneburit prövning av 100 OOO-tals kemiska preparat i experimentella system och anses vara en av de största satsningarna i medicinens historia. Detta har successivt resulterat i ett 30-tal kliniskt användbara preparat med delvis olika verkningsmekanismer och användningsområden. Även cytostatika har dock hittills i första hand varit palliativa hjälpmedel, som kunnat ge förbättringar men ej definitiv bot. Vid vissa ganska ovanliga cancersjuk- domar synes dock cytostatika kunna ge en bestående läkning. Hit hör testikelcancer, cancer i moderkakan (chorionepiteliom), akuta leuke- mier (speciellt hos barn) och vissa former av malignt lymfom. Mycket tyder också på att cytostatika i kombination med kirurgi och strålbe- handling verksamt bidragit till de förbättrade behandlingsresultat som under senare år erhållits vid vissa maligna barntumörer.

Sett ur kvantitativ synpunkt är det ingen tvekan om att de största framstegen under de senaste decennierna gällt den palliativa behand- lingen. Kirurgi, strålbehandling, cytostatikabehandling och hormonell behandling liksom en förbättrad ospecifik behandling har bidragit till en mera effektiv lindring av många cancerpatienters symtom och har ofta möjliggjort perioder av fullständig eller nästan fullständig symtomfrihet. Detta har också inneburit en radikal förändring av attityden till kronisk cancersjukdom både hos allmänheten och inom sjukvårdsorganisatio- nen. Det är numera en självklarhet att patienter med sådan sjukdom skall omhändertas och behandlas på motsvarande sätt som patienter med andra kroniska sjukdomar, t.ex. hjärtfel och kroniska njursjukdomar. Tillsammans med det ökade antalet cancerfall främst beroende på be- folkningens ändrade ålderssammansättning (70 % ökning perioden 1959—79) har detta inneburit starkt ökade krav på cancervården.

Man beräknar f.n. att 3040 % av alla cancerpatienter kan varaktigt botas från sin sjukdom. Botbarheten är emellertid mycket olika vid olika cancersjukdomar. Vid vissa cancerformer botas de allra flesta och hit hör t.ex. den vanligaste formen av hudcancer (basalcellscancer), läppcancer, cancer i livmoderkroppen, testikelcancer och Hodgkin*s sjukdom (en form av malignt lymfom). I en annan grupp botas ungefär hälften av patienterna och till denna hör bl.a. bröstcancer, tarmcancer, munhåle- cancer, struphuvudscancer, livmoderhalscancer, malignt melanom i hu- den, akuta barnleukemier och vissa andra cancersjukdomar hos barn. Det finns också cancerformer där läkningsfrekvensen är mycket låg såsom cancer i magsäck, lungor, bukspottkörtel, lever, prostata och matstrupe, kroniska leukemier, akuta leukemier hos vuxna och maligna hjärntumörer.

För en viss cancersjukdom är botbarheten ofta starkt avhängig av sjukdomens stadium. Patienter med tidiga stadier av bröst-, tarm—, strup- huvuds- och livmoderhalscancer kan t.ex. botas i hög frekvens.

En fråga som ofta ställs är om framstegen inom cancerbehandlingen under de senaste decennierna medfört en väsentlig ökning av andelen botade patienter. För vissa cancerformer är det väl dokumenterat att så

Tabell 2:9 Jämförelse mellan cancermortalitet och cancerincidens i Sverige i olika åldersgrupper under perioderna 1960—64 och 1975—79. (Incidens och mortalitet uttryckta som fall per 100 000 och år).

Män 1960—1964 1975— l979 Ålder Incidens(l) Mortalitet(M) M/I Incidens Mortalitet M/I

O— 9 12,7 10,2 0,80 15,9 7,5 0,47 lO—l9 13,5 8,9 0,66 13,8 6,3 0,46 20—29 25,1 13,1 0,52 28,8 10,3 0,36 30—39 50,2 24,5 0,49 52,2 20,0 0,38 40—49 [15,8 68,1 0,59 l35,5 67,3 0,50 50—59 331,5 209,9 0,63 406,1 220,7 0,54 60—69 868,9 591,3 0,68 1 020,8 612,3 0,60 70—79 1 680,5 1 270,6 0, 76 2 199,0 1 478,2 0,67 80— 2 234,7 2 131,8 0,95 3 193,8 2 797,8 0,88 Alla åldrar 280,9 202,9 0,72 402,1 262,3 0,65 Kvinnor

l960—l964 l975—l979

Ålder Incidens (I) Mortalitet (M) M/l Incidens Mortalitet M/l 0— 9 12,2 9,0 0,74 12,3 6,4 0,48 10—19 12,8 6,6 0,52 l3,l 4,4 0,34 20—29 31,3 10,5 0,34 37,8 7,5 0,20 30—39 104,1 44,4 0,43 102,3 26,2 0,26 40—49 284,0 106,6 0,38 296,8 90,9 0,3! 50—59 462,2 24l,8 0,52 544,53 23l,6 0,43 60—69 732,0 457,5 0,63 845,2 458,6 0,54 70—79 ] l47,3 866,0 0, 75 1 299,2 851,9 0,66 80— 1 367,2 1 427,7 1,04 1 889,6 1 622,l 0,86 Alla åldrar 299,3 189,2 0.63 392,5 224,6 0,57

skett och som exempel kan nämnas urinblåsecancer (kirurgi + strålbe- handling), I-Iodgkin”s sjukdom (strålbehandling och cytostatika), testi- kelcancer (cytostatika), akuta barnleukemier (cytostatika och hormo- ner), vissa andra maligna barntumörer (kirurgi + strålbehandling + cytostatika) och chorionepiteliom (cytostatika). Det är emellertid här fråga om relativt små grupper som inte kan väntas förändra mortalitets- siffrorna i stort. I andra fall kan en tidigare diagnostik ha inneburit att andelen botade patienter ökat utan att detta direkt kan tillskrivas för- bättrade behandlingsmetoder; hit hör troligen t.ex. bröstcancer och liv- moderhalscancer.

En viss bild av cancersjukdomarnas botbarhet kan man få genom att jämföra incidens och mortalitet i de svenska cancer- och döds- orsaksregistren. Tabell 2:9 visar den åldersspecifika incidensen och mor- taliteten för all cancer hos män resp kvinnor under perioderna 1960—64 och 1975—79. Kvoten mellan mortalitet och incidens, som är ett grovt mått på hur stor andel av patienterna som avlider i sin sjukdom, var i alla åldersgrupper lägre 1975—79 än 1960—64 och skillnaden var speciellt uttalad i de yngre åldersgrupperna. Skillnaden mellan incidens och

mortalitet antyder vidare att 25—35 % av männen och 35—45 % av kvinnorna med cancer botades från sin sjukdom.

En objektiv metod att studera olika cancersjukdomars prognos är överlevnadsstudier på kohorter ur cancerregister. En sådan studie har gjorts vid det norska cancerregistret på material från olika tidsperioder

Tabell 2:10 Femårsöverlevnad (korrigerad för allmän dödlighet) från norska can- cerregistret. Jämförelse mellan fall anmälda perioden 1953—57 och 1972—75.

5—års överlevnad, % Cancerformer Män Kvinnor

1953—57 1972—75 1953—57 1972—75

Läpp 92 97 80 100 Tunga 27 40 44 46 Spottkörtlar 50 77 48 85 Munbotten 34 28 13 41 Övrig munhåla 35 65 42 70 Näs-svalgrum 29 26 6 38 Svalg, orala delen 21 22 29 32 Svalg, nedre delen 7 19 10 27 Matstrupe 2 3 5 7 Magsäck 10 14 10 14 Tunntarm 25 35 19 41 Grovtarm 27 40 28 41 Ändtarm 25 36 29 40 Lever 0 5 3 9 Gallvägar 2 7 4 9 Bukspottkörtel 0 2 1 3 Näshålor, näsans bihålor 26 37 14 43 Struphuvud 63 75 63 48 Lungor 7 7 8 9 Bröstkörtel 54 68 59 68 Livmoderhals — 52 73 Livmoderkropp — 64 79 Äggstockar — 24 37 Blygdläppar _ 57 67 Slidan — — 27 31 Prostata 39 52 — Testiklar 55 67 Övriga manliga genitalia 71 81 — — Njurar 25 36 33 41 Njurbäcken, urinledare 12 56 27 53 Urinblåsa 34 40 18 32 Malignt melanom i huden 49 65 56 82 Öga 76 55 76 76 Centrala nervsystemet 22 26 34 36 Sköldkörtel 45 77 55 79 Bensystemet 20 43 17 31 Bindväv, muskler m.m. 25 45 44 54 Hodgkins sjukdom 26 56 36 47 Non-Hodgkin lymfom 26 35 25 39 Myelom 13 17 10 21 Kronisk lymfatisk leukemi 21 34 25 34 Kronisk myeloisk leukemi 15 10 12 6 Akut leukemi 0 10 0 10

mellan 1953 och 1975. I tabell 2:10 jämföres fall som registerats under tidsperioderna 1953—57 och 1972—75. För många cancerformer var andelen patienter som fortfarande levde efter 5 år högre för den senare perioden medan siffrorna var tämligen oförändrade för andra cancer- former. Det är naturligtvis inte möjligt att avgöra i vad mån den gynn- sammare mortalitets/incidens-relationen i tabell 2:9 och den högre 5- årsöverlevnaden för många cancerformer i tabell 2:10 under en senare tidsperiod beror på tidigare diagnostik, ökad diagnostik av icke-dödlig cancer eller förbättrad behandling. Troligen är det fråga om en kombi- nation av dessa faktorer.

Ett omfattande forskningsarbete pågår f.n. för att finna nya behand- lingsmetoder. Forskningsområden som kan nämnas är t.ex. framtagning av nya cytostatika och kombinationer av cytostatika, prövning av under- stödjande cytostatikabehandling eller hormonell behandling efter kirur- gisk och radiologisk behandling, interferonforskning, användning av för tumören specifika monoklonala antikroppar, benmärgstransplan- tationer, nya former av joniserande strålning, hypertermi och strål- sensibiliserande kemiska ämnen. Det är naturligtvis omöjligt att förut- säga i vad mån metoder som ger en radikal förbättring av behandlings- resultaten kan framkomma och när detta kan ske. Troligast är kanske att framstegen även under de närmaste decennierna kommer att ske succes- sivt och i första hand gälla speciella cancerformer. Det är dock fullt möjligt, inte minst mot bakgrund av de snabba molekylärbiologiska framstegen beträffande cancersjukdomarnas natur, att nya metoder kan framkomma, som på ett mera påtagligt sätt skulle kunna förändra situa- tionen.

2.6 Ekonomiska aspekter på cancersjukdomarna

Cancer är jämte sjukdomar i cirkulationsorganen och skador genom yttre våld och förgiftningar den främsta orsaken i Sverige till för tidig död. Om man räknar med en genomsnittlig livslängd av 75 år svarar tumörsjukdomarna för ca 1/4 (eller 150 000 per år) av alla förlorade levnadsår.

Insatserna för att reducera cancersjukdomarnas effekter genom pre- vention, diagnostik och behandling måste naturligtvis först och främst ses ur ett humanitärt perspektiv. Ändå är det av intresse att veta hur stor sjukvårdskonsumtion och hur stora kostnader för samhället som dessa sjukdomar orsakar. Av flera anledningar är en mer exakt beräkning inte möjlig och de överslagsberäkningar som föreligger har genomgående karaktären av minimiuppskattningar. Orsakerna är följande.

Sluten vård. Genom den diagnosrelaterade slutenvårdsstatistiken kan antalet vårddagar orsakade av cancer beräknas. Av denna statistik fram- kommer emellertid inte hur många vårddagar som indirekt orsakas av cancersjukdomar, t.ex. utredningar på grund av cancermisstanke eller operativa ingrepp som görs för att diagnostiskt utesluta cancer eller för att avlägsna potentiellt precancerösa förändringar.

Öppen vård. Diagnosrelaterade öppenvårdsregister saknas f.n. i Sve-

rige. Genom utförda stickprovsundersökningar kan man dock tämligen väl beräkna den andel av primärvårdsbesöken som direkt föranleds av cancersjukdomar; liksom i slutenvårdsstatistiken framgår dock ej den vårdkonsumtion som indirekt föranleds av dessa sjukdomar. Beträffan- de den sjukhusanknutna öppna vården kan man räkna med att besöken vid onkologiska kliniker väsentligen representerar cancervård. Flertalet besök sker emellertid vid andra kliniker och för dessa saknas diagnos- relaterad statistik.

Vissa prestationer. Operativa ingrepp registreras i såväl sluten som öppen vård men ingreppen i öppen vård är ej diagnosrelaterade. Beträf- fande strålbehandlingar kan man anta att praktiskt taget alla numera betingas av tumörsjukdomar,

Läkemedelsförbrukning. Genom Apoteksbolagets statistik kan vissa för cancersjukdomar nästan specifika läkemedel avläsas (cytostatika, anti—östrogen). Däremot kan man inte få fram övrig medicinförbrukning som betingas av cancersjukdomar (hormoner, vitaminer, antibiotika etc.), eftersom sådana läkemedel används också vid andra sjukdomstill— stånd.

Även med dessa inskräkningar är överslagsberäkningar av cancer- vårdens omfattning och kostnader av intresse. I det följande samman- ställs dels beräkningar gjorda av Spri på cancerkommitténs uppdrag, dels uppgifter publicerade av Institutet för hälso- och sjukvårdsekonomi (IHE). Enligt Spris beräkningar fördelar sig kostnaderna på det sätt som framgår av tab. 2:11. Slutenvårdskostnaderna är därvid beräknade för 1977 (med omräkning till 1980 års kostnadsnivå) och öppenvårdskost- naderna för 1980. Kostnaderna för operationer, strålbehandlingar, lä- kemedel etc. är när det gäller den slutna vården inkluderade i vårddags- kostnaden. Den totala kostnaden för öppen och sluten vård beräknas till

Tabell 2:11 Cancersjukvårdens direkta kostnader i Sverige 1977 omvärderade i 1980 års penningvärde. Från Spri 1981.

Sluten vård(antal vårddagar = 2 141 400) Milj. kr. Mag-tarmcancer 418 Lungcancer 147 Bröstcancer 190 Livmodercancer 81 Prostatacancer 157 Leukemi 54 Övriga 767 Summa sluten vård 1 814 Öppen vård

Primärvård (enl. stickprovsundersökn). 67 Sjukhusansluten vård (onkologisk klinik) 83 Läkemedel (receptförskrivning) 48 Strålbehandlingar (antal = 350 000) 35 Summa öppen vård 233

Sluten och öppen vård 2 047

ca två miljarder kr. Som framgått tidigare är dock vissa kostnader underskattade. Om man antar att ca 90 % av besöken inom den sjuk- husanknutna öppna vården sker vid andra kliniker än de onkologiska och att läkemedelskostnaden är ungefär dubbelt så stor som den angivna kommer man fram till en totalkostnad för cancersjukvården på ca tre miljarder kr. Av den totala årskostnaden för hälso- och sjukvården (45 miljarder kr.) motsvarar detta ca 6 %.

Institutet för hälso- och sjukvårdsekonomi har gjort beräkningar där man tagit hänsyn inte bara till direkta sjukvårdskostnader utan även till morbiditetskostnader (produktionsbortfall till följd av sjukfrånvaro och förtidspensionering). För de största sjukdomskategorierna får man då de procentuella andelar av kostnaderna som framgår av tab. 2:12. Praktiska och teoretiska invändningar kan göras mot alla slag av beräkningar av morbiditetskostnader. Tabellen torde emellertid ganska väl spegla cancersjukdomarnas samhällsekonomiska effekter i förhållande till and- ra sjukdomar eller skador. Som framgår av tabellen är cancersjukdo- marnas andel i sjukvårdskostnaderna och morbiditetskostnaderna rela- tivt liten (5,3 % och resp. 3,0 %). Att de direkta sjukvårdskostnaderna är förhållandevis låga kan bl.a. förklaras av att cancerpatienterna i ganska liten utsträckning kräver sluten vård. De låga morbiditetskostnaderna beror på att de genomsnittliga sjukskrivningsperioderna är korta —— på grund av att många patienter antingen återgår i arbete eller avlider — och naturligtvis framför allt på att mer än hälften av alla cancerpatienter befinner sig över pensionsåldern.

Tabell 2:12 Fördelning av direkta sjukvårdskostnader och morbiditetskostnader på olika sjukdomskategorier i Sverige. Från Herzman och Lindgren 1980.

Sjukdomskategori Direkta sjuk- Morbiditets- vårdskostnader kostnader % %

Tumörer 5,3 3,0 Mentala rubbningar 15,7 18,6 Cirkulationsorganens sjukdomar 13,7 12,5 Andningsorganens sjukdomar 5,1 11,1 Matsmältningsorganens sjukdomar 13,7 5,3 Sjukdomar i rörelseapparaten 5,3 25,7 Skador genom yttre våld och förgiftning 7,8 7 7

Övrigt 33,4 1611

I Överväganden om cancersjukdomarnas uppkomst, orsaker. och utbredning

3. Tumörsjukdomarnas uppkomstmekanismer: grundläggande teorier och hypoteser

3.1. Inledning

Kunskapen om mekanismerna för uppkomsten av cancer är ännu ofull- ständig, men den kan dock ge ett viktigt underlag för utredningar av vilka faktorer som påverkar tumöruppkomst samt av storleken av dessa faktorers effekter. Av denna anledning har cancerkommittén låtit ta fram en översikt över kunskapsläget beträffande tumörsjukdomarnas uppkomstmekanismer (bil. 8 vid detta betänkande). Här sammanfattas väsentliga slutsatser i denna översikt.

Kunskapen om tumörsjukdomarnas uppkomstmekanismer har vuxit fram ur ett samspel mellan kliniska och epidemiologiska observationer samt laboratorieexperiment. Någon anledning att betvivla att allmänna slutsatser från experiment även skulle gälla människan föreligger inte, om man tar hänsyn till vissa väsentliga skillnader mellan humana popu- lationer och försöksdjursgrupper: Vid det experimentella studiet av spe- cifika cancerframkallande agentier (kemikalier, strålning) tillförs dessa ofta i doser som är många gånger större än de som människor kan utsättas för, och i den experimentella situationen varierar individerna betydligt mindre än människor normalt gör med avseende på ärftliga faktorer och miljöfaktorer (kost etc.) som kan påverka tumöruppkoms- ten. Till detta kommer att människor i varierande mönster samtidigt utsätts för många cancerframkallande agentier som kan samverka på olika sätt, medan experiment i regel utförs med ett eller två agentier i sänder. Slutligen kan det föreligga avsevärda skillnader mellan olika stammar och arter av försöksdjur och mellan försöksdjur och människa med avseende på känslighet gentemot carcinogena ämnen beroende på artbetingade skillnader i ämnets metabolism särskilt avseende upptag, fördelning, omvandling och utsöndring.

3.2. Carcinogena miljöfaktorer: definition och grundläggande problemställningar

En tumör kan beskrivas som en cellmassa som växer självständigt, utan att lyda de kontrollsignaler som normalt reglerar tillväxt och relationer mellan kroppens celler och organ.

Uppkomsten av en tumör är en stokastisk (”slumpartad") händelse. Detta innebär att närvaron av en carcinogen (cancerframkallande) fak- tor ökar sannolikheten för att en tumör skall uppkomma. Tumörens egenskaper påverkas dock ej av dosens storlek. Häri skiljer sig den cancerframkallande verkan av t.ex. kemikalier från giftverkan i allmän bemärkelse, där förgiftningens svårighetsgrad ökar med växande dos. I det senare fallet beskrivs inflytandet av dosens storlek på individnivå som ett dos-effektsamband. För effekter på gruppnivå föredrar man termen dos—responssamband. Ett positivt dos-responssamband innebär sålunda att antalet individer, som utvecklar tumör, ökar med växande dos av ett carcinogent agens. Sett ur en enskild individs synvinkel ökar sannolikheten (risken) för att vederbörande skall utveckla tumör på motsvarande sätt med växande dos.

En mångfald av miljöfaktorer påverkar sannolikheten för tumörupp- komst (se även kap. 2). I sin definition av miljö (av betydelse för carci- nogenesen) tar WHO upp följande faktorer: tobak, alkohol, kost, strål— ning, yrkesfaktorer, reproduktionsmönster och sexuellt beteende, pollu- tion, iatrogena faktorer, konsumentartiklar, infektioner, geofysiska fak- torer samt ”okända faktorer”. (De sistnämnda är sådana inre faktorer som störd hormonbalans, ämnesomsättnings- och näringsrubbningar.)

Följande resonemang beträffande mekanismer för tumöruppkomst är av betydelse från cancerpreventiv synpunkt:

El Tumöruppkomsten är en flerstegsprocess, i vilken åtminstone två faser, initiering och promotion, identifierats som nödvändiga. Båda dessa faser påverkas dessutom av ett stort antal modifierande fakto- rer, ibland i komplicerade samspelsmönster. El Med utgångspunkt från experimentella modeller, där en tumör inte kan uppkomma i ett organ om inte det studerade agentiet förmår utlösa det första steget, initieringen, har man tidigare varit böjd att i en snäv definition sätta likhetstecken mellan carcinogen och initiator. (Flertalet initiatorer har visat sig dessutom besitta promotoraktivitet, åtminstone vid stora doser, tillförda antingen genom hög engångsex- position eller upprepade exponeringar för mindre mängder.) [] Människan skiljer sig från de experimentella modellerna i det att en population är utsatt för flera initierande såväl som promotiva och modifierande agentier. Alla dessa agentier inklusive brist på anti- carcinogena faktorer i födan — uppfattas i en befolkning som inci- densförhöjande faktorer, och kan i princip göras till föremål för preventiva åtgärder, förutsatt att de kan identifieras.

Av denna anledning är det från cancerpreventiv synpunkt väsent- ligt att införa den bredare definitionen av begreppet carcinogener och låta den omfatta alla dessa cancerincidensförhöjande faktorer. Can-

cerkommittén har därför valt att i fortsättningen använda begreppet ”carcinogener” i den vidare bemärkelsen. [1 Vid cancerpreventiva åtgärder är det väsentligt att varken överskatta eller underskatta riskerna av enskilda carcinogener vid de låga doser som ofta förekommer i miljön. En underskattning medför att cancer- fall, som skulle kunnat förhindras, ändå inträffar. En överskattning av risken skulle kunna medföra att en för människans hälsa och välstånd nyttig produkt förbjuds — och kanske ersätts av något som medför större faktiska risker. El En bedömning av dos-responssambanden vid låga doser kräver hän- synstagande till mekanismerna. Man brukar för initiatorer räkna med lineära dos-responssamband utan ”säker” tröskeldos (själva initie- ringen är en stokastisk händelse),jfr avsnitt 3.5. Detsamma torde gälla vissa partikulära promotorer. Flertalet övriga carcinogener, dvs. i huvudsak promotorer och andra cocarcinogener, torde vara overk- samma under en viss tröskeldos.

Den omständigheten att man inte kan definiera en dos under vilken risken är noll (dvs. att man antar existensen av ett lineärt dos-respons- samband) leder till en annan typ av riskfilosofi än den som kan tillämpas då säkra trösklar för nolleffekt föreligger (jfr bil. 14 a vid detta betänkande ”Strålrisk och strålskydd”).

3.3. Mutationshypotesen

3.3.1. Allmänt

Redan vid början av detta sekel framfördes tanken att den utlösande händelsen vid uppkomsten av en tumör bestod i en förändring i cellernas arvsmassa, kromosomerna. Sedan dess har material av överväldigande omfattning samlats till stöd för denna hypotes, och ytterligare stöd som närmar sig bevis härför har under de senaste åren framkommit (se bil. 8:tillägg). På 1960-talet påvisade Brookes och Lawley ett samband mel- lan carcinogen verkan hos en kemisk substans och dess förmåga att reagera med nukleinsyran DNA (den molekyl i kromosomerna som innehåller den genetiska informationen), och E. och J. Miller påvisade att praktiskt taget alla kemikalier med carcinogen verkan också är mu- tagena (mutation =förändring i arvsmassan med förändrade, ärftliga egenskaper som följd). Förmodligen gäller detta de flesta carcinogena agentier, och med stor sannolikhet gäller i viss bemärkelse även det omvända, nämligen att alla kemiska ämnen (och fysikaliska agentier) som är mutationsframkallande också är att betrakta som potentiellt carcinogena. Eftersom det är mycket lättare och billigare att fastställa mutagen verkan än att genomföra årslånga cancertest på försöksdjur, har s.k. snabbtest av typ Arnes” test för påvisande av mutagen och därmed potentiell carcinogen aktivitet utvecklats.

I överensstämmelse med mutationshypotesen och tumöruppkomstens stokastiska karaktär har starka indicier på att en tumör uppstår ur en cell framförts. Molekylärbiologisk forskning över s.k. cancergener (onkoge-

ner) har vidare på senare tid nått resultat som visar hur en normal cell genom mutation kan omvandlas till en cell med störd eller upphävd tillväxtreglering, dvs. till en cancercell.

Alla celler i kroppen har samma arvsanlag. Det som bestämmer cellernas differentiering, dvs. tillhörighet till och funktioner inom olika organ i kroppen är att generna (arvsanlagen) genom kontrollmekanismer hålls ”påslagna” eller ”tys- ta" i olika mönster eller program (jfr kap. 2). Man har nu visat att omvandlingen av en normal cell till en cancercell, dvs. en cell som inte längre lyder tillväxtreglerande kontrollsignaler inom kroppen, är korrelerad till en omprogrammering. Denna består i att vissa gener, som i den normala cellen skall hållas tysta eller nästan tysta, blir aktiverade ("påslagna"). 1 andra fall synes aktivering av sådana gener ske genom en förändring av koden, dvs. mutation. Benämningen onkogener (eller cancerge- ner) på dessa gener kan vara vilseledande eftersom de normalt finns i alla celler.

Forskningen över cancergener utvecklas f.n. mycket snabbt bl.a. tack vare användning av s.k. hybrid-DNA-teknik. Vad man visat är att aktiveringen (på- slagningen) av dessa gener kan åstadkommas av vissa s.k. cancervirus (i en del fall genom att viruset ”lånat” och i sin arvsmassa byggt in en cancergen från värdor- ganismen). Man känner vidare principerna för kontrollen av genaktivitet och hur en gen kan bli permanent påslagen genom mutation i en ”kontrollgen". Mycket tyder vidare på att bestämda strukturella kromosomavvikelser (s.k. translokatio- ner, en typ av förändring som framkallas av mutagena agentier) i vissa lägen medför ökad risk för cancer genom att en cancergen blir påslagen därför att den flyttas till en mycket aktiv region av arvsmassan.

En med effekten av cancervirus kanske besläktad förändring i cellens kontroll- maskineri åstadkoms av de rörliga element, bl.a. ”transposoner”, som synes förekomma i alla slags organismer och där spela en viktig roll vid individernas differentiering och arternas evolution. Dessa rörliga element upptäcktes tidigt hos majs av McClintock (nobelpristagare i medicin 1983).

Förflyttning av rörliga element genom ”transposition" synes vara en styrd process som ej eller föga påverkas av kemiska och fysikaliska carcinogener. Denna process har av Cairns något provokativt föreslagits vara en väsentlig mekanism vid uppkomst av cancer. Något bevis för denna hypotes föreligger f.n. inte, men den anger en tänkbar väg för uppkomst av cancer i frånvaro av cancerinitiatorer i miljön. Även om en sådan ”basal” cancerincidens skulle exi- stera — varom man f.n. vet föga (jfr kap. 2) ändrar detta dock ingenting i sak beträffande här förda resonemang rörande verkningar och eliminerbarhet av carcinogena faktorer i miljön.

Sammanfattningsvis pekar dessa forskningsresultat mot att så olika fenomen som infektion med cancervirus, induktion av mutation och induktion av kromo- somavvikelser leder till canceromvandling av en cell genom en och samma mekanism, nämligen att vissa gener (som troligen normalt spelar en roll vid celldifferentiering) blir aktiverade. Nyligen utförda experiment talar för att om- vandling av en normal cell till cancercell kräver åtminstone två genetiska föränd- ringar (Knudsons två-mutationshypotes).

3.3.2. Reparation av DNA-skada

Levande celler är utrustade med flera olika system för reparation av DNA-skador. Dessa system kännetecknas av en mycket hög effektivitet, varför endast en liten andel av DNA-skadorna förblir oreparerade eller felreparerade. Denna andel kan modifieras av olika faktorer bl.a. cell- delningshastighet och enzymhämning. Vid exempelvis reparation (”ex- cision-repair”) av skador som framkallas av ultraviolett ljus (defekter

som till större delen består av s.k. pyrimidindimerer) sker först en loka- lisering av dimeren. Därefter avlägsnas det defekta DNA-segmentet och nysyntes av DNA sker i den lucka som uppstått, varefter det slutligen sker en sammanbindning av ändarna i det nysyntetiserade stycket med den gamla DNA-strängen. Denna typ av reparation är under normala förhållanden så gott som felfri. Även skador, som består i brott av de bägge strängar som bygger upp DNA-molekylen, kan repareras hos högre organismer. Faktorer som stimulerar cellerna till tillväxt ökar antalet initieringar vid en given dos. Detta beror på att reparationen av DNA tar en viss tid och att vid livlig celldelningsaktivitet jämförelsevis många celler genomför ordinarie nysyntes av DNA innan skador-hunnit repareras, med följden att antalet syntesfel ökar och därför sannolikhe- ten att en tumör skall uppkomma. Överlastas reparationssystemet vid höga doser sker likaledes en snabb ökning av tumörfrekvensen. Vissa carcinogena metaller tycks vidare störa enzymer för nysyntes eller repa- ration av DNA.

För skador framkallade av vissa reaktiva kemiska ämnen, t.ex. mety- lerande agentier, existerar delvis andra mekanismer. Ett särskilt enzym finns t.ex. för avlägsnandet av metylgrupper från vissa positioneri DNA som alkylerats av ett metylerande agens. lnjiceras exempelvis den car- cinogena substansen metylnitrosourinämne i unga råttor i låga doser under 5 veckor, uppstår tumörer så gott som uteslutande i centrala nervsystemet (framför allt i hjärnan). Ges en stor engångsdos uppstår även tumörer i mjälte och njurar. Vid kronisk tillförsel vid höga nivåer bildas dessutom levertumörer. Tumörlokaliseringen har för detta mety- lerande ämne kunnat knytas till de olika vävnadernas reparationsför- måga.

3.3.3. Vilka faktorer är mutagena/cancerinitierande?

Som illustreras i fig. 321 i det följande, kan tumöruppkomsten beskrivas som en serie av händelser ifrån det att cellerna utsätts för en dos av ett carcinogent agens fram till den växande tumören. Åtminstone två av dessa händelser synes vara nödvändiga för att en tumör skall uppkom- ma, nämligen dels initiering (mutation eller mutationsliknande föränd- ring), som förorsakar cellens omprogrammering, dels ett därpå följande promotionssteg. Initiatorer kan vara av fysikalisk, kemisk eller biologisk natur (bl.a. vissa virus).

Fysikaliska faktorer. — Joniserande strålning och ultraviolett (UV) ljus har carcinogen verkan. Den joniserande strålningen har fått sitt namn på grund av att den är tillräckligt energirik för att vid sin passage genom materia kunna ”slå ut” elektroner, varigenom molekyler blir elektriskt laddade (”joniserade”); dessa joner — eller därav bildade s.k. fria radikaler — reagerar sedan vidare varigenom bl.a. sådana kemiska förändringar som kan leda till att genmutation eller kromosomavvikel- ser uppkommer (se vidare avsnitt 4.5.1).

Ultraviolett strålning, som ingår i solljus, är en elektromagnetisk strålning med lägre energi än gamma- och röntgenstrålningens. UV-ljus

åstadkommer via s.k. excitationer karakteristiska kemiska förändringar i DNA utan att molekylen först joniseras (jfr avsnitt 4.5.3).

Elektromagnetisk strålning av längre våglängder (synligt och infrarött ljus, mikrovågor, radiovågor) saknar så vitt känt carcinogen aktivitet.

Kemiska faktorer. _ E. och J. Miller har påpekat att praktiskt taget alla kemiska carcinogener (i den strikta bemärkelsen initiatorer) besitter s.k. elektrofil reaktivitet eller omvandlas i kroppen till ämnen med sådan reaktivitet. Elektrofilt reaktiva ämnen har ett underskott på elektroner och reagerar därför med elektronrika atomer såsom kväve- och syreato- mer i DNA. Härigenom uppkommer de kemiska förändringar i arvsmas- san som, om de inte korrekt repareras av cellernas olika reparationssy- stem, kan leda till mutation och eventuellt cancerinitiering.

Alla elektrofila substanser som kan nå fram till DNA —— eller ämnen som kan omvandlas till sådana — kan framkalla kemiska förändringar i DNA och måste därför enligt Ehrenberg och Osterman-Golkar (1980, 1983) i princip betraktas som potentiella carcinogener i den meningen att exposition för sådana ämnen kan medföra en riskökning. Förmågan att åstadkomma förändringar i DNA, som kan leda till uppkomst av cancer, är dock högst varierande och för vissa substanser kommer riskökningen under normala expositionsbetingelser att vara försumbart liten.

Ämnesgrupper med elektrofil reaktivitet är: alkylerande (t.ex. epoxider såsom etylenoxid, senapsgas)

arylerande acylerande

nitreniumföreningar, innehåller positivt kväve (hit hör även nitrit; jfr bil. 11) karbonylföreningar, särskilt vissa aldehyder vissa metaller och metallföreningar fria radikaler.

Flertalet kända carcinogener och mutagener är direkt alkylerande (t.ex. alkylklorider och epoxider) eller omvandlas (”bioaktiveras”) i kroppen till sådana alkylerande ämnen.

Metabolisk omvandling innebär ofta en oxidation åtföljd av en s.k. konjugering. Den sistnämnda reaktionen innebär att nedbrytningsprodukten kopplas enzyma- tiskt med i organismen naturligt förekommande, vattenlösliga komponenter un- der bildandet av föreningar med t.ex. sulfat, glukuronsyra (kolhydratbestånds- del), eller glutation (med utsöndring av respektive merkaptursyra).

Även reduktion kan leda till bioaktivering. Således reduceras ofta aromatiska nitroföreningar till motsvarande aminer eller hydroxylaminer. Metabolisk om- vandling innebär ofta en ”avgiftning" av ursprungssubstansen genom bildningen av en blandning av nedbrytningsprodukter.

Nedbrytningen leder dock inte alltid till att mindre toxiska ämnen bildas, utan i vissa fall bildas nedbrytningsprodukter som är lika giftiga eller giftigare än modersubstansen.

Ett stort antal ämnen som i sig själva inte är cancerframkallande undergår på detta sätt omvandling (bioaktivering) till aktiva carcinogena mellanprodukter (”det slutliga carcinogenet”). Således omvandlas polycykliska kolväten (t.ex. benso(a)pyren) och omättade alifatiska föreningar (t.ex. vinylklorid) till reaktiva epoxider.

Omvandlingen av främmande ämnen sker framför allt i levern. Denna typ av reaktioner förekommer även i andra organ. Låga aktiviteter finns i själva verket i de flesta av kroppens vävnader.

Flera experiment talar för att carcinogena metaller vilka även kan reagera med DNA genom reaktion med vissa enzymmolekyler kan ge upphov till felaktigheter vid nysyntesen av DNA vid celldelning eller att de som nämnts motverkar effektiviteten av DNAreparation.

Vissa alkylerande och andra elektrofila ämnen är normala kompo- nenter i cellernas biokemiska maskineri. Det är f.n. okänt i vad mån dessa ämnen bidrar till förekommande tumörsjukdomar.

Virus. — Vissa virus (cancervirus, onkovirus) åstadkommer på olika sätt förändringar i cellen som innebär omprogrammering och cancer- transformation. Sådana virus har framför allt studerats hos laboratorie- djur. Virus har inte med full säkerhet bevisats framkalla cancer hos människa, men data talar för att virus spelar en roll vid uppkomsten av det i tropiska regioner förekommande Burkitt-lymfomet. Detta gäller förmodligen även andra lymfom (jfr avsnitt 3.4 punkt e nedan). Nyligen har en roll av virus vid uppkomst av akut lymfatisk leukemi påvisats. Andra virus såsom gulsotsvirus (hepatitis B) och herpesvirus synes enligt epidemiologiska data spela en betydande roll vid uppkomsten av lever- cancer resp. cervixcancer. Mekanismen är i dessa fall oklar; möjligen kan det här vara fråga om promotorverkan.

3.4. Cancerinduktionen: två- eller flerstegsförlopp

Man brukar som initiering beteckna den mutation eller mutations- liknande händelse som är det första steget i de processer som till slu leder till en växande tumör. För att den av en initiator framkallade förändringen i arvsmassan, DNA, skall manifesteras, dvs. komma till uttryck som förändrade egenskaper hos en cell, krävs emellertid att cellen genomgår några delningar. Om cellen inte råkar befinna sig i en vävnad med pågående celldelningar (t.ex. fostervävnad) kan cancercel- len förbli ”sovande” under lång tid utan att ge upphov till en tumör, såvida inte ytterligare en händelse med celldelningsbefordrande verkan inträffar. Man brukar beteckna denna händelse promotion och de agen- tier som ger upphov till effekten kallas promotorer.

Då promotorverkan här beskrivs som tillväxtbefordrande, är detta en förenkling. Ytterligare händelser är möjligen nödvändiga för att en tumör skall uppkomma, men studiet av dem försvåras av att både initia- torer och promotorer har flera olika effekter. En tillväxtbefordrande verkan synes vara den enda f.n. kända gemensamma egenskapen hos alla agentier eller företeelser med direkt eller indirekt promotorverkan (det sistnämnda exempelvis genom inverkan på kroppens egen hormonba- lans). Något snabbtest för promotorer av typ Arnes” test finns f.n. inte. Promotorverkan kan vara höggradigt specifik, som beträffande vissa hormoner. Vidare kan ett stort antal högst olikartade företeelser ha en ospecifik promotorverkan via cellskada som ger upphov till läkning eller reparativ tillväxt. Hit hör sår av olika slag inkl. bränn- och köldskada,

operativa ingrepp och infektioner. Hit hör även giftverkan av kemikalier som leder till cellskada eller celldöd. Dessa verkningar är ofta organ- specifika: koltetraklorid och många andra ämnen har promotorverkan i lever, vinylidenklorid i njure osv. Kemikalier med studerad promotor- verkan har sammanställts i bil. 10 vid detta betänkande.

I cancerexperiment studeras vanligen en faktor i sänder. Att man vid testning av en kemikalie över huvud taget upptäcker en carcinogen verkan kan bero på att en initiator verkar som sin egen promotor, t.ex. via en giftverkan i en vävnad. En promotiv situation av för experimen- tatorn okända skäl kan också föreligga. Man brukar kalla ämnen med både initiator- och promotorverkan för ”fullständiga carcinogener”. De flesta initiatorer är fullständiga carcinogener vid upprepad exponering och låga nivåer eller vid engångsexponering och höga koncentrationer. Joniserande strålning är också en fullständig carcinogen faktor. Måhän- da bör man tala om en faktors initierande och promotiva profil snarare än att distinkt skilja mellan initiatorer och promotorer. Emellertid besit- ter de flesta undersökta, ”klassiska” promotorerna knappast någon in- itiatorverkan i den meningen att de binder sig till DNA eller, så vitt man vet, åstadkommer punktmutationer.

Att tumöruppkomst förutsätter samverkan av minst två, var för sig relativt sällsynta händelser, torde bidra till att cancerincidensen är ovän- tat låg i beaktande av mutationsfrekvenser i allmänhet vid det enorma antalet celler (1014 dvs. 100 biljoner) i människokroppen. Denna låga sannolikhet för uppkomst av en tumör ter sig än mer förklarlig i beak- tande av nyare rön som pekar mot att två separata genetiska förändring- ar krävs för uppkomsten av en cancertumör (se bil. 8: tillägg samt avsnitt 3.5). Promotionshändelsen och de genetiska förändringar som leder till malignisering kan i princip inträffa när som helst efter initieringen. Samverkan av riskbidrag från olika källor eller vid upprepad exposition för samma faktor leder till ökad sannolikhet för att en tumör skall uppkomma under individens livstid; detta avspeglar sig i dos-respons- sambanden för enskilda faktorer. Experimentella tumörer visar i all- mänhet en förkortning av latenstiden med växande dos. Mycket talar för att detta huvudsakligen gäller kronisk exposition för fullständiga carci- nogener och att det gäller så höga doser att initiatorn även verkar som promotor. Många initiatorer, som etylenoxid, ger ungefär samma dos i olika kroppsorgan. Promotorverkan är däremot som nämnts ofta ut- präglat organspecifik, vilket har medfört att djurförsök med enstaka ämnen ibland har lett till en överdriven uppfattning om den kemiska carcinogenesens organspecificitet. En lokalisering av tumörer till vissa organ och vävnader kan även orsakas av att de reaktiva ämnesomsätt- ningsprodukterna är mycket kortlivade och därför inte hinner avlägsna sig från de organ där de bildas med en ojämn fördelning av dosen som följd. Vidare kan stora skillnader föreligga mellan olika organs och vävnaders reparationsförmåga.

Av experimentella data framgår att en exposition för en initiator kan ge upphov till tumörer i olika organ förutsatt att en promotiv situation skapas i dessa. I en humanpopulation föreligger bland individerna ett brokigt spektrum av promotorsituationer på grund av infektioner, or-

ganskador, hormonell obalans osv. Tillföres en ren initiator, som ger en jämn dosfördelning över kroppens olika organ, bör man teoretiskt där- för vänta sig en förhöjning av incidensen i flertalet förekommande lokalisationer. Joniserande strålning verkar i första hand som initiator, och man kunde därför också bland överlevande A-bombsoffer i Hiros- hima och Nagasaki iaktta en förhöjning av incidensen av flera av de tumörtyper som normalt redan förekommer bland befolkningen.

Om enbart agentier med initiatorverkan definieras som carcinogener, skulle en promotor närmast falla i kategorin cocarcinogener (se det följande). Det är dock uppenbart att om en promotor tillförs en popula- tion under för övrigt oförändrade förhållanden, så kommer detta att uppfattas som en förhöjd cancerincidens. Preventiva åtgärder skulle alltså kunna sättas in mot antingen ansvariga initiatorer eller mot pro- motorer och cocarcinogener som samverkar med dessa.

Epidemiologiska insatser för att identifiera carcinogena agentier har hittills dominerats av metoder som gynnar upptäckt av agentier med organspecifik verkan. Detta torde samtidigt ha bidragit till att kunska- pen om de viktigaste orsakerna till cancer ännu är mycket ofullständig på ett undantag när, nämligen tobaksrökning. Tobaksrök innehåller flera initiatorer, men har samtidigt promotorverkan som anses svara för den övervägande effekten. Detta förklarar rökningens samspelseffekter med såväl (förmodade) promotorer, t.ex. asbest, som med initiatorer, t.ex. joniserande strålning.

På nuvarande kunskapsnivå måste man anta att den ur djurexperi- ment utvecklade fler-fasprincipen omfattande åtminstone initiering och promotion också gäller för huvuddelen av den cancer som drabbar människor. Förmodligen krävs, som nyss antytts ytterligare en genetisk

förändring efter promotionen.

Faktorer, vilka förhöjer tumörincidensen via mekanismer som inte innefattar reaktion med DNA, benämns understundom epigenetiskafaktorer eller epigene- tiska agentier. Begreppet har framför allt använts för att karakterisera carcinoge- na kemiska ämnen vilka synes sakna mutagen aktivitet i olika testsystem (t.ex. steroidhormoner). För denna typ av agentier har dessutom förutskickats existen- sen av en lägsta dos under vilken ingen carcinogen verkan föreligger (Weisburger och Williams 1981). I praktiken kan det emellertid vara mycket vanskligt att avgöra genom vilken eller vilka mekanismer en carcinogen faktor utövar sin verkan. Att påvisa en genotoxisk effekt kan för vissa typer av ämnen vara förenat med avsevärda tekniska svårigheter och frånvaro av utslag i testsystem som Ames' test måste tolkas med försiktighet i detta hänseende. En förhöjd cancerincidens som uppträder först vid massiv exponering för ett ämne är ej heller ett adekvat stöd för en epigenetisk dvs. icke-genotoxisk mekanism, eftersom effekten kan bero på bildningen av en genotoxisk metabolit via en omvandlingsväg som bara svarar för en bråkdel av den i organismen totalt omsatta mängden substans. Det har dessutom på sina håll funnits en tendens att klassificera alla agentier, för vilka verkningsmekanismen är okänd, som ”epigenetiska”. Av detta skäl har cancer- kommittén för egen del undvikit indelningen av carcinogena faktorer i de två kategorierna genotoxiska resp. epigenetiska agentier. Däremot är det många gånger viktigt att peka på genotoxiska verkningsmekanismer och genotoxiska agentier som sådana då det gäller diskussioner om risk, policy m.m. F.n. kan inte någon klassificering av carcinogener efter mekamismer vara uttömmande eller definitiv (IARC Internal Technical Report No 83/001, May 1983, Lyon); en

strikt indelning i initiatorer och promotorer för administrativa kontrolländamål är f.n. ej genomförbar.

Modifierande faktorer. Många faktorer, s.k. cocarcinogener kan, utan att själva vara carcinogena, förstärka verkan av carcinogener. Pro- motorer kan hänföras till denna klass även om detta är något oegentligt då tumörer i flertalet vävnader synes kräva promotion för att alls upp- komma. Andra faktorer, anticarcinogener. motverkar tumöruppkomst. På motsvarande sätt kan olika carcinogener förstärka (synergism) eller försvaga (antagonism) varandras verkningar. I epidemiologiska studier uppträder samverkan av initiatorer och cocarcinogener (inkl. promoto- rer) som samspelseffekter (i statistisk mening) eller som multiplikativa effekter, till skillnad från rent additiva effekter av olika faktorer.

I fig. 3 :l belyses i en schematisk framställning av kemisk carcinogenes några sätt på vilka sådan förstärkning eller försvagning av verkan av ett carcinogen (initiator) kan komma till stånd (hänvisning till bokstäver i figuren):

a) Upptaget kan påverkas på många sätt, vid inhalation exempelvis genom skada på lungvävnad (t.ex. av svaveldioxid), genom att ämnet är bundet till partiklar, och även genom fysisk belastning (ökad andningshastighet); via huden antingen direkt eller via inverkan av olika lösningsmedel. Troligen kan vissa fibrer i kosten minska upptag via tarmen. En diskuterad cancerriskhöjande ver- kan av alkohol är ökat upptag av carcinogener, särskilt de som förekommer i tobaksrök, i svalg-matstrupe.

b) och c) Det s.k. slutliga carcinogenet, som reagerar med DNA, bildas (genom bioaktivering) som en mellanprodukt vid biokemiska omvandlingar, vilka till slut skall leda till produkter som kan utsöndras ur kroppen. Förmågan (särskilt hos levern) att ge upphov till reaktivt ämne (b i fig. 3:1) resp. att omvandla denna mellanprodukt (c i fig. 3:1) kan vidare förstärkas eller försvagas genom förbe- handling med eller samtidig exposition för andra ämnen. Härigenom ökas eller minskas dosen och därigenom effekten av det slutliga carcinogenet.

d) Celler har flera funktioner för att reparera den förändring i DNA som uppkommer genom inverkan av strålning eller av reaktiva kemiska ämnen. Den eller de ändring/ar av den genetiska koden, som leder till mutation resp. (sanno- likt) till canceromvandling, uppkommer genom felaktig reparation eller genom att DNA nysyntetiseras före celldelning innan reparation hunnit ske. På samma sätt som för bioaktivering och avgiftning (b, c ovan) påverkas reparationens effektivitet av tidigare exposition eller av samtidig exposition för olika agentier. På detta sätt synes t.ex. svaveldioxid och arseniktrioxid kunna förstärka den mutagena och antagligen även carcinogena verkan av cancerinitiatorer.

e) Kroppens immunförsvar synes ge ett effektivt skydd i första hand mot sådana cancertyper som framkallas av virus, men synes även ha ett modifierande inflytande på incidenser av andra tumörer. Nedsatt kapacitet hos immunförsva- ret, t.ex. hos mottagare av transplanterad vävnad, gynnar därför tumöruppkomst.

f) Promotorverkan av distinkta agentier modifieras säkert av många faktorer, ehuru mekanismerna härför är mindre väl kända. Om man betraktar en viss hormonbalans som promotor vid bröstcancer, kan påvisade samband med fett i kosten och/eller med fetma tillskrivas en sådan modifierande verkan. Kunskapen om verkningssättet för fett i kosten resp. fetma är dock ofullständig.

g) Till promotorverkan kan cellskada och därav följande, reparativ tillväxt bidra.

h) Resultat av djurförsök tyder på att tumörens tillväxt (”progression”) ibland avstannar med tumörens försvinnande (”regression”) som följd. Det är okänt

Figur 3:l Individuella steg vid uppkomsten av en malign tumör (modifierad efter Miljöeffekter och risker vid utnyttjande av energi, Ds ] 19782 7 Del I ).

CARCINOGENA PREKURSORER

Omvandling i miljön

Upptag (a)

»SLUTLIGT» CA RCI NOGEN X Deaktivering (c) NO RMAL CELL AVGIFTAD PRODUKT

Utsöndring SKADAD CELL

Bioaktivering (b)

Kemiska reaktioner bl.a. elektrofil attack på cellens DNA-molekyler

Reparation (cl) ' | Initiering | 1 ! Område där lNITIERAD , irreversibilitet CELL , (gl inträder / / z / Immunförsvar (el—> Promotion (f)

TUMORCELLER

vilka faktorer som påverkar detta förlopp i gynnsam riktning. Djurförsök pekar mot en möjlig roll av stressfaktorer (Weiss m.fl. 1981). Det är också oklart vilka faktorer som påverkar uppkomst av dottersvulster (metastaser). Experimentella data tyder dock på att en skadad vävnad (t.ex. lunga vid förhöjd lufthalt av kväveoxider; bil. 1 1) gör organet i fråga mer mottagligt för växt av metastaser. — l fig. 3:l har huvudvikten lagts vid de inledande stegen i carcinogenesen. Det är tänkbart att den s.k. progressionsfasen, som kan ses som en evolution, omfattar flera steg inklusive genetiska förändringar.

Anticarcinogener (ej markerat i fig. 3:1). — Flera normalt förekommande vävnadskomponenter såsom med vitamin A besläktade ämnen, vitamin E och troligen C, liksom spårämnet selen, kan enligt experimentella studier motverka tumöruppkomst (se avsnitt 4.3). Dessa ämnen synes verka som antioxidations- medel, men deras mekanism är f.ö. ännu okänd. Det är troligt, att brist i kosten på dessa ämnen leder till förhöjd cancerincidens. Tillsats av vissa antioxidanter (t.ex. butylerad hydroxytoluen) till kosten har experimentellt visats minska tu- mörfrekvensen vid studier över inverkan av kemiska carcinogener.

Ärftlig variation. — En betydande ärftlig variation synes föreligga i kroppens förmåga att bioaktivera och avgifta carcinogener, att reparera DNA-skada och att motverka den transformerade cellens tillväxt. Punk- terna b-g i fig. 321 ger exempel på viktiga mekanismer som är underkas- tade sådan ärftlig variation. Ärftligt betingad, total oförmåga att repa- rera DNA-skada ger t.ex. hög känslighet för solljusinducerad hudcancer. Medfödd brist i immunförsvaret ökar sannolikheten för tumörer av typer som troligen initieras av virus. Vid sidan av sådana drastiska avvikelser kan den ärftliga variationen troligen även bestå av en mer måttfull modifiering av fysiologiska och biokemiska funktioner. Även andra mekanismer än de här antydda förekommer. Vid ärftligt betingad förhöjd känslighet uppträder tumörer tidigare än annars och i pariga lokalisationer (t.ex. ögon, bröst), ofta dubbelsidigt.

Vid vissa sällsynta former av starkt familjebunden cancer (t.ex. reti- noblastom) synes en av de genetiska förändringar, som i andra fall induceras av carcinogener, redan föreligga nedärvd från föräldrarna.

I några djurexperiment (refererade i bil. 8) har det visats att expone- ring för röntgenstrålning och kemiska cancerinitiatorer leder till en ärftligt betingad förhöjning av cancerincidensen i senare generationer, förmodligen en följd av initiatorernas mutagena verkan på könscellerna. Detta ger en fingervisning om att vårt risktänkande inte får begränsas till cancerriskerna i den nu levande generationen (inkl. eventuella effekter på fostret via exponering av mödrarna) utan även måste beakta möjlig- heten till skador på kommande generationer genom rökvanor (Bridges m.fl. 1979), yrkesexponeringar etc. Några data som tillåter en uppskatt- ning av storleken av dessa effekter föreligger ännu inte.

3.5. Dos-responssamband

Information, som är användbar vid uppskattning av riskens storlek vid en viss expositionsdos eller -nivå av ett carcinogent agens, härrör från [I Epidemiologiska data El Laboratoriedata

Epidemiologiska data är tyvärr f.n. alltför osäkra och ofullständiga för att tillåta en bedömning av dos-responssamband. (Undantag är främst joniserande strålning, tobaksrökning och ett fåtal yrkesexponeringar.)

En riskuppskattning på grundval av experimentella data kräver en ”översättningsfaktor” som tar hänsyn till skillnader mellan labo- ratorieorganism och människa i förmåga att hantera ett carcinogent agens, dvs. data över upptag, fördelning, eliminering, bioaktivering, avgiftning, DNA-bindning och reparation av DNA-skada (jfr fig. 3:1). Principer och metoder att bestämma denna översättningsfaktor, bl.a. omfattande kemisk dosimetri i blodprover (av initiatorer), har utvecklats (Ehrenberg och medarb. 1983). Det vetenskapliga underlaget för mot- svarande ”översättning” av promotorverkan är fortfarande mycket osä- kert. Den kemiska dosimetrin i form av addukter (från elektrofila äm- nen) till DNA eller till lämplig aminosyra i protein är av intresse även

med tanke på möjligheten att identifiera olika potentiella carcinogener, t.ex. i en blandexposition, via kemisk identifiering av addukter.

Då de experimentella observationerna nästan alltid gjorts med betyd- ligt högre doser än som vanligen förekommer i människans olika mil- jöer, krävs därutöver en extrapolation ned till aktuella doser (exposi- tionsnivå, t.ex ppm, över tid) och expositionsnivåer. Här stöter man emellertid på en betydande svårighet. Förekommande doser och nivåer ligger oftast i ett område där statistiskt säkra observationer inte kan erhållas i epidemiologiska och experimentella material av den popula- tionsstorlek som av praktiska eller ekonomiska skäl är rimlig. Detta illustreras schematiskt i fig. 3 :2. Ofta synes mätpunkterna vid minskande dos närma sig en rät linje, men en ”lineär extrapolation” enligt kurvan a skulle leda till underskattning resp. överskattning av risken om kurva b resp. 0 vore sann. Expositioner inom det i verkligheten förekommande dosintervallet skulle felaktigt bedömas som ”farliga” om det sanna sam- bandet uppvisade en tröskeldos Dl enligt kurva d eller e. Mot bakgrund av den höga effektivitet med vilken DNA-skada ofta repareras skulle man teoretiskt kunna tänka sig existensen av en ”säker” tröskeldos under vilken risken är så gott som lika med noll. På grund av de skillnader i

Figur 3:Z Illustration av detektionsgränsenför epidemiologiska och experimentella observationer av cancerincidens ( -dödlighet) som funktion av dos (alternativt expo- sitionsnivå) av ett carcinogent agens. Respons avser här den av agentiet förorsakade delen av incidensen, dvs. skillnaderna mellan incidenser i exponerade grupper och incidensen i kontrollgruppen. Se i övrigt texten.

Respons

.:OBSERVATIONER

ÅDt Å Dos (eller nivå) av

Förekommande Dt max carcinogent agens. doser (eller nivåer)

reparationens effektivitet som föreligger i olika organ och mellan olika individer kan dock inte för populationer någon generellt giltig doströs- kel preciseras. Man brukar anta att mutation inducerad av strålning eller kemikalier uppvisar lineära dos-responssamband ned till de mycket låga doser som förekommer i olika miljöer. Detta är i enlighet med det rimliga antagan- det att en konstant andel av potentiellt mutagena DNA-skador repareras felfritt i lågdosområdet. I den mån mutationshypotesen för cancerinitie- ring är sann är det troligt att detta även gäller den carcinogena verkan av strålning och kemikalier (jfr Ruta 1).

Det hävdas ofta att man på grund av den statistiska osäkerheten aldrig kan få veta hur dos-responskurvan ser ut vid doser nära noll, och att man därför aldrig kommer att kunna utesluta existensen av en ”säker” doströskel. Mot detta kan dock sakliga invändningar riktas. Den minsta storleken på en tröskel — om en sådan över huvud taget existerar — kan sålunda ringas in enligt följande: under

Ruta 1 Substansen 2-acetylaminofluoren (2-AAF; N-2-fluoreny1acetamid) fram- kallar hos mus, efter tillförsel i födan, tumörer i lever och urinblåsa. Ett konventionellt cancertest med detta ämne omfattande 25—50 djur av en viss musstam per dos och kön, samt tre dosnivåer tillåter inte några slutsatser rörande verkan av låga doser. Ett sådant konventionellt cancer- test kostar ca 1 milj. kr.

För att utröna dos-responskurvans verkliga utseende vid låga doser slutförde 1979 the National Center for Toxicological Research i USA (ett laboratorium gemensamt för EPA och FDA) ett oerhört kostnadskrävande försök med 2-AAF omfattande omkring 24000 möss vid 7 dosnivåer (Staffa och Mehlman 1979).

För induktion av levertumörer kunde man nu konstatera att dos- responssambandet med avseende uppkomst av levercancer för 2—AAF i själva verket var lineärt ned till den lägsta, testade dosen (se vidare bil. 9.).

Figur 3:3 Incidens av levertumörer efter oral tillförsel av 2-AAF till mus. — Från Office of Technology Assessment 1981 med källa Littlefield m.fl. ] 979.

% 60 Djur med tumörer

40

40 80 ppm 2—AAF i födan

någon mycket låg stråldos eller kemisk dos kommer den enskilda cellkärnan att träffas av endast en joniserande partikel resp. att till följd av kemisk påverkan i genomsnitt endast en förändring i DNA uppstår av den typ som, om den inte repareras, kan leda till cancerinitiering. Om en säker tröskel existerar, måste den omfatta denna dos. I vissa experiment har strålningsinducerad mutation i olika organismer och cancertransformation i odlade celler påvisats vid doser mindre än genomsnittligt en ”träff” per cell, vilket tyder på att i dessa biologiska system ingen doströskel existerar. Detta synes även gälla den förhöjda incidensen av barncancer (särskilt leukemi och CNS-tumörer) efter röntgendiagnostisk under- sökning av mödrarna (Alice Stewarts och MacMahons analyser i Storbritannien och USA; se UNSCEAR 1977). För ett kemiskt ämne, etylenoxid, visas på motsvarande frånvaro av tröskel vid induktion av mutation, och experiment med andra ämnen pekar i samma riktning. (Dessa data och konklusioner har samman- ställts av Ehrenberg m.fl. 1983.)

Holm m.fl. (1980) har i en studie av sköldkörteltumörer hos patienter som i diagnostiskt syfte undersökts med radioaktiv jod (jod-131) ej kunnat påvisa den enligt lineär extrapolation väntade ökningen av incidensen. Detta kan tala för att den carcinogena effekten som påvisats vid en typ av bestrålning (hög intensitet, homogen dos) ej behöver vara densamma vid en annan typ av bestrålning (låg intensitet, inhomogen dos). Detta illustrerar vanskligheten av generaliserade risk- uppskattningar.

Den promotoraktivitet hos strålning och kemikalier som får tillskrivas en giftverkan i något organ är säkerligen så låg vid låga doser att en tröskeldos åtminstone för vissa promotorer kan sägas föreligga. Cancerexperiment med enstaka agentier leder därför i de fall, där samma agens fungerar som både initiator och promotor till att den resulterande carcinogena verkan generellt (vid alla dosnivåer) felaktigt bedöms ha en tröskeldos även om initiatorverkan skulle bero lineärt av dosen. Då enligt det föregående dos-responssambandet vid låga doser i humana populationer i första hand bestäms av initiatorverkan (vid det spektrum av promotorsituationer som förekommer av andra skäl) kan denna felaktiga slutsats leda till att risken underskattas.

Olika matematiska modeller har använts för bedömning av dos-res- ponssamband och för riskberäkning vid låga doser. Såvitt känt har dessa modeller tidigare inte tagit hänsyn till att studerade agentier ofta har både initiator-och promotorverkan och att dessa effekter kan visa olika dosberoende. Cancerkom- mittén har därför inom ramen för sitt arbete låtit utreda anpassbarheten av olika hittills använda modeller samt även av en av i arbetet utvecklad två-fas-modell enligt vad som sagts ovan, för de ca 150 experimentella undersökningar av kemikalier som enligt tillgänglig litteratur genomförts vid minst 4 doser (B. von Bahr m.fl., bil. 9 vid detta betänkande). Denna undersökning leder i många fall till att existensen av en lineär komponent dold bakom en S-formad kurva för promotorverkan görs sannolik (jfr bil. 9, fig. Bl).

En sammanvägning av epidemiologiska och experimentella data, med visst hänsynstagande till genetiska experiment, leder till slutsatsen att — även om vår kunskap ännu är ofullständig — en lineär extrapolation till de låga doserna i ”ingen-mans—land” (kurva a i fig. 3 :2) kommer närmast vetenskapens nuvarande ståndpunkt beträffande dos-responssamban- det för verkan av initiatorer. Promotorverkan av samma initiatorer är emellertid ofta försvinnande låg vid låga doser. Under förutsättning att det föreligger en jämn fördelning av dosen i organismen är det därför tänkbart att, för vissa ämnen, ökningen av tumörincidensen resp. can- cerrisken vid mycket låga doser avser de tumörtyper som redan förekom-

mer i en population (dvs. de tumörlokalisationer där promotorsituatio- ner föreligger av andra skäl).

Såväl djurexperimentella som molekylärbiologiska undersökningar, ger stöd för att åtminstone två mutationshändelser (eller motsvarande processer för onkogenaktivering) är involverade i carcinogenesen (Knudsons två-mutationshypotes, se bil. 8). Från cancerpreventiv syn- punkt är det motiverat att ställa frågan om sådan nyvunnen kunskap ändrar tidigare uppfattning om samband mellan dos och risk, närmast illustrerad av ett lineärt samband, kurva a i fig. 3:2.

Två-mutationshypotesen förutsätter ett mycket sällsynt samman- träffande av två var för sig relativt sällsynta händelser, och skulle därför ge en plausibel förklaring till de långa latenstiderna, till incidensens åldersberoende och till att cancer åtminstone bland yngre och medelål- ders personer måste betecknas som en sällsynt sjukdom.

Det är här väsentligt att ånyo betona skillnaden mellan försöksdjur och människa beträffande kravet att ett carcinogen måste vara fullstän- digt — något som, om två mutationshändelser krävs, leder till att inci- densen blir beroende av kvadraten på dosen, med låg risk vid låga doser som följd. För människans vidkommande, med en komplex och variabel miljö, är det i enlighet med ovan förda resonemang mest troligt att vid en exponering för en initiator den ena eller den andra mutationshändel- sen blir hastighetsbegränsande, dvs. med ett lineärt samband mellan risk och dos. Det växande stödet för mutationshypotesen synes stärka detta resonemang.

Experimentella data tyder på att vissa avvikelser uppåt eller nedåt (kurva b eller c) från den lineära kurvan kan förekomma. Dessa avvikel- ser synes ej vara så stora att de kan leda till grov över- eller underskatt- ning av risker. Vissa agentier (UV-strålning, metylerande ämnen) visar i mutationsförsök dos—responssamband av typ d, e (fig. 312), med viss bekräftelse i cancerexperiment (bil. 9). Detta talar för att säkra trösklar, eller ”nära trösklar”, kan förekomma i vissa material och vissa organ. Det rör sig i dessa fall främst om agentier av sådana typer som livet i alla tider måst skydda sig mot (metylerande ämnen förekommer normalt i flertalet celler i alla arter) genom utvecklande av högeffektiva repara— tionsfunktioner. Även i dessa fall torde det emellertid med hänsyn till alla de variationer i modifierande och ärftliga faktorer som förekommer i en humanpopulation vara tillrådligt att inte acceptera ”säkra” tröskel- doser som påvisats under speciella försöksbetingelser.

Betydelsen av att inte sammanblanda frånvaron av påvisbar effekt med frånvaro av effekt kan illustreras med ett teoretiskt exempel.

En faktor, t.ex. en allmän livsmedelstillsats, föreslås bli använd i en dos, motsvarande ett årligt intag som enligt lineär extrapolation förväntas ge ] cancer- fall per 10 000 personer. En effekt av ämnet vid denna dos skulle emellertid icke upptäckas i ett konventionellt cancertest med 100 djur, utan det krävs minst 30 000 djur för att upptäcka en så låg frekvens i ett experiment. Att enstaka sådana experiment av statistiska skål med största sannolikhet utfaller negativt är natur- ligtvis inte ett bevis för att verkan av substansen har en säker tröskeldos. Resul- tatet får heller inte tolkas som att risken skulle vara så låg att den kan försummas. Om det behandlade livsmedlet används i hela landet skulle enligt den lineära extrapolationen omkring 800 cancerfall induceras per är, säkerligen en för sam-

hållet oacceptabel siffra. Den statistiska upplösningsförmågan i olika typer av undersökningar diskuteras mera ingående i bil. 38 vid detta betänkande.

Den utvidgning av antalet försöksdjur som skulle krävas för att med tillräcklig precision kunna påvisa en carcinogen verkan vid de koncen- trationer av livsmedelstillsats o.d. för vilken människan i praktiken kommer att utsättas, är inte minst av ekonomiska skäl omöjlig att ge- nomföra. I stället föreskriver internationellt antagna riktlinjer (bl.a. OECD, 1981) att man höjer den högsta, i försöket använda expositions- nivån till den nivå som maximalt kan tolereras av försöksdjuren utan att överlevnaden påverkas i alltför hög utsträckning. Från en cancerinci- dens iakttagen vid en extremt hög dosnivå gör man sedan en extrapola- tion ned till en mer realistisk dosnivå. Även i detta fall kvarstår tolk- ningsproblemen vad avser dos-responskurvans form, men användning av en lineär extrapolering torde utesluta en underskattning av risken förutsatt att bioaktiveringen inte mättas vid höga nivåer (jfr bil. 9). Kännedom om verkningsmekanismerna kan dock möjliggöra val av lämplig extrapolationsmodell. Man brukar också numera administrera testsubstanser via munnen oavsett vilken administrationsväg som är aktuell vid human exposition. Tillförsel via munnen utgör för många substanser den effektivaste tillförselvägen för framkallandet av tumörer hos försöksdjur. (Jfr bil. 38.)

Slutsatsen att dos-responssamband bör betraktas som lineära gäller inte för promotorer och modifierande faktorer. Dessa agentier verkar i princip genom icke-genetiska mekanismer, och man kan anta att i regel en viss dos eller expositionsnivå krävs för att någon effekt skall uppkom- ma. I sådana fall kan lineär extrapolation från de höga nivåer dår tumörer uppträder i experimenten leda till kraftig överskattning av risken . Detta visar på betydelsen av att vid riskbedömning ta hänsyn till verkningsmekanismen.

4. Olika expositioner

4.1. Inledning

Eftersom miljöfaktorer i vid bemärkelse (jämför kap. 2 och 3) har ansetts i hög grad bidra till uppkomst av cancer, blir det betydelsefullt att söka inventera vilka olika slags faktorer i människans miljö inklusive kosten m. ni. som innebär exposition för faktorer utanför henne själv. Dessa kan indelas i kemiska och/eller fysikaliska faktorer; även vissa virus hör hit ehuru kunskapen om deras betydelse för canceruppkomst ännu är be- gränsad. Miljöfaktorer som inte innebär exposition har nämnts i kap. 2. Hit hör levnadsförhållanden såsom kvinnors fruktsamhetsmönster som sannolikt inverkar på hormonbalansen.

I detta kapitel behandlas frågan om exposition för yttre kemiska och fysikaliska faktorer. Många kemiska faktorer utövar ensamma eller till- sammans med andra faktorer som människor utsätts för, eventuellt efter metabolisering (omvandling) i kroppen, en direkt skadeverkan i cellerna genom en kemisk reaktion där. Detta gäller även fysikaliska faktorer som strålning, där primäreffekten vid inträffad ärftlig skada eller can- cersjukdom bestått i en kemisk förändring i cellernas arvsmassa. Andra exponeringsfaktorer verkar indirekt, t.ex. genom att påverka floran av tarmbakterier eller hormonbalansen, vilket i sin tur kan ge upphov till förändrade kemiska reaktioneri kroppen. I vissa fall torde kostens totala sammansättning (t.ex. proportionerna mellan olika näringsämnen) kun— na vara en sådan indirekt verkande ”kemisk faktor” samtidigt som specifika kemiska ämnen i kosten kan tänkas ha betydelse och genom olika mekanismer såväl främja som motverka uppkomst av cancer. Detta kapitel inleds med att två expo'sitionskällor av komplex natur närmare belyses, nämligen tobaksbruket, framför allt rökningen, och kosten (avsnitten 4.2 och 4.3). Tobaksrökningen är känd som en mycket stor bidragande orsaksfaktor inte bara till cancer i luftvägarna utan också i andra organsystem. Nu börjar också som nämnts ett vetenskap- ligt material tala allt starkare för kostens betydelse i cancersammanhang. Antalet specifika kemiska ämnen som människor kan utsättas för såväl naturligen förekommande, bl.a. i födan, som syntetiserade _ är utomordentligt stort. Härtill kommer de kemiska ämnen som uppstår vid skilda slag av tekniska processer, vid förbränning, genom omvandling i miljön på grund av inverkan av vatten, ljus, mikroorganismer osv. Sannolikt känner man ännu bara en liten del av dessa ämnen. Även

beträffande ämnen vilkas identitet är känd, är god kunskap om cancer- framkallande effekt begränsad till ett fåtal. Mer eller mindre fragmenta- risk kunskap förekommer dock för ett relativt stort antal ämnen och den internationella vetenskapliga litteraturen är här omfattande. Det kan således för cancerkommitténs del inte bli fråga om annat än att här ta upp ett urval av ämnen.

Expositionsmöjligheter och risker i olika miljöer och genom olika typer av produkter diskuteras; en väsentlig del av detta avsnitt (4.4) avhandlar frågan om tillgänglighet av expositionsdata, baserad på en inventering av sådana uppgifter från vissa centrala tillsynsmyndigheter.

Då det gäller fysikaliska faktorer med känd, misstänkt eller teoretiskt tänkbar cancerframkallande effekt är området (avsnitt 4.5) avgränsat och därför lättare att beskriva än området kemiska faktorer. Mest känd ärjoniserande strålning men även UV-ljus nämns särskilt. Expositions- uppgifter förjoniserande strålning har redovisats av den ansvariga myn- digheten.

Slutligen skall här nämnas att problemen med blandad exposition och samverkanseffekter tas upp i ett särskilt avsnitt (4.6).

4.2. Tobak

4.2.1. Inledning

Att tobaksbruk har skadliga effekter på hälsan visades först lång tid efter det att bruket nått avsevärd spridning i stora delar av världen — i studier på 1950-ta1et, varefter kunskapen successivt tillväxt.

När det gäller de biologiska verkningarna av rökning kan förenklat sägas att de skadliga effekterna framför allt betingas av följande faktorer I:] det giftiga ämnet nikotin som ger ett flertal effekter i kroppen och bl.a.

hos rökaren genom sin stimulerande verkan skapar ett fysiologiskt beroende som förstärker rökningens vanebildande karaktär El rökens innehåll av cancerframkallande och luftvägsirriterande äm- nen som har samband med en rad cancerformer vartill kommer olika besvär samt kroniska bronkiter och emfysem

El rökens innehåll av kolmonoxid som ej framkallar cancer men som ger ett sannolikt bidrag till rökarnas överdödlighet i hjärt-kärlsjukdomar.

Tobaksbruket och då särskilt rökningen har under de senaste decennier- na varit föremål för en lång rad utredningar såväl utomlands som i vårt land. Mot bakgrund av de vetenskapligt väl dokumenterade uppgifterna om bl.a. lungcancerrisker för rökare och denna grupps överdödlighet i olika sjukdomar samt data om konsumtionen av tobaksvaror kan således redan inledningsvis slås fast att det här rör sig om en utomordentligt viktig allmän hälsofråga.

Det finns ingen anledning för cancerkommittén att mera utförligt referera undersökningar och riskbedömningar som redan gjorts i andra, liknande sammanhang. Ett urval av uppgifter i koncentrerad form får

vara tillfyllest. Kommittén lägger i sin framställning mest vikt vid can- cerfrågorna och tar bl.a. upp verkningsmekanismer med hänsyn till olika ämnen i tobaksrök, konsumtions/expositionsutvecklingen och tobaks- brukets kvantitativa betydelse för den totala cancerincidensen i Sverige. Det skall vidare konstateras att den dominerande riskdiskussionen lik- som tillgängliga vetenskapliga data länge, av naturliga skäl, avsåg röka- rens egna risker. S.k. passiv rökning eller sekundärrökning, dvs. den i princip ofrivilliga expositionen av alla som (förutom rökaren) kan nås av den förorenade luften (”miljötobaksrök”) t.ex. i ett rum där det röks, har börjat uppmärksammas på senare tid och behandlas förhållandevis ingående i det följande, eftersom den är mindre utredd. Även potentiella hälsorisker för foster och individer i framtida generationer berörs. Här är informationen dock mera osäker.

Cancerkommittén bygger följande framställning bl.a. på rapporter (av sammanställande karaktär) från det amerikanska hälsovårdsdeparte- mentet åren 1979—82 (från USA:s Surgeon General), den engelska rapporten Smoking or Health från 1977, en rapport om lungcancer från den internationella unionen mot cancer (UICC) 1976 samt svenska utredningar, främst tobakskommitténs betänkande (SOU 1981 :18) ”Minskat tobaksbruk”. Om ej annat anges har uppgifterna i det följande hämtats från dessa rapporter. Därutöver har information hämtats direkt från ett antal vetenskapliga artiklar (se appendix 3). Bilaga 12 vid detta betänkande ger ytterligare underlag till frågan om passiv rökning och

möjligheterna att beräkna riskens storlek med avseende på antal cancer- fall.

4.2.2. Tobaksförbrukningen — översikt

Den stora ökningen av cigarettrökningen har i i-länderna skett under första hälften av 1900-talet. Samtidigt har konsumtionen av andra to-

Figur 4:l Tobakskonsumtionen i Storbritannien 1890—1975 (genomsnitt för alla vuxna män och kvinnor). — Från Smoking or Health 1977.

Cigaretter antal per 1 '; världs- 2'.a världs- vuxen och dag k ' t k ' t

Cigaretter (män)

...... , (k . or) Andra 0, Cigaretter v:.nn . tobaksvaror ._. I . gram per '.. ., ' ) vuxen och , I"

dag (män)

duwbmmumw

1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 År

baksvaror (piptobak, snus, tuggtobak) minskat. Bland männen startade den tilltagande cigarettrökningen i fiera länder redan i slutet av förra seklet, 25—30 år innan en liknande uppgång skedde bland kvinnorna (exempel i fig. 4:l).

Enjämförelse mellan nordiska länder beträffande årsförbrukningen av cigaret- ter per person över 15 år visar ungefär samma ökning i Sverige och Norge, från omkring 270 vid mitten av l920-talet till omkring 1 700 cigaretter vid början av 1970-talet (fig. 4:2; i denna figur har hänsyn tagits till att en växande andel, nu mer än hälften, av förbrukningen i Norge är handrullade cigaretter). 1 Finland, där rökvanor utvecklades tidigt, var den årliga cigarettkonsumtionen hög redan under l920-talet — ca 1300 per vuxen och nådde i början av 1970-talet omkring 2 000 per person. Även i Danmark började man röka tidigare än i Norge och Sverige, med en cigarettkonsumtion omkring 500 per person och år under perioden 1920—40. Till detta kommer den för Danmark karakteristiska cigarr- rökningen, som visserligen bedöms vara mindre skadlig (i den mån röken ej inhaleras), men som dock kunnat ge ett betydande riskbidrag. Under tidigt

Figur 42 Den årliga konsumtionen av cigaretter räknat per 15 är fyllda invånare i fyra nordiska länder.

Anm: Konsumtionen för Danmarks, Finlands och Sveriges del innefattar endast fabrikstillverkade cigaretter. 1 Norge har konsumtionen av handrullade cigaretter beräknats och detta konsumtionstal har adderats med de fabrikstillverkade ciga- retternas antal. Källa: Nordiska tobaksarbetsgruppens betänkande 1975.

2 500

2 000

1500

1000

1925 30 35 40 45 50 55 60 65 70

l920-tal var denna cigarrkonsumtion i Danmark viktsmässigt större än cigarett- förbrukningen. Årsförbrukningen av röktobak och fabrikstillverkade cigaretter sammantaget, uttryckt i kg per person och år, var år 1980 i Danmark 2,3 kg, Norge 2,1 kg, Sverige 1,4 kg och i Finland 1,7 kg. Till röktobak har då räknats piptobak och finskuren tobak — som kan användas till cigaretter. Om även förbrukningen av snus och tuggtobak tas med utjämnas dessa siffror, eftersom förbrukningen av snus och tuggtobak i Sverige är ca 10 gånger högre per person än t.ex. i Danmark och Norge (Mörck m.fl. 1982).

Den totala förbrukningen av tobak (inklusive snus) i Sverige har förändrats obetydligt sedan 1920. Då var den ca 2,2 kg per person (över 15 år) och år; 1980 låg motsvarande förbrukning på ungefär 2,0 kg per person och år. Däremot har stora förändringar skett i fråga om konsum- tionsform och därmed också i fråga om exposition för komponenter i

Figur 4:3 Förbrukningen (försäljningen) av cigaretter, cigarrer. cigariller och rökto- bak (piptobak och tobak för hemrullning av cigaretter) i Sverige. Källa: Tobaken och Vi 1982.

Mill. st

15000—

10000j Cigaretter

5000—

__|—T—l—T—l_T_—I_

År 1915 20 30 40 50 60 70 80 Ton Rökiobak Milj. st cigarrer och clgariller 3000 3001 2000 200- 1 000 100-

I | | |" | | | "1— | År 1915 20 30 40 50 60 70 80 1915 20 30 40 50 60 70 80

tobak och tobaksrök. 1920 utgjorde snus och tuggtobak tre fjärdedelar av den totala mängden förbrukad tobak. Cigaretterna utgjorde bara en knapp tiondel. Sextio år senare, 1980, dominerar Cigaretterna kraftigt: två tredjedelar av den totala förbrukningen (i vikt räknat) består av cigaretter. Snus och tuggtobak utgör nu en fjärdedel av den totala mäng- den förbrukad tobak, vilket dock innebär en ökning för snus med ca 50 % jämfört med 1965—70. Under de senaste åren har cigarettförsälj- ningen legat stilla på 1 700—1 800 cigaretter per person över 15 år i totalbefolkningen och år (att jämföra med t.ex. 4000 cigaretter per person över 18 år i USA). Försäljningen av cigarrer och piptobak har börjat sjunka. Utvecklingen illustreras i fig. 4:3.

Tidsutvecklingen för t.ex. antal försålda cigaretter — ett konsumtions- mått ger en grov men många gånger tillräcklig uppfattning också om expositionens förändring över tiden. Produktförändringar och eventuel- la förändringar i röksättet inverkar emellertid också på den faktiska expositionen och berörs något i det följande.

4.2.3. Tobaksrökens kemiska innehåll

Cigaretten — en kemisk fabrik

Någon har liknat en glödande cigarett vid en liten men mångsidig — kemisk fabrik. Mer än 2 000 kända kemiska ämnen finns i röken. Vissa av dessa ämnen finns i cigaretten från början, andra bildas vid förbrän- ningen. Graden av förbränning, som i sin tur påverkas av hur cigaretten stoppats, om den är försedd med filter m.m., påverkar ”fabrikationen” av nya ämnen. De flesta är organiska föreningar av kol, väte och syre men där finns också ett stort antal kväveföreningar. Röken består dels av fasta och svårflyktiga ämnen (partikulär fas), dels av gaser (gasfas). Tab. 411 visar exempel på förekommande mängder av ett antal ämnen främst i huvudströmmen (den rök som rökaren drar i sig). Mängderna i sidoströmmen (den rök som sprids till omgivningen men som även rökaren själv exponeras för) kan för vissa ämnen vara flera gånger högre, något som närmare berörs i avsnitt 4.2.5. Skillnaden kan delvis bero på att när rökaren drar sitt "bloss” stiger förbränningstemperaturen och förbränningen blir då effektivare.

Både i den partikulära fasen och i gasfasen finns ett flertal ämnen som är cancerframkallande. Det rör sig om både initiatorer och promotorer (röken ger dessutom mekanisk skada på luftvägarna som kan ha pro- motiv verkan). Tobaksröken blir därigenom ett s.k. fullständigt carcino- gen. Utöver promotorer finns också ämnen med s.k. cocacinogen ver- kan, dvs. ämnen som förstärker den cancerframkallande effekten av andra ämnen.

Bland de viktigaste påvisade initiatorerna i den partikulära fasen (sammanfattande här kallad kondensat) är gruppen polyaromatiska kol- väten (PAH), som ingår i den s.k. tjäran. Den mest kända, benso(a)py- ren, har ofta använts som indikatorsubstans för PAH eller för luftförore- ningar i allmänhet. Viktiga initiatorer är också 2-naftylamin och 4-ami- nobifenyl. Det finns även små mängder av radioaktivt material som

Tabell 4:l Mängder av olika ämnen i röken från ] cigarett. Källa: Surgeon General 1979, som hämtat uppgifterna bl.a. från Hoffman och Wynder 1978.

Huvudström: Huvudström: Sidoström: variation medelvärde Partikelfas Benso(a)pyren 10—50 ng 3,4 ggr;I Dibens(a,h)antracen 40 2-Naftylamin 1—2 " 67 ng 4-Aminobifenyl 0,8—2,4 140 Arsenik 0,01 ug Bly 0,24 ” Kadmium 0,12 " 3,6 ggra Nickel 0,08 N'-Nitrosonornikotin 0,14—3,7O " Bensen lO—lOO ” Catechol 60—500 " fenoler 2,6 ggr”—l Nikotin 0,05—2,5 mg 1,1 mg 2,7 ggru Polonium—ZIO 1—2— 10—4 Bq Gasfas Dimetylnitrosamin 1—200 ng 13 ng 10—40 ggru Hydrazin 24—43 32 3 ggr" Vinylklorid 1—16 ” 12 Uretan 10—35 ” 30 Formaldehyd 20—90 pg 30 ug Cyanväte 30—200 " 110 " 0,006—0,37 ggru Akrolein 25—140 70 " Acetaldehyd 18—1 400 " 800 Kväveoxider(NO,) 10—600 " 350 " Ammoniak 10—150 60 " 40—70 ggru Akrylnitril 3,2—15 ” 10 3,9 ggr= Kolmonoxid 2—20 mg 17 mg 4,7 ggru

= Antal gånger större mängd i sidoströmmen än i huvudströmmen från en cigarett. Anm. Av mer än 2 000 kända kemiska ämnen i tobaksrök finns analysuppgifter för ett fåtal. Även för här angivna exempel är uppgifterna ibland mycket osäkra och bygger kanske på någon enda analys. I vissa fall saknas uppgift om förekomst i sidoströmmen.

polonium samt små mängder av icke-radioaktiva metaller som bly, nickel, arsenik och kadmium. Alla dessa kan bidra till den cancerfram- kallande verkan av tobaksröken.

I den partikulära fasen ingår även nikotin. Nikotinet tas upp via munhåla och lungor och verkar snabbt på nervsystemet. Ämnet ger upphov till ett flertal fysiologiska effekter och verkar bl.a. stimulerande.

I gasfasen ingår bl.a koloxid. Koloxiden bidrar sannolikt till den överdödlighet i hjärt- och kärlsjukdomar som rökare uppvisar. Andra giftiga gaser är cyanväte, svavelväte, kväveoxider, formaldehyd, acetal- dehyd, akrolein och ammoniak. Flera av gaserna angriper slemhinnor och bidrar till irritation i både andningsvägar och ögon — välkänt för den som vistas i rökiga lokaler (jfr Weber m.fl. 1979). Till irritationen bidrar en hämning av flimmerhårens aktivitet i luftrörens slemhinnor. I gasfasen finns etablerade cancerinitiatorer som dimetylnitrosamin. Till mutagena ämnen med potentiella möjligheter att verka som cancerinitia-

torer hör vidare t.ex. alkylnitriter och alkener. Också andra ämnen i gasfasen t.ex. NOx (jfr bil. 11 vid detta betänkande) och aldehyder får anses öka risken för cancer, även om kunskapen här är begränsad.

Det kan tilläggas att röken endast i begränsad utsträckning har analy- serats med avseende på ämnen som härrör från tillsatser till tobaken (bl.a. smaktillsatser).

Tobaksvarornas sammansättning

Under de senaste decennierna har filtercigaretter och cigaretter med låg tjär- och nikotinhalt lanserats och vunnit stor spridning på marknaden i olika länder. I USA t.ex. har användningen av filtercigaretter ökat från någon procent år 1950 till över 90 % år 1979. Vidare har den genomsnitt- liga tobaksmängden per cigarett på senare år sjunkit avsevärt och tjär- halten har under samma tidsperiod i stort sett halverats. Också nikotin- halten har skurits ner, även om minskningen här endast utgjort en fjärdedel under de senaste tio åren.

Också i Sverige har filtercigaretterna sedan 1950-talet alltmera kom- mit att dominera marknaden. De svarade 1980 för 90% av försålda cigaretter (Svenska Tobaks AB 1980). De ”svaga” s.k. lågkondensatci- garetterna (mindre mängd tjära och nikotin) har ökat sedan mitten av 1960-talet för att under 1970-talet uppnå ca 40 % av marknaden (bland kvinnorna är det relativt sett ännu fler som röker dessa svagare cigaret- ter). Också kondensathalten i ”gamla” cigarettmärken har sjunkit. Det populäraste cigarettmärket i Sverige gav år 1961 sålunda 41 mg konden- sat och 20 år senare hälften så mycket (Svenska Tobaks AB 1980).

Den genomsnittliga kondensathalten i försålda cigaretter i Sverige har från 1964 till 1980 sjunkit till hälften, från 31 mg till 15 mg, och samtidigt har nikotinhalten sjunkit med en tredjedel, från 1,8 mg till 1,1 mg (fig. 4:4). Detta innebär att kondensathalten sjunkit även i förhållande till nikotinhalten, från ca 17 mg kondensat/mg nikotin till ca 14 mg konden- sat/mg nikotin.

Nämnda slag av produktegenskaper analyseras och redovisas numera rutinmässigt i Sverige per cigarettyp (fr.om. 1977 enligt lag) liksom på flera andra håll i världen. Detta möjliggörjämförelser för konsumenten mellan olika cigarettmärken vad gäller de nämnda farliga komponenter- na i röken. Analysdata för röken jämte konsumtionsuppgifter möjliggör även approximeringar beträffande expositionsförändringar mellan oli- ka befolkningsgrupper i epidemiologiska studier. Det måste dock under- strykas att faktiska förändringar i hälsorisker, och då speciellt cancerris- ker, över tiden är svåra att kvantifiera. Det kan sålunda f.n. inte bedömas hur riskminskningen, särskilt beträffande lungcancer, med sänkt tjärhalt per konsumerad cigarett eventuellt ytterligare förstärkts eller i stället motverkats av en tänkbar samtidig minskning eller ökning av andra hälsofarliga komponenter i röken. Relationerna mellan ämnen i parti- kelfas och i gasfas kan inte förutsättas konstanta vid produktförändring- ar så länge det inte enbart rör sig om mindre tobaksmängd per cigarett (US Surgeon General 1981, som redovisar data från flera undersökning- ar.)

Figur 4:4 Kondensor (tjära och nikotin) resp. nikotin isvenska cigaretter 1964—82. Från Tobaksbolaget 1983.

Anm: Kondensat— och nikotinmängden bestämdes genom analys av röken från cigaretter som rökts maskinellt med standardiserat antal bloss, blosstorlek etc.

36 __ Kondensat, mg/cigarett Nikotin, mg/cigarett

34 __

Vägda medelvärden kondensat/nikotin isvenska cigaretter 1964-1982

/mewmmmmwmmwmw

Nikotin

Kondensat

l 1 78 80

4.2.4. Rökvanor och risker för rökaren, m.m.

Andelen rökare

Utvecklingen över tiden av andelen cigarettrökare i Sverige åren 1963—- 78 framgår av fig. 425 (tidigare uppgifter saknas). Andelen män (18—70 år) som rökte cigaretter ökade kontinuerligt under den redovisade perio- den fram till 1969 för att sedan börja minska. Det är sannolikt att den växande insikten om tobakens skadeverkningar har bidragit till detta. Andelen dagligrökare av cigaretter bland kvinnor i motsvarande åldrar ökade fram till 1970 och har sedan varit i stort sett konstant. Som mest rökte i Sverige ungefär varannan man och var tredje kvinna. Den utveck- ling som framgår av figuren, att kvinnor ”gått om” männen när det gäller cigarettrökning, har fortsatt så att det 1981 fanns 31 % dagligrökare av . cigaretter bland kvinnor men bara 27 % bland män. Därutöver fanns bland männen 3 % dagligrökare av pipa eller cigarr. Dessa siffror base— ras på uppgifter från NTS (Nationalföreningen för Upplysning om Tobakens Skadeverkningar). Det bör nämnas att också Tobaksbolaget låtit utföra statistiska undersökningar av andelen rökare.

Figur 4:5 Andelen dagligrökare av cigaretter i den svenska vuxenbefolkningen 18— 70 år. (Obs. Dagligrökare av enbart pipa/cigarr ingår inte.) — Från SOU 1981 :18 med uppgifter baserade på N TS ' rökvaneundersökning 1979.

1963 1967 1970 1978 År

Bland männen är andelen rökare lägst i de yngsta åldersgrupperna, medan det finns en anmärkningsvärt hög andel rökare bland yngre (18—24 är) kvinnor (fig. 4:6). En motsatt tendens fanns tidigare i det att kvinnornas rökdebut genomsnittligt låg flera år senare än männens (SCB 1965).

Skolöverstyrelsen har sedan 1971 årligen kartlagt skolelevernas rök- vanor. Under 1970-ta1et har rökningen minskat bland både flickor och pojkar i de undersökta åldersgrupperna (tab. 412). Under 1981 rökte dock i årskurs 6 fortfarande 6 % av pojkarna och 5 % av flickorna och i årskurs 9 23 % av pojkarna och 35 % av flickorna (Tobaken och Vi 1982). Trenden inför 1980-talet är sålunda inte helt entydig. Dessa uppgifter indikerar bl.a. behovet av specialriktad information till olika grupper av ungdomar.

Figur 4 :6 Rökvanor i olika åldrar, uttryckt som andel dagligrökare, 1981 . — Källa : Tobaken och Vi 1982.

% 40

30 20

10

18—24 25—34 35—54 55—70 Åldrar

Tabell 4:2 Rökare i grundskolan. Procent rökare i resp. årskurs. Från SOU 1981:18

År Vt årskurs 6 Vt årskurs 9 Pojkar Flickor Pojkar Flickor

1971 14 16 41 47 1972 10 12 35 47 1973 10 10 31 45 1974 10 12 31 45 1975 12 13 32 45 1976 1 1 12 27 40 1977 9 11 25 40 1978 10 10 25 38 1979 6 8 21 34

En annan aspekt är tänkbara skillnader i rökvanor mellan olika yrkes- grupper eller samhällsskikt. Bl.a. synes rökvanorna vad gäller cigaretter ha minskat klart bland högutbildade, såväl män som kvinnor, men förändrats mindre bland lågutbildade, särskilt kvinnor. 1976—81 var andelen dagligrökare bland män med enbart grundutbildning omkring 10 % högre än andelen bland dem med hög utbildning (Tobaken och Vi 1982). Tidigare undersökningar pekar på att skillnaderna var mindre under 1960—talet. Förenklat sammanfattat var då såväl andelen cigaret- trökare som andelen s.k. merrökare (mer än 15 cigaretter per dag) störst bland personer med hög till medelhög inkomst (SCB 1965). Sistnämnda undersökning visar bl.a. även, att för tjugo år sedan andelen rökande kvinnor i låg inkomstklass var betydligt under genomsnittet för kvinnor, särskilt i åldersskiktet över 50 år. Detsamma gällde kvinnor i familjer med yrkesanknytning till gruppen jordbruk, skogsbruk och fiske. Un- dersökningen demonstrerade även klara skillnader i rökvanor med hän— syn till bostadsort, med ökningar vid stigande tätortsgrad och ortstorlek. Som ytterligare exempel (med senare data) kan nämnas att gruppen arbetare rökte mer än genomsnittet i mitten av 1970-talet; arbetslösa visade än högre siffror. Ensamstående mödrar uppvisade extremt högt antal rökare medan flerbarnsföräldrar låg under genomsnittet (SCB 1977)

Faktisk exposition och upptag

Expositionen i det enskilda fallet för ämnena i tobaksröken är beroende av antal cigaretter men också av en rad andra faktorer som cigaretternas sammansättning, hur stor del av cigaretten som röks, hur många och hur stora bloss som dras och av inhalationsdjupet. Dos-responskurvor som beskriver samband mellan antalet cigaretter och frekvensen av lungcan- cer redovisades tidigt (se fig. 4:7). Däremot har det varit svårare att bedöma betydelsen av de andra här nämnda faktorerna. Bl.a. vid över- gång till ”svaga” cigaretter (med låg tjär- och nikotinhalt) är dessa frågor av särskilt intresse på grund av eventuell kompensationsrökning med flera cigaretter och förändrad rökteknik. Ett exempel på betydelsen av skillnader i röksätt kan nämnas. Sålunda skulle nikotinresorptionen vid

munrökning enligt vissa uppgifter vara ca 5 % men vid inhalation 65— 95 % av huvudströmmens nikotininnehåll (Greenberg m.fl. 1952). Viss forskning pågår för att söka etablera mått på den faktiska expositionen t.ex. genom att bestämma halten kotinin (en metabolit av nikotin) i blodet eller halten av koloxidhemoglobin.

Tobaksbolaget har uppskattat att den genomsnittliga exponeringen för kondensat (tjära och nikotin) har sjunkit enligt följande tablå (Svens- ka Tobaks AB 1980).

Uppskattad genomsnittlig exponering i gram per cigarettrökare och år i Sverige

1964 1974 1979 Kondensat 154 115 95 Nikotin 9,0 8,3 7.4

Beräkningen har baserats på tidigare redovisade uppgifter om andelen dagligrökare och om tjär- och nikotinhalter i cigaretter (i huvudström- men) samt den totala årliga cigarettkonsumtionen i Sverige. (Denna steg från ca 8 000 till 12 000 milj. stycken från 1964 till 1975, för att därefter bli relativt konstant). Det är dock svårt att säkert bedöma hur eventuella förändringar i röksättet kan ha påverkat den faktiska exponeringen och upptaget av olika hälsofarliga komponenter i tobaksröken. Då halten tjära sjunkit snabbare än nikotinhalten är det dock rimligt att anta att den faktiska exponeringen för tjära har sjunkit, under förutsättning att man inte röker till större nikotinmättnad än tidigare. Enligt en engelsk sammanställning (Stepney 1980) av olika studier av kompensationsrök- ning vid övergång till svagare cigaretter skulle antalet cigaretter öka 9 % vid en 50 %-ig reduktion av nikotinhalten. Förändringar i röksättet spe- lar dock sannolikt minst lika stor roll som ändringen i antalet rökta cigaretter. Fagerström (1981) har bl.a. visat att rökare med stort nikotin- beroende röker låg-nikotincigaretterna mera ”effektivt” än vad de röker cigaretter med hög nikotinhalt.

De här angivna förutsättningarna för faktisk exposition och upptag vid cigarettrökning gäller rimligen även andra former av tobaksrökning. Några andra data än konsumtionens storlek och förändringar finns inte tillgängliga för svenska förhållanden. Vissa data om skillnader i hälso- risker (se lungcancer i det följande) antyder emellertid en möjlig bety- delse av röksättet (pipa).

Hälsoeffekter av tobaksbruk Sjuklighet, dödlighet och livslängd: allmänt

Tobaksbruk, särskilt cigarettrökning, har flera ogynnsamma effekter på hälsan såsom sämre kondition på grund av minskad syrsättning av blodet och försämrad lungfunktion, skador på luftvägarnas slemhinnor med ofta besvärande kronisk luftrörskatarr (bronkit). Rökare har en större mottaglighet än icke-rökare för flertalet sjukdomar, som t.ex. föranleder sängläge, och de visar en förhöjd sjukfrånvaro från arbetet.

Än mera påtaglig är den ökade dödlighet i olika sjukdomar, som

1 Enligt den s.k. konsti- tutionella hypotesen skulle vissa, delvis ärft- ligt betingade personliga egenskaper vara orsaken dels till en högre sjuk— domsrisk, dels till att en person blir rökare. Ve- tenskapligt stöd för den- na hypotes synes emel- lertid inte föreligga.

karakteriserar rökare, i synnerhet cigarettrökare. Detta samband kan observeras som en kortare medellivslängd, som ett förhöjt mortalitets- förhållande, dvs. ett uttryck för relativ risk (RR), och som en skillnad mellan rökarnas och icke-rökarnas mortalitet, dvs. ett uttryck för den förhöjda personrisken. Om sistnämnda tal multipliceras med befolkning- ens storlek erhålles antalet förväntade dödsfall om alla haft samma dödlighet som icke-rökarna. Då detta tal jämförs med det faktiska anta- let dödsfall, erhålls ett mått på problemets omfattning för samhället.

Enligt en studie avseende brittiska läkare (Doll och Peto 1976) är andelen 35—åriga män som kommer att avlida före pensionsåldern (65 år) 15 % bland icke-rökare men 40 % bland dem som röker mer än 25 cigaretter per dag. I samma studie har visats att den som röker 20 cigaretter per dag förkortar sitt liv med i genomsnitt 5 år.

I omfattande prospektiva undersökningar i USA, Kanada och Storbritannien är dödlighetsförhållandet (RR) bland manliga rökare av enbart cigaretter genom— snittligt omkring 1,7 (1,54— 1,83). Den epidemiologiska uppföljningen under 10 år (Cederlöf m.fl. 1975) av deltagarna i den av Tobaksbolaget initierade och av SCB utförda svenska postenkätundersökningen 1963 av ett representativt urval av 55 000 personer i åldrarna 18—69 år visar i god överensstämmelse härmed en 58 %-ig överdödlighet bland cigarettrökande män (RR= 1,58). — De nämnda siffrorna är standardiserade med hänsyn till åldersfördelningen inom resp. po- pulationer.

De sålunda beskrivna överriskerna för sjukdom och död bland rökare, särskilt cigarettrökare, är statistiska samband, som inte utan vidare kan tolkas som orsakssamband. Andra med tobaksbruket korrelerade s.k. confounding factors — t.ex. alkoholkonsumtion, stress, felaktig kost kan ha varit mera direkta eller bidragande orsaker till det observerade sjukdoms- och dödlighetsmönstret. Flera omständigheter talar dock för att rökningen som sådan är en viktig orsaksfaktor': Dels föreligger entydiga dos—responssamband där risken visats växa med ökande antal cigaretter per dag, inhalationsdjup, tobakens tjär- och nikotinhalt osv., dels medför rökstopp att överrisken minskar (15 år efter det man slutat röka är dödligheten nära densamma som för personer som aldrig rökt). Den omständigheten att sådana statistiska samband mellan dödlighet och rökning påvisats i olika länder och befolkningsgrupper med olika levnadsvanor och sociala mönster talar även starkt för rökningen som väsentlig orsaksfaktor.

Den större dödligheten bland rökare gäller ett stort antal dödsorsaker, såväl huvudorsaker som bidragande orsaker, men framför allt tre sjuk- domsgrupper, nämligen hjärt- och kärlsjukdomar, cancer (särskilt i lunga och bronker, övriga luftvägar samt matstrupe) jämte lungskador (emfysem och bronkit). Doll och Peto (1976) har i sin studie av dödlig- heten bland brittiska läkare bedömt att för sannolikt hälften av den sammanlagda överdödligheten bland rökare, rökningen har direkt be— tingat den sjukdom som angivits som dödsorsak. Osäkerheten i denna bedömning beror framför allt på att rökningens etiologiska roll vid ischemisk hjärtsjukdom ej ansetts klarlagd.

Överdödligheten bland rökare i Sverige belyses i tab. 4:3 med data från den nämnda uppföljningen under 10 år av postenkätundersökning— en 1963 (Cederlöf m.fl. 1975). Då undersökningen omfattade personer

som 1963 var i åldrarna 18—69 år, kan dödligheten anses omfatta intervallet ca 25 — ca 75 år, dvs. med uteslutande av de högsta åldrarna. Den angivna dödligheten, 593 och 372 per 100 000 män resp. kvinnor, motsvarar sålunda 53 % resp. 40 % av den totala dödligheten i Sverige. Den rökarrelaterade andelen av den totala dödligheten uppgår enligt cancerkommitténs beräkning för män resp. kvinnor till ca 17 resp. ca 6 %, motsvarande ca 4 000 resp. ca 1 000 dödsfall per år i det angivna åldersintervallet. Tar man hänsyn till att den totala dödligheten är unge- fär dubbelt så stor som i det undersökta åldersintervallet, kan den rökarrelaterade dödligheten sammantaget ha varit högst ca 10 000 fall per år. Eftersom rökningen ej ensam kan anges som orsak till överdöd- lighet bland rökare, blir den verkliga siffran lägre. Denna uppskattning

Tabell 4:3 Dödlighet under perioden 1963—72 bland de 55 000 svenskar i åldrarna 18—69 år, som ingick i SCB:s postenkätundersökning 1963. Åldersstandardisering till 1970 års åldersfördelning, då ungefär 66 % av svenska folket var i åldrarna 18—69 år. Dödligheten anges sålunda som antal fall i åldrarna ca 25—ca 75 är per 100 000 av totalbefolkningen. Korrektion har här ej gjorts för populationsminskning under perioden. — Källa: Cederlöf m.fl. 1975.

Dödsorsak Samtliga Icke- Samtliga Rökare av (antal fall per (icke-rökare rökare rökarea > 15 cigaret- år i Sverige) och rökare) (inkl. f.d. ter/dag rökare)

J

Antal (%) bland rökare resp. antal fall per år

(RR) (RR)

Alla dödsorsaker mån 593 491 651 (1,33) 942 (1,92)

kvinnor 372 349 453 (1,30) 616 (1,77)

Cancer, alla lokalisationer mån 140 116 159 (1,37C) 252 (2,17)

kvinnor 112 103 135 (1,31) 192h (1,86)

Cancer i lunga och bronker män 23,0 4,5h 37,9 (8,4b) 79,3 (181)

kvinnor 4,7 2,1h 15,5 (7,4h) ——

Ischemisk hjärt- sjukdom män 206 156 237 (1,52) 256 (1,64) kvinnor 79 73 108 (1,48) —

102 (= 17%) (4 000 fall/år) 23 (= 6%) (1 000 fall/år)

24 (= 17%) (1 000 fall/år) 9 (= S%) ( 400 fall/år)

18,5 (=80%) ( 750 fall/år)

2,6 (=5o%) ( 100 fall/år)

50 (= 25%) (2 000 fall/år) 6 (= 8%) | ( 250 fall/år)

& Avser alla slag av tobaksvaror. b Värden osäkra på grund av få fall bland icke-rökande män respektive rökande kvinnor.

C Enbart cigarettrökare RR = 1,4 Cigaretter och pipa RR = 1,4 Enbart piprökare RR = 1,2

gäller en tidpunkt för ungefär 15 år sedan, varför det är angeläget med en uppföljning

Liksom utländska undersökningar visar den nyssnämnda svenska studien en relativt liten rökarrelaterad överdödlighet bland kvinnor. Statistik av detta slag, som synes utpeka lungcancer, hjärtattack och emfysem som ”manliga” sjukdomar, kan ha invaggat kvinnor i en falsk säkerhet, i en tro att de utgör en lågriskgrupp varigenom deras motiva- tion för att sluta röka försvagats. Inte minst därför är det viktigt fram- hålla att allt tyder på att någon skillnad mellan könen i detta avseende inte föreligger. De statistiska uppgifterna härrör från undersökningar av kvinnor där en mindre andel rökt, där jämfört med männens rökvanor cigarettantalet per dag varit lägre, inhalationsgraden lägre och rökdebu- ten inträffat senare i livet, dvs. helt en skillnad i dos. Liksom beträffande lungcancer (jfr det följande samt kap. 5) kan man förvänta sig ett väx- ande antal fall av rökningsbetingad dödlighet i olika sjukdomar då det stora antalet kvinnor som under de senaste två decennierna börjat röka tidigt, som inhalerar ”som män", osv. kommer upp i högre åldrar.

Sjuklighet och dödlighet: lungcancer

För lungcancer föreligger vetenskapligt övertygande bevis för att tobaks- rökning är en helt dominerande orsaksfaktor. Att rökning ensamt kan förorsaka lungcancer sammanhänger med att tobaksröken innehåller såväl initiatorer som faktorer med promotorverkan. Dessutom kan fak- torer i tobaksröken samverka med andra faktorer såsom yrkesexpositio- ner för bl.a. radondöttrar, arsenik och asbest (jfr avsnitt 4.6).

Lungcancerrisken visar ett distinkt dosberoende, som kan illustreras genom den relativa riskens samband med antalet cigaretter per dag (fig. 4:7). Dessutom yttrar sig dosberoendet som en minskad risk vid rökning av filtercigaretter och/eller cigaretter med låg tjärhalt, en ökande risk med växande inhalationsdjup, samt som ett beroende av livsdosen, dvs. det antal år som rökningen pågått (enligt sammanställningar hos Sur- geon General 1979). Sistnämnda faktor har självfallet ett samband med debutåldern (tab 4:4).

Flera utländska undersökningar indikerar att cigarr- och piprökare i allmänhet löper en lägre lungcancerrisk än cigarettrökare, uppenbarli- gen på grund av att röken mera sällan inhaleras. Risken bland piprökare som drar halsbloss (t.ex. sådana cigarettrökare som övergått till eller ibland röker pipa) torde dock vara jämförbar med risken bland cigarett- rökare. För svenska förhållanden gäller att risken bland genomsnittliga pip- och cigarrökare synes vara nästan lika hög som bland cigarettrökare (Cederlöf m.fl. 1975; Damber och Larsson 1983).

Med samma argumentering som ovan beträffande dödlighet av alla orsaker kan det hävdas att kvinnor med all sannolikhet inte löper lägre lungcancerrisk än män vid jämförbara rökningsförhållanden. Den till synes lägre lungcancerrisken bland kvinnor jämfört med män vid sam- ma intervall av cigarettantal per dag (jfr fig. 427, kurva 7) och liknande material från flera andra undersökningar, avspeglar risken under 1960-

Figur 4:7 Dos-responsförhållanden mellan antalet rökta cigaretter per dag och lungcancermortalitet jämfört med icke-rökare. —— Från Projekt Kol— Hälsa—Miljö 1983. (Referenserna l— 7 i figuren återfinns i appendix 3. )

1

Mortality ratio (Icke rökare = 1,0)

30

20

1 Doll & Hill 1964 2 Hammond & Horn 1958 3 Kahn 1966 4 Best 1966 5 Hammond 1966 6 Cederlöf et al 1975 7 Hammond 1966 (Kvinnor)

10

Cigaretter/dag 1-9 10-20 21 -39 40 och över

och 70-talen, då kvinnor i specifika rökarkategorier löpt en lägre risk på grund av annorlunda rökvanor, framför allt senare rökdebut. Som stöd för hävdandet att några väsentliga könsskillnader inte föreligger beträf- fande rökningsbetingad lungcancerrisk nämner Doll (1978), att maori- kvinnorna på Nya Zeeland, den kvinnopopulation som har den högsta andelen rökare i världen, uppvisar en lungcancerrisk som är mer än dubbelt så hög som någon annanstans (den är t.ex. högre än incidensen bland män i Sverige).

Den relativa risken bland cigarettrökare jämfört med icke-rökare har i olika populationer och länder med västerländska sedvänjor angivits

Tabell 4:4 Relativ risk för lungcancermortalitet hos män, som en funktion av ålder för rökdebut. Från Surgeon General 1979.

Studie Ålder vid rökdebut Relativ risk (RR) ”1 miljon amerikaner”; (Icke-rökare) ( 1 ) Hammond 1966 25 år och över 4,08 20—24 10,08 15— 19 19,69 under 15 16,77 Japansk studie (Icke-rökare) ( 1 ) (folkräkningsmaterial); 25 år och över 2,87 Hirayama 1975 20—24 3,85 under 20 4,44 Amerikanska krigs- (Icke-rökare) ( 1 ) veteraner; 25 år och över 5,20 Kahn 1966 20—24 9,50 15— 19 14,40 under 15 18,70

med värden i intervallet 7— 14. En del av variationen betingas av olik- heter i cigarettyp och andra dosbetingade parametrar, men talen är dessutom osäkra på grund av att incidensen för icke rökare, dvs. nämna-

risk för rökare

* bråket RR = _m— av två skäl är

osäker: dels är den ofta baserad på små antal observationer, dels varierar definitionen av icke-rökare. Den enda publicerade svenska uppgiften (Cederlöf m.fl. 1975) anger sålunda RR = 8 för (genomsnittliga) cigarett- rökare. Data för cancerincidenser och andel rökare är förenliga med att den relativa lungcancerrisken, som rökare av alla kategorier genomsnitt- ligt löper vid förekommande rökvanor, mot slutet av 1970-talet varit ca 10 för män och ca 4 för kvinnori Sverige. Denna uppskattning grundar sig på följande.

En standardisering av incidenstalen från olika undersökningar till den svenska åldersfördelningen 1970 (dvs. den fördelning som utnyttjas som referens i social- styrelsens årsrapporter över registrerade cancerfall) tyder starkt på att lungcan- cerincidensen bland icke-rökare är 5—7 fall per 100 000 och år bland såväl män som kvinnor (tab. 4:5). Detta värde, genomsnittligt ca 6 per 100 000, kan inrymma bidrag från passiv rökning (se avsnitt 4.2.5) och dessutom vara för högt på grund av osäkerhet i definitionen av icke-rökare, eftersom ibland tillfällighetsrökare och f.d. rökare inräknas i denna grupp. År 1978 var lungcancerincidensen i Sverige 43,0 per 100 000 för män och 12,2 per 100 000 för kvinnor. Andelen rökare, till vilken dessa överrisker skall hänföras, skattas enligt följande till 60 % bland män och 30 % bland kvinnor.

Man torde kunna hänföra den relativa risken vid en viss tidpunkt till rökvanor- na ca 10 år tidigare. Härvid tar man inte hänsyn till pågående förändringar i rökmönstret, exempelvis beträffande åldersfördelning och tidpunkt för debut, med delvis motsatta inflytanden på incidensen. Uppskattningen blir därför myc— ket grov. Andelen cigarettrökande män i åldrar 18—70 år ökade från ca 35 % 1963 till ca 43 % omkring 1970, parallellt med ökad cigarettförsäljning (fig. 4:3) varef- ter andelen började sjunka (se ovan, särskilt fig. 4:5). Huvudsakligen på grund av piprökning är den totala andelen rökare högre och uppskattades 1963 till 49,2 %

Tabell 4:5 Lungcancerdödlighet bland icke-rökare, standardiserad till svensk åldersfördelning 1970.

Mortalitet Källa och kommentarer per 100 000 personår (med 80 % konf.—inter—

vall)

Material

USA, 10 % av dödsfallen 1948 (män) och 1958—59 (kvinnor)—'

män kvinnor

män + kvinnor med permanent bostad

i tätort på landsbygd

En million amerikanerh (”never

smoked regularly")

7,2 (6,2—8,3) 5,4(5,1—5,8)

Haenszel och Taeuber 1964

Rökvanor angivna för 1—2 år före döden

8 1/2 års uppfölj- män 7,0 (5,7—8,3) Hammond 1966 ning kvinnor ca 5 (osäker) 12 års uppfölj- män 8,5 (6,6—9,8)9 Garfinkel 1981: ning; medelvärde kvinnor 5,7 (5,4—6,0) se även Garfinkel 1980 för delperioder

Amerikanska krigsveteraner (”never smoked or smoked occasionally”) 1954—62 man 6,6 (5,6—7,6) Kahn 1966 Brittiska läkare 1951 —71 män (ca 7) Doll och Peto 1976 (endast 7 fall) Japanska kvinnor 6,4d Hirayama 1981 make röker ej (4)d (32 fall) make röker (7)d (142 fall) Svenska data Tvillingregistret Hrubec 1983 män 3,9 (1,9—7,2) (5 fall) kvinnor 6,8 (5,4—8,2) (26 fall)

SCBs Rökvaneundersökning 1963, 10 års uppföljning

Cederlöf m.fl. 19758

män (6,3) (3,5-— 10,6) (7 fall) kvinnor (5,2) (3,7—6,7) (19 fall) Byggnadsarbetare, 1971—78

män 7,6 (4,4—12,3) Schmalensee 1983 Medelvärden av de tre studierna:

män 6,2 (4,5—8,4) (20 fall) kvinnor 6,1 (5,0—7,5) (45 fall) män + kvinnor 6,15 (5,2—7,3) (65 fall)

.. Studien omfattar 10 % av alla dödsfall i lungcancer i USA (utom 2 stater) bland vita män under 12 mån, och bland vita kvinnor under 24 mån, sammanlagt ca 2 200 män resp ca 700 kvinnor med adekvat information om bostadsort(er) och rökvanor. Motsvarande information för populationen i övrigt erhölls som supplement till officiell folkräkning beträffande ett stickprov om ca 65 000 av vardera könet. Se även Haenszel m.fl. 1962. b En av American Cancer Society (ACS) år 1959 initierad prospektiv studie, där 68 000 frivilliga fältarbe- tare värvade studieobjekt i sin bekantskapskrets; representativitet därför tveksam. c Variation mellan olika tidsperioder (se Garfinkel 1981). ** Japansk åldersstandardisering från 40 års ålder normerad till svensk åldersfördelning 1970 med 45 % i åldrar 40 år och över. = Råincidenser enl. Cederlöf m.fl. (1975), provisoriskt standardiserade med korrektion för underrepresen- tation av åldrar över ca 75 år. ' Från Bygghälsans hälsoundersökning; för uppläggning se Engholm m.fl. 1982.

(SCB 1965). Andelen rökande kvinnor i samma åldersintervall (nästan uteslutan- de cigarettrökare) ökade från 23 % 1963 till ca 33 % omkring 1970 för att under de följande åren hålla sig på denna nivå (fig. 4:5). Man torde ur dessa siffror kunna ange totalandelen rökande män omkring 1970 till högst 60 %. Härvid tar man hänsyn till ett visst bidrag från tillfällighetsrökare (ca 13 %; SCB 1965). Detta bidrag motverkas av att andelen rökare över 70 år antagligen är lägre. Andelen rökande kvinnor bör uppskattas som högst ca 30 %, beroende på relativt färre tillfällighetsrökare (9 %) och en starkt avtagande andel rökare med växande ålder (SCB 1965).

Om överrisken för män, (43 minus 6) per 100 000, faller på 60 % rökare, innebär detta att deras relativa risk är 37/(0,6 x 6) = 10. På motsvarande sätt skattas relativa risken för rökande kvinnor till ca 4. Osäkerheten i denna skattning framgår av att om andelen rökare i stället anses vara 55 % bland män och 25 % bland kvinnor, RR uppskattas till ca 12 resp. ca 5. RR varierar starkt t.ex. mellan regioner och beräknas till högre värden i storstäder och lägre vården i landsbygds— områden även sedan hänsyn tagits till skillnaderna i andelen rökare. Dessa variationer i RR beror till stor del på skillnader i rökvanorna med avseende på debutålder samt antal cigaretter per dag och det därmed korrelerade inhalations- djupet.

I sin översikt över cancer i USA bedömde Doll och Peto (1981) att 85—90 % av de ca 95 000 dödsfallen i lungcancer i USA under 1978 kunde sättas i samband med tobaksrökning. På motsvarande sätt inne- bär siffrorna ovan att om genomsnittligt omkring 6 fall per 100 000 och år inträffar bland icke-rökare, ca 85 % av de 43 fallen per 100 000 av lungcancer bland män är 1978 i Sverige beror på tobaksrökning, i viss män i samverkan med andra expositioner. På motsvarande sätt kan bedömas att uppemot hälften av lungcancerfallen bland kvinnor f.n. beror på cigarettrökning.

Utvecklingstendenser i Sverige. — Mellan 1960 och 1977 ökade den åldersstandardiserade incidensen för lungcancer hos män från 24 till 44 per 100 000 per år, dvs. nära nog en fördubbling på mindre än 20 år (fig. 4:8). Den verkliga ökningen kan ha varit något mindre på grund av en tidigare underdiagnostisering speciellt i högre åldrar, jfr kap. 5. Ök- ningstakten har proportionellt sett varit densamma för kvinnor: från 5 till 10 per 100 000 och år. Under de allra senaste åren har främst i vissa storstäder kunnat iakttagas en sjunkande incidens av lungcancer bland män men däremot inte bland kvinnor, där ökningen synes ha fortsatt. Utvecklingen bör jämföras med ändringen i rökvanorna enligt fig. 4:5, som visar att andelen dagligrökare bland män nådde en topp 1969 för att därefter sjunka. Dessutom har tjärhalten i Cigaretterna halverats mellan 1964 och 1980 (fig. 4:4).

För kvinnor kan en fortsatt stegrad lungcancerincidens förväntas på grund av den, jämfört med männen, i tiden senarelagda röktoppen. 1 kap. 5 diskuteras dessa tidsförändringar närmare. År 1980 uppvisade kvinnor i åldrar omkring 45 år, som följd av det tidigare växande antalet rökdebuter bland flickor, ungefär samma lungcancerincidens som män- nen, medan vid åldrar omkring 70 år deras incidens fortfarande var omkring 5 ggr lägre än männens (jfr tab. 5:13).

Figur 4 :8 Åldersstandardiserad lungcancerincidens för män och kvinnor åren 1960—80 i Sverige. — Från Cancer Incidence in Sweden 1980. (Beträffande inci- densen i olika åldersgrupper, se tab. 5:13.)

Fall per 100000 och år

so—l

50-]

J män 40 250—] 20—1

J ...... kvinnor 10 ..............................................................

OL r— __! '1

l T T I T_l T I 1960 1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980

År

Figur 4:9 Effekten av rökstopp på dödlighet i lungcancer. Kurvan, som avser f.d. cigarettrökande män, visar hur risken, angiven i % utöver icke-rökarens lungcancer- risk (= 100 %), minskar med tiden efter rökningens upphörande. Efter lång tid nås en risk som är ungefär dubbelt så hög som icke-rökarens. (Sammanfattning avfyra utländska undersökningar.) — Från Reif 1981.

%

4000 o Doll . Doll och Peto ! Hammond A Graham och Levin

0 5 10 15 20 25 Antal år efter rökstopp

Förändringar i lungcancerrisker efter rökslut. Redan ett par år efter det att en rökare har upphört att röka sjunker vederbörandes överrisk för lungcancer mycket kraftigt och efter 10 år har den sjunkit till ca 1/4 jämfört med vad den skulle ha varit vid fortsatt rökning (fig. 49). Att risken att få lungcancer sjunker så pass snabbt efter rökslut torde bero på att den carcinogena verkan av tobaksrök till stor del är en promotorver- kan, dvs. i princip reversibel. Att överrisken inte sjunker till noll, dvs. i detta fallet att ex-rökarens incidens närmar sig ett värde som är omkring dubbelt så högt som aldrig-rökarens, står i överensstämmelse med att röken även innehåller initiatorer, vilkas effekter i princip är irreversibla (kap. 3). Se vidare diskussion i avsnitt 5.7 om de hälsomässiga konse- kvenserna av rökstopp i Sverige.

Sjuklighet och dödlighet i andra tumörtyper, beräkningar av rökningens totala betydelse

En stark association mellan tobaksrökning och cancerincidens eller -dödlighet har i många undersökningar påvisats i de övre luftvägarna (munhåla, svalg, struphuvud) och dessutom matstrupe. Risken för can- cer i dessa lokalisationer betingas ej av inhalationsdjup och är därför inte lägre för pip- och cigarrökare än för cigarettrökare. Risken för cancer i munhåla, svalg, struphuvud och matstrupe visar även samband med alkoholbruk. En synergism (samverkan) mellan denna faktor och to- baksrökning har påvisats —- vid vilken alkoholen har antagits verka som cocarcinogen eller promotor. Cancer i munhålan är vidare vanligart bland personer som använder tuggtobak, och läppcancer är starkt asso— cierad med rökning särskilt av pipa.

Från tobaksrök absorberade cancerinitiatorer förväntas i princip ver ka systemiskt (spridas i hela kroppen) med förhöjd incidens av tumöre även i andra lägen än de direkt exponerade. Olika undersökningar tyde1 på att särskilt urinblåsa men även njure och bukspottkörtel uppvisa1 förhöjda tumörfrekvenser bland rökare. Den förhöjda blåscancerrisker kan därvid mycket väl vara en konsekvens av en påtagligt förhöjd hål i rökarens urin av mutagener. Statistiska samband mellan rökning ocl. förhöjd risk för livmoderhalscancer torde främst bero på en korrelation mellan rökvanor och sådana levnadsvanor som bestämmer denna sjuk- dom, men cigarettrökning har även utpekats som orsaksfaktor. (Buckley m.fl. 1981).

En viss förhöjning av cancerdödligheten även i övriga tumörlokalisa- tioner uppträder i synnerhet i undersökningar av stora material, bl.a. studierna av 250000 krigsveteraner (Kahn 1966; Rogot och Murray 1980) och av en miljon amerikaner av båda könen (Hammond 1966; Garfinkel 1980 och 1981), se f.ö. sammanställning i den första stora amerikanska myndighetsrapporten ”Smoking and Health” (DHEW 1964). På grund av en stark koncentration av intresset till ovan nämnda ”rökningsbetingade” tumörtyper har denna allmänna incidensförhöj- ning bland rökare därefter dock föga beaktats. Ett orsakssamband med rökning kan inte anses vara bevisat, eftersom hänsyn ej tagits till andra med rökvanorna korrelerade faktorer med inflytande på cancerrisken,

men är dock av följande skäl höggradigt sannolikt. Rökning innebär ett intag av ett stort antal ämnen med mutagen och cancerinitierande ver- kan. Enligt de allmänna principer för spridning i kroppen och för dos-responssamband, som diskuterats i bil. 8, kan man därför vänta sig en förhöjd risk för cancer i flertalet lokalisationer (iakttagna systemiska effekter är bl.a. genetiska störningar i vita blodkroppar och spermieab- normiteter). Den iakttagna riskförhöjningen, ca 30 % bland cigarettrö- kare (män), är vidare av en storlek som är rimlig med hänsyn till andra uppskattningar av den cancerinitierande verkan vid tobaksrökning (jfr bil. 12). Effekten visar vidare ett dosberoende och är mindre bland f.d. rökare (Kahn 1966). Totala antalet cancerfall med rökning som orsak. — För beräkningar av den etiologiska fraktionen (E) hänförbar till rökning, av incidenser i andra tumörlägen än lunga och bronker saknas svenska data för inciden- serna hos icke-rökare.

Tabell 4:6a Uppskattning av antal cancerfall bland män i Sverige 1979 med toabskrökning som orsak. Etiologisk fraktion (E) har för lungcancer beräknats direkt ur incidensdata men beträffande övriga lokalisationer ur uppskattade värden för relativ risk (RR) och andel rökare (se text).

Lokalisation RR E antal fall därav på grund (%) 1979 av rökning (avrundat)u Lunga och bronker (ca 10) 85 1 710 1 450

Andra med stor säkerhet rökn.-associerade

Läpp, munhåla, svalg 6,2 75 438 350 Matstrupe 4,6 70 210 150 Struphuvud 9,0 85 187 150 Bukspottskörtel 2,5h 45 591 300 (1,8—2,5f) Urinvägar 2,0(1 40 1 060 400 Njure 1,5 25 710 150 S:a ”rökn.—associerade” 3,0 60 4 906 3 000 Därav sza ”rökn.-associera- de” utom lunga och bronker 2,4 45 3 196 1 500 Övriga 1,3 (15)= 12 048 (1 800)c 10= 1 200c S:a all cancer (1,6) (28) 16 954 (4 750)0 1,5' 24 4 150

3 Värdena baserade på exakt beräknade värden för E. ” Svenska värden (mortalitet) 3,1 för män och 2,5 för kvinnor (Cederlöf m.fl., 1975). C Intervall för utländska observationer (Surgeon General 1979). ** RR för mortalitet omkring 2 i flera undersökningar (Surgeon General 1979); svenskt värde för incidens hos alla rökare 1,9 (Cederlöf m.fl. 1975). Högre värden observerade i Italien (en fall-kontrollstudie av Vineis 1983 visade RR omkring 8 vid 20 cigaretter per dag) och Norge (Lund och Zeiner-Henriksen beräknade i en undersökning 1981 RR = 3,1 för män och 3,8 för kvinnor). -= Beräknat värde sänkt till 10 % på grund av osäker etiologi (se text). 'Viktade medelvärden. _

Om incidensen bland icke-rökare I,, är känd, kan E beräknas ur den genom- snittliga incidensen (1) enligt

I_lo

E=100

Detta uttryck är oberoende av osäkerhet i andel rökare och deras relativa risk. Nu måste i stället beräkning av E baseras på uppskattningar av andelen rökare (pk) och av deras relativa risk (RR), enligt

PR (RR—l)

E = l+pR(RR—l).

Uppskattningar av etiologisk fraktion (E) och beräknade antal cancerfall som har tobaksrökning som orsak ges för män resp. kvinnori tab. 4:6 a resp. 4:6 b. Värden för relativ risk (RR) har tagits från de tidiga stora amerikanska undersökningarna

Tabell 4:6 b Uppskattning av antal cancerfall bland kvinnori Sverige 1979 med tobaksrökning som orsak. Beträffande metod se tab. 4:6 a.

Lokalisation RR E antal fall därav på grund (%) 1979 av rökning (avrundat) Lunga och bronker (4) 50 525 260

Andra med stor säkerheta rökn.-associerade

Läpp, munhåla, svalg 4 50 139 70 Matstrupe 3 40 92 40 Struphuvud 8 70 16 10 Bukspottkörtel 2,5 30 565 170 Urinvägar 2 25 398 100 Njure 1,5 15 517 80 Livmoderhals 1,5h 15 543 80h S:a ”rökn.-associerade" 2 795 810 Därav sza ”röka-associera- de” utom lunga och bronker 2 270 550 Övrigac 1,1 3 14 506 450 S:a all cancer 7 17 301 1 250

* En viss sänkning av den genomsnittliga RR i förhållande till männens data utom för struphuvudcancer, där sambandet med rökning är starkt, har antagits för cancer i de övre luftvägarna och matstrupe, med hänsyn till lägre rökningsintensitet hos kvinnorna och till inflytande av andra etiologiska faktorer. För bukspottkörtel, urinvägar och njurar tyder data, bl.a. svenska, inte på större könsskillnader 1 RR (se Surgeon General 1979).

b En relativ risk RR = 3,0 har beräknats för svenskt material (Cederlöf m.fl. 1975); i den norska undersökningen (Lund och Zeiner-Henriksen 1981) beräknades RR = 2,1. Här antas att 1/4 av överrisken är rökningsbetingad (jfr Buckley m.fl. 1981). Det beräknade antalet etiologiska fall kommer att underskat- tas på grund av relativt flera rökare i lägre åldrar. C Här föreligger den största osäkerheten. En viss effekt har visserligen iakttagits beträffande en del lokalisationer men tolkningen försvåras av effekter i motsatt riktning på dödlighet 1 bröst- och tarmcancer (Hammond 1966; en effekt 1 denna riktning iakttas även i norska data, Lund och Zeiner- Henriksen 1981) möjligen på grund av skillnader i kostvanor mellan rökare och icke- rökare. En systemisk initiatorverkan får emellertid anses ligga överlagrad över andra effekter och alltså även omfatta dessa lokalisationer.

(Kahn 1966; Hammond 1966). Dessa undersökningar var inte upplagda så att de kan utesluta confounding factors. Samtidigt omfattar överriskerna naturligtvis effekter av samverkande faktorer. En viss variation i RR uppträder mellan olika undersökningar, särskilt beträffande munhåla och svalg (Surgeon General 1979); i en svensk (Cederlöf m.fl. 1979) och en norsk (Lund och Zeiner—Henriksen 1981) prospektiv studie har ingen signifikant riskförhöjning i dessa lokalisationer på- visats för någondera könet; materialen var dock små. Även data beträffande cancer i urinvägarna ger olika värden på RR.

För cancer i tumörlokalisationer andra än de som med stor säkerhet associerats till rökning ("Övriga” i tab. 4:6) är RR ungefär 1,3 för män. På grund av osäkerhet beträffande bidrag från andra orsaksfaktorer än tobaksrökning har den beräkna- de E (15 %) här sänkts till 10 %.

Uppskattningen för kvinnor av antal cancerfall med tobaksrökning som orsak är mera osäker utom beträffande lungcancer (se tab. 4:6 b).

Uppskattningarna ger vid handen att ca 1/4 av all cancer bland män kan tillskrivas tobaksrökning. Sammantaget synes vidare ca 7 % (5— 10%) av cancer bland kvinnor ha tobaksrökning som orsaksfaktor. Osäkerheten i sistnämnda siffra betingas framför allt av det relativt stora, mycket osäkra bidraget från icke vanligen rökningsassocierade lokalisationer.

Genomsnittligt för båda könen har omkring 15 % av cancerfallen i Sverige tobaksrökning som orsaksfaktor, delvis i samspel med andra faktorer. Osäkerhetsintervallet för denna siffra kan anges som 12— 20 %.

Det bör betonas att denna uppskattning avser fall som inträffar i dag (med beräkningarna baserade på 1979 års sjukdomsstatistik) på grund av rökvanorna omkring 10 år tidigare. Det är sannolikt att förändringar av rökvanorna under senare år har lett till att andelen i dag inducerade fall är något lägre för män, men — som även diskuteras i avsnitt 5.7 — betydligt högre för kvinnor, i varje fall vad gäller de yngre åldrarna.

Snus och tuggtobak: cancerrisker

Som framgått (avsnitt 4.2.2) är förbrukningen av andra tobaksvaror än sådana avsedda för rökning, dvs. snus och tuggtobak, inte oväsentlig i vårt land. Enligt NTS:s rökvaneundersökning 1982 (Tobaken och Vi 1983) snusade 14 % av männen dagligen, med betydligt högre siffror för yngre män. Den viktigaste skillnaden gentemot andra tobaksvaror vad gäller exposition är att det här inte rör sig om en förbränning. Däremot innehåller snus och tuggtobak ämnen som innebär cancerrisker. Det bör sålunda framhållas att relativt höga halter av nitrosaminer påträffats i snus, även om halterna genomsnittligt synes ha gått ner under senare år (Österdahl och Slorach 1983).

Förutom lokal effekt får man här räkna med möjligheten av en syste- misk verkan i andra organ än de direkt exponerade. Den sammanlagda cancerriskens storlek kan f.n. inte bedömas. För den cancerform som i första hand förknippats med hithörande varor, nämligen munhålecan- cer, synes det emellertid endast röra sig om några få fall per år. Bl.a. med hänsyn till att bruket av snus i vårt land visat en ökning under senare år är det dock angeläget att underlag för en mera heltäckande riskuppskatt- ning kan framkomma. Enligt vad cancerkommittén erfar pågår inom

IARC ett arbete med en monografi över snus och tuggtobak, dvs. en värdering av den tillgängliga vetenskapliga litteraturen vad gäller can- cerriskerna. Mot den bakgrunden har cancerkommittén för egen del inte ytterligare sökt penetrera denna fråga.

Cancerkommitténs sammanfattande bedömning av risker för rökaren

Tobaksbruk, särskilt cigarettrökning, har flera ogynnsamma effekter på hälsan genom försämrad lungfunktion, skador på luftvägarnas slemhin- nor m.m. Än mera påtaglig är den ökade dödlighet i olika sjukdomar, som karakteriserar rökare.

Med hänsyn till tidigare rökvanemönster har kvinnornas andel i den rökarrelaterade överdödligheten varit avsevärt mindre än männens. An— delen dagligrökare av cigaretter bland kvinnor är numera genomsnittligt något högre än bland män. Bland männen är rökningen mera utbredd bland de äldre, medan det bland kvinnor framför allt är de yngre och medelålders som röker. Vid oförändrade rökvanor kan man därför vänta sig ett växande antal fall av rökningsbetingade sjukdomar och dödlighet bland kvinnor, när dessa åldersgrupper når åldrar där tobaksskadorna vanligen manifesteras. Bland männen noteras en påtaglig minskning i rökvanorna genomsnittligt sett från en topp för ca 15 år sedan.

Vad gäller cancersjukdomar föreligger vetenskapligt övertygande be- vis för att tobaksrökning är en helt dominerande orsaksfaktor för lung- cancer hos män, där den etiologiska fraktionen för cancerfall som inträf- fade 1979 bedömts vara ca 85 %. Det finns ingen anledning att anta att lungcancerrisken skulle vara mindre för kvinnor med samma rökvane- mönster som männen, även om den etiologiska fraktionen nämnda år bedömts vara ca 50%. Mot bakgrund av vad som sagts om ändrade rökvanor hos kvinnor, framför allt i yngre åldrar, kan såväl antalet lungcancerfall för kvinnor som den andel av fallen vilken kan tillskrivas tobaksrökning, förväntas öka i framtiden — såvida inte en drastisk minskning av rökningen här kommer till stånd. Motsvarande gäller även andra cancersjukdomar (se nedan).

Andra med stor säkerhet rökningsassocierade tumörsjukdomar är can- cer i läpp, munhåla och svalg, matstrupe, bukspottkörtel, urinvägar och njure. Enligt cancerkommitténs bedömning är tobaksrökningens andel av orsakerna till inträffade fall olika stor för dessa sjukdomar (se tab. 4:6 a och b), men en hög etiologisk fraktion har angetts i första hand för lokalisationer med direkt exponering för rökning. I fråga om de tre sistnämnda lokalisationerna har något lägre orsaksandelar antagtis. För kvinnor tillkommer här livmoderhalscancer, där en viss andel synes vara direkt betingad av rökning.

Också för övriga icke vanligen rökningsassocierade tumörsjukdomar har här förutsatts att en viss andel av orsakerna ligger i tobaksrökningen, ehuru ett orsakssamband med rökning inte kan anses vara bevisat. Rökning innebär intag av ett stort antal ämnen med en mutagen och cancerinitierande verkan, vilka i varierad grad får förutsättas spridas i kroppen, något som bl.a. stöds av vissa iakttagna systemiska effekter

(andra än cancer) i samband med rökning. Man kan därför förvänta en förhöjd risk hos rökare för cancer i flertalet lokalisationer, något som också framkommer i synnerhet vid undersökningar av stora populatio- ner. Osäkerheten i bedömning av dessa överrisker måste dock understry- kas.

Cancerkommitténs uppskattningar ger vid handen att ca 1/4 av all cancer bland män kan tillskrivas tobaksrökning. Sammantaget synes vidare ca 7 % (5— 10 %) av cancer bland kvinnor ha tobaksrökning som orsaksfaktor. Osäkerheten i sistnämnda siffra betingas framför allt av det relativt stora mycket osäkra bidraget från icke vanligen rökningsas- socierade tumörlokalisationer.

Kommittén har sålunda räknat med att genomsnittligt för båda könen omkring 15 % av cancerfallen i Sverige har tobaksrökning som orsaks- faktor, delvis i samspel med andra faktorer. Osäkerhetsintervallet för denna siffra kan anges som 12—20 %.

4.2.5. Risker för andra än rökaren (effekter av passiv rökning; effekter av rökning på avkomman)

Utgångspunkter

En bedömning av tobaksbrukets skadeverkningar måste som nämnts även innefatta överväganden om förhöjd risk för ohälsa för andra än rökaren. Under senare år har man särskilt diskuterat "passiv rökning" eller s.k. miljötobaksrök ur denna aspekt, i synnerhet med avseende på risk för lungcancer. Som framgått av föregående avsnitt innehåller to- baksröken ett stort antal carcinogena ämnen, såväl initiatorer som pro- motorer. En stor andel av de bildade mängderna av dessa ämnen avgår i sidoröken och förorenar därför luften i bostäder, arbetslokaler, offent- liga lokaler, transportmedel osv. och kommer därför att inhaleras av personer som vistas i dessa utrymmen. Vidare skulle det växandefostret kunna löpa förhöjd risk för ohälsa om modern under havandeskap röker eller exponeras passivt för tobaksrök. Ammade småbarn kan exponeras för skadliga ämnen via mjölken, om modern röker (eller indirekt expo- neras för tobaksrök).

Frågan om ärftliga skadori samband med genotoxiska agentier, bl.a. i tobaksrök, har generellt diskuterats i det föregående. Det hänvisas till avsnitt 3.4.

Vad speciellt gäller cancerrisker skall redan här konstateras att främst lungcancerrisken vid passiv rökning har studerats med epidemiologiska metoder och att denna risk därvid blivit föremål för mycken diskussion och uttryckligen ifrågasatts. Om dos-responssambanden för cancerini- tiering och mutation antas vara lineära, följerdock att riskerna för dessa indirekta konsekvenser av tobaksrökning är större än noll. Från åtgärds- synpunkt är det angeläget att klarlägga om detta risköverskott är så stort, att det bör anses utgöra ett'allvarligt hälsoproblem.

Passiv rökning

Ofrivillig exposition för tobaksrök. — Av det mycket stora antalet ämnen, som avges från en brinnande cigarett, avgår för flertalet ämnen huvud- delen i rökens sidoström (jfr tab. 4:1 och U.S. Surgeon General 1979 kap. 11). En inhalerande rökare upptar exempelvis endast ca 35 % av tjäran, 20 å 30 % av bildad benso(a)pyren (BaP) och ca 3 % av gasformiga nitrosaminer och 2-naftylamin. Resten av dessa produkter avges till omgivningen, och om rökaren inte inhalerar (gäller bl.a. ofta vid cigarr- rökning) är dessa relativa andelar ännu högre. Av denna anledning kommer luften i lokaler där det röks att förorenas med ämnen som på olika sätt innebär risker även för icke-rökare i rummet.

De halter som uppnås i rummet beror av antalet per tidsenhet rökta cigaretter (cigarrer etc.), rummets storlek, ventilationsförhållanden osv. Förhöjda, i vissa fall starkt förhöjda, halter av rökkomponenter såsom kolmonoxid, nikotin, respirabla partiklar, BaP, NO,, aldehyder och nitrosaminer har påvisats under experimentella såväl som verkliga för- hållanden, det senare huvudsakligen i offentliga lokaler såsom restau- ranter och samfärdsmedel (enligt uppgifter som närmare återges i bil. 12). Även huvudparten av metalljoner, t.ex. kadmium och radioaktivt polonium avges till rökarens omgivning. Att rökning leder till förhöjda halter i inomhusluft av mutagena och därför potentiellt carcinogena ämnen hari en svensk-norsk studie visats av Löfroth m.fl. (1982); i denna undersökning bestämdes med Ames” test den mutagena aktiviteten hos partiklar i luften i en stor kontorsbyggnad dels under en dag då ingen rökning förekom, dels under en arbetsdag med normal rökning, då ett par tusen cigaretter röktes i byggnaden. Den mutagena aktiviteten var avsevärt högre i det senare fallet.

Att icke-rökare verkligen tar upp komponenter ur tobaksrök framgår som närmare avhandlas i bil. 12 av bestämningar av förhöjda halter av koloxidhemoglobin samt av nikotin och dess metabolit kotinin. Att upptaget även omfattar mutagena ämnen framgår av förhöjd mutagen aktivitet i icke-rökares urin.

Luftföroreningar från cigarettrökning har visats ge olika hälsoeffekter bland exponerade icke-rökare. Barn till rökande föräldrar har i flera undersökningar visats löpa ökad risk för infektionssjukdomar i luftvä— garna. Samband av detta slag har observerats särskilt under första lev- nadsåret (Harlap och Davies 1974) och även upp i tonåren (Cameron m.fl. 1969; Colley 1974; Holma m.fl. 1979). Associering till föräldrarnas rökvanor gäller både akuta och kroniska symptom. Som ett mera objek- tivt kriterium på effekt av passiv rökning har en med fysikaliska metoder bestämd nedsättning av lungfunktionen bland barn till rökande föräld- rar påvisats (Tager m.fl. 1979).

Besvärsreaktioner av olika slag, bl.a. ögonirritation, har hos känsliga personer påvisats redan vid måttliga koncentrationer av produkter från tobaksrök (Weber och medarb. 1979).

Vid uppkomst av samtliga dessa effekter torde reaktiva och därigenom cellskadande ämnen i tobaksröken, såsom aldehyder (särskilt akrolein) och NO,, spela en roll.

Lungcancer —— epidemiologiska undersökningar. — Under 1981 publice- rades tre studier, från Japan, Grekland och USA, av lungcancerrisken bland icke-rökande kvinnor vilkas män haft olika rökvanor. I alla tre studierna är risken något högre om männen varit rökare, och denna skillnad är statistiskt signifikant i två av dem (se följande tablå)

Källa Observerat antal lungcancerfall Relativ risk 95 % konfidens- Signifikans (icke-rökande kvinnor) intervall med icke-rökande rökande män Hirayama 32 142 1,66 |,02—2,30 P ( 0,05 Trichopoulos 11 29 2,40 1,03—5,59 P ( 0,05 Garfinkel 65 88 1,17 0,79— 1,55 ej signifikant Totalt 108 259 1,49 l,16—1,82 P ( 0,01

Den japanska studien (Hirayama 1981) var en s.k. prospektiv kohortstudie, som omfattade ett relativt stort material, 90 000 ”icke-rökande hustrur 40 år och äldre är 1966”, som följdes under 14 år. Både kvinnorna och deras män intervjuades om rökvanor genom utsända frågeformulär. Under perioden inträffade 174 dödsfall i lungcancer bland de icke-rökande kvinnorna, varav 32 (bland 21 895) hade icke (eller tillfälligt) rökande män, 86 (bland 44184) hade män som var f.d. eller måttliga rökare (1 — 19 cigaretter/dag) och 56 (av 25 146) hade män som dagligen rökte minst 20 cigaretter. Efter åldersstandardisering inom kohorten motsvarar dessa siffror mortaliteter om 8,7, 14,0 resp. 18,1 per 100 000 personår. Denna trend med växande rökningsintensitet talar starkt för att ett samband föreligger mellan risk och makens rökvanor, och detta intryck förstärks av att trenden återfinns inom två ålderskategorier (män under 60 år resp. 60 år och äldre) samt inom två yrkeskategorier (männen indelade i jordbruksarbete och övriga yrken).

Den grekiska undersökningen (Trichopoulos m.fl. 1981) var en s.k. fall-kon- trollstudie där 51 kvinnliga lungcancerfall och ca 160 kontrollpersoner (intagna till ortopedisk klinik) intervjuades om egna och männens rökvanor. 40 av de kvinnliga lungcancerpatienterna var icke-rökare. Även här uppträder en signifi- kant växande trend med ökande intensitet i mannens rökvanor.

Den amerikanska undersökningen slutligen (Garfinkel 1981) var en prospektiv studie omfattande ca 177 000 icke-rökande kvinnor för vilka makarnas rökvanor kunde fastställas. Om mannen rökte mindre än 20 cigaretter/dag beräknades den relativa risken till 1,27, om han rökte 20 cigaretter/dag till 1,10. Ingetdera värdet är signifikant (Garfinkel ger 95 % konfidensintervallen till 0,85— 1,89 resp. 0,77— 1,61) och ej heller kunde något dosberoende påvisas.

De tre undersökningarna har blivit föremål för en omfattande diskus- sion i forskarvärlden, med ställningstaganden för och emot deras bevis- kraft resp. för och emot hypotesen att passiv rökning skulle kunna medföra en förhöjd lungcancerrisk. Exempelvis har Hammond och Se- likoff (1981) framhållit att visst ytterligare positivt bevismaterial krävs. U.S. Surgeon General drog 1982 följande slutsats med hänvisning till ifrågavarande undersökningar: ”Ehuru f.n. tillgängliga data inte är till- räckliga för slutsatsen att passiv eller ofrivillig rökning ger upphov till lungcancer hos icke-rökare, berättigar dessa data till oro för ett möjligt allvarligt hälsoproblem.” (översättn).

Cancerkommittén har tagit del av en rad av dessa bedömningar i den

internationella vetenskapliga litteraturen. Särskilda yttranden har av kommittén begärts av utomstående expertis (G. Eklund, Stockholm, och S. Wall, Umeå, i rapporter till cancerkommittén 1982); dessutom har synpunkter lämnats av andra svenska forskare. Kommitténs egna be- dömningar framgår av det följande.

I diskussionen har det några gånger framhållits att resultatet av den amerikanska studien på något sätt skulle stå i motsatsställning till de två övriga undersökningarna och därigenom eliminera deras beviskraft. Ett sådant resonemang är felaktigt. Den amerikanska studien motsäger ingalunda de två övriga i den meningen att den skulle kunna påvisa frånvaro av överrisk bland passiva rökare. Undersökningen är helt en- kelt inte tillräckligt informativ. Av den övre gränsen i 95 % konfidensin- tervall för de relativa riskerna framgår att en 50 å 60-procentig överrisk på grund av passiv rökning inte kan uteslutas (för detaljer se bil. 38 vid detta betänkande). Cancerkommittén vill i detta sammanhang under- stryka att den amerikanska studien är en biprodukt i en annan undersök- ning; presentationen av uppgifter om bortfall, uppföljningstid och ål- dersfördelningar hos jämförda grupper är ofullständig, varför studien är svårbedömbar.

Beträffande de tre här nämnda första och hittills mest diskuterade studierna rörande samband mellan lungcancerrisk och passiv rökning har en statistisk analys gjorts av sammanslagna data, något som förstär- ker signifikansen. Konfidensintervallet (95 %) blir då 1,49 ir 0,33 och P ( 0,01. Man bör dock beakta den berättigade kritik som riktats mot undersökningarna beträffande validiteten av data och den möjliga före- komsten av confounding factors. Vissa skillnader mellan Japan, USA och Grekland beträffande relativ risk kan förväntas på grund av sociala skillnader såsom kvinnans yrkesverksamhet med exposition på arbets- platsen och rökvanor hos maken i tidigare äktenskap.

Den epidemiologiskt indikerade lungcancerrisk som kan sättas i sam- band med passiv rökning motsvarar i de tre undersökningarna omkring 2 fall per 100 000 och år utslaget över hela åldersfördelningen. (Risken är i den japanska studien omkring 4 resp. 7 per 100 000 personår hos kvinnor vilkas män inte röker resp. röker och överriskerna i de två övriga undersökningarna är av ungefär samma storlek.) Skillnaden är sålunda liten, och därför svår att statistiskt påvisa, varjämte ett stort antal möjliga confounding factors torde bidra till att man kan ifrågasätta bevisen för att orsakssamband föreligger mellan passiv rökning och lungcancer. De statistiska sambanden mellan förhöjd lungcancerrisk och passiv rökning har dock ytterligare stärkts genom på senare tid framkomna epidemio- logiska data. Sålunda har den grekiska undersökningen utvidgats till ett ungefär dubbelt så stort material, med förstärkt Signifikans (P ( 0,01) för en lineär trend (Trichopoulos m.fl. 1983). Positiva samband har även påvisats i en amerikansk (Correa m.fl. 1983) och i en tysk (Knoth m.fl. 1983) undersökning. En studie i Hongkong (Chan och Fung 1982) visar en sänkt relativ risk för lungcancer (RR= 0,75) bland hustrur till rökan- de män. Denna undersökning har dock så stor statistisk osäkerhet (95 % konfidensintervall ca 0,4 — ca 1,3) att den ej förmår emotsäga övriga studier med positivt utfall. (Den omständigheten att en stor andel av

fallen tillhör en histologisk typ (adenocarcinom) som endast är svagt rökningsassocierad synes ytterligare bredda konfidensintervallet.) ] en ej diskuterad tidigare studie (Miller m.fl. 1978) har en förkortad livs- längd påvisats hos hustrur till rökande män samt även en förhöjd can- cerrisk (Miller l983)3.

Den omständigheten att positiva samband framkommer i populatio- ner i skilda delar av världen stärker tilltron till att den funna förhöjning- en av lungcancerincidensen avspeglar ett verkligt orsakSSamband. Påstå- endet att exposition för tobaksrök genom passiv rökning medför en icke försumbar cancerrisk skulle dessutom stärkas, om en riskuppskattning utifrån doser av komponenter i tobaksrök kunde bekräfta de epidemio- logiska observationerna. Ett försök till en sådan riskuppskattning har gjorts av kommitténs ledamot L. Ehrenberg (bil. 12) och refereras i det följande.

Lungcancer — expositionsdos och risk. — Som nämnts i avsnitt 4.2.3 avges en övervägande del av carcinogenerna i tobaksröken till den rökandes omgivning. Koncentrationer, som uppnås i luften, har be- stämts dels för kolmonoxid (CO), som kan utnyttjas som indikator på gasformiga komponenter, dels för partikelhalt samt för nikotin och benso(a)pyren (BaP), vilka indikerar halterna av partikelbundna ämnen. Endast få representativa mätningar har gjorts i bostadsluft, varför expo- sitionsdoserna i dessa måste beräknas. Flertalet mätningar härrör från offentliga lokaler, samfärdsmedel m.m., men de är användbara för be- kräftelse av beräkningsmetoderna. Då partiklar avsätter sig jämförelse- vis snabbt på ytor i rummet, kommer jämviktskoncentrationerna av partikelbundna ämnen att bli lägre än motsvarande koncentrationer av gasformiga ämnen, jämfört med de relativa mängder som tillförs luften vid rökning.

Hirayama har i en kompletterande undersökning (1981 a) uppskattat att rökande män genomsnittligt tillbringar ca 5 timmar i vaket tillstånd i hemmet, under vilken tid de röker ca 7 cigaretter. Med vissa antagan- den rörande rimlig rumsstorlek (33 m3), låg luftbyteshastighet och luft— blandningshastighet beräknade Ehrenberg (bil. 12) med formler enligt Repace och Lowrey (1980) en halt av respirabla partiklar under pågåen- de rökning om ca 0,5 mg/m3. En omräkning av denna partikelhalt till intag av BaP och till lungcancerrisk ger ett sannolikaste värde omkring 1 per 100 000 personår under de av Hirayama angivna förhållandena. För den härvid använda riskfaktorn har som undre gräns satts risken av luftföroreningar vid koks- och tjärarbete, indikerade med BaP som led- substans, och som övre gräns risken för en cigarettrökare vid motsvaran- de BaP-intag. Detta innebär i princip att författaren antagit att dos- responskurvan vid de låga intagen av carcinogener som motsvarar pas- siv rökning har en ca 3 ggr lägre lutning än den lineärt extrapolerade kurvan för den aktive rökarens större intag. En sådan lägre lutning föranleds av tanken att en stor del av den risk som en rökare löper förorsakas av promotor- eller cocarcinogen verkan, som inte uppträder vid låga doser.

Författaren understryker att dessa beräkningar är mycket osäkra, då flera viktiga parametervärden endast kunnat grovt uppskattas. Risken

3 Även Hirayama hari en uppdatering (1983) av sitt material till 1981 be- kräftat tidigare observe- rade samband. I denna undersökning upptäck- tes även en signifikant förhöjd incidens av can- cer i näsans bihålor bland hustrur till rökan- de män.

kan vara betydligt högre vid lägre luftväxlings- och qutblandningseffek- tivitet än den antagna, då bl.a. koncentrationen i omgivningen närmast omkring den rökande kan vara avsevärt högre än den genomsnittliga. Dessutom borde man räkna med att flera rökare ofta kommer tillsam- mans på fritid med förhöjda expositionsnivåer som följd. Enligt den i bil. 12 använda modellen (Pike och Henderson 1981) påverkas risken starkt av det antal år som expositionen varat. För personer som exponeras för tobaksrök redan från barndomen bedöms risken kunna vara ca 4 ggr större än då expositionen påbörjas i 20-årsåldern. Den sammanlagda osäkerheten i uppskattningen har bedömts till en faktor 10. Detta mått på osäkerheten täcker in den överskattning av risken som eventuellt föreligger, särskilt om de huvudsakliga carcinogenerna i miljötobaksrök är bundna till partiklar vilka enligt en undersökning (vars resultat dock behöver bekräftas; se bil. 12) absorberas i mindre utsträckning vid passiv rökning än vid aktiv rökning. Skulle å andra sidan ämnen i gasfasen vara våsentligast från risksynpunkt, spelar ett mindre upptag av partiklar vid passiv rökning en mera begränsad roll för riskens storlek; halterna av partiklar och BaP utgör härvid endast mått på den totala halten av luftföroreningar från tobaksrök. Skulle sådana gasformiga carcinogener som vissa nitrosaminer, vilka nästan uteslutande uppträder i sidoström— men, vara väsentliga riskfaktorer, kan den beräknade sannolikaste ris- ken vara underskattad. Detta understryker enligt cancerkommitténs mening betydelsen av att de viktigaste verksamma komponenterna iden- tifieras samt att relationer mellan expositionsnivåer och upptagna mäng- der klarläggs. (Svenska Tobaksbolaget har påbörjat vissa undersöknin- gar i sistnämnda syfte.)

Det har i debatten nämnts att den epidemiologiskt påvisade risken på grund av passiv rökning skulle vara orimligt stor med hänsyn till att den utgör en avsevärd del av risken för aktivt rökande kvinnor. 1 Hirayamas undersökning är exempelvis överrisken för passivt rökande kvinnor en stor del av överrisken för aktivt rökande kvinnor. Detta är emellertid ingen orimlighet om man beaktar att i hittills studerade material lung- cancerrisken för aktivt rökande kvinnor är lågjämfört med motsvarande risk för rökande mån, beroende på dels senare rökdebut, dels mindre inhalationsgrad.

Det kan sammanfattningsvis sägas att det gjorda försöket att beräkna lungcancerrisken på grund av passiv rökning leder till ett sannolikaste värde som är av samma storlek som den risk som framgår av de epide- miologiska undersökningarna. Ehuru den uppskattade risken är mycket osäker — med ett osäkerhetsintervall på omkring en storleksordning — stöder detta resultat enligt cancerkommittén slutsatsen att passiv rök- ning utgör en reell riskfaktor.

Andra tumörformer. — De flesta carcinogener som upptas sprids sy- stemiskt i kroppen och kommer att ge ett dosbidrag med förhöjd cancer- risk även i andra organ än lungorna. Detta är den troliga huvudorsaken till den ca 30-50-procentiga förhöjning av cancerrisken i andra tumörlä- gen än luftvägarna och matstrupen, som en genomsnittlig cigarettrökare uppvisar (jfr tab. 4:6 a och b). Passivrökarens risker för cancer i dessa vid rökning ej direkt exponerade tumörlägen har i bil. 12 uppskattats ur

olika bestämningar av förhållandet mellan incidenser av dessa tumörer och av lungcancer vid ”aktiv rökning”. Cancerkommittén anser att ob- servationen av dessa tumörers sammanlagda incidens är minst lika stor som incidensen av lungcancer t.v. kan användas som riktmärke också för grova uppskattningar av passivrökarnas risker.

Sammanfattande riskuppskattning. —— Då de epidemiologiska studier- na och expositionsdosberäkningen för lungcancerrisk givit likartade resultat, bör det tills vidare inte vara orimligt att i fråga om individriskens storlek vid känd exposition för passiv rökning utgå från räkneexemplet i bil. 12 och ett lineärt dos-responsförhållande samt därvid självfallet beakta det stora osäkerhetsintervallet.

Det finns för svenska förhållanden ingen god utgångspunkt för upp- skattning av befolkningens genomsnittliga exposition för passiv rök- ning. Kollektivriskens storlek i Sverige i betydelsen totala antalet fall i landet kan därför diskuteras endast efter vissa antaganden om antal exponerade personer och genomsnittlig expositionsdos för passiv rök- ning. I bil. 12 har förf. hypotetiskt antagit att något mindre än hälften av svenska folket utsatts för passiv rökning under motsvarande betingelser som förelegat i de refererade epidemiologiska undersökningarna. Enligt detta räkneexempel kan i Sverige årligen omkring 301ungcancerfall och kanske totalt omkring ett hundratal cancerfall vara förorsakade av pas- siv rökning, sannolikt i kombination med andra faktorer.

Relation till andra luftföroreningar. =- Exposition för allmänna luftförorening- ar i tätortsluft leder till förhöjda cancerrisker, som uppskattas ligga i intervallet ett hundratal till ett tusental fall (avsnitt 6.6). Den nedre gränsen är således av ungefär samma storlek som motsvarande cancerrisk beträffande passiv rökning enligt räkneexemplet ovan. Det är viktigt framhålla att dessa faktorer kan vara confounding till varandra 1 epidemiologiska analyser. Genom att andelen rökare är högst i tätorter, särskilt storstäder, kommer även passiv rökning att vara vanligare där. I själva verket är det möjligt att passiv rökning ingår som delorsak till den skillnad i cancerincidens mellan tätort och landsbygd, som man velat tillskriva allmänna luftföroreningar. Passiv rökning är på ett annat sätt relaterad till radondotterexposition. Halterna av miljötobaksrök och av radondöttrar ökar med minskande ventilation och dessutom leder tobaksröken till förhöjd radon- dotterkoncentration på grund av adsorption till partiklarna (Bergman och Axel- son 1983). I undersökningar av samband mellan cancerrisker och exposition för radondöttrar i bostäder måste därför effekter av passiv rökning beaktas vid sidan av aktiv rökning (jfr avsnitt 10.4).

Risker för skada på det växande fostret och nyfödda barnet

Flertalet av de kemiska ämnen, såväl organiska ämnen som metalljoner, som upptas vid tobaksrökning passerar obehindrat placentan, med följd att barn kan drabbas av ohälsa på grund av att modern röker eller eljest exponeras för tobaksrök under havandeskapet.

En förväntad effekt av denna exposition år en förhöjd cancerrisk hos barnet. Fostret är enligt epidemiologiska undersökningar höggradigt känsligt för den carcinogena verkan av joniserande strålning (UNS- CEAR 1972, 1977). I omfattande experimentella undersökningar, sär- skilt med nitrosaminer, har Druckrey och medarbetare (1967) påvisat en liknande, hög känslighet hos djurfostret för kemiska carcinogener. Flera

av de ämnen som förekommer i tobaksrök är på samma sätt effektiva transplacentala carcinogener i djurexperiment (Everson 1980) och ciga- rettjära har i försök med hamster visats ge cancer hos avkomman (Ni- colov 1979, se U.S. Surgeon General 1981). Enligt sistnämnda författare leder denna exposition av de havande honorna till tumörer först hos de fullvuxna djuren. Vissa data för transplacental carcinogenes hos män- niska finns men är ännu knapphändiga och osäkra (betr. tobaksrökning Hinds och Kolonel 1980; betr. yrkesexpositioner Hemminki m.fl. 1981; betr. kost m.m. Preston-Martin m.fl. 1982).

Möjlighet till förekomst av carcinogen aktivitet i bröstmjölk bör också beaktas. En ibland starkt mutagen aktivitet har påvisats i aspirat av bröstvätska (Petrakis m.fl. 1982). En eventuell associering till rökning har härvidlag ännu ej studerats, men det synes rimligt att anta att bröst- uppfödning är en potentiell indirekt expositionsväg för carcinogener från tobaksrök. Redan tidigt påvisades nikotin i bröstmjölk från rökan- de mödrar (Emanuel 1931; Perlman m.fl. 1942), och nikotin och dess metabolit kotinin har även bestämts i mjölk från icke-rökande kvinnor som exponerats för tobaksrök på arbetsplatsen (Hardee m.fl. 1983).

Exposition av fostret inskränker sig inte till förhöjd cancerrisk. Flera hälsoeffekter har iakttagits vara mer eller mindre starkt korrelerade med att modern röker. I rapporten om tobaksrökning och hälsorisker för kvinnor från U.S. Surgeon General 1980 sammanfattas dessa risker i ett tjugotal punkter. Bl.a. påtalas där att en minskad födelsevikt och mins- kad kroppslängd samt en ökad risk för spontanabort, fosterdöd och barnets död vid födelsen synes vara direkta följder av att modern röker. Detta gäller enligt rapporten troligen även andra störningar under ha- vandeskapet såsom för tidigt framfödande. En ökad risk för missbild- ningar förekommer troligen som följd av att mödrar eller fäder röker, men är enligt Surgeon General ej med säkerhet bevisad; en medfödd hjärtsjukdom visar dock signifikant ökning (Pirani 1978). En iakttagen ökad sjuklighet hos barn kan ej med säkerhet särskiljas från effekter av passiv rökning efter födelsen. Indikationer föreligger enligt den ameri- kanska rapporten vidare bl.a. på en nedsatt intellektuell kapacitet hos barn vilkas mödrar rökte under havandeskapet. En del av dessa effekter på fostret kan ha en genotoxisk mekanism (Pelkonen m.fl. 1979, Vaught m.fl. 1979), men kolmonoxid och nikotin anses vara viktiga orsaksfak- torer (Pirani 1978).

Det bör slutligen här framhållas att ett samband mellan rökning och nedsatt fertilitet observerats bland såväl kvinnor som mån, det senare att döma av fysiologiska och morfologiska störningar vid spermatogenesen (Surgeon General 1980).

Cancerkommitténs sammanfattande bedömning av risker för andra än rökaren

Frågan om cancerrisker vid direkt exposition genom passiv rökning har studerats epidemiologiskt beträffande lungcancer. Även om tre 1981 publicerade undersökningar sammantaget indikerar en förhöjd lung- cancerrisk på grund av passiv rökning, instämmer cancerkommittén i den kritik som från flera håll riktats mot uppläggning och genomförande

av dessa undersökningar och i att dessa inte invändningsfritt påvisat en sådan risk. Några senare publicerade nya undersökningar och uppfölj- ningar stärker dock tilltron till att funna incidenshöjningar avspeglar ett verkligt orsakssamband. Den internationella vetenskapliga aktiviteten på detta område är f.n. hög, och man kan vänta att nytt epidemiologiskt material under de närmaste åren kommer att ge säkrare kunskaper om hälsoeffekter av passiv rökning.

Som underlag för frågans behandling i nuläget gör cancerkommittén följande bedömning. Kommittén finner det ostridigt att cancerinitiato- rer tas upp vid ofrivillig exposition för tobaksrök. Detta leder till slutsat- sen att passiv rökning innebär en viss förhöjning av cancerrisken. Data som skulle tillåta en uppskattning av storleken av denna risk är f.n. ofullständiga och bristfälliga. Kommittén har dock sökt genomföra en sådan uppskattning med utgångspunkt från expositionsdos. Ehuru den gjorda uppskattningen får ett mycket brett osäkerhetsintervall, erhålls ett värde på risken för lungcancer som inte är oförenligt med resultaten av de epidemiologiska undersökningarna. Misstankarna att passiv rök- ning verkligen orsakar lungcancer hos människa i en utsträckning som inte är försumbar har enligt cancerkommittén sålunda erhållit viss ytter- ligare förstärkning.

Genom analogislut från data beträffande rökares cancerrisker, m.m. får man vidare utgå från att cancerinitiatorer i tobaksröken också vid passiv rökning innebär förhöjd risk för andra cancersjukdomar än lung- cancer, sammantaget av ungefär samma storleksordning som lungcan- cerrisken.

Individrisken varierar naturligtvis med exponeringsförhållandena )ch torde i regel vara låg, men det kan inte uteslutas att den i extrema fall ir påtaglig. Det förväntade antalet cancerfall per år på grund av passiv rökning kan inte beräknas utan endast gissningsvis uppskattas för svens- ka förhållanden, eftersom den genomsnittliga expositionen inte är känd. — Cancerkommittén vill framhålla betydelsen av såväl ytterligare epi- demiologiska undersökningar som sådana studier av expositionsdoser m.m., som kan medge en mera exakt riskuppskattning.

Minderåriga saknar oftast möjligheten att undvika de skadliga hälso- effekterna av exposition för tobaksrök genom andras rökning och utgör därför ett speciellt etiskt problem. Cancerkommittén har i detta avsnitt pekat på ytterligare grupper som av allt att döma, på liknande sätt som genom passiv rökning direkt exponerade personer, ohörda utsätts för hälsorisker till följd av tobaksrök. Detta gäller expositionen av barn till rökande mödrar för såväl genotoxiska som andra ämnen, vilka skulle kunna påverka foster och små barn. Exposition kan ske under havan- deskapet eller därefter (genom inandning och kanske via bröstmjölk). Ej heller kan man utesluta möjligheten av skada före befruktningen på könscellernas arvsmassa hos rökande män och kvinnor med ärftliga sjukdomar eller ökad benägenhet för vissa sjukdomar inkl. cancer i kommande generationer som följd. I den mån risker förekommer, måste visst inflytande även genom passiv rökning förutsättas. Vissa iakttagna effekter på foster har förknippats med moderns rökning; i fråga om bl.a. cancerrisker har några säkra samband ännu ej påvisats epidemiologiskt.

3 Professorn Jan-Åke Gustafsson har biträtt cancerkommittén i fråga om detta avsnitt.

4.3. Kosten-*

4.3.1. Allmänna aspekter

Människans intag av mat och dryck (ett par kg per dag) utgör otvivel- aktigt hennes mest betydande konfrontation med kemiska ämnen 1 mil- jön. Detta gäller såväl den dagligen intagna mängden som den kemiska mångfalden av födans beståndsdelar.

I experimentella undersökningar visade Tannenbaum redan på 1940- talet att ett minskat totalintag av livsmedel minskade incidensen av vissa spontana och med kemiska carcinogener framkallade tumörer. Det vi- sades också i dessa tidiga arbeten att kostens sammansättning var viktig, bl.a. att en minskning av fettintaget ledde till lägre tumörfrekvens. Ännu tidigare hade Watson och Mellby (1930) funnit att extra tillsats av smör till kosten i djurexperimentella system ökade incidensen av kemiskt framkallad hudcancer. Senare publicerade observationer bekräftade att detta gäller för flera kemiska carcinogener och hos olika djurarter (Bau- mann m.fl. 1939, Tannenbaum 1942, Lavika m.fl. 1943, Carroll m.fl. 1975).

Under det senaste decenniet har den stora roll levnadsvanorna (”life- style”) spelar för cancerrisken blivit alltmer uppenbar. I all synnerhet är härvid kostvanorna av betydelse (jfr några olika författares klassifice- ring av miljöfaktorer med vilka variationer i cancerincidens eller -mor- talitet associerats, tab. 2:7 och 228). Med utgångspunkt från att huvud- delen av all cancer är att hänföra till miljöfaktorer i vid bemärkelse, har det sagts att kosten skulle kunna spela roll vid så stor andel som 60 % av all cancer hos kvinnor och 40 % av all cancer hos män (Gori 1979). Doll och Peto hävdar i sin stora översikt över orsaker till cancer (1981) att mellan 10 % och 70 % av all humancancer går att hänföra till dietära faktorer.

Korrelationen mellan cancerincidens och kostvanor har bl.a. utlästs från populationsstudier rörande immigranter vilkas cancerincidens- mönster ändras från det som är typiskt för hemlandet till det som råder i värdlandet (t.ex. japaner som flyttar till USA). Andra exempel på epidemiologiska studier är sådana som gäller speciella populationsgrup— per, som lever i samma miljö men som har olika matvanor. Epidemiolo- giska studier kan dock endast undantagsvis leda till en säker identifie- ring av specifika orsaksfaktorer i carcinogenesen. Djurförsök kan där- emot utföras under mera strikt kontroll av olika variabler bl.a. dietära faktorer. Resultat från sådana studier stöder slutsatserna från de epide- miologiska studierna att kost och kostsammansättning kan påverka in- cidensen av flera cancersjukdomar, bland dessa flera av de i Sverige vanligaste tumörformerna.

Som tidigare nämnts kan resultat från djurförsök ej säkert överföras till människa (jfr bil. 38). Olika arter kan svara på olika sätt vid exposi- tion för samma kostkomponent och spontant uppstående tumörer kan reagera på ett annorlunda sätt än experimentellt inducerade tumörer (Alcantara och Speckman 1976). Vid försök att påvisa ett samband mellan kost och cancer får man därför oftast nöja sig med en serie

indicier eftersom ”bevis” här — liksom beträffande andra misstänkta orsaksfaktorer -— av naturliga skäl endast undantagsvis kan erhållas. Om emellertid resultaten av flera djurexperimentella studier, helst i olika system, och epidemiologiska observationer på människor, helst i olika populationer, ger samstämmiga resultat, blir det totala intrycket av den samlade mängden indicier att ett samband är troligt mellan någon kost- komponent och incidensen av en viss cancertyp. Ytterligare stöd kan erhållas om man lyckas klarlägga de mekanismer genom vilka kostkom- ponenten verkar i kroppen.

I det följande görs en allmän genomgång av kunskapsläget beträffan- de komponenter i kosten som kan tänkas öka eller minska cancerrisken (avsnitt 4.3.2—4.3.4), i tillämpliga delar sett i relation till vissa former av cancer i Sverige. I ett par separata avsnitt diskuteras sedan alkohol (4.3.5) och frågor rörande dricksvatten (4.3.6). I nästföljande huvudavsnitt (4.4) om kemiska expositioner och expositionsmiljöer redovisas och kom- menteras bl.a. vissa uppgifter om svenska expositionsförhållanden be- träffande ett antal specifika kemiska ämnen, inklusive deras förekomst i livsmedel.

4.3.2. Naturliga komponenter i kosten som kan framkalla cancer

Sambanden mellan kostens sammansättning och cancerrisker år kom- plexa och innefattar samverkan mellan initiatorer, promotorer och co- eller anticarcinogener. Dessutom måste man beakta den starka kopp- lingen i relationerna mellan mängderna av olika komponenter i kosten: vid konstant kaloriintag innebär t.ex. en minskning av proteinandelen en ökning av andra komponenter i kosten. Trots dessa svårigheter börjar vissa mönster att utkristalliseras, och där epidemiologiska observationer och resultat av djurexperimentella studier entydigt pekar i samma rikt- ning låggs en rimlig grund för cancerpreventiva åtgärder.

Exempel på samstämmighet mellan epidemiologiska och experimen- tella data gäller beträffande samband mellan intag av fett och dödlighet av cancer i tjocktarm (hos såväl män som kvinnor) och bröst (hos kvinnor). I båda fallen ger jämförelser mellan statistiska data för olika länder samband som är nära lineära, utgående från en mortalitet i dessa cancerformer nära noll vid de lägsta dagliga f ettintagen (betr. tjocktarm, se Wynder 1975 samt Armstrong och Doll 1975; betr. bröst, se Carroll 1975).

I Sverige svarar tjocktarmscancer (grov- och ändtarmscancer) för ca 12 % av all cancer hos både män och kvinnor, sammanlagt ca 4 200 fall per år. Utvecklingsländer i Afrika och Asien visar relativt låg coloncan- cerincidens. Immigrantstudier stöder också antagandet om ett miljöin- flytande. Coloncancermortaliteten ökar i första immigrantgenerationen japaner som flyttat till Hawaii (Shils 1979). Den ökade coloncancerin- cidensen i Japan har också satts i samband med ett ökande inslag av västerländska vanor i den japanska matkulturen (Wynder och Reddy 1977). Studier i Israel har visat en högre incidens av coloncancer hos

immigranter från Europa—Nordamerika jämfört med Asien—Afrika (Modan m.fl. 1975).

Om fett spelar en roll i coloncancerns etiologi, uppstår frågan rörande mekanismen bakom detta samband. Den f.n. allmänt omfattade hypote- sen är att dietärt fettintag 1) ökar sekretionen av gallsyror jämte koles- terol och närbesläktade ämnen (neutralsteroider) i tarmen och 2) påver- kar sammansättningen av och den metaboliska aktiviteten hos tarmflo- ran så att denna kommer att innehålla ett ökat antal bakterier som kan omvandla gallsyror och neutralsteroider till ämnesomsättningsproduk- ter, av vilka en del kan verka som promotorer, andra som initiatorer. Ett antal djurförsök har givit stöd åt hypotesen rörande det dietära fettets betydelse i coloncarcinogenesen liksom åt antagandet att av tarmbakte- rierna omvandlade gallsyror (t.ex. deoxicholsyra och lithocholsyra) kan ha en promotorroll vid uppkomsten av coloncancer (Wynder och Reddy 1975)

Under senare år har det visat sig att ca 20 % av alla människor normalt synes utsöndra mutationsframkallande (Ames-test-positiva) substanser i avföringen. Människor på en vegetarisk kost tycks producera mindre mängder mutagener i avföringen än människor som äter en blandad kost (Kuhnlein m.fl. 1981). Det har föreslagits att tarmfloran skulle vara ansvarig för uppkomsten av dessa ämnen, och det ärinte osannolikt att de uppkommer genom tarmbakteriell omvandling av gallsyror, koleste- rol och liknande kroppsegna substanser. Betydelsen av dessa fynd är ännu osäker, men de visar att vår egen kropp och bakterier i tarmen är kapabla att bilda genotoxiska ämnen. (Relationen mutagena ämnen/ carcinogener har diskuterats 1 kap. 3 samt i bil. 8, där även andra i kroppen ”naturligt” uppkommande genotoxiska ämnen nämns). Vid dessa förhållanden blir promotionsframkallande företeelser av särskilt intresse, däribland sådana som är associerade med kosten.

Bröstcancerär den dominerande cancerformen hos kvinnor och svarar i vårt land för omkring 25 % av all cancer hos dessa, eller omkring 4 300 fall per år. I likhet med vad som gäller för coloncancer föreligger indi- kationer från epidemiologiska och djurexperimentella studier rörande ett samband mellan miljöfaktorer och bröstcancerrisk (Shils 1979, Car- roll 1977, MacMahon 1979). Till skillnad från coloncancer kan man inte iaktta en ändrad bröstcancerincidens efter flyttning från ett lågriskland (t.ex. Japan) till ett högriskland (t.ex. USA) förrän i andra generationen, dvs. bland barn till immigranterna (Wynder och Hirayama 1977).

Både mängden och typen av dietärt fett är av betydelse vid promotion av brösttumörer hos försöksdjur (Hopkins och Carroll 1979), men detär svårt att dra säkra slutsater rörande vilken typ av fett (mättat/ omättat) som härvidlag är mest aktivt (MacMahon 1979). En viss mängd polyo- mättade fettsyror liksom en hög nivå dietärt fett tycks vara nödvändig för att man skall erhålla promotion av bröstcarcinogenesen efter tillför- sel av en initiator till råttor (Hopkins och Carroll 1979).

En ökad risk för bröstcancer har också förknippats med en störd hormonbalans. Det har föreslagits att en del av effekterna av kosten på bröstcarcinogenesen kan vara inducerade via effekter på hormonbalan- sen (Gray m.fl. 1979). Fettrik kost ökar prolaktinnivån i serum och en

teori är att detta skulle leda till promotion av brösttumörer (Chan och Cohen 1975).

Kunskapsläget har nyligen sammanfattats av en expertgrupp i USA (rapporten Diet, Nutrition, and Cancer 1982 med ett stort antal referen- ser).

Gruppen drog för sin del slutsatsen att av alla kostkomponenter man studerat var den kombinerade epidemiologiska och experimentella bevisningen starkast för ett orsakssamband mellan intaget av fett och cancer. Både epidemiologiska studier och djurexperiment ger enligt gruppen övertygande bevis att ökat intag av totalfett ökar cancerincidensen i vissa lokalisationer, särskilt bröst och colon och — motsatt - att risken är lägre vid lägre fettintag. Då det gäller olika typer av fett är situationen enligt gruppen mera oklar. — — —

Cancerkommittén vill för egen del understryka att med den säker- het som det över huvud taget är rimligt att uppnå i varje fall det totala fettintaget spelar en väsentlig roll för incidensen av såväl coloncancer som bröstcancer. Det är t.o.m. tänkbart att det spelar den största rollen av alla miljöfaktorer i fråga om just dessa cancerformer. Tillgängliga vetenskapliga data tilllåter enligt kommittén ännu ingen säker bedöm- ning i fråga om eventuella skillnader mellan inflytandet av olika slag av fetter, även om det är sannolikt att sådana skillnader förekommer.

En annan cancerform, som också är positivt korrelerad till fettintaget, är livmoderkroppscancer (corpuscancer eller endometriecancer). Denna sjukdom har en liknande geografisk utbredning som bröst— och tjock- tarmscancer. Speciellt drabbade är överviktiga kvinnor efter menopau- sen (Armstrong 1977). Även andra faktorer har visats ha inflytande på incidensen av denna cancerform (jfr bl.a. kap. 6). Totalt rör det sig i Sverige numera om ca 1 100 fall per år.

Andra cancerformer där fettintaget kan vara av betydelse, men där mer kunskaper krävs innan ett samband kan fastslås är prostatacancer, ägg- stockscancer, bukspottkörtelcancer och njurcancer (se rapporten Diet, Nutrition and Cancer 1982). Speciellt vad gäller prostatacancer är det värt att notera att några nyligen utförda fall-kontrollstudier visat ett statistiskt samband mellan hög fettkonsumtion och nämnda cancerfor- mer (Zaridze 1983). Prostatacancer visar den bland män i Sverige högsta incidensen av alla cancersjukdomar.

I Sverige utgör det totala fettintaget närmare 40 % av energitillförseln, vilket överensstämmer med förhållandet i exempelvis USA och flera andra västeuropeiska länder. Ett och samma totala fettintag i olika populationer kan härröra från kost med olika sammansättning. Som exempel kan nämnas att andelen fett i Sverige, som härrör från köttkon- sumtion, är lägre än i många andra länder medan tillskottet från mjölk- produkter i motsvarande mån är högre. Data från 1980 visar att 24 % av fettintaget i Sverige kommer från kött och fisk (det senare endast 2 procentenheter) och 21 % från mjölk och mjölkprodukter (smör ej in- kluderat). Motsvarande siffror för USA var 36 % respektive 12 %.

Som ovan framhållits ger jämförelser mellan statistiska data från olika länder nära nog lineära samband mellan fettintag och dödlighet i tjocktarms- och bröst- cancer. Dessa samband skulle kunna tolkas så att dessa två i Sverige vanligaste cancerformer skulle vara nästan helt eliminerbara genom en kraftig reduktion av fettintaget. Detta är naturligtvis en felaktig tolkning; den observerade lineariteten

i sambanden mellan ”dos” (dagligt fettintag per person) och respons kan vara en följd — helt eller delvis — av samverkanseffekter i olika riktningar med andra faktorer som även inbegriper variationer inom de berörda länderna, samt av osäkerhet i uppskattningar av dödlighet i relation till fettintag. Man torde dock vara berättigad anta att dessa data åtminstone delvis avspeglar en verklig korre- lation.

En cancerform vars incidens snabbt minskar i vårt land liksom i flera andra i-länder och som också satts i samband med nutritionella faktorer är magsäckscancer (ventrikelcancer). Det har hävdats att nedgången i denna cancerform beror på en minskad konsumtion av saltade matvaror (Joossens m.fl. 1979) och en ökad konsumtion av frukt och färska grön- saker (Bjelke 1978, Tulinius 1981). Särskilt har högt intag av nitrat (bil. 1 1) samt suboptimalt intag av C-vitaminhaltig föda utpekats som orsaks- faktorer för denna sjukdom (Miller 1983).

Även om fett är en viktig naturlig komponent i kosten som kan ha betydelse för uppkomsten av cancer talar mycket för att många andra, naturliga dietära beståndsdelar också kan spela en roll. Särskilt intresse tilldrar sig härvid koksalt (vilket också tillsätts födan) och substanser från växtriket, vilka ej sällan har en komplicerad eller egenartad kemisk struktur. Flera komponenter i livsmedel från växtriket är mutagena i laboratorietester.

Sammantaget synes hittills kända data medge ett försiktigt uttalande att naturligt förekommande carcinogener i vegetabiliskt material under svenska förhållanden — inklusive mera exklusiva livsmedel som t.ex. vissa matsvampar — troligen saknar större betydelse för den totala cancerincidensen. Även individrisken bör vara liten såvida det inte är fråga om personer med mycket ensidig kost. Man måste dock reservera sig för att vetandet ännu är fragmentariskt. Hittills använda metoder tillåter inte att man säkert kan utesluta förekomsten i livsmedel av naturliga carcinogener som kan ge betydande bidrag till den totala cancerincidensen, i synnerhet om det skulle vara fråga om lågpotenta, svårextraherbara carcinogener i livsmedel med stor användning. Det är uppenbart att påvisandet av eventuell förekomst av sådana carcinogener resp. uteslutandet av deras förekomst kräver en helt annan metodologi än den nu tillgängliga (jfr bil. 15 vid detta betänkande om förvarnings- system).

4.3.3. Komponenter som tillförs kosten i samband med produktion, lagring och beredning och som kan framkalla cancer

Människans livsmedelsteknologi har på olika sätt lett till nya kemiska ämnen i kosten, vilkas relation till kost-cancer-komplexet måste disku— teras.

Historiskt äldst är uppvärmning vid beredning av födan, med kemiska omlagringar som följd. Ett viktigt steg i uppkomsten av stabila samhälls- kulturer i olika klimat togs, då metoder, anpassade för dessa klimatty- per, att konservera och lagra livsmedel uppfanns (saltning, rökning,

torkning m.m.). Kyl- och frystekniken har i våra dagar i i-länderna förändrat bilden med minskande konserveringsbehov som följd samti- digt som den kemiska teknologin har medfört genomgripande föränd- ringar i alla led av produktion, lagring och beredning av livsmedel med följd att främmande kemiska ämnen kan uppträda i den intagna födan. Då kemiskt-tekniska ingripanden i olika led delvis leder till samma produkter i födan, diskuteras konsekvenserna av dessa teknologier i ett sammanhang.

Syntetiska gödningsämnen spelar numera en stor roll ijordbruket. Av viss, men antagligen inte stor, betydelse för cancerincidenserna, är att upptaget av nitrat i intensivt odlade grödor såsom spenat kan vara så stort att det delvis föreligger som nitrat också vid konsumtionen. Vid (mindre god) lagring kan även nitrit uppkomma. (Nitrosaminer har påvisats efter förtäring av spenat tillsammans med aminhaltiga livsme- del såsom fisk; se bil. 1 1 vid detta betänkande.) Upptag av vissa metaller, vilka finns som föroreningar i gödningsämnen (t.ex. kadmium) eller som nedfall från förorenad luft, kan även vara av betydelse, ehuru storleken av en eventuell cancerrisk är föga känd.

Kemiska bekämpningsmedel spelar numera en stor roll inom livsme- delsproduktionen världen över, såväl före som efter skörd/ slakt. Både vegetabiliska och animala livsmedel innehåller restkvantiteter av stabila ämnen (t.ex. DDT) eller deras metaboliter (t.ex. DDE) eller av ämnen som eljest ej hinner brytas ner till inaktiva beståndsdelar före förtäring. Exemplet visar även att importerade livsmedel kan ha andra restsubstan- ser än inhemskt producerade eller andra halter av sådana ämnen (DDT används numera ej i vårt land). En del av dessa bekämpningssubstanser tillskrivs en carcinogen aktivitet. I den utsträckning halterna i svenska livsmedel är kända (jfr avsnitt 4.4.4) är de i regel låga och individriskerna torde också vara små. Betydelsen för den totala cancerincidensen kan dock inte uppskattas på basen av tillgängliga uppgifter.

En annan typ av ämnen, nämligen syntetiska hormoner som dietyl- stilbestrol med känd carcinogen effekt, har förekommit utomlands vid produktion av animala livsmedel och kan ge rester i köttet. Några epidemiologiska data om effekter är emellertid inte tillgängliga.

Svampangrepp på lagrade vegetabiliska produkter, under ogynnsam- ma förhållanden redan före skörd, kan leda till förekomst av carcinoge- na eller på annat sätt toxiska svampgifter, främst aflatoxin från möglet Aspergillus flavus. Aflatoxin är ett mycket potent carcinogen; den rela- tivt höga levercancerincidensen i t.ex. Uganda har tillskrivits männi- skors konsumtion av spannmål som förvarats otillfredsställande med mögelväxt som följd (Alpert m.fl. 1971). (Aflatoxin har även påträffats i kraftfoder, bl.a. i vårt land.) I Sverige har aflatoxinbildning konstate- rats i samband med mögling av matbröd (Dich m.fl. 1979). I något fall var mängden bildad aflatoxin mycket hög och dessa fynd antyder att aflatoxinproblematiken i vårt land ej får underskattas. Det kan vidare nämnas att vanliga jästsvampar vid jäsning kan bilda uretan, ett effektivt carcinogen med varierad förekomst i bröd, vin och öl. Det kan inte uteslutas att detta ämne är en betydelsefull cancerinitiator (jfr bil. 9 vid detta betänkande).

Vid rökning av livsmedel tillförs vissa pyrolysprodukter såsom PAH. Vissa forskare har tyckt sig se en korrelation mellan incidens av mag- säckscancer och andel rökta produkter i kosten (Dungal 1961, Haenszel m.fl. 1976). Forskning beträffande moderna rökmetoder pågår.

Ett mycket stort antal ämnen förekommeri kosten som livsmedelstill- satseri syfte att öka hållbarheten vid lagring (konserveringsmedel), eller för förbättring av färg, smak eller konsistens. Åtminstone de viktigaste av dessa ämnen synes ha testats för genotoxisk verkan, i vissa fall inkluderande cancertest men vissa typer av tillsatser, främst ett stort antal aromämnen, är uppenbarligen enligt internationellt tillgängliga data otillräckligt undersökta (jfr även avsnitt 4.4.4 i det följande). Ämnen med positivt utfall i cancertest brukar inte tillåtas i Sverige; exempelvis har vissa färgämnen förbjudits. Undantag utgör sackarin och cyklamat som synes verka som promotorer vid mycket höga intag och som därför med all sannolikhet innebär försumbara risker vid de låga intag som vanligen förekommer. Ett annat undantag är tillsats av nitrit, vars an— vändning som tillsats är hårt reglerad i Sverige. Dess potentiella risk p.g.a. nitrosaminbildning i kroppen bör dock utvärderas i förhållande till den avsedda nyttan, nämligen att motverka uppkomst av den farliga sjukdomen botulism genom inverkan av en mikroorganism (Clostridium botulinum) i vissa lagrade varor. Nitrat som delvis omvandlas till nitrit av mikroorganismer i saliven har tidigare haft stor användning i saltade produkter, men används numera endast i begränsad omfattning i vårt land.

Vissaförpackningsmaterial av plast har visats avge små mängder mo- nomerer, såsom vinylklorid och akrylnitril, med känd carcinogen ver- kan. Halterna av dessa ämnen är numera strikt reglerade i vårt land och riskbidraget måste i praktiken bedömas som utomordentligt litet. För- packningsmaterial för livsmedel kan dock innehålla en rad andra poten- tiellt cancerframkallande ämnen (mjukgörare, benzidinbaserade färg- ämnen, etc.) som genom migrering till förpackade livsmedel i förekom- mande fall ger en exposition av icke känd storleksordning (jfr avsnitt 4.4.4).

Ämnen bildade vid beredning. — En mycket intressant fråga i samband med förekomsten av cancerframkallande ämnen i kosten är betydelsen av matlagningssätt för uppkomsten av sådana ämnen. Det är sedan länge känt att upphettning av föda leder till bildning av mutationsframkallan- de ämnen. Flera av dessa ämnen har numera visats vara carcinogena i djurförsök. I vilken utsträckning de också innebär en verklig risk för människor är dock mindre väl känt.

I början av 1960-talet rapporterades fynd av det genom djurförsök välkända cancerframkallande ämnet benso(a)pyren och andra polycyk- liska aromatiska kolväten, PAH, i avsevärda mängder i träkolsgrillat kött (Lijinsky och Shubik 1964). Sedermera har bildning av PAH rap- porterats även vid rökning och stekning (Engst och Fritz 1977). PAH, till vilken grupp hänförs flera kända experimentalcarcinogener, bildas lätt vid ofullständig förbränning av organiskt material och finns även i t.ex. tobaksrök, bilavgaser och rökgaser från viSSa industrier. Dessa källor till PAH behandlas på andra ställen i detta betänkande. Även om benso(a)-

pyren och andra PAH uppstår vid upphettning av föda, anses det emel— lertid allmänt att största delen av den konsumerade mängden benso(a)- pyren i födan kommer via en allmän luftförorening av olika livsmedel. Detta berörs i avsnitt 4.4 i det följande.

Mycket tyder på att de viktigaste genotoxiska ämnen, som uppstår vid upphettning av föda, är av annat slag än PAH. Man har t.ex. visat att den mutagena aktiviteten i ytskiktet på grillad fisk och kött är 10 000 gånger högre än vad som kan förklaras av mängden närvarande benso(a)pyren (Sugimura m.fl. 1977). Vanligen används Ames” test för att påvisa denna aktivitet, men andra typer av korttidstester har också kommit till an- vändning (beträffande tolkningen av sådana testresultat se bil. 38 vid detta betänkande).

En japansk grupp under ledning av Sugimura har spelat en framträdande roll i denna forskning. Sedan slutet av 1970-talet har Sugimura och medarbetare publicerat skrifter rörande mutagen aktivitet i grillad fisk och grillat kött. Genom systematiska modellstudier kunde denna forskargrupp visa att aminosyran tryp- tofan är speciellt benägen att ge upphov till mutagen aktivitet efter upphettning (Sugimura och Nagao 1979). Nyligen har publicerats resultat som visar att tryp- tofans mutagena upphettningsprodukter framkallar levercancer hos möss efter tillförsel via födan (Matsumura m.fl. 1981).

Förekomsten av mutagen aktivitet har även undersökts i andra typer av upphettad föda än fisk och kött. Bl.a. har det visats att upphettning av kolhydrater också kan resultera i bildningen av mutagener (Sugimura och Nagao 1979; Springarn m.fl. 1980).

Upphettning kan även medföra kemisk omvandling av tillsatser till livsmedel som nitrit i bacon. Det är sålunda känt även i fråga om stekt svensk bacon (Josefsson och Nygren 1981) att flyktiga N-nitrosoföre- ningar bildas. Bland sådana ämnen finns flera kända carcinogener. Mest nitrosaminer påträffas i stekoset samt i det avrunna fettet.

1 en särskild rapport till cancerkommittén (bil. 13) har ledamoten Westermark med hjälp av elementär kemisk kinetik diskuterat några modeller för hur mutagena ämnen kan bildas och hur halterna kan tänkas minskas vid matlagning och konservering. Särskild vikt har där- vid lagts på temperaturen. Sannolikt sker en kraftig ökning av mutagen- bildningen inom ett relativt snävt temperaturintervall, och genom att undvika stektemperaturer över den nedre gränsen för detta intervall skulle man alltså rätt effektivt kunna reducera mutagenbildningen.

Det är inte otänkbart att uppkomsten av mutationsframkallande äm- nen i samband med upphettning av föda utgör en riskfaktor att ta hänsyn till vid bedömning av vilka specifika miljöfaktorer som i första hand är ansvariga för uppkomsten av cancer hos människa särskilt vad gäller initiatorkomponenten. Vissa sådana mutagener har som framgått visats vara carcinogena i djurexperiment. Det är inte känt i dag i vilken ut- sträckning en svensk befolkning utsätts för mutationsframkallande och cancerinitierande ämnen genom upphettning av födan, vare sig det är fråga om industriframställda livsmedel eller om upphettningen först sker

i storkök eller genom beredningsåtgärder i hemmen. Vidare forskning behövs såväl över teorierna för uppkomsten av mutagener och lämpliga modeller härför som undersökningar direkt på förekommande livsme- del. De senare är viktiga att utföra inom landet eftersom skillnader mellan livsmedel, t.ex. i fråga om proteinsammansättning och enzymre- aktioner före matlagning (såsom olika grad av mörat kött) samt skillna- der i tekniska matlagningshjälpmedel etc. kan göra det svårt att ”över- sätta” forskningsresultat från andra länder.

4.3.4. Komponenter i kosten som kan skydda mot uppkomst av cancer

Även om avsnitten 4.3.2 och 4.3.3 centrerats kring faktorer i födan som kan framkalla cancer står det klart att i kosten finns faktorer som kan hämma carcinogenesen, vilket bidrar till att sambanden mellan kost och cancer är komplexa. Ett antal ämnen med förmåga att förhindra upp- komst av cancer och/eller hämma tumörtillväxt har identifierats i expe- rimentella system och är också föremål för studier hos människa. Exem- pel på tänkbara verkningsmekanismer för skyddsfaktorerna är hämning av bildning av eller inaktivering av reaktiva ämnesomsättningsproduk- ter (t.ex. peroxider), hämning av promotionsfasen i tumörbildningen, hämning av upptaget i kroppen av carcinogener och effekter på tarmens bakterieflora.

Resultaten från en del studier tyder på att kostfiber kan minska effek- terna av vissa carcinogener (Kritchevsky 1977). Detta kan möjligen bero på adsorption av carcinogenerna till fibrerna. Fiber har också visats kunna minska passagetiden genom tarmen för tarminnehållet (Harvey m.fl. 1973). Båda dessa effekter kan få till följd att upptaget av carcino- gener från tarmen minskas. Epidemiologiska studier tyder på att lågt fiberinnehåll i kosten är associerat med en ökad risk för coloncancer (Cummings 1981). Bl.a. har det föreslagits att den relativt stora fiberkon- sumtionen i Finland skulle vara en bidragande faktor till den relativt låga coloncancerincidensen i detta land trots högt fettintag (Reddy m.fl. 1978). Som nyss nämnts har sammansättningen av och den metaboliska aktiviteten hos tarmbakteriefloran troligen betydelse för uppkomsten av tjocktarmscancer. Fibrer i kosten kan ha en inverkan på bakteriesam- mansättningen och på bakteriernas ämnesomsättning av eventuell bety- delse för en skyddsfunktion mot coloncancer (Cummings 1981). En viss osäkerhet råder fortfarande om betydelsen av ett högt fiberintag. En del data från undersökningar utförda under den senaste tiden tyder på att det är endast vissa fibertyper som har skyddseffekt mot coloncancer (Cummings 1981 a).

Bland tänkbara s-kyddssubstanser mot cancer har i den internationella vetenskapliga diskussionen nämnts flera vitaminer. Brist på vitamin A eller dess ”förvitaminer”, bl.a. beta-karolin, kan i experimentella studier leda till ett ökat antal tumörer efter tillförsel av kemiska carcinogener (Cohen m.fl. 1976). Behandling med vitamin A leder till minskad tumör— bildning (Hogan 1979). Beträffande vitamin A visar såväl prospektiva

som retrospektiva epidemiologiska studier ett visst samband mellan låg nivå av retinol (en form av A-vitamin) i blod eller lågt intag av beta- karotin (en faktor från olika vegetabilier vilken i kroppen omvandlas till A-vitamin) och en ökad cancerrisk (Peto m.fl. 1981). Den observerade skyddsverkan av A-vitamin genom beta-karotin i kosten är inte stor, vilket skulle tyda på att individrisken påverkas obetydligt vid en kostför- ändring. En skyddsverkan skulle emellertid kunna vara av större bety- delse för den totala cancerincidensen, då den berör stora befolknings- grupper och flertalet typer av cancer.

Askorbinsyra (vitamin C) tycks enligt djurförsök skydda mot nitrosa- mininducerad ventrikelcancer genom att reagera med nitrit så att mindre mängd nitrosamin än förväntat bildas (Mirvish m.fl. 1972). Det finns epidemiologiska observationer som tyder på att högre intag av frukt och andra C-vitaminrika vegetabilier kan reducera risken för cancer (Bjelke 1978, Tulinius 1981). Det är emellertid svårt att från denna typ av uppgifter dra slutsatser beträffande den verksamma faktorns identitet (den behöver inte nödvändigtvis vara C-vitamin). Icke heller torde data föreligga som övertygande bevisar tesen om nyttan av mycket stora C-vitaminintag som förebyggande agens.

E-vitamin, som motverkar peroxidation av fetter, har visats sänka cancerincidensen i vissa djurexperimentella system. Epidemiologiska data, som stöder detta, föreligger inte.

En skyddsverkan av grundämnet selen gentemot flera cancerformer antyds av såväl experimentella som epidemiologiska data (Schrauzer 1975, Willett m.fl. 1983). Selen är nödvändigt för normal funktion av glutationperoxidas, ett enzym som eliminerar väteperoxid och hydro- peroxider i celler, varför ämnet i princip verkar som antioxidant. Selen har i högre doser starkt giftiga egenskaper, något som måste beaktas i samband med eventuella rekommendationer beträffande selenintag. Frågan om betydelsen av selen är viktig i stora delar av landet, som har relativt låg selenhalt i jorden, något som därför leder till låg halt också i lokalt producerade livsmedel.

Butylerad hydroxyanisol (BHA) och butylerad hydroxytoluen (BH T) används inom livsmedelsindustrin för att förhindra härskning (autoox- idation av fetter). Både BHA och BHT har visats hämma kemisk carci- nogenes hos försöksdjur. En del av denna effekt kan vara relaterad till ämnenas förmåga att fånga upp fria radikaler (jfr bil. 8). Samtidigt kan nämnas att den sistnämnda i ett försök synes ha fungerat som promotor för lungcancer hos möss.

Redan på 1960-talet hävdades att vissa ämnen (indoler) som bl.a. finns i brysselkål kunde hämma utvecklingen av kemiskt inducerad cancer. Numera finns flera undersökningar beträffande olika kålsorter inklusive brysselkål som stöder detta. Hypoteser om tänkbara mekanismer för effekten har lagts fram (Wattenberg och Loub 1978).

Flera sjukdomar är associerade med onormalt låga kaliumkoncentra- tioner i kroppen. Enligt vissa studier (Jansson 1983) är förhållandet mellan natrium och kalium i kost och vatten och i vävnader korrelerat till incidensen av olika tumörformer, något som synes värt fortsatta studier.

Den tidigare nämnda amerikanska expertgruppen har sammanfattat

kunskapsläget beträffande inhibitorer av carcinogenes ungefär enligt följande (Diet, Nutrition and Cancer 1982):

Gruppen anser att den epidemiologiska bevisföringen tillräckligt klart indike— rar att intag av vissa grönsaker, särskilt karotinrika sådana och grönsaker i växtfamiljen korsblommiga (t.ex. kål, broccoli, blomkål och brysselkål) är asso- cierat med en reduktion av cancerincidensen i flera lokalisationer hos människa. Ett antal beståndsdelar (såväl näringsämnen som andra ämnen) i dessa grönsaker motverkar också carcinogenesen i laboratoriedjur. Man har ännu inte fastställt vilka eller ens om något eller några av dessa undersökta ämnen kan vara ansva- riga för den skyddande effekt som observerats i epidemiologiska studier. Gruppen har gjort en liknande bedömning när det gäller frukt (särskilt citrusfruk- ter).

Gruppens allmänna slutsats är att framhäva betydelsen av att inklu- dera frukt, grönsaker och fullkornsprodukter i den dagliga kosten efter- som hög konsumtion av sådana födoämnen är omvänt korrelerad till incidensen av flera cancerformer och stöds av experimentella data sär- skilt beträffande ovan nämnda frukter och grönsaker.

De vetenskapliga bedömningar som enligt cancerkommittén f.n. kan göras av tänkbara skyddsämnen och graden av dessas effekter, avser hela födokompositionen och inte enstaka komponenter i olika delar av kosten. Även om vissa djurförsök utförts med ett ämne i taget går det f.n. inte att renodla data för enstaka beståndsdelar. Cancerkommittén vill därför framhålla att man ännu så länge får nöja sig med att understryka betydelsen av stora födoämnesgrupper såsom frukt, grönsaker och full- kornsprodukter. Om man går över till att diskutera den eventuella bety- delsen av kosttillskott av bestämda skyddsfaktorer, blir det vetenskapli- ga underlaget betydligt svagare och cancerkommittén är inte beredd att göra detta. Här öppnar sig emellertid ett forskningsfält som kan ge resultat av stor praktisk betydelse.

4.3.5. Alkohol (etylalkohol)

Alkoholhaltiga drycker och etylalkohol i andra former har länge ansetts vara bidragande orsak till cancer i munhåla, svalg, struphuvud och matstrupe, och synes härvid samverka multiplikativt (jfr avsnitt 4.6) med tobaksrökning (Tuyns 1977, 1978). Risken för canceri dessa tumörlägen kan vara 100 ggr mer förhöjd hos personer som regelbundet röker och nyttjar alkohol jämfört med personer som varken röker eller dricker sprit. Vid studier över betydelsen av sociala faktorer har man observerat en betydande överrisk i dessa tumörlägen bland frånskilda (jfr kap. 5).

Alkoholen har i dessa samband ansetts verka som promotor (genom cellskada) eller som cocarcinogen (genom att underlätta upptag av carci- nogener i övre matsm'ältningskanalen). Alkoholskada på levern bidrar till förhöjd risk för primär levercancer, en effekt som främst tillskrivits promotorverkan.

Alkohol visades redan på 1950-talet kunna framkalla kromosomska- dor i ärtväxter (Rieger och Michaelis 1960) och en liknande effekt har nyligen visats även hos människa (Natarajan m.fl. 1980). Alkoholister uppvisar en förhöjning av frekvenserna av olika typer av strukturella

kromosomavvikelser, som uppträder självständigt från och adderas till motsvarande effekter av tobaksrökning.

Med ledning av experimentella data bedöms det sannolikt att acetaldehyd, den första metaboliska produkten av alkohol, är orsak till skadan på kromosomerna. Detta ger en intressant aspekt på den nyligen i djurförsök visade carcinogena verkan av acetaldehyd (Feron m.fl. 1982), nämligen att etylalkohol, via acetalde— hyd, skulle kunna verka inte bara som promotor/cocarcinogen utan även som initiator, med en förhöjd risk även i andra tumörlägen än de nyss nämnda.

De traditionellt alkoholassocierade tumörtyper, vilka samtidigt är rökningsassocierade, utgöri Sverige 5 % av incidensen bland män och ca 1,5 % bland kvinnor f.n. Bland icke-rökare i Västeuropa och Nordame- rika anses cancerrisken i dessa lokalisationer även vid avsevärd alkohol- förtäring förhållandevis liten; för mun och luftstrupe ca 2—3 ggrs inci- densökning (Rothman och Keller 1972). Mer än hälften av fallen i Sverige i nämnda tumörlokalisationer bör tillskrivas kombinationen alkohol-rökning. Till detta kommer ett till storleken okänt men begrän- sat bidrag i varje fall till primär levercancer. En mycket grov uppskatt- ning leder till en storleksordning runt 500 fall (under alla omständigheter ej över 1 000 fall).

Epidemiologiskt iakttagna skillnader mellan risker med olika alkohol- haltiga drycker beror troligen på andra specifika beståndsdelar, avhäng- iga av råvaror och framställningsprocesser. Hittills tillgängliga data om cancer hos människan pekar främst på en korrelation med hög alkohol- konsumtion. Det totala alkoholintaget anses dock ibland ha varit svårt att fastställa i dessa undersökningar (referenser i Diet, Nutrition and Cancer 1982). Cancerriskens storlek för ”måttlighetsbrukare” kan i dag enligt cancerkommittens uppfattning inte säkert bedömas, ehuru den förefaller vara liten.

4.3.6. Dricksvatten/konsumtionsvatten

Vid en diskussion om möjlig exponering för cancerframkallande ämnen via dricksvatten har man att beakta en rad olika ämnen inklusive sådana som förekommer naturligt.

Det är att vänta att industriförorenade vattenrecipienter i vissa fall också skall innehålla ämnen med mutagen effekt, eftersom detta gäller för ett stort antal kemiska substanser. Biologisk karakterisering av indu- striutslåpp (Rannug 1980) till vatten genom korttidstester har också i vissa fall givit positivt utfall (mutagenicitet) i Sverige. Detta innebär inte att man säkert påvisat mutagena ämnen i själva recipienten, eftersom utspädningen kan vara mycket stor. Flera kommuner är helt eller delvis beroende av råvattentäkter som i någon mån är påverkade av industri- föroreningar utan att man i dag kan säga om detta innebär några nämn- värda risker från cancersynpunkt. Allmänt sett strävar man efter att hålla totalföroreningsmängden i utsläppen så låg som möjligt och förhållan- dena i Sverige beträffande dricksvattentäkter torde över lag vara mycket gynnsammare än t. ex. i tättbefolkade, högindustrialiserade delar av Europa.

I flera länder har direktmutagena ämnen påvisats i klorerade dricks- vatten. Sådana ämnen uppkommer sannolikt till största delen vid klore- ringen (se nedan). I Sverige pågår vidare undersökningar (vid SML) i syfte att bl. a. klarlägga i vad mån mutagena ämnen utlöses från vatten- ledningsmaterial.

Dricksvatten kan i förekommande fall innehålla substanser som här- rör från renings- och desinfektionsprocesser. Den stora gruppen tillsats- ämnen i detta syfte är vissa halogener och halogenföreningar. I Sverige används främst klor och klorföreningar för rening av dricksvatten från eventuella smittämnen. — Om vattnet innehåller organiska ämnen så- som humusämnen kan vid kloreringen bildas klorerade kemiska fören- ingar, främst s. k. trihalometaner, vilka återfinns i behandlade dricksvat- ten enligt undersökningar i flera länder (Victorin 1980). I Sverige är halten av dessa ämnen i de flesta undersökta dricksvatten lägre än 25 p.g/l; största delen utgörs av kloroform (Norin m. fl. 1981).

Kloroform ärinte mutagent som aerosol i bakterieförsök (Simmon och Tardiff 1978) men har visat mutagen effekt på jästsvamp (Callen m. 11. 1980). Ämnesom- sättningsprodukter av kloroform binds kovalent till protein. Bindning till DNA är dock mycket ringa (Clemens m.fl. 1979, Pereira m.fl. 1982, Reitz m.fl. 1982). Vid djurförsök uppfyller kloroform vissa krav för att betraktas som carcinogent (NCI rapport 1976; svagt signifikant indikation hos Pereira m.fl. 1982). Beräk- ningar av cancerrisken för människa utifrån djurförsök ger endast en grov upp- fattning om risken (jfr bil. 38). Av sådana teoretiska beräkningar framgår att en daglig konsumtion av 2 liter vatten innehållande 100 (tg/1 kloroform (ett tänkt gränsvärde) uppskattas ge 0,03 extra cancerfall per miljon människor och år (Victorin 1980). Det skulle således i Sverige kunna röra sig om ungefär 2 cancer- fall vart 10:e år (om allas intag låg vid ”gränsvärdet”). — Ovan citerade experi- mentella data tyder på att effekten åtminstone huvudsakligen bör tillskrivas en promotorverkan, som endast uppträder vid höga intag (Reitz m. fl. 1982). Den nämnda för kloroform uppskattade risken är därför sannolikt en kraftig över- skattning. Det bör dock påpekas att de direktmutagena och cancerinitierande (Bill m. 11. 1982) ämnen som påvisats efter klorering av dricksvatten ej utgörs av kloroform; vid klorering bildas även andra mutagena ämnen ur humussyror och liknande i vattnet.

Vissa amerikanska och holländska epidemiologiska studier tyder på statistiska samband mellan cancerrisk och halt av kloreringsprodukter (DeRouen och Diem 1977, Buncher m. fl. 1977, Crump och Guess 1980, Zoeteman m. fl. 1982). Senare studier av fall-kontrolltyp, med hänsyns- tagande till kända s. k. confounding factors, bekräftar dessa resultat och indikerar orsakssamband och en risk beträffande åtminstone vissa can- certyper (Gottlieb och Carr 1982, Kanarek och Young 1982). Med hän- syn till att koncentrationerna av klorerade organiska ämnen är mycket låga och till att dessa ämnen i experimentella studier visat sig vara svaga carcinogener, kanske huvudsakligen med promotorverkan, förefaller det dock osannolikt att de vid nu förekommande halter skulle ge mer än ett försumbart bidrag till den totala cancerrisken i Sverige. Doll och Peto (1981) gör samma bedömning vid sin utvärdering av cancerrisken i USA. Man måste emellertid instämma med dessa författare i att frågan bör bevakas och studeras vidare, med hänsyn till att även om koncentra- tionerna är låga — det gäller expositioner under hela livet.

En fråga rörande dricksvattenkvalitet som länge följts med uppmärk- samhet är nitrat/nitrit-halterna, särskilt läckage av växtnäringsämnen från användning av kvävehaltig konstgödsel och slam. När mycket höga nitrathalter förekommit i vattentäkter, i regel enskilda brunnar, har det enligt socialstyrelsen (rapport 1981) oftast kunnat förklaras med teknis- ka brister hos vattentäkten såsom möjligheter för inläckning av ytvatten, läckande avloppsanläggningar etc. eller punktkällor (gödselstackar). In- tensiv konstgödsling på sandjordar har också ibland lett till höga halter. I en senare undersökning (Thoms och Joelson 1982) med ytterligare analysdata uppskattas antalet personer i landet som använder vatten från enskilda vattentäkter med nitrathalter över normvärdet till minst 100 000. Bortsett från lokalt förhöjda halter av nitrat torde den samman- lagda expositionen i Sverige vara låg — i den bemärkelsen att halterna i vattenledningsvatten brukar ligga väl under normvärdet. Normen för nitrathalt i dricksvatten har dock satts av helt andra skäl än eventuella cancerrisker. Dessa är svårbedömda men kan inte helt uteslutas genom att nitrat kan reduceras till nitrit (som är mutagent och) som under vissa betingelser i kroppen reagerar vidare med andra ämnen till mutagena/ carcinogena ämnen (nitrosaminer). Mekanismerna härvidlag diskuteras i bil. 11 vid detta betänkande.

Undersökningar av vattenledningsvatten i Sverige har visat viss före- komst av nitrit, särskilt i ytterområden i kommuner där det är fråga om långa ledningar. En förklaring kan vara bildning av nitrit (via bakterier) från ammoniumföreningar som finns naturligt men också i vissa fall tillsatts i vattenverken i samband med kloreringen (Victorin och Sten- ström 1975). Det eventuella riskbidragets storlek vad gäller cancer kan f.n. inte bedömas.

Frågan om asbestfibreri dricksvatten har nyligen varit föremål för en undersökning i Sverige (Guzikowsky 1980). Källan kunde vara asbest- cementrör för distribution av' vatten, vilket torde vara förhållandevis vanligt i vårt land. Om surheten i ett vatten ökar, bidrar det till att cementen löses upp och asbestfibrer kan eventuellt frisättas. Man vet inte säkert om asbest är carcinogent vid förtäring. I epidemiologiska studier har en carcinogen effekt visats efter exposition för luftburen asbest. En sådan effekt om än svagare och osäkrare har dock även visats i mag- tarmkanalen (Selikoff m.fl. 1973) varför det enligt cancerkommitténs uppfattning finns anledning att bevaka även eventuell exposition via dricksvatten. Underlaget för bedömning av den totala expositionen är hittills litet men knappast alarmerande (se även avsnitt 4.4). Möjligheter- na att göra kvalificerade asbestanalyser i Sverige är också begränsade. För att göra individriskuppskattningar skulle man även behöva analy- sera vatten från alla grenar i ett ledningsnät, vilket ej är genomförbart. Socialstyrelsen har här rekommenderat kommunerna att i första hand söka förhindra att exposition över huvud taget uppkommer (genom generella åtgärder för att minska vattnets s. k. aggressiva egenskaper).

Expositionen i Sverige för radon via vatten som drickes är enligt cancerkommitténs uppfattning sannolikt försumbar.

Några tungmetaller har visats vara cancerframkallande i skilda slag av undersökningar. Beroende på tillverkningsmaterial kan dricksvattenled-

ningar under vissa förhållanden avge metaller, något som varit känt mycket länge. En helt ny aspekt på möjligheten till exponering för tungmetaller har emellertid uppkommit genom den pågående försur- ningen inte minst genom nederbördens innehåll av sura svavel- och kväveföreningar. Förutom ökade möjligheter till korrosion av lednings- rören kan metaller lösas ut ur sediment i ytvattentäkter och även ur mark och berg till grundvattentäkter. Indirekt skulle människan kunna expo- neras via upptag i växter och djur. Dessa effekter av försurningen kan komma att bli ett utomordentligt allvarligt miljötoxikologiskt problem.

Det råder ett klart samband mellan tungmetallhalterna i ytvatten och surhetsg- raden. I starkt sura vatten (pH 4,5) är exempelvis kadmiumhalten 10 gånger högre än i svagt sura (pH 5,5). F.n. saknas tillräckliga data om bakgrundshalter av tungmetaller i grundvatten. Det är därför inte möjligt att säga om halterna där hittills påverkats av försurningen. De undersökningar som finns pekar dock på en utlösning av metaller i markens övre lager (1 meter) och nedtransport till grund- vattnet. Tungmetallhalterna i nedsipprande markvatten i sura marker är mycket högre än i ytvatten. Ännu så länge utgör markens djupare lager (högre pH) en ”fälla” för metalltransport i de flesta områden. Mycket höga tungmetallhalter kan uppstå i ledningssystem när metaller frigöres från icke-fungerande avsyrningsfil- ter. (Statens naturvårdsverk 1984.)

Försurningen fortskrider kontinuerligt (jordbruksdepartementet, kommittén Miljö ”82, rapport 1982), även om tillgängliga analysdata på metallhalter i vattnet inte ger något underlag för antagandet att cancer- riskerna hittills skulle ha ökat.

4.4. Specifika kemiska ämnen och expositions- miljöer

4.4.l Inledning

Man har anledning att utgå ifrån att många ämnen som människor utsätts för genom luftföroreningar, genom kosten eller på annat sätt inte är kända till sin kemiska identitet. Bland dessa kan finnas carcinogena substanser.

Av kända ämnen föreligger humanepidemiologiska data endast för ett fåtal. Antalet substanser som prövats i djurförsök är betydligt större men är ändå mycket begränsat i förhållande till det stora antal ämnen, som människor kan komma i kontakt med. Också andra experimentella data än cancertester på djur är av intresse i sammanhanget, främst uppgifter om mutagena effekter, något som indikerar en allmän genotoxisk egen- skap hos ämnet (se vidare bil. 38).

En bedömning av tillgängligt dokumentationsmaterial kan göras med avseende på ett eller flera av följande steg:

— art och omfattning av materialet (humandata, olika djurförsök, mu- tagentester etc.) — ämnets ev. carcinogena egenskaper

— ämnets carcinogena potens (dos—responssamband i djurförsök och i epidemiologiskt material)

— de enskilda undersökningsresultatens vetenskapliga kvalitet och an- vändbarhet (bevisvärde) —— riskens storlek för bestämda individer/befolkningsgrupper under aktuella expositionsförhållanden.

Hur långt man går och vilka kriterier man ställer upp för sin egen bedömning av ett ämnes cancerrisker, beror delvis av syftet med bedöm- ningen. Inom exempelvis det internationella cancerforskningsinstitutet i Lyon (IARC), som är en vetenskaplig organisation, har till helt nyligen frågor om riskens storlek inte tagits upp. Denna fråga blir däremot ofta viktig då administrativa beslut skall fattas rörande riskkontroll t. ex. inom en viss myndighet.

För att få ett visst grepp om exponeringssituationen inom landet beträffande specifika kemiska ämnen beslöt cancerkommittén att med utgångspunkt från ett urval av någorlunda väldokumenterade ämnen efterfråga expositionsuppgifter hos vissa tillsynsmyndigheter. Ett annat syfte var att belysa existensen och tillgängligheten av data som sådana. Kommittén ansåg att ett antal substanser som bedömts av IARC och av det nationella cancerinstitutet i USA (NCI) var ett lämpligt underlag för en sådan inventering. Därvid utvaldes de ämnen där resp. organisation — med utgångspunkt från sina kriterier — ansett grundad misstanke om carcinogenicitet föreligga (för närmare preciseringar se avsnitt 4.4.4). Det var således inte fråga om att ge en uttömmande förteckning över tänkbara kemiska cancerrisker; ej heller gjorde kommittén vid det till- fället någon egen vetenskaplig bedömning av dessa ämnen.

Listorna domineras av ämnen som är fullständiga carcinogener, dvs. verkar både som initiatorer och promotorer (kap. 3). För att i någon mån få med andra agentier låt kommittén sekretariatet göra en litteraturstudie och sammanställa en lista över ett antal tänkbara promotorer m. fl. på carcinogenesen modifierande agentier. Denna lista fogades till det ma- terial som tillställdes myndigheterna.

Denna inventering av expositionsuppgifter inkl. beskrivning av olika informationskällor är, såvitt cancerkommittén känner till, det första försöket att i större skala skapa överblick över tillgängliga data rörande förekomst av carcinogena och misstänkt carcinogena substanser i vår totala miljö. Uppläggningen möjliggjorde även en prövning av förutsätt- ningarna att genom syntes av uppgifter avseende olika produkter eller miljöer få en uppfattning om totalexpositionen för vissa ämnen.

Eftersom expositionsanalysen utgör en förutsättning för en riskupp- skattning, dvs. en bedömning av riskens storlek under aktuella expone- ringsförhållanden, inleds avsnittet med en allmän översikt över olika spridnings- och expositionsvägar för kemiska ämnen i miljön (4.4.2) innefattande bl. a. skilda tillvägagångssätt att med olika grad av preci- sion uppskatta ev. exposition. I delavsnittet "upptag och omsättning i kroppen, kemisk dosimetri” (4.4.3) vidareutvecklas begreppen ”exposi- tion” och ”dos” till ytterligare ledning för förståelsen av innebörden av olika typer av expositionsuppgifter.

I anslutning till myndigheternas redovisning av expositionsuppgifter (avsnitt 4.4.4) ges i nästa delavsnitt (4.4.5) en mer detaljerad redogörelse

för ett begränsat antal ämnen, industriella processer m.m., varefter följer cancerkommitténs sammanfattande bedömningar (avsnitt 4.4.6).

4.4.2. Spridningsvägar och exposition för kemiska ämnen i

miljön

Förmågan hos ett kemiskt ämne att framkalla skada hos människan är dels en funktion av ämnets egenskaper, dels beroende av organismens exposition för ämnet. Av denna anledning utgör expositionsanalysen en hörnsten vid varje riskuppskattning, och cancerkommittén har därför funnit det vara angeläget att sammanställa vissa fakta rörande detta område.

Expositionsanalyser hänför sig främst till två huvudområden: D ämnets spridning i miljön från en källa framtill, men ickeinnefattan- de den kontaktyta mellan organismen och dess omgivning vid vilken upptag kan ske, D händelseförloppet från upptaget vid kontaktytan (resorptionen) fram till det att substansen når fram till den biologiska struktur där den kan utöva sin verkan.

I detta avsnitt behandlas det första området, nämligen Spridningsvä- gar och exposition för kemiska ämnen i miljön.

I det komplexa panorama av olika ämnen med vilka människan står i ständig kontakt genom inandning, via födan samt genom hudkontakt har de ämnen, som svarar för den kraftigaste expositionen, ett naturligt ursprung. Dessa substanser samt ämnen, som bildas i stora kvantiteter genom olika former av mänsklig verksamhet (koldioxid, svaveldioxid, etc), är i regel lätt tillgängliga för mätning och tillfredsställande exposi- tionsdata torde i allmänhet föreligga.

Det är emellertid ett välkänt förhållande att för merparten av de ca 60 000 syntetiska substanser med faktisk eller potentiell industriell an- vändning varav flertalet förr eller senare hamnari den yttre miljön finns uppgifter om expositionsförhållanden grundade på direkta mät- ningar endast för ett begränsat antal i form av haltangivelser för prov från levande material, livsmedel, mark, luft etc. Även när sådana data finns tillgängliga är kvaliteten mycket ojämn med avseende på prover- nas representativitet, provtagningsförfarande, upparbetning samt preci- sion i analyserna. Ofta undandrar sig resultaten möjligheter till verifika- tion, dels genom att halten av den analyserade substansen varierar med tiden, dels beroende på att ursprungsprovet ofta kastas bort efter genom- förd analys. Denna bild har verifierats av de expositionsuppgifter som vissa centrala myndigheter biträtt cancerkommittén med, och som redo- visas i avsnitt 4.4.4.

Cancerkommittén vill dock betona att kraven på precision för dylika analysdata i praktiken bör relateras till hur allvarligt man med hänsyn till ämnets egenskaper och effekter ser på risken under aktuella exposi- tionsförhållanden. När säkerhetsmarginalen är liten mellan dagligt intag av ett visst ämne och den nivå där skada uppträder (för effekt med tröskeldos), krävs givetvis en helt annan kvalitet på och omfattning av

analyserna än i sådana fall där rådande expositionsnivåer under alla omständigheter kan bedömas som betydelselösa. Ofta kan det således vara tillräckligt att ha en uppfattning om storleksordning av halten av ett ämne i olika media. I fråga om sådana kända eller misstänkta carcino- gena ämnen, där ett lineärt dos-responsförhållande inte kan uteslutas, behöver man dock redan i expositionsanalysen arbeta med tre begrepp, nämligen expositionsnivå, dos (exposition över tid) samt antal expone- rade. Det sistnämnda har intresse även vid låga individdoser, eftersom en hög s.k. kollektivdos rent beräkningsmässigt ger påtagligt utslag i incidenssiffrorna. I speciella fall kan kunskap om målpopulationens sammansättning vara av betydelse (t.ex. gravida kvinnor etc.). — Det är mot denna bakgrund som man skall värdera de uppgifter som inkommit från olika centrala myndigheter gällande exposition för ett stort antal ämnen av intresse i cancersammanhang och som redovisas i följande avsnitt.

Det första steget vid en karakterisering av expositionsbilden är att få en ungefärlig uppfattning av expositionsnivåerna i olika sammanhang. Pekar en sådan preliminär utvärdering mot att en potentiell risk för människor kan föreligga erfordras mera kvalificerade analyser. I avsak- nad av uppmätta koncentrationer (nivåer) finns det härvid vissa möjlig- heter att bilda sig en tämligen god uppfattning om storleken av exposi- tionen för en viss kemisk substans på grundval av andra data.

I enklaste fall kan en sådan bedömning grundas på elementära uppgifter om ämnets fysikalisk-kemiska egenskaper, kemiska struktur, tekniska funktion och användningssätt, produktionsvolymer, avfallshantering, etc. Om det inte är fråga om ett hanteringssätt som ger upphov till bildning av damm, aerosoler och liknande kan t.ex. en upplysning om ångtrycket ge information om den högsta koncentrationen av ett ämne i inandningsluften, vilket i sin tur kan användas för att beräkna en maximal expositionsdos vid inandning. Med ledning av den kemiska strukturen samt data rörande lösligheten i olika lösningsmedel kan sedan vissa antaganden göras angående upptag och fördelning i organismen vilket förbättrar möjligheterna till en semikvantitativ dosuppskattning. En låg vatten- löslighet i det pH-område som förekommer i människans mag-tarmkanal kan indikera ett lågt upptag i organismen vid oral tillförsel. Pulvriserade materials partikelstorlekar kan ge en uppfattning om inhalationsrisker vid dammande hantering, etc.

I många fall bör enligt cancerkomittén enkla överväganden av detta slag vara fullt tillräckliga, åtminstone för att avgöra om en exposition är av sådan storleksordning att denna mot bakgrunden av tillgänglig toxi- kologisk information motiverar insatser för en ytterligare precisering.

Allmänt om förutsättningarna för expositionsbestämningen

Såväl expositionsnivåer som doser är lättast att definiera för produkter/ ämnen som är avsedda att tillföras människan (livsmedel, läkemedel). Möjligheterna att i övrigt mäta eller på grundval av matematiska modeller förutsäga en exposition är givetvis bäst när vägen mellan källa och målpopulation är kort, t.ex. vid direkt exposition av personer på en arbetsplats eller av konsumenter i hemmen för en kemisk-teknisk pro- dukt. För en industrikemikalie kan en sådan exposition uppstå under samtliga stadier av produktens livscykel, dvs. under tillverkning, trans-

port, lagring, bearbetning, slutanvändning och avfallshantering (de- struktion, återvinning).

Exposition i arbets- och hemmiljö

Dagens högautomatiserade processtekniska förfaranden, där slutna sy- stem kommer till användning i stor utsträckning, medför sällan att tillverkningsfasen ger en nämnvärd, direkt exposition för arbetarna i själva anläggningen åtminstone vad avser framställning av baskemika— lier i petrokemisk industri och liknande. Med undantag för olyckshän- delser gäller detta även för momenten transport och lagring. Även om antalet berörda individer ofta är begränsat, orsakar bearbetning samt yrkesmässig användning de högsta expositionsnivåerna för många äm- nen, innebärande potentiellt höga individrisker. För flertalet humancar- ciogena ämnen har f.ö. den cancerframkallande verkan först upptäckts i samband med den yrkesmässiga hanteringen av dessa substanser. Kon- sumentförbrukningen innebär möjlighet till exposition av ett stort antal individer. Framför allt förekommer kraftig hudexponering för en rad hushållskemikalier. Även risken för oavsiktlig nedsväljning är givetvis betydligt större i hemmen än på en arbetsplats. Ofta är det samma kemikaliesortiment som används i fritids- och hobbyverksamhet (färger, lacker, lösningsmedel m.m.) som vid viss yrkesverksamhet, men exposi— tionsbilden skiljer sig i vissa avseenden markant.

Konsumentanvändning är oftast av mer eller mindre tillfällig natur, men kan äga rum under tämligen okontrollerade betingelser i form av bristfällig skyddsutrustning, dålig ventilation osv. Ijämförelse med yr— kesmässig användning är dock expositionsbilden i regel sådan att den individrelaterade risken blir låg.

I avsaknad av preciserade uppgifter finns det likväl möjlighet att på grundval av fysikalisk-kemiska data, uppgifter om funktion och använd- ningssätt m.m. och med hjälp av olika matematiska modeller utföra en expositionsanalys. För direkt exposition kan sådana beräkningar stun- dom göras med tämligen god precision för olika led i en industrikemi- kalies livscykel (US EPA 1979; OECD 1983). I frånvaro av mätdata, men med god processteknisk kunskap (grad av automatisering, identifiering av utsläppspunkter, arbetstemperaturer, ventilationsförhållanden, arbe- tarnas närhet till utsläppspunkter, skyddsåtgärder m.m.) samt tillgång till mätdata från analoga situationer (kemikalie med liknande fysika- lisk-kemiska egenskaper, identisk processapparatur) kan en för många ändamål tillräckligt god uppskattning av expositionen på en arbetsplats erhållas.

Även för konsumentanvändning har beräkningsmodeller utvecklats med avseende på ett stort antal kategorier av konsumentprodukter vilka kan utnyttjas för en grov uppskattning av expositionsdoser.

Exposition via den yttre miljön

I vissa situationer sker en exposition först när ämnet via ett eller flera led och via olika media når människan. Exempel på en sådan mer komplex spridningsväg är exposition av spädbarn för PCB i modersmjölk härrö-

rande från moderns konsumtion av t.ex. strömming som i sin tur via näringskedjorna i vattenmiljön förorenats av PCB från kondensatorer, hydrauloljor m.fl. industriella användningsområden.

Avsiktlig applikation av vissa kemiska ämnen i den allmänna miljön, olyckshändelser innebärande produktläckage, avfallsdeponering samt utsläpp från industri- och förbränningsanläggningar kan ge upphov till en miljöspridning av olika ämnen som indirekt förorsakar exponering av människan genom förorening av dricksvatten och inandningsluft. Livsmedel kan kontamineras genom upptag i grödor, marina organis- mer etc.

De olika fysikaliska och kemiska processer som styr transporten av kemiska ämnen mellan olika medier i miljön över gränsskikten är dock ofullständigt kända. I sådana situationer innebär uppskattning av män- niskans totala exposition betydande svårigheter.

I den yttre miljön sker genom olika kemiska, biologiska och fysikaliska proces- ser en omvandling, nedbrytning och immobilisering av utsläppta ämnen. I många fall innebär detta eliminering av en toxisk påverkan från ett utsläpp, men i några fall kan emellertid en omvandling till ur hälsosynpunkt mer riskabla ämnen ske. Bildning av metylkvicksilver från oorganiskt kvicksilver under inverkan av mik- roorganismer i sjösediment samt av ozon och peroxiacetylnitrat (PAN) i fotoke- misk smog är välkända exempel.

Sedimenten utgör slutligt deponeringsmedium för många svårnedbrytbara äm- nen, och de faktorer som bestämmer bindningen av dessa ämnen till sedimenten är därför av stor betydelse. lmmobiliseringen är dock inte absolut, emedan det föreligger en jämvikt mellan substans i sediment och substans löst i vattenfasen i kontakt med sediment. Flera processer svarar vidare för en aktiv återtransport från sediment till vatten och därifrån till luft. Försurning är en faktor som bidrar till en mobilisering av olika metaller bundna till sediment. Räckvidden hos emissioner till omgivningsluften är beträffande partikelbund- na ämnen beroende av partiklarnas storlek. Stora partiklar faller ned nära ut- släppskällan, medan små partiklar och gasformiga ämnen följer luftens rörelser och kan spridas långa sträckor — i vissa fall till andra länder och t.o.m. andra kontinenter.

Spridning till omgivningen av kemiska ämnen kan ske från geografiskt definie- rade källor (punktutsläpp), eller genom en diffus spridning, orsakad av en mång- facetterad hantering eller på grund av att verksamheten berör vidsträckta arealer (biltrafik, applicering av handelsgödsel). Distinktionen är betydelsefull, enär det är förenat med stora svårigheter att beräkna totala expositionsdoser med utgång- punkt från utsläppsdata för ämnen med spridd och olikartad användning. Vid den mycket omfattande inventeringen av kadmiumanvändningen i Sverige kunde således endast 15-20 % av det totala atmosfäriska nedfallet förklaras med hjälp av kända utsläppskällor. Liknande erfarenheter gäller för substanser som PCB och bly.

Recipientens karakteristika, expositionsnivåer med avseende på målorganis- merna i ekosystemen som funktion av tiden i olika media i den yttre miljön ("environmental compartments” som luft, vatten, mark, sediment, biota) samt ämnets tillgänglighet för upptag utgör de huvudsakliga parametrarna som be- stämmer den ekotoxikologiskt relevanta expositionen för ett ämne.

[ de flesta fall saknas tillräckliga uppgifter för dessa nyckelparametrar, och man får nöja sig med dataelement som endast indirekt är kopplade till den slutliga expositionen, men som utgörs av mer lättillgänglig information. Med utgångs- punkt från en beskrivning av en industrikemikalies funktion och användnings-

sätt, recipientens karakteristika, utsläppens typ och volym, fördelningen av sub— stansen mellan olika media i miljön, typ och hastighet för omvandling samt ämnets fysikalisk-kemiska egenskaper kan ofta åtminstone semikvantitativa upp— skattningar av expositionsförhållandena i den yttre miljön erhållas. Även när det gäller dessa parametrar saknas ofta adekvata data för många kemiska ämnen.

Från en kombination av ovan nämnda parametrar kan även vissa prognoser göras med avseende på exposition av människan via den yttre miljön. Nedbrytbarhet, förmåga att ackumuleras i organismer (bioacku- mulerbarhet) samt ökande koncentration från ett led i näringskedjan till nästa 1 ett ekosystem (biomagnifikation) utgör egenskaper hos själva det utsläppta ämnet vilka spelar en avgörande roll vid exposition av män- niskan genom t.ex. livsmedel.

Sedan lång tid tillbaka har det funnits mer eller mindre sofistikerade modeller att tillgå för beräkning av kemiska ämnens spridning inom ett och samma medium i den yttre miljön, t.ex. för beräkning av spridning och transport av ämnen i luftrummet i närheten av en punktkälla. För- utsägelser, som ger en totalbild av expositionen med avseende på olika media i miljön (”environmental compartments”) och där hänsyn även tas till transport mellan de olika media är givetvis betydligt vanskligare.

Vid prognoser för Spridningsvägar och för uppnådda koncentrationer av ett ämne i olika media i miljön spelar begreppen ”predicted environ- mental distribution”, PED, (”förutsedd fördelning i miljön”) samt ”pre- dicted environmental concentration”, PEC, (”förutsedd koncentration i miljön”) en central roll. Bägge dessa parametrar ger en uppskattning av expositionsnivån för en substans i olika media.

Den grundläggande skillnaden mellan de två begreppen är att PEC ger en uppskattning av koncentrationsförhållandena med avseende på ett visst ämne i olika media under icke-jämviktsförhållanden (dynamiska förhållanden) i anslut— ning till ett punktutsläpp, medan PED innebär en beräkning av den slutliga fördelningen av ett ämne mellan olika miljömedia vid jämvikt eller under dyna- miska förhållanden.

En beräkning av PED grundar sig på grundläggande fysikalisk-kemiska data hos substansen och är lätt att genomföra. Den vanligast använda modellen baseras på den termodynamiska parametern, fugacitet, och förutsätter i sin enk- laste version endast kännedom om molekylvikt, vattenlöslighet, ångtryck, ad- sorptionskonstant till markpartiklar samt fördelningskoefficienten oktanol/ vatten. (Mackay 1979; Mackay, Paterson 1981; Wood 1981). På detta sätt teore- tiskt härledda värden visar —— med vissa förutsebara undantag god överenes- stämmelse med uppmätta fördelningar för en rad olika ämnen.

PED har begränsad användbarhet vid uppskattning av egentlig exposition, men ger en vägledning för genomförandet av en mer avancerad expositionsanalys med avseende på det medium i den allmänna miljön där förekomst av ämnet i fråga kan förväntas ha störst betydelse.

För beräkningar av PEC krävs kännedom om en rad lokala förhållanden, som karakterisering av recipienten (meteorologiska, hydrologiska och hydrodynamis- ka data, m.m.), utsläppens volym och tidskarakteristika osv. PEC ger en mer specificerad och konkret grund för riskbedömningar men erfordrar ett betydligt mer omfattande informationsunderlag (Wilmot, 1976; Simons 1973, 1980).

4.4.3. Upptag och omsättning i kroppen, kemisk dosimetri Faktorer som modifierar effekten av kemikalieexposition

I nästa avsnitt (4.4.4) presenteras data rörande exposition för en rad kemiska ämnen vilka redovisats av vissa centrala myndigheter. Sådana uppgifter kan emellertid inte direkt översättas till grad av risk. För att på ett korrekt sätt kunna tolka sambandet mellan exposition och effekt erfordras kännedom om de faktorer som påverkar ett ämnes möjlighet att nå fram till det kritiska organ eller till den kritiska vävnad (cellstruk- tur) där substansen utövar sin verkan. Med andra ord, man behöver veta hur substansens upptag, fördelning, omvandling och utsöndring modi- fierar exponeringsdosen så att på grund härav en egentlig ”måldos” — direkt relaterad till den uppmätta effekten kan uppskattas.

Förutom av de kemisk-fysikaliska egenskaperna, bestäms ett ämnes effekter på den levande organismen även av en rad andra faktorer, bland vilka de viktigaste är: 121 den mängd av ämnet som organismen exponeras för, dosen El det sätt vilket organismen kommer i kontakt med ämnet (inandning, hudkontakt, förtäring) [1 den tidsperiod under vilken organismen kommer i kontakt med ämnet

(akut eller kronisk exponering) hur ämnet fördelas, omvandlas (metaboliseras) och utsöndras individens känslighet och hälsotillståndi övrigt samtidig exponering för andra agentier genom vilken samverkansef- fekter kan uppstå.

[11313

Ett ämnes upptag, distribution, omvandling samt utsöndring från organismen utgör alla faktorer som påverkar den egentliga måldosen.

För att ett ämne skall kunna skada organismen måste substansen i tillräcklig mängd kunna penetrera de skyddsbarriärer som avskiljer vävnaden från omgivningen. Även inom organismen finns det barriärer som kan förhindra en fri passage av vissa främmande (ibland giftiga) ämnen mellan olika vävnader och organ, t.ex. från blodet och in i det centrala nervsystemet (blod-hjärnbarriären) eller från moderns blodom- lopp till fostret (placentabarriären).

Kroppens förnämligaste skyddsbarriär är dock hudens olika lager, varav framför allt epidermis, överhuden, ger det bästa skyddet mot penetration av olika kemikalier.

Genom att hornlagrets tjocklek är olika på olika delar av kroppen varierar därför absorptionen i proportion därtill. Upptaget genom huden på handflatorna är således mycket långsammare än genom den tunna huden på t.ex. överarmarna. Mekanisk skada eller alkalier och syror som skadar huden ger en drastisk ökning av penetrationen och ämnen som normalt inte tas upp genom huden kan härige- nom komma in i organismen. Samtidig närvaro av lösningsmedel och oljor o.d. kan likaledes påskynda penetrationen.

Tillförsel via mag-tarmkanalen utgör organismens viktigaste kontakt- väg för många främmande ämnen. I princip kan absorption ske hela vägen från munhåla till ändtarm, även om kapaciteten för upptag varie- rar beroende på vilken typ av ämne det är fråga om. Partiklar och fibrer av vissa ämen (t.ex. cellulosafibrer, partiklar av azofärgämnen, asbest-

fibrer) kan i viss utsträckning tas upp i mag-tarmkanalen utan föregåen- de nedbrytning.

Vid passagen genom mag-tarmkanalen kan toxiska substanser sönderdelas av magsyran eller genom inverkan av olika enzymer och därigenom inaktiveras. 1 andra fall kan toxiska ämnen bildas i själva mag-tarmkanalen, t.ex. carcinogena nitrosaminer av nitrit och naturligt förekommande aminer. Genom inverkan av bakteriefloran i tarmen kan även aromatiska nitroföreningar reduceras till carci- nogena aminer. Tarmfloran reducerar vidare nitrat till nitrit som sedan tas upp i blodet.

På arbetsplatsen spelar i regel yrkesbetingad förgiftning genom förtä- ring en obetydlig roll, utan kontakten med skadliga ämen sker främst genom inandning och hudkontakt.

Vid inandning av kemikalier i damm- eller aerosolform är partikelstorleken avgörande för den toxiska påverkan. Vid partikelstorlekar mindre än 5 1.1 sker deposition av partiklar framför allt i alveolerna (lungblåsorna).

Större partiklar (> 5 n), som deponerats i de övre luftvägarna, transporteras upp mot svalget genom rörelserna hos flimmerhåren i det flimmerhårsepitel som täcker de övre luftvägarna (mukociliär transport), hostas upp eller sväljs ned. Från alveolerna sker även transport av främmande partiklar genom specialisera- de vita blodkroppar, s.k. makrofager, och via lymfsystemet.

Kroppens upptagande av ämnen i gasform eller av vätskor i aerosolform sker ofta snabbt och effektivt i lungorna bl.a. beroende på andningsorganens stora, inre totala yta (50— 100 ml). i regel kan upptagningsförmågan via lungorna av flyktiga ämnen direkt relateras till deras löslighet i blodet.

Den levande organismen har vissa mekanismer, förutom reparation, genom vilka de effekter som kan framkallas av upptagna kemiska ämnen modifieras. Viktiga är följande:

El Fördelning av substansen inom organismen efter upptag. E] Kemisk omvandling (metabolism) av den främmande substansen till mindre toxiska produkter och till produkter som lättare kan utsönd- ras. D Utsöndring av ämnet och dess nedbrytningsproduktioner via urin, avföring och utandningsluft.

Efter att ett ämne tagits upp i blodet sker en distribution till vävnader och organ.

Toxiska ämnen koncentreras ofta specifikt till olika vävnader och organ. Vissa substanser uppnår sin högsta koncentration vid platsen för sin toxiska verkan. För andra substanser behöver däremot inte ansamling skada vävnaden ifråga. Bly upplagras således framför allt i benstommen men utövar sin toxiska verkan i olika mjuka vävnader. DDT upplagras i fettvävnad där relativt höga koncentrationer kan uppnås utan att någon toxisk påverkan kan iakttas. Vid näringsbrist minskas dock fettdepåerna, varvid upplagrad DDT under kort tid kan frisättas i blodet och framkalla toxiska effekter.

Många fettlösliga ämnen utsöndras med stor svårighet eller knappast alls. Kroppen är dock försedd med enzymatiska system som effektivt bryter ner och metaboliserar dessa substanser till mer vattenlösliga pro- dukter som lättare kan elimineras med urin. Dessa system har tidigare nämnts i kap. 3.

Främmande ämnen utsöndras från organismen på olika sätt. Den i särklass viktigaste elimineringsvägen är urinen via njurarna, men vissa ämnen, som bly och DDT, utsöndras från levern med gallan i tunntar-

men. För gasformiga ämnen som kolmonoxid, men även flyktiga lös- ningsmedel som vissa alkoholer, ketoner och etrar, är eliminering från lungorna med utandningsluften en viktig utsöndringsväg. Med avseende på spädbarns exposition kan även utsöndring av vissa ämnen via mo- dersmjölken vara betydelsefull.

Även skillnader mellan olika individer med avseende på känslighet och hälsotillstånd kan i princip leda till att samma expositionsdos kan ge olika måldoser och därigenom olika stor risk. Normal lever- och njur- funktion är t.ex. en förutsättning för normal omvandling och utsöndring av en rad läkemedel och toxiska ämnen. När sådana ämnen tillförs patienter med lever- och eller njurskador kan detta leda till en förstärk- ning eller förlängning av olika farmakologiska och toxiska effekter. Åldern utgör en annan viktig faktor som kan ha stor betydelse. Hos nyfödda barn är de mekanismer som svarar för nedbrytning av toxiska ämnen (t.ex. oxidation, konjugering) icke färdigutvecklad.

Mot bakgrunden av att stora skillnader i den individuella känsligheten gentemot olika toxiska ämnen ofta föreligger, är det givetvis lätt att förstå att skillnaderna i känslighet mellan olika djurarter kan vara ännu större. Denna artvariation förklaras t.ex. av olika upptagningsförhållan- den, nedbrytnings- och utsöndringsmekanismer, skillnader i nedbryt- ningshastighet, fysiologiska och anatomiska olikheter m.m.

Exponerings- och måldoser — kemisk dosimentri

Dosen av ett visst kemiskt ämne, definierad som koncentrationen av ämnet i fråga i ett visst målområde över tiden, har givetvis avgörande betydelse för om och vilka skador som kan uppkomma. Som mer ingå- ende behandlas i kap. 3, gäller för andra toxiska verkningar än cancer och mutationer, att dosen är korrelerad till graden av skada (dos- effektsamband). Uppkomsten av tumörer påverkas av dosens storlek på så sätt att incidensen av tumörer i en population (antal individer som får tumör; i djurförsök även antalet tumörer per individ) stiger (dos-re- sponssamband) och latenstiden förkortas med ökande dos. I dessa sam- manhang används olika dosbegrepp, vilka grovt kan hänföras till nedan- stående två kategorier. :] exponeringsdoser [] måldoser: Kroppsdoser (”helkroppsbelastningen”)

Vävnads- och organdoser Subcellulära måldoser (egentliga måldoser)

Exponeringsdosen uttrycks ofta som mg per kg kroppsvikt av ett ämne tillfört över en viss tid via munnen (oralt, peroralt), via huden (dermalt) eller genom injektion (parenteralt). Exponeringsdoser vid inhalation uttrycks vanligen som mg av ämnet per m3 — alternativt som ppm (miljondelar) — i inandningsluften över en viss tid. Således är expone- ringsdos = exposition(snivå) x tid. Cancerkommittén använder genom- gående detta språkbruk. I den medicinska litteraturen påträffas dock allmänt termen ”dos” i betydelsen av expositionsnivå (mg/kg, ppm etc).

Exponeringsdoserna är inte korrigerade med hänsyn till den mängd av ämnet som i verkligheten når fram till och tas upp av det organ, den

vävnad eller struktur där substansen utövar sin verkan (måldosen). Trots sina begränsningar utgör dock korrelationen mellan exponeringsdos och effekt samt mellan exponeringsdos och incidens av t.ex. en viss sjukdom det inom toxikologin vanligaste sättet att uttrycka dos-effekt respektive dos-responssamband.

Det skall understrykas, att koncentrationen av ett ämne i t.ex. inand- ningsluften oftast är underkastad stora, tidsmässiga variationer. Detta innebär, att sådana mätningar ger exponeringsdoser på grundval av vilka det kan vara mycket vanskligt att beräkna den totala dosen under en längre tidsperiod. Mätningarna måste då vara statistiskt representa- tiva för tidsvariationerna.

Måldosen. Relationen mellan exponeringsdos och måldos påverkas i större eller mindre utsträckning av alla de ovan refererade faktorerna som modifierar effekten av en kemikalieexposition. Särskilt stora skill- nader kan föreligga mellan oral och dermal exponeringsdos samt den egentliga måldosen. Av denna anledning har det funnits en strävan att kunna närmare korrelera (lättare mätbara) exponeringsdoser till de egentliga måldoserna. Uppgifter om sådana relationer, vilka tillåter en ”översättning” av expositionsuppgifter till uppgift om måldos finns dock tillgängliga endast för ett relativt begränsat antal substanser.

Blodet, som befinner sig i permanent kontakt med organ och vävnader samt utgör organismens huvudsakliga transportör av näringsämnen, lösta gaser, främ- mande ämnen o.d. utgör ett lämpligt och därtill lättillgängligt medium för dos- uppskattningar. Inom farmakologin har därför sedan lång tid koncentrationen i blodplasma utnyttjats för att bättre kunna uppskatta variationen i koncentratio- nen av läkemedel i vissa målorgan och vävnader. Genom att införa lämpliga korrektionsfaktorer kan man sedan vid en dosberäkning kompensera för skillna- der mellan plasmanivån och halten i ett målorgan (vävnad). För vissa substanser kan det vara lämpligare att uppmäta koncentrationen i urinen av ämnet som sådant, eller av någon omvandlingsprodukt. Problemet med denna typ av mät- värden är de snabba fluktuationerna i halten av många ämnen i media som blod och urin. Så ger exempelvis blodblyhalter en uppfattning om den exposition som individen utsatts för under en begränsad tid före själva provtagningen, men är ett dåligt mått för den totala kroppsbelasmingen (kroppsdosen), dvs. den mängd av ett visst ämne som ackumulerats i organismen över en viss tid. Kroppsdoser eller vävnadsdoser kan ibland bestämmas genom direkta analyser av prover från olika organ där ett visst ämne har förmåga att ackumuleras. Exempel är bly i tänder, kadmium i njurbark, DDT och PCB i fettvävnad. Detta tillvägagångssätt låter sig inte göras annat än i undantagsfall (som 7-årständer från barn) på levande personer, utan man hänvisas ofta till obduktionsmaterial och biopsier, varigenom en långtidsdos, ibland livstidsdos, kan uppskattas. Detta är självfallet möjligt bara för ämnen med långsam utsöndring som asbest, tungmetaller (kadmium och bly), vissa svårnedbrytbara, organiska föreningar som PCB och DDT och liknande.

För ämnen, som framkallar mutationer och cancerinitiering, är vägen lång mellan exposition via miljön och de primära förändringar i cellens DNA som initierar dessa skador. Särskilt gäller detta när det aktiva ämnet (”slutliga carcinogenet”) inte är detsamma som det tillförda, utan utgörs av en reaktiv mellanprodukt som bildas genom organismens egna metaboliska processer. Trots att man har anledning att förmoda att de grundläggande, kemiska förändringar som leder till mutation respektive initiering av en tumör i stort sett är likartade i alla levande organismer,

medför ”det slutliga carcinogenets” komplexa förhistoria att det ofta föreligger mycket stora skillnader i känslighet mellan olika organismer — ja, t.o.m. mellan olika raser av samma art — när exponeringsdos ställs i relation till cancerincidens eller mutationsfrekvens.

Eftersom den kritiska målmolekylen här utgörs av DNA, borde i samband med riskbestämning måldosen i denna struktur, bestämd som mängd aktiv substans bunden till DNA (DNA-addukter) över en viss tid, ge den mest relevanta informationen för bestämning av ett dos-repons- samband (se vidare bil. 15 om förvarningssystem).

För en del genotoxiska ämnen, som etylmetansulfonat och etylnitro- sourinämne, har det varit möjligt att mäta den egentliga måldosen, uttryckt som antal alkyleringar per nukleotid (enhet i DNA), och sam- tidigt korrelera dessa måldoser med uppmätta mutationsfrekvenser. Härvid har det visat sig, att den biologiska effektiviteten per dosenhet visar en mycket god överensstämmelse i så olika system som mussper- mier, bananfluga, cellkulturer av hamsterceller och fibroblaster från människa (Ehrenberg, 1980; Streisinger, 1983). Med andra ord, tillgång till uppgifter om sådana egentliga måldoser gör det möjligt att med en helt annan säkerhet än tidigare extrapolera resultaten från försök med lägre organismer till människa.

För att vara användbar för rutinmässig dosmätning krävs dock en hög känslig- het och specificitet hos den använda metodiken. Vissa framsteg har därvid upp- nåtts vid bestämning av DNA-addukter. Möjligheterna att direkt bestämma DNA-addukter begränsas emellertid av att de mängder DNA som riskfritt och utan större obehag kan erhållas från en person är ganska små, och dessutom av att DNA-addukterna är relativt kortlivade på grund av kemisk instabilitet och biokemisk reparation. En pionjärinsats vid utvecklingen av denna typ av dosi- metri, samt av riskberäkningar grundade på denna typ av data, har härvid gjorts av Ehrenberg och hans grupp vid Stockholms universitet. Ett blodprov innehåller ca I 000 ggr mer hämoglobin (det rödfärgade proteinet i de röda cellerna) än DNA, och hämoglobin är stabilt under blodkropparnas hela livslängd, hos män- niskan ca 4 månader. Osterman—Golkar och Ehrenberg har utvecklat en metodik som bygger på hämoglobin som representativ och lättåtkomlig vävnadsstandard. Det har således visat sig, att grundläggande kemiska (reaktions-kinetiska) lagar med erforderlig noggrannhet kan tillämpas för uppskattning av reaktionshastig- heter i kroppens organ, och att i det allmänna fallet en beräkning av graden av kemisk förändring i DNA ur halten av hämoglobinaddukter ger samma värde som en direkt analys av DNA-addukter.

En analys av addukter till reaktiva aminosyrarester (cystein, histidin, N-ter— minalt valin) i hämoglobin har därvid visats ge en tillräckligt känslig metod för bestämning av vävnadsdoser hos människa av carcinogener som etylenoxid vid de nivåer som f.n. förekommer i arbetsmiljöer och i den yttre miljön. Metodiken är dock tekniskt krävande, och avsevärda vetenskapliga insatser behövs innan tillvägagångssättet kan utnyttjas för ett bredare spektrum av kemiska ämnen (Ehrenberg m.fl. 1983).

4.4.4. Exposition i Sverige för vissa ämnen: uppgifter inhämtade från centrala myndigheter

Som nämnts i inledningen till detta avsnitt (4.4.1) har cancerkommittén av praktiska skäl valt att som ram för sin översikt över expositionsdata

ha ämnen eller ämnesgrupper som, vid tiden för insamlandet av under- lag för översikten (1981), av IARC (International Agency for Research on Cancer) eller NCI (National Cancer Institute i USA) bedömts som carcinogener eller misstänkta carcinogener för djur/människa eller som i en litteraturstudie, verkställd inom kommitténs sekretariat, karakteri- serats som promotorer, cocarcinogener eller inhibitorer. Samtliga dessa ämnen finns förtecknade i två listor (bil. 16) och en promemoria (bil. 10 vid detta betänkande) tillsammans med de kriterier som använts vid klassificeringen av ifrågavarande ämnen. Förutom de nämnda ämnena har i efterföljande översikt medtagits ytterligare några substanser som av de tillfrågade myndigheterna bedömts vara av intresse i sammanhanget.

De av IARC utvärderade substanserna har hämtats från en samman- ställning av Tomatis (1979) vilken dels omfattar 29 substanser/substans-

grupper och expositionssituationer där IARC har bedömt att tillräckliga bevis föreligger för att fastställa ett orsakssammanhang mellan expone- ring och humancancer, dels sådana substanser och expositionssituatio- ner där det finns begränsade bevis som pekar mot en möjlig carcinogen effekt på människa, men där tillgängliga data inte är tillfyllest för att demonstrera ett orsakssamband, dvs. där alternativa bakomliggande orsaker ej kan uteslutas. Sammanställningen omfattar dessutom 236 ämnen där IARC bedömt att antingen tillräckliga eller begränsade bevis framkommit med avseende på carcinogenicitet för djur vid experimen- tella undersökningar.

Med tillräckliga bevis (”sufficient evidence”) för carcinogenicitet vid experi— mentella undersökningar avser IARC att ämnet förorsakat ”en förhöjd incidens av maligna tumörer: (a) i flera djurarter eller djurstammar eller (b) i upprepade försök (helst vid olika tillförselsätt eller genom användning av olika doser); eller (c) i ovanligt hög grad eller omfattning vad avser incidens, lokalisering eller tumörtyp, eller ålder vid uppträdande. Kompletterande evidens kan utgöras av data från dos-responssamband såväl som resultat från korttidsförsök eller upp- gifter rörande kemisk struktur.”

Med begränsade bevis ("limited evidence”) avser IARC ”att informationen pekar mot en carcinogen verkan, men att data är ofullständiga beroende på att (a) undersökningarna omfattar en enda djurart, ras eller ett enda försök; eller (b) försöken begränsas av otillräckligt antal doser, otillräcklig expositionstid för substansen, otillräcklig uppföljningstid, dålig överlevnad, för få djur eller otill— fredsställande redovisning; eller (c) de framkallade tumörerna ofta uppträder spontant och tidigare har varit svåra att klassificera som elakartade enbart på grundval av histologiska kriterier (t.ex. lung- och levertumörer hos mus)"

Tomatis översikt berör de 21 första volymerna av monografiserien ”Evaluation ofthe Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans” utgiven av IARC i Lyon. En senare sammanfattning av IARC:s utvärderingar publicerades i oktober 1982 omfattande volymerna 1—29 (IARC, 1982). Ett utdrag från denna sammanfattning återges i bil. 34.

] IARCzs sammanställning från 1982 har vissa kompletterande bedömnings- grunder införts. Dels har det experimentella underlaget från korttidsstudier (mu- tagenicitetsundersökningar) utvärderats med avseende på de tre nivåerna "till- räckliga bevis”, ”begränsade bevis” och "otillräckliga bevis”, dels har en klassi- ficering i fyra grupper (I, ZA, ZB, 3) införts med avseende på bedömningsunder— laget från de tre områdena humancarcinogenicitet, carcinogenicitet i djurförsök samt mutagenicitet (korttidsstudier) och uttalanden om carcinogenicitet hos män- niska.

Grupp 1 omfattar 30 ämnen eller expositionsmiljöer där man anser att det föreligger ett orsakssamband mellan expositionen i fråga och cancer hos männi- ska. Grupp 2 omfattar substanser och expositionsmiljöer som bör betraktas som troligt humancarcinogena, uppdelade på två underavdelningar, där grupp ZA innefattar l4 ämnen som med stor sannolikhet måste betraktas som cancerfram- kallande för människa och grupp ZB upptar 47 substanser och expositionsförhål- landen där bevisunderlaget är sämre underbyggt. För de 64 kemikalier och expositionssituationer som innefattas i grupp 3 anser IARC inte att några uttalan- den kan göras beträffande dessa agentiers carcinogenicitet för människa. Om humandata helt saknas, gör IARC inga uttalanden beträffande enskilda ämnens carcinogenicitet hos människa. En rad ämnen med kraftig carcinogen verkan i djurförsök, t.ex. vissa nitrosaminer, faller utanför detta indelningssystem. Där- utöver har fastställandet av carcinogen verkan i djurförsök självfallet stor bety- delse för administrativa ställningstaganden.

Det skall observeras, att namnet på en viss expositionsmiljö (t.ex. isopropylalkoholtillverkning, yrkesmässig exposition för fenoxisyror etc.) inte innebär en precisering av vilket eller vilka ämnen som är ansvarig(a) för den carcinogena effekten, utan IARC fastlägger här klart att ”substansen (substanserna) vilka är ansvariga för den carcinogena resp. möjligt carcinogena effekten för människa ej kan specificeras”.

NCI-listan, som hämtats från en publikation av Griesemer (1980), grundar sig på en klassificeringsmodell som är speciellt anpassad till NCI :s eget testprogram för mus och rätta. De delar av listan som utsänts omfattar 5 klasser enligt följande indelningsgrunder: mycket starka be- vis ("very strong evidence”) för carcinogenicitet i två djurarter (rätta och mus); mycket starka bevis för carcinogenicitet i en art och tillräckliga bevis (”sufficient evidence”) i en annan art; mycket starka bevis i en art och inga bevis för carcinogenicitet vid försök i den andra arten; tillräck- liga bevis för carcinogenicitet i en art och inga bevis för carcinogenicitet vid försök i den andra arten. Båda klassificeringrna är dock baserade på graden av evidens (styrkan i det vetenskapliga bevismaterialet) och sammanhänger således inte med riskens storlek, dvs. hur kraftigt cancer- framkallande ämnet är (carcinogen potens). Ijämförelse med NCI är i regel IARCzs krav på dokumentationens omfång och kvalitet vad avser nivån ”sufficient evidence” strängare. Totalt innefattar NCI-listan när- mare l00 ämnen, varav omkring 20 även bedömts av IARC.

Listan över tänkbara promotorer, cocarcinogener och inhibitorer är baserad på en litteraturstudie som utförts inom kommitténs sekretariat. Denna lista kan givetvis inte jämställas med dem som grundats på IARC:s och NCI:s bedömningar. Vidare är kunskaperna om promoto- rer m.m. i nuläget bristfälliga. I flera fall har ett ämne karakteriserats som t.ex. cocarcinogen på grundval av en enda litteraturuppgift. Några äm- nen som av IARC bedömts som experimentalcarcinogener (med initia- torverkan) återfinns också under rubriken promotorer i litteraturstu- dien. Så är fallet med t.ex. PCB och uretan. Totalt innefattar listan 40 ämnen och ämnesgrupper. För några av dessa har både en promotiv och en inhiberande effekt på uppkomsten av tumörer noterats i skilda försök.

Totalt tar de tre listorna upp drygt 400 ämnen, ämnesgrupper eller expositionsmiljöer.

Cancerkommittén hemställde 1980 hos arbetarskyddsstyrelsen, sta-

tens naturvårdsverk, statens livsmedelsverk och socialstyrelsens läkeme- delsavdelning att dessa skulle bistå kommittén med översikter över expositionen för ämnen på de ovan beskrivna listorna. Översikterna avsågs inbegripa förekomst, användningsområde och exponeringsni- våer för de ämnen myndigheterna bedömde vara av relevans eller kunde tänkas förekomma inom respektive ansvarsområde samt, om möjligt, även innefatta kollektivdoser för viktigare ämnen. Det förutskickades att resp. tillfrågade myndighet därvid avgjorde vad som var en skälig arbets- insats i sammanhanget med hänsyn till hur lättillgänglig bejimliginfor- mation var. Det var således inte heller fråga om införskaffande av helt nya uppgifter.

Kommittén erhöll under 1981 rapporter från nämnda myndigheter. Under 1982 ombads även produktkontrollnämnden att bistå kommittén med en motsvarande rapport. Efter kontakter mellan kommittén och ifrågavarande myndigheter har därefter rapporterna i viss utsträckning också kompletterats.

I viss mån har berörda myndigheters administrativa kontrollsystem betydelse för vilka expositionsuppgifter myndigheten har mera lätt till— gängliga än andra uppgifter. Regelsystemet inverkar också på hur arbe- tet prioriteras och fördelas med hänsyn till övriga (regionala eller lokala) tillsynsmyndigheter inom samma område. Det skulle emellertid föra för långt att här i detalj gå in på dessa förhållanden. Vissa uppgifter om lagstiftning m.m. framgår av kap. 11 som behandlar den administrativa kontrollapparaten.

Arbetarskyddsstyrelsens verksamhet är framför allt koncentrerad kring skyddet av individen på arbetsplatsen. I samband med hanteringen av kemiska ämnen rör det sig ofta om relativt få individer som exponeras och där individrelaterade doser är av primärt intresse. Yrkesmässig exposition för allmänt använda lösningsmedel o.d. kan däremot omfatta större populationer där även den kollektiva dosen har betydelse. Expo- sition av stora befolkningsgrupper för kemiska ämnen via livsmedel, dricksvatten samt luften i den allmänna (yttre) miljön och där den individrelaterade risken oftast är låg innebär en helt annan situation vad avser betydelsen av kollektivdoser. Även när det gäller läkemedel finns, beroende på typ av preparat, i vissa fall intresse av att utöver individdo— ser kunna överblicka en totalexposition avseende ett större patientkol— lektiv.

Av ovan anförda skäl har framför allt exposition via livsmedel fått en framträdande plats i detta avsnitt. Vad avser tillförsel av carcinogena ämnen via luft och dricksvatten är tillgängliga uppgifter oftast knapp- händiga vilket inte medgivit en mer ingående analys för mer än ett fåtal ämnen. Därtill kommer den omständigheten att tillförsel av carcinogena ämnen via dessa media synes ha en begränsad betydelse för den totala cancerincidensen.

Rapporterna från myndigheterna är genom att krav på enhetlig utformning, fullständighet, etc. ej ställdes från kommittén — förhållan- devis olika till sin karaktär och svåra att redovisa koncentrerat. Cancer- kommittén har därför valt att presentera myndigheternas uppgifter som bilagor vid detta betänkande (bil. l7—20 samt 27 samlade i en volym).

Därutöver ger kommittén i det följande, efter viss egen bearbetning, en starkt nedkortad översikt över lämnade expositionsuppgifter'ä Kommit- téns sammanfattande bedömningar ges i det särskilda delavsnittet 4.4.6.

Produktkontrollnämnden

Med undantag för särskilt reglerade varor (bl.a. läkemedel och livsme- del) har produktkontrollnämnden en centralt samordnande funktion vad avser kontroll av alla varor som genom sin kemiska sammansättning och hantering kan innebära hälsorisk. Med stöd av lagen om hälso- och miljöfarliga varor (SFS l973:329) har nämnden vidsträckta befogenhe- ter att på olika sätt reglera hanteringen av kemiska produkter. När det gäller carcinogena ämnen har denna reglering i huvudsak bestått i att ett antal carcinogena ämnen klassificerats som gift vilket automatiskt med- fört en rad restriktioner vad avser dessa substanser eller produkter som innehåller sådana ämnen. Bedömningen har grundat sig på de carcino- gena ämnenas egenskaper som sådana, oavsett de faktiska expositions- nivåer som kan föreligga för olika populationer i Sverige.

Produktkontrollnämnden har i sin första rapport till cancerkommit- tén med utgångspunkt från NCI—listan låtit utföra en sökning i det datorbaserade register över kemiska produkter nämnden har under upp- byggnad, det s.k. produktregistret. Detta innefattade vid sökningen (hös- ten 1982) uppgifter från s.k. produktdeklarationer för ca 12 000 produk- ter, företrädesvis "baskemikalier", av de omkring 100 000 produkter för vilka nämnden tidigare insamlat namnuppgifter (tabell 4:7).

Produktkontrollnämnden påpekar, att endast ”baskemikalier” hittills har blivit föremål för en mer detaljerad deklaration. Av denna anledning ger utfallet av sökningar i registret en ofullständig bild av förekomsten eftersom det inte finns möjlighet att ta hänsyn till närvaron av de aktu- ella ämnena i sammansatta produkter.

Nämnden menar vidare, att även ett fullt utbyggt produktregister torde få ett begränsat värde vid uppskattning av kemikalieexposition om inte uppgifter om förekomst och använd mängd kompletteras med rela- tivt detaljerade uppgifter som gör det möjligt att uppskatta spridning, hanteringssätt m.m.

På begäran har nämnden kompletterat sin rapport med ytterligare information från andra källor rörande olika enskilda substanser. Can- cerkommittén har vidare baserat sin fortsatta analys på bl. a. en särskild bakgrundsrapport från en referensgrupp tillsatt inom ramen för utred- ningen om användningen av kemiska medel i jord- och skogsbruket m.m. (Riskvärdering av några kemiska bekämpningsmedel, 1982.)

Vid en bedömning av exposition i Sverige för olika ämnen på listorna anger produktkontrollnämnden att man i många fall haft tillgång till data från den internationella litteraturen och framhåller att när det rör sig om en relativt väl definierad typ av hantering sådan information ofta är tillfyllest. '

Kadmium och bly har av nämnden inte behandlats från carcinogeni- citetssynpunkt, men expositionsanalyser för dessa ämnen har genom- förts av andra skäl. Produktkontrollnämnden presenterar vidare svens-

4 Formell status på läm- nade uppgifter kan va- riera. För enkelhets skull anges i det följande ge- nomgående resp. myn- dighet som ansvarig, även om det skulle röra sig om ett utlåtande av enskild tjänsteman.

Tabell 4:7 Ämnen på NCI-listan som ingår i produktkontrollnämndens produktre-

gister t.o.m. 1982 (uppgifter från produktkontrollnämnden 1982).

Ämne Antal Årskvantitet produktera tonb 2,4-diaminotoluen 1 ( ] 1,2-dibrometanc ] l 10 N,N'-dietyltiourinämnec 3 1— 10 1,2-dikloretan 17 > 10 000 2,4-dinitrotoluen 3 100—1 000 |,4-dioxan 9 10—100 etyl telluracc 2 1— 10 hexakloretan 6 100—1 000 kloroformc 19 30—300 klortalonilc ] (0,4 nitrilotriättiksyra 4 10— 100 nitrilotriättiksyra, 14 1 000—2 000 trinatriumsalt 2-nitro-para-fenylendiamin ] ( [ N—nitrosodifenylamin 5 10— 100 para-bensokinon (dioxim) l ( l selensulfid l 1— 10 1,1,2,2-tetrakloretan 3 100— 500 tetrakloretylenc 17 5 000— 10 000 1,1,2-trikloretanC 1 100— 500 trikloretylenc 34 10 000—20 000 trimetyltiourinämnec ! ( l

& Antal produkter där ämnet förekommer som beståndsdel, huvudsakligen bas- kemikalier. Därutöver kan ämnet förekomma i ytterligare produkter som för- orening.

b Ungefärlig årskvantitet för ämnet angiven som intervall. Årskvantiteten här uppskattad av kommitténs sekretariat på basis av uppgifter om halt av ämnet i resp. produkt och årskvantiteter i intervall för dessa produkter. 0 Ämnet även bedömt av IARC.

ka och utländska expositionsuppgifter för ämnena di-(2—ety1hexyl)ftalat (DEHP), bensen, bly, kadmium, 1,2-dibrometan och 1,2-dikloretan (jfr tab. 4:8). För bekämpningsmedel med signifikant användning har svens- ka expositionsdata funnits tillgängliga för nämnden i form av analys- uppgifter för bekämpningsmedelsrester i livsmedel. För vissa preparat har även yrkeshygieniska mätningar genomförts i Sverige.

Bäst synes expositionsförhållandena ha blivit klarlagda för kadmium där information finns för metallens hela livscykel — från dess använd- ning, utsläpp och spridning i naturen fram till målorganet för skada i människokroppen där representativa doser för den svenska befolk- ningen har uppmätts (statens naturvårdsverk).

Av de bekämpningsmedel som finns upptagna på IARCs och NCIs listor finns captan, diaminozid, dicofol, kloramben, klortalonil, lindan, tetraklorvinfos, trifluralin och quintozen registrerade i Sverige. För samtliga registrerade bekämpningsmedel finns uppgifter över försålda kvantiteter tillgängliga. Tetraklorvinfos och kloramben används i så

Tabell 4:8 Representativa lufthalter för organiska blyföreningar (tetrametyl- och tetraetylbly), 1,2-dibrometan, 1,2-dikloretan samt för bensen vid några typiska expositionssituationer (uppgifter från produktkontrollnämnden 1983).

Organiska 1,2-dibrometan Bensen blyföreningar + 1,2—dikloretan (vg/mi) (its/ml) (lig/"13) Gatuluft (starkt trafikerad gata, 0,1—0,5 0,35—2,2 84—430 tätort) P-hus 0,6—4,7 1,8—3,7 200—920 Bensinstationer 0,4—6,7 4,9—7,5 460—1 300 Serviceverkstad — 8,7—12,2 720— I 000 Korttidsvärde — — 1 800—7 3003 (15—20 min) vid lastning: bulkterminaler (olika påfyllningssystem) Öppen rengöring av penslar, maskindelar etc. i slutet rumb:

maximala korttidsvärden ca 600—1 200 18 000—37 000 (dikloretan) genomsnittsvärde 3 700 yrkeshygieniskl gränsvärde: a) nivågränsvärde 50 4 000 16 000 (1 ,2-dikloretan)

b) korttidsvärde — — 30 000

& Expositionsförhållandena kan variera avsevärt med hänsyn till påfyllningsanordningens tekniska utformning och hur lastningen sker.

b Motorbensin innehållande 0,4—0,8 g organiskt bly per liter samt 3,2 % bensen.

liten utsträckning att den kollektiva expositionen för dessa substanser genom användning inom landet kan försummas.

De uppgifter om resthalter i livsmedel som föreligger hänför sig till stickprov av svenska och importerade livsmedel som genomförts av livsmedelsverket. Uppskattningar av totalintaget av vissa bekämpnings- medel via livsmedel grundar sig på utländskt material, eftersom motsva- rande data för Sverige inte funnits tillgängliga. Av denna orsak är dessa uppskattningar givetvis osäkra. Svenska yrkeshygieniska expositionsda- ta presenteras för lindan och captan. Den bedömning som nämnden gjort av yrkesmässig exposition för quintozen har grundat sig på utländ- ska erfarenheter.

Nämnden understryker särskilt att för bly, DEHP och ett flertal be- kämpningsmedel, där som för kadmium —- dosbidraget via födan av allt att döma utgör en relativt stor del av den kollektiva dosen, är den totala expositionsbilden med avseende på människan oklar genom att ofullständiga uppgifter förelegat rörande totalintaget via födan. För bly finns å andra sidan representativa data rörande halter i vissa vävnader, framför allt blod.

Arbetarskyddsstyrelsen

Arbetarskyddsstyrelsen har specialreglerat ”cancerframkallande äm- nen” främst genom tre separata förteckningar (A, B, C) innehållande ämnen vilka på bas av epidemiologiska och experimentella data be-

dömts medföra risk för cancer.

Grupp A omfattar cancerframkallande ämnen som inte får framställas eller på annat sätt hanteras på arbetsplatsen. Cancerframkallande ämnen tillhörande grupp B får framställas eller på annat sätt hanteras endast efter tillstånd av yrkesinspektionen. Ämnen som tillhör grupperna A och B anses kunna medföra ökad risk för cancer även vid låggradig exposition. Grupp C innefattar ämnen vilka åsatts ett yrkeshygieniskt gränsvärde, dvs. en högsta halt av en luftförore- ning under vilken en för föroreningen exponerad person avses vara skyddad mot ohälsa. Ämnen, upptagna på sistnämnda lista, får således användas i arbetslivet under förutsättning att de föreskrifter som gäller rörande hygieniska gränsvärden iakttages (AFS 198128).

Arbetarskyddsstyrelsen har inledningsvis gjort en genomgång av äm- nena på de tre från cancerkommittén erhållna listorna med avseende på tänkbar förekomst i arbetsmiljösammanhang och därvid utpekat sådana substanser som har sin huvudsakliga användning som läkemedel, be— kämpningsmedel, laboratorie- eller forskningskemikalier, samt ämnen som enligt för styrelsen tillgängliga uppgifter inte tillverkas kommer- siellt. Styrelsen har bedömt att 105 ämnen på IARC:s och NCI:s listor endast är aktuella i samband med tillverkning och hantering av läkeme- del, bekämpningsmedel och som laboratoriekemikalier. När det gäller 14 andra ämnen på IARC-listan har arbetarskyddsstyrelsen utgått ifrån att dessa inte tillverkas kommersiellt.

Arbetarskyddsstyrelsens A-lista över cancerframkallande ämnen om- fattar 13 substanser (1981). Vissa av dessa ämnen anges i arbetarskydds- styrelsens översikt dock förekomma i Sverige. Detta beror på att styrel- sen utfärdat dispens i enstaka fall (i allmänhet för forskningslaboratorier och liknande) där sådana ämnen bedömts kunna hanteras under betryg- gande former. I andra fall har det rört sig om förekomst av carcinogena ämnen i låga halter som förorening i vissa produkter.

För en del av de ämnen som förekommer på den svenska marknaden anges i arbetarskyddsstyrelsens svar uppgifter om antal leverantörer (enligt uppgift från Plast- och Kemikalieleverantörers Förening) samt klassificering av cancerframkallande ämnen enligt styrelsens kungörelse om hygieniska gränsvärden.

En rad ämnen, vilka av styrelsen angivits förekomma i Sverige, t.ex. polycykliska kolväten och nitrosaminer, utgör substanser som icke med- vetet tillsatts kemiska produkter, utan som förekommer som förorening- ar eller bildas vid olika processer (förbränning etc.) och därigenom kan ge upphov till exposition. Sådan exposition kan givetvis förekomma på vissa arbetsplatser även när det gäller i livsmedelsråvaror och i djurfoder naturligt förekommande ”cancerframkallande” ämnen (mykotoxiner etc.) Arbetarskyddsstyrelsen har därefter gett en mer detaljerad redogö- relse för vad som är känt beträffande användningen av och exposition för ämnena på IARC:s och NCI:s listor samt listan över promotorer, varvid i tillämpliga fall även hygieniska gränsvärden angivits. Styrelsen

Tabell 4:9 Specifika carcinogena ämnen i arbetsmiljön av IARC (t.o.m. 1982) bedömda som humancarcinogener eller med stor sannolikhet humancarcinogener.

Ämne Administrativ Användningsområden/branscherb reglering i Sverige3

Akrylnitril C-ämne 1978 främst. av syntetfibrer, ytbelägg-

ningar, ingen tillv. i Sverige f.n.

Arsenik, vissa C-ämne 1974 smältverk (Rönnskär), träimpreg-

arsenikföreningar nering, glasindustri

Asbest C-ämne 1974 (utom bromsbandstillv., bilverkstäder, Krokidolit som är rivning av byggnader m.m. A-ämne)

Bensen C-ämne 1974 koksverk; i motorbensin

Benso(a)pyren C-ämne 1981 bildas vid pyrolys av stenkol i gas—

Beryllium och C-ämnen 1974

och koksverk, i stenkolstjära

tillv. av berylliumkeramik, lege-

föreningar ringsämne, lysrörstillv., elektronik Dietylsulfat B-ämne 1974 inom viss kemisk industri Dimetylsulfat B-ämne 1974 inom viss kemisk industri Krom och/ C-ämnen 1974, 1978 Sprutlackering, förkromning, eller vissa (kromsyra och tillv. av industrifärger kromfören. kromater) Nickel och/eller C-ämnen 1974 ackumulatortillv., stålindustri nickelföreningar Orto-tolidin B-ämne 1974 reagenskemikalie (3,3'dimetyl- benzidin) Senapsgas B-ämne 1978 ingen känd användning i Sverige (bis-(2-klor- etyl)su1fid) Vinylklorid C-ämne 1974 tillv. och bearbetning av PVC

___—”___—

3 Enligt den aktuella gränsvärdeslistan från arbetarskyddsstyrelsen (AFS 1981 :8 ). S.k. A-ämnen får ej förekomma i arbetslivet, B-ämnen kräver tillstånd från yrkesinspektionen och C-ämnen är sådana som markerats som carcinoge- ner med gränsvärde.

13 Enligt arbetarskyddsstyrelsen.

har, när säkra uppgifter saknas om huri Sverige förekommande ämnen används, utnyttjat internationella källor, exempelvis dokumentation från IARC. Den senare är av naturliga skäl ibland avsevärt mer omfat- tande beträffande användningsområde/ förekomst och dessa uppgifter är ej alltid tillämpliga för svenska förhållanden.

Exempel på användningsområden redovisade av arbetarskyddsstyrelsen som inte torde vara aktuella i vårt land är etylenimin för avloppsrensning, etylmetan- sulfonat som bekämpningsmedel, tris(2, 3-dibrompropyl)fosfat som flamskydds- medel samt PCB som mjukgörare i plast och som härd- eller värmebadsolja. Flera uppgifter rörande användning som bekämpningsmedel avser uppenbarligen för- hållanden i andra länder.

5 Formaldehyd är ej upptagen på någon av de listor som tillställts arbetarskyddsstyrelsen men detta ämne har se- dermera av IARC be- dömts som cancerfram- kallande i djurförsök (1982). Substansen har stor användning vid framställning av fenol- och karbamidplaster, inom färg- och limindu- strin mm. och kan även förekomma i artiklar som spånplattor.

Styrelsen redovisar även branschinterna utredningar som utförts inom den grafiska branschen och textilbranschen samt inom färgindustrin. Uppgift om förekomst och användning av specifika ämnen som av IARC bedömts som cancerframkallande eller sannolikt cancerframkal- lande för människor (grupp 1 och grupp 2 enligt översikt 1982) samt typ av administrativ reglering (A-, B- eller C-ämne) anges i tabell 4:9. Äm- nen, som utgör aktiva beståndsdelar i läkemedel eller som ej'får före- komma i arbetslivet (A-listan) är ej medtagna, ej heller komplexa bland- ningar eller blandexpositioner där det cancerframkallande ämnet (äm- nena) ej kunnat identifieras. För 4 substanser, som har större industriell betydelse och som tillverkas i Sverige, ger slutligen arbetarskyddsstyrel- sen en redovisning av den historiska utvecklingen med angivande av producerade kvantiteter.

Användningen sett ur ett historiskt perspektiv beskrivs för bensen, etylenoxid, formaldehydS och vinylklorid. Bensen började utvinnasi Sverige ur stadsgas 1915 och under andra världskriget uppfördes flera anläggningar för sådan utvinning. Därefter började man framställa bensenkolväten ur petroleum, ett framställ- ningssätt som numera dominerar. Etylenoxidproduktion startade strax före det andra världskriget. I dagsläget finns endast en anläggning för sådan produktion, nämligen i Stenungsund, med en kapacitet om 40 000 ton/år. Formaldehydpro- duktionen har stigit oavbrutet sedan andra världskriget och är nu ca 220 000 ton/år. Produktionen av vinylklorid var 1974 105 000 ton sammanlagt i Stockvik och Stenungsund.

I samband med genomförda kollektivdosberäkningar har styrelsen försökt uppskatta storleken av de inom olika branscher exponerade populationerna. Styrelsen konstaterar därvid att uppgifter rörande an- talet exponerade i dag är mycket svårt att få fram, om någon större exakthet önskas.

Redovisning av antalet anställda i olika branscher finns bl.a. i SCB:s årligen redovisade statistik. Denna kan då redovisa antalet tjänstemän/arbetare på en viss detaljeringsnivå (s.k. 5-siffernivå enligt SNI-koden), exempelvis antalet an- ställda i pappers- resp. pappindustri. Uppgifterna härrör från folk- och bostads- räkningarna. För att kunna begränsa den aktuella gruppen skulle en redovisning av själva yrket behövas, och framför allt hur många som arbetat med den speciella metoden/processen. För det senare är även de redovisningar som görs av yrkes- grupper otillräckliga. En viss information som kompletterar den som ges ovan kan också fås via LO-förbundens medlemsantal.

Sammantaget konstaterar styrelsen, att ett någorlunda exakt angivan- de av den exponerade gruppen fås enbart i de fall där specialundersök- ningar gjorts av ett specifikt ämne eller av en speciell yrkesgrupp.

För 16 av de ämnen som bedömts av IARC samt för ett ämne från NCI:s lista redovisas uppgifter om expositionsnivåer. Uppgifterna ba- seras huvudsakligen på mätningar som inrapporterats från yrkesinspek- tionen. Det framgår att för några av ämnena finns ett omfattande mate- rial, medan det för andra är mer begränsat.

Dosberäkningar i form av kollektiva expositionsdoser (tab. 4:10) har gjorts för arsenik, asbest, bensen, etylenoxid, vinylklorid och formalde- hyd. Arbetarskyddsstyrelsen framhåller med anledning härav, att efter- som uppskattningen av antalet exponerade är grov, medför detta mot- svarande osäkerhet vid beräkning av kollektivdos. Speciellt gäller detta

Tabell 4:10 Sammanfattning av kollektivdoser' per år för några ämnen inom ar- betsmiljön (uppgifter från arbetarskyddsstyrelsen 1981).

Ämne Dagsläget Historiskt (fram till omkr. 1970)b

Arsenik 4 x 103 mg ca 5 ggr

Asbest 3 )( 10ll fibrer ca 150 ggr

Bensen 8 x 106 mg ej redovisat

Etylenoxid 5 x 106 mg 2—20 ggr Vinylklorid 4 x 106 mg 25—75 ggr (år 1945—74)

Formaldehyd 12 x 106 mg ej redovisat

** Arbetarskyddsstyrelsen har vid sina dosberäkningar avsett inandad mängd (se text i bil. 17). b Antal ggr större årlig kollektivdos jämfört med dagsläget.

när den exponerade gruppen är stor, men med en liten eller måttlig exposition. En kraftigt exponerad liten grupp lämnar inte motsvarande osäkerhet i kollektivdosuppskattningen.

Sta tens livsm edels verk

Livsmedelsverkets huvudrapport innefattar uppgifter om förekomman- de halter i livsmedel för ett 20-tal substanser. Verkets genomgång har avsett ämnen bedömda av IARC samt ämnen på listan över promotorer m.fl. modifierande faktorer. På grundval härav, och med kunskap om förbrukningen av olika livsmedel, har verket gjort en uppskattning av det genomsnittliga intaget av dessa ämnen (individdoser). På begäran av cancerkommittén har livsmedelsverket sedermera gjort omfattande kompletteringar av sin första rapport med avseende på bekämpnings- medelsrester, nitrosaminer, polycykliska kolväten, tungmetaller, ämnen utlösta från vissa förpackningsmaterial m.m.

För att kunna bedöma de redovisade analysvärdenas representativitet krävs kännedom om den provtagningsmetodik som använts. Verket har därför även lämnat en beskrivning av de rutiner som tillämpas vid det omfattande provtagningsprogram för livsmedel som leds av verket.

I tabell 4:11 redovisas haltbestämningar för den del av dessa ämnen, företrädesvis med avseende på livsmedel där särskilt höga halter påvi- sats, eller som svarar för en stor del av det totala intaget av ämnet i fråga. Substanserna har indelats enligt de av IARC använda bedömningskri- terierna, varvid ämnen som kan anses som humancarcinogena eller med stor sannolikhet humancarcinogena (grupp 1 + 2 A) sammanförts till en grupp. Dessutom upptas här ämnen för vilka humandata saknas, men där likväl tillgängliga erfarenheter (mycket aktiva experimentalcarcino- gener vilka framkallar tumörer i multipla lokalisationer och i flera djurarter etc.) motiverar att dessa substanser i praktiken betraktas som humancarcinogener. Hit hör t.ex. vissa nitrosaminer. Vidare har i tabel- len upptagits expositionsdata för några andra i sammanhanget intres- santa ämnen.

Tabell 4:11 Halter av några olika ämnen i livsmedel (uppgifter från livsmedelsver- ket).

Ämne Livsmedel Halt i mg/kg Approximativt (mg/l) intag av ämnet mg/person 0. år

Humancarcinogena ämnen eller ämnen som med stor sannolikhet är carcinogena för människa vid tillförsel med födan (se text)

Aflatoxina jordnötter 0—0,005 litet Akrylnitrilb öl, läskedrycker ( 0,005 0,018 Arsenika fisk 1— 5 30 skaldjur 5 10 totalt — 55 Asbesta vin några fibrer/l dricksvatten ( 0,03 —3 x 10[ fibrer/l Benso(a)pyrenc rökt fisk 0,001 0,0003

korv grillad över öppen eld 0,054 bladgrönsaker 0,0001 0,01 margarin 0,0005 0,01

totalt — 0,03 N-Nitrosodimetylamind rökt fisk 0,0005—0,0035

stekt bacon 0,0014 öl ( 0,0001— 0,0065 0,01]e N-Nitrosopyrrolidind stekt bacon 0,01 1 —

rimmat sidfläsk 0,003 — Flyktiga N-nitros- stekt bacon 0,013

aminer, totaltd stekt sidfläsk 0,004

kakao 0,002

totalt _ 0,04_0,4f Vinylkloridb margarin, m.m. (0,002 (0,04

Några ämnen vilkas carcinogena verkan för människan f.n. är oklar Cyklamata sötningsmedel 700

Sackarina sötningsmedel 1 800 Dietylhexylftalat plastinlägg till (0,01 mg/l

(DEHPb) dryckeskapsyler

PC Ba havsfisk 0,1 0,8 strömming, sill 0,3—0,6 1,6 smör 0,03 0,2 humanmjölk 0,02 — totalt 6

Toxafena strömming, sill 0,4 0,8

& Rapport från livsmedelsverket till cancerkommittén 1981-04-03 b PM från livsmedelsverket angående ämnen i förpackningsmaterial 1983-10-20 C PM från livsmedelsverket angående PAH i livsmedel 1983-10-19 4 PM från livsmedelsverket (B-G. Österdahl) angående N-nitrosoföreningar i livsmedel 1983-10-25 e B-G. Österdahl (1983) f S.A. Slorach (1981)

Intaget anges här som genomsnittsbelastningen per person och år i Sverige, vilken har uppskattats genom att multiplicera förbrukningen av olika livsmedel per person med summan av de funna halterna. En begränsning, som kan medföra att intaget i vissa fall underskattats, är att endast en del av livsmedelssortimentet är analyserat. Livsmedelsverket bedömer dock att det undersökta sortimentet är stort nog för att storleks- ordningen (på tiopotensen när) av belastningen av det angivna ämnet skall var riktig men påpekar, att det finns grupper av människor med avvikande intagsmönster som ger större, eller kvalitativt sett annorlunda kemisk belastning än genomsnittet.

Bland mögelgifterna (mykotoxiner) redovisas aflatoxin och sterigma- tocystin. Aflatoxin har enligt livsmedelsverket tidigare påträffats i för- hållandevis stora mängder i julnötter (i början av 1970-talet) och, likaså tidigare, även påvisats i mjölk. Enligt verket finner man numera inga påvisbara mängder i mjölk och inga nämnvärda halter i t.ex. jordnötter eller mjöl. I vissa produkter (bl.a. pistagemassa) som används inom bageriindustrin har dock aflatoxiner påvisats även under senare år. Nyligen har aflatoxin påvisats även i mögelangripet, mjukt matbröd (Dich m.fl. 1979). Mögelgiftet sterigmatocystin har däremot inte påträf- fats trots analyser av ett stort antal brödprodukter och cerealier.

Vissa data tyder dock på att problemet med mögelgifter kan vara mycket mer omfattande än vad de av livsmedelsverket uppgivna analys- värdena utvisar. I det arbete där livsmedelsverket redovisar förekomsten av mykotoxiner i matbröd och andra livsmedel (Vår Föda 31, 1979, nr 6) påpekas således, att kunskaperna rörande eventuell aflatoxinbildning i andra ”spontanmöglade” livsmedel (t.ex. ost) är mycket ofullständiga.

Halterna av aflatoxin i några av de brödprov som undersöktes av verket var anmärkningsvärt höga (> 15 000 tig/kg i zonen närmast mögelkolonin i ett prov) varjämte en spridning av avsevärda mängder av toxinet till icke angipna partier av brödet kunde konstateras. Den sistnämnda iakttagelsen innebär således, att vid konsumtion av matbröd som uppvisar mögelfläckar elimineras inte risken för exposition för aflatoxin genom att de angripna områdena skärs bort. Konserve- ringsmedel har endast en viss hämmande inverkan på mögeltillväxt och toxin- bildning. Försök med bröd som artificiellt ympats med Aspergillusjlavus (förva- ring vid 220C) visade, att redan efter två dygn, när mögelkolonin hade en diameter av endast ca 0,5 cm, påträffades i zonen närmast kolonin aflatoxin i en halt uppgående till 30 000 tig/kg (högsta tillåtna halt i livsmedel är 5 tig/kg). Varje år konsumeras i Sverige ca 200 000 000 kg matbröd. Även om endast en procen- tuellt liten andel av det bröd, som konsumeras, har enstaka toxinproducerande mögelkolonier, kan detta innebära avsevärda kollektivdoser. Till detta kommer det faktum, att nötter och aprikoskärnor ingalunda utgör de enda till Sverige importerade livsmedel som visats vara kontaminerade med dessa toxiner.

Livsmedelsverket anger i sin rapport till cancerkommittén att sterigmatocystin ej kunnat påvisas i de hundratals produkter som analyserats. Erfarenheter från USA har utvisat att zearalenon och sterigmatocystin kan förekomma i bönor och ärter. I en begränsad svensk mögelundersökning omfattande 73 prov av bruna och vita bönor samt gula och gröna ärter påvisades Aspergillus flavus och A. versicolor sporadiskt — förutom en rad andra toxinproducerande svampar (hög- gradig infektion särskilt av bruna bönor; 23—43 % av proven infekterade med Aspergillus-arter, 22—25 % med Alternaria-arter; höga halter ochratoxin). Den sistnämnda arten har förmåga att producera sterigmatocystin. I en serie av 194

prov av bönor och ärter påvisades zearalenon direkt i ett prov, däremot ej sterigmatocystin. De ovan omnämnda undersökningarna avsåg prov tagna under perioden 1976-1978 (Åkerstrand och Josefsson 1979).

Arsenik förekommer främst i fisk och skaldjur. I Sverige har en omfat- tande analysserie gjorts av den totala arsenikhalten i livsmedel omfattan- de över 800 prover. Verket påpekar därvid, att arsenik i fisk till större delen föreligger i organisk form. I litteraturen anges, att oorganisk arsenik ofta påträffats i avsevärda halter som förorening i viner beroen- de på användning av arsenikhaltiga bekämpningsmedel i vinodlingarna (Pershagen och Vahter 1979).

Asbest påträffas enligt verket i vin, samt i låga halter i dricksvatten (jfr avsnitt 4.3.6 om dricksvatten). Vid äldre filtreringsteknik har vinet kon- taminerats med asbest. Dock har endast vissa vinsorter filtrerats med denna teknik.

Benzidinbaserade färgämnen används, eller har använts, i viss ut- sträckning vid infärgning av material som kommer i kontakt med livs- medel. Livsmedelsverket framhäller, att utlösning av carcinogena ami- ner som 3,3'-diklorbenzidin kan ske från sådant material. Några samla- de uppgifter finns dock ej om vilka färgämnen som används för livsme- delsförpackningar i Sverige i dag och analysdata beträffande eventuell förekomst av sådana ämnen i livsmedel saknas.

Benso(a)pyren ( BaP) och andra polycykliska aromatiska kolväten, PAH, påträffas framför allt i rökta och grillade fisk- och köttvaror men även i bladgrönsaker, margarin och matoljor. Det totala intaget av 9 olika polycykliska aromatiska kolväten har uppskattats till i genomsnitt ca 1,2 mg/person och år.

Rester av olika bekämpningsmedel som förekommer på IARC:s och NCI :s listor över experimentalcarcinogener och vilka rutinmässigt ana- lyseras i födoämnen (captan, klordan, klortalonil, DDD + DDE + DDT, dicofol, dieldrin, heptaklor, hexaklorbensen, lindan, quintozen, tox- afen) påträffas mer eller mindre regelbundet framför allt i importerade livsmedel. Analysdata för åren 1976— 80 finns redovisade av livsmedels- verket i en särskild rapport (Pesticide Residues in Fruits and Vegetables on the Swedish Market 1976-1980, Vår Föda 34(l982) Suppl. 3). Analys- resultaten, vilka således ej gör anspråk på representativitet för konsum- tionen inom landet, presenteras som fördelningen av antal prov för olika varuslag med resthalter inom vissa intervall normaliserade med hänsyn till den av verket administrativt fastställda, högsta godtagna resthalten. Mjukgörarna DEHP och DEHA förekommer i förpackningsmaterial av PVC. Livsmedelsverket anger mycket låga halter av DEHP (under verkets detektionsgräns, 0,01 mg/l) i läskedrycker o.d. från PVC-inlägg i plastkapsyler samt en möjlig hög exposition för mjukgöraren DEHA via ost (7-20 mg/ person och dag). Den sistnämnda substansens carcino- gena verkan för djur bedömdes 1982 av IARC som icke fullt klarlagd.

Eftersom dessa folier även används för förpackning av andra feta livsmedel (köttfärs m.m.) borde i den totala genomsnittliga individdosen även tillskott från sådana livsmedel medräknas. Vad avser DEHP anger livsmedelsverket att denna substans genom sin närvaro i kapsylinlägg kan ge upphov till en försumbart låg kontaminering av läskedrycker etc. Av produktkontrollnämndens svar framgår

emellertid att DEHP även påträffats av livsmedelsverket i plastfolie avsedd för förpackning av feta livsmedel (2 av 30 prov) ”vilket var något överraskande eftersom förfrågningar hos berörda branscher 1981 antydde att endast DEHA förekom i sådana sammanhang” (DEHP är förbjuden som mjukgörare i förpack- ningsmaterial för feta livsmedel i USA och vissa andra länder;jfr Vår Föda 1982). Enligt produktkontrollnämnden kan det förutsättas, att migrationsförsöken med DEHA även är representativa för DEHP. I den mån film mjukgjord med DEHP förekommer, innebär detta således att motsvarande höga kontaminering av livs- medel även med denna mjukgörare kan förekomma. På grundval av här tillgäng- liga uppgifter är det dock inte möjligt att avgöra hur utbredd användningen av denna folietyp f.n. är. I vilken usträckning DEHP förekommeri andra typer av förpackningsmaterial för livsmedel är oklart. Enligt livsmedelsverket torde sådan användning vara ytterst begränsad.

Av tungmetallerna redovisar verket kadmium, krom, bly och nickel men anför samtidigt att man anser, att det inte finns vetenskapligt stöd för antagandet att dessa ämnen är cancerframkallande då de intas via födan. Eftersom den totala kadmium— och blybelastningen är toxikolo- giskt intressant från andra utgångspunkter än carcinogen verkan, har livsmedelsverket här genomfört en totalanalys för dessa metaller (Slo- rach m.fl. 1983) med avseende på kosten.

Nitrosaminer -— Problem sammanhängande med förekomst av nitros- aminer i födan har behandlats av livsmedelsverket i en särskild rapport publicerad i Vår Föda och som tillställts cancerkommittén (”Nitrates, nitrites and N-nitroso compounds; Studies on their chemistry, occurren- ce and toxicology with special reference to Swedish food”, Vår Föda 33 (1981) Suppl. 2).

Flyktiga nitrosaminer påträffas i en rad livsmedel framför allt i nitrit- behandlade charkuterivaror och rökta produkter men även i kryddor, kakao, whisky, öl, tuggtobak och snus. I Sverige har de högsta halterna påvisats i snus, tuggtobak och stekt bacon. Snus och tuggtobak innehål- ler dessutom höga halter (upp till 80 mg/kg torrvikt) av icke flyktiga nitrosaminer som N'-nitrosonornikotin (dvs. samma nitroserade — i djurförsök carcinogena —— produkt som förekommer i tobaksrök).

Som framgår av verkets material är bildningen av nitrosaminer från nitrit och aminer i livsmedel en allmänt förekommande process som kan ske vid livsmedlens tillredning och förvaring men även i människans

mag-tarmkanal. Således kan t.ex. avsevärda halter (ca 10 jig/kg) av dimetylnitrosamin bildas i

tonfisksallad som stått under några timmar vid rumstemperatur med vinägerba- serad salladsdressing. Nitrosaminer bildas därvid i den sura miljön från dimetyl- amin i tonfisken och nitrit som uppstått genom bakteriell reduktion av nitrat i salladen.

Livsmedelsverket påpekar, att det finns all anledning att anta att många av de påvisade nitrosaminerna är carcinogena för människa, men att det f.n. är omöjligt att kvantifiera risken associerad med närvaron av dessa ämnen i födan. Mot bakgrunden av den rådande osäkerheten rörande storleken av cancerriskerna förknippade med närvaron av nit- rosaminer i kosten föreslås i den nyss nämnda rapporten i Vår Föda likväl en rad åtgärder för att reducera expositionen. Exempel på dylika åtgärder är tillsats av askorbat tillsammans med nitrit vid konservering

för att minska bildningen av nitrosaminer, vilket enligt uppgift från livsmedelsverket numer sker regelbundet, minskning av konsumtionen av grönsaker med extremt hög nitrathalt (t.ex. rödbeta), undvikande av övergödning med kvävehaltiga gödningsmedel inom jordbruket m.m. Det framgår vidare av materialet att administrativa åtgärder vidtagits i USA för att minska halten nitrosaminer i vissa produkter.

Vinylklorid kan utlösas från förpackningsmaterial i plast och har tidi- gare förekommit i halter upp till 0,6 mg/kg i själva livsmedlet. Numera har enligt livsmedelsverket kvaliteten på förpackningsmaterial förbätt- rats, så att knappt påvisbara mängder vinylklorid påträffats. Som första land i världen införde Sverige 1975 en högsta tillåten mängd vinyklorid i livsmedel av 0,05 mg/kg. I och med att en förbättrad analysmetodik infördes sänktes denna gräns 1978 till 0,01 mg/kg.

Socialstyrelsens läkemedelsavdelning

Uppgifter om aktiva beståndsdelar i läkemedel som är registrerade i Sverige finns lagrade i socialstyrelsens datorbaserade läkemedelsinfor- mationssystem. För varje substans förekommer här följande exposi-

tionsrelaterade uppgifter: El tusental sålda förpackningar

EJ tusental doser ex. tabletter, ml lösning, gram salva etc. I:! antal definierade dygnsdoser per tusen innevånare och dag |:! tusental definierade dygnsdoser, uttryckt som totalförbrukning under 12 månader

Redovisade siffror avser försäljning från läkemedelsgrossist till apo- tek. Lagerhållningen på apotek är emellertid så begränsad, att redovis- ningen kan anses utgöra ett mått på leveranserna från apoteken. Den egentliga konsumtionen av läkemedel är emellertid i realiteten mindre genom att föreskrivna läkemedel inte alltid förbrukas, något som man i här förevarande sammanhang får bortse från.

I registret finns även uppgifter om farmakologiskt inaktiva bestånds- delar, dvs. beståndsdelar som tillförs preparaten av tekniska orsaker, t.ex. färgämnen, utfyllnadsmedel, stabilisatorer och liknande. Vidare ingår uppgifter om vissa hjälpämnen vilka används vid tillverkningspro- cesser, men som elimineras från preparatet och därför inte förekommer i någon nämnvärd utsträckning i den färdiga produkten (lösningsmedel etc.).

Socialstyrelsens huvudrapport till cancerkommittén 1981-08-20 om- fattar uppgifter om förekomst av ca 40 aktiva substanser i olika namn- givna läkemedel. I kompletterande skrivelser har vidare uppgifter läm— nats om förbrukade kvantiteter samt farmakologisk gruppering för de aktuella, aktiva läkemedelsbeståndsdelarna. Uppgift om förekomst av inaktiva beståndsdelar från de aktuella listorna lämnas även. Styrelsens redovisning skall i princip vara heltäckande för alla registreringspliktiga läkemedel. En mindre andel av konsumtionen utgörs dock av icke regi- strerade läkemedel (bl. a. s. k. licenspreparat), vilka ej innefattas i redo- visningen. Verket har även tillställt cancerkommittén en allmän redovis-

Tabell 4:12 Vissa expositionsdata för carcinogena eller misstänkt carcinogena beståndsdelar i läkemedel (uppgifter från socialstyrelsen avseende år 1980).

Ämne försåld mängd dygnsdoser (kg) (i tusental) Hjärt- och kär/medel Acetamidav b 0,3 17 Reserpin 0,1 321c Medel vid blodsjukdomar och maligna tumörer Cyklofosfamid 24 313 Daktinomycin — 3 Klorambucil 0,5 48 Melfalan 0,8 83 Thiotepa — 23 Kemoterapeutika samt medel mot svampinfektioner Griseofulvin 544 1 089 Metronidazol 461 901 Antiparasitära medel DDTd 89 — Medel vid psykiska rubbningar, organiska nervsjukdomar m.m. Fenobarbital 833 9 624 Fenytoin 2 174 7 245 Febernedsättande och smärtstillande medel Fenacetine 1 458 2 472 Medel inom gynekologi och obstetrik — Östrogena hormonr Etinylöstradiol 6 146 578 Mestranol 0,3 7 317 Östradiol 29 22 000 Östriol 6 6 428 Medel inom gynekologi och obstetrik — Progestagena hormon Etynodiolå — — Medroxiprogesteron 82 14 699 Megestrol 0,03 7 Noretisteron 8 13 451

Noretisteronacetat 13 1 549

Medel mot seborre' Selendisulfid 979 27 279

Farmakologiskt inaktiva beståndsdelar Brilliant blue FCF — — C.I. 42090 (färgämne, ingår i ett medicinskt schampo samt i ett medel mot parkinsonism) — Captan (konserveringsmedelb) Tiourinämneav ** (i två sedativa — — medel, varav ett avsett för barn)

u- |

& Substansen ingick 1981 i 1 läkemedel, men har senare borttagits ur detsamma. b Upptagen som aktiv beståndsdel i socialstyrelsens rapport. C Konsumtionen kraftigt reducerad sedan 1980. Antalet definierade dygnsdoser för en 12 månadersperiod före sista kvartalet 1983 var 135 000. d Inkluderar viss veterinärmedicinsk användning. e Samtliga medel innehållande fenacetin avregistrerades 1982. f Omfattar ej s.k. konjugerade östrogener vilka ingåri 1 preparat. 8 Ingicki ] preparat 1980 och 1981; förbrukningsuppgifter saknas.

ning för läkemedelsavdelningens handläggning av frågor som rör can- cerframkallande läkemedel (PM 1983-03-28).

Socialstyrelsen redovisar i sin rapport också några avregistrerade preparat. De sista preparaten innehållande arseniktrioxid avregistrera- des 1971. Vidare ges en sammanställning av förbrukningen av vissa ämnen under perioden 1972—1980.

Det har inte varit möjligt för cancerkommittén att på grundval av socialstyrelsens material bilda sig en uppfattning om den speciella pro- blematik och de särskilda motiv som ligger till grund för att tillåta användning av ämnen från de här aktuella listorna i läkemedel i varje enskilt fall. Kommittén har emellertid sammanställlt en kortfattad redo- visning för några av de aktuella beståndsdelarna vilka har varit föremål för internationell uppmärksamhet (avsnitt 4.4.5).

Bland de ämnen, som kan tänkas ha carcinogen verkan för människa, redovisar socialstyrelsen bl.a. ett antal aktiva komponenter i läkemedel avsedda för behandling av cancersjukdomar och vissa hormoner för användning i gynekologisk praxis. Ett ämne, metronidazol (se tabell 4:12), ingår i några vanliga läkemedel för behandling av stora patient- grupper för vissa infektioner (trichomonaskolpit; infektion i vagina). Den avsedda behandlingstiden är dock kort (7— 14 dagar).

Ett par andra ämnen, fenytoin och fenobarbital, tillhör den farmako- logiska gruppen ”medel vid psykiska rubbningar, organiska nervsjuk- domar m.m.” och används i stor utsträckning i huvudsak på indikatio- nen epilepsi.

För östrogena och progestagena steriodhormon föreligger en omfat- tande exposition, varav framför allt de perorala antikonceptionsmedlen svarar för en avsevärd andel av totalförbrukningen uttryckt som definie- rade dygnsdoser.

I tabell 4:12 anges expositionsdata för ett antal carcinogena eller misstänkt carcinogena aktiva komponenter i läkemedel under 1980 i form av uppgift om försålda mängder samt totala antalet sålda definie- rade dygnsdoser. Några farmakologiskt inaktiva beståndsdelar anges även.

Den mycket speciella problematik som är förknippad med använd- ningen av cancerframkallande eller misstänkt cancerframkallande läke- medel kommenteras särskilt i avsnitt 4.4.5 och 4.4.6.

Statens naturvårdsverk (SN V)

Naturvårdsverkets rapport innehåller data rörande svenska haltmät- ningar i luft, mark, vatten och några indikatorväxter (mossor, lavar) av ett antal av de ämnen som finns på de av cancerkommittén överlämnade listorna. Vidare redovisas vissa uppgifter om utsläppta mängder av olika ämnen till luft och vatten från fasta anläggningar och motorfordon. Därutöver ingår en litteraturstudie beträffande haltmätningar inom och utom landet som IVL utfört på uppdrag av cancerkommittén, samt en omräkning till svenska förhållanden av vissa expositions- och utsläpps- data från en konsultrapport utförd på uppdrag av EPA (Environment

Protection Agency i USA). I naturvårdsverkets rapport ingår egna be- räkningar av den kollektiva expositionen för 7 ämnen. Slutligen ges en historik över utsläppssituationen vad avser motorfordonstrafik och energiproduktion.

I tabell 4:13 redovisas vissa uppgifter för ett urval av de uppgifter som lämnats om svenska haltmätningari luft. Provtagningsperioden varierar från ett dygn upp till ett år. Enstaka stickprovsmätningar ingår också. Naturvårdsverket påpekar särskilt, att den maximala halten av vissa av de aktuella ämnena i luft ibland ligger långt över rapporterade, genomsnittliga halter. Så har t.ex. för krom och nickel i vissa industriorter uppmätts maximala nivåer som med en faktor 10—25 översti- ger medelhalten. Höga halter av metaller i mark, vatten och vissa växter har oftast uppmätts i närheten av industrier med utsläpp av ifrågavarande metall. Verket

Tabell 4:13 Exempel på uppmätta luftkoncentrationer i Sverige (uppgifter från naturvårdsverket 1981).

___—___—____——————

Ämne Mätbetingelser Luft- koncentrationa

Bensen

Benso(a)pyren

Benso(a)antracen

Benso(b)fluoranten

1,2-dibrometan 1,2-dikloretan Formaldehyd

Hexaklorbensen

Kadmium

Krom

Nickel

PAH totalt (19 st) PCB

Svaveldioxid

Gatumiljö (min.—max.) Gatumiljö (stickprov medelvärde) Bakgrundsluft (21 dygn)

Gatumiljö (medelvärde [ år) Bakgrundsluft (medelvärde, 21 dygn) Gatumiljö (medelvärde, 14 dygn) Bakgrundsluft (medelvärde, 21 dygn) Gatumiljö (medelvärde, 14 dygn) Gatumiljö (medelvärde, 4 dygn) Gatumiljö (medelvärde, 4 dygn)

Inomhusluft, barnstugor (medel-maxvärden) Bakgrundsluft Stadsmiljö Gatumiljö (månadsvärde, medel-max.)

Stadsmiljö, ovan tak (10 dygn, medel-max.)

Olika industriorter (månader, medelvärde)

Olika industriorter (månader, medelvärde)

Gatumiljö (medelvärde, 1 dygn) Bakgrundsluft (medelvärde, 23 dygn) Stadsmiljö (medelvärde, 23 dygn) Stadsmiljö (max. dygnsmedelvärden) Stadsmiljö (vinterhalvårs-medelvärde)

26— 1 10 ug/m3 45—450 ug/m-l 0,2 ng/m3

6 ng/mJ

0,8 ng/m3

0,9 ng/mJ 0,8 ng/m3

3,2 ng/mJ 0,1—0,8 ug/m3 0,25— 1,4 |,ig/m3 100—300 ug/ml

0,006 ng/m3 0,3 ng/mJ 2—3 ng/m3 8—20 ng/m3

40—240 ng/m3 60 ng/m3

50 ng/m3 0,02—0,3ng/m3 0,05—2,6 ng/m3 400—600 |.tg/m3 40— 140 tig/m3

& Obs. 2 olika sortangivelser.

redovisar, förutom ämnena på de aktuella listorna, bl.a. förekomst av eten, formaldehyd, metylenklorid och perkloretylen.

I tabell 4:14 redovisas utsläpp till luft och vatten år 1978 från förbränning av fossila bränslen i fasta anläggningar, sopförbränning och annan förbränning (bostadsuppvärmning m.m.), från bensin- och dieseldrivna bilar samt från olika typer av industrianläggningar.

Naturvårdsverket har vidare genomfört dosberäkningar utifrån svens- ka haltmätningar i utomhusluft omfattande arsenik, bensen, benso(a)- pyren, eten, etylenoxid, formaldehyd och vinylklorid. Verket har med hänsyn till halternas variation med årstid och plats (centrum, förort, glesbygd etc.), individernas uppehållstider på olika platser m.m. beräk- nat årsmedelvärden för den luft som boende i glesbygd och tätorter av olika storlek inandas (tabell 4:15).

Naturvårdsverket understryker, att de data som finns avseende ut- släpp och förekomst i yttre miljön av carcinogena ämnen är knapphän- diga och att det är angeläget att få till stånd en bättre kartläggning av utsläpp och förekomst i den yttre miljön och i produkter. För dosberäk- ningar är enligt verket underlaget mycket bristfälligt då det gäller före-

Tabell 4:14 Kända totala utsläpp i Sverige till luft och vatten år 1978 i ton/år av några ämnen (uppgifter från naturvårdsverket 1981).

Ämne ton/år till luft ton/år till vatten Akrylnitril 0,5

Arsenik 125 760 (Asbest 4 000 3)

Bens(a)antracen 0,5 &

Bensen 3 800 **

Benso(a)pyren 5 Beryllium 0,5

1,2-Dikloretan 400 0,5

Eten 14 000 3

Formaldehyd 2 300 &

Etylenoxid 35

Kadmium _ 10 4(6) b Koltetraklorid 25

Krom 150 260 (280)b Nickel 200 90 (120)b PAH totalt (15 st) 200

Vinylklorid 800 4 Svaveldioxid 690 000

&

& Utsläpp huvudsakligen från bilar (värdena för asbest avser förbrukad mängd i form av bromsbelägg för motorfordon, ej utsläpp). b Inklusive kommunala reningsverk. Risk finns här för dubbelräkning då många mindre industrier är anslutna till kommunala reningsverk.

Tabell 4:15 Exposition av hela/del av svenska befolkningen uttryckt som halt per m3 inandningsluft multiplicerad med antal exponerade personer (uppgifter från naturvårdsverket 1981).

Ämne g/mJ x antalet exponerade personer

Arsenik (hela befolkningen) 0,016 Bensen (befolkningen i urbaniserade områden) 31 Bensen (från tankning av fordon) 0,8 Benso(a)pyren (hela befolkningen) 0,004 Eten (hela befolkningen) 45 Etylenoxid (befolkningen i Stenungsund) 0,00008 Formaldehyd (bilavgaser; hela befolkningen) 10 Vinylklorid (befolkningen i Stenungsund, 0,35

Stockvik och Sundsvall)

Anm: För att erhålla absorberade kollektivdoser per år måste angivna värden multipliceras med antalet ml luft (ca 7 000) som en individ i genomsnitt inandas under ett år samt med en faktor som anger den fraktion av ämnet i inandningsluft som tas upp i kroppen.

komsten av dessa ämnen i olika miljöer, t.ex. bostäder, fordon och olika gatumiljöer, och dessutom beträffande hur lång tid människan vistas i dessa olika miljöer. De dosberäkningar som utförts får enligt verket betraktas som ett första försök att göra sådana för svenska förhållanden varvid ambitionsnivån närmast varit att skatta dosernas storleksordning.

Flera orsaker anges som förklaring till att det kan föreligga brister i dataunderlaget, bl.a. att de ämnen som är intressanta ur cancersynpunkt inte tillhör de ämnen som man vanligen och rutinmässigt mäter i den yttre miljön.

Flera carcinogena eller misstänkt carcinogena ämnen för vilka det förekommer vidsträckt exposition, och vilkas närvaro ansetts bidraga till den förhöjda cancerincidensen i urbaniserade miljöer, härrör från för- bränning av fossila bränslen. Denna typ av föroreningar har enligt verket varit föremål för mer ingående analyser.

I svenska tätorter, med undantag för sådana med tung kemisk industri, svarar enligt naturvårdsverket bostadsuppvärmningen, energiproduktionen och trafi- ken för huvuddelen av de carcinogena ämnena i den yttre miljön. Verket konsta- terar vidare, att biltrafiken var av mycket ringa omfattning före 1950 och att bostadsuppvärmningen ofta skedde i små, ofta ved- eller koleldade enskilda anläggningar. Under 1950— 1960-talen skedde en övergång till eldning med olja i både små och stora anläggningar. Fjärrvärmen fick en allt större'betydelse för uppvärmningen av tätorternas centrala delar. I början av 1980-talet utgjorde oljan ca 90 % av fossilbränsleförbrukningen. Bilbeståndet ökade markant från ca 0,3 miljoner bilar 1950 till 3,0 miljoner bilar 1980. Antalet boende i tätorter ökade under samma tid från ca 4 miljoner till ca 6,6 miljoner.

Luftföroreningssituationen i våra tätorter har enligt naturvårdsverket förbätt- rats med avseende på föroreningar från bostadsuppvärmningen, men trafikens ökning har gjort att den sammanlagda föroreningssituationen ej förbättrats

6 Naturvårdsverket på- pekar att benso(a)pyren har flera brister som in- dikatorsubstans, bl.a. beroende på att sam- mansättningen av poly- cykliska organiska för— eningar varierar hos de olika utsläppskällorna och att ämnet BaP där- för endast kan tjäna som ett grovt mått på luftför- oreningsgraden med av- seende på denna typ av substanser. Vidare un- dergår B(a)P lätt om- vandling i atmosfären, främst genom fotoke- miska reaktioner.

7 Graden av absorption kan givetvis variera.

Figur 4:10 Utsläpp av benso(a)pyren i tätorter från bostadsuppvärmning och trafik i tätorter ( uppgifter från naturvårdsverket 1981).

Utsläpp B(a)P kg/år

Summa bostads—

1 000 .. . u ppva rm ning och trafik 800 Bostads- 600 uppvärmning 400

Bilar

200

1935 45 55 65 75 1980

Tabell 4:16 Utsläpp av olika ämnen från bensin- och dieseldrivna fordon; ton/år (uppgifter från naturvårdsverket 1981).

År Sot Kväve- Kolväten Koloxid Blya Benso(a)- (stoft) oxider totalt pyren

1960 13 000 55 000 73 000 460 000 — 0,15 1970 17 000 1 18 000 140 000 870 000 1 800 0,28 1980 20 000 164 000 175 000 1 100 000 1 100 0,35

& 705 ton 1982. Uppgifterna avser totala mängden bly i försålda kvantiteter bensin för respektive år.

nämnvärt. Utvecklingen i fråga om utsläppen av benso(a)pyren6 framgår av fig. 4: 10. Situationen har enligt verket försämrats mer än vad som framgår av figuren, eftersom bilavgaser har betydligt sämre spridning än utsläppen från bostadsupp- värmning. (Se också bil. 11 beträffande NO,). För att belysa utvecklingen av luftföroreningssituationen med avseende på motorfordonstrafiken redovisas i tab. 4:16 utsläppen av sot (stoft) samt några ämnen eller ämnesgrupper (både misstänkt carcinogena och andra).

Kollektiv- och individdoser för vissa ämnen

I sina rapporter till cancerkommittén har, som framgått, arbetarskydds- styrelsen (ASS), statens naturvårdsverk (SNV) och statens livsmedels- verk (SLV) redovisat dosberäkningar för ett antal carcinogena ämnen. För att kunna jämföra de olika bidragen har här värdena normerats till en gemensam skala. Resultatet av dessa uppskattningar redovisas i ta- bellerna 4: 17 och 4: 18. Alla beräkningar är (med något undantag) base- rade på dosuppgifter för 1981.

Härvid har årliga individdoser (tabell 4:17) angivits i mg/ person; i regel avser detta genomsnittligt intagen/inandad mängd7 för den totala befolkningen eller en

Tabell 4:17 Individdoser för vissa ämnen (uppgifter från arbetarskyddsstyrelsen (ASS), naturvårdsverket (SNV) och livsmedelsverket (SLV) 1981).

Ämnen för Doser i mg/person per år, är 1981 (för asbest i fibrer/person per år) vilka dos- beräkningar utförts Arsenik 80 Asbest 1 x 109 0,2 x 109 0,1 x 109 Bensen 20 100 200 2 000 4 000 Benso(a)- pyren Etylenoxid 20 x 103

Vinylklorid ca 700

Formaldehyd 1 300

2 600

Eten

ASS

SNV SLV

Rönnskär (50)b 0,011 0,042 0.249

bromsbandstill- verkning (100)b bilverkstäder (700)b rivning m.m. (700)b

bensinstationer 29 (10 000)b taxichaufförer

( 2 000)b bilverkstäder (30 000)b tankbilschaufförer (500)b koksverk (50)b

? 0,004 0,0245

bl.a. vid Berol 0,07 Kemi (250)b

bearbetning 10,8 (3 000)b

183 olika industr. 8,8 (7 000)b laminat m.fl.

industr. (l 000)b

? 39

(0,004—0,018)C 553 Skellefteå Skelleftehamn

? ?

(10,5—mc _

(0,001 — 0,006)C ca 0,03 Sundsvall

Stenungsund — (8 000)b

Stockvik och ( 0,4 Sundsvall

(94 500)b Stenungsund (8 000)b

** Huvudsakligen arsenik i organisk form.

Siffrorna inom parentes avser antalet exponerade i de fall doserna inte är genomsnittsdoser för hela landets befolkning.

c Siffrorna inom parentes avser variation mellan olika delar av landet.

Tabell 4:18 Approximativa kollektivdoser för vissa ämnen (uppgifter från arbetar- skyddsstyrelsen (ASS), naturvårdsverket (SNV) och livsmedelsverket (SLV) 1981.

Ämne Dosera i kg/år (1981)

ASS SNV SLV Arsenik 0,004 0,09 440 Asbest 3 x 10] '.(fibrer) ? ? Bensen 8 230 Benso(a)pyren ? 0,03 0,2 Etylenoxid 5 0,0006 Vinylklorid 4 (åren 1975—80) 2,5 ? Formaldehyd 12 70 Eten ? 300

Kollektivdoserna avser ibland en begränsad population, ibland hela befolk- ningen. Tab. 4:l7 över individdoser ger mer detaljer i dessa avseenden.

mg/personår x (antal personer)

Kollektivdosen (kg/år) = 1 000 000

mera begränsad population. Motsvarande årliga kollektivdoser(tabell 4: 18) erhål- les genom multiplikation med antalet exponerade personer, varvid sorten ut- trycks i kg/år. Vid användandet av en lineär extrapolationsmodell är således personrisken proportionell mot individdosen, och den kollektiva risken propor- tionell mot den kollektiva dosen.

Dosuppgifterna från arbetarskyddsstyrelsen gäller för vissa bestämda popula- tioner, angivna i tabell 4117. Naturvårdsverket redovisar i sin rapport uppgifter om genomsnittliga dosbidrag för några ämnen. I vissa fall anges totalbefolkning- ens exposition (inklusive variation mellan olika delar av landet) och för andra endast expositionen i en bestämd ort. Dosbidragen från formaldehyd och eten är uppskattade på grundval av utländska data.

De beräknade kollektivdoserna är mycket osäkra; i en del fall uppgår felet i uppskattningen förmodligen till en 10-potens. Kollektivdosen för etylenoxid med avseende på arbetsmiljön förefaller således ha baserats på icke aktuella expositionsuppgifter (förmodad genomsnittlig exposi- tionsnivå, 10 ppm), vilket antagligen lett till en avsevärd överskattning av expositionen.

Historiskt perspektiv

Trots knapphändiga data rörande förändringar i expositionen för car- cinogena ämnen kan vissa allmänna slutsatser dras rörande utveckling- en sett i ett historiskt perspektiv.

För de ämnen, där arbetarskyddsstyrelsen redovisat kollektivdoser från olika tidpunkter, har det uppenbarligen skett en drastisk sänkning av expositionsnivåerna. Med hänsyn till de allmänna arbetshygieniska förbättringar som införts under de sista decennierna i form av tillgång till individuell skyddsutrustning, övergång från öppna till slutna proces- ser, förbättrad ventilation etc., torde detta i stort sett gälla för exposition i arbetslivet för kemikalier över huvud taget.

Även när det gäller läkemedel och livsmedel har expositionen av allmänheten för ett antal carcinogena och misstänkt carcinogena ämnen

eliminerats eller kraftigt minskats. En rad potentiellt carcinogena livs- medelstillsatser, framför allt vissa färgämnen, har förbjudits och även om problem kvarstår, har modern jordbruksteknik och livsmedelstek- nologi bidragit till att drastiskt förbättra situationen vad avser infektion av spannmål och andra råvaror med mykotoxinproducerande mögel- svampar. Å andra sidan kan inte alla effekter av utvecklingen av den moderna livsmedelshanteringen och distributionssystemen överblickas. Även när det gäller andra konsumentprodukter har av allt att döma motsvarande utveckling vad avser eliminering av carcinogena ämnen skett, även om detaljerade data som belyser detta är mer svåråtkomliga.

Samtidigt som carcinogen verkan har upptäckts hos en rad kemiska ämnen och expositionen därefter successivt minskats eller helt elimine- rats, har nya, mer eller mindre väl undersökta substanser introducerats. Bland dessa ämnen kan det förutsättas att vissa har carcinogen verkan. Även om effekterna på den totala cancerincidensen av sådana ämnen skulle vara ytterst ringa, kan deras hantering för särskilt utsatta mindre grupper inom t.ex. arbetsmiljön medföra en förhöjd individrisk (jfr kap. 2 och 6). Bl.a. genom införandet av ett notifieringsförfarande i ett flertal länder innebärande vissa minimikrav på testning av nya kemiska ämnen innan dessa släpps ut på marknaden, kommer de substanser som intro- duceras i framtiden att genomgående vara bättre undersökta än vad som tidigare varit fallet (EEC 1979, OECD 1982).

4.4.5. Exempel på exposition för kemiska ämnen associerade med uppkomst av cancersjukdomar hos människa

I anslutning till myndigheternas redovisning rörande exposition för ett antal ämnen med känd eller misstänkt carcinogen verkan presenteras i detta avsnitt ett urval av substanser, industriella processer och yrkesex- positioner, där ett orsakssamband mellan exposition för kemiska ämnen och cancer fastställts med olika grad av säkerhet med avseende på människa.

Enskilda substanser, blandningar av kemiska ämnen samt expone- ringssituationer kommenteras, där på grundval av epidemiologiska un- dersökningar tillräckliga bevis har ansetts föreligga som styrker existen- sen av ett orsakssamband. Vidare behandlas exempel på exposition för ämnen, där visserligen humandata är ofullständiga, men där experimen- tella resultat och/eller andra omständigheter motiverar att kemikalieex- poneringen i fråga med en hög grad av sannolikhet måste anses som cancerframkallande för människa. För ett fåtal av dessa substanser har cancerkommittén på grundval av svenska expositionsdata även sökt göra en grov uppskattning av storleken av den ifrågavarande risken. I flertalet fall saknas emellertid data för att kunna genomföra en motsva- rande riskkvantifiering. Slutligen berörs några ämnen där orsakssam- band mellan exposition för dessa substanser och cancer hos människa inte kan anses styrkt, men där cancerkommittén, på grund av den all- männa debatten som förekommit kring dessa ämnen eller på grund av

andra omständigheter, finner det angeläget att ge en sammanfattande bedömning.

Detta orienterande avsnitt bygger i stor utsträckning på bil. 31 vid detta betänkande med en översikt rörande yrkesbetingad cancer samt den kompletterande och reviderade sammanställning av cancerframkal- lande ämnen som publicerades i oktober 1982 av Världshälsoorganisa- tionens cancerinstitut, IARC i Lyon (IARC Monographs on the Evalua- tion of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, Supplement 4, IARC Lyon 1982). Det bör återigen erinras om att IARC:s bedömning avser bevismaterialets omfattning och styrka rörande orsakssambandet mellan en studerad faktor och uppkomst av cancer ej storleken av risken.

För de flesta identifierade kemiska humancarcinogener har den car- cinogena verkan avslöjats i samband med yrkesmässig exposition. Därför domineras detta avsnitt av cancerrisker i arbetsmiljön.

I åtskilliga fall har man kunnat konstatera en signifikant förhöjd cancerrisk i samband med viss verksamhet utan att säkert ha kunnat identifiera den aktiva faktorn. För en bedömning av misstänkt human- carcinogen verkan kan här resultaten från djurförsök utnyttjas som ett kompletterande bevisunderlag. Under senare år har experimentella un- dersökningar föregått upptäckten av cancerrisk för människa för vissa ämnen.

Induktions/latenstiden för yrkesmässigt betingad cancer är mycket ofta flera decennier lång. Det skall dock påpekas, att yrkesbetingad cancer ofta upptäcks vid betydligt lägre åldrar än man förväntar sig med utgångspunkt från den genomsnittliga debutåldern för övrig cancer. Man bör vidare komma ihåg, att en observerad risk hänför sig till er historisk exposition (kanske för decennier sedan) och att arbetshygienis- ka åtgärder, ändrade produktionsförhållanden m.m. avsevärt kan ha förändrat tidigare expositionsförhållanden.

Även om faktorer i kosten som framgått sannolikt har stor betydelse för uppkomsten av vissa cancersjukdomar, har det endast för vissa s.k. mykotoxiner (aflatoxiner) varit möjligt att med någon större grad av säkerhet knyta uppkomsten av cancer hos människa till specifika, väl- definierade substanser. Även i detta fall är det epidemiologiska under- laget ej entydigt. Riskerna associerade med mykotoxiner med avseende på svenska förhållanden berörs i avsnitt 4.3 och 4.4.4.

I jämförelse med situationen vad avser cancerframkallande faktorer i kosten är förutsättningarna att med hjälp av epidemiologiska metoder fastställa ett orsakssamband mellan läkemedelsexponering och cancer- sjukdomar i många fall betydligt gynnsammare. För flera aktiva be- ståndsdelar i läkemedel finns övertygande bevis för carcinogen verkan hos människa. Det bör dock framhållas att särskilda omständigheter föreligger vid läkemedelsbehandling t.ex. vid vissa former av cancer- terapi där en avvägning av risk mot nytta kan rättfärdiga exponering för kända eller misstänkt cancerframkallande ämnen.

Exemplen i det följande ges för enkelhets skull i bokstavsordning, dock att industriella processer och yrkesexpositioner samt läkemedel samlats sist i avsnittet.

Några specifika kemiska ämnen

Aflatoxiner. — Aflatoxiner (B,, E,, G., G,, M.) är en grupp kemiskt närbesläktade, utomordentligt toxiska mykotoxiner som under vissa betingelser bildas av de allmänt förekommande mögelsvamparna Asper- gillus flavus och A. parasiticus vilka infekterar spannmål, nötter och andra livsmedelsråvaror och livsmedelsprodukter. Faran för infektion och toxinbildning är störst under varma, fuktiga förhållanden och situa- tionen är därför värst i vissa tropiska och subtropiska regioner (WHO 1979). 1 Sverige har höga halter tidigare påträffats i importerade produk- ter som jordnötter, paranötter, bittermandel, aprikoskärnor samt i djur- foder som jordnötsmjöl. Undersökningar genomförda bl.a. av livsme- delsverket har dock visat, att aflatoxinbildning i t.ex. mögligt matbröd m.m. kan vara ett potentiellt hälsoproblem även i Sverige. Boskap, som utfodras med toxinhaltigt foder, utsöndrar aflatoxin i mjölken i huvud- sak i form av nedbrytningsprodukter, (aflatoxin M,). Enligt livsmedels- verket påträffas numera inga påvisbara mängder aflatoxiner i svensk mjölk.

IARC har bedömt aflatoxinerna utgöra ämnen som med stor sanno- likhet är carcinogena för människa (grupp 2 A).

Den utomordentligt potenta carcinogena verkan av aflatoxiner har demonstrerats i åtminstone 8 olika djurarter, inkl. rhesusapa. Levertu- mörer framkallas genomgående, men ttimörer uppstår även i vissa andra lokalisationer. Så låga koncentrationer som 1 tig/kg i födan (aflatoxin B,) har rapporterats ge en tumörincidens på 10 % hos råtta. 0,3 mg/kg i fodret framkallar efter 3 —4 månader akut leverskada hos svin. De höga incidenserna av primär levercancer bland befolkningsgrupper i Afrika och Asien har bl.a. knutits till de höga halter aflatoxin som påvisats i livsmedel i dessa regioner. En komplicerande faktor vid utredningen av orsakssambandet är den samtidiga förekomsten av infektion orsakad av hepatit—B-virus som troligen bidrar till en förhöjd risk. En riskuppskatt- ning grundad på nordamerikanska expositionsdata har gett vid handen (lineär extrapolationsmodell vid låga doser) att närvaron av aflatoxiner i födan, teoretiskt sett, skulle kunna förklara en avsevärd del av inciden- sen primär levercancer i USA (Crouch och Wilson 1981). Motsvarande expositionsdata för svenska förhållanden saknas (jfr avsnitt 4.4.4).

Aromatiska aminer. — Ett eventuellt samband mellan yrkesmässig exponering för vissa aromatiska aminer och blåscancer uppmärksam- mades redan i slutet av förra århundradet. Ett flertal epidemiologiska undersökningar har kunnat knyta uppkomsten av cancer i urinblåsan till exposition för de aromatiska aminerna 4-aminobifenyl, benzidin och 2-naftylamin. För dessa ämnen anser IARC att det föreligger tillräckliga bevis för att styrka ett orsakssamband. 2-Naftylamin är ett potent carci- nogen. För vissa, särskilt kraftigt exponerade kategorier (destillatörer) har tidigare rapporterats att blåscancer utvecklats hos 100 % av arbetar- na efter längre tids exposition för 2-naftylamin.

I Sverige råder sedan flera år tillbaka totalförbud mot användning av dessa aminer på arbetsplatsen.

Tillverkning av auramin, vilken samtidigt även inneburit exponering

för andra ämnen, har ansetts klart förknippad med uppkomst av blås— cancer hos människa. Försök med teknisk auramin på gnagare har visat att levertumörer kan framkallas efter oral tillförsel av höga doser. Sub- kutan injektion framkallar vidare lokala sarkom hos råtta. Även om djurförsöken således ger ett visst stöd (”begränsade bevis” enligt IARC) för att just auramin utgör den etiologiska faktorn vid tillverkningen av detta färgämne, kan andra carcinogena ämnen ha varit inbegripna. Auramin har viss användning i Sverige, men expositionen torde vara begränsad eftersom detta färgämne endast får användas efter tillstånd av yrkesinspektionen.

Arsenik. — IARC har gjort bedömningen att oorganisk arsenik kan ge upphov till både lung- och hudcancer bland exponerade människor. Förhöjda lungcancerfrekvenser har iakttagits bland smältverksarbetare, guldgruvearbetare och vingårdsarbetare som använt bekämpningsmedel innehållande arsenik samt bland arbetare i viss kemisk industri. Det finns vissa indikationer på att också andra cancerformer såsom t.ex. lymfom och leverhemangiosarkom har inducerats efter yrkesexposition för oorganiska arsenikföreningar. Även i Sverige har en överdödlighet i lungcancer bland smältverksarbetare rapporterats. I bil. 7 vid detta betänkande redovisas (Wall och Taube 1982) utförliga undersökningar från en sådan arbetsmiljö (Rönnskärsverken).

I sin studie har Wall och Taube närmare analyserat den överdödlighet i lung- cancer som observerats bland anställda vid Rönnskärsverken, och visat ett sam- band med arbete vid rostugnarna jämte vissa andra verksamheter där exposition för arsenik förekommer. Av totalt ca 4 000 anställda med ungefär 55 000 man-år vid företaget under tiden 1928—76, inträffade 76 dödsfall av lungcancer varav ca 30 fall kan tillskrivas verkan av arsenik, möjligen i kombination med andra luftföroreningar. Den relativa lungcancerrisk vid rostugnsarbete som motsvarar de 30 fallen uppskattas till 2,46 för icke rökare, 3,63 för rökare, dvs. genomsnitt- ligt ca 3 för hela populationen. Samverkanseffekter mellan arsenikexposition och rökning berörs närmare i avsnitt 4.6.

Av tidigare epidemiologiska undersökningar (se bl.a. EPA 1978) kan bedömas, att en tre gånger förhöjd risk följer av arbete vid 0,05 mg arsenik/m3 luft under minst 25 år. Arbetarskyddstyrelsen, ASS (bil. 17) uppskattar den nuvarande arseniknivån (efter 1970) under rostugnsarbete vid Rönnskärsverken till 0,04 mg/m3. Detta motsvarar en riskökning för lungcancer på grund av ett års expo- nering om (0,04/0,05x25) x 200 % = 6,5 %. Då antalet exponerade vidare gått ned från tidigare 100 till 50, beräknas detta motsvara 0,03 inducerade fall per år. ASS bedömer att kollektivdosen före 1970 var 5 gånger högre än nu (100 personer x 0,1 mg/m3), motsvarande ca 0,15 fall inducerade per år. Det är ej osannolikt att under 30- och 40-talen expositionsnivåerna varit ytterligare 5 — 10 gånger högre, svaran- de mot induktion av ca 1 fall per är per ca 100 exponerade. Expositioner för arsenik inom glas- och träimpregneringsindustri anses av ASS svara för betydligt lägre riskbidrag.

Arsenik är ett humancarcinogent ämne där exponeringen i Sverige avsevärt begränsats genom införandet av ett lågt yrkeshygieniskt gräns- värde (0,05 mg/m3 i inandningsluften) och genom andra skyddsåtgär- der.

Den årliga dosen av arsenik i tätortsluft i Sverige uppskattas till ca 0,01 mg/personår. Detta motsvarar en genomsnittlig luftkoncentration för svenska folket om 1,5 ng/m3, inberäknat förhöjda halter i närheten av

Rönnskärsverken (se tab. 4:13). Tillämpas den lineära extrapolationen uppskattas detta ge upphov till ca ett lungcancerfall per år i Sverige. I den mån arsenik verkar som cocarcinogen kan detta vara en överskatt- ning.

Exposition för oorganisk arsenik i läkemedel samt från dricksvatten innehållande mycket höga halter arsenik (0,5 —1 mg arsenik per liter) har enligt den internationella litteraturen visats framkalla hudcancer (multipelt basalcellcarcinom, skivepitelcancer samt Bowens sjukdom) hos människa. Det finns inga belägg för att organiska arsenikföreningar av den typ som förekommer i livsmedel (tab. 4:11) med höga halter särskilt i skaldjur framkallar cancer hos människa. Å andra sidan har närmare undersökningar dock inte genomförts.

Djurexperimentella undersökningar ger stöd för att oorganisk trevärd arsenik kan framkalla lungcancer (Ishinishi m.fl., 1980; Rudnay och Borzongi, 1981; Pershagen m. fl. 1983) Det förefaller dock inte som om oorganiska arsenikföreningar skulle vara mutagena (Löfroth och Ames, 1978; Rossman m. fl., 1980). Hos både bakterier och humanceller kan arsenik störa reparationen av DNA (Jung, 1971; Rossman m. fl, 1977), vilket skulle kunna medföra en cocarcinogen effekt. För detta talar även den samverkanseffekt som antytts mellan arseniktrioxid och benspyren vid uppkomst av vissa typer av lungtumörer hos försöksdjur (Pershagen m. fl., 1983). Av intresse i sammanhanget är den samverkan som påvisats mellan arsenikexponering och tobaksrökning hos smältverksarbetare (jfr avsnitt 4.6).

Asbest. — Asbest är samlingsnamnet för en grupp naturligt förekom- mande silikatmineral. Expositionen sker genom inandning — och i någon mån nedsväljning av luftburna fibrer. Asbest har ett vidsträckt användningsområde och potentionella riskgrupper finns här inom flera yrkeskategorier. De cancerformer, som i första hand korrelerats till asbestexposition, är lungcancer och mesoteliom i lungsäck och bukhin- na och möjligen även cancer i struphuvud och mag-tarm-kanalen. Me- kanismen för den carcinogena verkan av asbest är inte klarlagd. Asbest är inte mutagen, och mycket talar för en promotor- eller annan cocar- cinogen verkan, dock med lineärt dos-responssamband (jfr bil. 9 vid detta betänkande — översikt: Nicholson 1981). Latenstiderna är an- märkningsvärt långa. Man anser, att lungcancer orsakas av alla kom- mersiellt sett viktiga asbestsorter, dvs. krysotil, amosit, antofyllit och krokidolit eller av blandningar dem emellan. I sammahanget kan näm- nas, att mesoteliom i enstaka fall har uppträtt hos individer (icke yrkes- exponerade) som bott i närheten av asbestfabriker, krokidolitgruvor eller som i sitt hushåll kommit i kontakt med asbestexponerade personer. Med sannolikhet föreligger skillnader i carcinogen effekt hos människa mellan de olika formerna av asbest. Amfiboltypen, speciellt krokidolit, anses av många vara mera potent än krysotiltypen (yrkesmässig använd- ning förbjuden i Sverige). Dock saknas jämförbara dos-responsdata för olika fibertyper. Utredning av denna fråga försvåras av det faktum att de flesta som exponerats för asbest (åtminstone i industrin) utsatts för blandexposition.

Data för lungcancerrisk på grund av asbestexposition varierar starkt.

Om man utgår från de högre riskvärden som publicerats, motsvar en exposition för 1 fiber/ml (= hygieniskt gränsvärde) under 1 år 4—9 % ökning av risken. Då kan antalet inducerade fall i Sverige före 1970 skattas till omkring 40 per år och i nuläget 0,3 fall per år. Värdena kan vara betydligt lägre.

Asbest och tobaksrökning verkar synergistiskt beträffande lungcancer (jfr avsnitt 4.6). Data presenterade av Hammond m.fl. (1979) tyder på en rent multiplikativ samverkan av de två faktorerna, med en utomordent- ligt stor överrisk vid kombinationen asbest + tobaksrökning.

Den yrkesmässiga asbesthanteringen är numera till sin omfattning mycket begränsad i Sverige, men vissa expositionsmöjligheter kvarstår för lång tid framöver, särskilt vid reparation eller rivning av befintliga asbestisolerade rörsystem eller byggnader samt vid reparation och ser- vice av bromssystem i t.ex. motorfordon (se även bil. 30). En viss — i förhållande till yrkesmässiga hanteringssituationer — låg exposition av allmänheten från asbestfibrer i omgivningen (luft, vatten) förekommer även, där industriellt tillverkade material i högre eller lägre utsträckning bidragit till en förhöjning av de naturligt existerande expositionsnivåer- na.

Bensen, som metaboliseras till en reaktiv epoxid, är carcinogent för människa. Det är välkänt att yrkesexponering för bensen eller bland- ningar innehållande bensen har förorsakat olika typer av leukemier (icke lymfatiska). Bensen har av arbetarskyddsstyrelsen klassificerats som cancerframkallande ämne (C-ämne). De numerärt sett största yrkes- grupperna som exponeras är personalen på bensinstationer och bilverk- städer. Genom sin förekomst i motorbensin exponeras i stort sett hela populationen i viss utsträckning för bensen. Lufthalterna i svensk stor— stadsmiljö (starkt trafikerad gata) ligger vid 0,08—0,45 mg/m3 (Jonsson och Berg 1978). Som jämförelse kan nämnas att det yrkeshygieniska gränsvärdet (nivågränsvärde) är 16 mg/m3.

Det faktum att årligen sammanlagt ca 120 milj. liter bensen som komponent i motorbränslen distribueras via sådana bränslen i vårt land kan emellertid leda till en missvisande bild av den faktiska expositionen för detta cancerframkallande ämne och storleksordningen på den resul- terande risken. Flera epidemiologiska studier har medgivit en kvantita- tiv uppskattning av den absoluta risken för leukemier vid exposition för bensen. Dessa undersökningar utvisar att bensen har en relativt sett låg_ carcinogen potens. I en utvärdering genomförd av en amerikansk ex- pertgrupp beräknas bensen från samtliga expositionskällor i USA svara för ca 601eukemifall per år, vilket skulle motsvara ca 1,9 fall överfört till svenska förhållanden (EPA, 1979). Grundade på de beräknade kollek- tivdoserna i Sverige erhålles följande (grova) riskuppskattningar:

Yrkesverksamhet 0,1 leukemifall/ år (ca 42 500 personer, se tab. 4: 17) Allmänheten (8 milj., men huvudsakligen ] leukemifall/år storstadsbefolkningen, ca 2 milj.)

Cancerrisken förknippad med exposition för bensen i motorbensin har varit mycket omdiskuterad. Enstaka fall av toxisk benmärgspåverkan associerad med

öppen hantering (rengöring etc.) av motorbensin innehållande extremt höga bensenhalter (> 15 %) har rapporterats i litteraturen. Vid flera omfattande ko- hortstudier av arbetare sysselsatta med hantering av motorbränslen har inte kunnat upptäckas någon förhöjd leukemiincidens. Möjligheterna har dock varit begränsade att vid dessa undersökningar upptäcka små ökningar av incidensen. Däremot har vid en svensk fallkontrollstudie vissa yrkesgrupper där det förekom- mer exposition för motorbränslen och/eller förbränningsprodukter därav (chauf- förer, åkare, servicemän vid bensinstationer, motorsågsarbetare, grävmaskinis- ter) en förhöjd frekvens leukemi konstaterats (Brandt m.fl. 1978). Orsaken till denna förhöjda cancerfrekvens kan dock delvis vara andra, gemensamma, yttre faktorer än bensen i bensin. Av intresse i detta sammanhang är en annan svensk undersökning, omfattande förare av dieseldrivna tankbilar (för bensin eller mjölk), tankbåtsbesättningar, koksverksarbetare och bensinstationspersonal, i vilken frekvensen av kromosomskador i vita blodkroppar (känslig indikator på bensenexponering) undersökts (Berlin m.fl. 1977). Resultaten härav visade, att frekvensen kromosomstörningar hos de olika yrkeskategorierna inte kunde kny— tas till exposition för bensen, men att någon annan faktor — förmodligen relate- rad till dieseldrift — hade orsakat eller medverkat till de kromosomförändringar som kunde iakttagas hos tankbilsförarna. Flera undersökningar har även visat, att dieselavgaser har genotoxiska effekter (se bl. a. bil. 1 1 och 32 vid betänkandet).

Beryllium och berylliumföreningar. — Beryllium och berylliumfören- ingar har visats vara carcinogena hos råtta, kanin och apa. Hos rätta och apa framkallas lungtumörer vid inhalation, intratrakeal tillförsel eller intrabronkial implantation. Efter intravenös injektion ger beryllium och dess föreningar osteosarkom hos kanin.

Vissa epidemiologiska undersökningar pekar mot att beryllium vid inhalering kan ge upphov till lungcancer hos människa. Enligt IARC föreligger tillräckliga bevis för berylliums carcinogenicitet i djurförsök samt begränsade bevis för carcinogen verkan hos människa.

För yrkesmässig användning i Sverige är dessa ämnen klassificerade som cancerframkallande (C-ämne).

Etylenoxid. — Etylenoxid (oxiran, 1,2-expoxietan) är en viktig baske- mikalie för den kemiska industrin och används vid framställning av tensider, glykoler, glykoletrar, mjukgörare m.m. Gasen användes även för sterilisering av medicinsk utrustning och som bekämpningsmedel, i Sverige dock endast för konservering av museiföremål och för behand- ling av kryddor, vilket i det senare fallet bl.a. ger upphov till rester av etylenklorhydrin (2-kloretanol) —— ett annat ämne, som har genotoxiska egenskaper (Gustafsson 1981).

Etylenoxid framkallar vid inhalation leukemi, mesoteliom samt hjärn- tumörer hos gnagare (Snellings m.fl. 1981 ; Lynch m.fl. 1982) och ger hos dessa försöksdjur även upphov till tumörer i magsäcken vid tillförsel via magsond (Dunkelberg 1982). Substansen har vidare visats vara genotox- isk i en rad olika system. IARC, som vid sin senaste genomgång av dokumentationen för etylenoxid uppenbarligen inte haft tillgång till de nyligen publicerade inhalationsundersökningarna och utfodringsförsö- ken, har bedömt tidigare ofullständiga observationer som begränsade djurexperimentella bevis för carcinogenicitet. Mot bakgrund av de se- naste rönen anser dock cancerkommittén, att det inte råder någon tve- kan om att etylenoxid skall betraktas som cancerframkallande på för- söksdjur.

Vid två svenska undersökningar av begränsade grupper arbetare ex- ponerade för etylenoxid har en ökning av incidensen av leukemi och magsäckstumörer konstaterats (Hogstedt m.fl. l979a, b). Vidare förelig- ger tre utländska undersökningar där någon förhöjd cancerincidens inte kunnat upptäckas (Joyner 1964; Thiess 1981; Morgan m.fl. 1981).

IARC har med utgångspunkt från de svenska epidemiologiska under- sökningarnas begränsade omfattning samt förekomst av exposition för andra carcinogena ämnen i en av studierna, inte ansett det föreligga tillräckliga bevis för att styrka ett samband.

Cancerkommittén vill för egen del tillägga, att de ovan nämnda nega- tiva epidemiologiska undersökningarna är behäftade med sådana meto- dologiska brister att dessa inte kan användas som bevis mot existensen av en överrisk av en sådan storleksordning som antyds i de svenska undersökningarna. Med hänsyn till etylenoxidens reaktionsmönster i egenskap av direkt alkylerande ämne som lätt kan penetrera till olika målorgan i kroppen, den etablerade genotoxiska verkan samt de överty- gande resultaten av djurförsöken, vill cancerkommittén reservera sig för vad som kan komma fram i fråga om cancerrisker för människa vid fortsatt analys av exponerade grupper.

Den beräknade kollektiva årsdosen i Sverige inom arbetsmiljön (5 kg; se tab. 4:18) motsvarar inhalerad mängd under arbete vid nuvarande gränsvärde, 5 ppm, 2 000 timmar per år. Sannolikt är lufthalterna nu- mera lägre, varför expositionsdosen synes vara tilltagen i överkant. Något eller några få cancerfall per år skulle kunna induceras vid denna dos.

Arbetarskyddsstyrelsen har klassificerat etylenoxid som cancerfram- kallande och sänkte med anledning därav det yrkeshygieniska gränsvär- det.

Ämnet eten ombildas i kroppen till etylenoxid. Vid låga halter eten omvandlas i möss och råttor ca 8 % av den inhalerade mängden till detta reaktiva agens . (Ehrenberg m. fl. 1977). Eten utgör en viktig basråvara för petrokemisk industri och uppträder även jämte andra alkener i bilavgaser och förekommer därför i tätortsluft. Eten bildas dessutom endogent i människokroppen. Dessa substanser finns även i tobaksrök (Osborne m.fl. 1956). Den uppskattade kollektiva årsdosen iSverige (ca 300 kg eten), skulle motsvara en årsdos om ca 25 kg etylenoxid, vilket sålunda teoretiskt skulle kunna ge några cancerfall per år. Till osäkerheten beträf- fande etenets effekter hos människa bidrar här dessutom det faktum att bildning av etylenoxid endast fastställts i djurförsök.

Fenoxisyror och klorfenoler. Frågan om en humancarcinogen effekt av fenoxisyror och klorfenoler, eller föroreningar i sådana preparat, har under senare år varit föremål för stor uppmärksamhet framför allt mot bakgrund av några svenska epidemiologiska studier. Hardell (1981) och medarbetare fann i två fall-kontrollstudier avseende mjukdelssarkom och en motsvarande studie avseende maligna lymfom att personerna med dessa tumörformer väsentligt oftare än kontrollpersoner varit yr- kesmässigt exponerade för medel innehållande fenoxisyror eller klorfe- noler. I de nämnda studierna gav exposition för fenoxisyrapreparat en 5- till 8-faldigt ökad risk och klorfenoler en 3- till 8-faldigt ökad risk för de aktuella cancerformerna. I en senare liknande studie angående cancer

i näskaviteter och näs-svalgrum framkom en motsvarande risk associe- rad med klorfenolexposition men ej med fenoxisyraexposition. I två fall-kontrollstudier avseende grovtarmscancer och primär levercancer kunde någon signifikant riskökning associerad med fenoxisyror eller klorfenoler ej påvisas.

Ett antal fall av mjukdelssarkom, väsentligt överstigande det förvän- tade antalet, har också rapporterats i några amerikanska kohorter av arbetare involverade i framställningen av triklorfenoler (huvudsakligen 2, 4, 5-triklorfenol). Även några utländska studier med negativt resultat, både av kohorttyp och fall-kontrolltyp, har emellertid rapporterats. Ut- redningen om användningen av kemiska medel ijord- och skogsbruket m. m. tillsatte en särskild referensgrupp för att bl. a. utvärdera tillgänglig "dokumentation om viktigare kemiska bekämpningsmedel från hälso- risksynpunkt. I sin rapport ”Riskvärdering av några kemiska bekämp- ningsmedel” (1982) för gruppen en ingående diskussion om fenoxisyror- na med utgångspunkt från de i Sverige numera mest använda prepara- ten. I en registerstudie som utförts på initiativ av referensgruppen fram- kom inga säkra samband mellan de ovannämnda cancerformerna och yrken, där användningen av fenoxisyror är vanliga. Studien gav ej något stöd för att en carcinogen effekt av de i Sverige använda fenoxisyrapre- paraten skulle föreligga. På grund av sin grova, makroorienterade karak- tär ansågs den ej heller statistiskt oförenlig med de resultat som redovi- sats av Hardell och medarbetare under förutsättning bl. a. att man räk- nade med den undre gränsen i Hardells osäkerhetsintervall (en ca 3- faldig riskökning). En stor kohortstudie med utgångspunkt från perso- ner som erhållit sprutförarbevis har påbörjats men är ännu ej avslutad.

Fenoxisyror och klorfenoler synes vid korttidstester ej ha mutagena egenskaper. Omfattande djurexperiment har inte heller givit någon mera klar uppfattning om dessa ämnens carcinogena egenskaper. Två i sam- manhanget aktuella substanser, nämligen 2, 4, 6-triklorfenol och tetra- klorodibenzo-p-dioxin (TCDD, förekommer som förorening i 2, 4, S-T), har dock visat uppenbara carcinogena egenskaper i djurexperiment.

Mot bakgrund av Hardells och medarbetares studier och de ameri- kanska kohortstudierna jämte de nämnda djurexperimentella fynden har yrkesmässig exposition för fenoxisyror och klorfenoler av IARC klassificerats i grupp 2 B varvid begränsade epidemiologiska bevis (”limited evidence”) för carcinogenicitet ansetts föreligga. Däremot medger varken enligt IARC eller den nämnda referensgruppen tillgäng- lig dokumentation slutsatsen att enskilda fenoxisyror eller klorfenoler skall klassificeras som humancarcinogener.

Cancerkommittén ansluter sig i princip till ovan gjorda bedömning. Det är möjligt att yrkesmässig exposition för fenoxisyror och klorfeno- ler, framför allt när det gäller tidigare ofta starkt förorenade preparat på marknaden, givit en viss ökning av den totala cancerrisken men denna riskökning har i så fall av ovan nämnda registerstudier att döma varit mycket liten. Däremot är det möjligt att den relativa riskökningen för vissa specifika cancerformer varit betydande och för detta talar framför allt Hardells och medarbetares studier. De riskökningar som hittills påvisats har genomgående gällt yrkesmässigt exponerade personer. 1

den mån exposition kan förekomma av personer ur allmänheten blir doserna mycket små, och individrisken torde i sådana fall vara försum- bar. Enligt cancerkommitténs bedömning bör emellertid området även fortsättningsvis göras till föremål för noggrann toxikologisk och epide- miologisk bevakning eftersom det gäller kemikalier med stor spridning och för vilka många människor kan bli exponerade.

Formaldehyd. — Formaldehyd är en baskemikalie med ett flertal användningsområden inom den kemiska industrin. Hälften av den for- maldehyd som produceras används för att framställa syntetiska hartser såsom urea- och fenolformaldehydhartser. Dessa används primärt som lim vid tillverkning av spånskivor, board och plywood. Ureaformalde- hydkoncentrat används vidare vid olika ytbehandlingsprocesser, till pappersprodukter och till isoleringsskum. Därvid har särskilt de förhöj- da formaldehydhalterna som uppmätts i vissa inomhusmiljöer upp- märksammats. Textilindustrin använder formaldehyd för tillverkning av skrynkelfria, flamskyddade och krympfria tyger. Acetalhartser framstäl- les vidare ur formaldehyd. Substansen bildas vid olika förbränningspro- cesser och förekommer därför som luftförorening i olika sammanhang (gatuluft, tobaksrök m.m.). Vid olika ämnesomsättningsprocesseri krop- pen bildas formaldehyd även naturligt.

Tillförd via inandning framkallar formaldehyd cancer i näshålorna hos rätta och mus. Enligt IARC föreligger tillräckliga bevis för såväl carcinogenicitet i djurförsök som för genotoxicitet.

Vid tre epidemiologiska undersökningar omfattande yrkesgrupper som under längre tid exponerats för höga formaldehydkoncentrationer — balsamerare, patologer och arbetare sysselsatta med formaldehydtill- verkning — har ingen riskökning med avseende på tumörsjukdomar i andningsvägarna kunnat konstateras. På grundval av resultaten av dessa studier föreligger enligt IARC inte några belägg för att formaldehyden är carcinogen för människa. De nyss nämnda undersökningarna var dock av begränsad omfattning och utvidgade epidemiologiska under- sökningar pågår bl.a. i USA och Storbritannien. Nyligen redovisade resultat har avslöjat en förhöjd cancermortalitet på grund av tumörer i hjärna och njure bland grupper som yrkesmässigt exponerats för formal-

dehyd. Orsakssambandet måste dock fortfarande betraktas som oklart beroende på samtidig exposition för andra substanser (Swenberg m.fl. 1983). '

Genom sin reaktivitet har formaldehyd en mycket kort livslängd i kroppen. Vid inandning torde formaldehydens verkan hos rätta och mus — mot bakgrund av ämnets reaktivitet och höga vattenlöslighet i huvudsak vara begränsad till kontaktytorna med luften i de övre and- ningsvägarna. Vid de koncentrationer i inandningsluften, som framkal- lade tumörer i djurförsöken, föreligger en kraftigt irriterande effekt på slemhinnorna vilken efter en tid ger upphov till vävnadsskada. Under dessa betingelser kan formaldehyden tänkas ha en uttalad promotiv verkan, vilket innebär att en lineär extrapolering av resultaten från djurförsöken till de lägre expositionsnivåer som människan utsätts föri olika miljöer medför en avsevärd överskattning av risken. Det faktum, att formaldehyd är ett elektrofilt agens och visats vara genotoxiskt i flera

system samt framkallar onkogen transformation talar emellertid mot att denna substans enbart skall betraktas som en promotor.

Kadmium. — Vid intramuskulär injektion framkallar kadmiummetall och kadmiumsulfid lokala sarkom vid injektionsstället. Subkutan tillför- sel av lösliga kadmiumföreningar som sulfatet eller kloriden ger hos mus och rätta testikelatrofi åtföljd av tumörer i testiklarna. Däremot har kadmiumklorid tillförd via dieten upp till en halt av 50 ppm under 2 år inte gett någon ökad cancerincidens hos råtta. Efter kontinuerlig expo- sition för en aerosol av kadmiumklorid kunde lungtumörer framkallas hos rätta i mycket låga koncentrationer (ned till 13 ug/m3). Incidensen var approximativt lineärt korrelerad med den inhalerade dosen (Taka- naka m.fl. 1983). Redan innan sistnämnda undersökning ansåg IARC att det föreligger tillräckliga bevis för kadmiums carcinogenicitet i djurför- sök.

Förhöjda incidenser av cancer i prostata och lunga har rapporterats hos arbetare exponerade för höga nivåer av kadmium. Tillgängliga epidemiologiska data är dock ej entydiga, och IARC har bedömt bevis- underlaget för kadmiums carcinogenicitet för människa som begränsat.

Svenska arbetarskyddsstyrelsen har klassificerat kadmium som can- cerframkallande ämne med gränsvärde (C-ämne).

Klorerade etrar. Bis-(klormety1)eter har avslöjats som ett potent carcinogen för människa. Enligt IARC har epidemiologiska undersök- ningar bland yrkesexponerade visat, att det föreligger ett samband mel- lan lungcancer och exposition för såväl bis-(klormetyl)eter som teknisk klormetyl-metyleter. Utvärderingen av klormetyl-metyletern har kom- plicerats av att denna sistnämnda eter innehöll 1—8 % bis-(klormetyl)e- ter som förorening. Bis-(klormetyl)eter samt klor-metylmetyleter får i Sverige ej framställas eller användas på arbetsplatsen (arbetarskyddssty- relsens A—lista).

Kromföreningar. — En ökad risk för lungcancer har konstaterats hos arbetare sysselsatta med tillverkning av kromater. Vilken eller vilka kromföreningar som är ansvariga för den carcinogena verkan är enligt IARC än så länge oklart. För kalciumkromat föreligger det starkaste experimentella stödet för carcinogenicitet. Dock anses kromföreningar inte vara cancerframkallande vid tillförsel via munnen.

Kromsyra och kromater har av arbetarskyddsstyrelsen klassificerats som cancerframkallande ämnen med fastställda yrkeshygieniska gräns- värden (C-listan).

Mjukgörare i PVC. — IARC har bedömt dokumentationsunderlaget för mjukgöraren di-(2-ety1hexyl)ftalat (DEHP) som tillräckligt för att klassificera detta ämne som cancerframkallande för försöksdjur. För di—(2-etylhexyl)adipat (DEHA) anser IARC att det föreligger begränsa- de bevis i detta avseende. Substanserna synes ej ha genotoxiska egenska- per. Några informativa epidemiologiska data föreligger inte. Exposition för DEHP samt DEHA samt dessa ämnens toxiska effekter har ingående utretts av en svensk expertgrupp tillsatt av produktkontrollnämnden, och en närmare redogörelse lämnas av nämnden i bil. 27.

Direkt exposition av människor för dessa mjukgörare i samband med slutanvändning av mjukgjord PVC har enligt nämnden i regel förväntats

vara utomordentligt låg. Betydligt högre expositionsnivåer har avslöjats i vissa typer av bearbetande industri, i samband med dialys av njursjuka patienter och användning av blodprodukter samt via livsmedel genom att mjukgjord PVC används som förpackningsmaterial (jfr 4.4.4).

Sot, tjäror, mineraloljor samt PAH. Under denna rubrik ingår olika produkter härledda ur skilda bränslen, särskilt fossila sådana inkl. vissa kemiskt karakteriserbara beståndsdelar som polycykliska kolväten (t.ex. BaP). Dessa ämnen har länge förekommit i människans arbetsmiljö, och scrotalcancer (pungcancer) beskrevs som yrkessjukdom hos sotare av Percival Pott redan 1775.

Sot, stenkolstjära och dess destillationsprodukter såsom kreosotolja, antracenolja och beck har visats kunna framkalla hudcancer hos män- niska. Ett orsakssamband föreligger vidare mellan hudcancer, inkl. scrotalcancer och exposition för mineralolja. Visst belägg finns för att oljedimma också kan förorsaka andra cancerformer såsom lungcancer, näscancer och gastrointestinalcancer. Enligt IARC föreligger tillräckliga bevis för carcinogenicitet för människa för ovan nämnda produkter.

Övergången till de moderna solventraffinerade oljorna, vilket inne- burit att ett antal cancerframkallande föroreningar har avlägsnats från dessa oljor, samt införandet av yrkeshygieniska förbättringar har med- fört att antalet cancerfall som kan knytas till oljeexposition uppenbarli- gen kraftigt minskat under senare år. Mineraloljeinducerad hudcancer torde i dag vara en sällsynt företeelse.

Den carcinogena verkan av förbränningsprodukter av olika fossila bränslen har bl.a. associerats till polycykliska kolväten, däribland BaP.

Enligt IARC finns tillräckliga bevis för BaPs carcinogenicitet i flera djurarter. Vidare föreligger enligt IARC tillräckliga bevis för ett sam- band mellan cancer hos människa och vissa typer av yrkesmässig bland- exposition där BaP uppträder som en delkomponent.

Exposition för BaP ensamt förekommer endast inom forskningslabo- ratorier. Vid exposition i arbetsmiljöer och den allmänna miljön före- kommer BaP tillsammans med andra polycykliska, aromatiska kolväten (PAH). BaP utgöri regel ett par procent av den totala PAH-halten. Där luften är förorenad av avgaser (inkl. tobaksrök) från förbränning av olja, kol eller annat organiskt material uppträder dessutom ett stort antal andra ämnen. Såväl BaP som flera andra PAH är mutagena och carci- nogena. Detta gäller även flera vid förbränning bildade ämnen av annan struktur. PAH-exponering förekommer i arbetsmiljö framför allt vid gas- och koksverk, i aluminiumindustri, vid tillverkning av kolelektro- der, vid hantering av tjära och asfalt samt vid sotning.

Det är viktigt att man gör klart för sig att risksiffror för BaP används i flera betydelser: D ämnet BaP som sådant (särskilt vid riskuppskattningar baserade på] djurförsök); EI BaP som ledsubstans för hela PAH eller POM (polycykliskt organiskt material, även innehållande ämnen med andra atomer särskilt kväve och svavel); El BaP som ledsubstans för alla samtidigt uppträdande carcinogener.

Att BaP flitigt analyserats och ofta fått utgöra ledsubstans för luftföroreningar torde ha en historisk bakgrund; BaP identifierades tidigt som aktiv komponent i det klassiska yrkescarcinogenet sot/tjära. På grund av bl.a. relativt stor instabilitet är ämnet f.ö. inte lämpat som ledsubstans; se bil. 12.

BaP är en dålig estimator av den cancerframkallande effekten hos luftförore- ningar (Holmberg och Ahlborg 1983: Lundberg m.fl. 1983); p.g.a. mycket stora variationer vid olika förbränningsprocesser och även vid samma emissionskälla, och BaP representerar endast en liten andel av qutföroreningarnas genotoxicitet. Risken av den relativt höga BaP-halten i t. ex. ett aluminiumverk kan därför ej bedömas genom samma extrapolation som för allmänna luftföroreningar i en tätort, då koncentrationerna av BaP/ PAH här är associerade med lägre halter av andra mutagener/carcinogener.

BaP och andra PAH omvandlas i kroppen till mutagena/carcinogena epoxider. På grund av initiatorverkan genom alkylering av DNA förvän- tas lineära dos-responssamband föreligga. I epidemiologiska undersök- ningar har en överfrekvens av lung-, urinblåse- och hudcancer visats hos arbetare exponerade för polycykliska kolväten i arbetslivet (Lundberg m.fl. 1983).

Med en osäkerhet om en faktor 2 skulle enligt Pike (Pike m.fl. 1975) inandning av luft med 1 ng BaP per ni3 (som ledsubstans för alla föroreningar från förbrän- ning) motsvara en lungcancerrisk om 10—5 per år. Den beräknade kollektivdosen i Sverige (tab. 4:18) motsvarar en genomsnittlig lufthalt om 0,5 ng/m3. Detta skulle med Pike's riskkoefficient motsvara ca 401ungcancerfall per år, huvudsak- ligen i utpräglade tätortsområden (ca 2 milj. innevånare). Denna siffra torde ej vara signifikant skild från den av Cederlöf m.fl. (1978) beräknade lungcancerris- ken på grund av luftföroreningar i tätort, 5— 10 fall per 100 000 personår och är även av samma storlek som den ”tätortseffekt” som i olika sammanhang framträ- der i.epidemiologiska undersökningar (kap. 5). Vid denna riskbedömning bör det även beaktas att BaP, andra PAH och flertalet initiatorer ger dos- och riskbidrag även i andra organ, vilket är en utgångspunkt även för beräkning av förväntad cancerrisk till följd av allmänna luftföroreningar (jfr bil. 32).

Jämfört med tillförsel via inandningsluften sker dock det största inta- get av BaP via födan (avsnitt 4.4.4).

Cancerrisken förknippad med upptag av det kemiska ämnet BaP har i experi— ment med möss och cellkulturer preliminärt jämförts med motsvarande risk av gammastrålning (Forsberg-Karlsson m.fl. 1982). Upptag av 1 mg BaP per kg kroppsvikt bedömdes ge effekter av samma storlek som effekterna av 7 rad (0,07 Gy) gammastrålning (dvs. 1 mg BaP/kg motsvarar 7 rad-ekvivalenter). Förhållan— det mellan människa och mus med avseende på dos av carcinogen(a) metaboli- t(er) har ännu ej bestämts — man kan därför endast med stor försiktighet tillämpa relationen ovan för riskuppskattning. Vid ett genomsnittligt intag via inandning om 4 pg BaP per person och år, och med en cancerrisk-koefficient om 2x10—4 per personrad (2x10—2 per person-Sv), skulle man med detta beräkningssätt i en 8 milj. befolkning vänta sig ca 0,5 cancerfall (totalt) per år. ”Tätortseffekten” torde enligt vad som närmare utvecklas i avsnitt 6.6 kunna uppgå till ca 100 lungcancerfall med en osäkerhet av minst en faktor 2. Det totala antalet årliga cancerfall kan ligga i intervallet ett hundratal till ett tusental fall. BaP synes härvid vara orsak till mindre än 0,3 % av fallen, och PAH totalt som torde ha en ca 5 ggr större verkan, synes kunna vara orsak till ett par procent av den totala risken. Dessa siffror torde även vara representativa för tobaksrökning, och står även i samklang med den relativt ringa överrisk som påträffats i aluminiumverk i för— hållande till den mycket höga exposition för PAH som föreligger här.

Syntetiska sötningsmedel. För såväl cyklamater som för sackarin anser IARC att det finns visst stöd för att det föreligger carcinogen verkan (blåscancer) hos försöksdjur som utfodrats med höga doser av dessa sötningsmedel. Tillräckligt stöd för att dessa ämnen skall betraktas som genotoxiska föreligger enligt IARC ej.

Trots omfattande epidemiologiska undersökningar anser inte IARC att någon förhöjd cancerrisk hos konsumenter av artificiella sötnings- medel kunnat konstateras. IARC understryker dock mot bakgrund av resultaten från dessa undersökningar att det inte helt kan uteslutas att dessa ämnen är svaga carcinogener med promotorverkan, dvs. med ingen eller obetydlig verkan vid låga intag.

Vinylklorid. År 1974, mer än 40 år efter det att vinylklorid introdu- cerats i industrin, rapporterades de första fallen av leverangiosarkom bland män som arbetat med PVC-tillverkning. Den första rapporten följdes snabbt av många andra från olika delar av den industrialiserade världen vilka alla, oberoende av varandra, visade att exposition för vinylklorid medför ökad cancerrisk för människa. Tumörer påträffades förutom i lever bl.a. också i hjärna, lunga och lymfkörtlar. Vinylklorid är även cancerframkallande hos mus, rätta och hamster.

I Sverige har två fall av hemangiosarkom rapporterats i PVC-tillver— kande industri (Byrén och Holmberg 1975); ytterligare tre fall har påträf- fats i en riskpopulation på totalt ca 700 arbetare (opublicerat). En ko- hortstudie över PVC-tillverkande industri bekräftade denna risk med iakttagelsen att det förelåg en 4-5 gångers ökning av pankreas/levertu- mörrisken. En kohortstudie över PVC-bearbetande industri (Holmberg m.fl. 1979) gav dock inte vid handen någon överrepresentation av cancer i något organ bland arbetare i bearbetningsledet.

Enligt IARC föreligger tillräckliga bevis för vinylkloridens carcino- genicitet hos människa.

Exposition för detta ämne har i Sverige begränsats genom införandet av ett lågt yrkeshygieniskt gränsvärde (nivågränsvärde = 3 mg/m3).

Vissa industriella processer och yrkesexpositioner

Byggnadsindustrin. En signifikant överrepresentation av cancer i andningsvägarna har rapporterats bland rörmontörer, isolerare och må— lare i Sverige (Englund 1980). Dessutom iakttogs bland rörmontörerna också förhöjda ventrikel- och larynxcancerfrekvenser, och bland målar- na förhöjda cancerfrekvenser i struphuvud, matstrupe och lever. Etiolo- gin är här oklar. Sannolikt kan asbest ha spelat en roll när det gäller cancer i andningsvägarna bland rörmontörerna och isolerarna. Gummiindustrin. — Gummibearbetningsindustrin hanterar ett mycket stort antal kemikalier, varav flera är misstänkta carcinogener. Cancer- former, som har påvisats i samband med denna verksamhet i utländska epidemiologiska studier, är urinblåscancer, leukemi, magsäckscancer, lungcancer, möjligen också cancer i hud, tjocktarm och prostata samt lymfom. Enligt IARC föreligger här tillräckliga bevis för ett orsakssam— band. I en nypublicerad studie (Holmberg m. fl. 1982) över svensk gum-

miindustri konstaterades bl.a. ökad mortalitet orsakad av tumörer i matsmältnings- och andningsorgan hos vissa produktionsanställda. Vi- dare observerades ökad morbiditet i lever- och pankreastumörer samt i maligna melanom.

Kemiskt laboratoriearbeie. I en undersökning av svenska kemister utexaminerade från tekniska högskolan under åren 1930—59 har påvi- sats en signifikant överdödlighet i cancer jämfört med samtidigt utex- aminerade arkitekter (Ohlin och Ahlbom 1980). Den relativa ökningen av cancerdödsfall bland kemisterna kan huvudsakligen hänföras till två grupper av tumörer, nämligen leukemi/lymfom samt hjärntumörer (gliom). Etiologin är här inte klarlagd, men studier indikerar att kemisk exposition under utbildning och därpå följande yrkesverksamheter varit av avgörande betydelse. Denna typ av exposition har inte varit föremål för bedömning av IARC.

Läderindustrin. — Förhöjda frekvenser av nasalcancer (adenocarci- nom) har påträffats bland arbetare i skotillverkningsindustrin. Läder- damm anses här vara orsaken. Också bland arbetare i skomakerier har förhöjda nasalcancerfrekvenser iakttagits. Här påträffades förutom ade- nocarcinom även andra näscancertyper. Några studier har visat på ett samband mellan urinblåscancer och arbete i läderindustrin. Den an- vändning av bensen som lösningsmedel som tidigare förekom bland skomakare ledde även till uppkomst av leukemier hos denna yrkesgrupp.

Enligt IARC föreligger tillräckliga bevis för uppkomst av humancan- cer vid vissa expositioner bland dessa yrkesgrupper.

Nickeltillverkning. — Höga överfrekvenser av cancer i lungor och näsans bihålor har konstaterats i utländska undersökningar bland arbe- tare i äldre nickelsmältverk.

Införda yrkeshygieniska åtgärder synes drastiskt ha sänkt risken, och enligt IARC har man vid en rad senare undersökningar inte kunnat påvisa någon förhöjd risk. Nickelsulflder och/eller nickeloxider och möjligen även nickelkarbonyl har utpekats som ansvariga för den obser- verade carcinogena effekten.

Nickelsubsulfld och nickelkarbonyl har visats framkalla lungcancer hos försöksdjur vid inhalation.

Nickelföreningar har av arbetarskyddsstyrelsen klassificerats som cancerframkallande ämnen med fastställda yrkeshygieniska gränsvär- den.

Träindustrin. —— Utländska och svenska studier har visat på en över- representation av cancer i näsans bihålor (adenocarcinom) bland arbe- tare i möbeltillverkningsindustri. Trädamm anses här vara orsaken. Re- lativa risker för denna relativt sällsynta cancerform i storleksordningen 10— 100 har rapporterats. Några studier har också indikerat ett samband mellan nasalcancer och arbete i trä- och sågverksindustri. Trädamm har av arbetarskyddsstyrelsen klassificerats som cancerframkallande med fastställt yrkeshygieniskt gränsvärde.

3 Ej redovisad av socialstyrelsen.

Läkemedel

Alla läkemedel kan ge biverkningar och deras användning förutsätter en avvägning mellan medlens nyttoeffekter och risken för biverkningar. Risken för läkemedelsinducerad cancer är en av de bieffekter, som måste vägas in vid denna bedömning. Om en risk av denna att skall kunna tolereras är beroende av den medicinska situationen och av riskens storlek. Vid sjukdom med kort överlevnad och vid allvarliga sjukdomar, där fullgoda behandlingsalternativ saknas, kan man ofta bortse från den carcinogena risken. Vid mera godartade sjukdomar med gynnsam pro- gnos kan redan en liten carcinogen risk vara oacceptabel. Särskilt stor vaksamhet är nödvändig för preparat som används i stor skala i popu- lationer med förväntad lång överlevnad (t. ex. analgetika, sedativa, blodtrycksmedel, antibiotika, antikonceptionsmedel) eftersom även en liten individuell risk skulle kunna innebära ett betydande antal induce— rade cancerfall.

Tabell 4:12 innehåller som framgått en förteckning från socialstyrel- sens läkemedelsavdelning angående försäljningen under 1980 av carci- nogena eller misstänkt carcinogena läkemedel.

Idet följande berörs främst två områden som bägge rymmer en ganska specifik problematik, cytostatikabehandling och hormonbehandling. Vidare kommenteras vissa andra aktiva beståndsdelar i läkemedel.

Cytostatika ( "cellgifter") — Dessa medel utövar sin effekt genom att påverka DNA—, RNA- och proteinsyntes och celldelningen för att döda celler eller hindra deras förökning. De flesta av dessa ämnen har muta— gena egenskaper vid korttidstest och flera har också visat sig vara car- cinogener vid djurförsök.

Påvisandet av humancarcinogena effekter har varit förenat med betydande svårigheter av flera skäl. Ett är att medlen i stor utsträckning användes för patienter med kort överlevnad på grund av sin sjukdom (icke botbar cancer). Ett annat är att en kombination av flera cytostatika eller en kombination av cytosta- tika och strålbehandling ofta används, vilket försvårat möjligheten att avgöra vilket eller vilka agentier som ansvarat för en carcinogen effekt. l djurförsök har den carcinogena effekten av olika cytostatika varierat. Alkylerande substanser (kvävesenapsgas, cyklofosfamid och liknande ämnen) har i regel visat en carci- nogen effekt medan s. k. antimetaboliter (5-fluorouracil, methotrexat, 6—merkap- topurin, cytosinarabinosid m. fl.) och mitosgifter (vinkaalkaloider, podofyllinde- rivat) vanligen haft ingen eller osäker carcinogen effekt. För vissa cytostatika med komplex effekt på DNA, RNA och celldelning finns tillräckliga eller begränsade bevis för carcinogenicitet (adriamycin, dakarbazin och nitrosurinämnena BCNU och CCNU) i djurförsök.

För de alkylerande ämnena cyklofosfamid, klorambucil, Myleran© (busulfan; l,4-butandioldimetansulfonat), azathioprinå, melfalan samt för den huvudsakli- gen vid Hodgkins sjukdom använda kombinationen MOPP, som innehåller kvä- vesenapsgas, vinkristin, procarbazin och prednison, föreligger enligt IARC till- räckliga bevis för humancarcinogen verkan. För vissa andra alkylerande ämnen, vilka ingår som aktiva substanser i cytostatika som lomustin (CCNU, l-(2-klor- etyl)-3-cyklohexyl-l-nitrosourinämne), BCNU och dakarbazin, anser IARC att man på grundval av resultaten från djurförsök samt på grund av andra omstän- digheter i praktiken bör betrakta även dessa ämnen som cancerframkallande för människa.

Man måste således anta att flera cytostatika har en viss humancarci- nogen effekt även om detta varit möjligt att epidemiologiskt visa endast för några få ämnen. Samtidigt bör understrykas att incidensen av tera- piinducerade maligna tumörer synes vara låg (i likhet med förhållande- na vid behandling med joniserande strålning).

Det största användningsområdet för cytostatika är fortfarande inku- rabel cancersjukdom, dvs. patienter med relativt kort förväntad överlev- nad, som gör att man kan bortse från en carcinogen effekt. För små grupper av patienter kan cytostatika ha en botande effekt (vissa barntu- mörer, testikelcancer, maligna lymfom, maligna tumöreri moderkakan). Sjukdomens grava karaktär och avsaknaden av likvärdiga alternativa metoder gör dock att man även här måste bortse från risken för induk- tion av en ny cancersjukdom. Där så är möjligt försöker man dock att ersätta mera carcinogena cytostatikakombinationer med andra kombi- nationer, som kan förmodas ha lägre carcinogen effekt.

Betydligt allvarligare är risken för carcinogena effekter vid 5. k. adju- vant behandling. Sådan cytostatikabehandling ges till patienter som är symtomfria efter radikal kirurgi och/eller strålbehandling med avsikt att avlägsna eventuella kvarvarande (men ej påvisbara) tumörceller och härigenom förhindra återfall. I en sådan situation kan man inte på individuella grunder bedöma vilka patienter som verkligen skulle ha nytta av behandlingen och effekten kan endast utvärderas genom statis- tiska studier avseende återfallsfrekvens och överlevnad. Om ett betydan- de antal patienter skulle förbli symtomfria även utan adjuvant behand- ling (som är fallet t. ex. vid bröstcancer och tarmcancer) måste den eventuella vinsten noga vägas mot risken för allvarliga biverkningar (såsom cancerinduktion). Det måste också krävas att en vinst i form av reducerad återfallsfrekvens och förbättrad överlevnad verkligen doku- menterats på ett invändningsfritt sätt. Adjuvant cytostatikabehandling prövas därför ofta genom kontrollerade, prospektiva studier för att möjliggöraen framtida bedömning av resultat och biverkningar.

Cytostatika används också för att åstadkomma immundepression hos patienter med autoimmuna sjukdomar eller som genomgått transplanta- tionskirurgi (t. ex. njurtransplantation). Det vanligast använda medlet har här varit den alkylerande substansen azathioprin (Imurel©) oftast i kombination med glukokortikosteroider (t. ex. prednison). Framför allt hos njurtransplanterade patienter har en ökad incidens av vissa maligna tumörer påvisats, speciellt maligna lymfom och hudcancer, men det är oklart om detta beror på immundepressionen som sådan eller på en direkt carcinogen effekt av det alkylerande läkemedlet. Eftersom någon carcinogen effekt ej påvisats efter enbart långvarig behandling med glukokortikosteroider har emellertid azathioprin av IARC bedömts som carcinogent för människa. Även de här nämnda medicinska tillstånden har en så allvarlig karaktär att den carcinogena risken är försumbar om inte likvärdiga alternativa behandlingsmetoder finns.

Cytostatikabehandling används ibland också vid icke-tumörsjukdo- mar med god prognos beträffande överlevnad (t. ex. metotrexatbehand- ling vid psoriasis). Det är då i regel fråga om väsentligt mindre doser än som används vid cancerbehandling. Även om den carcinogena risken är

liten tillämpas dock i regel stor återhållsamhet beträffande cytostatika- behandling av godartade sjukdomar, också då någon carcinogen risk inte kunnat påvisas för det aktuella ämnet.

Hormonterapi. — Flera brett upplagda undersökningar har visat, att behandling av kvinnor (vanligen på indikationerna klimakteriebesvär och ovariell insufficens) med östrogena hormoner (framför allt s.k. ”konjugerade” östrogena hormoner) under längre tid (mer än 3 år) leder till en markant förhöjd risk (4— 10 gångers överrisk) för cancer i livmo- derslemhinnan (livmoderkroppscancer). Latenstiden för cancerinduk- tion synes dock vara anmärkningsvärt kort. Introduktionen av denna behandlingsform under 1960-talet i USA ledde till en påtaglig ökning i incidensen av denna cancerform under 1970-talet för att sedan drastiskt minska till tidigare nivåer, bl. a. i och med att omfattningen av denna form av läkemedelsterapi minskade och genom att behandlingsperioder- nas längd förkortades. En nyligen genomförd kohortundersökning i Sverige pekar inte mot att en liknande ökning av incidensen av cancer i livmoderslemhinnan skett i vårt land (Persson 1983). Det bör också påpekas att det ofta är svårt eller t. o. rn. omöjligt att mikroskopiskt skilja en godartad östrogenframkallad slemhinnehyperplasi från en högt dif- ferentierad cancer i livmoderslemhinnan, vilket kan vara en felkälla vid

epidemiologiska studier.

De skiljaktiga erfarenheter som gjorts beträffande östrogenbehandling i USA och Sverige kan ha flera förklaringar. Dels föreligger olikheter vad avser prefe- rens av preparattyp i de två länderna, dels har behandlingen i Sverige enligt uppgift kännetecknats av en större restriktivitet både vad avser använda östrogen- doser och behandlingens tidsutdräkt samt att — vilket kan ha haft avgörande betydelse — det i vårt land förelegat en praxis att regelbundet avbryta östrogen- behandlingen för att periodvis åstadkomma avstötning av livmoderslemhinnan (t. ex. genom gestagenbehandling). Uppföljningstiden för den svenska kohorten är dock begränsad till i genomsnitt 3 —4 år, vilket kan vara en för kort tidsperiod för att den carcinogena verkan hos dessa hormonpreparat skall hinna slå igenom. Det kan därför inte uteslutas att denna hormonterapi även under svenska förhål- landen under vissa omständigheter kan ha förorsakat en viss förhöjning av incidensen av cancer i livmoderslemhinnan. Det bör emellertid framhållas, att det här rör sig om en cancerform med mycket god prognos om den upptäcks i tid.

Frågan om östrogenmedikation ökar risken för bröstcancer har dis- kuterats mycket. Omfattande epidemiologiska undersökningar har dock inte givit några säkra hållpunkter för att så skulle vara fallet och om en risk föreligger torde den under alla omständigheter vara liten. Även bröstcancerrisken studeras i den ovannämnda svenska studien.

Enligt IARC föreligger tillräckliga bevis för ett orsakssamband mellan behandling med konjugerade östrogena hormon och livmoderkropps- cancer.

För en del progestagena och östrogena hormoner som noretisteron, mestranol och etinylöstradiol anser IARC att det föreligger tillräckliga bevis för carcinogen verkan hos försöksdjur, medan bevisen för carci- nogenicitet för en rad andra substanser tillhörande denna kategori är begränsade. Adekvat stöd för att denna typ av ämnen skall betraktas som genotoxiska finns dock enligt IARC ej. För antikonceptionsmedel av kombinationstyp har IARC gjort den

bedömningen, att det föreligger tillräckliga bevis för ett samband mellan användning av perorala antikonceptionsmedel och en viss typ av mycket sällsynta, histologiskt godartade levertumörer (dock med risk för inre blödningar; kärlrika adenom). Enligt IARC har i allmänhet en sänkt incidens av cancer i äggstock och livmoderslemhinna konstaterats hos användare av perorala antikonceptionsmedel, medan såväl sänkta som förhöjda incidenser rapporterats med avseende på bröstcancer. Nyligen publicerade epidemiologiska studier har dock givit misstanke om en ökad bröstcancerrisk hos kvinnor med långvarig p-pillerbehandling i unga år och före första barnets födelse (Pike m.fl. 1983, Mc Pherson m.fl. 1983). Dessa studier är dock inte metodologiskt invändningsfria och en omfattande studie planeras f.n. i Sverige för att belysa denna frågeställ- ning.

Till skillnad från den sänkning av incidensen av cancer i livmoder- slemhinnan som observerats vid användning av kombinationspreparat anser IARC att det finns vissa belägg för att antikonceptionsmedel av sekvenstypen — särskilt preparat innehållande relativt stora mängder av ett effektivt östrogen (t. ex. 100 pg etinylöstradiol) ökar incidensen av cancer i livmoderslemhinnan. Antikonceptionsmedel av sekvenstyp finns numera icke registrerade i Sverige.

Det syntetiska östrogenhormonet dietylstilbestrol har visat sig vara ett transplacentalt carcinogen för människa. Klarcellscancer i vagina, en mycket sällsynt cancerform med hög mortalitet, har uppträtt hos flickor vilkas mödrar behandlats med dietylstilbestrol under graviditeten. Detta hormon har visats vara carcinogent för ett flertal djurarter. Enligt IARC föreligger bevis för carcinogenicitet hos såväl försöksdjur som människa vad gäller dietylstilbestrol. I Sverige finns ett läkemedel som innehåller en fosforsyraester av dietylstilbestrol (fosfestrol). Detta preparat an- vänds endast för behandling av prostatacancer.

Oximetolon är ett levertoxiskt testosteronderivat med anabol effekt som i en rad rapporter knutits till uppkomst av levercancer hos människa (hepatocellulärt carcinom). Doll och Peto (1981) samt en expertgrupp för cancerfrågor knuten till Office of Technology Assessment i USA (OTA 1981) bedömer denna typ av anabola steroider som humancarci— nogena, medan IARC anser att det föreligger begränsade bevis för oximetolonets cancerframkallande verkan hos människa. Ämnet ingår ej i socialstyrelsens redovisning men eftersom ämnet i Sverige endast förekommer i preparat registrerat på indikationen aplastisk anemi, torde användningen vara begränsad.

Det skall understrykas, att även om östrogena preparat i dag svarar för avsevärda kollektivdoser synes det icke vara motiverat att för steroidhor- moner, som här avses med promotiv och i vissa fall anticarcinogen verkan, genomföra en riskkvantifiering av samma typ som för genotox- iska agentier.

Fenacetin. — Långvarigt bruk av smärtstillande preparat innehållan- de fenacetin har visat sig ge ökad risk för cancer i urinvägarna, speciellt njurbäcken och urinledare. Effekten kan sannolikt tillskrivas fenacetin som också är ett djurexperimentellt carcinogen. Ett välkänt exempel från Sverige härrör från Huskvarna vapenfabrik, där arbetarna under lång

tid vanemässigt använde huvudvärkspulver innehållande fenacetin och hos vilka senare en hög incidens av urinvägscancer observerades. Fen- acetin-innehållande analgetika har av IARC hänförts till gruppen hu- mancarcinogena preparat (fenacetin självt har klassificerats i grupp 2 A).

Samtliga tidigare använda fenacetinhaltiga preparat har som framgått (tab. 4:12) avregistrerats i Sverige 1982.

Fenobarbital och fenytoin ingår som aktiva beståndsdelar i läkemedel som används för behandling av psykiska rubbningar och organiska nervsjukdomari Sverige, i huvudsak vid epilepsi. Enligt IARC föreligger begränsade epidemiologiska bevis för att dessa substanser är cancer- framkallande hos människa. Klarast förefaller det statistiska sambandet vara med avseende på tumörer i det centrala nervsystemet. Vissa omstän- digheter tyder dock på att epilepsi som sådan är associerad med en förhöjd cancerincidens för denna lokalisation. Några indikationer finns även på att fenytoin här verkar som ett transplacentalt carcinogen. För andra cancersjukdomar är sambandet mer oklart (lymfom framkallade av fenytoin, samt levercancer associerad med fenobarbital). Fenytoin har hos mus givit upphov till lymfom och leukemi; fenobarbital har gett levertumörer hos mus och råtta (begränsade bevis för carcinogenicitet hos djur enligt IARC).

Metronidazolingår i vissa läkemedel vilka används för behandling av infektioner orsakade av Trichomonas vaginalis (trichomonaskolpit, in- fektion i vagina) samt för vissa i Sverige sällsynta infektioner (amöba- dysenteri etc.). Det rör sig om förhållandevis korta behandlingsperioder.

Metronidazol framkallar i låga doser tumörer i lunga och lymfom hos mus samt tumörer i lever, hypofys och bröstkörtel hos råtta. IARC har bedömt att det föreligger tillräckliga bevis för carcinogenicitet i djurför- sök. Vid två epidemiologiska undersökningar påvisades en förhöjd fre- kvens av cancer i livmoderhalsen hos kvinnor som behandlats med metronidazol, i de flesta fall för trichomonaskolpit. Det är dock känt, att denna infektion är associcerad med en förhöjd incidens av sådan cancer. IARC har därför ansett dokumentationen beträffande metronidazol utgöra otillräckliga bevis för carcinogenicitet hos människa.

Genom en cirkulärskrivelse från socialstyrelsen har läkarkåren upp- märksammats på carcinogena, mutagena och reproduktionstoxikologis- ka effekter av metronidazol samt några närstående preparat. Härvid framhålles vikten av ”att behandlingstiden ej utsträcks utöver vad som är erforderligt för att uppnå klinisk effekt” samt att dessa läkemedel endast används ”på strikta indikationer” (Socialstyrelsen 1983).

Vissa övriga preparat. För oxazepam föreligger en avsevärd expo- sition, men det finns enligt socialstyrelsen idag knappast några säkra hållpunkter för att detta ämne skall betraktas som carcinogent. Substan- sen har ej bedömts som cancerframkallande av IARC.

För griseofulvin (mot svampinfektioner) samt reserpin (mot hypertoni) finns vissa belägg för carcinogen aktivitet. Framför allt griseofulvin har vidsträckt användning och där rör det sig även om relativt långa behand- lingsperioder (upp till 12 månader). Några belägg för att dessa substan- ser skulle vara carcinogena för människa föreligger dock ej. Bland ämnen, där bevis för carcinogenicitet hos människa saknas och där

dessutom relevansen av en carcinogen verkan i djurförsök är tveksam, förekommer en begränsad exposition via huden för DDT — som ingår i medel mot hudparasiter (skabb, hårlöss) —— samt för captan och selen- sulfid (medel mot mjäll och seborré).

4.4.6. Cancerkommitténs sammanfattande bedömningar

Cancerkommittén vill återigen understryka, att syftet med föreliggande

kartläggning inte varit att åstadkomma en heltäckande inventering med avseende på de ämnen som upptagits på lARCs, NCIs och kommittése- kretariatets listor. Den avsedda ambitionsnivån torde i stället kunna karakteriseras av följande konkreta målsättningar: El att undersöka tillgängligheten av data avseende expositionssituatio- nen i Sverige för substanser upptagna på de ovan nämnda listorna [1 att studera de hjälpmedel och rutiner som används av myndigheterna för att ta fram expositionsdata och med ledning av sådana uppgifter försöka bedöma representativiteten av dessa data för svenska förhål- landen [] att genom några utvalda exempel söka illustrera expositionen av den svenska befolkningen för carcinogena och misstänkt carcinogena ämnen.

Med avseende på de ovan nämnda målsättningarna gör cancerkom- mittén följande bedömningar.

Allmänna slutsatser rörande expositionsuppgifter och expositionsmöjligheter

Trots de brister som föreligger i den dokumentation som varit tillgänglig för kommittén, synes underlaget utvisa att för många av de carcinogena eller misstänkt carcinogena ämnen som finns upptagna på IARCs och NCIS listor är expositionen i Sverige av allt att döma mycket låg. Detta gäller framför allt de flesta ämnen med känd humancarcinogen verkan. . Av svaren från arbetarskyddsstyrelsen och produktkontrollnämnden framgår, att för flera substanser förekommer ingen känd kommersiell användning. Arbetarskyddsstyrelsen anger att 15 ämnen på IARC-listan endast förekommer i laboratoriemiljö och för ytterligare 14 uppges att ingen kommersiell produktion kunnat konstateras. Produktkontrollnämnden har i sitt svar tagit upp ytterligare 41 sub- stanser som enligt nämnden inte har någon känd praktisk användning i Sverige utanför ett fåtal forskningslaboratorier. En del av dessa ämnen bildas dock vid förbränningsprocesser o.d. och/eller påträffas som för- oreningar i olika sammanhang. Därtill kommer ett 20-tal bekämpnings- medelssubstanser upptagna på listorna som ej får användas inom landet, men flera av dessa förekommer som föroreningar i importerade livsme- del. För ytterligare ett antal substanser kan man även där uppgifter rörande förekomst i Sverige saknas — med hänvisning till information i den internationella litteraturen rörande dessa ämnens funktion och

användning sluta sig till att en exposition, om en sådan över huvud taget föreligger i vårt land, är mycket begränsad.

Endast för ett fåtal ämnen föreligger emellertid adekvata mätdata som med erforderlig precision medger en konkret uppskattning av individ- doser och kollektivdoser avseende svenska förhållanden. För det stora flertalet ämnen är av det föreliggande materialet att döma kunskaperna ytterst bristfälliga. Av den redovisade dokumentationen synes vidare framgå, att de tillfrågade myndigheterna i mycket begränsad utsträck- ning använder sig av kollektivdoser som underlag för beräkning av cancerrisk.

Betydelsen av existerande regelsystem för möjligheterna att överblicka expositionsförhållanden

Sedan en längre tid har vissa kemiska produkter, som karakteriseras av en speciell användning eller av toxiska egenskaper, varit föremål för samhällets kontroll genom särskilda regelsystem. Hit hör sådana ämnen där man a priori har att räkna med en hög exposition för människan, exemplifierade av livsmedelstillsatser och läkemedel. Bekämpningsme- del utgör en annan grupp kemiska produkter där särskild kontroll an- setts erforderlig, dels beroende på dessa kemikaliers användning med möjligheter till exposition, dels med hänsyn till deras biologiska verkan. För dessa produktgrupper existerar — med vissa undantag som behand- las i det följande krav på förprövning genomförd av central myndig- het. Ett sådant förfarande innebär goda förutsättningar att införskaffa uppgifter rörande funktion, hanteringssätt och andra data vilka kan ligga till grund för en fördjupad expositionsanalys. Av naturliga skäl föreligger för ämnen som ingår i denna typ av produkter som regel bättre expositionsdata än för de flesta andra ämnen. För ovan nämnda pro- duktkategorier finns även datorbaserade produktregister som i princip är heltäckande och som bl.a. innehåller försäljningsuppgifter.

Andra substanser är underkastade särskilda restriktioner på grund av sin höga giftighet för människa eller andra levande organismer. En reglering av sådana ämnen i form av förbud mot viss användning etc. kan ha skett i preventivt syfte, oavsett om de genom sin exposition medfört problem eller ej. För att begränsa expositionen för toxiska substanser, där en viss exposition bedömts vara oundviklig, har i många fall restriktioner införts i form av haltbegränsningar i livsmedel, hygie- niska gränsvärden i arbetsmiljön, etc. Genom att denna typ av reglering är kopplad till en mer eller mindre omfattande tillsynsverksamhet före- ligger i princip även här goda förutsättningar för en överblick av rådan- de expositionsförhållanden.

Uppgifter rörande några olika produkt/ämnesgrupper

Genom existensen av registreringssystemet för läkemedel samt socialsty— relsens datorbaserade informationssystem innehållande uppgifter om bl.a. läkemedelsförsäljningen i Sverige, har denna myndighet, totalt sett, en relativt heltäckande information om expositionen med avseende på

kända och misstänkt carcinogena ämnen i läkemedel, även om individ- relaterade expositionsuppgifter inte framgår av försäljningssiffrorna.

Under senare år har uppenbarligen skett en utrensning av flera här aktuella ämnen i preparat som icke är avsedda för behandling av livshotande sjukdomar. Vissa frågetecken kvarstår dock för ett fåtal ämnen som ger upphov till en tämligen omfattande exposition och vilka visats framkalla cancer i djurförsök.

Dagens cancerincidens avspeglar en expositionssituation som rådde upp till flera decennier bakåt i tiden, och det bör t.ex. erinras om att läkemedel innehål- lande ett så välkänt humancarcinogen som arseniktrioxid avregistrerades slutgil- tigt först 1971. Eftersom arseniktrioxid ingick i ett antal vitaminpreparat och tonika kan den tidigare expositionen för oorganisk arsenik i form av kollektiv- doser ha varit avsevärd. 1980 förbrukades 2,5 milj. s.k. definierade dygnsdoser fenacetin. Preparat innehållande denna substans avregistrerades först 1982. Tio- urinämne togs bort som inaktiv beståndsdel från ett milt sedativum avsett för barn samma år.

Tillgängliga uppgifter tyder på att dagens incidens av läkemedels- framkallad cancer i Sverige är låg. För ett amerikanskt material har Doll och Peto (1981) uppskattat att det högst rör sig om någon procent av det totala antalet cancerdödsfall. Cancer är dock en allvarlig biverkan, som i största möjliga utsträckning bör förhindras. Parallelliteten mellan ex- perimentella testresultat och carcinogena egenskaper är härvid tillräck- ligt god för att man vid ett nytt läkemedels utprovning ganska väl skall kunna identifiera potentiellt cancerframkallande ämnen (se bil. 38) med initierande och mutagena egenskaper. Parallelliteten mellan experimen- tella resultat och humancarcinogena egenskaper hos människa är troli- gen betydligt sämre för ämnen som kan verka som promotorer, t. ex. hormonella preparat. Oavsett verkningsmekanismer är naturligtvis ock- .så fortlöpande kliniska observationer och epidemiologiska studier vik- tiga för att bedöma ett läkemedels eventuella carcinogena egenskaper. Carcinogenicitetsprövning av farmaka rymmer också en problematik av motsatt art, nämligen att man genom en rigorös tolkning av resultat på försöksdjur. diskvalificerar värdefulla läkemedel, som kanske skulle ha en försumbar carcinogen risk för en person med en allvarlig sjukdom. Den risk-nyttobedömning som görs för alla misstänkt carcinogena äm- nen där experimentella data föreligger är i fråga om läkemedel av speciell karaktär och ej sällan mycket komplicerad. I socialstyrelsens tidigare nämnda PM angående cancerframkallande läkemedel 1983-03-28 påpekas, att enligt dagens krav skall för nya substanser registreringshandlingarna ”inkludera en redovisning och be- dömning av substansens eventuella potential för mutagena och carcino- gena effekter. Detta gäller oavsett om det rör sig om en verksam substans eller ett tillsatsämne. Även möjligheten av cocarcinogena egenskaper och promotoreffekter skall beaktas.” För läkemedel som registreras i dag har socialstyrelsen således en möjlighet att utifrån i huvudsak experi- mentella data göra en utvärdering av komponenternas carcinogena po- tential. När det gäller äldre läkemedel föreligger dock — vilket belyses nedan avsevärda problem.

Även om krav på förhandsgranskning av vissa typer av produkter som bekämpningsmedel och läkemedel uppenbarligen har medfört att myn- digheterna i de flesta fall har en tämligen god överblick över rådande

expositionsförhållanden kvarstår vissa väsentliga problem av en annan art inom denna sektor, något som bl.a. understrukits av socialstyrelsen.

En förutsättning för att lämpligt tillvägagångssätt skall kunna väljas för att genomföra en expositionsanalys är ju kännedom om vilka medel som över huvud taget skall betraktas som (potentiellt) cancerframkallan- de.

Av de ca 2 500 läkemedel som var registrerade i februari 1983, hade ungefär 1 300 registrerats före 1970 vid vilken tidpunkt generella krav på undersökning av läkemedels carcinogenicitet inte existerade. Det påpekas vidare från socialstyrel- sens läkemedelsavdelning, att ”socialstyrelsen får sällan utan särskild anmaning information om tillkommande fynd angående registrerade läkemedels mutagena och/eller carcinogena egenskaper”. Vidare sägs att /1äkemedels/”avdelningens resurser för sådan bevakning och kontroll är synnerligen begränsad", samt att ”det vore önskvärt att socialstyrelsens läkemedelsavdelning i framtiden gavs möjlighet att utöva systematiserad fortlöpande kontroll vad gäller registrerade läkemedels verksamma och icke verksamma beståndsdelars potentiella carcino— gena verkan."

Även för vissa livsmedelstillsatser och bekämpningsmedel torde enligt cancer- kommittén motsvarande problem föreligga. Vad avser den sistnämnda kategorin produkter kan följande exempel belysa dessa svårigheter. Den tidigare nämnda toxikologiska referensgruppen (Referensgruppen för riskvärdering av bekämp- ningsmedel 1982) valde ut 7 ämnen vilka sammantagna svarar för ca 50% (ca 2 500 ton) av den årliga förbrukningen av bekämpningsmedel inom svenskt jordbruk. För 2 av dessa ämnen, av vilka ca 2 000 ton årligen används, hade produktkontrollnämnden inte tillgång till någon dokumentation som på ett ade- kvat sätt belyser effekterna vid kronisk exponering i djurförsök (inkl. carcinoge- nicitet). För ett annat preparat använt mot svampangrepp i odling av potatis, sallad m.m. (förbrukning ca 200 ton) var denna typ av uppgifter uppenbarligen ofullständiga. För att förbättra kunskapsläget har produktkontrollnämnden en- ligt uppgift påbörjat en genomgång och uppdatering av dokumentationen för tidigare registrerade bekämpningsmedel.

Kostrelaterade faktorer synes kunna bidra till att förklara uppkomsten av en stor del av de cancersjukdomar som uppträder bland befolknin- gen. Flera omständigheter talar visserligen för en från cancersynpunkt dominerande roll av intaget av vissa ”normala” huvudkomponenter, såsom andelen fett i kosten jämte närvarande mängder av anticarcino- gener såsom vissa vitaminer och selen, men det kan ej heller uteslutas att avsiktigt eller oavsiktligt tillförda eller i födan uppkomna främ— mande ämnen kan ha betydelse i detta sammanhang. Genom den möj- lighet till omfattande exposition som en ev. närvaro av carcinogena ämnen i livsmedel kan medföra, måste analysdata för denna typ av produkter, på grundval av vilka totala intag kan beräknas, anses som särskilt viktiga. Cancerkommittén anser därför livsmedelsverkets verk- samhet för identifiering, kvanitifiering och kontroll av födoämnen vara av utomordentligt stor betydelse.

För livsmedelstillsatser föreligger, i likhet med vad som gäller för läkemedel, i många fall en omfattande toxikologisk dokumentation. Adekvata undersökningar som uppfyller moderna kriterier för under— sökning av carcinogen verkan finns dock inte tillgängliga för alla typer av tillsatser. Enligt uppgift från FDA i USA används inom modern

livsmedelsteknologi ca 2 300 s.k. aromämnen varav 1 300—1 400 synte- tiska sådana. För ett stort antal av dessa substanser finns ej tillräckliga toxikologiska undersökningar genomförda (Morgenroth och Rulis 1982). Inom ramen för ett program med syfte att successivt förbättra dokumentationsunderlaget för alla livsmedelstillsatser i enlighet med ett prioriteringssystem baserat på angelägenhetsgrad (”degree of concern”) har denna myndighet systematiskt utvärderat bl.a. denna grupp av livs- medelstillsatser (FDA, Bureau of Foods 1982). Frågan om toxikologisk utvärdering av essenser och aromämnen använda som tillsatser för livs- medel synes vara ett internationellt problem. I Sverige är dessa produkt- grupper undantagna kravet på godkännande av livsmedelsverket och någon totalinventering av vilka sådana ämnen som förekommer i livs- medel saluförda i Sverige finns ej genomförd.

För vissa livsmedelsföroreningar som polycykliska aromatiska kolvä- ten, flyktiga nitrosaminer och tungmetaller har man relativt god över- blick över den aktuella expositionssituationen i Sverige. Cancerkommit- tén anser mot bakgrund av sina utgångspunkter, att livsmedelsverkets satsning på nitrosaminer och polycykliska kolväten varit välmotiverad. För andra substanser är kunskaperna dock mer fragmentariska, särskilt när det gäller data som kan ligga till grund för en beräkning av totalintag.

Närvaron av mögelgifter utgör ett exempel på en sådan exposition som torde behöva fastläggas med större noggrannhet (jfr även avsnitt 4.3). Mögelgifterna kan från cancersynpunkt ha utgjort, och kan fortfa- rande utgöra, en betydelsefull exposition. I sin översikt över mykotox- iner i livsmedel från 1979 skrev Egon Josefsson vid livsmedelsverket: ”När man 1974 på statens livsmedelsverk bedömde situationen i fråga om främmande ämnen i livsmedel, konstaterade man att området my- kotoxiner var nästan helt outrett i vårt land.” Vid denna tidpunkt kunde mycket höga halter av mögeltoxiner förekomma, särskilt i vissa impor- terade produkter. Livsmedelsverkets redovisning av totalexposition grundad på dagens låga halter av aflatoxin ijordnötter samt på enstaka fynd av dessa mykotoxiner i bittermandel och aprikoskärnor avspeglar inte heller omfattningen av dagens exposition av det svenska folket. I livsmedelsverkets svar till cancerkommittén 1982-04-03 påpekas, att aflatoxin även påvisats i mögligt bröd. Denna observation, som bekräf- tar liknande iakttagelser i andra länder (Hanssen och Hagedorn 1969), ger onekligen problematiken en ny dimension. Aflatoxiner torde även kunna förekomma i andra svenska livsmedel.

Kommittén vill framhålla, att exposition även för andra mykotoxiner via födan kan utgöra ett hälsoproblem. För sterigmatocystin, zearalenon och T-2 toxin föreligger djurexperimentella data som tyder på carcinogen verkan (National Research Council 1982). För andra mykotoxiner (t.ex. ett stort antal Fusarium— och Alternariatoxiner) saknas adekvata uppgifter rörande deras verkningar vid långvarig exposition och analysen av flera av dessa toxiner erbjuder avsevärda tekniska problem.

Vad avser bekämpningsmedel utgör närvaron av rester i livsmedel den viktigaste expositionsvägen för allmänhetens vidkommande. Bl.a. i frå- ga om bekämpningsmedel har man också att ta hänsyn till möjlig bild- ning av nya ämnen genom kemiska reaktioner i den behandlade produk-

ten.

Vissa produkter kan ge upphov'till en exponeringssituation som är helt analog eller jämförbar med den som orsakas av ovan berörda, registreringspliktiga produkter. Denna gäller t.ex. förpackningsmaterial för livsmedel. Även om halterna av vinylklorid och akrylnitril, som utlöses från livsmedelsförpackningar, regelbundet kontrolleras i vissa livsmedel, synes livsmedelsverket i övrigt ha en ofullständig kännedom om expositionen för andra, eventuellt carcinogena ämnen (mjukgörare, färgämnen) vilka kan utlösas från förpackningsmaterial till resp. livs- medel. Detta kan förmodligen till en del förklaras av att förpacknings- material för livsmedel i Sverige till skillnad från vad fallet är i vissa länder som USA, Holland och Västtyskland — inte är underkastade någon form av obligatorisk kontroll eller registrering av den ansvariga myndigheten.

Några frågor kring högsta godtagna halter i livsmedel

Livsmedelsverket påpekar i sin skrivelse 1983-10—20 till cancerkommit- tén beträffande bekämpningsmedelsrester att det ”generellt kan konstateras att i allmänhet påträffas i vegetabiliekontrollen låga halter, som endast utgör bråkdelar av den godtagna halten för resp. ämne. Överskridande av denna halt påträffas i ca 3 % av de analyserade proven."

Livsmedelsverket leder en mycket omfattande och kvalificerad ana- lysverksamhet vad gäller kemiska föroreningar m.m. i livsmedel. Genom det sätt på vilket proverna utvalts och resultaten presenterats har det dock inte varit möjligt för cancerkommittén att uppskatta totalintag för de olika substanserna. Livsmedelsverkets tillsynsprogram för kontroll av bekämpningsmedelsrester i livsmedel har nämligen inriktats på att ge- nom stickprovsförfarande i första hand tillse att av verket fastställda gränser för högsta godtagna resthalter ej överskrids. Provtagningspro- grammet har därför till viss del styrts mot varutyper med sådant ur— sprung, där man av erfarenhet kan förvänta sig anmärkningsvärda halter av bekämningsmedelsrester. Detta förfarande måste anses som rationellt vid kontroll av föroreningar med toxiska effekter som karakteriseras av en tröskeldos, men tillvägagångssättet är inte ägnat att ge en total över- blick för carcinogena substanser utan känd tröskeldos. Här skulle s.k. riktade analyser behöva kompletteras med för konsumtionen statistiskt representativa prov. En viss sådan verksamhet har enligt uppgift nyligen påbörjats.

Det är också viktigt att innebörden av begreppet ”högsta godtagbara halt” görs helt klar.

I många fall torde en sådan haltgräns innebära goda eller mycket goda säkerhetsmarginaler, i synnerhet om praktiska förhållanden medgett att gränsen satts ännu lägre än vad som kan accepteras från toxikologisk synpunkt. I andra fall har gränsvärden fastställts utan att adekvata undersökningar rörande effekten (inkl. eventuell carcinogenicitet) vid längre tids exponering finns (t.ex. ogräsmed- len diklorprop och MCPA; jfr referensgruppen för riskvärdering av bekämp- ningsmedel 1982). Det administrativa behovet av någon form av riktlinjer har här sålunda baserats på mera begränsade toxikologiska uppgifter och kännedom om faktiskt förekommande halter. Även för bekämpningsmedel eller andra främ- mande ämnen, där långtidsförsök med djur leder till slutsatsen att de bör betrak-

tas som carcinogena eller misstänkt carcinogena (aflatoxin, etyltiourinämne, captan) och där något ”acceptabelt dagligt intag” (ADI) inte kan bestämmas från rent vetenskaplig synpunkt, finns dylika ”administrativt” fastställda gränsvärden. Även om ett ADI inte framtagits, vilket ofta sker i ett internationellt samarbete, kan där finnas behov i olika länder att på skilda sätt reglera förekomsten av sådana främmande ämnen. Om man här tillämpar den lineära dos-responsmo- dellen, ger information enbart om (det lilla) antalet prov som överskridit godtag- na halter inte tillräcklig information om individuell eller kollektiv exposition och därmed ej heller tillräckliga utgångspunkter för en riskuppskattning.

Även om cancerkommittén inte anser att det finns anledning att betrakta situationen som alarmerande vad avser kontaminering av livs- medel med carcinogena ämnen, vill kommittén dock framhålla, att gränsvärdenas olika tillkomst och vetenskapligt sett olika underlag bör framhävas. Om data, som skulle möjliggöra ett ställningstagande till eventuell carcinogen effekt, saknas och/eller om den totala expositionen via födan inte ens kan grovt bedömas, blir provtagningsstatistiken vad gäller gränsvärdena inte informativ som underlag för riskbedömningar.

Andra ämnen

För vissa tungmetaller som bly och kadmium, vilka blivit föremål för särskild reglering av andra skäl än sin eventuellt carcinogena verkan, synes de centrala myndigheterna totalt sett ha ett ganska omfattande informationsunderlag rörande expositionsförhållanden.

Vad avser användningen av cancerframkallande ämnen i arbetsmiljön är 18 av de 19 specificerade substanser som av IARC bedömts som humancarcinogener eller troliga humancarcinogener, reglerade av arbe- tarskyddsstyrelsen. Dessa ämnen förekommer uppenbarligen endast sporadiskt i arbetslivet, vartill bidrar att många av dessa substanser även är reglerade utomlands och/eller inte längre tillverkas kommersiellt. Ytterligare ca 60 ämnen med experimentellt påvisad carcinogen verkan är särskilt reglerade av arbetarskysstyrelsen, vilket likaledes torde under- lätta kännedom om expositionssituationen beträffande dessa substanser på arbetsplatsen åtminstone när det gäller användning av dylika ämnen i inhemsk produktion. För importerade varor är dock kunskaperna här framför allt beroende av insatserna för tillsyn eftersom ett heltäckande register över sammansättningen av olika kemiska produkter inte finns. Beträffande sådana carcinogena ämnen som mera generellt får använ- das, men som försetts med gränsvärde (C-listan), konstaterar cancer- kommittén att mer omfattande insatser för expositionsmätningar, som kan tjäna som underlag för kollektivdosberäkning, gjorts endast för ett fåtal ämnen såsom asbest, bensen och vinylklorid.

Vad gäller yrkesmässig exposition för bekämpningsmedel föreligger såvitt framgått uppenbarligen en avsevärd mängd svenska och utländska expositionsdata samt uppgifter rörande rester i livsmedel. Hanteringen av bekämpningsmedel inom svenskt jord- och skogsbruk inskränker sig till ett begränsat antal spridningsförfaranden och andra situationer som innebär direkt kontakt med preparaten i fråga. Vidare är de kemisk- fysikaliska egenskaperna hos de aktiva beståndsdelarna i regel väl kän- da. Man torde därför med ledning av existerande data, och på grundval

av analogiresonemang, oftast med för ändamålet tillräckligt god preci- sion kunna förutsäga den yrkesmässiga expositionen även för enskilda ämnen i fall där yrkeshygieniska mätdata är bristfälliga.

Ämnen som kräver förhandsgranskning innan de marknadsförs, eller som på annat sätt är specialreglerade, utgör endast en mycket liten del av det totala kemikaliesortimentet. Detta gäller även de flesta carcinoge- na eller misstänkt carcinogena ämnena. För övriga kemiska ämnen i denna kategori är den information som funnits tillgänglig och redovisats av myndigheterna ytterst bristfällig. För de flesta substanser saknas över huvud taget expositionsrelaterade data och när sådana uppgifter finns är informationen ofta behäftad med mycket stor osäkerhet. Arbetarskydds- styrelsen har här i sin redovisning i stor utsträckning använt internatio- nella uppgifter om produktfunktion och hantering. Dessa uppgifter är ej alltid tillämpliga för svenska förhållanden.

Vad avser exposition för cancerframkallande ämnen via den allmänna (särskilt den ”yttre") miljön är denna exposition från risksynpunkt ofta av mindre betydelse. Som naturvårdsverket framhåller, används många av de ämnen som finns uppförda på IARCs och NCIs listor på ett sådant sätt inom landet och/eller i så små mängder att de ej bedöms ge betydan- de bidrag till den yttre miljön.

Bland de av naturvårdsverket redovisade substanserna återfinns dock flera vilka hanteras eller bildas (t.ex. genom förbränning) i stora kvan- titer och således innebär vissa, kanske stora möjligheter till exposition. För sådana ämnen finns givetvis ett allmänt intresse — inte bara från cancersynpunkt att få en överblick över rådande expositionsnivåer. Det skall även understrykas, att de i många fall bättre data som ibland finns rörande expositionssituationen för dessa ämnen i andra länder, inte direkt kan översättas till svenska förhållanden. Även om aktnings- värda insatser gjorts i Sverige beträffande analys av förbränningspro- dukter av fossila bränslen m.m. är det anmärkningsvärt, att existerande halter av en rad från hälso- och miljösynpunkt viktiga ämnen synes vara så bristfälligt bestämda med hänsyn till representativa data i den allmän- na miljön.

Några ytterligare slutsatser om uppgiftskällor

Eftersom basala data om förekomsten av kemiska produkter och/eller substanser i stor utsträckning saknas, har exempelvis arbetarskyddssty- relsen bl.a. varit hänvisad till att göra vissa branschvisa inventeringar. Ett relativt stort antal produkter uppges härvid ha innehållit cancerframkal- lande eller misstänkt cancerframkallande ämnen. Denna förekomst kan dock ge ett felaktigt intryck med avseende på den verkliga risken, efter- som det ej går att avgöra huruvida förekomsten varit förenad med någon verklig exposition av betydelse eller ej. I vissa fall antyder användningen att en viss exposition kan ha förelegat — t.ex. användning av 1,2-diklor- etan inom grafisk industri för vaskning och offsetplåttillverkning. I många andra fall torde expositionen vara försumbart låg —— t.ex. för vissa aromatiska aminer vilka förekommer som förorening i halter un- derstigande l % i färgämnen använda inom textilindustrin.

Man kan dra den slutsatsen ur de uppgifter och beskrivningar av informationskällor m.m. som lämnats, att existensen av ett heltäckande produktregister utan tvivel skulle underlätta myndigheternas prioritering av arbetet med den kategori ämnen, vilka mot bakgrund av sina egenska- per och expositionsmöjligheter vid hantering kan förmodas innebära en icke försumbar risk. Som produktkontrollnämnden framhåller, är det emellertid en förutsättning för ett sådant registers användbarhet i ett sådant syfte, att sammansättningsuppgifterna kompletteras med tämli- gen detaljerade uppgifter rörande försålda kvantiteter, funktion och hanteringssätt. I nuvarande skick uppfyller registret uppenbarligen inte dessa krav.

*Allmänna problem i samband med provtagning och kemisk analys

Åtskilliga svårigheter synes föreligga i samband med provtagning och kemisk analys inom flera myndigheters ansvarsområden. Det kan här som exempel nämnas, att de fåtaliga svenska expositionsdata rörande den allmänna miljön som framtagits under så väl definierade betingelser att meningsfullajämförelser kan göras ofta är behäftade med brister vad avser såväl bakgrundsnivåer som representativiteten för de undersökta, förorenade miljöerna. Detta medför att det ofta i så fall är svårt, eller rent av omöjligt, att uppskatta kollektivdoser för olika befolkningsgrupper eller för hela befolkningen. I och med tillkomsten av det av naturvårds- verket ledda programmet för övervakning av miljökvaliteten (PMK) bör förutsättningarna på sikt förbättras åtminstone vad gäller s.k. basdata. I fråga om — relativt sett — mer förorenade miljöer (t.ex. vissa vattenre- cipienter och inte minst tätorter) synes ytterligare ansträngningar behöva göras för att förbättra datatillgången och datatillgångligheten.

Den knappa tillgången till representativa analysdata ärinte enbart ett problem med avseende på den yttre miljön. Även när det gäller de fåtaliga dosuppgifter som redovisats från arbetsmiljön, förefaller data för en del substanser (t.ex. etylenoxid) ha baserats på icke representativa uppgifter. Svårigheterna att med utgångspunkt från analysdata från livsmedelskontrollen beräkna kollektivdoser har berörts ovan. Den ej sällan mycket ojämna fördelningen av mögelskador i infekterade partier av livsmedel eller livsmedelsråvaror innebär vidare svårbemästrade pro- blem vid provtagning för analys av mögelgifter.

Arbetarskyddsstyrelsen menar, att ett problem vid provtagningen är att det saknas mätmetoder för ett flertal av de ämnen som förekommer på IARCs och NCIs listor. Detta kan vara riktigt om man åsyftar ”rutinmetoder” lämpliga att använda inom flertalet tillgängliga analytis- ka laboratorier på beställning av t.ex. länsstyrelser, yrkesinspektionen, miljö- och hälsoskyddsnämnder. I övrigt torde dock sedvanlig analytisk metodik kunna användas för flertalet av de aktuella ämnena. De analy-. tiska problemen kan med all säkerhet lösas med för ändamålet erforder- lig precision av ett eller flera centrala laboratorier med internationellt acceptabel standard.

Inom landet finns på flera håll goda resurser för kemisk analys, kännetecknad av en mycket hög teknisk standard, ofta i förening med

god vetenskaplig kompetens. Däremot finner cancerkommittén sam- manfattningsvis att expositionsdata i stort utgör ett eftersatt område i Sverige. Kommittén efterlyser därför bl.a. bättre central planering och ökad samordning av provtagning för generering av sådana data. — Dessa frågor tas även upp i kap. 11 i det följande.

4.5. Fysikaliska faktorer

4.5.1. Fysikaliska carcinogener — utgångspunkter

Detta avsnitt ägnas den carcinogena verkan av strålning av olika slag. På cancerkommitténs begäran har statens strålskyddsinstitut (SSI) sam- manställt och beskrivit tillgängliga informationskällor beträffande ex- position för joniserande strålning i Sverige, dvs. bakgrundsmaterial av samma slag som begärts från andra tillsynsmyndigheter beträffande carcinogena kemikalier. Detta material presenteras i bil. 28, författad av S. Grapengiesser, SSI.

Joniserande strålning och ultraviolett (UV) ljus är bevisligen carcino— gena agentier, vilka dels ingår som naturliga komponenter i människans miljö, däri vissa fall mänskliga aktiviteter leder till förstärkt exposition, och dels tillskapas artificiellt. Dessa strålningsslag behandlas i avsnitt 4.5.2 (joniserande strålning) respektive avsnitt 4.5.3 (UV-ljus).

Det bedöms som osannolikt, att mer energifatting strålning som mik- rovågor och radiovågor om dessa strålningsslag (vid intensiteter som inte leder till brännskada) över huvud taget har någon påvisbar carcino- gen verkan skulle kunna innebära cancerrisker vilka i strålning- skyddssammanhang skulle betraktas som icke acceptabla vid de kollek- tivdoser som förekommer i Sverige (Anderstam m. fl., 1983).

Vid vissa epidemiologiska undersökningar har utomlands ett statis- tiskt samband mellan förhöjd incidens av barncancer samt av vissa tumörsjukdomar hos vuxna och inverkan av växelströmsfält rapporterats (se rapport sammanställd av IVA/BEEF 1983). En svensk epidemiolo- gisk undersökning pågår rörande en möjlig association mellan växel— magnetfält och cancerrisk. För att utreda om det här rör sig om ett reellt orsakssamband krävs ytterligare forskningsinsatser.

Ospecijika fysikaliska agentier som ger upphov till brännskador, sår av annat slag eller som framkallar lokal, kronisk vävnadsirritation kan gynna uppkomst av cancer genom en mekanism, vilken åtminstone operationellt kan betecknas som en ospecifik promotorverkan.

De strålningstyper som är av betydelse för cancerns etiologi hänföres traditionellt till två huvudkategorier: elektromagnetiska vågor (gamma- strålning, röntgenstrålning, UV-ljus) och partikelstrålning (alfa—, beta, proton-, neutronstrålning m. fl.). Vid sin passage genom materia avtar strålningens intensitet genom växelverkan mellan strålknippet och me- diets atomer och molekyler. Hur denna växelverkan äger rum är beroen- de av strålningens karaktär (laddade eller neutrala partiklar, elektro- magnetiska vågor) och energiinehåll (våglängd), och dessutom bestäms förloppet av det bestrålade mediets sammansättning.

UV-ljus avlämnar huvuddelen av sin energi till mediets molekyler genom att framkalla energirika, s. k. elektroniskt exciterade tillstånd (excitationer). Elektromagnetiska vågrörelser av typ röntgen- och gam- mastrålning besitter en i förhållande till UV-ljus mycket större energi (kortare våglängd) och därigenom högre genomträngningsförmåga. Även dessa strålningsslag framkallar excitationer, men energin är här så hög, att elektroner slits loss från atomer och molekyler vilka omvandlas (joniseras) till elektriskt laddade s. k. joner. Elektronerna, som frigjorts vid de primära jonisationerna har tillräcklig överskottsenergi för att i sin tur åstadkomma ytterligare, sekundära jonisationer. Partikelstrålning som alfastrålning härrörande från radioaktiva ämnen, förlorar likaledes huvuddelen av sin energi genom att framkalla jonisationer i det bestrå- —lade mediet.

Dylika högenergetiska stråltyper benämns därför joniserande strål- ning. Intensiteten hos en elektromagnetisk vågrörelse av typ gamma- strålning avtar succesivt vid passage genom materia för att så småning- om närma sig ett nollvärde. Partikelstrålningen skiljer sig från elektro- magnetiska vågrörelser genom begränsade räckvidder i olika material.

4.5.2. Joniserande strålning

Allmänna aspekter på dos-risksamband m. m.

En carcinogen verkan avjoniserande strålning har visats i både försöks- djur och populationer av exponerade människor omfattande framför allt överlevande från A-bombexplosionerna i Hiroshima och Nagasaki samt i vissa patientgrupper exponerade för joniserande strålning i dia- gnostiskt eller terapeutiskt syfte. Strålningen, som cancerframkallande agens, är den miljöfaktor som bäst undersökts med avseende på sam- band mellan dos och respons, och den har väckt stort uppseende bland allmänheten världen över. Av dessa skäl har strålningscarcinogenesen spelat en central roll vid utvecklingen av teorier och hypoteser för tumörers uppkomstmekanismer (se kap. 3) och legat till grund för ut- vecklingen av en riskfilosofi av intresse för hanterande av andra miljö- risker (jfr Lindell 1978: Ehrenberg 1974; se även bil. 14 vid detta betän- kande).

I förhållande till den stora uppmärksamheten och jämfört med inci- denser och dödlighet i cancer till följd av andra orsaker (jfr kap. 2 och 6) är de observerade effekterna ganska små. Det totala antalet cancerfall som kan tillskrivas strålexpositionen bland de 250 000 överlevande i Hiroshima och Nagasaki har uppskattats till hittills omkring 500 fall, motsvarande en ungefär femprocentig ökning utöver de cancerfall som inträffat av andra skäl (WHO, 1983/84). Det kan tilläggas att en förhöjd cancerincidens sannolikt inte skulle utgöra den mest betydande konse- kvensen av ett kärnvapenkrig. I stället skulle akuta dödsfall och andra skador härvid komma att spela en dominerande roll (Ambio, 1982).

På grund av strävan att förhindra att individer och grupper av indi- vider utsätts för onödig risk har strikta regler för begränsning av strålex- position av yrkesverksamma och av den allmänna befolkningen tilläm—

pats i de flesta länder under de senaste decennierna. I Sverige faller denna uppgift inom statens strålskyddsinstituts (SSI) ansvarsområde. Uppkomsten av olika typer av joniserande strålning. Gamma- och röntgenstrålning är till sin natur identiska och skiljer sig i princip endast genom sitt ursprung. Medan gammastrålning härrör från sönderfall av radioaktiva ämnen, alstras röntgenstrålning när snabba elektroner eller andra laddade partiklar bromsas upp i röntgenrörets tunga anodmate- rial.

Partikelstrålning kan uppstå primärt vid olika typer av radioaktivt sönderfall men bildas även sekundärt genom absorption av elektromag- netiska vågor i materia enligt följande:

Partikelslag Tyngre partiklar (alfa- partiklar m. fl.)

Lätta partiklar (elektro— ner, bl.a. betapartiklar)

Uppkomstsätt Alfa-strålning vid sön- derfall av vissa radioak- tiva ämnen i kroppen

Vid expostition för neu- troner

Beta—strålning vid sön- derfall av radioaktiva ämnen i kroppen

Vid exposition för elek- tromagnetisk strålning

Förekomst. exempel Radium, radon, radon- döttrar i miljön

Bildas vid vissa kärnre- aktioner, t.ex. vid klyv- ning av uran; ingår i kosmisk strålning

Många ämnen bl. a. ka- lium-40 (naturligt i kroppsvävnader), kol- 14, fosfor—32

Röntgenstrålning, erhål- len i röntgenapparater,

och gammastrålning, av- given vid sönderfall av vissa radioaktiva ämnen t. ex. kalium-40

De viktigaste typerna av radioaktivt sönderfall är alfa-sönderfall. varvid en posi- tivt laddad heliumkärna (alfapartikel) utsänds från en instabil atomkärna och beta-sönderfall — då en elektron (betapartikel) utstöts. Gammastrålning utgör överskottsenergi som ofta utsänds i samband med dylika omvandlingar.

Neutronerbildas vid vissa, artificiella kärnreaktioner, framför allt vid klyvning av uranisotopen U—235 och plutoniumisotopen Pu-239.

Den partikelstrålning, som avges vid radioaktivt sönderfall, har kort räckvidd (alfa-strålning: några 100-dels mm) och är därför föga verksam om inte de radioaktiva ämnena tagits upp i kroppen. Neutroner och elektromagnetisk strålning, som sekundärt ger upphov till i stort sett samma typer av partiklar som frigörs vid det radioaktiva sönderfallet (se ovan), har däremot större genomträngningsförmåga.

Dosbegreppet. Som inledningsvis omnämnts, framkallar gamma— och röntgenstrålning samt partikelstrålning vid sin passage genom väv- nad elektriskt laddade molekyler (joner) och exiciterade tillstånd hos molekyler. Dessajoner är instabila och deltar, ofta via s. k. fria radikaler, i snabba kemiska omvandlingar vilka — om de inträffari DNA — kan leda till ärftlig skada (könsceller), cancerinitiering (kroppsceller) eller cellskada/celldöd (alla celltyper). Ersättning av dödade celler genom reparativ tillväxt synes kunna befordra tumöruppkomst genom ospeci-

Ruta l

'Dos — risk Dos

Stråldos anges som absorberad energi, ijoule (J), per kilogram väv- nad. Dos har därför sorten J/kg, som kallas gray (Gy). Tidigare angavs dos i rad (= erg/g); 100 rad = 1 Gy.

Dosekvivalent

Vid samma dos ger olika strålslag upphov till olika frekvenser av mutationer och tumörer. Exempelvis har neutroner och alfastrålning en 5— 10 resp. 20 ggr större biologisk effektivitet än gammastrålning för många stråleffekter. För att ange upptagen dos i en enhet (dos- ekvivalent) som är proportionell mot risken, multipliceras dosen med en kvalitetsfaktor för den relativa biologiska effektiviteten (RBE) i förhållande till gammastrålning, vars relativa effektivitet sätts = 1. Denna dosekvivalent kallas sievert (Sv):

Dosekvivalent i sievert (Sv) = RBE )( dosen i gray (Gy).

På samma sätt omräknades tidigare rad till dosekvivalenten rem. För alfa-strålning är exempelvis dosekvivalenten vid bestrålning med dosen ] Gy

20xl=20$v

På motsvarande sätt ger 1 rad alfastrålning 20 rem.

Effektiv dosekvivalent

I regel är dosen ej likformigt fördelad i kroppens vävnader. För att underlätta riskberäkningar viktas dosen i varje organ mot den andel av den totala risken, som detta organ representerar vid jämn fördel- ning av dosen i hela kroppen. Risken för lungcancer uppskattas utgöra 12 % av den totala skaderisken vid helkroppsbestrålning. Den effektiva (eller viktade) dosekvivalenten, som även anges i Sv, vid alfastrålning i lungan blir därvid (jfr föregående ex.):

[ Gy i lunga = 20 x 0,12 Sv = 2,4 Sv

fik promotorverkan (jfr bil. 8). (Beträffande exciterade molekyler se avsnitt 4.5.3).

Den momentana uppkomsten (inom 10—'6 sekunder) av joniserade och exciterade molekyler i en vävnad vid bestrålning utgör den primära händelsen i ett komplicerat förlopp, som under vissa omständigheter efter ett decennium eller mer kan yttra sig i form av en cancertumör. Av ovanstående inses, att det finns ett direkt samband mellan den energimängd

Kollektiv dos

Genom multiplikation med antalet personer, som erhåller en viss genomsnittlig dos, dosekvivalent eller effektiv dosekvivalent, erhål- les motsvarande

dos, uttryckt i manGy Kollektiv dosekvivalent

effektiv dosekvivalent uttryckt ] manSv

Riskuppskattning Ett mått på risken är den s. k. riskkoefficienten

riskkoeJÖ'icienten = antal €foreyarIixt/artrlååka/defall

Ur epidemiologiska data har man uppställt följande samband mellan dos och risk för dödsfall i cancer (se text):

Dosekvivalent Risk 1 Sv (helkroppsbestrålning) 0,02 eller effektiv dosekvivalent

Riskkoefficienten för dödsfall i cancer är sålunda 0,02/manSv.

(Detta är ett medelvärde i en population med normal ålders- och känslighetsfördelning).

Multipliceras på samma sätt en kollektiv (effektiv) dosekvivalent med antalet personer i den exponerade populationen erhålles en uppskattning av förväntat antal skadefall (huvudsakligen cancer- dödsfall). Erhåller exempelvis en grupp om 1 000 personer genom- snittligt 1 Sv väntas detta leda till 1 000 x 1 manSv x 0,02/mans = 20 fall. '

som avges vid passagen av strålning av visst slag genom vävnad och antal uppkomnajonisationer och excitationer. Antaletjonisationer är i sin tur avgöran- de för graden av biologisk verkan, dvs. den biologiska effekten är en funktion av den absorberade dosen uttryckt som absorberad energi per massenhet. Stråldoser mäts som upptagen energi ijoule (J) per kg materia (vävnad); 1 J/kg = ] gray (Gy). Tidigare använd enhet är rad (jfr Ruta ] samt bil. 14).

Den absorberade dosen är dock inte det enda som avgör den biologiska

effektiviteten. Biologisk verkan är dessutom beroende av jonisationstätheten, dvs. angiven energimängd per enhetsstråcka av partikelspåret. Tätjoniserande parti- kelstrålning är i regel effektivare per dosenhet än glesjoniserande elektronstrål- ning, dvs. i praktiken beta-, gamma— och röntgenstrålning. Därför är tunga partiklar som alfastrålning, mer verksamma än lätta partiklar (t. ex. betastrål— ning). Vid samma dos och i närvaro av luftsyre (som ökar effektiviteten av lätta partiklar med omkring en faktor 3) är snabba neutroner och alfastrålning 3 a 10 resp. 5 år 20 ggr effektivare än elektroner. För att korrigera för dessa skillnader i strålkvalitet vid riskuppskattningar användes inom strålskyddet en generaliserad dosekvivalent(sievert = Sv; tidigare använd enhet är rem) som erhålls genom att man multiplicerar dosen uttryckt i Gy med en faktor för den Relativa Biologiska Effektiviteten (RBE). RBE utgör härmed ett mått på den biologiska effektiviteten för uppkomsten av en viss skada ijämförelse med röntgen (gamma-) strålning med vissa karakteristika (RBE = 1). Om dosen inte är homogent fördelad i kroppen viktar man dessutom ofta dosekvivalenten genom att multiplicera med en viktningsfaktor för cancerrisken per dosenhet vid homogen bestrålning av hela kroppen. Den härvid erhållna enheten kallas ejfektiv dosekvivalent och anges i enheten Sv (jfr Ruta 1). Genom att multiplicera med antalet personer, som erhåller en viss dos, erhålls motsvarande kollektiva dos (manSv).

Dos-riskuppskattningar. — Antal förväntade skadefall per kollektiv dosekviva- lent utgör den s. k. riskkoefficienten.

Om persondoser, uttryckta i effektiva Sv, och kollektivdoser, uttryckta i effek- tiva manSv, multipliceras med riskkoefficienten, erhålles en uppskattning av personrisken resp. det väntade antalet skadefall i den exponerade populationen (se Ruta 1). Även om riskerna i de flesta fall är så låga, att de inte kan påvisas direkt genom epidemiologiska undersökningar, är detta formaliserade tillväga- gångssätt för riskuppskattning internationellt allmänt accepterat vid framtagande av beslutsunderlag för olika åtgärder i strålskyddssammanhang.

Den av SSI sedan flera år tillämpade riskkoefficienten 0,02 sena skadefall (dödsfall i cancer samt ärftliga defekter manifesterade i de två följande generatio- nerna) per manSv (med innebörden ca 2 inducerade fall per 100 manSv) är baserad på ingående analyser av dos-responssamband i alla tillgängliga material, framför allt inom UNSCEAR (FN:s vetenskapliga kommitté för effekter av atomstrålning) och även BEIR (amerikanska vetenskapsakademiens kommitté för biologiska effekter av joniserande strålning). Koefficienten torde ha en osä- kerhet om en faktor 2 vid doser över 1 Sv och en större osäkerhet vid de mycket låga doser, som de flesta strålexponeringar ger upphov till på grund av att effekter i praktiken inte kan påvisas epidemiologiskt vid dessa doser. Vid dessa låga doser kan den tillämpade riskkoefficienten enligt mångas åsikt innebära en viss över- skattning av risken. UNSCEAR (1977) och [C RP, internationella kommissionen för strålskydd, (1977) anger sålunda en avrundad risksiffra 0,01 per manSv som sannolikaste värde, och denna skattning är även ett adekvat uttryck för risken vid låga doser enligt den lineär-kvadratiska modell, som föreslogs av majoriteten medlemmar av BEIR III (1980). Indikationer på att siffran skulle innebära en underskattning av risken vid låga doser finns dock också (Ehrenberg 1978; Radford 1980). Det högre värde, 0,02 per manSv, som tillämpas av SSI, baseras på utredningar inom den svenska energikommissionens arbete (SOU 1978:49). Vad avser den av SSI tillämpade riskkoefficienten 0,02 per manSv har cancer- kommittén -— på grund av den stora osäkerheten — valt att använda koefficienten 0,02 per manSv med innebörden risk för dödsfall i cancer. Genomsnittligt är cancerincidensen ungefär dubbelt så hög som dödligheten i cancer (ett viktigt undantag är lungcancer för vilken dödlighet och incidens praktiskt taget är lika stora). Av kommitténs beräkningsgrund följer att koefficienten för av strålexpo- sitionen betingad risk att insjukna i cancer bör sättas till 0,04 per manSv.

Alfa-strålning t. ex. från radondöttrar ger vid pasage av en partikel genom en cellkärna en så hög dos i denna (omkring 1 Gy) att dos-responssambanden med större säkerhet än beträffande gamma-strålning kan hävdas vara lineära ned till lägsta doser.

Svenska expositionsdata

Tillgänglig information beträffande exposition för strålning från olika källor med relevans för svenska förhållanden framgår av SSI:s samman- ställning i bil. 28. I tabell 4:l9 återges av SSI beräknade kollektivdoser och storleken av exponerade befolkningsgrupper samt (här framräknat enligt SSI:s beräkningsmodell) totalt antal förväntade skadefall (huvud- sakligen dödsfall i cancer, se ovan) per år i Sverige.VDe ca 1 100 framtida skadefallen genom radonexponering enligt SSI (kategori 7) avser lung- cancer. Det bör observeras att tabellen i princip avser "dagens miljö” och ”morgondagens skadefall”. I andra sammanhang (bl. a. i kap. 5 och 6, där ”förklaringsbara” andelar av inträffande fall diskuteras) är utgångs- punkten dagens incidens/mortalitet i cancer, vilken baseras på tidigare expositionsförhållanden. I stort sett överensstämmer värdena väl med dem som enligt tabellen tidigare beräknats av G. Bengtsson, SSI (1981). Den markanta uppräkningen av doser och förväntade antal skadefall på grund av exposition för radondöttrar i bostäder diskuterar cancerkom- mittén mera ingående i ett särskilt delavsnitt i det följande.

Specifika expositioner (utom radondöttrar i bostäder)

SSI:s genomgång av olika strålkällor och de årliga kollektivdoser de ger upphov till i Sverige, visar i vissa fall en stor osäkerhet i dosuppskatt- ning. Denna osäkerhet gäller dock främst källor som konsumentartiklar (tab 4:19 kategori 10 och bil. 28, s. 61), vilka bl. a. omfattar ur med självlysande siffror, TV, brandvarnare, där data trots osäkerheten är tillräckliga för att visa att risken är försumbart liten. En ganska betydan- de osäkerhet om riskens mera exakta storlek enligt här aktuella beräk- ningar kan därför enligt cancerkommitténs uppfattning accepteras.

Den 5. k. bakgrundsstrålningen (tab. 4: 19 kategorierna [, 2, 3, samt en. del av gammastrålningen i bostäder, kategori 8, och dessutom en viss, oundviklig men låg exposition för radon och radondöttrar utomhus såväl som inomhus) kan teoretiskt beräknas ge upphov till ca 150 can- cerdödsfall per år i Sverige. Det är här väsentligen fråga om expositioner som ej kan åtgärdas.

Det förväntade antalet skadefall på grund av yrkesexponering (tab. 4:19, kategorierna 5, 11, 13, 15, 17, 19, 21) är mycket litet. Detta gäller numera även gruvarbetare (kategori 9) vilkas arbetsmiljö starkt förbätt- rats under l970-ta1et(bil.28 fig. 8.1). Några få cancerfall per år förväntas på grund av tidigare kärnvapenförsök på olika håll i världen (kategori 6). Den svenska och utländska årliga kärnenergiproduktionen leder vid dagens driftförhållanden tillsammans till ett försumbart antal fall i Sve-

Tabell 4:19 Väntad årlig kollektivdos till olika populationer i början av 1980-talet. Det beräknade antalet skadefall grundas på en risksiffra av 0,02 fall av framtida cancerdödsfall eller allvarliga arvsskador per mansievert. De angivna värdena kan (enl. SSI) vara osäkra med upp till en faktor 2. — Källa: SSI:s rapport till cancerkommittén, september 1983 (bil. 28, tab. 1).

Antal Årlig kollektiv Totalt antal uppskattade berörda effektiv dosekvivalent', cancerdödsfall eller all- personer mansievert varliga arvsskador från per år ett års doser Enligt Efter Enligt Efter Bengtsson omarbet- Bengtsson omarbet- 1981 ning 1981 ninga 1 - Kosmisk strålning 8 milj 2 000 (2 400) 40 (48) 2 — Naturligt radioaktiva ämnen i kroppen 8 milj 3 000 (3 500) 60 (70) 3 Naturlig gammastrålning från mark 8 milj 2 000 (800)6 40 (16) 4 _ Kärnkraft yttre miljö 8 milj2 2007 (0,3)8 4 (0,006) 5 - Kärnkraft inre miljö, personal 3 000 10 (15) 0,2 (0,3) 6 - Kärnvapennedfall 8 milj 100 (100) 2 (2) 7 - Bostäder, radon 8 milj 20 000 (57 000) 400 (1 400) 8 - Bostäder, gammastrålning 8 milj 2 000 (4 000)6 40 (80) 9 - Arbetande i gruvor och bergrum 5 000 100 (75) 2 (1,5) 10 - Konsumentartiklar 8 milj 10 (1) 0,2 (0,02) 11 - Övrig industri, personal 30 000 10 (2,5)9 0,2 (0,05) 12 — Forskning, undervisning 60 000 10 (10) 0,2 (0,2) 13 — Tandröntgen, personal 20 000 5 (0,3) 0,1 (0,006) 14 — —”— , patienter 8 milj 500 (600) 10 (12) 15 Strålbehandling, personal 1 000 l (1) 0,02 (0,02) 16 - —”— , patienter3 20 000 -— — — 17 - Röntgen i sjukvård, personal 10 000 5 (2,3) 0,1 (0,05) 18 - Röntgen i sjukvård, patienter 8 milj 5 000 (5 000) 100 (100) 19 — Isotopundersökningar, personal 10 000 1 (2,2) 0,025 (0,04) 20 - Isotopundersökningar, patienter 100 000 5004 (580) 10 (12) 21 Veterinärer — röntgen personal 500 (0,4) — (0,008) 22 Veterinärer — röntgen djurägare 20 000 (0,4) — (0,008) Totalt ... 35 000 .. 74 000 » 700 » 1 500

Noter till tabell 4: 19

3 Av cancerkommittén beräknade antal skadefall med utgångspunkt från SSI:s reviderade dosupp- skattning ("efter omarbetning") och med användning av den av SSI använda riskkoefficienten 0,02 per manSv.

Not 1—9 enligt uppgifter från SSI: ' Dosuppgifter avser effektiv dosekvivalent med omräkning i huvudsak enligt lCRst viktningsfakto- rer. Total kollektivdos ca 35 000 mansievert/år motsvarar 2,5 MJ/år i absorberad energi av strålning

typ gammastrålning.

rige per år (kategori 4). På grund av de långa halveringstiderna hos vissa radioaktiva ämnen, som sprids till biosfären, uppkommer dock dessut- om bidrag långt in i framtiden (se Ruta 2).

Ruta 2

Dosinteckning

Strålskyddsverksamheten strävar efter att hålla den totala stråldosen så låg som möjligt resp. under en viss gränsdos per år. Man måste härvid ta hänsyn till att vissa mänskliga aktiviteter, t. ex. kärnvapen- prov och kärnenergiproduktion, leder till att långlivat radioaktivt material förs in i biosfären och ger dosbidrag långt in i framtiden. En del av den årliga gränsdos, vars överskridande man i framtiden vill undvika, kommer sålunda att redan vara ”intecknad” av vår tids verksamhet, med begränsad rörelsefrihet som följd. Man har därför definierat dosinteckning som den totala dosen per individ under all framtid på grund av en viss verksamhet (eller verksamhet per år). På grund av osäkerheten hos uppskattningar långt in i framtiden an- vänds ofta en s. k. ofullständig dosinteckning som brukar beräknas på 500 år.

Exempelvis beräknas produktion av ] GW kärnkraftproducerad elektrisk energi vid normal drift ge upphov till en kollektiv effektiv dosekvivalentinteckning om 6 manSv lokalt och regionalt samt dess- utom till världens befolkning under 500 år 18 manSv (= ofullständig inteckning) och under 10 000 år 70 manSv. De årliga dosbidragen vid normal drift även från en fullt utbyggd kärnenergi i världen under 100-tals år uppskattas dock av UNSCEAR (1982) bli mycket små jämfört med den naturliga bakgrundsstrålningen.

Noter till tabell 4:19 forts.

2 Genom global spridning av utsläpp berörs dessutom stora befolkningar utanför Sverige. Hänsyn härtill tas i utsläppsföreskrifter.

3 Strålbehandlade patienter svarar för stora kollektivdoser men dessa ärinte relevanta ur risksynpunkt. Kollektivdosen motsvarar ca 1 MJ/år i absorberad strålningsenergi av typ gammastrålning. 4 Av detta svarar jod-131 för ca 400. Ingen cancer efter jodundersökningar kunde påvisas vid en undersökning på patienter i Stockholm.

5 Av Bengtsson angivet till 100 (tryckfel).

6 Den stora avvikelsen från Bengtssons värde beror på att kollektivdoser inomhus från radioaktiva ämnen i marken i och med omarbetning överförts till kategorin "bostäder, gammastrålning”. 7 Avser global kollektivdos fördelad över de närmaste 500 åren från nuvarande svensk kärnkraftsdrift under ett år. Av detta faller i dag enligt Bengtsson omkring ] manSv per år inom Sverige. Dessutom tillkommer ett ungefär lika stort bidrag från kärnkraftverk i utlandet. 8 Avser svensk årlig kollektivdos för närvarande innan utsläpp av mycket långlivade nuklider nått jämvikt. Kan jämföras med värdet 1 manSv/år i fotnot 7. Dessutom tillkommer ett ungefär lika stort bidrag från kärnkraftverk i utlandet.

9 Personal som berörs av strålning från rökdetektorer tillkommer. Deras kollektivdos har dock inräk- nats i värdet inom parentes.

Patientundersökningar med röntgen eller isotoper uppskattas ge upp- hov till sammanlagt drygt ett hundratal dödsfall per år. Detta kan vara en sporre till ågärder för dosminskning (jfr socialstyrelsens utredning 1976 samt Åsard 1982) genom förbättrad teknik (t. ex. bildförstärkare) och framför allt genom utbildning. Det måste samtidigt framhållas att det i övervägande grad rör sig om insatser för att ställa säker diagnos hos sjuka personer, dvs. där en i regel mycket liten personrisk tas i utbyte mot starkt förbättrade möjligheter till behandling och tillfrisknande (vad särskilt gäller bröstcancerdiagnos samt s.k. mammografi se avsnitt 13.2.3). Detta är sålunda en situation där personriskbegreppet är mera relevant än kollektivrisken. Det bör också betonas att en del av den medicinska expositionen i diagnostiskt syfte gäller patienter vid hög ålder eller med allvarliga sjukdomar som medför kort överlevnad, vilket gör att carcinogena effekter ej är aktuella. SSIs siffra innebär därför troligen en överskattning av risken. Strålbehandling av patienter avser huvudsakligen personer med cancersjukdom. Även om kollektvidosen här är betydande är det uppenbart att den ej skall vägas in i detta sammanhang.

Radon och radondöttrar

Jordskorpan innehåller, i låga men varierande halter, de tunga grund- ämnena uran och torium, som är instabila men som sönderfaller så långsamt (halveringstiderna 4,5 resp. 14 miljarder år) att de finns kvar sedan jordmateriens tillkomst för omkring 5 miljarder år sedan. Urberg, t. ex. vissa i Sverige förekommande granittyper, kan ha relativt höga halter uran. Uran-238 och torium-232 sönderfaller (jfr. Ruta 3) under avgivande av alfa- eller beta- (samt gamma-) strålning i en serie steg via radiumisotoper med masstalen 226 (halveringstid 1 600 år) resp. 224 (halveringstid 2 dagar) till de stabila blyisotoperna 206 resp. 208. Vid alfasönderfallet av radiumisotoperna bildas radonisotoper med massta- len 222 resp. 220; den senare kallas ofta toron på grund av sitt uppträ- dande i toriums sönderfallsserie.

Radon är en s. k. ädelgas, vilket innebär att ämnet är ytterst obenäget att bindas i kemiska föreningar. En del av bildat radon avges därför från jordskorpan (och från material som härrör från jordskorpan) till luft och vatten. Från risksynpunkt är uranseriens radon, som har relativt lång halveringstid, 3,8 dagar, viktigare än toron (radon-220) med halverings- tiden knappt 1 minut. Det vidare sönderfallet av radon och toron, som sker med avgivande av alfa-strålning, går via alfa- och betastrålande radioaktiva isotoper av tunga ämnen, särskilt metallerna polonium, vismut och bly. Dessa kallas radondöttrar resp. torondöttrar. De uppträ- der i luft delvis som fria joner och delvis bundna till dammpartiklar i luften. På grund av sin kemiska natur hålls de lätt kvar vid upptagsstället, t. ex. bronker och lunga vid inandning. Då de har korta halveringstider och dessutom ger alfastrålning — som dels har kort räckvidd, dels är biologiskt effektiv — uppkommer strålskada lokalt vid upptagsstället. Härigenom utgör radondöttrarna ett hälsoproblem.

Radonet självt saknar förmåga att bindas lokalt men kan spridas i

kroppen. I sin egenskap av tung ädelgas är radon något lösligt i fett och blod och kan därför kvarhållas i vävnader. Denna radonmängd ger dock ett i detta sammanhang försumbart dosbidrag.

Radon och radondöttrar förekommer i allmänhet i luft och är sålunda en av källorna till den bakgrundsstrålning som ingen undgår. Halterna är högst i närheten av källorna (uran— och radiumförekomst) men kan utomhus spridas långt från dessa. Halten över hav är genomsnittligt ca 100 ggr lägre än över land. Särskilt höga halter uppträder i luften i urangruvor men även i andra gruvor om bergarten (som ofta är fallet i Sverige) innehåller uran (eller torium), och dessutom omkring platser för avfall från uranbrytning. Radon frisätts även vid kolförbränning och produktion av geotermisk energi samt vid lokalt höga radium/radonhal- ter i vatten. Jämfört med de radonhalter som uppmätts i många bostäder är dock utomhushalterna i allmänhet mycket låga.

Hultqvists (1956) mätningar på 1950-talet visade att vissa byggnads- material avger radon, med förhöjda stråldoser inomhus som följd. Dess- utom upptäcktes så sent som 1981 att radonhalten i hus ibland kan bli hög genom diffusion från marken och upptag via husgrunden. Föränd- rad byggnadsteknik, inklusive avsiktliga åtgärder för energisparande, har under åren lett till tätare hus och minskad ventilation, med förhöjda radondotterhalter inomhus som följd.

Genom att radon och dess sönderfallsprodukter också naturligen förekommer i vatten, kan konsumtionsvatten i allmänhet (disk, dusch m. m.) under vissa förhållanden bidra till förhöjd radonexponering främst genom inandning.

1981 uppskattade G. Bengtsson, SSI, antalet lungcancerfall årligen i Sverige på grund av radondöttrar i bostadsluften till ca 400 (jfr. tab. 4:19). Mätningar i 500 av 750 slumpvis utvalda bostäder hade därefter utförts sommaren 1982 och tydde på en högre radondotterhalt i luften än vad man tidigare antagit (se bil. 28). SSI ingav då ”Reviderade synpunk- ter” till en då sittande statlig utredning (radonutredningen), med en riskuppskattning som angav ca 1 1001ungcancerfall/åri Sverige. Denna risk skulle därmed kunna utgöra det allvarligaste strålskyddsproblemet i vårt land.

Jämfört med andra strålrisksituationer blir radondotterexpositionen ett särskilt problem genom svårigheten att bestämma stråldoserna i berörda målceller, huvudsakligen de 5. k. basalcellerna, som normalt är täckta av ett slemlager och ett lager cylinderceller. Eftersom alfa— strålningens räckvidd i vävnad är kort (ett par celldiametrar) blir strål- dosens fördelning i lungorna mycket inhomogen. Den verkliga stråldos, som vid en viss radonexposition drabbar de för canceruppkomst rele- vanta cellerna, blir därför svår att uppskatta och beroende bl. a. av slemhinnans tillstånd, andningsfysiologiska förhållanden och dessutom av luftens dammhalt (dammpartiklar kan tjänstgöra som transportörer av radondöttrar). Detta bidrar till att göra riskextrapoleringar från djur- experimentella data och epidemiologiska fynd — där mer homogen lungbestrålning (röntgen- och gammastrålning) varit aktuell — mycket osäkra. Då således dosen i relevanta målceller inte kan fastställas, kan någon allmänt accepterad riskkoefficient inte heller tillämpas. Därför

baseras riskuppskattningen på epidemiologiskt bestämda dos-respons- samband för radonexponerade grupper. Samband mellan expositions- nivå vad gäller radon och lungcancerincidens har med nöjaktig säkerhet hittills endast kunnat bestämmas för vissa gruvarbetarpopulationer.

I Sverige har några undersökningar utförts över samband mellan bostadstyp eller bostadsexposition och lungcancerincidens (se Edling 1983). Några av dessa studier har publicerats och diskuterats i Läkartid- ningen. På grund av att materialen är små och att expositionen är osäkert bestämd medger dessa undersökningar inte en uppskattning av riskens storlek utan får ses som metodologiskt orienterande. En viss korrelation har vid jämförelse mellan Sveriges län påvisats mellan lungcancerinci- dens och genomsnittlig gammastrålningsnivå i bostäder (länsmedelvär- ”den från SSI:s undersökning av 1 500 bostäder; se bil. 28). Denna iakt- tagelse bör enligt cancerkommittén följas upp med kompletterande un-

dersökningar.

UNSCEAR bedömde 1977 risken för lungcancer till 200—450 per miljon man-WLM (se Ruta 3). En omräkning av detta intervall till SI—enhet, under hänsynstagande till att andningshastigheterna i bostad och under gruvarbete är ca 0,8 resp. ca 1,2 m3 per timme, erhålls en riskkoefficient i intervallet 1,9—4,2 per 106 man-Bq-år/m3. Den siffra SSI utgått från, ”referensvärdet" 2,5 lungcancerfall per miljon personer som utsätts för ! Bq per år och in], ligger sålunda i undre delen av detta intervall. Den av SSI beräknade genomsnittliga expositionsnivån för radondöttrar i svenska bostäder i dag, 53 Bq/m3, är troligen ett ganska riktigt värde. Detta leder till följande uppskattning av antal lungcancerfall per år i framtiden (från nuvarande exposition):

53 Bq-år/m3 x 8,3 milj. pers. x ——————_ _ 2*5 fa" = 1 100 fall 1 milj. man-Bq-år/m3 ___—___— ___—_-——' kollektiv expositionsdos riskkoefficient

I uppskattningsvis 40 000 svenska bostäder överskrids den årsdos som motsvarar nuvarande gränsvärde resp. föreslagen ”åtgärdsnivå”, nämli- gen 400 Bq/m3.

Cancerkommittén ser mycket allvarligt på detta problem men vill samtidigt betona riskuppskattningens stora osäkerhet. SSI anger att ”risken kan vara mellan 1/3 och 3 gånger referensvärdet”, vilket motsva- rar intervallet 300—3 000 fall per år. Uppskattningen 1 100 fall/år och i all synnerhet den övre gränsen av konfidensintervallet (3 OOO/år) före- faller dock av flera skäl att vara en överskattning.

F. n. inrapporteras ca 2 200 lungcancerfall årligen i Sverige. Riskupp- skattningen avser visserligen radondotterhalterna i dag, och de bedöms ha varit ca 4 ggr lägre omkring 1950 för att sedan på grund av förändrad byggnadsteknik resp. energibesparande åtgärder ha ökat med en faktor. två fram till 1970 och med ytterligare en faktor två under 1970-talet (bil. 28). Även om sålunda antalet fall som inducerades för 20—30 år sedan skulle ha varit 3 a 4 ggr lägre än nu, dvs. motsvarande ca 300—400 fall/år (eller vid övre gränsen ca 1 000 fall/år), är det förvånande att detta inte observerats vid epidemiologiska jämförelser mellan områden inom lan-

det resp. med de nordiska grannländerna. Ökningen av lungcancerinci- densen i Sverige har varit nära densamma som i Norge och incidenserna i Sverige och Danmark (där radondotterexpositionen är relativt liten) synes skilja sig så mycket som man skulle vänta sig ur skillnaderna i rökvanor (jfr Saxen m.fl. 1977; Kvåle 1982).

Den amerikanska vetenskapsakademins kommitté (BEIR) förslog (1980) en riskkoefficient motsvarande 6 x 10—6 per man-Bq-år/m3 i bostäder, dvs. ett tal som är 2,4 ggr högre än det värde SSI tillämpat. Cohen (1982) har framfört en serie argument för att detta värde skulle vara en betydande överskattning, kanske med en faktor 20. Dessa argu- ment är delvis relevanta för svenska förhållanden. En stor del av den carcinogena verkan av strålning från radondöttrar synes bero på en samverkan med effekter av cigarettrökning (Larsson och Damber 1983 a, b jämte citerade arbeten; se även avsnitt 4.6). I de gruvarbetarpopu- lationer som studerats med avseende på dos-responssamband synes andelen rökare ha varit åtminstone dubbelt så hög som i den svenska befolkningen i gemen.

Denna omständighet skulle ge en faktor två i överskattning. Det är vidare klarlagt att vissa histologiska typer av lungcancer (särskilt små- cellig cancer) är vanligare hos radondotterexponerade gruvarbetare än hos befolkningen i övrigt. Även om denna skillnad inte är så stor som antagits av Cohen (jfr Larsson och Damber 1983 a), får den till effekt att utrymmet minskar, kanske med en faktor 2—3, för den del av lungcan- cerincidensen i landet som skulle kunna vara förorsakad av radondotter- exposition i bostäder. Den största osäkerheten, som införs genom till- lämpning av en riskkoefficient baserad på gruvarbetarpopulationer, består i skillnaderna mellan gruvmiljöer och bostadsmiljöer. I synnerhet under 1940- och 1950-talen, då de lungcancerfall initierades, som stude- rats epidemiologiskt på gruvarbetarpopulationer under de senaste de- cennierna, var halten av damm och partiklar mycket hög, och sannolik- heten är stor för att sådana föroreningar genom innehåll av carcino- gena metallföreningar och kanske genom fysikalisk skada lett till en förhöjd biologisk verkan av radondotterstrålning/tobaksrökning. Ett sådant kemiskt och fysikaliskt orsaksbidrag från partiklar i gruvluft skulle kunna medverka till att dos-responskurvorna i vissa fall är kon- kava nedifrån, dvs. att riskkoefficienten förefaller att vara större vid låga radondotterhalter (jfr UNSCEAR 1982).

Mot denna bakgrund anser cancerkommittén att den nedre gränsen i SSI :s riskintervall (ca 3001ungcancerfall per år vid nuvarande radondot- terhalt i bostadsluft) ter sig mera sannolik än uppskattningen 1 100 fall/år, och värdet skulle kunna vara så lågt som 100 fall/år, motsvaran- de Cohens (1982) uppskattning.

Ett visst ehuru som ovan framhållits mycket svagt stöd för denna upp- skattning erhålles om man vid riskuppskattningen utgår från det sannolikaste värdet för den effektiva dosekvivalenten i bronk- och lungepitel per Bq-år/m3 (se

Ruta 3). En sådan uppskattning leder till ca 200 fall/år i Sverige, baserad på dagens exposition.

Sammanfattningsvis leder detta till antagandet att intervallet ca 100— 1 000 fall/år troligen omfattar den sanna risken.

Ruta 3

Radioaktivt sönderfall

I en population instabila atomkärnor kommer inom en viss tidsrymd — som är karakteristisk för det radioaktiva ämnet ifråga — en viss fraktion att sönderfalla. Den tid det tar innan hälften av de radioak- tiva kärnorna sönderfallit kallas halveringstiden. Halveringstiden för radioaktiva ämnen kan variera från bråkdelar av en sekund till mil- jarder år.

Den radioaktiva ädelgasen radon är ett mellanled i sönderfallsked- jan från utan till stabilt bly:

Nuklid Halveringstid

Urai[-238 4,5 miljarder år Radium-226 1 600 år

Radon-222 3,8 dygn

Radondöttrar bråkdels sekund — 27 min

(isotoper av polonium, vismut och bly)

Bly-210 21 år

Polcinium-ZIO 138 dygn

Bly-l206 stabilt Aktivitet

Antalet sönderfall per sekund hos ett radioaktivt material är direkt tillgängligt för mätning och kallas dess aktivitet. Aktiviteten hos ett medium är således ett mått på koncentrationen av närvarande, radio- aktiva ämnen. Enheten för aktivitet är becquerel(Bq).

l Bq = 1 sönderfall per sekund

Vissa omständigheter talar sålunda för att SSI:s uppskattning, 1 100 lungcancerfall inducerade per år vid nuvarande radondotterhalt i svens- ka bostäder, kan vara en överskattning. Cancerkommittén har emellertid med sin argumentering framför allt velat belysa osäkerheten i varje riskuppskattning med avseende på radon som f. n. kan göras. Kommit- tén vill markera att så länge en riskuppskattning inte kan baseras på tillräckligt omfattande epidemiologiska studier av samband mellan can- cerincidens och radondotterhalt i bostäder, är det inte möjligt att med

Tidigare använd enhet för aktivitet är enheten curie (Ci). l Ci = 3,7 )( 10IO Bq Halten i t. ex. luft anges i Bq per m3 (Bq m—3).

En given mängd radon står ijämvikt med bestämda mängder av var och en av radondöttrarna. I gruv- eller bostadsluft uppnås ej jämvikt på grund av att radondöttrarna, som ej är gasformiga, relativt snabbt elimineras genom att fastna på väggar eller fläktblad resp. absorberas av levande organismer. Radondotterhalten bestäms i regel genom analys av radonhalten som är lättast bestämbar samt uppskatt- ning av halten radondöttrar.

För kontroll av radondotterhalt i gruvor etc. angavs denna tidigare i working levels (WL, ”arbetsnivåer”), som definierades som den halt av radondöttrar som står i jämvikt med 3 700 Bq m—3 radon. Expo- nerings dosen, i working level months (WLM, ”arbetsnivåmånader”) erhölls genom att multiplicera halten i (i WL) med en månatlig arbetstid om 170 tim.

UNSCEAR (1977) uppskattade risken för gruvarbetare till 200 450 fall per 106 man-WLM.

Risk uppskattad ur dos i bronk- och lungepitel. UNSCEAR upp- skattar relationer mellan halten av ett radioaktivt ämnei inandnings- luften i Bq och den effektiva dosekvivalenten (se ruta 1) i lung- och bronkepitel enligt sambandet:

1 Bq-år m—3 = (1,5 3) x lO—SSV

Vid genomsnittligt 53 Bq in—3 till 8,3 miljoner (Sveriges befolkning) ger detta en kollektiv effektiv dosekvivalent om

8,3 x 106 x 53 x 0,02(i 0,01) x 10—3manSv år—I = = 9 000( i 4 500) manSv år—'

Detta beräknas förorsaka

9000 x 2 x 10—2 = 180 fall/år

vetenskaplig stringens hävda att den sanna risken är lägre än den av SSI uppskattade.

4.5.3 Ultraviolett ljus

Egenskaper och biologiska effekter kort översikt Den ultravioletta strålningen (UV) är elektromagnetisk strålning i väg-

längdsområdet » 10—400 nm. I energihänseende ligger UV sålunda mellan röntgenstrålning och synligt ljus. UV-ljus alstras bl. a. i elektriska ljusbågar, lasers och i urladdningsrör med t. ex. kvicksilverånga. Solen utsänder UV-ljus, av vilket större delen med våglängder under 280 nm (”UV-C”) filtreras bort av stratosfärens ozonskikt. Ljus av denna väg- längd genereras dock av vissa artificiella ljuskällor (”kvartslampor” av äldre typ m.m.). Vid exposition för solljus i området 315—400 nm (UV-A) framkallas pigmentering (solbränna). Höga UV-A-doser kan framkalla svåra skador på ögats olika vävnader, inklusive näthinna och lins (grå starr) (Ham m.fl. 1976; Lerman 1980). Vid samtidigt intag av vissa läkemedel och andra kemiska ämnen kan dock UV-A även fram- kalla allvarliga hudreaktioner (fototoxicitet, fotoallergier) samt cancer (Magnus och Young, 1981). UV-B (280—315 nm) kan ge upphov till såväl hudskada som pigmentering och är dessutom ansvarigt för upp- komsten av hudcancer, i den mån denna relateras till UV-ljus.9

På grund av sin relativt låga energi är UV-ljuset som nämnts inte joniserande utan framkallar energirika, (exciterade) tillstånd hos mole- kylerna. En exciterad molekyl kan återgå till ursprungs-(grund)tillstån- det genom olika snabba, fysikaliska deaktiveringsprocesser (utsändning av fluorescens, överföring av energi till värmerörelse etc.). Under vissa betingelser kan dock den exciterade molekylen, ofta över 5. k. fria radi- kaler, ge upphov till kemiska förändringar i t. ex. cellernas arvsmassa, DNA.

UV vid våglängder 250—300 nm har således varit ett standardagens i studier av inducerad mutation och reparation av DNA-skada. I klarläg- gandet av DNAs roll som målmolekyl vid cancerinitiering har viktiga pusselbitar kommit från sådana studier av UV-effekter (jfr. bil. 8). Bl. a. har visats, att personer med en sällsynt ärftlig defekt i förmågan att reparera DNA-skada (patienter med xeroderma pigmentosum) är ex- tremt känsliga för solljusets carcinogena verkningar och i regel dör i unga år i hudcancer. Det är vidare för en specifik UV-framkallad föränd- ring i DNA, s. k. pyrimidindimerer (särskilt tymindimerer), som man för första gången kunnat bevisa ett orsakssamband mellan en kemisk för- ändring i arvsmassan och uppkomst av cancer.

UV-ljuset har kort räckvidd i biologiskt material, och dess carcinoge- na effekter är därför begränsade till belysta delar av huden. Starka belägg föreligger för att UV-B är etiologisk faktor, delvis i samverkan med andra faktorer, vid uppkomst av olika typer av hudcancer samt läppcancer.

Vårt verksammaste skydd mot riskabelt intensiv UV-strålning till jordytan lämnas av ozonskiktet i stratosfären. Mänskliga aktiviteter som medför skada på ozonskiktet kan indirekt leda till förhöjd cancerrisk på grund av förhöjd UV-intensitet (Crutzen 1974; National Research Council, 1982). S. k. ”freoner” använda som spraygas och som kylme- dium samt dikväveoxid (NZO, lustgas, som produceras mikrobiellt av kvävegödningsmedel och av andra oxider bildade vid förbränning) är tillräckligt stabila för att diffundera upp till stratosfären och där reagera med ozon. Kvävemonoxid (NO) och kvävedioxid (NOZ), sammanfattat kallade NO,, reagerar snabbt med ozon om de tillföres stratosfären

Statens strålskyddsin- stitut har gett ut detalje- rade föreskrifter för sol- lampor med avseende på strålkvalitet och maxi- mal effekt vid olika våg- längder, tekniska skydds- anordningar m.m. (SSI FS l982:l).

genom avgaser från överljudsplan (Crutzen 1971) eller vid kärnvapen- sprängning. (Crutzen och Birks, 1982).

U V-inducerad cancer

Till cancerregistret rapporteras maligna melanom (tumörläge 190) och ”hudcancer exkl. melanom” (tumörläge 191). Den sista omfattar huvud- sakligen skivepitelcarcinom. Denna sjukdom är något vanligare än malig- na melanom (1979 rapporterades i Sverige ca 1 000 fall av skivepitelcan- cer och ca 800 fall av maligna melanom), men den kan botas i betydligt högre grad (dödligheten i skivepitelcancer var 1961—73 10 a 20 ggr lägre än i maligna melanom; Swanbeck och Larkö 1982). Skivepitelcancer är den UV-inducerade tumör som lättast framkallas hos försöksdjur. För- utom dessa typer av hudcancer uppträder basalcellscarcinom, som san- nolikt är den vanligaste av alla cancerformer (uppskattningsvis ca 5 000 fall per år i Sverige) men som på grund av sitt vanligen godartade förlopp ej rapporteras till cancerregistret. UV-ljus synes vidare jämte piprök- ning vara etiologisk faktor för läppcancer, som är relativt vanlig bland utomhusarbetande (ca 200 fall i Sverige 1979). Det minskande piprökan- det kan vara en bidragande orsak till att incidensen av denna cancertyp inte ökar f.n.

Skivepitelcancerns samband med exposition för solljus framgår klart av incidensens korrelation med utomhusarbete och tumörernas starka lokalisation till huvud (bland män särskilt på öronen), hals och ansikte (mer än 2/3 av tumörerna i dessa lägen). Även för basalcellscancern är ansiktet den vanligaste lokalisationen. Alla de nämnda hudcancerfor- merna blir inom den vita rasen vanligare närmare ekvatorn med ökande instrålning av solljus.

Incidensen av maligna melanom visar vissa avvikelser från de övriga klart solljusassocierade hudcancerformerna, och UV-strålningens roll som etiologisk faktor har här ifrågasatts av vissa forskare. Samband med solljusexposition, ehuru mera komplexa än för skivepitelcarcinom, fö- religger dock med all säkerhet. Maligna melanom torde vara den tumör- sjukdom som visar den snabbaste incidensökningen i Sverige (jfr. bil. 5 vid detta betänkande). En liknande trend i fråga om incidensökning har observerats i de nordiska grannländerna, USA och länder på europeiska kontinenten. Dödligheten i denna sjukdom ökar något långsammare än incidensen hos kvinnor — men ej hos män. Den viktigaste orsaken härtill synes vara en utveckling mot tidigare diagnos. Att prognosen är något gynnsammare bland kvinnor än bland män, har påvisats av Magnus (l977a)

På grund av den snabba incidensökningen, som i Sverige motsvarar en tredubbling från 1960 till 1978 då incidensen var ca 10 fall per 100 000 och år, kommer maligna melanom antagligen att bli ett allvarligt pro- blem bland personer som nu är unga och medelålders. Det kan med skäl hävdas att den observerade snabba incidensökningen av denna sjukdom inte är en skenbar förändring framkallad av förändrade diagnostik- och rapporteringsrutiner (Magnus, 1982).

En detaljerad undersökning av denna trend har genomförts av Mag-

nus över incidenserna i Norge (1981) och i de fem nordiska länderna (1977b). Incidensen av maligna melanom lokaliserade till huvud- ansikte-hals visar samma måttliga ökning per är (ca 3 %) som annan hudcancer och visar dessutom det för annan hudcancer och många andra tumörformer karakteristiska åldersberoendet med starkt förhöjd incidens vid högre åldrar. Detta illustreras i fig. 4:11 med de svenska incidenserna i olika åldrar av maligna melanom år 1979. En stor del av melanomen uppträder emellertid på bål och nedre extremiteter. Mela- nomen i dessa lägen har uppvisat en stark ökning (med omkring 10 % per år) som är störst i ålderskohorter födda mellan sekelskiftet och andra världskrigets början. Det relativt stora, och samtidigt växande bidraget från tumörer på bål och ben till den totala incidensen av maligna 'melanom, har på grund av denna utveckling kommit att ligga vid lägre åldrar än bidraget från tumöreri huvud-ansikte-hals.

I sin studie av incidensutvecklingen i Norge spekulerar Magnus (1981) över ett möjligt samband mellan ökningen av incidenserna av maligna melanom på ben (särskilt hos kvinnor) och bål (först hos män, senare även hos kvinnor) och ändringar i vanor att solbada samti klädedräkt, särskilt fritidskläder. Mycket talar för att sådana samband existerar. Ökningen av incidensen av tumörer på kvinnornas ben synes därvid bero på övergång till kortare kjolar och strumpor som släpper igenom UV-B. Att denna incidensökning är mindre i kohorter födda omkring 1900 och tidigare synes därvid vara en följd av att dessa åldersgrupper ej tillägnat sig samma vanor. I enlighet härmed finner också Eklund i sin studie av tidsutvecklingen av tumörincidenser (bil. 5) en mindre ökning

Figur 4 :I I Incidens i olika åldersintervall av maligna melanom på olika kroppsde- lar. Utjämnade kurvor baserade på Cancer Incidence in Sweden 1979. Anm: Huvud, ansikte, nacke omfattar lokalisationerna ICD nr 190. 1—4; bål ICD

nr 190. 5. ben ICD nr 190. 7. Huvud, . ansikte, . nacke ' (M + Kvl . Incidens . (per 100000 personår) . 10 .

Bål /Ml

4 Ben (Kv)

X Bål (Kv)

Ben (M)

i de äldsta grupperna jämfört med yngre-medlålders, av den totala incidensen av maligna melanom.

I sin studie av norska data finner Magnus (1981 och tidigare arbeten; även Elwood och Lee 1975) att i kohorter födda efter 1930 incidensen per ytenhet hud är högre på ben och bål än i området ansikte-hals huvud, trots att den ackumulerade UV-B-dosen till bål-ben säkerligen aldrig kan överskrida dosen till ansikte-hals-huvud. Såsom även föreslagits av au- straliensiska forskare (Holman m.fl., 1980) synes maligna melanom etiologiskt skilja sig från skivepitelcarcinomen genom att inte endast den totala UV-B-dosen har betydelse utan även den hudskadande effekten (”soleksem”, med blåsbildning, hudrodnad och ”fjällning”) på grund av plötslig exponering för höga solljusdoser av ännu icke pigmenterad och förtjockad hud. I en fall-kontrollstudie av patienter har även ett statis- tiskt signifikant samband mellan maligna melanom och sådan hudskada i ungdomen påvisats (Sober m. fl., 1979). Denna hudskada som sam- tidigt leder till reparativ celltillväxt — kan därvid ha promotorverkan eller kan genom de inducerade celldelningarna förstärka strålningens initierande verkan (Farber och Cameron, 1980).

För en etiologisk roll av solljus vid maligna melanom talar vidare dels att risken är högst bland ljushyllta personer med ljus ögonfärg och blont-rött hår (Lancaster och Nelson, 1957; Gellin m. fl., 1969), dels att samma variation med breddgraden förekommer som observerats för annan hudcancer (beträffande nordamerikanska kontinenten: Elwood och Lee 1975, dock ej Västaustralien: Holman m. fl., 1980), samt vidare den ovan nämnda höga incidensen hos patienter med xeroderma pig- mentosum, dvs. med en ärftlig defekt i förmågan att reparera UV- inducerad DNA-skada.

Frånvaron av signifikanta samband mellan maligna melanom och solljusexponering i vissa epidemiologiska undersökningar ävensom vid jämförelse mellan yrkesgrupper (Swanbeck och Larkö, 1982) kan sålun- da sammanhänga med att incidensen inte bara är beroende av dos utan också av dosrat (intensitet) under förhållanden då akut hudskada kan uppkomma. Ett påvisat statistiskt samband med exposition för ljus från lysrör (Berål m. fl., 1982) bör med hänsyn till de relativt låga ljusinten- siteterna (jfr. bil. 28) snarast ses som en indirekt indikation på orsaks- samband med andra faktorer, varvid solljus inte samtidigt kan uteslutas. Mycket tyder på att även andra faktorer är av betydelse för sjukdomens uppkomst (Hersey m. fl., 1983; Farber och Cameron, 1980; Astrup Jen- sen, 1982).

Trots de maligna melanomens jämfört med andra hudcancerformer - ytterligt komplicerade och delvis okända etiologi, kan solljuset, i synner- het vid plötsligt, intensivt solbadande, ej frånkännas en roll som väsent- lig orsaksfaktor. Ändringen av expositionen har i sen tid kommit in i vissa födelsekohorter delvis av sociala skäl — såsom strävan efter att så snabbt som möjligt ”bli brun”. Tidsutvecklingen av incidensen av malig- na melanom erinrar därför om tidsutvecklingen av lungcancerinciden- sen (i sistnämnda fall har det i stället varit rökvanornas förändringar som gett utslag i incidenserna, jfr. avsnitt 4.2). Ökningen av incidensen ma- ligna melanom kan sålunda förväntas fortsätta efter hand som dessa

födelsekohorter kommer upp i högre åldrar (Magnus, 1981).

Från preventiv synpunkt är det angeläget att rekommendera att plöts- ligt påbörjat, intensivt solbadande med hudskadande effekter undviks. Försiktighet under inledningsskedet av en solbadningsperiod torde dess- utom vara det effektivaste sättet att skaffa sig en vacker solbränna.

Det är svårt att med någon stor säkerhet bedöma vilken andelav fallen i läppcancer, skivepitelcancer och maligna melanom, som bör tillskrivas solljuset..Mot bakgrunden av vad här sagts synes ett antagande om ca 3/4 av de sammantaget omkring 2 000 fallen kunna vara rimligt, dvs. ett antal av omkring 1 500 per är f. n. Siffran har sålunda en viss osäkerhet men dess storleksordning torde vara riktig.

4.6 Samverkanseffekter Utgångspunkter

Som närmare beskrivits i kap. 3 är tumöruppkomsten en flerstegspro- cess, i vilken åtminstone två nödvändiga led identifierats: initiering och promotion. Medan initieringen anses som en i huvudsak irreversibel process, är promotionen reversibel. Verkan av initiatorer och promoto- rer eller promotiva förhållanden kan vidare ytterligare modifieras av andra faktorer som ökar eller minskar risken för tumörsjukdom i en given initiator-promotorsituation.

I andra, mindre komplicerade sammanhang än canceruppkomst är det i regel enbart rent modifierande faktorer man har att beakta då det gäller samverkanseffekter. Att ringa in modifierande agentier erbjuder från vetenskaplig synpunkt ofta mycket stora problem. Det blir då speciellt viktigt att söka bilda sig en uppfattning om det i en viss situation i praktiken kan röra sig om en stor riskökning eller riskminskning. Det senare skulle kunna ha betydelse om det rör sig om skyddsämnen mot en riskfaktor som det är svårt eller omöjligt att undvika.

Den samverkanseffekt som är en förutsättning för canceruppkomst enligt ovan har med en rad exempel behandlats i övriga avsnitt i detta kapitel. Denna samverkan innefattar initiatorer jämte promotorer eller promotiva situationer. Människan utsätts för, och har alltid utsatts för, ett brett spektrum av initiatorer av olika ursprung inkl. sådana som uppkommer i vår egen kropp. I jämförelse med djurstudier i vilka kemiska carcinogener undersöks för initiatorverkan, är halterna i mån- niskans miljö i ett övervägande antal fall mycket låga. Betydelsen av enskilda initiatorer kan därför många gånger (utom i individuella risk- situationer) vara mindre än betydelsen av vissa promotorer som verkar på redan initierade celler, oberoende av vilka agentier som orsakat initiering. Vissa typer av promotorer torde dessutom vara vanliga och deras betydelse (med avseende på antalet cancerfall hänförbara till dem) därför relativt stor. En del av den verkan man tillskriver ett högt fettintag (se avsnitt 4.3) är således troligen en indirekt promotorverkan, genom inverkan på hormonella faktorer. Iakttagelsen, att den förhöjda risken för lungcancer hos rökare, som slutat röka, relativt snabbt avtar (fig. 4:9)

tyder på att den kontinuerliga expositionen från promotorer i tobaksrö- ken (tillsammans med kända initiatorer i röken) här har en avgörande betydelse för uppkomsten av lungcancer.

En särskild fråga beträffande initiatorer är emellertid också i vilken mån man kan addera riskbidrag från olika källor. Det är här inte fråga om en samverkanseffekt i egentlig mening utan den ökning av risken för initiering som följer av exposition för flera initiatorer — vilka som helst -— över tiden. Då man som cancerkommittén här gjort, utgår från den lineära dos-responsmodellen för initiatorer är det berättigat att tala om adderingsbara riskbidrag från olika källor till exposition för initiatorer. Sådana generella resonemang kan däremot inte utan vidare utsträckas till att gälla promotorer och andra modifierande faktorer. Här kan det röra sig om specifika verkningar, ej sällan lokaliserade till särskilda organ i kroppen där tröskeldoser för uppkomst av promotionseffekten i vissa fall påvisats. Det bör dock betonas att kunskapen här är ofullstän- dig (jfr kap. 3).

I praktiken kan det vara svårt att skilja en promotorverkan från annan, rent modifierande verkan på cancerriskens storlek. Detta är ytterligare ett skäl till att i detta avsnitt ur ett brett perspektiv beakta frågor om samverkan mellan faktorer som förorsakar cancer.

I det följande illustreras olika mekanismer för samverkan genom några exempel från djurförsök och epidemiologiska undersökningar.

Exempel

Flerstegsförloppet vid uppkomst av cancer illustreras i fig. 3:1 (kap. 3). Ehuru denna figur endast schematiskt, och ingalunda uttömmande, beskriver viktigare delförlopp i kemisk carcinogenes, kan den tas som utgångspunkt för en diskussion av hur olika faktorer kan samverka med eller motverka varandra vid tumöruppkomsten. I princip föreligger två slags samverkan:

(1) Den typ av samverkan, som är nödvändig för att en tumör över huvud taget skall uppstå, dvs. samverkan mellan orsaksfaktorer till specifika led — omfattande såväl initiering som promotion i kedjan av händelser från en normal cell (A) till tumör (D) enligt skissen i det följande.

a

11 Co-a ) lll

. —> anti-a

.?

XA

O((=(#O(% CD (ÅF > [& __ O ? U'

Initiatorn a framkallar en omvandling av en normal cell (A) till en cell med en latent defekt (B) — en initierad cell — och faktorn b, som kan vara en promotor, omvandlar den ”sovande” cancercellen B till ett förstadium, C, vilket slutligen kan leda till en tumör, D. I detta förlopp är såväl a som b nödvändiga och samverkande faktorer för uppkomsten av en tumör. Initiatorn a kan ha bildats genom metabolisk omvandling av ett procarcinogen, men i vissa fall genom en ”samverkan" som kräver samtidig tillförsel av två, olika ämnen. Exempel på det sistnämnda är bildningen av carcinogena nitrosaminer från nitrit (från vissa livsmedel, eller bildat från nitrat) samt sekundära aminer (i kosten) i mag- tarmkanalen.

Det skall understrykas, att ”b” i skissen ovan kan utgöras av såväl inre som utifrån tillförda faktorer. —- Genom djurförsök med kemiska agentier har man visat att samma agens (i höga doser) kan utöva verkan både som ”a" och ”b”.

(2) Samverkan mellan agentier, där vissa faktorer på olika vägar ökar (”co-a” i skissen) eller minskar (”anti-a”) verkan av initiatorn a.

Genom pilarna i-iii antyds i skissen att co-a och anti-a kan modifiera omvand- lingen av A till B på olika sätt: (i) genom att öka eller minska dosen av initiatorn a t.ex. genom förändrad bioaktivering eller avgiftning, eller (ii) genom att föränd- ra antalet initierande reaktioner mellan a och arvsmassan i A (genom ändrad celldelningsfrekvens m.m.), eller (iii) genom att öka eller minska cellen As för- måga att reparera DNA-skada.

En sådan samverkan leder till att effekten av a modifieras utan att detta är av avgörande betydelse för omvandlingen av A till C. På analogt sätt kan effekten av promotorn b modifieras av förstärkande (”co-b”) eller hämmande faktorer (”anti-b”). Co-faktorer av denna typ (co-a, co-b) kan utgöras såväl av carcinogena som icke-carcinogena ämnen.

Mekanismerna för samverkanseffekter har undersökts i djurförsök under förhållanden som är mer eller mindre jämförbara med exposi- tionssituationer vilka kan förekomma för mänskliga populationer. Vissa observationer från epidemiologiska studier synes dessutom kunna tolkas som samverkan mellan faktorer med initiator- och promotorverkan.

Samverkan av typ (1) — Försöksdjur

Denna typ av samverkan kan illustreras med Curtis, m.fl. (1968, 1972) studier av strålningsinducerad levercancer hos möss. I den använda musstammen ger varken röntgen- eller neutronstrålning upphov till några levertumörer under de aktuella försöksbetingelserna. Sådana tu- mörer kan dock framkallas om djuren någon gång senare i livet behand- las med en dos koltetraklorid, som i sig själv vid engångstillförsel saknar förmåga att åstadkomma en sådan verkan.

Man kan i detta fall åtminstone operationellt beteckna strålningen som initiator (a) och koltetrakloriden som promotor (b), och deras samverkan absolut. Uppkomst av levercancer (i frånvaro av andra a resp. b) kan i lika mått förhindras genom att exposition för det ena eller andra av de två agentierna förhindras.

Efter oral tillförsel av ämnet uretan kan hudtumörer endast framkallas om försöksdjurens hud därefter penslas med en promotor, i experimen- ten vanligen krotonolja (eller den därur isolerade verksamma principen, vissa forbolestrar). Om i stället en bit av levern avlägsnas, så att en snabb celldelning framkallas i detta organ, uppträder levertumörer. Admini-

strering av substansen 2-acetylaminofluoren (2-AAF) via födan till för- söksdjur ger inte heller hudtumörer annat än efter behandling av hud med krotonolja. Dessa exempel på samverkan är klassiska exempel på en initiator (uretan, AAF) och promotorsituation (krotonolja). — För en översikt, se Saffiotti (1980).

Vissa djurmodeller kan med avseende på uppläggning och exposi- tionsförhållanden anses vara mer relevanta än andra beträffande verk- liga expositionssituationer för människa, även om observerade dos- responsförhållanden givetvis inte är direkt överförbara.

Förmågan hos låga koncentrationer av benso(a)pyren att framkalla hudtumörer hos möss ökar med en faktor 1 000 i närvaro av ett icke carcinogent kolväte som n-dodekan. Skillnader i promotorverkan anses vara förklaringen till den dåliga korrelationen mellan halten initiatorer, som polycykliska kolväten (PAH), i mineraloljebaserade smörjmedel och deras cancerframkallande förmåga i hudpenslingsförsök på mus (Bingham och Falk 1969). Dessa förhållanden torde även ha betydelse för bedömningen av de relativa risker som är förenade med hantering av mineraloljebaserade produkter. Iakttagelserna att höga fetthalter i kos- ten ökar frekvensen av tumörer i tjocktarmen hos råtta framkallade av carcinogena ämnen som dimetylhydrazin och metylnitrosourinämne (Reddy m.fl. 1976, 1977) samt att de har en stimulerande effekt på uppkomsten av mammarcancer hos detta försöksdjur framkallad av 7,12-dimetylbensantracen (Hopkins och Carroll 1979) kan vara av prin- cipiell betydelse även för människan.

Samverkan av typ (2) — Försöksdjur

En lång rad faktorer modifierar effekterna av olika carcinogena agen- tier. Inverkan av utifrån tillförda hormoner, eller av hormonell status i kroppen, är väldokumenterad och kan hänföras till samverkan av såväl typ (1) som typ (2). Hos gnagare leder således tillförsel av testosteron eller avlägsnandet av äggstockarna till en ökning av frekvensen av levertumörer framkallade av vissa carcinogena ämnen hos honor, me- dan tillförsel av östrogen eller avlägsnandet av testiklarna minskar lever- tumörfrekvensen hos hannar. Avlägsnande av testiklarna i kombination med tillförsel av östrogen undertrycker den levertumörframkallande verkan av etylnitrosourinämne, medan avlägsnande av binjurarna skyd-_ dar mot tumörer i denna lokalisation framkallade av 2-AAF (Warwick 1971). Helt i linje med den sistnämnda iakttagelsen står den ökning av levertumörfrekvensen som framkallas av 2-AAF i kombination med tillförsel av binjurebarkshormon (corticosteroider). Förmodligen på- skyndar dessa steroidhormoner den metaboliska aktiveringen av 2-AAF (Weisburger och Weisburger 1963); enligt skissen i det föregående mot- svarar detta att dosen av a modifieras enligt pilen i.

Vad avser de samverkanseffekter mellan strålning och koltetraklorid som ovan refererats, vet man redan från andra undersökningar att strålningens initierande effektivitet (vid ett givet program för exposition för koltetraklorid) kan modifieras genom strålskyddande och strålsen- sibiliserande agentier inkl. faktorer som påverkar DNA-reparationen,

genom djurens kost, osv. (faktorerna co—a och anti-a i skissen). På samma sätt kan koltetrakloridens promotorverkan och tumörens vidare pro- gression påverkas av faktorer som ändrar djurets förmåga att metaboli- sera koltetrakloriden, ändrar immunförsvaret osv.

Faktorer, som motverkar tumöruppkomst, s.k. anticarcinogener, har behandlats i kap. 3 och i avsnitt 4.3 med exempel från kostområdet. Hit hör vitaminerna A och E, selen m.fl. Effekterna av dylika anticarcino- gener har dock inte alltid varit entydiga. Således har BHT (butylerad hydroxytoluen) visats besitta en anticarcinogen verkan i flera olika sammanhang (Wattenberg 1977). BHT har å andra sidan visats påskyn- da tillväxten av lungtumörer framkallade av uretan (Witschi m.fl. 1977,

1981).

Samverkanseffekter — humandata

När det gäller uppkomst av cancer hos människa har i detta betänkande framför allt samverkan mellan tobaksrökning och andra miljöfaktorer berörts. Även i anslutning till kostens betydelse för uppkomsten av cancersjukdomar har betydelsen av samverkanseffekter understrukits och olika möjliga mekanismer diskuterats. De komplexa sambanden mellan initiatorer, promotorer och cocarcinogener är dock här fortfa-

rande mycket oklara. Vid epidemiologiska undersökningar har bl.a. följande kombinationer innefattande tobaksrökning uppmärksammats: 1) tobaksrökning och radondotterexposition vid gruvarbete (lungcan- cer) 2) tobaksrökning och arsenik, troligen en verksam faktor vid smältugns- arbete (lungcancer) 3) tobaksrökning och alkoholförtäring (cancer i munhåla, svalg och matstrupe) 4) tobaksrökning och asbest (lungcancer, men ej mesoteliom) 5) tobaksrökning och föroreningar i stadsluft (lungcancer)

Tobaksröken innehåller, som förut nämnts, såväl initiatorer som pro- motorer. Därigenom kan röken, förutom som fullständigt carcinogen, även verka som promotor för utvecklingen av en cancer, som initierats på annat sätt, eller som initiator för en cancer, där en annan faktor sedan verkar promotivt. Tecken på samverkanseffekter har konstaterats i flera epidemiologiska studier.

Att vara både rökare och utsatt för andra luftföroreningar, t.ex. i arbetslivet, leder sålunda i flera fall till ökad risk för uppträdande av lungcancer. Även passiv rökning kan här tänkas ha betydelse. Att to- baksrökningen är så vanlig och dessutom varierar mellan populationer (definierade med avseende på yrke, geografiskt område etc.) försvårar givitvis slutsatser rörande inverkan av andra faktorer på cancerinciden- sen, om inte detaljerade uppgifter med avseende på rökvanor på indi- vidnivå föreligger.

Samverkanseffekter av ovan nämnda slag torde vara regel snarare än undantag i etiologin för cancer hos människa (jfr fig. 3:1). Även om antydningar om en samverkan i flera fall föreligger, är dock orsakssam-

banden oftast otillräckligt kända. Detta beror särskilt på följande om- ständigheter: Till skillnad från försöksorganismer är populationer av människa utsatta för initiatorer, promotorer och andra cocarcinogener, inkl. ärftliga modifierande faktorer, i ett mycket brett och dynamiskt variationsmönster. Även ett cocarcinogen som tillförs en population, t.ex. en hämmare av DNA-reparation, kommer att epidemiologiskt upp- fattas som orsaksfaktor. Vidare har de epidemiologiska metoder, som hittills använts, endast i undantagsfall (t.ex. de tobaksassocierade sam- banden ovan) baserats på statistiska modeller som tillåter identifiering av samverkanseffekter. Framför allt beror dock bristerna i vår känne- dom om sådana samverkanseffekter på att det saknas lämpliga mätdata för de endast delvis kända faktorer vilkas samverkan är väsentlig för viktiga tumörsjukdomar.

Endast ett fåtal epidemiologiska data finns tillgängliga som illustrerar samverkanseffekter vid exposition för definierade kemiska eller fysika- liska agentier hos människa. I fig. 4: 12 och 4:13 återges fyra exempel på sådan samverkan där tobaksrökning är inbegripen.

Tobaksrökning och radondotterexposition bland gruvarbetare. — Lung- cancerdödligheten som följd av den kombinerade verkan av radondot- terexposition och tobaksrökning undersöktes ingående redan tidigt bland amerikanska urangruvarbetare. En beskriven effekt av tobaksrök- ningen är att latenstiden för lungcancer vid en given radondotterdos förkortas med växande antal cigaretter per dag (Archer m.fl. 1976). Detta står i överensstämmelse med en promotorverkan av rökningen av det slag som påvisats i djurexperiment. I studier, där de jämförda expone- rade och icke-exponerade grupperna följts tillräckligt lång tid, och där dessutom detaljerade, individrelaterade rökvanedata förelegat, visas även en synergistisk samverkan av de två orsaksfaktorerna, som ofta är förenlig med att data kan anpassas till en multiplikativ modell (jfr t.ex. Larsson och Damber 1982).

Tobaksrökning och arsenik. En studie av smältverksarbetare vid Rönnskärsverken har visat en kraftig samverkan mellan arsenikexpone- ring m. m. och rökning vid uppkomst av lungcancer (Pershagen m. fl., 1981). Resultaten antydde en närmast multiplikativ effekt. Mekanismen för denna samverkan kan ännu ej anses vara klarlagd. Bl.a. föreligger säkerligen modifierande inflytanden av andra kemiska ämnen i samband med arsenikexpositionen. I experimentella system har visats, att arsenik (liksom en del andra metaller) kan verka genom att hämma felfri repa- ration av DNA-skada. Detta innebär ett modifierande inflytande av arseniken på verkan av initiatorer av annat ursprung, inkl. komponenter i tobaksröken. Dessutom utövar tobaksrök promotorverkan.

Tobaksrökning och asbest. — Asbestens cancerframkallande verkan har nämnts i avsnitt 4.5. Som synes av fig. 4:12 kan tobaksrökning ge en ca 10 ggr förhöjd lungcancerrisk i förhållande till exposition för enbart asbest. Om asbest (vilket är möjligt) verkar som promotor för effekten av initiatorer i tobaksrök, kan det förefalla förvånande att samverkan (sy- nergism) ej uppträder beträffande cancerformen mesoteliom framkallad av asbest. En förklaring skulle dock kunna vara att samverkanseffekten är lokaliserad till lungepitelet som är direkt tillgängligt för kontakt med tobaksröken.

Figur 4:12 Risken att få lungcancer vid tobaksrökning och samtidig exponering för radon, arsenik och asbest enligt vissa undersökningar (Archer m.fl. 1973, Pershagen m.fl. 1981, Hammond m.fl. 1979). Risken för icke-rökare, som ej exponerats för dessa ämnen, har satts till I och därefter anges den relativa risken för övriga exponeringsalternativ. Observera att populationerna ej är jämförbara med avseende på bl.a. rökvanor.

Relativ risk Rökning Radon

Ej rökning Radon

Ej rökning Ej radon

20 ARSENlK Rökning Arsenik

10 . __ _ Rökning El roknmg Ei arsenik Ej rökning Arsenik Ei arsenik

Rökning Asbest

ASBEST 50

40

30

20

Rökning E] asbest

10 Ej rökning Ej rökning Asbest Ej asbest

/ För sifferuppgifter beträffande expositionen bakom storleken på relativ risk enligt de heldragna staplarna, se resp. originalmaterial. Den skuggade ytan visar överrisken genom samverkanseffekter

Tobaksrökning och alkohol. — Ett flertal undersökningar har visat, att kombinationen hög alkoholförtäring och rökning ger en mycket kraftig synergism vad avser uppkomsten av cancer i munhåla, matstrupe och struphuvud. [ fig. 4:13 återges incidensen av cancer i matstrupen som funktion av dels mängden alkohol, dels av antal konsumerade cigaretter per dag. Det kan konstateras, att för storrökare skulle flertalet cancerfall av denna typ kunna undvikas genom att man avstår från alkoholförtä- ring. Å andra sidan är risken för cancer i matstrupen hos personer med högt alkoholintag mycket större om detta samtidigt kombineras med tobaksrökning.

Samverkan av rökning och alkohol har tolkats som ett samspel mellan initiatorer i tobaksröken och en promotorverkan av alkohol intagen som starksprit, eller med att alkoholen skulle underlätta upptaget av carci- nogener i tobaksröken. Alkoholen (efter nedbrytning till acetaldehyd) och föroreningar i alkoholhaltiga drycker skulle emellertid möjligen även kunna verka som initiatorer (jfr avsnitt 4.3) i samverkan med promotorer i tobaksrök.

Andra exempel på samverkan. — Aflatoxin B| omvandlas metaboliskt till en effektiv initiator, och det är möjligt att den leverskadande verkan

Figur 4:13 Relativ risk för matstrupscancer i förhållande till daglig konsumtion av alkohol och tobak. — Källa: U.S. Office of Technology Assessment I 981.

X X

20 g . och mer Antal cigaretter

Anm: Staplarnas höjd anger relativ risk i förhållande till personer med låg eller ingen konsumtion av alkohol och tobak (relativ risk = 1,0)

av gulsotsvirus som tidigare omnämnts, leder till reparativ tillväxt; det kan därför i detta fall röra sig om en absolut samverkan av samma slag som i det ovan beskrivna modellexperimentet där möss exponeras för strålning och koltetraklorid. —— Liksom i flertalet andra fall av human- carcinogenes har en sådan tolkning dock snarare karaktären av arbets- hypotes än en klar slutsats stödd av epidemiologiska data. Dels är bevisen för att de nämnda agentierna samverkar som orsaksfaktorer inte absoluta, dels kan det ingalunda uteslutas att rollerna är de omvända.

Angående den relativa betydelsen av vissa typer av samverkan

Som tidigare nämnts, kan samverkan mellan faktorer leda till att den totala effekten av dessa är större än summan av de individuella riskbi- drag som varje faktor tagen var för sig skulle ge upphov till (synergism, multiplikativ samverkan).

Beträffande samverkan mellan tobaksrökning och exposition för radondöttrar samt för arsenik har ovan omnämnts, att de observerade effekterna är av multi- plikativ typ (gäller även tobaksrökning-asbest; Hammond m.fl. 1979). Detta innebär, att om den ena orsaksfaktorn ökar risken 4 ggr och den andra 10 ggr, leder exposition för båda faktorerna till en 40-faldig riskförhöjning (jfr Saracci 1981). Det måste dock framhållas, att statistisk anpassbarhet till en multiplikativ modell inte är ett tillräckligt kriterium på att samverkan föreligger. Statistiska samband av detta slag kan nämligen uppkomma, utan att samverkan föreligger, genom att vissa individer uppvisar en förhöjd känslighet gentemot såväl den ena som den andra faktorn (Miettinen 1982).

Vid samverkan mellan två orsaksfaktorer blir summan av andelen etiologiska fall, som kan hänföras till vardera faktorn, större än det antal etiologiska fall som totalt sett kan hänföras till de två faktorerna. Detta kan belysas med ett exempel från Walls och Taubes analys av effekterna av rostugnsarbete och rökning (bil. 7), (tab. 4:20). Av totalt 76 lungcancerfall förklaras totalt 61 av de två orsaksfakto- rerna. Bland rökande rostugnsarbetare har därvid 29 fall inträffat, av vilka 27 är hänförbara till de förekommande expositionerna.

Att summan av antalen fall som kan hänföras till rökning (23) och till rostugns- arbete (17) blir större än antalet etiologiska fall (27) beror på att 13 fall (23 + 17—

Tabell 4:20 Antal lungcancerfall i den s.k. Rönnskärsstudien hänförbara till arse- nikexposition (rostugnsarbete), tobaksrökning samt till samverkan mellan dessa faktorer (se text). — Källa: bil. 7.

Rökning Rostugnsarbete A n t a l få 1 1

totalt rökning rostugnsarbete rökning/rost-

orsak orsak ugnsarbete orsak

0 0 0

Summa 54 20 Summa etiologiska fall 61 (31) (3) (27)

27) tillskrives samverkan av de två faktorerna. Sålunda kan i gruppen rökande rostugnsarbetare 10 fall (23—13) resp. 4 fall (17—13) hänföras till verkan av rökning enbart resp. rostugnsarbete enbart. Av de inträffade 76 lungcancerfallen kan vid det förhandenvarande rökmönstret totalt 61 förklaras; av dessa har 54— 13 =41 fall enbart rökning, 20— 13 =7 fall enbart rostugnsarbete och 13 fall samverkan av dessa två faktorer som orsak.

Vilken betydelse skall tillmätas dylika samverkanseffekter? Tillgängliga data tyder på att promotorer och andra co-carcinogener karakteriseras av en lägsta expositionsnivå, under vilken effekten på uppkomsten av tumörer i praktiken kan anses som försumbar (Bohrman 1983).

] realiteten torde detta innebära, att för att effekterna skall ha tillräck- lig genomslagskraft för att påverka totalbilden, bör deti första hand röra sig om promotiva/co-carcinogena faktorer som är allmänt förekom- mande och när det gäller kemiska ämnen — vid en expositionsnivå som oftast är avsevärd och där expositionen är ofta återkommande eller kontinuerlig. Av epidemiologiska data att döma utgör tobaksrök, alko- hol och komponenter i kosten sådana agentier, även om de verksamma ämnena ännu ej klart identifierats; ytterligare agentier med likartade verkningar kommer med säkerhet att påvisas.

De nästan oändliga kombinationsmöjligheter, som kan förekomma mellan olika initiatorer och promotorer (co-carcinogener) samt upp- komsten av tänkbara synergistiska effekter har allmänt uppmärksam- mats och därigenom vållat oro bland beslutsfattare och en bred allmän- het. Ej sällan framskymtar därvid farhågor att mångfalden kombinatio- ner som inbegriper exposition för alla de tänkbara kemiska ämnen som finns på marknaden leder till samverkanseffekter av framför allt syner- gistisk (multiplikativ) typ, vilka skulle vara ansvariga för en betydande andel av de cancerfall som inträffar. Även om samverkanseffekteri form av promotion i andra sammanhang, t.ex. vid tobaksrökning, alkoholför- täring, kostfaktorer m.m. otvivelaktigt har stor betydelse, är det dock med utgångspunkt från vad som sagts i detta avsnitt — föga sannolikt att denna föreställning överensstämmer med verkligheten vad avser indu- strikemikalier i allmänhet. Detta antagande bekräftas ytterligare genom de uppskattningar av riskbidragens storlek från olika miljöer, som görs i kap. 6. Detta hindrar givetvis inte att kombinationer av agentier i vissa yrkesmässiga situationer eller vid vissa former av läkemedelsterapi, kan ge upphov till samverkanseffekter som är betydelsefulla för begränsade populationer eller individer.

' I avsnitt 3.2 återges WHO's definition av miljöfaktorer. Observe- ra att cancerkommittén genomgående använder begreppet miljöfaktor i denna vida bemärkelse.

5. Cancersjukdomar i Sverige: studier över variationer i dödlighet och incidens

Detta kapitel är delvis baserat på studier utförda av Lars Ehrenberg och medarbetare vid Stockholms universitet på uppdrag av cancerkommittén

5.1. Allmänna förutsättningar

5.1.1. Utgångspunkter

Inom Sverige varierar incidens och dödlighet i olika tumörsjukdomar mellan befolkningsgrupper karakteriserade med avseeende på bostads- ort, sociala förhållanden, yrke m.fl. faktorer. Dessutom sker variationer i tiden, såsom illustrerats i inledningskapitlets (kap. 2) fig. 4a och b, 6, 11 och 12 samt tab. ], 2 och 6. Det är genom jämförelser av detta slag mellan regioner och folkgrupper i olika länder med avseende på vanligheten av specifika tumörformer som man kommit fram till slutsatsen att en över- vägande del av all cancer är förorsakad av miljöfaktorer. Detta har ibland misstolkats genom att miljöfaktorer ansetts vara detsamma som av människan förorsakade föroreningar på arbetsplatsen och i luft, vatten, mat etc. Miljöfaktorer måste ses i vid bemärkelse och inbegriper levnadssättet (”life-style”), som spelar en mycket stor roll', jfr tab. 7 och 8 i kap. 2. I den mån dessa variationer kan utnyttjas för identifiering av tumörsjukdomarnas orsaker skulle man kunna skaffa sig en förbättrad utgångspunkt för preventiva åtgärder. i

I Sverige och det övriga Norden registreras invånarna med folkbok- föringsnummer, s.k. personnummer. Därigenom har man i dessa länder en unik möjlighet att via personnumren sammankoppla uppgifter över sjukdomar och dödsorsaker med miljöbeskrivande uppgifter såsom bo- stadsort, yrke, osv. som en utgångspunkt för studier av orsakssamband vid uppkomst av cancer och andra sjukdomar. Denna möjlighet har först sent beaktats i Sverige och därför endast utnyttjats i begränsad omfatt- ning. Frågan om registeruppbyggnad och registeranvändning för epide- miologiska ändamål tar cancerkommittén upp i sin diskussion om infor- mationssystem i kap. 8.

5.1.2. Informationskällor

För en kartläggning av cancerns uppträdande i olika miljöer i Sverige och dess roll som sjukdoms- och dödsorsak föreligger två riksomfattan- de register, nämligen dels socialstyrelsens cancerregister, dels statistiska centralbyråns (SCB) dödsorsaksregister (jfr bil. 6 vid detta betänkande och kap. 8). Dessa register är den viktigaste informationskällan för beskrivningar och undersökningar av olika tumörsjukdomars variatio- ner i tiden — dvs. belysning av frågan huruvida deras frekvens ökar eller minskar samt av variationer mellan olika befolkningsgrupper. Möj- ligheterna att studera tidsvariationer, s.k. trender, i tumörsjukdomarnas uppträdande är emellertid begränsade, eftersom man började samla dödsbevisen centralt först 1951 och cancerregistret kom till stånd först 1958.

Ett första steg för att underlätta studiet av faktorer som samvarierar med cancerincidens och -dödlighet har tagits genom överförandet av vissa ”miljöbeskrivande" personuppgifter, bl.a. bostadsort, yrke och sysselsättning, från SCB:s folk- och bostadsräkning 1960 (FoB 60) till socialstyrelsens cancerregister (tillskapandet av det s.k. cancer-miljöre- gistret, CMR; Einhorn och medarbetare 1978) resp. till SCB:s dödsfalls- register (SCB 198la).

5.1.3. Målsättningar, refererade studier m.m.

Ovannämnda ”sammankörda” register har utnyttjats för att i några studier, delvis initierade av cancerkommittén, belysa variationer i cancer- incidens och -dödlighet i Sverige. De fyra större av dessa undersökning- ar redovisas av respektive ansvariga författare i bilagorna 2—5 vid detta betänkande. Undersökningarna och deras resultat jämte några andra studier sammanfattas och diskuteras utförligt av Ehrenberg och Ekman i bil. I med särskild hänsyn till cancerkommitténs utredningsuppdrag. Texten i föreliggande kapitel 5 utgör i allt väsentligt ett referat av sist- nämnda bilaga. Ehrenberg och Ekman betonar inledningsvis att dessa undersökningar ingalunda är uttömmande. De får ses som exempel, vilka framför allt haft till syfte att visa hur långt man kan komma i beskrivning av variationer och klarläggande av dessas orsaker genom analyser av uppgifter som finns tillgängliga i olika register (”registerana- lys”).

Bl.a. har det varit angeläget att undersöka och i möjligaste mån beskri- va strukturen hos den s.k. ”tätortsfaktorn”, dvs. det komplex av faktorer som ligger bakom det välkända fenomenet att incidens och dödlighet i många tumörsjukdomar är högre i tätorter, särskilt storstäder, än i glesbygder. Från åtgärdssynpunkt har det därvid bl.a. ansetts viktigt att få en uppfattning om existensen av och storleken av en effekt av allmän- na luftföroreningar i tätort. Ett generellt syfte har vidare varit att upp- skatta hur stor andel av incidensen av olika tumörsjukdomar, som är i statistisk mening ”förklaringsbar”, dvs. hänförbar till olika, i vidsträckt bemärkelse miljöbeskrivande variabler. (För precisering av målsättning- arna, se bil. 1.)

1 Studien (a) har på can- cerkommitténs initiativ utförts som samarbets- projekt mellan SCB och kommittén under med- verkan av institutioner vid Stockholms univer- sitet (SU); studien (b) och delvis (c) ingår i forskningSprojekt vid SU med stöd av arbetar— skyddsfonden och sta- tens naturvårdsverks forskningsnämnd; stu- dien (c) har på initiativ av kommittén utförts i samverkan mellan SML och SU; (d) vissa analy- ser har skett inom pro- jekt vid SU med stöd av produktkontrollnämn- den; studien (e) har på kommitténs initiativ ut- förts av G. Eklund, Ka- rolinska institutet.

3 A-listan av den inter- nationella sjukdoms- klassifikationens 8e revi- sion (ICD 8) utgör en gruppering av diagnos- koderna på 150 dödsor- saksgrupper, varav 17 för tumörsjukdomar. Den är huvudsakligen avsedd för internatio- nella och andra jämfö- relser och är därför inte speciellt avpassad för dödsorsaksanalys.

Observera att man från studier av det slag som beskrivs här inte generellt kan dra slutsatser rörande risker som enskilda personer löper. Det är här fråga om gruppsamband av rent statistisk art. Om grupper skiljer sig i fråga om levnadsvanor, som anses inverka på cancerincidensen, t.ex. rökning, sexualvanor och fertilitetsmönster, så kan dock individernas vanor i just dessa avseenden innebära olikheter i personrisk.

Det måste redan här förutskickas att möjligheterna att på denna väg reda ut sjukdomsorsaker är starkt begränsade, i första hand genom att de tillgängliga registervariablerna för det mesta är ”indirekta”. Så t.ex. är registerbeteckningarna för civilstånd och mätvärden för bostadsorternas socio-ekonomiska förhållanden, vilka använts i undersökningarna, inga direkta beskrivningar av sjukdomsorsaker. I bil. ] påpekas följande: ”I den mån man får fram statististiskt Säkerställda samband mellan inci- dens eller dödlighet i en viss sjukdom och en sådan indirekt miljövaria- bel, pekar denna således bara på att den direkta sjukdomsorsaken kan vara något som i sin tur är relaterat till den studerade variabeln. Bakom olika civilstånd kan således enligt de här aktuella bilagorna ligga skill- nader i levnadsvanor, bakom socio-ekonomiska olikheter mellan bo- stadsorter kan ligga olika industrialiseringsgrad med skillnader i förore- ningar, osv. Det bör också betonas att man vid undersökning av ett stort antal variabler ibland finner samband, som är av rent slumpartad natur trots att de förefaller statistiskt ”signifikanta” (det s.k. mass-signifikans- problemet). Detta problem diskuteras mera ingående bl.a. i bil. 38.”

På grund av denna registervariablernas indirekta natur blir analytiska registerstudier snarare problemidentifierande än problemlösande: påvisa- de statistiska samband motiverar utredningar av de verkliga orsakssam- banden, något som kräver andra metoder. Sådana klarlägganden av orsaksförhållanden kan omfatta prövning av hypoteser som föranletts av registerstudiernas resultat eller andra kända förhållanden, men de måste dessutom alltid ha en förutsättningslös arbetslinje.

För att även illustrera problemställningar och metoder vid klarläggan- de av orsakssamband, vilket helst bör ske på individnivå, har cancer- kommittén vid sidan av de nedan refererade studierna av registerdata fogat den av Wall och Taube utförda undersökningen av samband mellan yrkesexposition och cancerrisk vid Rönnskärsverken som en bilaga vid detta betänkande (bil. 7). Studien visar hur man med olika metoder kan närma sig orsakssamband genom en samtidig användning av data relevanta för de enskilda personernas exponeringssituation.

De undersökningar som här behandlas omfattar:2

(a) Dödligheten i tumörsjukdomar, indelade enligt den s.k. A—listan3, efter kön, ålder, civilstånd och bostadsregion (Stockholms, Göteborgs och Malmö storstadsregioner samt övriga riket) under de två tidsperioderna 1969—73 och 1974—78. Detta material har framtagits ur det av SCB förda dödsorsaksregistret och dödstalen har efter enkla indelningsgrun- der publicerats av SCB (1981b). Materialet har på cancerkommitténs

initiativ i samarbete med SCB och institutioner vid SU bearbetats med en klassisk statistisk modell (fristående publikation av Johansson och Ekman 1983) och med en av B. von Bahr (avdelningen för matematisk statistik, SU) utvecklad viktad multiplikativ poissonmodell.

Den senare studien är i sin helhet publicerad som bil. 2 vid detta betänkande (B. v. Bahr, A.-M. Bolander och L. Ehrenberg). (b) ] studiet av incidenser med hjälp av cancer-miljöregistret (CMR) har ingått en undersökning av den möjliga förekomsten av ett inflytande av sjukhusens diagnostiseringsrutiner(och därmed sammanhängande varia- tion i rapporteringsbenägenhet). Härvid har såväl en klassisk varians- analytisk modell som en poissonmodell tillämpats.

Under 1900-talet har det skett en utveckling av rutiner och metoder för diagnostisering av cancer. Som diskuterats i kap. 2 har denna i och för sig positiva utveckling ofta misstänkts bidra till att man observerat en med tiden ökande incidens av vissa tumörsjukdomar. Om en sådan utveckling ej sker lika snabbt på olika sjukhus, eller om dessa av andra skäl uppvisar olikheter i diagnostiska ansträngningar, kan på motsva-