Ds 2016:11
Anpassningar av svensk rätt till EU-förordningen om kliniska läkemedelsprövningar
1. Författningsförslag
1.1. Förslag till lag om ändring av läkemedelslagen (2015:315)
Härigenom föreskrivs i fråga om läkemedelslagen (2015:315)
dels att 7 kap. ska upphöra att gälla,
dels att 2 kap. 1 §, 6 kap. 6 §, 8 kap. 1–2 §§, 9 kap. 1–2 och 5 §§,
10 kap. 1 §, 11 kap. 1–2 §§, 14 kap. 1 §, 15 kap. 1 §, 16 kap. 1 § och 18 kap. 12 § ska ha följande lydelse,
dels att det ska införas ett nytt kapitel, 7 kap., två nya paragrafer,
18 kap. 4 a och 4 b §§, och närmast före 18 kap. 4 a § en ny rubrik av följande lydelse.
Nuvarande lydelse
2 kap.
1 §
I denna lag används följande uttryck med nedan angiven betydelse:
Aktiv substans Varje substans eller blandning av substanser som är avsedd att användas i tillverkningen av ett läkemedel och som, när den används för det ändamålet, blir en aktiv beståndsdel i läkemedlet vilket är avsett att antingen ha en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan som syftar till att återställa, korrigera eller modifiera
Författningsförslag Ds 2016:11
fysiologiska funktioner, eller användas för att ställa en diagnos.
Alkoholhaltigt läkemedel Läkemedel som innehåller mer än 1,8 viktprocent etylalkohol.
Extemporeapotek En inrättning som har Läkemedelsverkets tillstånd att tillverka läkemedel för ett visst tillfälle.
Förfalskat läkemedel Varje humanläkemedel med en oriktig beteckning som avser dess
– identitet, inbegripet förpackning och märkning, namn eller sammansättning av beståndsdelar, inbegripet hjälpämnen, och dessa beståndsdelars styrka,
– ursprung, inbegripet tillverkare, tillverkningsland, ursprungsland, innehavare av godkännande för försäljning, eller
– historia, inbegripet register och handlingar från använda distributionskanaler.
Med förfalskat läkemedel avses inte humanläkemedel med en oriktig beteckning till följd av oavsiktliga kvalitetsdefekter.
Generiskt läkemedel Läkemedel som har samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser och samma läkemedelsform som ett referensläkemedel och vars bio-
Ds 2016:11 Författningsförslag
ekvivalens med detta referensläkemedel har påvisats genom lämpliga biotillgänglighetsstudier. Olika salter, estrar, etrar, isomerer, blandningar av isomerer, komplex eller derivat av en aktiv substans ska anses vara samma aktiva substans, såvida de inte har avsevärt skilda egenskaper med avseende på säkerhet eller effekt. Olika läkemedelsformer som är avsedda att intas genom munnen och vars läkemedelssubstans omedelbart frisätts vid intaget ska anses vara samma läkemedelsform.
Hjälpämne Varje beståndsdel i ett läkemedel som inte är den aktiva substansen eller förpackningsmaterialet.
Humanläkemedel Läkemedel för människor.
Icke-interventionsstudie avseende säkerhet
En säkerhetsstudie av ett humanläkemedel som görs efter det att läkemedlet har godkänts för försäljning och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet och omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal.
Klinisk läkemedelsprövning En klinisk undersökning på
människor eller djur av ett
läkemedels egenskaper.
Författningsförslag Ds 2016:11
Läkemedel Varje substans eller kombination av substanser som
– tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur, eller
– kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos.
Läkemedel som omfattas av sjukhusundantag
Ett läkemedel för avancerad terapi såsom det definieras i artikel 2 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 av den 13 november 2007 om läkemedel för avancerad terapi och om ändring av direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004, i den ursprungliga lydelsen, som
– framställs i Sverige enligt ett icke-rutinmässigt förfarande,
– är en specialanpassad produkt för en enskild patient i enlighet med en läkares förskrivning, och
– används här i landet på sjukhus.
Mellanprodukt Bearbetad substans eller bland-
ning av substanser som måste genomgå ytterligare steg i till-
Ds 2016:11 Författningsförslag
verkningsprocessen av ett läkemedel, utom det steg då läkemedlet ska förpackas i sin slutliga förpackning.
Prövningsläkemedel En farmaceutisk beredning av en eller flera aktiva substanser eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk läkemedelsprövning. Uttrycket innefattar även produkter som
– redan har godkänts för försäljning men som används eller tillverkas på annat sätt än det godkända,
– används för en icke godkänd indikation, eller
– används för att få ytterligare information om en redan godkänd användning.
Radioaktiva läkemedel Läkemedel som avger joniserande strålning. Slutna strålkällor utgör inte radioaktiva läkemedel.
Teknisk sprit Samma betydelse som i 1 kap. 4 § alkohollagen (2010:1622).
Tillverkning Framställning, förpackning eller ompackning av läkemedel, mellanprodukter eller aktiva substanser.
Veterinärmedicinska läkemedel Läkemedel för djur inklusive förblandningar för inblandning i foder.
Författningsförslag Ds 2016:11
Föreslagen lydelse
2 kap.
1 §
1 § I denna lag används följande uttryck med nedan angiven betydelse:
Aktiv substans Varje substans eller blandning av substanser som är avsedd att användas i tillverkningen av ett läkemedel och som, när den används för det ändamålet, blir en aktiv beståndsdel i läkemedlet vilket är avsett att antingen ha en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan som syftar till att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner, eller användas för att ställa en diagnos.
Alkoholhaltigt läkemedel Läkemedel som innehåller mer än 1,8 viktprocent etylalkohol.
Extemporeapotek En inrättning som har Läkemedelsverkets tillstånd att tillverka läkemedel för ett visst tillfälle.
Förfalskat läkemedel Varje humanläkemedel med en oriktig beteckning som avser dess
– identitet, inbegripet förpackning och märkning, namn eller sammansättning av beståndsdelar, inbegripet hjälpämnen, och dessa beståndsdelars styrka,
Ds 2016:11 Författningsförslag
– ursprung, inbegripet tillverkare, tillverkningsland, ursprungsland, innehavare av godkännande för försäljning, eller
– historia, inbegripet register och handlingar från använda distributionskanaler.
Med förfalskat läkemedel avses inte humanläkemedel med en oriktig beteckning till följd av oavsiktliga kvalitetsdefekter.
Generiskt läkemedel Läkemedel som har samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser och samma läkemedelsform som ett referensläkemedel och vars bioekvivalens med detta referensläkemedel har påvisats genom lämpliga biotillgänglighetsstudier. Olika salter, estrar, etrar, isomerer, blandningar av isomerer, komplex eller derivat av en aktiv substans ska anses vara samma aktiva substans, såvida de inte har avsevärt skilda egenskaper med avseende på säkerhet eller effekt. Olika läkemedelsformer som är avsedda att intas genom munnen och vars läkemedelssubstans omedelbart frisätts vid intaget ska anses vara samma läkemedelsform.
Hjälpämne Varje beståndsdel i ett läkemedel som inte är den aktiva substansen eller förpacknings-
Författningsförslag Ds 2016:11
materialet.
Humanläkemedel Läkemedel för människor.
Icke-interventionsstudie avseende säkerhet
En säkerhetsstudie av ett humanläkemedel som görs efter det att läkemedlet har godkänts för försäljning och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet och omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal.
Klinisk läkemedelsprövning på
djur
En klinisk undersökning på djur av ett läkemedels egenskaper.
Klinisk läkemedelsprövning på människor
En klinisk prövning på människor enligt definitionen i artikel 2 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG, i den ursprungliga lydelsen.
Läkemedel Varje substans eller kombination av substanser som
– tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur, eller
– kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera
Ds 2016:11 Författningsförslag
eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos.
Läkemedel som omfattas av sjukhusundantag
Ett läkemedel för avancerad terapi såsom det definieras i artikel 2 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 av den 13 november 2007 om läkemedel för avancerad terapi och om ändring av direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004, i den ursprungliga lydelsen, som
– framställs i Sverige enligt ett icke-rutinmässigt förfarande,
– är en specialanpassad produkt för en enskild patient i enlighet med en läkares förskrivning, och
– används här i landet på sjukhus.
Mellanprodukt Bearbetad substans eller blandning av substanser som måste genomgå ytterligare steg i tillverkningsprocessen av ett läkemedel, utom det steg då läkemedlet ska förpackas i sin slutliga förpackning.
Prövningsläkemedel för djur En farmaceutisk beredning av en eller flera aktiva substanser eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk läkemedelsprövning på
Författningsförslag Ds 2016:11
djur. Uttrycket innefattar även
produkter som
– redan har godkänts för försäljning men som används eller tillverkas på annat sätt än det godkända,
– används för en icke godkänd indikation, eller
– används för att få ytterligare information om en redan godkänd användning.
Prövningsläkemedel för människor
Ett läkemedel, såsom det definieras i artikel 2.2 5 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014, i den ursprungliga lydelsen, som prövas eller används som referens, även ett placebopreparat, i en klinisk läkemedelsprövning på människor.
Radioaktiva läkemedel Läkemedel som avger joniserande strålning. Slutna strålkällor utgör inte radioaktiva läkemedel.
Teknisk sprit Samma betydelse som i 1 kap. 4 § alkohollagen (2010:1622).
Tillverkning Framställning, förpackning eller ompackning av läkemedel, mellanprodukter eller aktiva substanser.
Tilläggsläkemedel Ett läkemedel, såsom det definieras i artikel 2.2 8 i
Europaparlamentets och rådets
Ds 2016:11 Författningsförslag
förordning (EU) nr 536/2014, i den ursprungliga lydelsen, som används i samband med en klinisk läkemedelsprövning på människor i enlighet med prövningsprotokollet men som inte är ett prövningsläkemedel.
Veterinärmedicinska läkemedel Läkemedel för djur inklusive förblandningar för inblandning i foder.
Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse
6 kap.
6 §
Om godkännandet för försäljning av ett humanläkemedel är förenat med ett villkor om att en icke-interventionsstudie avseende säkerhet ska göras, får studien, om den ska genomföras i Sverige, inledas först när Läkemedelsverket givit tillstånd till den.
Läkemedelsverket ska ge ett sådant tillstånd om studien
1. inte innebär att användningen av läkemedlet främjas,
2. är utformad på ett sätt som motsvarar syftet med studien, och
3. inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket enligt 7 kap. 9 §.
3. inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket enligt 7 kap. 6 §.
Större ändringar av studien får endast göras efter tillstånd av Läkemedelsverket.
Den myndighet som regeringen bestämmer får, för studier som avses i första stycket, i enskilda fall besluta om undantag från kravet på slutrapport i 5 § andra stycket.
7 kap. Klinisk läkemedelsprövning
Klinisk läkemedelsprövning på människor
1 § Bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar på människor finns i Europaparlamentets och rådets förordning (EU)
Författningsförslag Ds 2016:11
nr 536/2014 samt i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor.
2 § Vid en klinisk läkemedelsprövning på människor ska den person som ansvarar för genomförandet av prövningen på prövningsstället vara en legitimerad läkare eller en legitimerad tandläkare.
Information till försökspersoner och samtycke
3 § Bestämmelser om information till försökspersoner och samtycke till att delta i en klinisk läkemedelsprövning finns i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
För en försöksperson som inte beslutskompetent på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande är en god man eller förvaltare enligt 11 kap. 4 eller 7 § föräldrabalken med behörighet att sörja för den enskildes person den lagligen utsedda ställföreträdaren som enligt förordning (EU) nr 536/2014 ska ge informerat samtycke till läkemedelsprövningen för försökspersonens räkning.
För en underårig försöksperson är det vårdnadshavaren som är den lagligen utsedda ställföreträdaren som enligt förordning (EU) nr 536/2014, ska ge informerat samtycke till läkemedelsprövningen för försökspersonens räkning. Om försökspersonen är underårig ska, utöver vårdnadshavarens informerade samtycke till att den underåriga får delta i den kliniska läkemedelsprövningen, den underåriga ge sitt informerade samtycke till att delta i prövningen om han eller hon har fyllt 15 år men inte 18 år och om han eller hon inser vad den kliniska läkemedelsprövningen innebär för hans eller hennes del. Ett sådant informerat samtycke ska inhämtas i enlighet med vad som regleras om en försöksperson i artikel 29.1 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
Förbud mot viss klinisk läkemedelsprövning
4 § En klinisk läkemedelsprövning som inte har samband med sjukdomsbehandling får inte utföras på den som får vård enligt
Ds 2016:11 Författningsförslag
lagen (1991:1128) om psykiatrisk tvångsvård eller lagen (1991:1129) om rättspsykiatrisk vård.
En sådan klinisk läkemedelsprövning på människor som avses i artikel 30 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 får inte genomföras.
Kostnadsfria prövningsläkemedel för människor och utrustning
5 § För att genomföra en klinisk läkemedelsprövning förutsätts att den person, det företag, den institution eller den organisation som ansvarar för att inleda, organisera och eventuellt finansiera prövningen kostnadsfritt tillhandahåller patienterna och försökspersonerna prövningsläkemedlet för människor och, i förekommande fall, tilläggsläkemedel samt den utrustning som krävs för att använda läkemedlen.
Kravet på kostnadsfrihet gäller inte vid klinisk läkemedelsprövning som
1. genomförs utan medverkan av läkemedelsindustrin,
2. avser särläkemedel för vilka godkännandet för försäljning förenats med villkor om uppföljande undersökningar, eller
3. är av särskild betydelse för folkhälsan.
Tillstånd
6 § En klinisk läkemedelsprövning på människor får endast genomföras sedan tillstånd till prövning har meddelats eller anses beviljat enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Frågor om tillstånd prövas av Läkemedelsverket.
Klinisk läkemedelsprövning på djur
7 § En klinisk läkemedelsprövning på djur får utföras för att utreda i vad mån ett läkemedel är ändamålsenligt. Den kliniska läkemedelsprövningen på djur får utföras i samband med sjukdomsbehandling eller utan sådant samband. En klinisk läkemedelsprövning får utföras på djur endast av en legitimerad veterinär. Den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område
Författningsförslag Ds 2016:11
som prövningen avser. För klinisk läkemedelsprövning på djur finns bestämmelser i djurskyddslagen (1988:534).
8 § Vid klinisk läkemedelsprövning på djur ska samtycke inhämtas från djurägaren. Ett samtycke till deltagande i klinisk läkemedelsprövning får när som helst tas tillbaka med omedelbar verkan. De uppgifter som har hämtats in dessförinnan får dock användas i prövningen.
9 § En klinisk läkemedelsprövning på djur får endast genomföras sedan tillstånd till prövning har meddelats. Frågor om tillstånd prövas av Läkemedelsverket.
8 kap.
1 §
Tillverkning ska ske i ändamålsenliga lokaler och utföras med hjälp av ändamålsenlig utrustning och även i övrigt ske i enlighet med god tillverkningssed. En sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande ska se till att kraven på läkemedlens och mellanprodukternas kvalitet och säkerhet uppfylls.
Extemporeapotek ska vid tillverkning av läkemedel för ett visst tillfälle vara bemannade med en eller flera farmaceuter.
Bestämmelser om tillverkning av sådana tilläggsläkemedel och prövningsläkemedel för människor som inte har godkänts för försäljning eller har godkänts för försäljning men där läkemedlet ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, finns i kapitel IX i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
Ds 2016:11 Författningsförslag
2 §
Yrkesmässig tillverkning av läkemedel och mellanprodukter samt tillverkning av läkemedel som omfattas av sjukhusundantag får bedrivas endast av den som har Läkemedelsverkets tillstånd.
Tillverkning av läkemedel för ett visst tillfälle på öppenvårdsapotek eller sjukhusapotek kräver tillstånd endast när tillverkningen avser läkemedel som omfattas av sjukhusundantag. För maskinell dosdispensering på öppenvårdsapotek finns dock bestämmelser om krav på tillstånd i 6 kap. lagen (2009:366) om handel med läkemedel.
Tillstånd för tillverkning av prövningsläkemedel för människor i enlighet med artikel 61 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 meddelas av Läkemedelsverket.
9 kap.
1 §
Läkemedel eller mellanprodukter får importeras från ett land utanför EES endast av den som har tillstånd till tillverkning av läkemedel eller särskilt tillstånd till import av läkemedel.
Läkemedelsverket får besluta om särskilt tillstånd till import av läkemedel enligt första stycket för
1. läkemedel som importeras för att tillgodose behov av läkemedel som får säljas med stöd av tillstånd enligt 4 kap. 10 § andra stycket,
2. läkemedel som ska användas för annat ändamål än sjukvård, eller
2. läkemedel som ska användas för annat ändamål än sjukvård,
3. prövningsläkemedel. 3. prövningsläkemedel för
djur, eller
4. tilläggsläkemedel. När det gäller import av prövningsläkemedel för människor som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av god-
Författningsförslag Ds 2016:11
kännandet för försäljning, meddelas tillstånd i stället i enlighet med artikel 61 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Frågor om sådant tillstånd prövas av Läkemedelsverket.
Av 3 och 4 §§ framgår att resande respektive veterinär i vissa fall har rätt att föra in läkemedel i landet.
2 §
Den som importerar läkemedel eller mellanprodukter från ett land utanför EES med stöd av tillstånd till tillverkning ska anlita en sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande som ska ansvara för kontroll av att varje tillverkningssats av läkemedel som kommer från ett tredjeland, oavsett om tillverkningen har skett i EES, har undergått en fullständig kvalitativ analys i ett EES-land, en kvantitativ analys av alla de aktiva substanserna och alla andra undersökningar eller kontroller som krävs för att säkerställa läkemedlens kvalitet i enlighet med de krav som legat till grund för godkännandet för försäljning.
Bestämmelser om krav vid import av sådana prövningsläkemedel för människor som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, finns i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
5 §
Aktiva substanser avsedda för humanläkemedel får importeras från ett land utanför EES endast om det
1. har tillverkats i enlighet med standarder som är åtminstone likvärdiga med god tillverkningssed, och
2. åtföljs av en skriftlig bekräftelse från en behörig myndighet i exportlandet vilken utvisar att god tillverkningssed har följts.
Ds 2016:11 Författningsförslag
Första stycket gäller inte för tilläggsläkemedel eller prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor i den mån dessa inte har godkänts för försäljning eller har godkänts för försäljning men läkemedlet ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning.
10 kap.
1 §
Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer, transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar läkemedel ska vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar människor, egendom eller miljön samt se till att läkemedlens kvalitet inte försämras.
Radioaktiva läkemedel får
beredas endast på sjukhus och apotek samt får användas endast på sjukhus, om inte Läkemedelsverket i det enskilda fallet medger något annat.
Bestämmelser om tillverkning och import av radioaktiva läkemedel som ska användas som prövningsläkemedel för människor finns i kapitel IX i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Andra radioaktiva läkemedel får
beredas endast på sjukhus och apotek samt får användas endast på sjukhus, om inte Läkemedelsverket i det enskilda fallet medger något annat.
Den som i andra fall än yrkesmässigt hanterar läkemedel ska vidta de åtgärder och iaktta de försiktighetsmått i övrigt som behövs
Författningsförslag Ds 2016:11
11 kap.
1 §
Regeringen kan med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen meddela föreskrifter som anger inom vilken tid sådana beslut som avses i det följande ska fattas:
1. 4 kap. 2 §, om godkännande för försäljning av läkemedel,
2. 4 kap. 4 §, om registrering för försäljning av homeopatiska läkemedel,
3. 4 kap. 5 § första stycket, om registrering för försäljning av traditionella växtbaserade humanläkemedel,
4. 4 kap. 6 §, om erkännande av ett godkännande eller en registrering för försäljning av ett humanläkemedel,
5. 4 kap. 7 §, om erkännande av ett godkännande eller en registrering för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel,
6. 4 kap. 9 § andra stycket, om det decentraliserade förfarandet när Sverige inte är referensmedlemsland,
7. 4 kap. 10 §, om tillstånd till försäljning i andra fall,
8. 6 kap. 6 § första stycket, om tillstånd till en icke-interventionsstudie avseende säkerhet,
9. 6 kap. 10 § andra stycket, om upphörande av godkännande för försäljning på begäran av den som fått läkemedlet godkänt,
10. 7 kap. 9 §, om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning,
10. 7 kap. 9 §, om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning
på djur,
11. 8 kap. 2 §, om tillstånd till yrkesmässig tillverkning av läkemedel och mellanprodukter, och
12. 9 kap. 1 §, om import av läkemedel och mellanprodukter från ett land utanför EES.
2 §
Ett tillstånd enligt 4 kap. 10 §, 7 kap. 9 § första stycket, 8 kap. 2 § eller 9 kap. 1 § första stycket får återkallas om någon av de väsentliga förutsättningar som var uppfyllda när tillståndet meddelades inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte har
Ett tillstånd enligt 4 kap. 10 §, 7 kap. 9 §, 8 kap. 2 §, 9 kap. 1 § första stycket eller ett
sådant tillstånd som meddelats i enlighet med artikel 61 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 får åter-
kallas om någon av de väsentliga förutsättningar som var uppfyllda när tillståndet meddelades
Ds 2016:11 Författningsförslag
följts. inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte har följts.
Ett tillstånd som ska anses beviljat enligt 7 kap. 9 § tredje stycket får återkallas om villkoren i ansökan om tillstånd inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte har följts.
14 kap.
1 §
Läkemedelsverket har tillsyn över efterlevnaden av
1. denna lag och föreskrifter och villkor som har meddelats med stöd av lagen,
2. Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 och föreskrifter och villkor som har meddelats med stöd av förordningen,
3. Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 av den 12 december 2006 om läkemedel för pediatrisk användning och om ändring av förordning (EEG) nr 1768/92, direktiv 2001/20/EG, direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004 samt föreskrifter och villkor som har meddelats med stöd av förordningen, samt
3. Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 av den 12 december 2006 om läkemedel för pediatrisk användning och om ändring av förordning (EEG) nr 1768/92, direktiv 2001/20/EG, direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004 samt föreskrifter och villkor som har meddelats med stöd av förordningen,
4. Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007.
4. Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007, samt
5. Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
Författningsförslag Ds 2016:11
15 kap.
1 §
Ansökningsavgift ska betalas av den som ansöker om
1. godkännande eller registrering för försäljning av ett läkemedel,
2. erkännande av ett sådant godkännande eller en sådan registrering för försäljning av ett läkemedel som meddelats i ett annat EES-land,
3. tillstånd för försäljning enligt 4 kap. 10 § andra stycket,
4. tillstånd för tillverkning av läkemedel,
5. sådan jämkning av ett godkännande för försäljning av ett läkemedel eller en registrering för försäljning av ett traditionellt växtbaserat humanläkemedel som medför att indikationerna för läkemedlet utvidgas, eller
6. tillstånd att få utföra en klinisk läkemedelsprövning.
6. tillstånd att få utföra en klinisk läkemedelsprövning på
människor eller på djur.
16 kap.
1 §
Den som med uppsåt eller av oaktsamhet bryter mot artikel 3.1, 12.2, eller 37.2 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004, i den ursprungliga lydelsen, eller 5 kap. 1 § första eller andra styckena, 7 kap. 9 § första
stycket, 8 kap. 2 §, 9 kap. 1 §
första stycket eller 10 kap. 1 § i denna lag döms till böter eller fängelse i högst ett år, om gärningen inte är belagd med straff enligt brottsbalken eller enligt lagen (2000:1225) om straff för smuggling.
Den som med uppsåt eller av oaktsamhet bryter mot artikel 3.1, 12.2, eller 37.2 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004, i den ursprungliga lydelsen, eller 5 kap. 1 § första eller andra styckena, 7 kap. 6 eller 9
§,
8 kap. 2 §, 9 kap. 1 § första stycket eller 10 kap. 1 § i denna lag döms till böter eller fängelse i högst ett år, om gärningen inte är belagd med straff enligt brottsbalken eller enligt lagen (2000:1225) om straff för smuggling. Detsamma gäller den
som tillverkar eller importerar prövningsläkemedel för människor utan tillstånd enligt artikel
Ds 2016:11 Författningsförslag
61 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014, i den ursprungliga lydelsen, med den begränsning som följer av artikel 64 i samma förordning.
I ringa fall ska det inte dömas till ansvar.
18 kap.
Föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor
4 a §
Regeringen får meddela föreskrifter om skyldigheter för sponsorn att se till att försökspersoner vid kliniska läkemedelsprövningar på människor garanteras ersättning för skador.
4 b §
Regeringen eller den myndighet regeringen bestämmer får meddela föreskrifter om den behörighet som krävs för att hålla den föregående intervjun med försökspersonen som anges i artikel 29.2 c i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
12 §
Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter i frågor som rör denna
Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter i frågor som rör denna
Författningsförslag Ds 2016:11
lag och som behövs för att skydda människors eller djurs hälsa eller miljön.
lag, Europaparlamentets och
rådets förordning (EU) nr 536/2014 och som behövs för
att skydda människors eller djurs hälsa eller miljön.
1. Denna lag träder i kraft den dag som regeringen bestämmer.
2. Regeringen får meddela de övergångsbestämmelser som behövs.
Ds 2016:11 Författningsförslag
1.2. Förslag till lag om ändring i offentlighets- och sekretesslagen (2009:400)
Härigenom föreskrivs att 30 kap. 25 och 25 a §§ och rubriken närmast före 30 kap. 25 a § offentlighets- och sekretesslagen (2009:400) ska ha följande lydelse.
Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse
30 kap.
25 §
Får ett landsting eller en kommun som inte ingår i ett landsting i samband med sådana överläggningar som avses i 9 och 13 §§ lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m. en uppgift från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket som är sekretessreglerad enligt 23 § första stycket 1, blir sekretessbestämmelsen tillämplig på uppgiften även hos landstinget eller kommunen. Detta gäller dock
inte om det finns en primär sekretessbestämmelse till skydd för samma intresse som är tillämplig på uppgiften hos den mottagande myndigheten.
Får ett landsting eller en kommun som inte ingår i ett landsting i samband med sådana överläggningar som avses i 9 och 13 §§ lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m. en uppgift från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket som är sekretessreglerad enligt 23 § första stycket 1, blir sekretessbestämmelsen tillämplig på uppgiften även hos landstinget eller kommunen.
Får ett landsting eller en kommun som inte ingår i ett landsting en uppgift från Läkemedelsverket som förekommer i ett ärende om klinisk läkemedelsprövning på människor och som är sekretessreglerad enligt 23 §, blir sekretessbestämmelsen tillämplig på uppgiften även hos mottagande landsting eller
Författningsförslag Ds 2016:11
kommun.
Första och andra styckena gäller dock inte om det finns en primär sekretessbestämmelse till skydd för samma intresse som är tillämplig på uppgiften hos den mottagande myndigheten.
Sekretessbrytande bestämmelser
25 a
§ 1
Sekretessen enligt 23 § hindrar inte att en uppgift lämnas ut till en lokal aktionsgrupp i enlighet med vad som föreskrivs i lagen (2015:266) om lokala aktionsgrupper. Sekretessen enligt 23 § hindrar
inte heller att en uppgift lämnas ut till en enskild biobank i enlighet med vad som föreskrivs läkemedelsförordningen (2015:458) .
Denna lag träder i kraft den dag som regeringen bestämmer.
1 Senaste lydelsen 2015:268.
Ds 2016:11 Författningsförslag
1.3. Förslag till lag om ändring i lagen (2009:366) om handel med läkemedel
Härigenom föreskrivs att 3 kap. 3 § och 3a kap. 2 § lagen (2009:366) om handel med läkemedel ska ha följande lydelse.
Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse
3 kap.
3 §1
Den som bedriver partihandel med läkemedel enligt 1 § ska
1. bedriva verksamheten i lokaler som är lämpliga för sitt ändamål,
2. till E-hälsomyndigheten lämna de uppgifter som är nödvändiga för att myndigheten ska kunna föra statistik över partihandeln,
3. dokumentera hanteringen av läkemedlen på sådant sätt att de kan spåras,
4. till sitt förfogande ha en sakkunnig som ska se till att kraven på läkemedlens säkerhet och kvalitet är uppfyllda,
5. utöva särskild kontroll (egenkontroll) över partihandeln och hanteringen i övrigt och se till att det finns ett för verksamheten lämpligt egenkontrollprogram,
6. till öppenvårdsapoteken leverera de läkemedel som omfattas av tillståndet,
7. distribuera endast läkemedel som får säljas enligt 5 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) eller utgör prövningsläkemedel enligt 2 kap. 1 §
samma lag,
7. distribuera endast läkemedel som får säljas enligt 5 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) eller utgör tilläggs-
läkemedel eller prövningsläke-
medel för människor eller djur,
8. anskaffa läkemedel endast från den som får bedriva partihandel med läkemedel och som bedriver sådan handel i enlighet med god distributionssed,
9. anskaffa läkemedel från den som förmedlar humanläkemedel endast om förmedlingen sker i enlighet med 3 a kap.,
1 Senaste lydelsen 2015:323.
Författningsförslag Ds 2016:11
10. leverera läkemedel endast till den som har tillstånd till partihandel eller detaljhandel med läkemedel eller har anmält detaljhandel med vissa receptfria läkemedel,
11. omedelbart underrätta Läkemedelsverket och i förekommande fall innehavaren av godkännandet för försäljning av läkemedlet vid mottagande av eller erbjudande om humanläkemedel som tillståndshavaren bedömer är eller kan vara förfalskade, och
12. även i övrigt följa god distributionssed.
3a kap.
2 §2
Den som förmedlar humanläkemedel ska
1. förmedla endast sådana humanläkemedel som får säljas enligt 5 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) eller utgör prövningsläkemedel enligt 1 § tredje
stycket samma lag,
1. förmedla endast sådana humanläkemedel som får säljas enligt 5 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) eller utgör tilläggs-
läkemedel eller prövningsläke-
medel för människor eller djur,
2. dokumentera hanteringen av läkemedlen på sådant sätt att de kan spåras,
3. utöva särskild kontroll (egenkontroll),
4. omedelbart underrätta Läkemedelsverket och i förekommande fall innehavaren av godkännandet för försäljning av läkemedlet om de läkemedel som förmedlaren tar emot eller erbjuds är eller bedöms vara förfalskade, och
5. även i övrigt följa god distributionssed.
Denna lag träder i kraft den dag som regeringen bestämmer.
2 Senaste lydelse 2015:323.
Ds 2016:11 Författningsförslag
1.4. Förslag till lag om ändring i lagen (2006:351) om genetisk integritet m.m.
Härigenom föreskrivs att 2 kap. 3 § lagen (2006:351) om genetisk integritet m.m. ska ha följande lydelse.
Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse
2 kap.
3 §
Försök i forsknings- eller behandlingssyfte som medför genetiska förändringar som kan gå i arv hos människa får inte utföras.
Förbud mot att genomföra genterapeutiska kliniska läkemedelsprövningar som resulterar i att könscellers genetiska identitet hos försökspersonen förändras finns i artikel 90 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG.
Denna lag träder i kraft den dag som regeringen bestämmer.
Författningsförslag Ds 2016:11
1.5. Förslag till lag om ändring i lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m.
Härigenom föreskrivs i fråga om lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m.
dels att 1 kap. 3 §, 2 kap. 3 § och 3 kap. 5 § ska ha följande
lydelse,
dels att det ska införas fyra nya paragrafer, 1 kap. 5 §, 2 kap. 3 a §
och 3 kap. 5 a och 5 b §§, och ny rubrik närmast före 1 kap. 5 § av följande lydelse.
Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse
1 kap.
3 §
Lagen är tillämplig på
1. en biobank som inrättats i Sverige i en vårdgivares hälso- och sjukvårdsverksamhet, oavsett var materialet i biobanken förvaras, och
2. vävnadsprover från en sådan biobank som avses under 1, vilka lämnats ut för att förvaras och användas hos en annan vårdgivare, en enhet för forskning eller diagnostik, en offentlig forskningsinstitution, ett läkemedelsbolag eller en annan juridisk person och vilka även efter utlämnandet kan härledas till den eller de människor från vilka de härrör.
Lagen skall i tillämpliga delar gälla för vävnadsprover som tas och samlas in för transplantationsändamål enligt lagen (1995:831) om transplantation m.m.
Lagen ska i tillämpliga delar gälla för vävnadsprover som tas och samlas in för transplantationsändamål enligt lagen (1995:831) om transplantation m.m.
Lagen är inte tillämplig på prover som rutinmässigt tas i vården för analys och som uteslutande är avsedda som underlag för diagnos och löpande vård och behandling av provgivaren och som inte sparas en längre tid.
Lagen är inte heller tillämplig på prover som är avsedda för forskning och där avsikten är att de ska kastas direkt efter analys
Ds 2016:11 Författningsförslag
och inte sparas en längre tid efter provtagningstillfället.
Tystnadsplikt i vissa fall
5 §
Den som är eller har varit anställd eller uppdragstagare vid en enskild biobank får inte obehörigen röja eller utnyttja uppgifter i en ansökan om tillstånd till en klinisk läkemedelsprövning. Som obehörigt röjande anses inte att någon fullgör sådan uppgiftsskyldighet som följer av lag eller förordning.
2 kap.
3 §1
Är avsikten att en biobank
skall användas för ändamål som
avser forskning eller klinisk prövning får beslut som avses i 1 § fattas först efter prövning och godkännande av en nämnd för forskningsetik. Biobanken får i sådana fall inte användas för annat ändamål än som tidigare beslutats utan att nämnden godkänt detta.
Är avsikten att en biobank
ska användas för ändamål som
avser forskning eller klinisk prövning som inte omfattas av
3 a § får beslut som avses i 1 §
fattas först efter prövning och godkännande av en nämnd för forskningsetik. Biobanken får i sådana fall inte användas för annat ändamål än som tidigare beslutats utan att nämnden godkänt detta.
Vid prövning och godkännande som avses här tillämpas vad som föreskrivs om utgångspunkter för etikprövningen i 7–11 §§ lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. I fråga om handläggningsordningen för prövning och godkännande samt om överklagande tillämpas föreskrifterna i 24–33 §§ samt 36 och 37 §§ samma lag.
1 Senaste lydelse 2003:468.
Författningsförslag Ds 2016:11
3 a §
Är avsikten att en biobank ska användas för ändamål som avser klinisk läkemedelsprövning får beslut som avses i 1 § fattas efter det att en ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning beviljats tillstånd eller anses beviljats tillstånd i enlighet med 7 kap. 6 § läkemedelslagen (2015:315) och uppgifter om insamling, lagring och framtida ändamål av biologiska prover anges i den ansökan om tillstånd.
3 kap.
5 §2
Vävnadsprover som bevaras i en biobank får inte användas för annat ändamål än som omfattas av tidigare information och samtycke utan att den som lämnat samtycket informerats om och samtyckt till det nya ändamålet.
Har den som lämnat samtycke avlidit gäller i stället att den avlidnes närmaste anhöriga
skall ha informerats om och
efter skälig betänketid inte motsatt sig det nya ändamålet.
Har den som lämnat samtycke avlidit gäller i stället att den avlidnes närmaste anhöriga
ska ha informerats om och efter
skälig betänketid inte motsatt sig det nya ändamålet.
Avser det nya ändamålet forskning eller klinisk prövning skall den nämnd för forskningsetik som godkänner det nya ändamålet i samband därmed också besluta om vilka krav som skall gälla i fråga om information och samtycke för att vävnadsproverna i banken skall få
2 Senaste lydelse 2003:468.
Ds 2016:11 Författningsförslag
användas för det nya ändamålet.
5 a §
Avser det nya ändamålet forskning eller klinisk prövning som inte omfattas av 5 b § ska den nämnd för forskningsetik som godkänner det nya ändamålet i samband därmed också besluta om vilka krav som ska gälla i fråga om information och samtycke för att vävnadsproverna i banken ska få användas för det nya ändamålet.
5 b §
Är avsikten att en biobank ska användas i en klinisk läkemedelsprövning får vävnadsproverna användas för ett nytt ändamål om ansökan om klinisk läkemedelsprövning som har beviljats tillstånd eller anses ha beviljats tillstånd i enlighet med 7 kap. 6 § läkemedelslagen (2015:315) och uppgifter om insamling, lagring och framtida ändamål av biologiska prover anges i den ansökan om tillstånd.
1. Denna lag träder i kraft den 1 juli 2017 i fråga om 1 kap. 3 §.
2. Denna lag träder i kraft den dag som regeringen bestämmer i fråga om övriga bestämmelser.
3. Regeringen får meddela de övergångsbestämmelser som behövs i fråga om punkten 2.
Författningsförslag Ds 2016:11
1.6. Förslag till förordning om ändring i offentlighets- och sekretessförordningen (2009:641)
Härigenom föreskrivs att bilagan till offentlighets- och sekretessförordningen (2009:641) ska ha följande lydelse.
Denna förordning träder i kraft xx yy.
Bilaga
Nuvarande lydelse ________________________________________________________
Verksamheten består i Särskilda begränsningar i sekretessen ________________________________________________________
33. utredning, tillståndsgivning och tillsyn enligt läkemedelslagen (1992:859) eller enligt motsvarande äldre bestämmelser, tillsyn enligt lagen (1993:584) om medicintekniska produkter eller enligt motsvarande äldre bestämmelser, tillståndsgivning och tillsyn enligt lagen (2006:496) om blodsäkerhet och lagen (2008:286) om kvalitets- och säkerhetsnormer vid hantering av mänskliga vävnader och celler, tillståndsgivning och tillsyn enligt lagen (2009:366) om handel med läkemedel eller enligt motsvarande äldre bestämmelser, tillsyn enligt rådets förordning (EG) nr 953/2003 av den 26 maj 2003 om förhindrande av att handeln med vissa viktiga mediciner avleds till Europeiska
sekretessen enligt 9 § första stycket 1 gäller inte vid tillsyn över produktsäkerheten hos varor som är avsedda för konsumenter eller kan antas komma att användas av konsumenter, om intresset av allmän kännedom om förhållande som rör risk för skada på person har sådan vikt att uppgiften bör lämnas ut
Ds 2016:11 Författningsförslag
unionen, tillsyn enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet eller enligt motsvarande äldre bestämmelser, tillsyn enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 816/2006 av den 17 maj 2006 om tvångslicensiering av patent för tillverkning av läkemedelsprodukter för export till länder med folkhälsoproblem samt tillsyn enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 av den 12 december 2006 om läkemedel för pediatrisk användning och om ändring av förordning (EEG) nr 1768/92, direktiv 2001/20/EG, direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004,
Föreslagen lydelse ________________________________________________________
Verksamheten består i Särskilda begränsningar i sekretessen ________________________________________________________
33. utredning, tillståndsgivning och tillsyn enligt läkemedelslagen (1992:859) eller
sekretessen enligt 9 § första stycket 1 gäller inte för uppgifter
i tillsynsverksamheten över
Författningsförslag Ds 2016:11
enligt motsvarande äldre bestämmelser, tillsyn enligt lagen (1993:584) om medicintekniska produkter eller enligt motsvarande äldre bestämmelser, tillståndsgivning och tillsyn enligt lagen (2006:496) om blodsäkerhet och lagen (2008:286) om kvalitets- och säkerhetsnormer vid hantering av mänskliga vävnader och celler, tillståndsgivning och tillsyn enligt lagen (2009:366) om handel med läkemedel eller enligt motsvarande äldre bestämmelser, tillsyn enligt rådets förordning (EG) nr 953/2003 av den 26 maj 2003 om förhindrande av att handeln med vissa viktiga mediciner avleds till Europeiska unionen, tillsyn enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet eller enligt motsvarande äldre bestämmelser, tillsyn enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 816/2006 av den 17 maj 2006 om tvångslicensiering av patent för tillverkning av läkemedelsprodukter för export till länder med folkhälsoproblem, tillsyn enligt Europaparla-
produktsäkerheten hos varor som är avsedda för konsumenter eller kan antas komma att användas av konsumenter eller
för uppgifter i verksamheten med utredning, tillståndsgivning och tillsyn som avser kliniska läkemedelsprövningar på människor,
om intresset av allmän kännedom om förhållande som rör risk för skada på person har sådan vikt att uppgiften bör lämnas ut
Ds 2016:11 Författningsförslag
mentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 av den 12 december 2006 om läkemedel för pediatrisk användning och om ändring av förordning (EEG) nr 1768/92, direktiv 2001/20/EG, direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004, samt utred-
ning, tillståndsgivning och tillsyn enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG.
Författningsförslag Ds 2016:11
1.7. Förslag till förordning om ändring i läkemedelsförordningen (2015:458)
Härigenom föreskrivs i fråga om läkemedelsförordningen (2015:458)
dels att 4 kap. ska upphöra att gälla,
dels att 5 kap. 1 §, 6 kap. 3 §, 7 kap. 1–2 §§, 8 kap. 4 § och 9 kap.
11 och 12 §§ ska ha följande lydelse,
dels att det ska införas ett nytt kapitel, 4 kap., en ny paragraf,
9 kap. 6 a §, och närmast före 9 kap. 6 a § en ny rubrik av följande lydelse.
Föreslagen lydelse
4 kap. Klinisk läkemedelsprövning
Klinisk läkemedelsprövning på människor
1 § Sponsorn för en klinisk läkemedelprövning på människor är skyldig att genom försäkring eller på annat sätt garantera att försökspersonen får ersättning för den händelse sponsorn eller prövaren blir skyldig att betala sådan. Skadeskyddet eller ersättningsgarantin ska vara förenligt med riskens karaktär och omfattning.
2 § En ansökan om tillstånd till klinisk prövning får med undantag av de uppgifter som omfattas av punkterna 17 s, 17 ag, 24, 48-49, 60, 61 och 63 i bilaga I samt punkterna 7 b och 7 e i bilaga II till förordningen (EU) nr 536/2014 vara avfattad på engelska. De uppgifter som ska lämnas enligt punkt 17 s i bilaga I till förordningen ska lämnas i ett separat dokument. De uppgifter som omfattas av punkterna 60, 61 och 63 får även vara avfattade på ytterligare språk utöver svenska.
3 § Läkemedelsverket får under de förutsättningar som anges i artikel 42.3 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014, samtycka till att en sponsor får rapportera misstänkta
Ds 2016:11 Författningsförslag
oförutsedda allvarliga biverkningen som uppstått i Sverige till Läkemedelsverket.
Läkemedelsverket ska vidarerapportera den rapport som inlämnats enligt första stycket till den databas som avses i artikel 40.1 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014, i den ursprungliga lydelsen.
4 § Om sponsorn för en klinisk läkemedelsprövning på människor inte är etablerad i den Europeiska unionen får Läkemedelsverket besluta att denne inte behöver utse en rättslig företrädare i enlighet med artikel 74.1 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 536/2014, i den ursprungliga lydelsen. Sponsorn ska i så fall utse minst en kontaktperson i enlighet med artikel 74.2 och 74.3 i nämnda förordning.
5 § Läkemedelsverket ska utföra de uppgifter som en berörd respektive rapporterande medlemsstat ska utföra enligt artiklarna 5–24, 62.2, 77–79 och 81 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Läkemedelsverket ska även vara mottagare av den information som den Europeiska läkemedelsmyndigheten ska vidarebefordra till eller gör tillgänglig för berörda eller rapporterande medlemsstater enligt ovan nämnda förordning.
6 § Läkemedelverket är den behöriga myndigheten som avses i artiklarna 58 och 81 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
7 § Läkemedelsverket ska skicka ansökan om tillstånd till en klinisk läkemedelsprövning till en regional etikprövningsnämnd för yttrande. Om det finns skäl ska Läkemedelsverket även skicka ansökan om klinisk läkemedelsprövning till berörd biobank och strålskyddskommitté för yttrande. Yttrandet ska skickas till Läkemedelsverket och till den regionala etikprövningsnämnd som Läkemedelsverket anvisar.
8 § Läkemedelsverket ska utse en nationell kontaktpunkt och ersättare till denna i enlighet med artikel 83 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
Författningsförslag Ds 2016:11
9 § Om Läkemedelsverket beslutar att godkänna en klinisk läkemedelprövning på människor som inbegriper äggdonation, ska
Läkemedelsverket sända en kopia av beslutet till Socialstyrelsen.
Klinisk läkemedelsprövning på djur
10 § Ansökan om tillstånd att genomföra en klinisk läkemedelsprövning på djur ska göras av den person, det företag, den institution eller den organisation som ansvarar för att inleda, organisera eller finansiera prövningen. Det krävs skriftligt tillstånd för att påbörja en klinisk läkemedelsprövning.
11 § Finner Läkemedelsverket att den som har tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på djur enligt 7 kap. 9 § läkemedelslagen (2015:315) eller någon annan som medverkar i en sådan prövning brister i sina skyldigheter, ska verket förelägga denne att avhjälpa bristen.
Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse
5 kap.
1 §
Tillstånd enligt 8 kap. 2 § första stycket läkemedelslagen (2015:315) ska meddelas för en viss tid eller tills vidare och avse ett visst eller vissa läkemedel eller mellanprodukter, eller läkemedel eller mellanprodukter i allmänhet.
Tillstånd enligt 8 kap. 2 § första stycket läkemedelslagen (2015:315)eller tillstånd enligt
artikel 61 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 536/2014 ska meddelas för en
viss tid eller tills vidare och avse ett visst eller vissa läkemedel eller mellanprodukter, eller läkemedel eller mellanprodukter i allmänhet.
6 kap.
3 §
Särskilt tillstånd till import av läkemedel som avses i 9 kap.
Särskilt tillstånd till import av läkemedel som avses i 9 kap.
Ds 2016:11 Författningsförslag
1 § andra stycket 3 läkemedelslagen (2015:315) får endast beviljas den som i sin organisation har tillgång till en sådan sakkunnig som avses i 8 kap. 1 § första stycket läkemedelslagen.
1 § andra stycket 3–4läkemedelslagen (2015:315) får endast beviljas den som i sin organisation har tillgång till en sådan sakkunnig som avses i 8 kap. 1 § första stycket läkemedelslagen.
Nuvarande lydelse
7 kap.
1 §
1
Beslut av Läkemedelsverket enligt läkemedelslagen (2015:315) ska i angivna fall fattas inom de tider som framgår av tabellen.
Typ av beslut Antal dagar Beslut om godkännande för försäljning av läkemedel enligt 4 kap. 2 § läkemedelslagen
210
Beslut om registrering för försäljning av homeopatiska läkemedel enligt 4 kap. 4 § läkemedelslagen
210
Beslut om registrering för försäljning av traditionella växtbaserade humanläkemedel enligt 4 kap. 5 § första stycket läkemedelslagen
210
Beslut om sådant förnyat godkännande för försäljning av läkemedel som avses i 4 kap. 17 § läkemedelslagen och förnyad registrering för försäljning
180
Beslut om tillstånd till en icke-interventionsstudie avseende säkerhet enligt 6 kap. 6 § första stycket läkemedelslagen
60
Beslut om upphörande av godkännande för försäljning enligt 6 kap. 10 § andra stycket läkemedelslagen och upphörande av registrering för försäljning
90
Beslut om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning 60
1 Senaste lydelsen 2012:347.
Författningsförslag Ds 2016:11
enligt 7 kap. 9 § läkemedelslagen som inte innefattar prövning av sådana läkemedel som avses i fjärde stycket 1 och 2 samma bestämmelse Beslut om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning enligt 7 kap. 9 § läkemedelslagen som innefattar prövning av sådana läkemedel som avses i fjärde stycket 1 och 2 samma bestämmelse, dock inte prövning som avser xenogen cellterapi
90
Beslut om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning enligt 7 kap. 9 § läkemedelslagen som innefattar xenogen cellterapi
Ingen tidsbegränsning
Beslut om tillstånd till tillverkning av läkemedel och mellanprodukter enligt 8 kap. 2 § läkemedelslagen, dock inte beslut som avser läkemedel som omfattas av sjukhusundantag
90
Beslut om tillstånd till tillverkning av läkemedel som omfattas av sjukhusundantag enligt 8 kap. 2 § läkemedelslagen
120
Beslut om ändring av sådant tillstånd till tillverkning som avses i 8 kap. 2 § läkemedelslagen
30 eller om det finns särskilda skäl 90
Beslut om tillstånd till import av läkemedel och mellanprodukter enligt 9 kap. 1 § läkemedelslagen
90
Beslut om ändring av sådant tillstånd till import som avses i 9 kap. 1 § läkemedelslagen
30 eller om det finns särskilda skäl 90
Föreslagen lydelse
1 §
Beslut av Läkemedelsverket enligt läkemedelslagen (2015:315) ska i angivna fall fattas inom de tider som framgår av tabellen.
Typ av beslut Antal dagar Beslut om godkännande för försäljning av läkemedel enligt 4 kap. 2 § läkemedelslagen
210
Beslut om registrering för försäljning av homeopatiska läkemedel enligt 4 kap. 4 § läkemedelslagen
210
Ds 2016:11 Författningsförslag
Beslut om registrering för försäljning av traditionella växtbaserade humanläkemedel enligt 4 kap. 5 § första stycket läkemedelslagen
210
Beslut om sådant förnyat godkännande för försäljning av läkemedel som avses i 4 kap. 17 § läkemedelslagen och förnyad registrering för försäljning
180
Beslut om tillstånd till en icke-interventionsstudie avseende säkerhet enligt 6 kap. 6 § första stycket läkemedelslagen
60
Beslut om upphörande av godkännande för försäljning enligt 6 kap. 10 § andra stycket läkemedelslagen och upphörande av registrering för försäljning
90
Beslut om tillstånd till tillverkning av läkemedel och mellanprodukter enligt 8 kap. 2 § läkemedelslageneller enligt artikel 61 i Europa-
parlamentets och rådets förordning (EU) 536/2014 dock inte beslut som avser läkemedel
som omfattas av sjukhusundantag
90
Beslut om tillstånd till tillverkning av läkemedel som omfattas av sjukhusundantag enligt 8 kap. 2 § läkemedelslagen
120
Beslut om ändring av sådant tillstånd till tillverkning som avses i 8 kap. 2 § läkemedelslagen eller i artikel 61 i Europaparlamentets och
rådets förordning (EU) 536/2014
30 eller om det finns särskilda skäl 90
Beslut om tillstånd till import av läkemedel och mellanprodukter enligt 9 kap. 1 § läkemedelslagen eller enligt artikel 61 i Europa-
parlamentets och rådets förordning (EU) 536/2014
90
Beslut om ändring av sådant tillstånd till import som avses i 9 kap. 1 § läkemedelslagen
eller i artikel 61 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 536/2014
30 eller om det finns särskilda skäl 90
Författningsförslag Ds 2016:11
Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse
7 kap.
2 §
Om Läkemedelsverket har begärt att sökanden ska komplettera en ansökan, börjar de frister som anges i 1 § att löpa först när den begärda kompletteringen kommit in till verket. En frist som börjat löpa ska förlängas med den tid som sökanden behöver för att komma in med en komplettering, om inte ärendet avser
tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar enligt 7 kap. 9 § läkemedelslagen (2015:315).
Om Läkemedelsverket har begärt att sökanden ska komplettera en ansökan, börjar de frister som anges i 1 § att löpa först när den begärda kompletteringen kommit in till verket. En frist som börjat löpa ska förlängas med den tid som sökanden behöver för att komma in med en komplettering.
Bestämmelser om tidsfrister för beslut finns även i 2 kap.
8 kap.
4 §
Den som ansöker om tillstånd hos Läkemedelsverket och inte är bosatt inom ESS ska företrädas av ett ombud som är bosatt inom detta område.
För kliniska läkemedelsprövningar på människor gäller i stället reglerna om sponsorns rättsliga företrädare och kontaktpersoner i artikel 74 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 och 4 kap. 4 § denna förordning.
9 kap.
Föreskrifter om behörighet att hålla intervju inför kliniska läkemedelsprövningar på människor
Ds 2016:11 Författningsförslag
6 a §
Läkemedelsverket får meddela föreskrifter om den behörighet som krävs för att hålla den föregående intervjun med försökspersonen som anges i artikel 29.2 c i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
11 §
Läkemedelsverket får meddela ytterligare föreskrifter i frågor som rör läkemedelslagen (2015:315) och som behövs för att skydda människors eller djurs hälsa eller miljön.
Läkemedelsverket får meddela ytterligare föreskrifter i frågor som rör läkemedelslagen (2015:315) eller Europaparla-
mentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 och som
behövs för att skydda människors eller djurs hälsa eller miljön.
12 §
Läkemedelsverket får meddela föreskrifter om verkställigheten av läkemedelslagen (2015:315) och av denna förordning.
Läkemedelsverket får meddela föreskrifter om verkställigheten av läkemedelslagen (2015:315), av Europaparla-
mentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 och av denna
förordning.
Denna förordning träder i kraft xx yy.
2. Ärende
Europaparlamentet och rådet antog den 16 april 2014 förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG (EUT L 158, 27.5.2014, s. 1, Celex 32014R0536). Förordningen jämte rättelser är bifogade denna promemoria som bilagor 1–4. Den engelska lydelsen av förordningen är bifogad som bilaga 5.
Denna promemoria innehåller förslag till anpassningar av svensk rätt i förhållande till nämnda EU-förordning. De författningsändringar som rör den etiska granskning som ska utföras enligt EU-förordningen presenteras i Utbildningsdepartementets promemoria om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12).
Promemorian innehåller även förslag om ett utvidgat undantag av tillämpningen av lagen (2002:297)om biobanker i hälso- och sjukvården m.m.
3. Förordningen om kliniska prövningar av humanläkemedel
Bestämmelser om kliniska prövningar på människor finns i Europaparlamentets och rådet direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel (EGT L 121, 1.5.2001, s. 34, Celex 32001L0020). Direktivet genomfördes i svensk rätt bland annat genom ändringar och tillägg i läkemedelslagen (2015:315) och lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. Direktivets syfte var att förenkla och harmonisera de administrativa bestämmelserna om kliniska prövningar i den Europeiska unionen. Det har dock visat sig att regelverket endast delvis har harmoniserats. För att ytterligare harmonisera reglerna om genomförande av kliniska prövningar inom unionen och därmed förenkla förfarandet, speciellt gällande prövningar som ska ske i flera medlemsstater, beslutades förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG. Som titeln antyder kommer direktiv 2001/20/EG att ersättas av nämnda EU-förordning.
Avsikten med EU-förordningen är att förenkla tillståndsförfarandet och göra det snabbare. Ansökningar om tillstånd till kliniska prövningar ska därför ske via en enda kontaktpunkt och bedömningen av ansökningar om kliniska prövningar kommer att vara harmoniserat. Medverkan av etiska kommittéer i bedömningen ska ske i enlighet med den nationella lagstiftningen i den berörda medlemsstaten och den etiska granskningen ska göras inom de tidsramar som fastställs i förordningen. Genom det nya förfarandet kommer det att bli lättare att genomföra multinationella kliniska
Förordningar om kliniska prövningar av humanläkemedel Ds 2016:11
prövningar, det vill säga prövningar som bedrivs i mer än en medlemsstat.
Enligt den nya EU-förordningen ska ansökan om tillstånd att utföra en klinisk prövning lämnas in till avsedda berörda medlemsstater via en webbportal (EU-portalen) som den Europeiska läkemedelsmyndigheten ska upprätthålla. Därefter ska all kommunikation mellan sponsor och berörda medlemsstaterna ske via denna EU-portal. Varje berörd medlemsstat ska genom ett enda beslut underrätta sponsorn om den kliniska prövningen beviljats tillstånd, tillstånd på vissa villkor eller om ansökan om tillstånd har avslagits. Vidare anger EU-förordningen tidsfrister för de olika delarna av beslutsprocessen. Mer information om beslutsprocessen finns i avsnitt 5.3.
I detta sammanhang kan nämnas att även en ansökan om tillstånd till klinisk prövning som endast ska utföras i en medlemsstat ska lämnas in till EU-portalen. Vidare kan en ansökan om tillstånd att utföra klinisk prövning avse tillstånd att göra en ny prövning, men även tillstånd att få utvidga prövningen till ytterligare medlemsstater eller att göra väsentliga ändringar av en redan beviljad prövning.
Enligt EU-förordningen ska en etisk granskning genomföras av en etikkommitté i enlighet med nationell rätt i den berörda medlemsstaten. Därvid ska medlemsstaterna säkerställa att tidsramarna och förfarandena för etikkommitténs granskning är förenliga med de frister och förfaranden som anges i EU-förordningen.
EU-förordningen innehåller de villkor som ska vara uppfyllda för att skydda försökspersoner och bestämmelser om inhämtande av försökspersoners informerade samtycke till att delta i den kliniska prövningen. Speciella bestämmelser i dessa avseende finns även gällande underåriga, beslutsoförmögna, gravida och ammande kvinnor samt kliniska prövningar i nödsituationer.
Vidare innehåller EU-förordningen bestämmelser om genomförandet av en klinisk prövning samt hur rapportering ska ske av incidenter och misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar som inträffat under prövningen.
Bestämmelser finns även gällande tillverkning, import och märkning av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel. Prövningsläkemedel är det läkemedel som testas och dess referensläkemedel,
Ds 2016:11 Förordningar om kliniska prövningar av humanläkemedel
inbegripet placebo, medan tilläggsläkemedel är det läkemedel som används vid en klinisk prövning men inte som prövningsläkemedel. Sponsorns och prövarens skyldigheter regleras i förordningen och vidare anges det att medlemsstaterna ska se till att det finns ett ersättningssystem för skador som drabbat en försöksperson till följd av deltagandet i en klinisk prövning som utförts på deras territorium.
EU-förordningen innehåller också bestämmelser om medlemsstaternas tillsyn och avgifter samt unionens inspektioner och kontroller av efterlevnaden av EU-förordningen.
Förordningen trädde i kraft den 16 juni 2014, men ska börja tillämpas sex månader efter det att kommissionen meddelat i Europeiska unionens officiella tidning att EU-portalen och EUdatabasen är funktionsdugliga. Dock börjar EU-förordning tillämpas tidigast den 28 maj 2016. I samband med att EU-förordningen börjar tillämpas upphävs direktiv 2001/20/EG. För att underlätta övergången till bestämmelserna i EU-förordningen finns dock vissa övergångsbestämmelser som tillåter sponsorn att under ett år efter det att EU-förordningen började tillämpas starta och genomföra kliniska prövningar i enlighet med direktiv 2001/20/EG.
4. Gällande rätt
4.1. Läkemedelslagen
Den 1 januari 2016 ersattes läkemedelslagen (1992:859) av en ny läkemedelslag (SFS 2015:315, jfr. prop. 2014/15:91). I förhållande till läkemedelslagen från 1992 är det främst språkliga och redaktionella justeringar som har införts i den nya lagen. Endast ett mindre antal förtydliganden och ändringar i sak har gjorts i den nya lagen. Den 1 januari 2016 ersattes även läkemedelsförordningen (2006:272) av läkemedelsförordningen (2015:458).
I denna promemoria lämnas förslag till ändringar i den nya läkemedelslagen men hänvisningar lämnas även till den tidigare läkemedelslagen från 1992.
I 2 kap. 1 § nya läkemedelslagen framgår att med uttrycket klinisk läkemedelsprövning avses en klinisk undersökning på människor eller djur av ett läkemedels egenskaper. Bestämmelser om kliniska prövningar av läkemedel på människor och djur finns därefter i 7 kap. nya läkemedelslagen. I läkemedelslagen från 1992 finns dessa bestämmelser i 13–14 §§.
Av 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen framgår att en klinisk läkemedelsprövning får utföras för att utreda i vad mån ett läkemedel är ändamålsenligt. Vidare anges det att den kliniska läkemedelsprövningen får utföras i samband med sjukdomsbehandling eller utan sådant samband. I samma bestämmelse framgår det att en klinisk läkemedelsprövning får utföras på människor endast av en legitimerad läkare eller en legitimerad tandläkare och på djur endast av en legitimerad veterinär samt att den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser. I bestämmelsen finns en upplysning om att för klinisk läkemedelsprövning på människor finns även bestämmelser i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor och för klinisk
Gällande rätt Ds 2016:11
läkemedelsprövning på djur finns bestämmelser i djurskyddslagen (1988:534). Bestämmelsen motsvarar i huvudsak 13 § läkemedelslagen (1992:859).
Enligt 7 kap. 2 § nya läkemedelslagen ska de patienter eller försökspersoner som avses delta i en klinisk läkemedelsprövning få sådan information om prövningen att de kan ta ställning till om de vill delta i den. De ska vidare informeras om sin rätt att när som helst avbryta sin medverkan. Av 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen framgår det att samtycke till deltagande i klinisk läkemedelsprövning alltid ska inhämtas. Samtycke ska inhämtas från de patienter eller försökspersoner som avses delta i prövningen eller, vid prövning som ska utföras på djur, från djurägaren.
Om patienten eller försökspersonen är underårig framgår det av 7 kap. 2 och 3 §§ nya läkemedelslagen att informationen om den kliniska läkemedelsprövningen ska lämnas till vårdnadshavarna och att det är vårdnadshavarna som ska lämna samtycke till deltagandet i den kliniska läkemedelsprövningen. I dessa fall ska patienten eller försökspersonen så långt möjligt informeras personligen om prövningen och informationen ska lämnas av personal med pedagogisk erfarenhet. Den underårigas inställning ska så långt möjligt klarläggas. Vidare framgår det av 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen att även om vårdnadshavarna har samtyckt till prövningen får den inte utföras om den underåriga inser vad prövningen innebär för hans eller hennes del och motsätter sig att den utförs.
Av 7 kap. 2 och 3 §§ nya läkemedelslagen framgår det att om patienten eller försökspersonen är en person vars mening inte kan inhämtas på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande, ska informationen om den kliniska läkemedelsprövningen lämnas till god man eller förvaltare enligt 11 kap. 4 eller 7 § föräldrabalken som har behörighet att sörja för den enskildes person. Det är även dessa företrädare som ska lämna samtycke till deltagandet i den kliniska läkemedelsprövningen. Samtycke ska också inhämtas från patientens närmaste anhöriga och samtycket ska uttrycka patientens förmodade vilja. Patienten eller försökspersonen ska så långt möjligt informeras personligen om prövningen och även om samtycke till prövningen har inhämtats får den inte utföras om patienten i någon form ger uttryck för att inte vilja delta.
Ds 2016:11 Gällande rätt
Innehållet i 7 kap. 2 och 3 §§ nya läkemedelslagen motsvarar i huvudsak bestämmelserna i 13 a och 13 b §§läkemedelslagen (1992:859).
Ett samtycke till att delta i klinisk läkemedelsprövning får när som helst tas tillbaka med omedelbar verkan. Detta framgår av 7 kap. 4 § nya läkemedelslagen. Av samma bestämmelse framgår det att de uppgifter som har hämtats in dessförinnan får dock användas i prövningen. Vidare stadgas det att ett återtaget samtycke inte får påverka det fortsatta omhändertagandet av patienten eller försökspersonen. Bestämmelsens innehåll motsvarar 13 c § läkemedelslagen (1992:859).
I 7 kap. 5 § stadgas ett förbud mot att utföra vissa kliniska läkemedelsprövningar. Enligt paragrafen får kliniska läkemedelsprövningar, som inte har samband med sjukdomsbehandling, inte utföras på den som får vård enligt lagen (1991:1128) om psykiatrisk tvångsvård eller lagen (1991:1129) om rättspsykiatrisk vård. Bestämmelse är överförd från 13 d § läkemedelslagen (1992:859).
Vidare finns vissa ytterligare begränsningar i 7 kap. 6 § nya läkemedelslagen om när kliniska läkemedelsprövningar får utföras på underåriga. Enligt bestämmelsen måste forskningen förväntas leda till direkt nytta för denna patientgrupp och vara avgörande för att bekräfta uppgifter som erhållits i kliniska läkemedelsprövningar med personer som har förmåga att samtycka till deltagande i prövningar eller genom andra forskningsmetoder. Vidare ska forskningen hänföra sig direkt till ett kliniskt tillstånd som den underåriga lider av eller är av sådan art att den endast kan utföras på underåriga. Därutöver får inga incitament eller ekonomiska förmåner ges, undantaget kostnadsersättningar. Bestämmelsen i 7 kap. 6 § nya läkemedelslagen är överförd från 13 e § läkemedelslagen (1992:859).
Liknande begränsningar finns i 7 kap. 7 § nya läkemedelslagen gällande dem vars mening inte kan inhämtas på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande. I dessa fall får klinisk läkemedelsprövning endast utföras om forskningen är avgörande för att bekräfta uppgifter som erhållits i kliniska läkemedelsprövningar med personer som har förmåga att samtycka till deltagande i prövningar eller genom andra forskningsmetoder. Forskningen ska direkt avse ett livshotande eller försvagande kliniskt tillstånd som den berörda personen lider
Gällande rätt Ds 2016:11
av och det ska finnas anledning att anta att medicineringen med det läkemedel som ska prövas medför nytta som uppväger riskerna för patienten eller inte innebär några risker alls. Därtill får inga incitament eller ekonomiska förmåner ges, undantaget kostnadsersättningar. Innehållet i denna bestämmelse mosvarar bestämmelsen i 13 f § läkemedelslagen (1992:859).
Av 7 kap. 8 § nya läkemedelslagen framgår att patienten eller försökspersonen ska kostnadsfritt få prövningsläkemedlet och den utrustning som krävs för att använda läkemedlet. Undantag från denna regel medges dock vid kliniska läkemedelsprövningar som genomförs utan medverkan av läkemedelsindustrin, vid kliniska läkemedelsprövningar som avser särläkemedel för vilka godkännandet förenats med villkor om uppföljande undersökningar, eller vid kliniska läkemedelsprövningar som är av särskild betydelse för folkhälsan. Paragrafens innehåll är överfört från 13 g § läkemedelslagen (1992:859).
Enligt 7 kap. 9 § nya läkemedelslagen får en klinisk läkemedelsprövning endast genomföras sedan tillstånd till prövning har meddelats eller anses beviljat. Frågor om tillstånd enligt läkemedelslagen prövas av Läkemedelsverket. I paragrafen finns även reglerat när en ansökan kan anses beviljad och när en ansökan kan avslås till följd av brister i ansökan. Bestämmelsen är överförd från 14 § läkemedelslagen (1992:859).
Av 2 kap. 1 § nya läkemedelslagen framgår att med tillverkning avses i läkemedelslagen framställning, förpackning eller ompackning av läkemedel, mellanprodukter och aktiva substanser. Denna del av bestämmelsen har överförts från 15 § första stycket läkemedelslagen (1992:859). I 8 kap. 1 § första stycket nya läkemedelslagen föreskrivs det att tillverkning ska äga rum i ändamålsenliga lokaler och utföras med hjälp av ändamålsenlig utrustning. Tillverkningen ska även ske i enlighet med god tillverkningssed. En sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande ska se till att kraven på läkemedlens kvalitet och säkerhet uppfylls. Bestämmelsen är motsvarar 15 § andra stycket läkemedelslagen (1992:859).
Enligt 8 kap. 2 § nya läkemedelslagen får yrkesmässig tillverkning av läkemedel bedrivas endast av den som har Läkemedelsverkets tillstånd. Vid tillverkning av läkemedel för ett visst tillfälle på öppenvårdsapotek eller sjukhusapotek krävs tillstånd endast när
Ds 2016:11 Gällande rätt
tillverkningen avser läkemedel som omfattas av sjukhusundantag. Innehållet i bestämmelsen i 8 kap. 2 § nya läkemedelslagen är överförd från 16 § läkemedelslagen (1992:859).
Bestämmelser om import av läkemedel finns i 9 kap. nya läkemedelslagen. I 9 kap. 1 § anges att läkemedel får importeras från ett land utanför det Europeiska ekonomiska samarbetsområdet av den som har tillstånd till tillverkning av läkemedlet eller särskilt tillstånd till import av läkemedel. Läkemedelsverket får besluta om särskilt tillstånd för import av läkemedel för bland annat prövningsläkemedel. I 9 kap. 2 § ställs krav på att den som importerar läkemedel från ett land utanför EES med stöd av tillstånd till tillverkning ska anlita en sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande som ska ansvara för kontroll av att varje tillverkningssats av läkemedel som kommer från ett tredjeland. I 9 kap. 5 § finns bestämmelser om import aktiva substanser avsedda för läkemedel. Ovan nämnda bestämmelser är överförda från 17– 17 c §§läkemedelslagen (1992:859).
10 kap. nya läkemedelslagen innehåller bestämmelser om försiktighetskrav vid hantering av läkemedel och aktiva substanser. I 10 kap. 1 § nya läkemedelslagen anges att den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer, transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar läkemedel ska vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar människor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlens kvalitet inte försämras. I bestämmelsen anges även att radioaktiva läkemedel får beredas endast på sjukhus och apotek samt får användas endast på sjukhus, om inte Läkemedelsverket för ett visst fall medger något annat. Nämnda bestämmelse motsvarar 19 § läkemedelslagen (1992:859).
Av 11 kap. 1 § nya läkemedelslagen följer att beslut om bland annat tillstånd till klinisk läkemedelsprövning, tillverkning och import ska fattas inom den tid som regeringen föreskriver. Föreskrifter om handläggningstider finns i 7 kap. 1 § läkemedelsförordningen (2015:458). Bestämmelserna är överförda från 20 § läkemedelslagen (1992:859) respektive 3 kap. 5 § läkemedelsförordningen (2006:272).
Enligt 11 kap. 2 § nya läkemedelslagen får ett tillstånd till bland annat klinisk läkemedelsprövning, tillverkning och import återkallas om någon av de väsentliga förutsättningar som var uppfyllda
Gällande rätt Ds 2016:11
när tillståndet meddelades inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts. Bestämmelsen är överförd från 20 § andra stycket läkemedelslagen (1992:859).
I 14 kap. nya läkemedelslagen regleras Läkemedelsverkets tillsynsansvar. Läkemedelsverket har bland annat tillsyn över efterlevnaden av läkemedelslagen samt av de föreskrifter och villkor som har meddelats med stöd av lagen. Läkemedelsverket har rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen och får meddela de förelägganden och förbud som behövs för att lagen eller föreskrifter som har meddelats med stöd av lagen ska efterlevas. För tillsyn har Läkemedelsverket rätt till tillträde till bland annat utrymmen där prövning av läkemedels egenskaper utförs. Läkemedelsverket får i sådana utrymmen göra undersökningar och ta prover. Den som förfogar över bland annat läkemedel ska på begäran lämna nödvändigt biträde vid undersökningen. Beslut om föreläggande eller förbud får förenas med vite. Vägras tillträde eller biträde får Läkemedelsverket också förelägga vite. Innehållet i bestämmelserna i 14 kap. nya läkemedelslagen är överförda, med vissa språkliga och redaktionella ändringar, från 23– 24 §§läkemedelslagen (1992:859).
Den som ansöker om tillstånd att få utföra en klinisk läkemedelsprövning eller tillstånd till tillverkning ska enligt 15 kap. 1 och 3 §§ nya läkemedelslagen betala ansökningsavgift och årsavgift. Samma reglering fanns i 25 § läkemedelslagen (1992:859).
Enligt 16 kap. 1 § nya läkemedelslagen kan den som med uppsåt eller av oaktsamhet bryter mot bland annat bestämmelserna om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning, tillverkning eller import, dömas till böter eller fängelse i högst ett år, om gärningen inte är belagd med straff enligt brottsbalken eller enligt lagen (2000:1246) om straff för smuggling. I ringa fall ska inte dömas till ansvar. Ansvarbestämmelsen fanns tidigare i 26 § läkemedelslagen (1992:859).
Av 17 kap. 1 § nya läkemedelslagen framgår att beslut som Läkemedelsverket i ett enskilt fall meddelat enligt läkemedelslagen eller enligt en föreskrift som har meddelats med stöd av läkemedelslagen får överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. Vid överklagande till kammarrätten krävs prövningstillstånd. Vidare anges det i 17 kap. 2 § att ett beslut som Läkemedelsverket, förvalt-
Ds 2016:11 Gällande rätt
ningsrätten eller kammarrätten har meddelat i ett enskilt fall ska gälla omedelbart, om inte annat beslutats. Bestämmelser med samma innehåll fanns i 28 § läkemedelslagen (1992:829).
I 18 kap. nya läkemedelslagen finns bestämmelser om bemyndigande. Bland annat bemyndigas regeringen i 12 § nya läkemedelslagen att besluta om ytterligare föreskrifter som rör läkemedelslagen och som behövs för att skydda människors eller djurs hälsa eller miljön. Regeringen får överlåta till en myndighet att besluta om sådana föreskrifter. Detta bemyndigande är överfört från 29 § läkemedelslagen (1992:859).
4.2. Lagen om etikprövning av forskning som avser människor
Lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen) innehåller bestämmelser om etikprövning av forskning som avser människor och biologiskt material från människor och om samtycke till sådan forskning. Syftet med lagen är att skydda den enskilda människan och respekten för människovärdet vid forskning.
Lagen tillämpas bland annat på forskning som innebär ett fysiskt ingrepp på en forskningsperson, utförs enligt en metod som syftar till att påverka forskningspersonen fysiskt eller psykiskt, eller som innebär en uppenbar risk att skada forskningspersonen fysiskt eller psykiskt. Lagen tillämpas på forskning som ska utföras i Sverige och den forskning som lagen omfattar ska ha godkänts vid en etikprövning innan den får utföras. Ett godkännande får förenas med villkor. Även om forskningen godkänts vid en etikprövning får forskningen inte utföras, om den strider mot någon annan författning. Lagen anger allmänna utgångspunkter för etikprövningen (7–11 §§). Därav framgår att forskning endast får godkännas om den kan utföras med respekt för människovärdet. Mänskliga rättigheter och grundläggande friheter ska alltid beaktas vid etikprövningen samtidigt som hänsyn ska tas till intresset av att ny kunskap kan utvecklas genom forskning. Vidare ska människors välfärd ges företräde framför samhällets och vetenskapens behov.
Forskning får godkännas bara om de risker som den kan medföra för forskningspersoners hälsa, säkerhet och personliga in-
Gällande rätt Ds 2016:11
tegritet uppvägs av dess vetenskapliga värde. Forskning får däremot inte godkännas, om det förväntade resultatet kan uppnås på ett annat sätt som innebär mindre risker för forskningspersoners hälsa, säkerhet och personliga integritet.
Vidare får forskning bara godkännas om den ska utföras av eller under överinseende av en forskare som har den vetenskapliga kompetens som behövs. I 11 a § anges att de bestämmelser som finns i 7 kap.6 och 7 §§läkemedelslagen (2015:315) även ska tillämpas vid etikprövningen. Etikprövningslagen innehåller också bestämmelser om information och samtycke bland annat vid forskning som avser fysiskt ingrepp på en forskningsperson och forskning som bedrivs enligt en metod som syftar till fysisk eller psykisk påverkan av en forskningsperson. Om det i någon annan författning finns särskilda föreskrifter om information och samtycke vid sådan forskning, ska emellertid de föreskrifterna gälla i stället för bestämmelserna i etikprövningslagen. Detta innebär att läkemedelslagens bestämmelser om information och samtycke ska tillämpas vid kliniska läkemedelsprövningar. Forskning får godkännas bara om det kan förutsättas att tillämpliga bestämmelser om information och samtycke kommer att följas.
Ansökan om etikprövning av forskning ska göras av forskningshuvudmannen. Med forskningshuvudman avses i lagen en statlig myndighet eller en fysisk eller juridisk person i vars verksamhet forskningen utförs.
I etikprövningslagen anges också hur etikprövningen ska organiseras. Ansökningarna ska prövas av regionala nämnder. Nämnderna ska vara självständiga i sitt beslutsfattande. Varje regional nämnd ska vara indelad i avdelningar. En avdelning ska bestå av en ordförande, som är eller har varit ordinarie domare, tio ledamöter med vetenskaplig kompetens och fem ledamöter som företräder allmänna intressen. Regeringen ska utse alla ledamöterna.
Om en regional nämnd finner att ett forskningsprojekt som ska etikprövas ger upphov till nya och principiella frågeställningar, bör nämnden hämta in yttranden från Vetenskapsrådet och andra berörda myndigheter innan ärendet avgörs. Om en regional nämnd är oenig om utgången av etikprövningen, kan nämnden i vissa situationen överlämna ärendet till nästa instans för avgörande.
Ds 2016:11 Gällande rätt
Den regionala nämndens beslut i ett ärende om etikprövning får överklagas av forskningshuvudmannen, om den regionala nämnden har avgjort ärendet och beslutet har gått huvudmannen emot. Överklagande eller överlämnande ska ske till en central nämnd för etikprövning av forskning. Den centrala nämnden ska bestå av en ordförande, som är eller har varit ordinarie domare, fyra ledamöter med vetenskaplig kompetens och två ledamöter som företräder allmänna intressen. Alla ledamöterna ska utses av regeringen. Den centrala nämndens beslut i ett ärende om etikprövning får inte överklagas.
I de fall en ansökan till etikprövningsnämnd avser klinisk läkemedelsprövning ska den regionala etikprövningsnämnden enligt förordningen (2003:615) om etikprövning av forskning som avser människor fatta sitt beslut inom särskilt angivna tidsgränser. Samma tidsgränser gäller även om en regional etikprövningsnämnd har överlämnat ett ärende till den centrala nämnden.
Tillsyn över efterlevnaden av etikprövningslagen ska utövas av den Centrala etikprövningsnämnden i den mån tillsynen inte faller inom någon annan myndighets ansvarsområde.
5. Författningsändringrar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
5.1. En allmän utgångspunkt
Bedömning: På grund av att EU-förordningen om kliniska
prövningar är direkt tillämplig i Sverige behöver de bestämmelser i svensk lag som upprepar innehållet i förordningen eller som strider mot innehållet i den upphävas eller ändras. Detta gäller regler om bland annat tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar på människor och reglerna om informerat samtycke i den mån som en svensk bestämmelse reglerar en fråga som också regleras i EU-förordningen.
I viss utsträckning behöver svenska lag- och förordningsregler införas för att komplettera EU-förordningen så att den får avsedd effekt i Sverige. Detta gäller t.ex. i fråga om sanktioner.
Skälen för bedömningen: EU-förordningar är till alla delar
bindande och direkt tillämpliga i alla medlemsstater. Detta framgår av artikel 288 andra stycket i EUF-fördraget (som före Lissabonfördragets ikraftträdande motsvarades av artikel 249 andra stycket i EG-fördraget). EU-förordningar ska därför direkt tillämpas av domstolar och myndigheter i medlemsstaterna som gällande rätt och kan åberopas av enskilda.
En EU-förordning får inte införlivas eller transformeras till nationell rätt. Existensen av en EU-förordning inom ett visst område markerar i regel att medlemsstaterna ska undvika egen lagstiftning inom området med hänsyn till principen om unionsrättens
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
företräde och spärrverkan. De svenska bestämmelser som reglerar frågor som regleras i en EU-förordning bör därmed upphävas. Exempel på sådana bestämmelser är läkemedelslagens paragrafer om informerat samtycket som är ett område som även regleras i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG (se vidare avsnitt 5.5)
Medlemsstaterna är emellertid skyldiga att se till att det finns nationella bestämmelser som gör att en EU-förordning kan tillämpas i praktiken och få genomslag. För detta ändamål kan kompletterande nationell lagstiftning behövas. Exempel på behov av kompletterande nationell lagstiftning gäller vilka myndigheter som bör fatta beslut om bland annat tillstånd till kliniska prövningar samt tillstånd till tillverkning och import av prövningsläkemedel. Därutöver ska det även finnas sanktioner vid överträdelse av EU-förordningens bestämmelser (artikel 94), t.ex. bestämmelser om straff eller administrativa sanktioner.
5.2. Nytt kapitel i läkemedelslagen och ändring av några definitioner
Förslag: Det sjunde kapitlet i den nya läkemedelslagen ska upp-
hävas och ett nytt kapitel med samma rubrik ska införas. I läkemedelslagen ska uttrycket en klinisk läkemedelsprövning ersättas med uttrycken en klinisk läkemedelsprövning på människor respektive klinisk läkemedelsprövning på djur. Dessa uttryck ska definieras. Vidare ska det fjärde kapitlet i den nya läkemedelsförordningen ersättas med ett nytt kapitel med samma rubrik.
Skälen för förslagen
Ny läkemedelslag
Den 1 januari 2016 trädde den nya läkemedelslagen (2015:315) i kraft. Denna lag ersatt då läkemedelslagen (1992:859). I denna
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
promemoria lämnas förslag till ändringar i den nya läkemedelslagen men hänvisningar kommer även att göras till den gamla lagen.
I samband med den nya läkemedelslagen trädde i kraft ersattes även läkemedelsförordningen (2006:272) med en ny läkemedelförordning (2015:458).
Kapitlet om klinisk läkemedelsprövning
Bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar är samlade i 7 kap. i den nya läkemedelslagen. Vid anpassningen av svensk rätt till Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG kommer ett flertal av detta kapitels bestämmelser att upphävas och andra bestämmelser införas. Enligt förslagen i avsnitt 5.5 kommer 7 kap. 2–4 och 6–7 i nya läkemedelslagen att upphävas eftersom dessa regler i stället kommer att finnas i EU-förordningen. Även bestämmelsen om tillstånd i 7 kap. 9 § föreslås ändras (jfr avsnitt 5.3). Det föreslås därför att 7 kapitlet i den nya läkemedelslagen upphör att gälla och att det i stället införs ett nytt 7 kapitel med samma rubrik och med nya bestämmelser. Samma situation gäller för 4 kap. i den nya läkemedelsförordning. Även det kapitlet bör upphävas och ersättas med ett nytt kapitel med samma rubrik.
Definition av klinisk läkemedelsprövning
I 2 kap. 1 § nya läkemedelslagen anges att med klinisk läkemedelsprövning avses en klinisk undersökning på människor eller djur av ett läkemedels egenskaper. Denna definition bör endast omfatta prövningar på djur och uttrycket bör ändras till klinisk läkemedels-
prövning på djur. Ett nytt begrepp, klinisk läkemedelsprövning på människor, bör införas i den nya lagen och med det begreppet avses
en klinisk prövning enligt definitionen i artikel 2 i EU-förordningen.
Vad gäller artikel 2 i EU-förordningen kan följande anges. I artikel 2.2.2 i EU-förordningen finns en definition av begreppet
klinisk prövning. Emellertid anges det i artikel 2.2.3 att en låginterventionsprövning är en klinisk prövning, dock endast under vissa
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
angivna förutsättningar. Därutöver anges det i artikel 2.2.4 att en
icke-interventionsstudie är en annan klinisk studie än klinisk pröv-
ning. Med beaktande av samtliga dessa begrepp bör definitionen i läkemedelslagen inte ange ett led i artikel 2 utan hänvisa till hela artikeln.
I EU-förordningen används uttrycket klinisk prövning, medan uttrycket klinisk läkemedelsprövning används i den gamla såväl som den nya läkemedelslagen. Samma uttryck används även i bland annat lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. Uttrycket klinisk läkemedelsprövning föreslås även fortsättningsvis användas i läkemedelslagen.
5.3. Beslutsprocessen för tillstånd till klinisk prövning
Förslag: I läkemedelslagen ska det anges att en klinisk läke-
medelsprövning på människor får endast utföras sedan tillstånd till prövningen har meddelats eller anses beviljat enligt EUförordningen. I samma lag ska anges att kliniska läkemedelsprövningar på djur får endast genomföras sedan tillstånd till prövningen meddelats. Frågor om tillstånd ska även fortsättningsvis prövas av Läkemedelsverket.
De tidsfrister, inom vilka beslut för klinisk prövning ska fattas, som regeringen får föreskriva om enligt 11 kap. 1 § nya läkemedelslagen ska såvitt avser tillstånd till klinisk läkemedelsprövning endast avse tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på djur. Vidare ska tidsfristerna om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning i 7 kap. 1 § nya läkemedelsförordningen upphävas.
Läkemedelsverket ska utföra de uppgifter som en berörd medlemsstat respektive en rapporterande medlemsstat ska utföra enligt artiklarna 5–24 i EU-förordningen. Detta ska regleras i läkemedelsförordningen. I samma förordning ska Läkemedelsverket bemyndigas att utse nationell kontaktpunkt i enlighet med artikel 83 i ovan nämnda EU-förordning.
Läkemedelsverket ska skicka ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning till en regional etikprövningsnämnd för yttrande. Om det finns skäl ska Läkemedelsverket även skicka ansökan om klinisk prövning till berörd biobank och strål-
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
skyddskommitté för yttrande. Yttrandet ska skickas till Läkemedelsverket och till, av Läkemedelsverket anvisad, regional etikprövningsnämnd.
Läkemedelsverkets beslut om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning får överklagas till allmän förvaltningsdomstol.
Skälen för förslagen
Beslutsprocessen vid tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar enligt EU-förordningen
För att i Sverige genomföra en klinisk läkemedelsprövning på människor krävs i dag att tillstånd har meddelats eller anses beviljat av Läkemedelsverket och att prövningen har godkänts av en etikprövningsnämnd. Detta framgår av 7 kap. 9 § nya läkemedelslagen (14 § tidigare lag) och 6 § lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor.
I och med att Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG börjar tillämpas ska kliniska läkemedelsprövningar, enligt artikel 4 i EUförordningen, genomgå vetenskaplig och etisk granskning och godkännande i enlighet med den EU-förordningen. Av samma bestämmelse framgår att den etiska granskningen ska utföras av en etikkommitté i enlighet med nationell rätt i den berörda medlemsstaten. Vidare anges det att den etiska granskningen får omfatta aspekter som behandlas i del I och del II i utredningsrapporten (jfr artiklarna 6 och 7) enligt vad som lämpar sig för den aktuella medlemsstaten.
Av artikel 5 i EU-förordningen framgår att ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning ska lämnas in via en webbportal (nedan benämnd EU-portalen). Denna portal ska den Europeiska läkemedelsmyndigheten skapa och upprätthålla enligt artikel 80 i EU-förordningen. Även ansökningar om tillstånd att utöka en klinisk prövning till ytterligare ett land eller tillstånd för en väsentlig ändring av en pågående prövning ska lämnas in i ovan nämnda EUportal (artikel 14 och 16). Vidare kan nämnas att oavsett om kliniska läkemedelsprövningar ska ske i flera medlemsstater eller enbart i en ska ansökan om tillstånd till klinisk prövning lämnas in
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
till den avsedda berörda medlemsstaten via EU-portalen (jfr skäl 4 i ingressen till EU-förordningen och artikel 5.1, 14 och 16 i samma förordning).
Rapporterande medlemsstat
Om den kliniska prövningen ska genomföras i flera medlemsstater ska en av dessa berörda medlemsstater vara rapporterande medlemsstat. I artikel 5 anges hur en rapporterande medlemsstat utses av de berörda medlemsstaterna och vilka särskilda uppgifter en rapporterande medlemsstat har. Om den kliniska prövningen enbart berör en medlemsstat ska den staten vara rapporterande medlemsstat.
Enligt artikel 5 ska den rapporterande medlemsstaten i ett första led bedöma om den kliniska prövningen omfattas av EU-förordningen och om ansökan är fullständig. I artikeln anges de övriga berörda medlemsstaternas möjligheter att lämna synpunkter på ansökan och inom vilka tidsfrister sponsorn ska underrättas om slutsatserna av ovan nämnda bedömning. Vidare anges det i bestämmelsen att senast tio dagar efter att ansökan lämnats in ska den rapporterande medlemsstaten underrätta sponsorn om den kliniska prövningen omfattas av EU-förordningen och om ansökan är fullständig. Om en sådan underrättelse inte skett inom nämnda period anses ansökan avse en sådan klinisk prövning som omfattas av EUförordningen och att ansökan är fullständig.
Om den rapporterande medlemsstaten finner att ansökan inte är fullständig eller att den kliniska prövningen inte omfattas av EUförordningen ska den ge sponsorn möjlighet att lämna synpunkter eller komplettera ansökan. Om sponsorn besvarar synpunkterna eller kompletterar ansökan ska den rapporterande medlemsstaten inom fem dagar underrätta sponsorn om ansökan uppfyller kraven och att ansökan är fullständig. Om sådan underrättelse inte sker anses ansökan fullständig och prövningen omfattas av EU-förordningen. Om sponsorn inte besvarar synpunkterna eller inte kommer in med kompletteringar anses ansökan förfallen.
Den dag då sponsorn meddelas att ansökan är fullständig och avser en klinisk prövning som omfattas av EU-förordningen räknas som valideringsdatum för ansökan. I de fall ansökan anses fullstän-
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
dig och att prövningen omfattas av EU-förordningen på grund av att rapporterande medlemsstat inte underrättat sponsorn är valideringsdatumet den sista dagen av de tidsfrister som anges i artikel 5.3 och 5.5.
Del I i utredningsrapporten
Om ansökan anses vara fullständig och att prövningen omfattas av EU-förordningen ska den rapporterande medlemsstaten bedöma ansökan ur de aspekter som anges i artikel 6.1. Bland de aspekter som ska beaktas är den förväntade terapeutiska nyttan och folkhälsonyttan samt vilka risker och olägenheter det innebär för försökspersonerna. Vidare ska överrensstämmelse med krav på tillverkning, import och märkning av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel granskas samt prövningshandbokens fullständighet och korrekthet. Den rapporterande medlemsstaten ska utarbeta en utredningsrapport och de aspekter som avses i artikel 6.1 ska utgöra del I i utredningsrapporten. Utredningsrapporten ska utarbetas i samråd med övriga berörda medlemsstater och bedömningen görs i tre etapper. Den första etappen består av en inledande bedömning utförd av den rapporterande medlemsstaten inom 26 dagar från valideringsdatumet. Därefter följer en samordnad granskning i vilken samtliga berörda medlemsstater medverkar. Denna granskning ska vara genomförd inom 12 dagar från det att den första etappen slutförts. Slutligen ska en konsolidering genomföras av den rapporterande medlemsstaten inom sju dagar från det att den samordnade granskningen slutförts.
Under utredningstiden är det endast den rapporterande medlemsstaten som, via EU-portalen, får begära in kompletterande information från sponsorn (artikel 6.8). Således får de övriga berörda medlemsstaterna skicka sina frågor till den rapporterande medlemsstaten för eventuell vidarebefordran till sponsorn. Utredningsperioden får förlängas med högst 31 dagar för att sponsorn ska kunna lämna in kompletterande information och de berörda medlemsstaterna granska denna. Om sponsorn inte lämnar kompletterande information inom den tid som fastställts av den rapporterande medlemsstaten ska ansökan anses ha förfallit i samtliga medlemsstater.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Del II i utredningsrapporten
Parallellt med utredningsarbetet avseende del I i utredningsrapporten ska de berörda medlemsstaterna bedöma ansökan gällande överensstämmelse med reglerna om informerat samtycke, ersättningar till försökspersoner och prövare, rekryteringen av försökspersonerna, lämpligheten hos de som deltar i genomförandet av prövningen och lokalerna samt ersättningsskyddet. Vidare ska det bedömas om personuppgifter kommer att hanteras i överensstämmelse med direktiv 95/46/EG om skydd för enskilda personer med avseende på behandling av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter (dataskyddsdirektivet). Det ska även bedömas om tillämpliga regler för insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover från försökspersonerna kommer att uppfyllas. Bedömningen av dessa aspekter utgör del II i utredningsrapporten (artikel 7.1). Varje berörd medlemsstat ska lämna in sin bedömning av del II inklusive slutsatsen till sponsorn via EU-portalen. Detta ska göras inom 45 dagar från valideringsdatumet. Denna period får förlängas med högst 31 dagar för att sponsorn ska kunna lämna in kompletterande information och medlemsstaten slutföra sin bedömning med beaktande av den kompletterande informationen. Om sponsorn inte lämnar in den efterfrågade kompletterade informationen inom den tid som berörd medlemsstat fastställt ska ansökan anses ha förfallit i den berörda medlemsstaten.
Beslutet enligt EU-förordningen
Varje berörd medlemsstat ska underrätta sponsorn via EU-portalen om prövningen beviljats tillstånd, om den beviljats tillstånd på vissa villkor eller om ansökan avslagits. Denna underrättelse ska ske genom ett enda beslut (artikel 8.1).
Om den rapporterande medlemsstatens slutsats gällande del I i utredningsrapporten är att den kliniska prövningen kan godtas eller kan godtas om vissa villkor är uppfyllda ska denna slutsats betraktas vara den berörda medlemsstatens slutsats. Dock kan en berörd medlemsstat avslå en ansökan på de grunder som anges i artikel 8.2 andra stycket i förordningen, eller om aspekterna som behandlas i del II i utredningsrapporten inte är uppfyllda eller om en etik-
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
kommitté har avgett ett negativt yttrande. Den aktuella medlemsstaten ska erbjuda ett överklagandeförfarande för avslagsbeslutet (artikel 8.4). Om den rapporterande medlemsstaten finner att den kliniska prövningen inte är godtagbar så gäller den slutsatsen för alla berörda medlemsstater och därmed kan prövningen inte genomföras i den Europeiska unionen (artikel 8.5).
Att notera är att om berörd medlemsstat inte underrättar sponsorn sitt beslut inom de tidsfrister som anges i artikel 8.1 ska den slutsats om del I i utredningsrapporten betraktas som den berörda medlemsstatens beslut om ansökan om tillstånd för den kliniska prövningen. Det innebär att i de fall den rapporterande medlemsstaten funnit att prövningen är godtagbar eller godtagbar om vissa villkor uppfylls så kan den kliniska prövningen genomföras i berörd stat. Detta förfarande kallas tyst godkännande och är till för att säkerställa att tidsfrister hålls (jfr skäl 8 i ingressen till förordningen). Förfarandet med tyst godkännande finns i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. Direktivet är i denna del genomfört i svensk rätt genom 7 kap. 9 § nya läkemedelslagen (14 § tidigare lag) och 5 § förordningen (2003:615) om etikprövning av forskning som avser människor. I 7 kap. 9 § nya läkemedelslagen (14 § tidigare lag) anges att om ansökan om klinisk prövning inte fattats inom angiven tid så ska ansökan anses beviljad. Enligt nämnda bestämmelser ska beslut om ansökan om tillstånd att genomföra en klinisk prövning ha fattats inom 60 dagar. Om etikprövningsnämnd eller Läkemedelsverket begärt kompletterande information bör tidsfristen löpa från den dag den kompletterande informationen lämnades in. Emellertid anges längre tidsgränser än 60 dagar för kliniska läkemedelsprövningar som avser exempelvis läkemedel för genterapi och somatisk cellterapi.
Enligt EU-förordningen kommer ett beslut i anledning av en ny ansökan om tillstånd till klinisk prövning att meddelas 60 dagar efter det att ansökan inkom. Om kompletterande information begärs kan beslut i stället komma att meddelas senast 91 dagar efter det att ansökan inkom till EU-portalen. I detta sammanhang kan noteras att om kraven enligt EU-förordningen inte längre uppfylls får den berörda medlemsstaten i enlighet med artikel 77 återkalla
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
tillståndet, förbjuda prövningen eller kräva att sponsorn vidtar åtgärder (se vidare avsnitt 5.13).
Även om antalet dagar för att bedöma en ansökan om klinisk prövning kan komma att bli fler vid tillämpningen av EU-förordningen än enligt nuvarande reglering så innehåller EU-förordningen ett flertal tidsfrister och behov av en samordnad process över nationsgränser. Detta ställer krav på att behöriga myndigheter inom Sverige och mellan länderna har ett gott samarbete och arbetar effektivt.
I huvuddrag gäller ovan redovisade förfaranden för ansökningar om tillstånd att utvidga en klinisk prövning till ytterligare ett land (artikel 14) och om tillstånd till väsentlig ändring rörande en klinisk prövning (artikel 15–24).
Anpassningar av svensk rätt till EU-förordningens tillståndsförfaranden
Det är de berörda medlemsstaterna som ska fastställa vilket eller vilka organ som lämpligen bör delta i bedömningen av ansökan om att genomföra kliniska läkemedelsprövningar och organisera etikkommittéernas medverkan inom de tidsfrister som anges i EU-förordningen (jfr skäl 18 i ingressen till förordningen).
Läkemedelsverket är en central förvaltningsmyndighet för kontroll och tillsyn av läkemedel. Läkemedelsverket har även till uppgift enligt läkemedelslagen att meddela tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar och har utfärdat föreskrifter på området. Läkemedelsverket bör vara den myndighet som fattar beslut om tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar.
I 7 kap. 9 § läkemedelslagen (14 § tidigare lag) anges att en klinisk läkemedelsprövning får genomföras endast sedan Läkemedelsverket meddelat tillstånd eller tillstånd anses beviljat. Paragrafen innehåller även bestämmelser om underrättelse till sökanden om ansökan inte kan beviljas, möjligheter att komplettera en ansökan samt inom vilka tidsfrister Läkemedelsverket ska meddela beslut.
Tillståndsbestämmelserna i läkemedelslagen bör ändras. Det bör i 7 kap. nya läkemedelslagen anges att en klinisk läkemedelsprövning på människor endast får genomföras sedan tillstånd till prövning har meddelats eller anses beviljat. Dock bör tillstånd i dessa
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
fall anses beviljat enligt EU-förordningen. Av EU-förordningen framgår att tillstånd kan anses beviljat om rapporterande medlemsstat funnit att ansökan kan godtas eller godtas om vissa villkor är uppfyllda. Om berörd medlemsstat inte invänder mot denna slutsats och inte heller underrättar sponsorn ett beslut inom angivna tidsfrister anses ansökan beviljad (jfr artiklarna 8.2, 8.6, 14.4, 14.11, 19.2, 19.4, 20.8, 23.2 och 23.6). Frågor om tillstånd ska även fortsättningsvis prövas av Läkemedelsverket.
I EU-förordningen regleras beslutsprocessen gällande tillstånd för klinisk läkemedelsprövning men även beslutsprocessen för tillstånd att utvidga en klinisk prövning till ytterligare ett land (artikel 14) och tillstånd till väsentlig ändring rörande en klinisk prövning (artikel 15–24). Den föreslagna bestämmelsen i 7 kap. nya läkemedelslagen om att en klinisk läkemedelsprövning på människor endast får genomföras sedan tillstånd till prövning har meddelats eller anses beviljat omfattar således även tillstånd att utvidga prövning till ytterligare ett land och tillstånd till väsentlig ändring.
Vad som i 7 kap. 9 § nya läkemedelslagen (14 § tidigare lag) anges om underrättelse till sökanden om ansökan inte kan beviljas, möjligheter att komplettera en ansökan samt inom vilka tidsfrister Läkemedelsverket ska meddela beslut ska upphävas eftersom dessa frågor regleras i EU-förordningen (jfr artiklarna 6.8, 7.2, 8, 14.6, 14.8–14.11, 17.4, 18.6, 19, 20.3, 20.5–20.7, 22.2 och 23).
Läkemedelsverket bör vara den myndighet i Sverige som utför de uppgifter som åligger rapporterande medlemsstat respektive berörd medlemsstat enligt EU-förordningen. Detta bör anges i den nya läkemedelsförordningen (2015:458).
Enligt artikel 83 i EU-förordningen ska varje medlemsstat utse en nationell kontaktpunkt för att underlätta förfarandena om tillståndsförfarandena i kapitel II och III. Denna kontaktpunkt ska vara en fysisk person och man kan även utnämna ersättare till denna person. Läkemedelsverket bör bemyndigas att utse personer som ska vara nationell kontaktpunkt och ersättare till denna. Detta bör regleras i läkemedelsförordningen med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar på djur
Bestämmelsen om tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar i 7 kap. 9 § nya läkemedelslagen (14 § tidigare lag) gäller även för kliniska läkemedelsprövningar på djur. Förfarandet om att ett tillstånd kunde anses beviljat i vissa angivna kriterier infördes i läkemedelslagen som ett genomförande av direktiv 2001/20/EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. När detta direktiv, som gäller prövningar på människor, upphör att gälla föreligger inte skäl att vidhålla dessa regler för kliniska läkemedelsprövningar på djur. Motsvarande regler återfinns inte i direktiv 2001/82/EG om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel. Enligt det direktivet får klinisk läkemedelsprövning på djur göras efter anmälan eller bemyndigande i enlighet med gällande nationell lagstiftning. Det föreslås därför att den tidigare regleringen återinförs. Det innebär att en klinisk läkemedelsprövning på djur endast får genomföras sedan tillstånd till prövning meddelats och sådana tillstånd kan inte anses beviljade. Även fortsättningsvis ska frågor om tillstånd prövas av Läkemedelsverket. I detta sammanhang kan nämnas att inom EU pågår ett arbeta med att ta fram en ny rättsakt om veterinärmedicinska läkemedel. Denna rättsakt kan komma att innehålla bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar på djur.
Tidsfrister för beslut
I 11 kap. 1 § nya läkemedelslagen finns en upplysningsbestämmelse om att regeringen kan meddela föreskrifter som anger inom vilken tid vissa beslut i lagen ska fattas. Bestämmelsen motsvarar i huvudsak vad som anges i 20 § första stycket tidigare läkemedelslag. I bestämmelsens punkt 10 anges att regeringen får meddela en sådan föreskift gällande tillstånd till klinisk läkemedelsprövning enligt 7 kap. 9 §. Med beaktande av att tidsfrister för meddelande av beslut gällande tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar på människor kommer att regleras EU-förordningen bör denna punkt endast avse tillstånd till sådana prövningar på djur. I 7 kap. 1 § nya läkemedelsförordningen (2015:458) anges de tidsfrister inom vilka Läkemedelsverket ska besluta tillstånd för kliniska läkemedels-
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
prövningar. Denna bestämmelse bör anpassas till de nya reglerna. I denna promemoria lämnas inget förslag till tidsfrist gällande beslut om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på djur. En sådan förordningsändring får beredas separat för det fall det framkommer att behov av en sådan reglering behövs. En sådan bestämmelse kan även komma att införas till följd av nya EU-rättsliga regler om veterinärmedicinska läkemedel.
Etikprövning
Som ovan nämns krävs det i dag tillstånd av både Läkemedelsverket och etikprövningsnämnd innan en klinisk läkemedelsprövning får starta.
Av artikel 4 i EU-förordningen framgår att kliniska läkemedelsprövningar ska genomgå såväl vetenskaplig som etisk granskning och godkännas i enlighet med EU-förordningen. Medlemsstaterna ska därvid säkerställa att den etiska granskningen är förenlig med de tidsramar och förfaranden som anges i EU-förordningen. Förslag om etikprövningens organisation i anledning av EU-förordningen lämnas i promemorian om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som har utarbetats av Utbildningsdepartementet.
Yttrande och beslut
Enligt EU-förordningen ska underrättelsen om att en klinisk prövning beviljats tillstånd, beviljats tillstånd på vissa villkor eller om ansökan avslagits ske genom ett enda beslut (artiklarna 8.1, 14.3, 19.1, 20.5 och 23.1). EU-förordningen är uppbyggd kring att en myndighet meddelar beslut och att en etikkommitté avger yttrande till detta organ (jfr artikel 2.11, 8.4, 14.10, 19.2, 20.7 och 23.4). För att anpassa svensk rätt till EU-förordningen bör etikprövningsnämnderna inte, såsom nu, fatta ett eget beslut gällande kliniska läkemedelsprövningar utan i stället föreslås att etikprövningsnämnden avger ett yttrande till Läkemedelsverket. Detta yttrande får sedan ligga till grund för Läkemedelsverkets beslut. Av 12 kap. 2 § regeringsformen framgår att en myndighet inte får bestämma hur en förvaltningsmyndighet i ett särskilt fall ska besluta i ett
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
ärende som rör myndighetsutövning mot en enskild eller som rör tillämpningen av lag. Det innebär att etikprövningsnämnden inte kan begära att Läkemedelsverket beslutar i enlighet med nämndens yttrande, utan nämndens yttrande kan endast ligga till grund för Läkemedelsverkets självständiga beslut i ärendet. Det kan dock nämnas att det i artikel 8.4 i EU-förordningen anges att en ansökan ska avslås om en etikkommitté har avgett ett negativt yttrande som gäller för hela medlemsstaten. Liknande bestämmelser finns i artikel 14.10, 19.2, 20.7 och 23.4. Ett negativt yttrande får anses innebära att etikprövningsnämnden anser att ansökan bör avslås. Om en etikprövningsnämnd i sitt yttrande anser att ansökan kan beviljas men på vissa villkor, bör denna slutsats inte anses vara ett negativt yttrande som innebär att ansökan ska avslås. I stället kan Läkemedelsverket bevilja tillstånd på vissa villkor.
Etikprövningen måste ske inom de tidsramar som anges i EUförordningen. Som nämns ovan lämnas förslag till hur svensk etikprövning ska anpassas till EU-förordningen i promemorian om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12). Frågor om etikprövningen kommer således att behandlas i nämnda promemoria och tas därför inte upp i denna. Emellertid bör det i läkemedelsförordningen anges en skyldighet för Läkemedelsverket att skicka ansökan om kliniska läkemedelsprövningar till en regional etikprövningsnämnd för yttrande. Den föreslagna bestämmelsen får sekretessbrytande effekt (se avsnitt 5.14). Vilken eller vilka regionala etikprövningsnämnder som ansökan bör skickas till framgår av förslagen i promemorian om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som har utarbetats inom Utbildningsdepartementet.
Strålskyddskommitté
Enligt 22 § Strålsäkerhetsmyndighetens föreskrifter (SSMFS 2008:35) om allmänna skyldigheter vid medicinsk och odontologisk verksamhet med joniserande strålning ska den som utför en klinisk prövning i vilket försökspersoner bestrålas se till att projektet är tillstyrkt av strålskyddskommitté och etisk kommitté. Föreskrifterna är ett genomförande i svensk rätt av rådets direktiv 97/43/EURATOM om skydd för personers hälsa mot faror vid
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
joniserande strålning i samband med medicinsk bestrålning och om upphävande av direktiv 84/466/Euratom. Enligt artikel 91 i EUförordningen ska EU-förordningen inte påverka tillämpningen av nämnda direktiv. Till följd härav kan inte heller ett tillstånd att genomföra en klinisk prövning anses innefatta ett tillstyrkande av att använda föreslagen joniserad strålning.
För att få tillstånd till klinisk prövning enligt EU-förordningen krävs det att risker och olägenheter för försökspersonerna beaktas och detta bland annat i förhållande till interventionens karakteristika i förhållande till normal klinisk praxis (artikel 6.1 b ii). Försökspersonen ska även få information om den kliniska prövningen så att denna kan förstå prövningens karaktär, risker och olägenheter (artikel 29.2). Denna information till försökspersonerna ska granskas inför ett ställningstagande om tillstånd kan ges (artikel 7.1 a). Att få strålskyddskommittéernas synpunkter på dessa aspekter vore av godo i tillståndsprocessen. Dessutom kan det vara en fördel om berörda strålskyddskommittéer redan vid tillståndsförfarande enligt EU-förordningen får möjlighet att lämna synpunkter på ansökan och därigenom, om möjligt, underlätta ett senare tillstyrkande av forskningsprojektet av berörd strålskyddskommitté.
Ett förslag är att Läkemedelsverket skickar ansökan om klinisk prövning till en strålskyddskommitté för yttrande. Emellertid har frågan om vilken eller vilka strålskyddskommittéer som kan avge ett sådant yttrande inom tillgängliga tidsfrister ännu inte lösts. Frågan utreds vidare. I avvaktan härpå lämnas ändå ett förslag om att införa en bestämmelse i nya läkemedelsförordningen (2015:458) som innebär att Läkemedelsverket ska skicka en ansökan om klinisk läkemedelsprövning till en strålskyddskommitté för yttrande om det finns skäl för det. Ett sådant skäl är att ansökan berör en fråga om strålskydd. Eftersom strålskyddskommittéens yttrande kan bistå såväl Läkemedelsverket som berörd etikprövningsnämnd vid bedömningen av ansökan bör kommittéen skicka sitt yttrande både till Läkemedelsverket och till den etikprövningsnämnd som Läkemedelsverket anvisar. Bestämmelsen får sekretessbrytande effekt (se avsnitt 5.14).
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Biobanker
Flera kliniska läkemedelsprövningar innefattar forskning på vävnadsprover som förvaras i en biobank. I vissa fall måste en biobank inrättas för att möjliggöra prövningen. För att få inrätta en biobank för forskningsändamål eller använda en biobank för ett nytt ändamål ska ändamålet ha godkänts av en etikprövningsnämnd (2 kap. 3 § och 3 kap. 5 § lagen [2002:297] om biobanker i hälso- och sjukvården m.m., härefter biobankslagen).
Enligt artikel 7.1 h i EU-förordningen ska en berörd medlemsstat bedöma om ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning överensstämmer med tillämpliga regler för insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover från försökspersonen. I de fall det är tillämpligt ska en ansökan om tillstånd till en klinisk prövning innehålla en beskrivning av rutinerna för att uppfylla reglerna om insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover (punkt 17 s i bilaga I till EU-förordningen). Av artikel 8.4, 14.10, 20.7 och 23.4 framgår att en berörd medlemsstat kan avslå en ansökan om klinisk läkemedelsprövning om medlemsstaten anser att de aspekter som behandlas i artikel 7 inte är uppfyllda. Ett sådant avslag kan således ske om det bedöms att insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover inte överensstämmer med tillämpliga regler.
Som föreslås i avsnitt 6.2 ska en biobank kunna inrättas eller dess ändamål ändras sedan ett tillstånd till klinisk prövning meddelats eller anses meddelat. Berörda biobanker bör ges möjlighet att yttra sig över ansökan innan tillstånd beslutas. I likhet med förslaget ovan gällande strålskyddskommittéer föreslås det att i läkemedelsförordningen införs en bestämmelse om att Läkemedelsverket ska skicka ansökan om klinisk prövning till berörd biobank för yttrande om det finns skäl för detta. Ett sådant skäl kan vara att ansökan rör hantering av biologiska prover.
De flesta biobanker har ett avtal med ett regionalt biobankcenter (RBC). Genom avtalet får beslut om utlämnande tas av ett Regionalt biobankscentrum (RBC) där RBC-chefen har fullmakt för samtliga berörda landsting/regioner. RBC får anses vara ombud för berörd biobank och Läkemedelsverket kan därför skicka begäran om yttrande till berörd RBC. Berörd RBC får därmed
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
anses omfattas av begreppet ”berörd biobank” i den föreslagna bestämmelsen.
Biobanken bör skicka sitt yttrande till såväl Läkemedelsverket som till den etikprövningsnämnd som Läkemedelsverket anvisar. Bestämmelsen får sekretessbrytande effekt (se avsnitt 5.14).
Överklagande
För att i Sverige genomföra en klinisk läkemedelsprövning på människor krävs det, som ovan nämnts, tillstånd av Läkemedelsverket och godkännande av en etikprövningsnämnd. Det fattas därmed två separata beslut efter två separata ansökningar innan en sådan prövning får genomföras. Om en ansökan inte beviljas får respektive myndighets beslut överklagas. Läkemedelsverkets beslut om kliniska läkemedelsprövningar får överklagas till allmän förvaltningsdomstol enligt 17 kap. 1 § nya läkemedelslagen (28 § tidigare lagen). En regional etikprövningsnämnds beslut om etikprövning av kliniska läkemedelsprövningar får i stället överklagas hos Centrala etikprövningsnämnden enligt 36 § lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen). Den centrala nämndens beslut i ärenden om etikprövning får enligt 37 § etikprövningslagen inte överklagas.
Till följd av den nya EU-förordningen kommer i stället granskningen att ske inom ramen för samma ansökan och varje medlemsland kommer därmed också att fatta endast ett beslut. Ovan har föreslagits att en regional etikprövningsnämnd ska avge ett yttrande till Läkemedelsverket, som sedan är den myndighet som fattar beslut i ärendet.
Medlemsstaten ska enligt artiklarna 8.4, 14.10, 19.2, 20.7 och 23.4 i EU-förordningen erbjuda ett överklagandeförfarande för avslagsbeslut. Eftersom ett sådant avslagsbeslut kan komma att innehålla frågor som för närvarande prövas av olika överklagandeinstanser bör det noga övervägas hos vilken överklagandeinstans beslutet bör få överklagas. Huvudregeln enligt 22 a § förvaltningslagen (1986:223) är att beslut överklagas till allmän förvaltningsdomstol. Möjlighet ges då också till prövning i flera instanser. Under vissa särskilda förutsättningar, t.ex. av effektivitetsskäl eller för att ett ärende förutsätter en särskild sammansättning i över-
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
klagandeinstansen, kan det dock finnas anledning att låta beslut överklagas till en s.k. domstolsliknande nämnd i stället för hos allmän förvaltningsdomstol.
Eftersom det är Läkemedelsverket som föreslås fatta beslutet och myndighetens beslut redan idag överklagas till allmän förvaltningsdomstol i enlighet med huvudregeln talar detta starkt för att ett sådant förfarande bör behållas också i framtiden. Mot detta får dock vägas att det tidigare har bedömts som mer ändamålsenligt att de regionala etikprövningsnämndernas beslut överklagas till en central etikprövningsnämnd i stället för hos allmän förvaltningsdomstol. I propositionen Etikprövning av forskning (prop. 2002/03:50) motiverades denna ordning med att ärenden om etikprövning av forskning bl.a. kommer att innefatta en prövning av forskningens vetenskapliga bärkraft vilket förutsätter en särskild sammansättning i överklagandeinstansen. I propositionen anförs vidare att förutom juridisk komptens behövs ledamöter med vetenskaplig kompetens inom olika områden, men också ledamöter som företräder det allmännas intresse. Den prövning som respektive ärende förutsätter kommer att innefatta avvägningar och lämplighetsöverväganden från olika utgångspunkter. De etiska bedömningar som blir nödvändiga kommer vidare att vara en påtagligt integrerad del av den vetenskapliga bedömningen som kommer att göras i varje ärende. De frågeställningar som en överprövningsinstans kommer att ställas inför och de ställningstaganden som den kommer att göra bygger således på sådana överväganden som kan sägas ligga vid sidan av den form för tvistlösning och bevisvärdering som domstolarna erbjuder (a.a. s. 160). Detta talar för att överklagandena också fortsättningsvis bör prövas av Centrala etikprövningsnämnden. I detta sammanhang kan nämnas att Centrala etikprövningsnämndens sammansättning är reglerad i lag och att nämndens ordförande ska vara eller ha varit ordinarie domare, vilket stärker organets opartiskhet och karaktär av domstol.
Enligt uppgifter från Centrala etikprövningsnämnden hade ärenden om kliniska läkemedelsprövningar år 2013 normalt en handläggningstid i nämnden om cirka 30 dagar. Det kan därför antas att Centrala etikprövningsnämnden generellt har kortare handläggningstider än allmänna förvaltningsdomstolar, vilket naturligtvis hänger samman med att nämnden enbart handlägger en viss typ av ärenden. En snabb handläggning är till stor fördel för
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
sponsorn och därmed i förlängningen också för Sverige som prövningsland. Effektivitetsvinsterna genom ett snabbt beslutförfarande talar således för att överklaganden bör prövas av Centrala etikprövningsnämnden.
Ett argument mot en sådan ordning att emellertid att nämndens sammansättning huvudsakligen är avsedd för de specifika frågeställningar som etikprövning innehåller medan ett överklagande i ett ärende om tillstånd att genomföra en klinisk prövning kan avse många andra aspekter, exempelvis den förväntade terapeutiska nyttan med beaktande av t.ex. prövningsläkemedlets karakteriska och kunskap om den, eller kraven på tillverkningen av prövningsläkemedel. En möjlig lösning skulle visserligen kunna vara att göra en översyn av nämndens sammansättning för att säkerställa att ärendena kan bli fullständigt prövade och i samband därmed utöka nämndens ansvarsområde till att omfatta denna typ av ärenden. Mot en sådan ändring av nämndens sammansättning talar dock att endast fem procent av ärendena i nämnden rör klinisk läkemedelsprövning. Det går därför att ifrågasätta om enbart behovet av en ändamålsenlig överklagandeinstans för denna typ av ärenden bör föranleda en ändring av nämndens sammansättning, när det redan finns ett annat alternativ. Sammanfattningsvis föreslås därför att avslagsbeslut bör överklagas hos allmän förvaltningsdomstol.
Det yttrande som en regional etikprövningsnämnd lämnar till Läkemedelsverkets kommer att tjäna som underlag för Läkemedelsverkets beslut. Det är Läkemedelsverkets beslut som kan överklagas till allmän förvaltningsdomstol. Detta innebär således att också de etiska frågorna kommer att kunna bli föremål för domstolens prövning. I detta sammanhang kan nämnas att för det fall ett överklagande rör etiska frågeställningar har förvaltningsdomstolen möjlighet att, vid behov, inhämta sakkunnigutlåtande från exempelvis Centrala etikprövningsnämnden som komplettering till utredningen. Detta kan ske med stöd av 8 § förvaltningsprocesslagen (1971:291).
Eventuella ändringar i etikprövningslagen med anledning av förslaget redovisas i den promemoria om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som Utbildningsdepartementet har utarbetat.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
5.4. Ansökan om tillstånd
Förslag: Den dokumentation och information som ska lämnas i
ansökan om tillstånd för klinisk prövning på människor i enlighet med artikel 25 i förordning (EU) nr 536/2014 ska få vara skriven på engelska. Detta ska dock inte gälla för de uppgifter som avses i punkterna 17 s, 17 ag, 24, 48–49 och 60, 61 och 63 i bilaga I och punkterna 7 b och 7 e i bilaga II till den förordningen. De uppgifter som ska lämnas till försökspersonen eller dennes ställföreträdare enligt punkterna 60, 61 och 63 får även vara avfattade på ytterligare språk utöver svenska. Vidare ska de uppgifter som ska lämnas enligt punkt 17 s i bilaga I till förordningen lämnas i ett separat dokument.
Bedömning: EU-förordningens krav på att minst en lekman
ska delta i bedömningen av ansökan om tillstånd att genomföra en klinisk prövning bör genomföras i Sverige genom de företrädare för det allmänna som deltar i etikprövningsnämnderna.
Skälen för förslagen
Personer som bedömer ansökan
Artikel 9 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG innehåller bestämmelser om de personer som ska bedöma ansökningar om tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar. Artikel 9 gäller även vid bedömning av ansökan om tillstånd till att utvidga prövningen till ytterligare medlemsstater och ansökan om tillstånd till väsentliga ändringar i kliniska läkemedelsprövningar (artikel 24).
Jäv
Enligt artikel 9.1 första stycket ska medlemsstaterna se till att de personer som validerar och bedömer ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning inte berörs av intressekonflikter. Dessa personer ska vidare vara oberoende av sponsorn, prövningsstället, de prövare som deltar och personer som finansierar den kliniska
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
prövningen. Personerna ska även vara fria från varje annan otillbörlig påverkan.
Samtliga ovan nämnda aspekter omfattas av jävsbestämmelsen i 11 § förvaltningslagen (1986:223). Den bestämmelsen är ett uttryck för den objektivitetsprincip som är grundlagsfäst och som innebär att myndigheterna ska iaktta saklighet och opartiskhet och beakta allas likhet inför lagen. Vidare kan nämnas att för arbetstagare finns förbud mot förtroendeskadliga bisysslor m.m. i 7–7 c §§ lagen (1994:260) om offentlig anställning. Ytterligare reglering i anledning av denna del av artikel 9.1 bedöms inte behövas.
Jävsdeklaration
I artikel 9.1 andra stycket anges det att i syfte att garantera oberoende och insyn ska medlemsstaterna se till att de personer som bedömer om ansökan kan beviljas tillstånd och bedömer den med avseende på de aspekter som behandlas i delarna I och II i utredningsrapporten inte har några ekonomiska eller personliga intressen som skulle kunna påverka deras opartiskhet. Vidare uppställs det i sista meningen i artikel 9.1 ett krav på att de personer som bedömer om en ansökan kan beviljas tillstånd ska varje år avge en förklaring om sina ekonomiska intressen.
Av 12 § förvaltningslagen framgår att den som är jävig får inte handlägga ärendet. Dock får han eller hon vidta åtgärder som inte någon annan kan vidta utan olägligt uppskov. I bestämmelsen anges vidare att den som känner till en omständighet som kan antas utgöra jäv mot honom eller henne, ska han eller hon självmant ge det till känna.
Av 11 § lagen (2000:1087) om anmälningsskyldighet för vissa innehav av finansiella instrument framgår det att regeringen får besluta om att det vid en myndighet ska föras en förteckning över innehav av finansiella instrument avseende bland annat de arbetstagare, uppdragstagare eller andra funktionärer som myndigheten bestämmer med hänsyn till deras insynsställning. Den arbetstagare, uppdragstagare eller andra funktionärer i en myndighet som ska upprätta en förteckning enligt nämnda bestämmelse ska till myndigheten skriftligen anmäla sitt innehav av finansiella instrument och ändringar i innehavet. Regeringen har beslutat att Läke-
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
medelsverket är en myndighet som ska föra en sådan förteckning. Vidare framgår det av 32 kap. 6 § offentlighets- och sekretesslagen (2009:400) att uppgifter som lämnas i anledning av anmälningsskyldigheten i 11 § lagen om anmälningsskyldighet för vissa innehav av finansiella instrument får inte offentliggöras, om det inte står klart att uppgiften kan röjas utan att den enskilde lider skada eller men av att uppgiften röjs.
Enligt Läkemedelsverkets interna regelverk ska de anställda årligen fylla i en jävsblankett där bland annat bisysslor, jävssituationer och innehav av finansiella instrument ska redovisas. Vidare ombeds experter och uppdragstagare med uppdrag vid Läkemedelsverket att fylla i en deklaration för bedömning av jäv, intressekonflikter och andra bindningar.
Kravet i artikel 9.1 andra stycket om att personer som bedömer en ansökan om kliniska prövningar ska avge en förklaring om sina ekonomiska intressen omfattas av ovan nämnda bestämmelse i lagen om anmälningsskyldighet för vissa innehav av finansiella instrument. Att en sådan förklaring ska avges årligen kan Läkemedelsverket föreskriva i sina interna regler. Några ändringar i lag eller förordning bedöms inte behövas för att anpassa svensk rätt till artikel 9.1.
Eventuella tillägg i svensk rätt gällande etikprövningsnämndernas arbete presenteras i den promemoria om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som har utarbetats inom Utbildningsdepartementet.
Antal personer som bedömer en ansökan
I artikel 9.2 uppställs krav på att medlemsstaterna ska se till att bedömningen av ansökan görs gemensamt av ett rimligt antal personer vilka tillsammans har nödvändig kompetens och erfarenhet. För Läkemedelsverkets del bör myndigheten avgöra antalet personer som bör bedöma en ansökan och dessas kompetens och erfarenheter. Sammansättningen av de personer som ska utföra den etiska granskningen av ansökan om tillstånd till klinisk prövning presenteras i den promemoria om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som har utarbetats av Utbildningsdepartementet.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Lekmän
I artikel 9.3 anges att minst en lekman ska delta i bedömningen av ansökan om tillstånd till klinisk prövning. I detta sammanhang kan definitionen av etikkommitté i artikel 2.11 i EU-förordningen uppmärksammas. I den bestämmelsen definieras uttrycket etikkommitté som ett organ som avger yttrande i samband med tillämpningen av EU-förordningen, med beaktande av synpunkter från lekmän, i synnerhet patienter eller patientorganisationer. Redan i nuvarande direktiv 2001/20/EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel anges att etikkommittéer även ska bestå av lekmän (artikel 2 k). Direktivet är genomfört i svensk rätt bland annat genom lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. I den lagen anges att ett visst antal ledamöter i en etikprövningsnämnd ska företräda allmänna intressen. Vid införandet av etikprövningsnämnder angavs som skäl för att även företrädare för det allmänna skulle medverka vid etikprövning bland annat att dessa har en annan erfarenhet av forskning än den som ledamöterna med vetenskaplig kompetens har, t.ex. som patient eller anhörig, och detta sågs som värdefullt för en allsidig belysning av etikfrågorna (prop. 2002/03:50 s. 153).
Dessa företrädare för det allmänna i etikprövningsnämnderna får anses uppfylla kravet i artikel 9.3 att minst en lekman ska delta i bedömningen av ansökan om tillstånd till klinisk prövning.
Förslag på etikprövningsnämndernas sammansättning och eventuella ytterligare anpassningar av svensk rätt till artikel 9.3 ges i promemorian om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som har utarbetats av Utbildningsdepartementet.
Behov av sakkunskap vid bedömningar av vissa ansökningar
Bedömningen av ansökningar om tillstånd för kliniska läkemedelsprövningar bör grundas på lämplig sakkunskap. Hänsyn bör tas till specifik sakkunskap vid utvärderingen av kliniska prövningar som inbegriper försökspersoner som befinner sig i nödsituationer, underåriga, försökspersoner som inte är beslutskompetenta samt gravida och ammande kvinnor och, i lämpliga fall, andra specifika
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
populationsgrupper, till exempel äldre personer eller personer som lider av sällsynta eller mycket sällsynta sjukdomar. Att en sådan hänsyn ska tas framgår av artikel 10 i EU-förordningen. I bestämmelsen anges bland annat att om försökspersonerna är underåriga ska det vid bedömningen av ansökan om tillstånd för klinisk prövning tas särskild hänsyn till pediatrisk sakkunskap eller till råd som inhämtats om kliniska, etiska och psykosociala frågor inom pediatriken. Läkemedelsverkets bör vid sin bedömning av en ansökan om tillstånd om kliniska läkemedelsprövningar beakta bestämmelsen i artikel 10. Kompletterande bestämmelser bedöms inte behöva införas i läkemedelslagen eller läkemedelsförordningen såvitt avser Läkemedelsverkets granskning.
Språket i ansökan och i informationen till försökspersonerna
De uppgifter som en ansökan om tillstånd ska innehålla framgår av artikel 25. Av artikel 26 i EU-förordningen framgår att språket i ansökan, eller delar av den, ska fastställas av den berörda medlemsstaten. Medlemsstaterna ska därvid överväga att godta ett språk som förstås allmänt på det medicinska området. Detta gäller dock inte den information som riktar sig till försökspersonen.
Den information som riktar sig till försökspersonerna eller dennas lagligen utsedda företrädare (jfr punkt 60, 61och 63 i bilaga I till EU-förordningen) bör vara avfattad på svenska. Emellertid bör denna information även få vara avfattad på ytterligare språk, utöver svenska, som försökspersonen eller dennas ställföreträdare förstår. Denna reglering bör införas i den nya läkemedelsförordningen (2015:458) med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen.
Gällande språket i en ansökan om tillstånd så framgår det av språklagen (2009:600) att svenska är huvudspråket i Sverige. Lagen innebär dock inte hinder mot en reglering om att en ansökan får ges in på annat språk. Med beaktande av att engelska är ett språk som används inom läkemedelsforskningen och att det är ett språk som förstås av svenska myndigheter bör det vara tillåtet att lämna in en ansökan om tillstånd till klinisk prövning på människor på engelska. Därmed torde eventuella språkliga hinder minskas för att välja Sverige som prövningsland.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Läkemedelsverket kan, med stöd av verkställighetsbemyndigande, bestämma vilka språk som en ansökan ska vara skriven på för att handläggas i Sverige. Emellertid får det anses lämpligare att reglera detta i läkemedelsförordningen med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen.
Med beaktande av att även lekmän ska delta vid bedömningen av en ansökan vid etikprövningen bör beskrivningen enligt 17 s i bilaga I av rutiner för att uppfylla nationell rätt för insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover från försökspersoner vara skriven på svenska. Även beskrivning av etiska överväganden med anknytning till den kliniska prövningen enligt 17 ag i bilaga I, sammanfattningen av prövningsprotokollet enligt punkt 24 i bilaga I samt den övergripande risk- och nyttobedömningen enligt punkterna 48–49 i bilaga I och punkterna 7 b och 7 e i bilaga II till EU-förordningen bör vara skrivna på svenska. Vidare föreslås det att de uppgifter som ska lämnas enligt punkt 17 s i bilaga I till förordningen ska lämnas i ett separat dokument.
Avgifter
Av artiklarna 86–87 framgår att EU-förordningen inte påverkar medlemsstaternas möjlighet att ta ut avgifter för de verksamheter som fastställs i förordningen. Storleken på avgiften måste dock, enligt bestämmelserna, fastställas på ett öppet sätt och i enlighet med principen om kostnadstäckning. Vidare tillåts medlemsstaterna införa reducerade avgifter för icke-kommersiella kliniska prövningar. När det gäller bedömning om tillstånd till klinisk prövning enligt kapitlen II och III ska medlemsstaterna inte kräva att avgifter betalas till flera olika organ som deltar i denna bedömning.
Enligt 2 kap. 10 § förordning (2010:1167) om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel tar Läkemedelsverket ut en avgift om 45 000 kr för en ansökan om tillstånd att utföra en klinisk läkemedelsprövning på människor. Läkemedelsverket får dock, om det finns särskilda skäl, i det enskilda fallet betala tillbaka eller sätta ned hela eller delar av en avgift. Detta framgår av 6 kap. 4 § ovan nämnda förordning.
Den regionala etikprövningsnämnden tar också ut en avgift. Enligt bilaga 2 till förordningen (2003:615) om etikprövning av
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
forskning som avser människor uppgår avgiften för prövning av ansökan om klinisk läkemedelsprövning till 16 000 kr.
Med tanke på förslaget att Läkemedelsverket ska fatta beslut om tillstånd med stöd av yttrande från berörd etikprövningsnämnd föreslås att Läkemedelverkets avgiftsnivå ökas så att avgiften även omfattar den prövning etikprövningsnämnden gjort. I promemorian om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) föreslås att Läkemedelsverket ska överföra de medel som avser etikgranskningen till inkomsttitel 2559 Regionala etikprövningsnämnder. Förslag till avgifter för etikgranskning avseende kliniska läkemedelsprövningar framgår av nämnda departementspromemoria. Förslag till ytterligare ändringar av avgifter presenteras inte i denna promemoria.
5.5. Skydd för försökspersoner och informerat samtycke
Förslag: I 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen ska det upplysningsvis
anges att bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar på människor finns i förordning (EU) nr 536/2014 samt i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. Vad som i 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen stadgas om klinisk läkemedelsprövning på djur ska anges i en ny bestämmelse, 7 kap. 7 §.
Nuvarande bestämmelser i läkemedelslagen om information till försökspersoner, vårdnadshavare, förvaltare och god man upphävs. Detsamma gäller bestämmelserna i läkemedelslagen om dessa personers lämnande av samtycke och återkallande av samtycke. Bestämmelserna om samtycke och återkallelse av samtycke av djurägaren förs in i en ny bestämmelse, 7 kap. 8 § nya läkemedelslagen.
I läkemedelslagen ska en upplysningsbestämmelse införas om att bestämmelser finns i EU-förordningen gällande information till och samtycke av försökspersoner. I läkemedelslagen ska det även anges att det för en försöksperson som inte är beslutskompetent på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande är en god man eller förvaltare enligt 11 kap. 4 eller 7 § föräldrabalken med
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
behörighet att sörja för den enskildes person som är den lagligen utsedda ställföreträdaren som enligt EU-förordningen ska ge informerat samtycke till läkemedelsprövningen för försökspersonens räkning.
I samma lag ska det även anges att det för en underårig försöksperson är det vårdnadshavaren som är den lagligen utsedda ställföreträdaren som ska ge det informerade samtycket till läkemedelsprövningen. Vidare ska det i lagen stadgas att, utöver vårdnadshavares informerade samtycke till att en underårig får delta i en klinisk läkemedelsprövning, ska den underåriga ge sitt informerade samtycke till att delta i prövningen. Detta ska gälla för den underåriga som har fyllt 15 år men inte 18 år och som inser vad den kliniska prövningen innebär för hans eller hennes del. Ett sådant informerat samtycke ska ges i enlighet med vad regleras om en försöksperson i artikel 29.1 i EU-förordningen.
Bestämmelsen i 7 kap. 5 § nya läkemedelslagen om att en klinisk läkemedelsprövning endast får genomföras om den har samband med sjukdomsbehandling på den som får vård enligt lagen (1991:1128) om psykiatrisk tvångsvård eller lagen (1991:1129) om rättspsykiatrisk vård, ska överföras till det nya 7 kap.
Vidare ska en bestämmelse införas om att sådana kliniska läkemedelsprövningar på människor som genomförs i kluster enligt artikel 30 i EU-förordningen inte får genomföras.
De villkor som ska vara uppfyllda för att genomföra en klinisk prövning på en underårig eller en beslutsoförmögen person enligt 7 kap. 6 och 7 §§ nya läkemedelslagen ska upphävas.
Bedömning: Det bör inte införas något förbud mot att
genomföra sådana kliniska läkemedelsprövningar på försökspersoner som är beslutsoförmögna som kan antas medföra viss nytta för den population som den berörda försökspersonen representerar.
Skälen för förslagen och bedömningen: I kapitel V i Europa-
parlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG finns bestämmelser om skydd för försökspersoner och informerat samtycke. I artikel 28 återfinns
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
de allmänna bestämmelserna med villkor för när en klinisk läkemedelsprövning får genomföras. Ett av dessa villkor är att den förväntade nyttan för försökspersonen eller för folkhälsan motiverar de förutsebara riskerna och olägenheterna och att detta villkor ständigt övervakas.
Av 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen (2015:315) (13 § tidigare läkemedelslagen [1992:859]) framgår att en klinisk undersökning av ett läkemedels egenskaper får utföras för att utreda i vad mån läkemedelet är ändamålsenligt. Vidare anges det i paragrafen att kliniska läkemedelsprövningar får utföras i samband med sjukdomsbehandling eller utan sådant samband. Därutöver anges att en klinisk läkemedelsprövning får utföras på människor endast av en legitimerad läkare eller legitimerad tandläkare och på djur endast av en legitimerad veterinär. Den som utför prövningen ska, enligt bestämmelsen, ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser. Slutligen anges det i bestämmelsen att det även finns bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar på människor i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor och bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar på djur i djurskyddslagen (1988:534).
Som nämns i inledningen av detta kapitel, är en EU-förordning till alla delar direkt bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater. De bestämmelser i svensk lag som upprepar innehållet i förordningen eller som strider mot innehållet i den måste upphävas eller ändras. Med tanke på att vad som i 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen (2015:315) (13 § tidigare läkemedelslagen [1992:859]) anges om kliniska läkemedelsprövningar på människor numera regleras i EU-förordningen bör 7 kap. 1 § nya lagen (13 § tidigare lag) ersättas. I stället bör det upplysningsvis anges i paragrafen att bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar finns i EU-förordningen samt i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. Vad som i 7 kap. 1 § anges om kliniska läkemedelsprövningar på djur bör flyttas till en ny bestämmelse, 7 kap. 7 §.
En bedömning gällande den del av 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen (13 § nuvarande lag) som anger krav på vilken yrkesgrupp som får utföra en klinisk läkemedelsprövning på människor finns i avsnitt 5.7.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Personuppgiftsskydd
Ett av de villkor som enligt artikel 28.1 ska vara uppfyllt är försökspersonernas rätt till skydd av de uppgifter som rör dem i enlighet med bestämmelserna i direktiv 95/46/EG om skydd för enskilda personer med avseende på behandling av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter (dataskyddsdirektivet).
I punkten 17 ak i bilaga I till EU-förordningen anges att det i ansökan om tillstånd till klinisk prövning ska ingå en beskrivning av de åtgärder som vidtagits för att följa tillämpliga regler om skydd av personuppgifter. I den beskrivningen ska särskilt anges de tekniska och organisatoriska åtgärder som kommer att vidtas för att förhindra obehörig åtkomst, obehörigt röjande, obehörig spridning eller ändring samt förlust av information och personuppgifter. Enligt punkten 17 al i bilaga I ska ansökan även innehålla en beskrivning av de åtgärder som kommer att vidtas för att säkerställa att sekretessen när det gäller försökspersonernas journaler och personuppgifter vid kliniska läkemedelsprövningar bevaras. Vidare ska en beskrivning göras av de åtgärder som kommer att vidtas vid eventuella brott mot uppgiftsskyddet i syfte att lindra möjliga negativa följder (punkten 17 am).
Dataskyddsdirektivet är genomfört i svensk rätt genom personuppgiftslagen (1998:204). Ytterligare regleringar bedöms inte behöva införas i svensk rätt i anledning av EU-förordningens referens till dataskyddsdirektivet.
Det kan dock nämnas att dataskyddsdirektivet ger en möjlighet att meddela avvikande bestämmelser i lag och förordning förutsatt att de avvikande bestämmelserna inte strider mot bestämmelserna i dataskyddsdirektivet. Patientdatalagen (2008:355) innehåller vissa sådana avvikande särbestämmelser när det gäller behandling av personuppgifter inom hälso- och sjukvården. När reglering saknas i patientdatalagen är personuppgiftslagens bestämmelser tillämpliga.
Patientdatalagen reglerar vårdgivarnas behandling av personuppgifter inom hälso- och sjukvården. Den medicinska forskning och annan vårdrelaterad forskning som bedrivs av andra huvudmän än vårdgivare faller därmed utanför tillämpningsområdet.
Vårdgivare/sjukvårdshuvudmännen bedriver i betydande omfattning medicinsk och annan forskning inom hälso- och sjukvården. I 26 b § hälso- och sjukvårdslagen (1982:763) åläggs sjuk-
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
vårdshuvudmännen ett ansvar för att medverka vid genomförande av kliniskt forskningsarbete på hälso- och sjukvårdens område samt av folkhälsovetenskapligt forsknings-arbete. När det gäller den s.k. patientnära eller kliniska forskningen som förekommer hos vårdgivare, bedrivs den inte sällan integrerat med patientvården. Forskning respektive patientvård kan emellertid utgöra självständiga verksamhetsgrenar i förhållande till varandra. I förarbetena till patientdatalagen (prop. 2007/08:126 s. 50 f.) anges att den särskilda personuppgiftsbehandling som föranleds av forskningen i den patientnära forskningen regleras inte av patientdatalagen. Vad som därmed avses är dokumentation som enbart sker i forskningssyfte och som inte heller har någon betydelse för vården. Sådan personuppgiftsbehandling regleras, enligt förarbetena, av personuppgiftslagen. Till den del den patientnära forskningen innefattar patientjournalföring eller annan dokumentation som hör till vården, regleras informationshanteringen av patientdatalagen.
Avslutande av deltagande i en klinisk prövning
I artikel 28.3 anges att försökspersonen eller dennas lagligen utsedda ställföreträdare får när som helst avsluta sitt deltagande i prövningen genom att återkalla sitt informerade samtycke. Försökspersonen, eller dennas lagligen utsedda ställföreträdare, får återkalla sitt samtycke utan att det leder till negativa följder och utan att behöva motivera sitt beslut att avsluta deltagandet. I bestämmelsen anges även att de data som erhållits innan samtycket återkallades får användas i prövningen. En liknande reglering finns i svensk rätt i 7 kap. 4 § nya läkemedelslagen (13 c § tidigare lag) där det anges att ett samtycke till deltagande i klinisk läkemedelsprövning får när som helst tas tillbaka med omedelbar verkan. Vidare anges det att de uppgifter som har hämtats in dessförinnan får dock användas i prövningen. I bestämmelsen anges även att ett återtaget samtycke inte får påverka det fortsatta omhändertagandet av patienten eller försökspersonen. Innehållet i 7 kap. 4 § (13 c § tidigare lag) avseende prövningar på människor kommer att finnas i artikel 28.3 i EU-förordningen och därför bör 7 kap. 4 § nya läkemedelslagen (13 c § tidigare lag) upphävas i de delar som avser kliniska läkemedelsprövningar på människor. Bestämmelsen i
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
7 kap. 4 § nya läkemedelslagen om återtagande av samtycke och tillåtelse att använda inhämtade uppgifter omfattar även kliniska läkemedelsprövningar på djur. Denna del av bestämmelsen bör dock införas i en ny paragraf, 7 kap. 8 §.
Informerat samtycke – vuxna försökspersoner
Artikel 29 är en bestämmelse om informerat samtycke. Enligt denna bestämmelse ska försökspersonen bland annat få information som gör det möjligt att förstå den kliniska prövningens karaktär, mål, nytta, konsekvenser, risker och olägenheter, samt information om rätten att vägra delta i prövningen och rätten att när som helst avbryta deltagandet i prövningen. Den information som ges ska vara uttömmande, kortfattad, tydlig, relevant och begriplig för en lekman. Försökspersonen ska få information om prövningen vid en intervju med en medlem av prövningsgruppen men informationen ska även ges skriftligt. Det informerade samtycket ska vara skriftligt och undertecknas av försökspersonen. Om försökspersonen är oförmögen att skriva får samtycke ges och registreras på annat lämpligt sätt i närvaro av minst ett oberoende vittne.
I avsnitten nedan redovisas för bestämmelser som rör försökspersoner som är beslutsoförmögna eller underåriga.
I 7 kap. 2 § första stycket och 3 § första stycket nya läkemedelslagen (13 a § första stycket och 13 b § första stycket tidigare lag) finns bestämmelser med liknande innehåll som det i artikel 29. I de svenska bestämmelserna anges att de patienter eller försökspersoner som avses delta i en klinisk prövning ska få sådan information om prövningen att de kan ta ställning till om de vill delta i den. De ska även informeras om sin rätt att när som helst avbryta sin medverkan. Vidare anges det att samtycke till deltagande av i en klinisk prövning alltid ska inhämtas. Bestämmelsen i 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen (13 b § tidigare lag) omfattar emellertid även kliniska läkemedelsprövningar på djur och i bestämmelsen anges att djurägaren ska samtycka till den kliniska prövningen.
Artikel 29 är direkt tillämplig i Sverige och därför bör de delar av 7 kap. 2 § första stycket och 3 § första stycket nya läkemedelslagen (13 a § första stycket och 13 b § första stycket tidigare lag)
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
som avser kliniska läkemedelsprövningar på människor upphävas. Det bör istället införas en upplysningsbestämmelse om att bestämmelser om information till försökspersoner och samtycke till att delta i en klinisk prövning finns i EU-förordningen. De delar av regleringen som avser samtycke vid kliniska läkemedelsprövningar på djur bör dock flyttas till den ovan föreslagna ny bestämmelsen i 7 kap. 8 § nya läkemedelslagen.
Den föregående intervjun
Som nämns ovan ska information om den kliniska läkemedelsprövningen ges till försökspersonen vid en föregående intervju med en medlem av prövningsgruppen. Den medlem av prövningsgrupen som ska hålla intervjun ska, enligt artikel 29.2 c, vara behörig till det i enlighet med nationell rätt. Sådan behörighet bör regleras i myndighetföreskrift. Stöd för sådan normgivning föreslås i avsnitt 5.18.
Informerat samtycke när försökspersonen är underårig
För försökspersoner som är underåriga ska informationen om den kliniska prövningen ges till den lagligen utsedda ställföreträdaren som i dessa fall ska lämna det informerade samtycket. Detta framgår av artikel 29 men även av artikel 32.1 a i EU-förordningen.
En lagligen utsedd ställföreträdare är, enligt definitionen i artikel 2.20 i förordningen, en fysisk eller juridisk person, myndighet eller organ som i enlighet med den berörda medlemsstatens rätt har befogenhet att lämna informerat samtycke på en icke beslutskompetent försökspersons eller underårig försökspersons vägnar. I svensk rätt innebär det att för en underårig är det dennas vårdnadshavare som kan lämna ett informerat samtycke. Om barnet står under vårdnad av två vårdnadshavare bestämmer de tillsammans (6 kap. 13 § föräldrabalken). Båda vårdnadshavarna ska då samtycka till den underårigas deltagande i den kliniska läkemedelsprövningen.
I detta sammanhang bör det nämnas att vid inhämtande av informerat samtycke rörande en underårigs deltagande i en klinisk prövning anges det i artikel 32.2 att den underåriga ska delta i den
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
processen på ett sätt som är anpassat till hans eller hennes ålder och mentala mognad. I samma artikel anges även att prövarna, eller medlemmar i prövningsgruppen som är utbildade för eller har erfarenhet av att arbeta med barn, har gett den underåriga informationen om prövningen på ett sätt som anpassats till dennas ålder och mentala mognad.
I 7 kap. 2 § andra stycket och 7 kap. 3 § andra stycket nya läkemedelslagen (13 a § andra stycket och 13 b § andra stycket tidigare lag) framgår att om patienten är underårig ska information om den kliniska prövningen lämnas till vårdnadshavarna och det är vårdnadshavarna som ska lämna sitt samtycke till prövningen. Den underåriga ska informeras så långt möjligt om prövningen och den informationen ska lämnas av personal med pedagogisk erfarenhet. När det gäller den underårigas samtycke ska den underårigas inställning så långt möjligt klarläggas.
I 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen (13 b § tidigare lag) anges även att om vårdnadshavarna har samtyckt till prövningen, får den inte utföras om den underåriga inser vad prövningen innebär för hans eller hennes del och motsätter sig att den utförs. En liknande bestämmelse finns i artikel 32.1 c i EU-förordningen. Enligt den bestämmelsen ska prövaren respektera uttryckliga önskemål från en underårig om att vägra delta eller avsluta sitt deltagande. Detta under förutsättning att den underåriga har förmåga att inta en ståndpunkt och bedöma informationen om den kliniska prövningen. Regleringen i artikel 32.1 c får anses likvärdig med regleringen i 7 kap. 3 § andra stycket (13 b § tidigare lag) om att prövning inte får utföras om den underåriga inser vad prövningen innebär för hans eller hennes del och motsätter sig att den utförs.
Eftersom innehållet i 7 kap. 2 § andra stycket och 7 kap. 3 § andra stycket nya läkemedelslagen regleras i EU-förordningen bör de svenska reglerna i dessa delar upphävas. Emellertid bör det i läkemedelslagen anges att det är vårdnadshavaren som för en underårig försöksperson är den lagligen utsedda ställföreträdaren som enligt EU-förordningen ska ge det informerade samtycket till läkemedelsprövningen för försökspersonens räkning.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Reglering om underårigas samtycke till att delta i en klinisk prövning
Som ovan anges framgår det av 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen att det är vårdnadshavarna som ska lämna sitt samtycke till prövningen när en försöksperson är underårig.
Av artikel 29.8 framgår att EU-förordningen inte påverkar tillämpningen av nationell rätt enligt vilken det krävs att den underåriga, utöver den lagligen utsedda ställföreträdaren, ger sitt samtycke till deltagandet. Den underåriga ska då har förmåga att inta en ståndpunkt och bedöma den information som den underåriga får om den kliniska prövningen.
Regleringen i 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen (13 b § tidigare lag) infördes som ett genomförande i svensk rätt av artikel 4 a i direktiv 2001/20/EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. Enligt den artikeln krävs informerat samtycke från föräldrarna eller den legala ställföreträdaren vid klinisk prövning på underåriga och samtycket ska återge den minderåriges förmodade vilja. Av artikel 4 c framgår att en uttrycklig önskan hos en underårig, som har förmåga att formulera en ståndpunkt och bedöma den information som lämnats honom eller henne om att vägra medverka eller när som helst avsluta sin medverkan ska beaktas av prövaren eller, i tillämpliga fall, av den ansvarige prövaren.
I förarbetena till bestämmelsen (prop. 2003/04:32 s. 37) redogjordes bland annat för samtyckesbestämmelserna i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen). Enligt den lagen ska samtycke till deltagande i forskning för underåriga som inte har fyllt 15 år alltid lämnas av vårdnadshavarna. Forskningen får dock inte utföras om den underåriga inser vad forskningen innebär för hans eller hennes del och motsätter sig att den utförs. Om forskningspersonen har fyllt 15 år ska han eller hon själv lämna samtycke, under förutsättning att han eller hon inser vad forskningen innebär för hans eller hennes del. I den situationen krävs alltså inte något samtycke från vårdnadshavarna utan den underåriga avgör själv om han eller hon vill delta i forskningen. Om forskarens bedömning är att den underåriga inte inser vad forskningen innebär och därför inte kan samtycka, ska forskaren vända sig till vårdnadshavarna för att fråga om samtycke.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Vid genomförandet av direktiv 2001/20/EG i svensk rätt fann regeringen att direktivet inte medger utrymme för avvikelser när det gäller kravet på vårdnadshavarnas samtycke. Det ansågs därmed inte möjligt att föreslå en bestämmelse som överensstämmer med etikprövningslagen bestämmelse om samtycke beträffande forskningspersoner under 18 år (prop. 2003/04:32 s. 38).
Av 13 § etikprövningslagen framgår emellertid att bestämmelsen om att den som fyllt femton år ska lämna sitt samtycke inte ska tillämpas om det finns särskilda bestämmelser om samtycke i en annan författning. Till följd härav har bestämmelserna om samtycke i läkemedelslagen företräde framför samtyckesregleringen i etikprövningslagen. Det betyder att en person som är femton år eller äldre inte ska lämnat sitt samtycke till sitt deltagande i en klinisk läkemedelsprövning utan samtycket ska ges av vårdnadshavarna.
Enligt artikel 29.8 i EU-förordningen kan nationell rätt kräva att en underårig själv ska samtycka till deltagande i den kliniska läkemedelsprövningen. Dock ska även den lagliga utsedda ställföreträdaren ge sitt informerade samtycke. I detta avseende skiljer sig den möjlighet EU-förordning ger att reglera underårigas samtycke från etikprövningslagen bestämmelser, eftersom det i etikprövningslagen inte krävs att vårdnadshavarnas ska lämna ett samtycke om den som fyllt femton år samtycker till deltagande.
Vid införande i etikprövningslagen av självbestämmanderätten för en person som fyllt femton år ansågs bestämmelsen utgöra en rimlig avvägning mellan barnets och vårdnadshavarnas bestämmanderätt och förslaget ansågs ligga i linje med vad som anges i FN:s konvention om barnets rättigheter och i Europarådets konvention om mänskliga rättigheter och biomedicin.
Ur ett barnperspektiv, med utgångspunkt i barnets bästa, och utifrån mänskliga rättigheter bör en person som fyllt femton år och som har förmåga att inse vad forskningen innebär för hans eller hennes del själv lämna sitt samtycke till att delta i en klinisk prövning, även om barnets vårdnadshavare också ska lämna samtycke i enlighet med EU-förordningens bestämmelser. Det föreslås därför att en bestämmelse med detta innehåll införs i läkemedelslagen.
I detta sammanhang kan nämnas att det i artikel 32.3 anges att om en försöksperson under loppet av en prövning blir myndig ska dennas informerade samtycke inhämtas innan försökspersonen kan
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
fortsätta sitt deltagande i prövningen. För det fall en underårig har lämnat sitt samtycke till att delta i prövningen enligt ovan föreslagna bestämmelse torde ett nytt samtycke inte behöva inhämtas när personen blivit myndig utan tidigare samtycke fortsätter att gälla.
Informerat samtycke av beslutsoförmögna personer
I artikel 2.2 19 i EU-förordningen anges att med försöksperson som inte är beslutskompetent avses en försöksperson som, utan att anses vara underårig, är oförmögen att lämna sitt informerade samtycke enligt nationell rätt i den berörda medlemsstaten.
För de försökspersoner som inte är beslutskompetenta ska information om prövningen ges till den lagligen utsedda ställföreträdaren som ska lämna det informerade samtycket. Detta framgår av artiklarna 29 och 31.1 a i EU-förordningen. För de personer som är beslutsoförmögna till följd av ett plötsligt livshotande eller annat plötsligt allvarligt medicinskt tillstånd finns en särreglering i artikel 35. En närmare redogörelse för artiklarna 31 och 35 finns nedan.
Gällande informerat samtycke bör även artikel 29.5 i EU-förordningen noteras. Enligt den bestämmelsen ska det kontrolleras att försökspersonen har förstått informationen under den intervju där information om prövningen lämnas. Därvid kan den slutsatsen dras att en person som inte kan tillgodogöra sig informationen om prövningen kan inte heller samtycka till att delta i den, om inte personen har en lagligen utsedd ställföreträdare som kan lämna samtycke eller om förutsättningarna för kliniska läkemedelsprövningar i nödsituationer i artikel 35 är tillämpliga.
Enligt 7 kap. 2 § andra stycket och 3 § tredje stycket nya läkemedelslagen (13 a och 13 b §§ tidigare lag) ska samtycke för en person vars mening inte kan inhämtas på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande inhämtas från en god man eller förvaltare enligt 11 kap. 4 eller 7 § föräldrabalken. Bestämmelserna avser således inhämtande av samtycke från en person som inte är beslutskompeten i enlighet med artikel 2.2 19 i EU-förordningen.
I förarbetena till bestämmelserna förutsågs att det skulle vara tillräckligt att en god man utsågs (prop. 2003/04:32 s. 43 och 75).
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Vidare konstaterade regeringen i den propositionen att om det inte finns någon god man eller förvaltare förordnad med beslutanderätt i fråga om huvudmannens personliga angelägenheter måste anmälan om behov av förordnande göras av den ansvarige prövaren hos överförmyndaren, som gör ansökan till rätten. I förarbetena angavs dock att det saknades klara bestämmelser i svensk rätt om behörigheten i hälso- och sjukvården för legala ställföreträdare för personer som inte själva förmår ge samtycke till åtgärder eller forskning. Den föreslagna bestämmelsen i 7 kap. 3 § tredje stycket nya läkemedelslagen (13 b § tidigare lag) fick därmed anses vara av provisorisk karaktär i avvaktan på resultatet av en utredning om förmyndare, gode män och förvaltare (prop. 2003/04:32 s. 41 ff.). Utredningen om förmyndare, gode män och förvaltare presenterade sitt betänkande 2004 (SOU 2004:112). Betänkandet har emellertid inte lett till ändrad lagstiftning i nu avsedd situation. I september 2015 presenterades ett betänkande med förslag till en reglering avseende vuxna som, p.g.a. att de helt eller delvis inte kan fatta egna beslut, saknar möjlighet att fullt ut vara delaktiga eller på annat sätt utöva sitt självbestämmande i situationer då detta förutsätts inom bland annat hälso- och sjukvård och forskning (SOU 2015:80). I betänkandet lämnas lagförslag om hur en företrädare ska utses för en vuxen forskningsperson som behöver en företrädare vid ställningstagande i en fråga om samtycke. Betänkandet behandlas för närvarande inom Regeringskansliet.
Vad som i EU-förordningen stadgas om en lagligen utsedd ställföreträdare för en beslutsoförmögen person får i avvaktan på att nämnda betänkande behandlas anses vara en god man eller förvaltare. Bestämmelserna i 7 kap. 2 § andra stycket och 3 § tredje stycket nya läkemedelslagen (13 a och 13 b § tidigare lag) avseende lämnande av information till och inhämtande av samtycke från god man eller förvaltare bör tas bort. Dock bör det i en bestämmelse i 7 kap. nya läkemedelslagen anges att det för en försöksperson som inte är beslutskompetent på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande är en god man eller förvaltare enligt 11 kap. 4 eller 7 § föräldrabalken med behörighet att sörja för den enskildes person som är den lagligen utsedda ställföreträdaren som enligt EU-förordningen ska ge informerat samtycke till läkemedelsprövningen för försökspersonens räkning. Därmed regleras under vilka förutsättningar en
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
person kan anses sakna beslutskompetens samt vilka lagligen utsedda ställföreträdare som avses.
Av 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen (13 § b tidigare lag) framgår det även att samtycke till att en beslutsoförmögen person ska delta i en prövning också ska inhämtas från den beslutsoförmögnas närmaste anhöriga. Detta samtycke ska uttrycka patientens förmodade vilja. En liknande reglering finns inte i EU-förordningen. Med beaktande av principen om unionsrättens företräde och spärrverkan kan ytterligare krav på samtycke än de som uppställs i EUförordningen inte uppställas i svensk rätt. Den svenska regleringen om att även anhöriga ska lämna samtycke bör därför upphävas.
I 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen (13 § b tidigare lag) anges vidare att även om samtycke inhämtats av ställföreträdare och anhöriga får prövningen inte utföras om patienten i någon form ger uttryck för att inte vilja delta. I EU-förordningen anges i artikel 31.1 c att prövaren ska respektera uttryckliga önskemål från en beslutsoförmögen försöksperson om att vägra delta eller avsluta sitt deltagande i prövningen. Detta under förutsättning att försöksperson har förmåga att inta en ståndpunkt och bedöma den information om den kliniska prövningen som ska ges enligt artikel 29.2 i EU-förordningen. Till följd av att EU-förordningen reglerar frågan bör ovan nämnda reglering i 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen (13 § b tidigare lag) upphävas. Sammantaget föreslås att 7 kap. 3 § nya läkemedelslagen (13 § b tidigare lag) ska upphävas.
Undertecknande av det informerade samtycket
Av artikel 29.7 framgår att EU-förordningen inte påverkar tillämpningen av nationell rätt som innebär att både försökspersonen som inte är beslutskompetent och hans eller hennes lagsligen utsedda ställföreträdare undertecknar det informerade samtycket. I svenska rätt finns ingen bestämmelse med detta innehåll. Någon anpassning av svensk rätt till denna bestämmelse föreslås därför inte.
Ytterligare bestämmelser gällande personer som är beslutsoförmögna
Förutom de allmänna förutsättningarna i artikel 28 för att utföra av kliniska läkemedelsprövningar uppställer EU-förordningen ytter-
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
ligare villkor som måste vara uppfyllda för att kliniska läkemedelsprövningar ska få utföras på underåriga och icke beslutskompetenta vuxna.
I artikel 31 i EU-förordningen anges de villkor, utöver de som anges i artikel 28, som ska vara uppfyllda innan en prövning kan utföras på en person som inte är beslutskompetent och som inte har gett, eller som inte har vägrat att ge informerat samtycke före beslutsinkompetens inträde. Förutom att den lagligen utsedda ställföreträdare ska ha gett sitt informerade samtycke ska försökspersoner som inte är beslutskompetenta ha fått den information om den kliniska prövningen på ett sätt som är anpassat till deras förmåga att förstå den. Prövaren ska respektera uttryckliga önskemål från en försöksperson som inte är beslutskompetent men som har förmåga att inta en ståndpunkt och bedöma informationen om den kliniska prövningen om att vägra att delta eller när som helst avsluta sitt deltagande i den kliniska prövningen. I detta sammanhang kan det nämnas att enligt artikel 31.3 ska försökspersonen i möjligaste mån delta i förfarandet för inhämtande av informerat samtycke.
Vidare anges det i artikel 31 att inga incitament eller ekonomiska förmåner får ges till försökspersoner eller deras lagligen utsedda ställföreträdare, med undantag för ersättning för utgifter och inkomstförluster med direkt koppling till deltagandet i den kliniska prövningen.
Enligt artikel 31 e och f ska den kliniska prövningen vara avgörande för försökspersoner som inte är beslutskompetenta och data av motsvarande giltighet ska inte kunna erhållas i kliniska läkemedelsprövningar på personer som har förmåga att ge sitt informerade samtycke eller genom andra forskningsmetoder. Den kliniska prövningen ska även ha ett direkt samband med ett medicinskt tillstånd som försökspersonen lider av.
Därutöver ska det enligt artikel 31.1 g finnas vetenskapliga skäl att anta att deltagande i den kliniska prövningen antingen medför (i) en direkt nytta som uppväger riskerna och bördorna för en försöksperson som inte är beslutskompetent, eller (ii) att den kliniska prövningen medför viss nytta för den population som den berörda försökspersonen som inte är beslutskompetent representerar när den kliniska prövningen har ett direkt samband med det livshotande eller försvagande medicinska tillstånd som försöks-
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
personen lider av och prövningen innebär enbart minimala risker och bördor för den berörda försökspersonen som inte är beslutskompetent jämfört med standardbehandlingen av det tillstånd som han eller hon lider av.
Bestämmelser i svensk rätt om de villkor som ska vara uppfyllda för att en klinisk prövning ska få utföras på en person vars mening inte kan inhämtas på grund av sjukdom, psykisk störning eller något annat liknande förhållande finns i 7 kap. 7 § nya läkemedelslagen (13 f § tidigare lag). Enligt den bestämmelsen får en sådan prövning endast ske om följande fyra villkor är uppfyllda. Forskningen ska vara avgörande för att bekräfta uppgifter som erhållits i kliniska läkemedelsprövningar med personer som har förmåga att samtycka till deltagande i prövningar eller genom andra forskningsmetoder. Forskningen ska även hänföra sig direkt till ett livshotande eller försvagande kliniskt tillstånd som den berörda personen lider av och det ska finnas anledning att anta att medicineringen med det läkemedel som ska prövas medför nytta som uppväger riskerna för patienten eller inte innebär några risker alls. Därutöver får inga incitament eller ekonomiska förmåner ges, undantaget kostnadsersättningar.
Bestämmelserna i EU-förordningen är direkt tillämpliga i svensk rätt och bestämmelsen i 7 kap. 7 § (13 f § tidigare lag) bör därför upphävas.
Klinisk prövning på beslutsoförmögna som kan antas ge viss nytta för en population
Enligt artikel 31.2 har medlemsstaterna möjlighet att förbjuda kliniska läkemedelsprövningar på försökspersoner som inte är beslutskomptenta när det inte finns vetenskapliga skäl att anta att deltagande i den kliniska prövning kommer att medföra en direkt nytta som uppväger riskerna och bördorna för försökspersonen.
Enligt svensk rätt ska en klinisk läkemedelsprövning på en beslutsoförmögen person medföra nytta som uppväger riskerna för patienten eller inte innebär några risker alls (jfr 7 kap. 7 § 3 nya läkemedelslagen respektive 13 f § 3 tidigare lag). Denna bestämmelse infördes i samband med genomförandet av direktiv 2001/20/EG om kliniska prövningar av humanläkemedel 2001/20/EG.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Innan genomförandet av direktiv 2001/20/EG om kliniska prövningar av humanläkemedel, fanns det inte några särskilda regler i läkemedelslagen när det gäller kliniska läkemedelsprövningar på icke beslutskompetenta vuxna, förutom ett förbud för prövningar som inte har samband med sjukdomsbehandling på den som enligt föräldrabalken har god man eller förvaltare eller på den som får vård enligt lagen om psykisk tvångsvård eller lagen om rättspsykiatrisk vård. I regeringens proposition om ny läkemedelslag m.m. (prop. 1991/92:107 s. 97) förklarades att när det gäller prövningar som har samband med sjukdomsbehandling är huvudregeln att samtycke ska inhämtas, men att det i undantagsfall kan få förekomma att en patient som inte själv genom sitt samtycke förklarat sig villig att delta ändå ingår i en prövning. Utgångspunkten för lagstiftningen var att ge deltagarna ett rimligt skydd för de risker som är förknippade med prövningar, men i propositionen fastslås att situationen inte är helt jämförbar när det gäller friska försökspersoner jämfört med patienter. Patienten kan ha ett eget intresse av att använda det läkemedel som ska utprövas särskilt när det är fråga om att annan terapi har prövats men inte visat sig ge någon bot eller lindring. Vidare sägs i propositionen att man även bör väga in de mycket speciella fall när de kliniska läkemedelsprövningarna avser att undersöka egenskaper hos ett läkemedel som bara används på personer som är medvetslösa t.ex. s.k. uppvakningsmedel. Om ett krav på absolut samtycke skulle upprätthållas, blev det enligt propositionen omöjligt att pröva sådana läkemedel.
Forskningsetisk granskning har varit mer eller mindre formaliserad i Sverige sedan 1960-talet. På 1970-talet började olika anslagsgivare ställa upp krav på att alla ansökningar om anslag måste vara etikgranskade. Förändringar i de forskningsetiska kommittéernas organisation och verksamhet genomfördes 2003 i och med införandet av lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen). Enligt etikprövningslagen får viss forskning utföras även om forskningspersonen på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande inte kan lämna samtycke (20 § etikprövningslagen). Detta motiveras i propositionen Etikprövning av forskning (prop. 2002/03:50 s. 142 f.) av att det kan finnas ett starkt intresse av forskning i vissa fall. Eftersom dessa personer redan befinner sig i en svår situation, måste särskilda hänsyn tas när
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
det gäller frågan om deras deltagande i forskning. I de fall särskilda bestämmelser om information och samtycke inte ges i annan lagstiftning får forskning utföras på dessa personer bara om vissa särskilda i lagen angivna villkor är uppfyllda. Forskningen får utföras bara om forskningen kan förväntas ge en kunskap som inte är möjlig att få genom forskning med samtycke. Dessutom krävs att forskningen kan förväntas leda till direkt nytta för forskningspersonen. I undantagsfall får forskning utföras även om kravet på direkt nytta för forskningspersonen inte kan uppfyllas. Det gäller dock bara om forskningen genomförs med syftet att bidra till ett resultat som kan vara till nytta för forskningspersonen eller någon annan som lider av samma eller liknande sjukdom eller störning. Forskningen får dessutom bara innebära en obetydlig risk för skada och ett obetydligt obehag för forskningspersonen (21 § etikprövningslagen). Vidare krävs att samråd har skett med forskningspersonens närmaste anhöriga samt med god man eller förvaltare enligt 11 kap. föräldrabalken, om frågan ingår i dennes uppdrag. Forskningen får inte utföras om forskningspersonen i någon form ger uttryck för att inte vilja delta eller om någon av dem som samråd har skett med motsätter sig utförandet (22 § etikprövningslagen).
Etikprövningslagen baseras på Europarådets konvention om mänskliga rättigheter och biomedicin (biomedicinkonventionen). Konventionen anger att särskilda skyddsbestämmelser ska gälla för vuxna som inte kan lämna samtycke till forskning. I artikel 6.3 i biomedicinkonventionen stadgas att i de fall då en vuxen enligt lag saknar förmåga till samtycke till ingreppet på grund av psykiskt handikapp, sjukdom eller liknande orsak får ingreppet endast företas med bemyndigande av hans eller hennes ställföreträdare eller av en myndighet eller en person eller en instans som lagen föreskriver. Vidare ställs det i konventionen upp särskilda regler till skydd för personer som saknar förmåga att samtycka till forskning. I artikel 17 finns regler för när forskning på en person som saknar förmåga att samtycka enligt artikel 5 får bedrivas. Enligt artikel 17.2 får sådan forskning undantagsvis tillåtas även när forskningen inte kommer att kunna vara till direkt nytta för den berörda personens hälsa, förutsatt att forskningen syftar till att, genom en väsentlig förbättring av den vetenskapliga förståelsen av den enskildes tillstånd, sjukdom eller störning bidra till att sådana slutliga resultat
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
kan uppnås som kan vara till fördel för den berörda personen eller för andra personer som tillhör samma åldersgrupp eller som lider av samma sjukdom eller störning eller som lider av samma besvär, och forskningen innebär endast en minimal risk och en minimal olägenhet för den berörda personen.
I ingressen till direktiv 2001/20/EG om kliniska prövningar av humanläkemedel anges att personer som är oförmögna att med rättsligt bindande verkan ge sitt samtycke till medverkan i klinisk prövning bör ges särskilt skydd. Dessa personer får inte medverka i kliniska läkemedelsprövningar om samma resultat kan uppnås genom kliniska läkemedelsprövningar med personer som är förmögna att ge sitt samtycke. I normala fall bör dessa personer endast medverka i kliniska läkemedelsprövningar om det finns grund att anta att medicineringen medför en direkt nytta för patienten som uppväger riskerna. Vidare framhålls i ingressen att det dock finns ett behov av kliniska läkemedelsprövningar som gäller barn för att förbättra den behandling som finns tillgänglig för dem. Barn utgör en sårbar befolkningsgrupp som skiljer sig utvecklingsmässigt, fysiologiskt och psykologiskt från vuxna, vilket gör att ålders- och utvecklingsrelaterad forskning är till stor nytta för dem. Läkemedel, inklusive vaccin, för barn måste prövas vetenskapligt innan de kommer till allmän användning. Detta kan endast uppnås genom att man ser till att läkemedel som sannolikt kommer att få ett betydande kliniskt värde för barn undersöks fullständigt. De kliniska läkemedelsprövningar som behövs i detta syfte bör äga rum under förutsättningar som ger bästa möjliga skydd för försökspersonerna. Av denna anledning finns i tidigare läkemedelslag inget krav på att den kliniska prövningen ska leda till direkt nytta för patienten utan kliniska läkemedelsprövningar på underåriga får utföras om forskningen kan förväntas leda till direkt nytta för denna patientgrupp.
Med utgångspunkt i det man i dag känner till om äldre och dementa personers förmåga att omsätta läkemedel i kroppen (t.ex. hur snabbt substanser bryts ner) så bör denna grupp mycket väl i detta avseende kunna jämföras med underåriga. Åldrandet leder till förändringar i såväl läkemedelsomsättningen som läkemedels effekter på kroppen. Dessa förändringar medför att många läkemedel har en annorlunda och ofta kraftigare verkan hos äldre jämfört med yngre personer. Dessutom är många läkemedel inte utprovade på
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
äldre personer i kliniska läkemedelsprövningar när man tar fram nya läkemedel, vilket medför att den rekommenderade doseringen baseras på yngre människor och därför kan vara olämplig för den äldre människan. T.ex. har vissa antipsykotiska läkemedel, s.k. neuroleptika, visats öka risken för stroke hos äldre med demens. Äldre dementa personer är en grupp som kommer att öka de kommande decennierna och det kommer därför att behövas många fler studier på läkemedelsbehandling av äldre och en ökad kunskap om hur demenssjuka reagerar på läkemedel.
Sammanfattningsvis är det i dag inte tillåtet i Sverige att genomföra kliniska läkemedelsprövningar på den vars mening inte kan inhämtas på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande som avser forskning om det inte finns anledning att anta att medicineringen med det läkemedel som ska prövas medför nytta som uppväger riskerna för patienten eller inte innebär några risker alls. Enligt den nya EUförordningen tillåts även kliniska läkemedelsprövningar på denna grupp av försökspersoner om det finns vetenskapliga skäl att anta att deltagandet i den kliniska prövningen medför viss nytta för den population som den berörda försökspersonen som inte är beslutskompetent representerar. Samtidigt ger EU-förordningen medlemsländerna en möjlighet att införa ett förbud mot kliniska läkemedelsprövningar på försökspersoner som inte är beslutskompetenta när det inte finns några vetenskapliga skäl att anta att deltagande i den kliniska prövningen kommer att medföra en direkt nytta för försökspersonen. EU-förordningen kan i denna del således genomföras i svensk rätt genom att det införs en bestämmelse i läkemedelslagen som förbjuder sådan klinisk läkemedelsprövning som avses i artikel 31.1 g ii i ovan nämnda förordning. Detta skulle i så fall innebära att nuvarande reglering behålls.
Den nuvarande regleringen har dock i olika sammanhang kritiserats för att inte möjliggöra angelägen forskning och utveckling av nya läkemedel för en stor grupp patienter, särskilt när det gäller den växande gruppen äldre dementa personer. Den nya EUförordningen uppställer höga krav för att en klinisk prövning på försökspersoner som inte är beslutkompetenta ska få genomföras. Utöver dessa bestämmelser uppställer etikprövningslagen ett antal krav för att forskningen ska kunna godkännas, bl.a. får forskningen godkännas bara om den kan utföras med respekt för människo-
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
värdet och om de risker som den kan medföra för forskningspersoners hälsa, säkerhet och personliga integritet uppvägs av dess vetenskapliga värde (7 och 9 §§ etikprövningslagen). Forskningen får inte utföras om det förväntade resultatet kan uppnås på ett annat sätt som innebär mindre risker för forskningspersoners hälsa, säkerhet och personliga integritet (10 § etikprövningslagen). Vid etikprövningen ska människors välfärd ges företräde framför samhällets och vetenskapens behov (8 § etikprövningslagen). Utvärderingar gjorda av Statens beredning för medicinsk utvärdering visar att när det gäller att jämföra vilken behandling som ger bäst effekt är randomiserade, kontrollerade studier oöverträffade och ger i allmänhet de säkraste beskeden om nyttan av olika behandlingsmetoder. Randomiserade studier kännetecknas av att patienterna fördelas slumpmässigt till att antingen få en experimentell behandling eller en kontrollbehandling. Det är därför viktigt att det i undantagsfall finns möjlighet att genomföra randomiserade kliniska läkemedelsprövningar även på försökspersoner med nedsatt beslutsförmåga. Därför bör kliniska läkemedelsprövningar på försökspersoner som inte är beslutskompetenta under vissa förutsättningar kunna tillåtas om det finns vetenskapliga skäl att anta att deltagandet i den kliniska prövningen medför viss nytta för den population som den berörda försökspersonen som inte är beslutskompetent representerar. Det bör därför inte införas något sådant förbud i läkemedelslagen som artikel 31.2 i EU-förordningen ger möjlighet till.
Ytterligare bestämmelser om personer som är underåriga
I likhet med reglerna om beslutsoförmögna personer finns det tillkommande bestämmelser om underåriga försökspersoner. I artikel 32 anges de villkor som, utöver de allmänna villkoren i artikel 28, ska vara uppfyllda för att en klinisk läkemedelsprövning ska får utföras på en underårig person. För att klinisk prövnings ska få genomföras på en underårig ska den underårigas lagligen utsedda ställföreträdare ha gett sitt informerade samtycke. Den underåriga ska delta i processen för inhämtande av informerat samtycke på ett sätt som är anpassat till hans eller hennes ålder och mentala mognad och prövarna, eller medlemmar i prövningsgruppen som är ut-
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
bildade för eller har erfarenhet av att arbeta med barn, har gett den underåriga informationen om prövningen på ett sätt som anpassats till dennas ålder och mentala mognad. Prövaren ska respektera uttryckliga önskemål från en underårig som har förmåga att inta en ståndpunkt och bedöma informationen om prövningen om att vägra att delta eller när som helst avsluta sitt deltagande i den kliniska prövningen. Vidare får inga incitament eller ekonomiska förmåner ges till försökspersonen eller hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare, med undantag för ersättning för utgifter och inkomstförluster med direkt koppling till deltagandet i den kliniska prövningen.
Vad gäller den kliniska prövningen ska den syfta till att undersöka behandlingar för ett medicinskt tillstånd som endast förekommer bland underåriga eller den är för underåriga avgörande för validering av data som erhållits i kliniska läkemedelsprövningar på personer som har förmåga att ge sitt informerade samtycke eller genom andra forskningsmetoder. Den kliniska prövningen ska ha ett direkt samband med ett medicinskt tillstånd som den berörda underåriga lider av eller vara av sådan art att den endast kan utföras på underåriga. Vidare ska det finnas vetenskapliga skäl att anta att deltagande i den kliniska prövningen medför en direkt nytta som uppväger riskerna och bördorna för den berörda underåriga personen. En klinisk prövning får även utföras om den är av viss nytta för den population som den berörda underåriga personen representerar och en sådan klinisk prövning innebär enbart minimala risker och bördor för den berörda underåriga jämfört med standardbehandlingen av det tillstånd som han eller hon lider av.
Därtill anges det i artikel 32.3 att en underårig som under loppet av en klinisk prövning blir myndig ska dennas informerade samtycke hämtas innan försökspersoner kan fortsätta delta i prövningen. Ovan finns en redogörelse för de fall en underårig som är femton år eller äldre har lämnat samtycke.
I 7 kap. 6 § nya läkemedelslagen (13 e § tidigare lag) uppställs de villkor som ska vara uppfyllda för att en prövning ska få utföras på en underårig försöksperson. I denna bestämmelse anges att en prövning på en underårig försöksperson endast får utföras om forskningen kan förväntas leda till direkt nytta för denna patientgrupp. Forskningen ska även vara avgörande för att bekräfta uppgifter som erhållits i kliniska läkemedelsprövningar med personer
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
som har förmåga att samtycka till deltagande i prövningar eller genom andra forskningsmetoder. Forskningen ska också hänföra sig direkt till ett kliniskt tillstånd som den underåriga lider av eller är av sådan art att den endast kan utföras på underåriga. Slutligen ska inga incitament eller ekonomiska förmåner ges, med undantag för kostnadsersättningar. Eftersom villkoren nu finns i EU-förordningen bör bestämmelsen i 7 kap. 6 § nya läkemedelslagen (13 e § tidigare lag) upphävas.
Kliniska läkemedelsprövningar avseende vissa grupper
I artikel 33 i EU-förordningen anges vissa ytterligare villkor som, utöver de som anges i artikel 28, ska vara uppfyllda för att utföra en klinisk prövning på gravida eller ammande kvinnor. En sådan särreglering finns inte i svensk rätt för närvarande och bestämmelsen föranleder därmed ingen ändring i lag eller förordning.
I den efterföljande artikeln anges att medlemsstaterna får upprätthålla ytterligare åtgärder för personer som gör obligatorisk militärtjänst, frihetsberövade personer, personer som på grund av ett rättsligt beslut inte får delta i kliniska prövningar eller personer som är bosatta i vård- och omsorgsboenden. I 7 kap. 5 § nya läkemedelslagen (13 d § tidigare lag) anges att en klinisk läkemedelsprövning som inte har samband med sjukdomsbehandling inte får utföras på den som får vård enligt lagen (1991:1128) om psykiatrisk tvångsvård eller lagen (1991:1129) om rättspsykiatrisk vård. Ett beslut om vård enligt nämnda lagar får anses vara ett sådant rättsligt beslut som omfattas av artikel 34 och därmed en sådan åtgärd som får upprätthållas i nationell rätt. Det föreligger inte anledning att upphäva bestämmelsen i 7 kap. 5 § nya läkemedelslagen (13 d § tidigare lag) utan den bör vara kvar i svensk rätt som en särreglering i enlighet med artikel 34 i EU-förordningen. Innehållet i 7 kap. 5 § bör överföras till det nya 7 kapitlet i den nya läkemedelslagen.
Kliniska läkemedelsprövningar i nödsituationer
I artikel 35 i EU-förordningen införs en bestämmelse om när klinisk läkemedelsprövning kan utföras på en person i nödsituation.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Bestämmelsen kan bli tillämplig exempelvis då patienten drabbats av ett plötsligt livshotande medicinskt tillstånd och behöver omedelbar medicinsk vård. I ett sådant fall kan situationen vara sådan att det inte är möjligt att inhämta ett informerat samtycke innan behandling behöver påbörjas. I EU-förordningen uppställs därför stränga regler för när en sådan prövning kan ske. I svensk rätt förekommer ingen bestämmelse med detta innehåll. Artikel 35 föranleder därmed ingen ändring i lag eller förordning.
Informerat samtycke vid prövningar som genomförs i kluster
Artikel 30 i EU-förordningen innehåller en bestämmelse om ett förenklat förfarande att inhämta informerat samtycke från försökspersoner. Detta förenklade förfarande avser sådana kliniska prövningar vars metod kräver att man utser grupper av försökspersoner snarare än enskilda försökspersoner. I dessa fall används prövningsläkemedlet i enlighet med godkännandena för försäljning, och den enskilda försökspersonen får en standardbehandling oavsett om han eller hon godtar eller vägrar att delta i den kliniska prövningen eller avslutar sitt deltagande, så att den enda konsekvensen av ickedeltagande är att data rörande den berörda personen inte används inom ramen för den kliniska prövningen.
Enligt artikel 30.3 a får förenklat förfarande för att inhämta informerat samtycke användas om det inte strider mot nationell rätt i den berörda medlemsstaten.
I Sverige har ett sådant förfarande inte varit tillåtet. Det förenklade förfarandet att inhämta informerat samtycke innebär bland annat att en föregående intervju med försökspersonen inte behöver genomföras och att det informerade samtycket inte behöver dokumenteras. Däremot ska prövaren dokumentera de fall då försökspersonen vägrar delta eller avslutar sitt deltagande i prövningen. För svensk del uppkommer frågan om det finns behov av att införa en sådan ordning som anges i artikel 30 i svensk rätt och hur en sådan reglering beaktar bestämmelserna i Helsingforsdeklarationen. Frågan om att tillåta ett förenklat förfarande för att inhämta informerat samtycke bör utredas särskilt, om det visar sig finnas behov. Utrymme för en sådan utredning finns inte i detta arbete som avser att anpassa svensk rätt till EU-förordningen om kliniska pröv-
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
ningar. I läkemedelslagen bör det anges att en sådan klinisk läkemedelsprövning på människor som avses i artikel 30 i EU-förordningen inte får genomföras.
Ändringar i etikprövningslagen
Enligt 11 a § etikprövningslagen anges att utöver bestämmelserna i den lagen ska även bestämmelserna i 7 kap. 6 och 7 §§ nya läkemedelslagen (13 e och 13 f §§ tidigare lag) tillämpas.
Som ovan framgår föreslås att 7 kap. 6 och 7 §§ nya läkemedelslagen upphävs till följd av att innehållet i bestämmelserna regleras i EU-förordningen. Följaktligen bör 11 a § etikprövningslagen ändras. Denna ändring i etikprövningslagen behandlas dock i promemorian om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som har utarbetats av Utbildningsdepartementet.
5.6. Säkerhetsrapportering
Förslag: En bestämmelse ska införas i läkemedelsförordningen
om att Läkemedelsverket får, under de förutsättningar som anges i artikel 42.3 i EU-förordningen, samtycka till att en sponsor får rapportera misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar som uppstått i Sverige till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket ska därefter vidarerapportera sponsorns rapport till den databas som avses i artikel 40.1 i EU-förordningen.
Skälen för förslaget: Läkemedel avsedda för prövning i anslut-
ning till forskning och utveckling omfattas inte av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Bland dessa läkemedel finns sådana läkemedel som används vid kliniska läkemedelsprövningar. Dessa läkemedel omfattas av särskilda bestämmelser i direktiv 2001/20/EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel som tar hänsyn till deras särdrag. I Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av human-
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
läkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG om kliniska prövningar skiljer man på prövningsläkemedel (det läkemedel som testas och dess referensläkemedel, inbegripet placebo) och tilläggsläkemedel (läkemedel som används vid en klinisk prövning men inte som prövningsläkemedel). Tilläggsläkemedel kan därmed vara bakgrundsläkemedel, provokationsläkemedel, undsättningsläkemedel eller läkemedel som används i utvärderingen av prövningens utfallsmått. I avsnitt 5.7 och 5.8 föreslås att uttrycket tilläggsläkemedel definieras i läkemedelslagen (2015:315) och att uttrycket prövningsläkemedel ändras.
I kapitel VII i EU-förordningen återfinns regler om säkerhetsrapporteringar i samband med kliniska prövningar. Artiklarna 41 och 42 i det kapitlet innehåller skyldigheter för prövaren att rapportera incidenter till sponsorn och sponsorns skyldigheter att rapportera misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar från sponsorn till den Europeiska läkemedelsmyndigheten. Det läkemedel som ska anmälas enligt artiklarna 41 och 42 avser prövningsläkemedel.
Enligt artikel 42.1 ska sponsorn utan dröjsmål elektroniskt rapportera misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar till den databas som den Europeiska läkemedelsmyndigheten ska skapa och upprätthålla enligt artikel 40.1 i EU-förordningen. I artikel 42.3 anges att om sponsorn på grund av resursbrist inte har möjlighet att rapportera till nämnda databas och sponsorn har den berörda medlemsstatens samtycke får denna rapportera till den medlemsstat där den misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningen uppstod. Den medlemsstaten ska rapportera den misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningen i enlighet med artikel 42.1. För Sveriges del bör det vara Läkemedelsverket som, i de fall som anges i artikel 42.3, samtycker till att ta emot anmälningar om misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar från sponsor och därefter vidarebefordrar den informationen till den databas som avses i artikel 40.1 i förordningen. En bestämmelse med detta innehåll bör införas i den nya läkemedelsförordningen (2015:458).
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Säkerhetsrapportering för tilläggsläkemedel
I artikel 46 i EU-förordningen anges att säkerhetsrapportering för tilläggsläkemedel ska ske i enlighet med avdelning IX kapitel 3 i direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel.
Kapitel 3 i direktiv 2001/83/EG innehåller artiklarna 107-107l. Dessa bestämmelser reglerar ingående registrering, rapportering och bedömning av säkerhetsdata gällande läkemedel som godkänts för försäljning. Bestämmelserna i kapitel 3 i direktiv 2001/83/EG är genomförda i svensk rätt genom bestämmelser i läkemedelslagen, läkemedelsförordningen och Läkemedelsverkets föreskrifter. Direktivsbestämmelserna och de svenska bestämmelserna avser läkemedel som är godkända för försäljning, och omfattar därmed även tilläggsläkemedel som är godkända för försäljning. I detta sammanhang kan nämnas att i undantagsfall får tilläggsläkemedel som inte är godkända för försäljning användas vid en klinisk prövning. Detta framgår av artikel 59 i EU-förordningen. I den mån bestämmelserna i artikel 107–107l i direktiv 2001/83/EG ålägger innehavaren av godkännandet av ett läkemedel skyldigheter kommer dessa bestämmelser inte omfatta sådana tilläggsläkemedel som inte har godkänts för försäljning.
Svensk lagstiftningen behöver inte kompletteras i anledning av artikel 46 i EU-förordningen. Emellertid kan nämnas att i de fall bestämmelserna i kapitel 3 i direktiv 2001/83/EG anger en direkt skyldighet för en innehavare av godkännande för försäljning är dessa direktivbestämmelser, genom hänvisningen i artikel 46, direkt tillämpliga. En hänvisning till svensk rätt behöver därmed inte göras. Sådana direkta skyldigheter finns i artiklarna 107.1, 107b.1, 107b.3, 107c.2–3 i direktiv 2001/83/EG.
5.7. Regler om genomförandet av en klinisk prövning
Förslag: Den person som ansvarar för genomförandet av en
klinisk läkemedelsprövning på människor på prövningsstället ska vara en legitimerad läkare eller legitimerad tandläkare.
I läkemedelslagen ska det även fortsättningsvis anges att en klinisk läkemedelsprövning på djur endast får utföras av en
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
legitimerad veterinär samt att den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser.
Tillägg ska göras i läkemedelslagen och lagen om handel med läkemedel som innebär att tilläggsläkemedel, och därmed även sådant tilläggsläkemedel som inte har godkänts för försäljning, får importeras till Sverige samt distribueras av partihandlare och förmedlas. I läkemedelslagen ska uttrycket tilläggsläkemedel definieras.
Läkemedelverket ska vara den behöriga myndigheten som avses i artikel 58 i EU-förordningen.
Skälen för förslagen
Lämplighet hos de som deltar i genomförandet av en klinisk prövning
Enligt artikel 49 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG ska prövaren vara läkare enligt definitionen i nationell rätt eller så ska prövaren utöva ett yrke som i den berörda medlemsstaten ger behörighet att fungera som prövare på grund av den vetenskapliga bakgrund och erfarenhet av patientvård som krävs. Av 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen (2015:315) (13 § tidigare läkemedelslag [1992:859]) framgår att en klinisk läkemedelsprövning får utföras på människor endast av en legitimerad läkare eller legitimerad tandläkare samt att den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser. Denna reglering bör vara kvar i läkemedelslagen men införas i 7 kap. 2 § och med en utformning som ligger närmare den som anges i artikel 49.
Lämplighet hos den som utför en klinisk läkemedelsprövning på djur
I 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen (13 § tidigare lag) anges även att en klinisk läkemedelsprövning på djur endast får utföras av en legitimerad veterinär samt att den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser. Denna del av bestämmelsen bör finnas kvar i läkemedelslagen, men flyttas till en ny paragraf, 7 kap. 7 § nya läkemedelslagen.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Arkivering av prövningspärm och patientjournaler
Av artikel 58 i EU-förordningen framgår att sponsorn och prövaren ska arkivera innehållet i prövningspärmen i minst 25 år efter den kliniska prövningens slut, såvida inte en längre arkiveringsperiod följer av andra delar av unionsrätten. Enligt samma bestämmelse ska försökspersonernas patientjournaler dock arkiveras i enlighet med nationell rätt. Enligt 3 kap. 17 § första stycket patientdatalagen (2008:355) ska patientjournalen sparas i minst tio år. I samma bestämmelse bemyndigas regeringen eller den myndighet regeringen bestämmer att föreskriva om längre arkiveringstider. Socialstyrelsen har i 4 § patientdataförordningen (2008:360) bemyndigats att meddela föreskrifter om att vissa slags journalhandlingar ska bevaras under längre tid än vad som sägs i 3 kap. 17 § första stycket patientdatalagen.
Med tanke på att patientjournalerna innehåller bakgrundsuppgifter till den information som finns i prövningspärmen och att innehållet i denna pärm ska arkiveras i 25 år bör även de underliggande uppgifterna sparas lika länge. Socialstyrelsen bör därför föreskriva att patientjournaler som omfattar kliniska läkemedelsprövningar ska arkiveras i minst 25 år.
I artikel 58 anges även att innehållet i prövningspärmen ska arkiveras på ett sådant sätt att uppgifterna lätt kan tillhandahållas och tillgängliggöras på begäran av de behöriga myndigheterna. I detta fall bör Läkemedelsverket vara den behöriga myndigheten att begära ut nämnda uppgifter. Detta bör regleras i läkemedelsförordningen (2015:458).
Möjlighet att föra in vissa tilläggsläkemedel till Sverige
I EU-förordningen införs ett nytt begrepp som rör tilläggsläkemedel. Ett tilläggsläkemedel är enligt definitionen i artikel 2.2 8 ett läkemedel som används i samband med en klinisk prövning i enlighet med prövningsprotokollet men inte som prövningsläkemedel. Tilläggsläkemedel kan därmed vara bakgrundsläkemedel, provokationsläkemedel, undsättningsläkemedel eller läkemedel som används i utvärderingen av prövningens utfallsmått.
Enligt artikel 59 i EU-förordningen får endast tilläggsläkemedel som har godkänts för försäljning användas i kliniska prövningar. I
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
bestämmelsens andra punkt finns emellertid ett undantag. Enligt denna punkt får tilläggsläkemedel som inte är godkänt för försäljning användas om det inte finns några tilläggsläkemedel som godkänts för försäljning i unionen eller om sponsorn inte rimligen kan förväntas använda ett tilläggsläkemedel som godkänts för försäljning. Grunderna för detta ska anges i prövningsprotokollet. I bestämmelsen anges vidare att medlemsstaterna ska se till att icke godkända tilläggsläkemedel får släppas in på deras territorium för att användas i en klinisk prövning i enlighet med bestämmelsens andra punkt. Svensk rätt bör anpassas för att möjliggöra att icke godkända tilläggsläkemedel får släppas in i Sverige för att användas i en klinisk prövning i enlighet med artikel 59.2. Det föreslås att tillägg görs i 9 kap. 1 § andra stycket nya läkemedelslagen (17 § andra stycket tidigare läkemedelslag) så att även tilläggsläkemedel får importeras med stöd av särskilt tillstånd meddelat av Läkemedelsverket. Därtill bör en definition av tilläggsläkemedel läggas till i läkemedelslagen. Definitionen bör vara densamma som den definition av tilläggsläkemedel som finns i artikel 2.2 8 i EU-förordningen.
Förutom import av tilläggsläkemedel från tredje land kan behov finnas att ta in ett tilläggsläkemedel till Sverige som visserligen inte är godkänt i Sverige men i ett annat EU-land. Enligt 3 kap. 3 § 7 och 3 a kap. 2 § 1 lagen (2009:366) om handel med läkemedel får prövningsläkemedel distribueras av den som bedriver partihandel och förmedlas av den som förmedlar av läkemedel. Dessa bestämmelser bör omfatta även tilläggsläkemedel och det föreslås att nämnda bestämmelser kompletteras i detta avseende.
5.8. Tillverkning och import
Förslag: Uttrycket prövningsläkemedel i läkemedelslagen ska
ersättas med uttrycken prövningsläkemedel för människor och prövningsläkemedel för djur. Dessa uttryck ska definieras i lagen.
I läkemedelslagen ska en upplysningsbestämmelse införas i 8 kap. 1 § nya läkemedelslagen om att för tillverkning av sådana tilläggsläkemedel och prövningsläkemedel för människor som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
försäljning men där läkemedlet ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, finns bestämmelser i kapitel IX i EU-förordningen. Vidare ska det i 8 kap. 2 § samma lag anges att Läkemedelsverket meddelar tillstånd till tillverkning av prövningsläkemedel för människor i enlighet med artikel 61 i EU-förordning.
Nuvarande bestämmelse om tillstånd till import av prövningsläkemedel i läkemedelslagen bör avse prövningsläkemedel för djur. Vidare ska det i 9 kap. 1 § läkemedelslagen anges att Läkemedelsverket beslutar om tillstånd i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen i frågor om import av sådana prövningsläkemedel för människor som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning. En upplysningsbestämmelse ska införas i 9 kap. 2 § nya läkemedelslagen om att bestämmelser om import av ovan nämnda prövningsläkemedel finns i EU-förordningen.
Vidare ska det i 9 kap. 5 § nya läkemedelslagen anges att kraven på den som importerar aktiva substanser avsedda för humanläkemedel inte ska gälla för tilläggsläkemedel eller prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor i den mån dessa inte har godkänts för försäljning eller har godkänts för försäljning men läkemedlet ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning.
Därtill ska en ändring införas i 10 kap. 1 § nya läkemedelslagen så att det i den paragrafen anges att bestämmelser om tillverkning och import av radioaktiva läkemedel som ska användas som prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel finns i kapitel IX i EU-förordningen och att andra radioaktiva läkemedel får beredas endast på sjukhus och apotek samt får användas endast på sjukhus, om inte Läkemedelsverket i det enskilda fallet medger något annat.
Bestämmelserna om tidsfrister för beslut, tillstånd för tillverkning och import i 5 kap. 1 §, 6 kap. 3 § och 7 kap. 1 §läkemedelsförordningen ska ändras för att anpassas till föreslagna ändringar om tillstånd till tillverkning och import av vissa läkemedel.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Skälen för förslagen
Krav på tillverkning enligt EU-förordningen
I kapitel IX i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG finns bestämmelser om tillverkning av prövningsläkemedel. De prövningsläkemedel som avses är sådana som inte godkänts försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning (jfr artikel 64 i EU-förordningen). Enligt artikel 61.1 i EU-förordningen kräver tillverkning av ovan nämnda prövningsläkemedel tillstånd. De krav som ska uppfyllas för att få sådant tillverkningstillstånd anges i artikel 61.2. Av denna bestämmelse framgår att utrymmena, den tekniska utrustningen och kontrollmöjligheterna ska motsvara kraven i EU-förordningen samt att sökanden ska ha tillgång till minst en sakkunnig person. I artikel 61.3 anges de uppgifter som tillståndsansökan ska innehålla.
Vidare föreskrivs det i artikel 61.4 att artiklarna 42–45 och 46 e i direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel ska i tillämpliga delar även tillämpas på det tillstånd som avses i artikel 61.1. Artiklarna 42–45 och 46 e i direktiv 2001/83/EG innehåller bestämmelser om att det är ansvarig myndighet i medlemsstaten som ska utfärda tillverkningstillstånd och inom vilka tidsfrister sådant beslut om tillstånd ska meddelas. Artikel 61.5 anger vilka processer som inte kräver tillverkningstillstånd. I dessa fall ska medlemsstaterna ställa lämpliga och proportionerliga krav på processerna (artikel 61.6). I artiklarna 62 och 63 finns bestämmelser om sakkunniga personers skyldigheter och om att tillverkning ska ske enligt god tillverkningssed.
Gällande tilläggsläkemedel anges det i artikel 65 att om ett sådant läkemedel inte är godkänt för försäljning eller om ett tilläggsläkemedel som har godkänts för försäljning ändras, men denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, ska läkemedlet tillverkas i enlighet med sådan god tillverkningssed som avses i artikel 63.1 eller minst motsvarande krav för att säkerställa att det är av tillräckligt hög kvalitet.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Definitioner
I 2 kap. 1 § nya läkemedelslagen (1 § tidigare lag) anges att med prövningsläkemedel avses en farmaceutisk beredning av en eller flera aktiva substanser eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk läkemedelsprövning. Uttrycket innefattar även produkter som redan har godkänts för försäljning men som används eller tillverkas på annat sätt än det godkända, används för en icke godkänd indikation, eller används för att få ytterligare information om en redan godkänd användning. Definitionen omfattar prövningsläkemedel som används vid kliniska läkemedelsprövningar på människor såväl som på djur.
I artikel 2.2. 5 i EU-förordningen definieras prövningsläkemedel som ett läkemedel som håller på att prövas eller används som referens, även ett placebopreparat, i en klinisk prövning.
Läkemedelslagens definition av prövningsläkemedel för användning på människor bör överensstämma med den i EU-förordningen. Därför föreslås att uttrycket prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor införs och att med uttrycket avses ett läkemedel enligt definitionen i artikel 2.2 5 i EU-förordningen. Därutöver bör en definition av prövningsläkemedel för djur införas. Det senare uttrycket bör ha samma definition som uttrycket prövningsläkemedel har för närvarande, men med förtydligandet att den kliniska läkemedelsprövningen som avses ska utföras på djur.
Krav på tillverkning
Kraven på tillverkning av nu aktuella prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel anges i EU-förordningen. Av 8 kap. 1 § nya läkemedelslagen (15 § tidigare läkemedelslagen) framgår att tillverkning ska ske i ändamålsenliga lokaler och utföras med hjälp av ändamålsenlig utrustning och även i övrigt ske i enlighet med god tillverkningssed. Vidare ska en sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande se till att kraven på läkemedlens och mellanprodukternas kvalitet och säkerhet uppfylls. Som ovan framgår ställs liknande krav på tillverkningen i artiklarna 61.2 och 63. Därutöver stadgas i artikel 62 vissa skyldigheter för den sakkunniga personen.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Bestämmelserna i EU-förordningen utgör lex specialis och de har därför företräde framför de krav som anges i läkemedelslagens bestämmelse. En upplysningsbestämmelse bör dock införas i läkemedelslagen om att bestämmelser om tillverkning av tilläggsläkemedel och prövningsläkemedel för människor finns i kapitel IX i EU-förordningen. Av artiklarna 64 och 65 framgår att de läkemedel som avses är de som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning. Den föreslagna bestämmelsen ska utformas med beaktande av dessa artiklar.
T
i
llstånd för tillverkning
I svensk rätt finns krav på tillverkningstillstånd i 8 kap. 2 § nya läkemedelslagen (16 § tidigare lag). I den bestämmelsen anges att yrkesmässig tillverkning av läkemedel kräver tillstånd av Läkemedelsverket. Begreppet läkemedel omfattar även prövningsläkemedel. Emellertid angavs det i förarbetena att med begreppet ”yrkesmässig” ligger att tillverkningen sker regelmässigt eller i större omfattning och dessutom syftar till försäljning av läkemedlet. Det anförs vidare att från tillståndskravet undantas därför tillverkning uteslutande för undervisning eller forskningssyfte (prop. 1991/92:107 s. 100).
Att tillstånd krävs för tillverkning av sådana prövningsläkemedel framgår av artikel 61.1 i EU-förordningen. I 8 kap. 2 § nya läkemedelslagen föreslås det att ett tillägg införs om att tillstånd för tillverkning av prövningsläkemedel i enlighet med artikel 61 i EUförordningen meddelas av Läkemedelsverket. Tillstånd enligt 61.1 avser sådana prövningsläkemedel inte är godkända för försäljning. Av artikel 64 framgår att tillstånd enligt artikel 61.1 även ska meddelas för tillverkning av prövningsläkemedel som har godkänts för försäljning men där ändringar av läkemedlet inte omfattas av godkännandet. Vidare anges det vissa undantag från kravet på tillstånd i artikel 61.5. Dessa begränsningar får anses följa av ovan föreslagna lydelse i 8 kap. 2 §. Nedan finns en närmare redogörelse för undantagen från kravet om tillstånd i artikel 61.5.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Tidsfrister
Som nämns ovan anges det i artikel 61.4 att artiklarna 42–45 och 46 e i direktiv 2001/83/EG ska i tillämpliga delar även tillämpas på det tillstånd som avses i artikel 61.1. Direktivets bestämmelser anger att det är ansvarig myndighet i medlemsstaten som ska utfärda tillverkningstillstånd, att sådant tillstånd ska meddelas inom 90 dagar från det att ansökan kom in men tidsfristen att meddela beslut kan förlängas om vissa kompletteringar begäras in.
Av 7 kap. 1 § läkemedelsförordningen (2015:458) framgår de tidsfrister som Läkemedelsverket ska fatta beslut om tillstånd till tillverkning enligt tidigare 16 § läkemedelslagen. Dessa frister bör ändras och avse tillstånd till tillverkning enligt artikel 61 i EU-förordningen. Vidare bör bestämmelsen i 5 kap. 1 § läkemedelsförordningen, som reglerar utformningen av tillstånd till tillverkning, omfatta även sådana tillverkningstillstånd som meddelas i enlighet med artikel 61. Dessa förordningsändringar får meddelas med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen.
Undantag från kravet på tillverkningstillstånd
I artikel 61.5 anges undantag från kravet på tillverkningstillstånd. Det är tre processer som undantas från tillståndskravet. Dessa processer är ommärkning eller ompackning av prövningsläkemedel, beredning av radioaktiva läkemedel som används i diagnostiska prövningsläkemedel samt beredning av läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept för en enskild patient eller beredning av läkemedel som bereds på apotek enligt indikationerna i en farmakopé och som ska delas ut till de patienter som betjänas av apoteket i fråga. För att undantaget från tillståndskravet ska gälla krävs det att processerna sker på sjukhus, primärvårdsinrättningar eller klinik av farmaceuter eller andra personer som enligt nationell rätt är behöriga att utföra detta. Vidare ska det aktuella läkemedlet vara avsett att användas på sjukhus, primärvårdsinrättningar eller klinik som deltar i samma kliniska prövning i samma medlemsstat.
Enligt ovan föreslagna tillägg i 8 kap. 2 § nya läkemedelslagen (16 § tidigare lag) framgår att Läkemedelsverket meddelar beslut om tillstånd för tillverkning av prövningsläkemedel för människor i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen. Hänvisningen till
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
artikel 61 innebär att nämnda tillstånd inte behöver meddelas för de processer som anges i artikel 61.5.
Radioaktiva läkemedel
Som anges ovan krävs det enligt artikel 61.1 tillstånd för tillverkning av prövningsmedel. I artikel 61.5 b regleras ett undantag från tillståndskravet. Ett av dessa undantag gäller beredning av sådana radioaktiva läkemedel som används i diagnostiska prövningsläkemedel under förutsättning att beredningen sker på sjukhus, primärvårdsinrättningar eller klinik av farmaceuter eller andra personer som enligt nationell rätt är behöriga att utföra detta. Vidare anges det i bestämmelsen att det aktuella läkemedlet ska vara avsett att användas på sjukhus, primärvårdsinrättningar eller klinik som deltar i samma kliniska prövning i samma medlemsstat.
Av det föreslagna tillägget i 8 kap. 2 § nya läkemedelslagen framgår att Läkemedelsverket ska meddela sådana tillstånd för tillverkning som avses i artikel 61. Nedan föreslås även en likalydande ändring i 9 kap. 2 § nya läkemedelslagen, varvid det föreslås att Läkemedelsverket även ska meddela tillstånd för import i enlighet med artikel 61.
I 10 kap. 1 § andra stycket nya läkemedelslagen (19 § tidigare lag) anges att radioaktiva läkemedel endast får beredas på sjukhus eller apotek och dessa läkemedel får endast användas på sjukhus, om Läkemedelsverket för ett enskilt fall inte medgett annat. EUförordningens bestämmelser om tillverkning och import av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel och därmed även förordningen krav på tillstånd till tillverkning och import av prövningsläkemedel omfattar även sådana läkemedel som är radioaktiva. Det föreslås att det i 10 kap. 1 § andra stycket nya läkemedelslagen ska framgå att bestämmelser om tillverkning och import av radioaktiva läkemedel som ska användas som prövningsläkemedel finns i kapitel IX i EU-förordningen och att nuvarande reglering avser övriga radioaktiva läkemedel.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Farmaceuter
Som framgår av artikel 61.5 a–c så kan medlemsstaterna ha bestämmelser som medger att andra personer än farmaceuter får utföra de processer som nämns i artikel 61.5 a–c.
I svensk rätt finns regler att vid tillverkning av läkemedel för visst tillfälle (extemporeapotek) ska extemporeapoteket vara bemannad med en eller flera farmaceuter (8 kap. 1 § nya läkemedelslagen). Vidare finns det bestämmelser om att öppenvårdsapoteken och sjukhusapoteken ska vara bemannade med farmaceuter i lagen (2009:366) om handel med läkemedel. Med farmaceut avses enligt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit, den som är behörig att utöva yrke som apotekare eller receptarie enligt 4 kap. 4 § patientsäkerhetslagen (2010:659).
I ovan nämnda bestämmelser anges att apotek ska vara
bemannade med en eller flera farmaceuter, medan det i EU-förord-
ningen anges vilka processer som farmaceuter eller annan personal ska utföra. Därutöver kan nämnas att i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2014:4) om beredning av radioaktiva läkemedel finns bestämmelser om bland annat organisation och personal varvid anges att utöver en sakkunnig person ska övrig personal ha lämplig utbildning och erfarenhet för sina arbetsuppgifter.
Det föreslås att Läkemedelsverket bemyndigas att föreskriva huruvida annan personal än farmaceuter ska få vara behöriga att utföra beredning av de processer som anges i artikel 61.5 a–c. Bemyndigande för sådant normgivande finns i 18 kap. 5 § 1 nya läkemedelslagen (16 c § tidigare lag) och 9 kap. 7 § nya läkemedelsförordningen (7 kap. 4 § tidigare förordning).
I artikel 61.6 anges att medlemsstaterna ska ställa lämpliga och proportionerliga krav på de processer som anges i artikel 61.5 för att garantera försökspersonernas säkerhet och att de data som genererats vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta. Sådana krav bör regleras genom myndighetsföreskrifter med stöd av ovan nämnda bemyndiganden.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Tillstånd till import
Enligt artikel 61.1 krävs tillstånd för import av prövningsläkemedel. I likhet med vad som gäller för tillverkning finns de krav som ska uppfyllas för att få sådant tillstånd i artikel 61.2. Enligt bestämmelsen ska utrymmen, den tekniska utrustningen och kontrollmöjligheterna motsvara kraven i EU-förordningen och sökanden ska ha tillgång till minst en sakkunnig person. I artikel 61.3 anges de uppgifter som tillståndsansökan ska innehålla.
Emellertid omfattar artikel 61 endast sådana prövningsläkemedel som inte är godkända för försäljning eller som har godkänts för försäljning men som ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet av försäljning (jfr artikel 64).
Av 9 kap. 1 § nya läkemedelslagen (17 § tidigare lag) framgår att läkemedel får importeras från ett tredje land endast av den som har tillverkningstillstånd eller särskilt tillstånd till import. Ett särskilt tillstånd till import får meddelas av Läkemedelsverket. Av bestämmelsens andra stycke framgår att Läkemedelsverket får besluta om sådant särskilt importtillstånd vad gäller prövningsläkemedel. Denna punkt bör ändras till att avse prövningsläkemedel för djur eftersom Läkemedelsverket även fortsättningsvis ska få meddela särskilt importtillstånd för dessa prövningsläkemedel.
I avsnitt 5.7 finns förslag till tillägg i bestämmelsen gällande tillstånd till import av tilläggsläkemedel.
I 6 kap. 3 § nya läkemedelsförordningen (2015:458) anges att tillstånd till import av prövningsläkemedel enligt 9 kap. 1 § andra stycket 3 läkemedelslagen endast får beviljas den som har tillgång till en sakkunnig person i sin organisation. Denna bestämmelse bör ändras och omfatta ovan nämnda läkemedel, dvs. prövningsläkemedel för djur och tilläggsläkemedel.
I anledning av artikel 61 bör det i 9 kap. 1 § nya läkemedelslagen läggas till att, med undantag av första och andra styckena, tillstånd för import av prövningsläkemedel ska meddelas i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen och att det är Läkemedelsverket som meddelar sådant tillstånd. Detta tillstånd till import ska begränsas till att avse sådana prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor som inte är godkända för försäljning eller som är godkända för försäljning men eventuella ändringar av det godkända läkemedlet inte omfattas av godkännandet för försäljning.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Krav på den som importerar prövningsläkemedel
Bestämmelsen i 9 kap. 2 § nya läkemedelslagen (17 c §tidigare lag) innehåller krav på att den som importerar läkemedel och mellanprodukter anlitar en sakkunnig person som ansvarar för kontroller av varje tillverkningssats av läkemedel som importeras från ett land utanför EES.
I artikel 61.2 och med beaktande av artikel 64 i EU-förordningen anges att den som importerar sådana prövningsläkemedel som inte godkänts för försäljning eller som inte ska användas i enlighet med meddelat godkännande, ska ha tillgång till en sakkunnig person. Vidare anges det i artikel 62 de skyldigheter sakkunniga personer har. Bestämmelserna i EU-förordningen har företräde framför de krav som anges i läkemedelslagens bestämmelse. Det föreslås därför att det i 9 kap. 2 § andra stycket införs en upplysningsbestämmelse om att bestämmelser om import av prövningsläkemedel för människor i ovan nämnda omfattning finns i EU-förordningen.
Ytterligare ändringar i läkemedelslagen
Som ovan framgår återfinns i EU-förordningen de krav som ställs på tillverkning och import av de prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel som inte är godkända för försäljning eller som inte avses användas enligt meddelat godkännande för försäljning.
I 9 kap. 5 § nya läkemedelslagen (17 a–b §§ tidigare lag) uppställs vissa krav gällande import av aktiva substanser avsedda för humanläkemedel. Sådan import får enligt bestämmelsen endast ske om de har tillverkats i enlighet med standarder som är åtminstone likvärdiga med god tillverkningssed och om de åtföljs av en skriftlig bekräftelse från behörig myndighet i exportlandet vilken utvisar att god tillverkningssed har följts. Därutöver anges det i 9 kap 2 § nya läkemedelslagen att den som importerar läkemedel eller mellanprodukter från ett land utanför Europeiska ekonomiska samarbetsområdet med stöd av tillstånd till tillverkning ska anlita en sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande som ska ansvara för kontroll av att varje tillverkningssats av läkemedel. Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer har i 18 kap. 7 § nya läkemedelslagen bemyndigats att meddela före-
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
skrifter om undantag från kravet på skriftlig bekräftelse från skyldigheten att företa kontroll av tillverkningssatserna.
De krav som anges i 9 kap. 5 § nya läkemedelslagen (17 a–c §§ tidigare lag) är ett genomförande av artikel 46 b i direktiv 2001/83. Detta direktiv omfattar dock inte läkemedel som används för forskning och utveckling (jfr artikel 3.3 i det direktivet). Inte heller i EU-förordningen anges att direktivets artikel 46 b ska tillämpas på prövningsläkemedel eller tilläggsläkemedel. Det föreslås därför att en ändring görs i 9 kap. 5 § nya läkemedelslagen varigenom det framgår att kraven i 9 kap. 5 § inte gäller för tilläggsläkemedel eller prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor i den mån dessa inte har godkänts för försäljning eller har godkänts för försäljning men läkemedlet ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning.
5.9. Förmedling och distribution av prövningsläkemedel
Förslag: I lagen om handel med läkemedel ska tillägg införas om
att prövningsläkemedel för människor och för djur samt tilläggsläkemedel får förmedlas samt distribueras av den som bedriver partihandel med läkemedel.
Skälen för förslaget: Europaparlamentets och rådets förordning
(EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG innehåller inte bestämmelser om distributionen av prövningsläkemedel eller tilläggsläkemedel inom medlemsstaten. Detta regleras inte heller av direktiv 2001/20/EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel.
Av 3 kap. lagen (2009:366) om handel med läkemedel framgår att prövningsläkemedel får distribueras av den som har tillstånd att bedriva partihandel. Med partihandel avses, enligt 1 kap. 4 §, verksamhet som innefattar anskaffning, innehav, export, leverans eller försäljning. Försäljningen får dock inte vara att anse som detaljhandel. Med uttrycket detaljhandel avses i lagen en försäljning till
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
konsument, sjukvårdshuvudman, sjukhus eller annan sjukvårdsinrättning eller till den som är behörig att förordna läkemedel.
Av 3a kap. lagen om handel med läkemedel anges att prövningsläkemedel även får förmedlas av den som anmält denna verksamhet till behörig myndighet i den stat inom EU som personen har fast adress i. Enligt 1 kap. 4 § är förmedling en verksamhet som är knuten till försäljning eller köp av humanläkemedel och som inte är att anse som partihandel. Vidare ska verksamheten ske utan fysisk hantering genom självständig förhandling åt en juridisk person.
Som anges i avsnitt 5.8 föreslås att uttrycket prövningsläkemedel i läkemedelslagen ersätts med ”prövningsläkemedel för människor” och ”prövningsläkemedel för djur”. Uttrycket prövningsläkemedel i 3 kap. 3 § och 3 a kap. 2 § lagen om handel med läkemedel ska följdenligt ändras till de nya begreppen.
Därutöver föreslås det i avsnitt 5.7 att uttrycket tilläggsläkemedel ska införas i läkemedelslagen. För att möjliggöra kliniska läkemedelsprövningar som även innebär användning av tilläggsläkemedel bör ovan nämnda bestämmelser kompletteras så att även tilläggsläkemedel får förmedlas samt att den som bedriver partihandel får distribueras tilläggsläkemedel.
Ytterligare förslag rörande distribution av prövnings- och tilläggsläkemedel kommer inte att lämnas i denna promemoria. Sådana ändringar får utredas separat.
5.10. Märkning
Bedömning: Bestämmelserna om märkning i artiklarna 66–69 i
EU-förordningen kräver inte några nya eller ändrade bestämmelser i lag eller förordning.
Skälen för bedömningen: Bestämmelser om märkning finns i
kapitel X i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG. I artikel 66 anges vilken märkning som prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel som inte är godkända för försäljning ska ha. Av artikel 67 framgår att prövningsläkemedel eller tilläggsläkemedel som är godkända för försäljning ska vara märkta enligt artikel 66.1 eller så ska
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
dessa läkemedel vara märkta i enlighet med avdelning V i direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Avdelning V i direktiv 2001/83 omfattar artiklarna 54– 69. Dessa artiklar är genomförda i svensk rätt genom 4 kap. 1 § andra stycket och 18 kap. 3 § 1 nya läkemedelslagen (2015:315) (4 § tidigare läkemedelslagen [1992:859]), 9 kap. 12 § nya läkemedelsförordningen (2015:458) (10 kap. 5 § tidigare läkemedelsförordningen [2006:272]) samt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2005:11) om märkning och bipacksedlar för läkemedel. Därutöver har Läkemedelsverket meddelat föreskrifter om märkning av prövningsläkemedel i 6 kap. 8 § Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. Eventuella anpassningar till svensk rätt bör i anledning av artikel 67 göras genom myndighetsföreskrifter. Stöd för sådan normgivning finns i 9 kap. 3 och 11 §§ nya läkemedelsförordningen.
Enligt artikel 68 ska märkningsbestämmelserna i artiklarna 66 och 67 inte tillämpas på radioaktiva läkemedel som används som diagnostiska prövningsläkemedel eller som diagnostiska tilläggsläkemedel. Dessa radioaktiva läkemedel ska dock märkas på lämpligt sätt för att garantera försökspersonernas säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta. Eventuella anpassningar av artikel 68 till svensk rätt bör ske genom myndighetsföreskrifter. Stöd för sådan normgivning finns i 9 kap. 3 och 11 §§ nya läkemedelsförordningen.
I artikel 69 anges att berörda medlemsstater ska fastställa vilket språk som ska användas för uppgifterna på märkningen. Vidare anges det att läkemedlet får märkas på flera språk. Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor framgår att förpackningarna med prövningsläkemedel ska vara märkta på svenska, men att det även får finnas märkning på andra språk. Eventuella kompletteringar för att anpassa svensk rätt till artikel 69 bör göras genom myndighetsföreskrifter med stöd av ovan nämnda bemyndiganden i 9 kap. 3 och 11 §§ nya läkemedelsförordningen.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
5.11. Sponsor
Förslag: En bestämmelse ska införas i läkemedelsförordningen
om att Läkemedelsverket får besluta att den sponsor som inte är etablerad i den Europeiska unionen inte behöver utse en rättslig företrädare i enlighet med artikel 74.1 i förordning (EU) 536/2014. I dessa fall ska sponsorn i stället utse minst en kontaktperson i enlighet med artikel 74.2 och 74.3 i EU-förordningen.
Vidare ska ett undantag införas i läkemedelsförordningen från bestämmelsen om att den som ansöker om tillstånd hos Läkemedelsverket och inte är bosatt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet ska företrädas av ett ombud som är bosatt inom detta område. Det ska därvid anges att i stället för den bestämmelsen gäller reglerna om sponsorns rättsliga företrädare och kontaktpersoner i artikel 74 i förordning (EU) nr 536/2014 och ovan nämnda bestämmelse i läkemedelsförordning.
Skälen för förslagen: I artikel 74.1 i Europaparlamentets och
rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG regleras frågan om sponsorns rättsliga företrädare i unionen. Av bestämmelsen framgår att om sponsorn för en klinisk prövning inte är etablerad i den Europeiska unionen ska denna se till att det finns en fysisk eller juridisk person som är etablerad i unionen som dess rättsliga företrädare. Den rättsliga företrädaren ska vara ansvarig för att se till att sponsorns skyldigheter fullgörs i enlighet med förordningen, och alla de meddelanden till sponsorn som föreskrivs i denna förordning ska skickas till den rättsliga företrädaren. Därvid ska meddelandena till den rättsliga företrädaren anses som meddelanden till sponsorn.
Enligt artikel 74.2 framgår dock att medlemsstaterna får välja att inte tillämpa artikel 74.1 i fråga om kliniska prövningar som ska genomföras enbart på deras territorium, eller på deras territorium och ett tredjelands territorium, under förutsättning att de ser till att sponsorn utser minst en kontaktperson på deras territorium för den kliniska prövningen, till vilken alla de meddelanden till sponsorn som föreskrivs i denna förordning ska skickas.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Av artikel 74.3 framgår att vid kliniska prövningar som ska genomföras i fler än en medlemsstat, får dessa medlemsstater välja att inte tillämpa artikel 74.1, under förutsättning att de ser till att sponsorn utser minst en kontaktperson i unionen för den kliniska prövningen, till vilken alla de meddelanden till sponsorn som föreskrivs i denna förordning ska skickas.
Det kan finnas behov av att tillämpa de undantag från artikel 74.1 som medges i artikel 74.2 och 74.3. Sådant behov kan speciellt framkomma i samarbetet med andra medlemsstater i de fall en klinisk prövning ska genomföras i flera medlemsstater. Beslut om undantag bör tas i varje enskilt fall och det föreslås att Läkemedelsverket bemyndigas i den nya läkemedelsförordningen (2015:458) att meddela nämnda undantag från regeln om att sponsorns rättsliga företrädare ska vara etablerad inom den Europeiska unionen.
Enligt 8 kap. 4 § nya läkemedelsförordningen (10 kap. 2 § tidigare läkemedelsförordningen) ska den som söker tillstånd hos Läkemedelsverket vara bosatt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet, och i annat fall företrädas av ett ombud som är bosatt inom det området. Det bör i denna bestämmelse tilläggas att för kliniska läkemedelsprövningar på människor gäller i stället reglerna om sponsorns rättsliga företrädare och kontaktpersoner i artikel 74 i EU-förordningen och ovan föreslagna bestämmelse i läkemedelsförordningen.
5.12. Ersättningssystem vid skador
Förslag: I läkemedelsförordningen ska ett krav införas om att
sponsorn för en klinisk läkemedelprövning på människor är skyldig att genom försäkring eller på annat sätt garantera försökspersonens rätt till ersättning för den händelse sponsorn eller prövaren blir skyldig att betala sådan. Skadeskyddet eller ersättningsgarantin ska vara förenligt med riskens karaktär och omfattning.
Skälen för förslaget: Enligt artikel 3 i direktiv 2001/20/EG om
tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel får kliniska prövningar endast utföras om före-
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
skrifter finns om försäkringar eller skadestånd för att täcka prövarens och sponsorns ansvar.
Denna artikel är genomförd i svensk rätt genom 4 kap. 1 § Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor där det anges att sponsorn ansvarar för att försökspersonerna genom försäkring eller på annat sätt är garanterade ett fullgott ekonomiskt skydd.
Direktiv 2001/20/EG kommer att ersättas av förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel. I artikel 76 i EU-förordningen anges att medlemsstaterna ska se till att det finns ersättningssystem för skador som drabbat en försöksperson till följd av deltagandet i en klinisk prövning som genomförts på deras territorium. Ersättningssystemet ska vara i form av en försäkring, en garanti eller ett liknande arrangemang som har motsvarande syfte och som är förenligt med riskens karaktär och omfattning. Vidare stadgas det i bestämmelsen att sponsorn och prövaren ska använda ersättningssystemet i den form som lämpar sig för den berörda medlemsstaten där den kliniska prövningen genomförs. Medlemsstaterna ska dock inte kräva att sponsorn för låginterventionsprövningar använder ytterligare ett ersättningssystem än det som anges ovan i de fall möjliga skador som skulle kunna drabba en försöksperson till följd av användningen av prövningsläkemedlet i enlighet med prövningsprotokollet för den specifika kliniska prövningen på den medlemsstatens territorium täcks av det redan gällande ersättningssystemet.
Enligt skadeståndslagen (1972:207) ska den som uppsåtligen eller av vårdslöshet vållar personskada ersätta skadan. Den som har arbetstagare i sin tjänst ska ersätta personskada som arbetstagaren vållar genom fel eller försummelse i tjänsten. Staten eller en kommun ska ersätta personskada, som vållas genom fel eller försummelse vid myndighetsutövning i verksamhet för vars fullgörande staten eller kommunen svarar. Skadestånd till den som har tillfogats personskada omfattar ersättning för bland annat sjukvårdskostnad och andra kostnader för den skadelidande, inkomstförlust samt fysiskt och psykiskt lidande. Har personskada lett till
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
döden, ska ersättning betalas för bl.a. begravningskostnad och förlust av underhåll. Skadeståndslagen kan tillämpas vid skador i samband med kliniska läkemedelsprövningar. För att få ersättning enligt skadeståndslagen måste man kunna visa att det finns ett orsakssamband mellan skadan och den företeelse som man påstår har orsakat den. Man ska även visa att skadan inte är en känd eller förväntad följd av läkemedlet i fråga, och att den som orsakat skadan har gjort det med uppsåt eller genom vårdslöshet. Slutligen ska man visa vilken skada man lidit.
Läkemedelsförsäkringen
Läkemedelsförsäkringen är en frivillig, oreglerad, kollektiv försäkring för skador som orsakats av läkemedel som tillhandahållits i Sverige av delägare i bolaget LFF Service AB. För närvarande omfattas läkemedel motsvarande omkring 99 procent av det totala försäljningsvärdet i Sverige av försäkringen. Läkemedelsförsäkring är en s.k. no-fault försäkring. Det innebär att den kan ersätta skador oavsett om det är klarlagt att skadorna har orsakats genom vårdslöshet eller om läkemedlet haft en säkerhetsrisk. Dessutom finns en bevislättnad eftersom ersättning utges för personskador som med övervägande sannolikhet har orsakats genom medicinering eller annan användning i klinisk prövning av läkemedlet (§3 åtagandena).
Bolag som utför kliniska läkemedelsprövningar betalar en årlig premie om 1,3 prisbasbelopp och inkluderar avgiften för 50 patienter. Om den kliniska prövningen omfattar fler än 50 patienter debiteras ett tilläggsbelopp.
Produktansvarslagen (1992:18) omfattar skador som en produkt har orsakat på grund av en säkerhetsbrist. Lagen är ett genomförande i svensk rätt av ett EU-direktiv om produktansvar. Produktansvarslagen bygger på principen om strikt ansvar, vilket innebär att skadeståndsskyldighet inte förutsätter att skadan orsakats med uppsåt eller genom vårdslöshet.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Läkemedel omfattas av produktansvarslagen. Emellertid omfattas inte utvecklingsskador av denna lag och därmed är kliniska läkemedelsprövningar undantagna från produktansvarslagens tillämpning.
Läkemedels- och apoteksutredningen har övervägt om även utvecklingsskador och därmed klinisk prövningar ska omfattas av produktansvarslagens strikta ansvar. I sitt betänkande Ersättning vid läkemedelsskador och miljöhänsyn i läkemedelsförmånerna (SOU 2013:23) fann utredningen att det, i likhet med vad som påpekades i förarbetena till produktansvarslagen, fanns en risk att Sverige kunde betraktas som ett land med strängare ansvarsregler än vad som gäller i det stora flertalet av länder inom EU och att det därmed fanns en risk att företagen förlägger sin produktutveckling (t.ex. kliniska prövningar) till länder som undantar utvecklingsskador från produktansvaret. Vidare anförde utredningen att det också kunde finnas en risk att företag dröjer med att lansera läkemedel på grund av att ett ansvar för utvecklingsskador kräver att företagen undersöker läkemedlen än mer noggrant. Enligt utredningen gick det inte att bortse från dessa risker som, om de blev verkliga, i slutändan skulle kunna påverka tillgången till effektiva behandlingar, t.ex. genom en försening av lanseringen av läkemedlet (a.a., s. 191 f.).
Utredningen anförde vidare: I Sverige, till skillnad från i de flesta andra länder inom EU, finns det redan en frivillig försäkring som är mer förmånlig för den enskilde än vad som följer av produktansvarsdirektivet, nämligen Läkemedelsförsäkringen. Läkemedelsförsäkringen ersätter för utvecklingsskador och läkemedelsskador vid kliniska läkemedelsprövningar. Redan i dag har Sverige således, visserligen frivilligt, ett system med strängare ansvarsregler än vad som gäller i övriga EU.
Utredningen angav vidare att en reglering inte ska införas om det inte är nödvändigt. Utredningen fann att eftersom Läkemedelsförsäkringen redan ersätter utvecklingsskador kommer de flesta utvecklingsskador, trots ett ansvar enligt produktansvarslagen, att ersättas ur Läkemedelsförsäkringen. Med tanke på att de flesta företag som är verksamma i Sverige är redan med i försäkringen, gjorde utredningen bedömningen att det endast kunde vara ett fåtal fall där en patient skadas av ett läkemedel som inte omfattas av Läkemedelsförsäkringen och där ersättning för utvecklingsskada
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
kan utgå. Utredningen tillade att antalet ärenden där ett utökat ansvaret skulle aktualiseras skulle bli litet med hänsyn till det nuvarande undantagets begränsade räckvidd (a.a., s. 191 ff.).
I patientskadelagen (1996:799) finns bestämmelser om rätt till patientskadeersättning och om skyldighet för vårdgivare att ha en försäkring som täcker sådan ersättning (patientförsäkring).
Patientskadeersättning lämnas för personskador, såväl fysiska som psykiska, som drabbar patient i samband med hälso- och sjukvård i Sverige. Med patient jämställs den som frivilligt deltar som försöksperson i medicinsk forskning. När det gäller skador orsakade av läkemedel begränsas lagen emellertid till fall då skadan är en följd av förordnande eller utlämnande av läkemedel i strid med föreskrifter eller anvisningar. På detta sätt dras en gräns mellan patientskadelagen och läkemedelsförsäkringen.
Patientskadeersättning lämnas om det föreligger övervägande sannolikhet att skadan är orsakad på detta sätt. En patient som skadas inom hälso- och sjukvården behöver inte bevisa att någon bland personalen gjort sig skyldig till fel eller försummelse för att ersättning ska kunna lämnas. Alla vårdgivare är skyldiga att ha en patientförsäkring som täcker ersättning för skador som omfattas av patientskadelagen. Med vårdgivare avses statlig myndighet, landsting eller kommun i fråga om sådan hälso- och sjukvård som myndigheten, landstinget eller kommunen har ansvar för (offentlig verksamhet) samt enskild som bedriver hälso- och sjukvård (privat vårdgivare). Patientskadeersättning utges av försäkringsgivaren, dvs. det försäkringsbolag där försäkringen är tecknad. Saknas patientförsäkring svarar de försäkringsgivare som ingår i patientförsäkringsföreningen solidariskt för den ersättning som skulle lämnats om patientförsäkring hade funnits.
Även när patientskadeersättning kan lämnas enligt patientskadelagen har den skadelidande möjlighet att i stället vända sig till domstol och kräva skadestånd enligt skadeståndslagen.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Slutsats
I Sverige kan en person som skadas vid en klinisk läkemedelsprövning få ersättning enligt skadeståndslagen eller genom läkemedelsförsäkringen. Det senare förutsatt att företaget är delägare i bolaget LFF Service AB. Sverige har således ett fungerande ersättningssystem för skador till följd av deltagande i kliniska läkemedelsprövningar. Sponsorn bör vara skyldig att genom försäkring eller på annat sätt garantera försökspersonens rätt till ersättning om sponsorn eller prövaren blir skyldig att betala sådan ersättning. Denna skyldighet bör regleras i läkemedelsförordningen. Stöd för sådant normgivningsbemyndigande föreslås i avsnitt 5.18. I bestämmelsen bör även anges att skadeskyddet eller ersättningsgarantin ska vara förenligt med riskens karaktär och omfattning. Enligt punkt 68 i bilaga I till EU-förordningen ska bevis på försäkringsskydd eller skadeersättningsgaranti lämnas in, om tillämpligt, vid ansökan om tillstånd till klinisk prövning. Den som ansöker om tillstånd i Sverige ska således lämna in ett sådant bevis i enlighet med ovan nämnda punkt.
5.13. Tillsyn
Förslag: I läkemedelslagen ska det anges att Läkemedelsverket
har tillsyn över efterlevnaden av EU-förordningen och att Läkemedelsverket får meddela förelägganden och förbud som behövs för efterlevnaden av EU-förordningen. Läkemedelsverket ska därvid ha rätt till tillträde till områden, lokaler och andra utrymmen som används i samband med tillverkning eller annan hantering av läkemedel, av utgångsmaterial eller av förpackningsmaterial till läkemedel. Läkemedelsverket ska även ha rätt till tillträde till utrymmen där prövning av läkemedels egenskaper utförs.
Bestämmelsen i 11 kap. 2 § nya läkemedelslagen om möjligheten att återkalla vissa tillstånd ska ändras och avse tillstånd för klinisk prövning på djur. Vidare ska återkallelse även kunna ske avseende tillstånd för tillverkning och import som meddelats i enlighet artikel 61 i EU-förordningen.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
I läkemedelsförordningen ska det anges att Läkemedelsverket ska utföra de uppgifter som en berörd respektive rapporterande medlemsstat ska utföra enligt artiklarna 77–79.
Skälen för förslaget: För att säkerställa att Europaparlamentets
och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG följs ska medlemsstaterna dels vidta korrigerande åtgärder, dels utföra inspektioner.
Bestämmelserna i EU-förordningen
I artikel 77 i EU-förordningen anges att om en berörd medlemsstat på motiverade grunder anser att kraven i EU-förordningen inte längre uppfylls får den återkalla tillståndet för den kliniska prövningen, utfärda förbud att fortsätta den kliniska prövningen eller kräva att sponsorn ändrar någon aspekt av den kliniska prövningen.
Innan den berörda medlemsstaten vidtar någon av dessa åtgärder ska sponsorn eller prövaren beredas tillfälle att yttra sig, utom i de fall då omedelbara åtgärder krävs. Den berörda medlemsstaten ska även via EU-portalen underrätta alla berörda medlemsstater om de åtgärder den vidtagit. Innan en medlemsstat vidtar en åtgärd får den samråda med andra berörda medlemsstater.
Enligt artikel 78 ska medlemsstaterna utse inspektörer som ska utföra inspektioner för att övervaka efterlevnaden av denna förordning. Medlemsstaterna ska se till att inspektörerna är tillräckligt kvalificerade och får ändamålsenlig utbildning. Artikeln innehåller även bestämmelser om internationellt tillsynssamarbete mellan medlemsstater. I artikeln anges att i de fall en berörd medlemsstat har för avsikt att på sitt territorium eller i ett tredjeland utföra en inspektion som gäller multinationella kliniska prövningar ska den via EU-portalen underrätta de övriga berörda medlemsstaterna om sina avsikter och även underrätta dem om de slutsatser som dragits efter inspektionen. Vidare ska den Europeiska läkemedelsmyndigheten samordna samarbetet mellan de berörda medlemsstaterna vid inspektioner som utförs i medlemsstaterna, i tredjeländer och vid inspektioner som utförs inom ramen för en ansökan om godkännande för försäljning enligt förordning (EG) nr 726/2004.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Syftet med samarbetet är att utnyttja tillgängliga resurser på ett effektivt sätt och undvika dubbelarbete. Vidare anges det i artikeln att det är den medlemsstat under vars ansvar inspektionen har utförts som ska utarbeta en inspektionsrapport. Medlemsstaten ska vidare se till att den inspekterade enheten och sponsorn för den kliniska prövningen i fråga har tillgång till inspektionsrapporten och även skicka den via EU-portalen.
Reglering av tillsynen i Sverige
I Sverige är det Läkemedelsverket som utövar tillsyn över läkemedelslagen och i det avseendet kliniska läkemedelsprövningar. Detta framgår av 14 kap. 1 § nya läkemedelslagen (2015:315) (23 § tidigare läkemedelslagen [1992:859]). Läkemedelsverket bör vara den myndighet i Sverige som ansvarar för att utföra de åtgärder och inspektioner som anges i artiklarna 77 och 78 i EU-förordningen. I läkemedelsförordningen bör det införas en bestämmelse om att Läkemedelsverket ska utföra de uppgifter som avses i nämnda artiklar.
För att genomföra tillsynsuppgifterna på ett effektivt sätt anges de befogenheter som Läkemedelsverket kan nyttja i sitt tillsynsarbete i 14 kap. 2 och 3 §§ nya läkemedelslagen (24 § tidigare lag). Enligt dessa bestämmelser har Läkemedelsverket rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen. För sin tillsyn har Läkemedelsverket rätt till tillträde till områden, lokaler och andra utrymmen som används i samband med tillverkning eller annan hantering av läkemedel, av utgångsämnen eller av förpackningsmaterial till läkemedel. Läkemedelsverket har också rätt till tillträde till utrymmen där prövning av läkemedels egenskaper utförs. Läkemedelsverket får i sådana utrymmen göra undersökningar och ta prover. Läkemedelsverket har inte med stöd av läkemedelslagen rätt till tillträde till bostäder. Läkemedelsverket får i sin tillsynsverksamhet besluta om föreläggande och förbud som behövs för att läkemedelslagen eller föreskrifter som meddelats med stöd av lagen ska efterlevas. Beslut om föreläggande eller förbud får förenas med vite.
För att den tillsyn och de åtgärder som anges i artiklarna 77 och 78 i EU-förordningen ska bli verkningsfulla bör Läkemedelsverkets
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
tillsyn även omfatta tillsyn av EU-förordningen. Det föreslås därför att ett tillägg med detta innehåll införs i 14 kap. 1 § nya läkemedelslagen. Därmed får Läkemedelsverket även befogenhet att vidta de åtgärder som anges i 14 kap. 2 och 3 §§ nya läkemedelslagen. I viss utsträckning får en sådan bestämmelse som anges i 14 kap. 1 § nya läkemedelslagen karaktären av delegation, eftersom det i ett flertal bestämmelser i EU-förordningen är reglerat hur den berörda medlemsstaten ska agera. Det får dock anses vara en godtagbar lösning att även reglera tillsynsansvaret i 14 kap. 1 § nya läkemedelslagen för att tillsynsmyndighet därmed ska få tillgång till verkningsfulla åtgärder. Samma bedömning gjordes vid anpassning av svensk rätt till Europaparlamentet och rådets förordning (EG) nr 726/2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (prop. 2005/06:70 s. 155).
I detta sammanhang kan även artikel 79 nämnas. I den artikeln ges kommissionen befogenhet att bland annat kontrollera att medlemsstaterna korrekt utöva tillsyn. I artikel 79.2 anges att kontrollerna ska anordnas i samarbete med de berörda medlemsstaterna. I detta avseende bör det vara Läkemedelsverket som samarbetar med kommissionen. Läkemedelsverket bör kunna delta i nämnda samarbete med stöd av 2 § 7 förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket där det anges att Läkemedelsverket ska delta i internationellt samarbete inom sitt verksamhetsområde. Emellertid bör det i läkemedelförordningen framgå att Läkemedelsverket även ska utföra de uppgifter som berörd medlemsstat ska utföra enligt artikel 79.
Utöver Läkemedelsverkets tillsyn kan nämnas att den Centrala etikprövningsnämnden har tillsynsansvar över efterlevnaden av lagen (2003:640) om etikprövning av forskning som avser människor och föreskrifter som har meddelats med stöd av den lagen. Denna tillsyn begränsas dock i den mån tillsynen faller inom någon annan myndighets ansvarsområde. I regeringens proposition 2002/03:50 s. 164 och 206, anges att den forskning som behöver tillsyn enligt etikprövningslagen är den forskning som inte täcks av det tillsynsansvar som bland annat Läkemedelsverket har. Vidare anges att den forskning som bland annat blir kvar att utöva tillsyn över är medicinsk och psykologisk grundforskning som bedrivs av
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
annan huvudman än vårdgivare inom hälso- och sjukvården, t.ex. i anslutning till lärosätenas medicinska institutioner.
Återkallelse av tillstånd
Tillstånd till klinisk läkemedelsprövning, tillverkning och import enligt 7 kap. 9 § första stycket, 8 kap. 2 § och 9 kap. 1 § första stycket nya läkemedelslagen får enligt 11 kap. 2 § nya läkemedelslagen (20 § andra och tredje styckena tidigare lag) återkallas om någon av de väsentliga förutsättningarna inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte har följts.
Enligt bestämmelsens andra stycke kan samma skäl åberopas för att återkalla ett sådant tillstånd till klinisk prövning som ska anses beviljat enligt 7 kap. 9 § tredje stycket.
Återkallelse av tillstånd till klinisk prövning på människor kommer, som ovan nämnts, regleras i artikel 77 i EU-förordningen och ytterligare reglering i svensk rätt behövs inte. Till följd av EUförordningens reglering bör 11 kap. 2 § andra stycket upphävas.
Däremot bör möjligheten att återkalla ett tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på djur fortfarande regleras i läkemedelslagen. Bestämmelsen i 11 kap. 2 § bör anpassas till detta.
Artikel 77 i EU-förordningen gäller den kliniska prövningen men däremot inte tillstånd för tillverkning eller import av prövningsläkemedel eller tilläggsläkemedel. Som anges i avsnitt 5.8 ska tillstånd för vissa av nämnda läkemedel meddelas i enlighet med artikel 61 i EU-förordning. Till följd av detta bör hänvisningen i 11 kap. 2 § ändras till att även omfatta tillstånd som meddelats enligt ovan nämnda artikel.
5.14. Sekretess
Förslag: Sekretess ska föreligga för en statlig myndighets utred-
ning, tillståndsgivning och tillsyn enligt EU-förordningen för uppgift om en enskilds affärs- eller driftförhållanden, uppfinningar eller forskningsresultat, om det kan antas att den enskilde lider skada om uppgiften röjs. Denna sekretess ska dock
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
inte gälla vid utredning, tillståndsgivning och tillsyn rörande kliniska läkemedelsprövningar på människor om intresset av allmän kännedom om förhållande som rör risk för skada på person har sådan vikt att uppgiften bör lämnas ut.
Sekretess ska även föreligga för en statlig myndighets utredning, tillståndsgivning och tillsyn enligt EU-förordningen för uppgift om andra ekonomiska eller personliga förhållanden än som avses ovan för den som har trätt i affärsförbindelse eller liknande förbindelse med den som är föremål för myndighetens verksamhet.
En bestämmelse om överföring av sekretess ska införas i offentlighets- och sekretesslagen som innebär att den sekretess som gäller hos Läkemedelsverket för uppgifter i ett ärende som avser klinisk läkemedelsprövning på människor vid tillståndsgivning enligt 30 kap. 23 § offentlighets- och sekretesslagen överförs till ett landsting eller en kommun som inte ingår i ett landsting. Sekretessen ska dock inte gälla om en sekretessbestämmelse till skydd för samma intresse ändå är tillämplig hos landstinget eller kommunen.
I offentlighets- och sekretesslagen ska även en sekretessbrytande bestämmelse införas så att sekretess inte hindrar att en uppgift lämnas ut till en enskild biobank i enlighet med vad som föreskrivs läkemedelsförordningen.
Vidare ska en bestämmelse om tystnadsplikt införas i lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. I den bestämmelsen ska anges att den som är eller har varit anställd eller uppdragstagare vid en enskild biobank inte får obehörigen röja eller utnyttja uppgifter i en ansökan om tillstånd till en klinisk läkemedelsprövning. Som obehörigt röjande anses inte att någon fullgör sådan uppgiftsskyldighet som följer av lag eller förordning.
Läkemedelsverket ska utses i läkemedelsförordningen att vara den behöriga myndighet som avses i artikel 81 och Läkemedelsverket ska utföra de uppgifter som ankommer på berörd medlemsstat enligt den artikeln. I samma förordning ska anges att Läkemedelsverket ska vara mottagare av den information som den Europeiska läkemedelsmyndigheten ska vidarebefordra till eller gör tillgänglig för berörda eller rapporterande medlemsstater enligt EU-förordningen om kliniska prövningar.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
Skälen för förslaget
Bakgrund
EU-databasen
Som framgår av denna promemoria ska ansökningar om kliniska läkemedelsprövningar och medlemsstaternas frågor och beslut lämnas in i den EU-portal som den Europeiska läkemedelsmyndigheten ska upprätthålla enligt artikel 80 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG. Den information som lämnas in via portalen ska lagras i den EU-databas som beskrivs i artikel 81. Av artikel 81.2 framgår att databasen upprättas för att de berörda medlemsstaternas behöriga myndigheter ska kunna samarbeta när det är nödvändigt för tillämpningen av EU-förordningen och för att de ska kunna söka efter specifika kliniska prövningar. EU-databasen ska också underlätta kommunikationen mellan sponsorerna och de berörda medlemsstaterna och göra det möjligt för sponsorer att hänvisa till tidigare ansökningar om tillstånd för klinisk prövning eller för en väsentlig ändring. Därutöver ska databasen ge EU-medborgare tillgång till klinisk information om läkemedel.
EU-förordningens bestämmelser om att hålla vissa uppgifter hemliga
Enligt artikel 81.4 ska EU-databasen vara offentlig. Emellertid kan data och information hemlighållas om skäl föreligger enligt någon av följande fyra grunder. Den första grunden för att hålla information hemlig är skydd av personuppgifter i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 45/2001 av den 18 december 2000 om skydd för enskilda då gemenskapsinstitutionerna och gemenskapsorganen behandlar personuppgifter och om den fria rörligheten för sådana uppgifter. Den andra grunden är skydd av information som rör affärshemligheter, särskilt genom hänsynstagande till statusen för läkemedlets godkännande för försäljning, såvida det inte finns ett övervägande allmänt intresse av att röja den. Den tredje grunden för att hålla information hemlig är skyddet av konfidentiell kommunikation mellan medlemsstater i fråga om utarbetandet av utredningsrapporten. Den fjärde och sista
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
grunden är säkerställande av att medlemsstaterna effektivt kan utöva tillsyn vid genomförandet av en klinisk prövning.
Vidare anges det i artikel 81.5 att det utan att det påverkar tillämpningen av artikel 81.4 och såvida det inte finns ett övervägande allmänt intresse av ett röjande, ska uppgifterna i ansökan inte vara offentliga förrän beslutet om den kliniska prövningen har fattats. Därutöver anges det i artikel 81.7 att försökspersonernas personuppgifter inte ska vara allmänt tillgängliga.
Enligt punkt 68 i ingressen till EU-förordningen bör de data som ingår i de kliniska studierapporterna generellt sett inte betraktas som affärshemligheter efter det att godkännande för försäljning beviljats, förfarandet för att bevilja godkännande för försäljning slutförts eller en ansökan om godkännande för försäljning återkallats. Generellt sett bör inte heller den kliniska prövningens huvuddrag, slutsatsen om del I i utredningsrapporten för tillståndet för en klinisk prövning och beslutet om tillståndet för den kliniska prövningen, en väsentlig ändring av den kliniska prövningen eller resultaten av den kliniska prövningen, inbegripet orsakerna till att den tillfälligt avbrutits eller avslutats i förtid, betraktas som affärshemligheter.
Det kan nämnas att det förs en diskussion mellan den Europeiska läkemedelsmyndigheten, kommissionen och medlemsstaterna om hur uppgifter i EU-portalen ska hanteras för att kraven i sekretessbestämmelsen i artikel 81.4 ska uppfyllas.
Behörig myndighet
Som ovan anges framgår det av artikel 81 att EU-databasen upprättas för att de berörda medlemsstaternas behöriga myndigheter ska kunna samarbeta när det är nödvändigt för tillämpningen av EU-förordningen och för att de ska kunna söka efter specifika kliniska prövningar. I en bestämmelse i läkemedelsförordningen (2015:458) bör Läkemedelsverket utses som den behöriga myndighet som avses i artikel 81 och Läkemedelsverket bör även utföra de uppgifter som ankommer på berörd medlemsstat i artikeln. Därutöver bör det i samma förordning anges att Läkemedelsverket ska vara mottagare av den information som den Europeiska läkemedelsmyndigheten ska vidarebefordra till, eller gör tillgänglig för,
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
berörda eller rapporterande medlemsstater enligt EU-förordningen om kliniska prövningar.
Sekretess för uppgifter i EU-databasen
Direktåtkomst
Läkemedelsverket kommer att få tillgång genom direktåtkomst till de uppgifter som finns i EU-databasen. Uppgifter i utländska databaser som en svensk myndighet har direktåtkomst till utgör allmänna handlingar hos myndigheten, om uppgifterna ingår i en s.k. färdig elektronisk handling eller om de kan sammanställas med rutinbetonade åtgärder och utan användning av förbjudna sökbegrepp (jfr prop. 2011/12:157 s. 8). Därmed kan uppgifter i EUdatabasen anses inkomna till och förvarade hos Läkemedelsverket i tryckfrihetsförordningens mening och ska på begäran lämnas ut om någon sekretessbestämmelse inte är tillämplig. De uppgifter som enligt EU-förordningen ska hållas hemliga ska inte heller lämnas ut av svenska myndigheter. Även om en EU-förordning är direkt tillämplig i Sverige ska en sekretessbestämmelse i en EUrättsakt motsvaras av en tillämplig bestämmelse eller hänvisning i offentlighets- och sekretesslagen (2009:400, OSL). Detta med beaktande av att det i 2 kap. 2 § tryckfrihetsförordningen anges att en begränsning av offentlighetsprincipen ska anges i särskild lag eller, om det i vissa fall är lämpligare, i en annan lag vartill den särskilda lagen hänvisar. Därmed uppstår fråga om svensk rätt behöver anpassas till vad som anges i artiklarna 81.4, 81.5 och 81.7. Närmare om den frågan nedan.
Det kan nämnas att även etikprövningsnämnderna kan komma att få direktåtkomst till nämnda EU-databas. Eventuella sekretessregleringar gällande dessa nämnder redovisas i promemorian om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som Utbildningsdepartementet har utarbetat.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Sekretess för uppgifter vid Läkemedelsverkets utredning, tillståndgivning och tillsyn
Enligt artikel 81.4 b och d ska uppgifter kunna hållas hemliga för att skydda information som rör affärshemligheter och för att säkerställa att medlemsstaterna effektivt kan utöva tillsyn vid genomförandet av en klinisk prövning.
Sekretess gäller enligt 30 kap. 23 § OSL, i den utsträckning regeringen meddelar föreskrifter om det, i en statlig myndighets verksamhet som består i bl.a. utredning, tillståndsgivning eller tillsyn med avseende på produktion, handel eller näringslivet i övrigt för uppgift om en enskilds affärs- eller driftförhållanden, om det kan antas att den enskilde lider skada om uppgiften röjs. Detsamma gäller för uppgift om andra ekonomiska eller personliga förhållanden för den som har trätt i affärsförbindelse eller liknande förbindelse med den som är föremål för myndighetens verksamhet. Det sistnämnda skyddet är emellertid starkare i och med att det här inte uppställs något skaderekvisit. I stället råder absolut sekretess. Att sekretess även kan gälla för den som trätt i affärsförbindelse eller liknande förbindelse har ansetts behövas eftersom verksamhet av det slag som avses i paragrafen kan ge en myndighet kännedom också om andra förhållanden hos tredje man än sådana som kan betecknas som affärs- eller driftförhållanden m.m. Som exempel kan Läkemedelsverkets tillsynsverksamhet enligt läkemedels- och narkotikaförfattningarna tänkas medföra kännedom om mycket ömtåliga personliga förhållanden rörande personer som står i kontakt med den som inspekteras (jfr Offentlighets- och sekretesslagen – En kommentar, Lenberg m.fl., s. 30:23:3).
Som nämnts gäller sekretessen enligt 30 kap. 23 § OSL endast i den utsträckning som regeringen föreskrivit det. Regeringen har i 9 § offentlighets- och sekretessförordningen (2009:641, OSF), och punkt 33 i dess bilaga föreskrivit att uppgifter inom ramen för verksamhet som består i utredning, tillståndsgivning och tillsyn enligt läkemedelslagen (2015:315) kan bli föremål för sekretess. Enligt punkt 33 gäller dock inte sekretess för enskilds affärs- eller driftförhållanden, uppfinningar eller forskningsresultat vid tillsyn över produktsäkerheten hos varor som är avsedda för konsumenter eller kan antas komma att användas av konsumenter, om intresset
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
av allmän kännedom om förhållande som rör risk för skada på person har sådan vikt att uppgiften bör lämnas ut.
Regler om kliniska läkemedelsprövningar finns i läkemedelslagen och sekretess föreligger därmed i ärenden som rör utredning, tillståndsgivning och tillsyn. Ovan nämnda begränsning av sekretessen för konsumenter har inte ansetts omfatta uppgifter om läkemedel som inte har gjorts tillgängliga på marknaden. Detta eftersom sådana läkemedel inte omfattas av produktsäkerhetslagen (2004:451) (Kammarrätten i Stockholm den 22 mars 2007 i mål nr 1235-07). Nuvarande begränsningen av sekretessbestämmelsen omfattas således inte uppgifter om kliniska läkemedelsprövningar av läkemedel som inte släppts ut på marknaden.
Enligt artikel 81.4 b i EU-förordningen ska sekretess omfatta information som rör affärshemligheter, dock ska sekretess inte gälla om det finns ett övervägande allmänt intresse att röja informationen. Samma begränsning gäller enligt artikel 81.5 för uppgifter i ansökan innan beslut om den kliniska prövningen har fattats.
När regleringen om kliniska läkemedelsprövningar nu kommer att överföras till EU-förordningen om kliniska prövningar bör punkten 33 även omfatta utredning, tillståndsgivning och tillsyn enligt denna EU-förordning. Motsvarande begränsning som har gjorts för uppgifter i tillsynsverksamhet av produktsäkerheten hos varor som är avsedda för konsumenter bör lämpligen även vara tillämplig i sådan verksamhet som avser kliniska läkemedelsprövningar på människor. Sekretessen enligt 9 § första stycket 1 bör alltså inte gälla om intresset av allmän kännedom om förhållande som rör risk för skada på person har sådan vikt att uppgiften bör lämnas ut.
Sekretess för övriga uppgifter i databasen
I artikel 81.4 c anges att konfidentiell kommunikation mellan medlemsstaterna i fråga om utarbetande av utredningsrapporter ska kunna hållas hemlig. Denna kommunikation förs under tillståndsprövningen och torde i stora delar innehålla affärshemligheter som kan sekretessbeläggas enligt 30 kap. 23 § OSL. Emellertid kan den aktuella kommunikationen även omfatta information om myndigheters beredningsunderlag, tidplaner m.m. Till den del dessa upp-
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
gifter inte omfattas av ovan nämnda sekretess bör ytterligare sekretessbestämmelser beaktas.
EU-databasen kommer även att innehålla uppgifter om ansökningar om och tillsyn av kliniska läkemedelsprövningar som inte ska utföras i Sverige. Läkemedelsverket kan komma att få direkttillgång även till dessa uppgifter. Som nämns ovan kan uppgifter som svenska myndigheter har tillgång till genom direktåtkomst anses vara allmänna handlingar. Även om sekretessbestämmelsen i nu aktuell EU-förordning är direkt tillämplig i Sverige, ska en sekretessbestämmelse i en EU-rättsakt motsvaras av en tillämplig bestämmelse eller hänvisning i OSL, för att uppgifterna i handlingarna inte ska bli offentliga.
Enligt 15 kap. 1 a § OSL gäller sekretess för uppgift som en myndighet har fått från ett utländskt organ på grund av en bindande EU-rättsakt om det kan antas att Sveriges möjlighet att delta i det internationella samarbete som avses i rättsakten försämras om uppgiften röjs. Vidare gäller motsvarande sekretess för uppgift som en myndighet har inhämtat i syfte att överlämna den till ett utländskt organ i enlighet med en sådan rättsakt. Sekretessregleringen enligt 15 kap. 1 a § kan t.ex. omfatta konfidentiella uppgifter mellan medlemsstaterna vid utarbetandet av utredningsrapporter och uppgifter om kliniska läkemedelsprövningar som berör andra länder än Sverige men som Läkemedelsverket kommer att få tillgång till genom EU-databasen. Med stöd av 15 kap. 1 a § OSL kan de uppgifter som ska hållas hemliga enligt artiklarna 81.4 a–d och 81.5, men som inte omfattas av 30 kap. 23 § OSL, hållas hemliga.
Sekretessgenombrott
Uppgiftslämnande till utländsk myndighet eller mellanstatlig organisation
Sekretessen i punkt 33 i bilagan till OSF kommer inte att hindra Läkemedelsverket att lämna ut uppgifter via EU-databasen i enlighet med bestämmelserna i EU-förordningen. Detta till följd av regleringen i 8 kap. 3 § OSL vari det anges att sekretessbelagda uppgifter får röjas för en utländsk myndighet eller en mellanstatlig organisation om utlämnandet sker i enlighet med särskild föreskrift
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
i lag eller förordning. Med lag likställs EU-förordningar (se prop. 1998/99:18 s. 41 och 75 samt prop. 1999/2000:126 s. 160 och 283). Några ändringar i OSL bedöms därmed inte behövas för att behörig myndighet ska få lämna ut uppgifter via EU-portalen i enlighet med bestämmelser i EU-förordningen.
Gällande sekretessen i 15 kap. 1 a § OSL gäller den endast om det kan antas att Sveriges möjlighet att delta i det internationella samarbete som avses i rättsakten försämras om uppgiften röjs. Detta skaderekvisit är inte uppfyllt i de fall Läkemedelsverket lämnar uppgifter till andra utländska myndigheter och Europeiska läkemedelsmyndigheten genom EU-databasen i enlighet med vad som anges i EU-förordningens bestämmelser. Sekretessbestämmelsen i 15 kap. 1 a § OSL hindrar således inte ett sådant utlämnande.
Uppgiftslämnande till etikprövningsnämnder, biobanker och strålskyddskommittéer
I avsnitt 5.3 föreslås att det införs en bestämmelse i läkemedelsförordningen (2015:458) som anger att Läkemedelsverket ska skicka ansökan om klinisk prövning till etikprövningsnämnd samt, om det finns skäl, till berörd biobank eller strålskyddskommitté för yttrande. Varje regional etikprövningsnämnd är en självständig myndighet, medan strålskyddskommittéer och många biobanker är en del av landstingen. Enligt 10 kap. 28 § OSL hindrar sekretess inte att en uppgift lämnas till en annan myndighet om uppgiftsskyldigheten följer av lag eller förordning. Den föreslagna bestämmelsen i läkemedelsförordningen får därmed sekretessbrytande effekt för att skicka uppgifter till etikprövningsnämnder, strålskyddskommittéer och till de biobanker som ingår i landsting.
För att Läkemedelsverket ska kunna skicka ansökan till biobanker som drivs i enskild regi krävs en sekretessbrytande bestämmelse. En sådan bestämmelse bör införas i 30 kap. OSL.
Som framgår ovan är sekretessbestämmelsen i 15 kap. 1 a § OSL inte absolut, utan gäller endast om ett utlämnande av uppgiften skulle riskera att försämra det samarbete som regleras av EU-akten i fråga. Att Läkemedelsverket lämnar ut uppgifter för att få synpunkter eller yttrande av berörda aktörer innebär inte att det internationella samarbetet försämras. Därmed är den nämnda
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
bestämmelsens skaderekvisit inte uppfyllt och bestämmelsen hindrar inte utlämnande.
Uppgiftslämnande till Läkemedelsverket
Den bestämmelse i läkemedelsförordningen (2015:458) som föreslås i avsnitt 5.3 anger inte endast att Läkemedelsverket ska skicka ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning för yttrande till berörda etikprövningsnämnder, och om skäl föreligger, till biobanker och strålskyddskommittéer, utan även att berörda biobanker och strålskyddskommittéer ska skicka sitt yttrande till Läkemedelsverket och berörd etikprövningsnämnd. Som ovan anges följer det av 10 kap. 28 § OSL att sekretess inte hindrar att en uppgift lämnas till en annan myndighet om uppgiftsskyldigheten följer av lag eller förordning. Med stöd av förordningsbestämmelsen kan de strålskyddskommittéer och de biobanker som är del av ett landsting, lämna ett yttrande till Läkemedelsverket utan hinder av sekretess. Förslag till sekretessbrytande bestämmelser för etikprövningsnämndernas yttrande till Läkemedelsverket finns i promemorian om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som har utarbetats inom Utbildningsdepartementet.
Sekretess hos mottagande myndigheter
Sekretessen i 9 § OSF och punkt 33 i dess bilaga samt sekretessen enligt 15 kap. 1 a § OSL följer inte med uppgifter till strålskyddskommittéer eller biobanker. Uppgifterna hos dessa måste ha en tillfredsställande sekretesskydd genom en annan sekretessbestämmelse. Frågan om tystnadsplikt vid de biobanker som drivs i enskild regi diskuteras under nästa rubrik.
Gällande etikprövning så utför de regionala etikprövningsnämnder och den Centrala etikprövningsnämnden redan i dag en etisk granskning av ansökningar om kliniska läkemedelsprövningar. Sekretessen hos etikprövningsnämnderna regleras i 24 kap. 3 § OSL. Närmare om sekretesskyddet hos etikprövningsnämnderna kommer dock att behandlas i ovan nämnda promemoria om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som har utarbetats inom Utbildningsdepartemenet.
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
I avsnitt 5.3 föreslås att Läkemedelsverket ska, om det finns behov för det, skicka ansökan om klinisk läkemedelsprövning på människor till berörda strålskyddskommittéer och biobanker för yttrande. Den som ansöker om tillstånd ska kunna utgå från att uppgifter om affärs- eller driftförhållanden, uppfinningar eller forskningsresultat kommer att skyddas av sekretess om det kan antas att sökanden kommer att lida skada om uppgifterna röjs. Även eventuella uppgifter om den som har trätt i affärsförbindelse eller liknande förbindelse med den som är föremål för myndighetens verksamhet bör omfattas av sekretess. Därvid bör den sekretess som anges i 30 kap. 23 § OSL jämfört med 9 § OSF och punkt 33 i dess bilaga även gälla de uppgifter som överförs till de strålskyddskommittéer och biobanker som är del av ett landsting. Det föreslås därför att en ny bestämmelse införs i OSL som innebär att sekretess som gäller med stöd av 30 kap. 23 § OSL för uppgifter hos Läkemedelsverket överförs till dessa enheter. Bestämmelsen bör kompletteras med en bestämmelse om att sekretessen inte ska gälla om en sekretessbestämmelse till skydd för samma intresse ändå är tillämplig hos landstinget eller kommunen.
Tystnadsplikt hos biobanker som drivs i enskild regi
Det finns biobanker som drivs i enskild regi. Offentlighets- och sekretesslagen omfattar inte dessa biobanker. Det innebär att om Läkemedelsverket skickar en ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning för yttrande till en biobank som drivs i enskild regi är reglerna i OSL inte tillämpliga. För att ge uppgifterna motsvarande skydd utanför OSL:s område krävs bestämmelser om tystnadsplikt.
Enskilda biobanker omfattas av den tystnadsplikt som anges i 6 kap. 14 § patientsäkerhetslagen (2010:659). Enligt den bestämmelsen får den som tillhör eller har tillhört hälso- och sjukvårdspersonalen inom den enskilda hälso- och sjukvården inte obehörigen röja eller utnyttja sådana uppgifter om en viss varas tillverkning eller innehåll, som han eller hon har fått kännedom om i verksamheten och som har lämnats dit för att användas som upplysning om eller underlag för behandling eller annan liknande åtgärd.
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
Bestämmelsen infördes med tanke på personal vid Giftinformationscentralen.
Det är emellertid osäkert om uppgifter i en ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning kan anses vara en upplysning eller underlag för behandling eller annan liknande åtgärd. Det föreslås därför att det införs en bestämmelse om tystnadsplikt i lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. I den bestämmelsen ska anges att den som är eller har varit anställd eller uppdragstagare vid en enskild biobank inte får obehörigen röja eller utnyttja uppgifter i en ansökan om tillstånd till en klinisk läkemedelsprövning. I likhet med bestämmelsen om tystnadsplikt i patientsäkerhetslagen ska obehörig röjande inte anses vara att någon fullgör sådan uppgiftsskyldighet som följer av lag eller förordning. Därmed kan en enskild biobank exempelvis avge ett yttrande till Läkemedelsverket och etikprövningsnämnd i enlighet med den föreslagna bestämmelsen i läkemedelsförordningen.
Sekretesstiden
I artikel 81 i EU-förordningen anges ingen sekretesstid. Enligt 30 kap. 23 § OSL gäller däremot sekretessen i högst tjugo år för de uppgifter som en statlig myndighet får tillgång till under sin utredning, tillståndgivning och tillsyn gällande en enskilds affärs- eller driftförhållanden, uppfinningar eller forskningsresultat samt om tredje man. Samma sekretesstid finns för uppgifter som avser vetenskaplig undersökning eller annat sådant uppdrag i 31 kap. 12 § OSL. För uppgifter enligt 15 kap. 1 a § OSL gäller sekretessen i högst 40 år. Gällande sekretess enligt den sistnämnda bestämmelsen får dock regeringen, om det finns särskilda skäl, meddela föreskrifter om att sekretessen ska gälla under längre tid än 40 år. Ett sådant skäl kan vara att en bestämmelse om sekretess i en EU-rättsakt saknar begränsning i fråga om sekretesstid (prop. 2012/13:192 s. 36 och 45).
Som anges i förarbetena till OSL ska sekretess endast omfatta uppgifter där det verkligen medför en skaderisk att röja uppgiften. Denna risk minskar normalt med tiden. I OSL har gränsen för sekretess gällande ekonomiska intressen i huvudsak satts till tjugo år (prop. 1979/80:2 Del A s. 86). Däremot är sekretesstiden på
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
fyrtio år i 15 kap. 1 a § OSL, lika lång som den som gäller enligt bland annat 15 kap. 1 § OSL(utrikessekretess). Det har inte framkommit att dessa sekretesstider anses vara för korta. En ändring av den sekretesstid som anges i 15 kap. 1 a § föreslås därför inte.
Sekretess för försökspersoners personuppgifter
I artikel 81.7 anges att försökspersonernas personuppgifter inte ska vara allmänt tillgängliga. I den mån sådana uppgifter finns i EUdatabasen kan de sekretessbeläggas med stöd av 15 kap. 1 a § OSL. Om uppgifter om försökspersoner inkommer till Läkemedelsverket från annan myndighet eller enskild skyddas uppgifterna av sekretess med stöd av det ovan föreslagna tillägget i punkt 33 i bilagan till OSF. Biobanker och strålskyddskommittéer kommer inte ta del av försökspersoners personuppgifter. Sekretesskyddet för försökspersoners personuppgifter hos etikprövningsnämnder behandlas i promemorian om etisk granskning av klinisk läkemedelsprövning (Ds 2016:12) som har utarbetats inom Utbildningsdepartementet. Utöver ovan föreslagna ändringar i OSF bedöms ytterligare anpassningar av svensk rätt inte behöva göras med anledning av artikel 81.7.
5.15. Specifika krav för särskilda grupper av läkemedel
Förslag: I lagen om genetisk integritet m.m. bör en upplys-
ningsbestämmelse införas om att förbud mot att genomföra genterapeutiska kliniska läkemedelsprövningar som resulterar i att könscellers genetiska identitet hos försökspersonen förändras finns i artikel 90 i EU-förordningen.
Skälen för förslaget: Enligt artikel 90 andra stycket i Europa-
parlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG får inte sådana genterapeutiska kliniska prövningar genomföras som resulterar i att könsstamcellers genetiska identitet hos försökspersonen förändras. Samma
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
förbud finns i artikel 9.6 i direktiv 2001/20/EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. Detta förbud omfattas av förbudet i 2 kap. 3 § lagen (2006:351) om genetisk integritet m.m. som innebär att försök i forsknings- eller behandlingssyfte som medför genetiska förändringar som kan gå i arv hos människa inte får utföras (jfr prop. 2005/06:64 s. 203). Förbudet i lagen om genetisk integritet har dock en vidare omfattning än förbudet i EU-förordningen och direktivet. Lagens förbud omfattar nämligen även annan forskning och behandling än klinisk läkemedelsprövning. I 2 kap. 3 § lagen om genetisk integritet m.m. bör en upplysningsbestämmelse införas om förbudet i artikel 90 andra stycket i EU-förordningen.
I artikel 90 första stycket i EU-förordningen anges att förordningen inte ska påverka tillämpningen av nationell rätt som förbjuder eller begränsar användning av specifika typer av mänskliga celler eller djurceller, eller försäljning, tillhandahållande eller användning av läkemedel som innehåller, består av eller härrör från sådana celler eller läkemedel som används som abortframkallande medel eller läkemedel som innehåller narkotika enligt definitionen i relevanta gällande internationella konventioner såsom Förenta nationernas allmänna narkotikakonvention från 1961. Medlemsstaterna ska till kommissionen överlämna uppgifter om relevant nationell rätt. Sådana begränsningar som avses i artikel 90 första stycket finns inte i svensk rätt och någon underrättelse till kommissionen i detta avseende behövs inte göras.
5.16. Kostnaderna för prövningsläkemedel
Förslag:Läkemedelslagens bestämmelse om kostnadsfria pröv-
ningsläkemedel och utrustning ska överföras till nya 7 kap. i den nya läkemedelslagen. Bestämmelsen ska även omfatta tilläggsläkemedel som ska tillhandahållas kostnadsfritt om undantag härför inte finns.
Skälen för förslaget: Enligt artikel 92 i Europaparlamentets och
rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
direktiv 2001/20/EG ska kostnaderna för prövningsläkemedel, tilläggsläkemedel och medicintekniska produkter som används för administrering av dem eller förfaranden som krävs specifikt enligt prövningsprotokollet inte bäras av försökspersonen, såvida detta inte strider mot nationell rätt i den berörda medlemsstaten.
Av 7 kap. 8 § nya läkemedelslagen (2015:315)(13 g § tidigare läkemedelslagen [1992:859]) framgår att i Sverige ska patienter och försökspersoner få prövningsläkemedlet och, i förekommande fall, den utrustning som krävs för att använda det, kostnadsfritt av den person, det företag, den institution eller den organisation som ansvarar för att inleda, organisera och eventuellt finansiera prövningen. Detta gäller dock inte vid kliniska läkemedelsprövningar som genomförs utan medverkan av läkemedelsindustrin eller avser särläkemedel för vilka godkännandet förenats med villkor om uppföljande undersökningar. Det gäller inte heller vid prövningar som är av särskild betydelse för folkhälsan.
Bestämmelsen bör behållas i läkemedelslagen, men med beaktande av nämnda artikel, bör även tilläggsläkemedel tillhandahållas kostnadsfritt i enlighet med första stycket nämnda bestämmelse. Det föreslås att bestämmelsen införs i nya 7 kap. läkemedelslagen.
5.17. Sanktioner
Förslag:Läkemedelslagens straffbestämmelse i 16 kap. 1 §
ändras. Ändringen innebär att även den som med uppsåt eller av oaktsamhet tillverkar eller importerar prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor utan tillstånd enligt artikel 61 i EU-förordningen med den begränsning som följer av artikel 64 i samma förordning, ska dömas till böter eller fängelse i högst ett år, om gärningen inte är belagd med straff enligt straffbalken eller enligt lagen om straff för smuggling. Vidare görs en följdändring i straffbestämmelsen så att den omfattar den som med uppsåt eller av oaktsamhet bryter mot kravet om tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar på människor eller djur enligt 7 kap. 6 eller 9 § nya läkemedelslagen.
Skälen för förslaget: Enligt artikel 94 i Europaparlamentets och
rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG ska medlemsstaterna fastställa bestämmelser om vilka tillämpliga sanktioner som ska gälla vid överträdelse av EU-förordningen och vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att de följs. Sanktionerna ska vara effektiva, proportionella och avskräckande. I bestämmelsen anges vidare att sanktionerna ska inriktas bland annat på bristande efterlevnad av bestämmelserna i EU-förordningen vad gäller inlämnande av information som är avsedd att offentliggöras i EU-databasen och bristande efterlevnad av bestämmelserna i denna förordning om försökspersonernas säkerhet.
De sanktioner som kan bli aktuella är såväl straffrättsliga som administrativa.
Straffrättsliga sanktioner
Läkemedelslagens bestämmelse om ansvar återfinns i 16 kap. nya läkemedelslagen (2015:315) (26 § tidigare läkemedelslagen [1992:859]). Av 16 kap. 1 § (26 § tidigare lag) framgår att den som med uppsåt eller av oaktsamhet bryter mot kravet på tillstånd för att genomföra en klinisk prövning, tillverka eller importera läkemedel enligt 7 kap. 9 § första stycket, 8 kap. 2 § eller 9 kap. 1 § första stycket nya läkemedelslagen (14, 16 och 17 §§ tidigare lag) döms till böter eller fängelse i högst ett år, om gärningen inte är belagd med straff enligt brottsbalken eller lagen (2000:1225) om straff för smuggling. Detsamma gäller den som uppståtligen eller av oaktsamhet bryter mot läkemedelslagens bestämmelse om försiktighetskrav vid hantering av läkemedel enligt 10 kap. 1 §.
I avsnitt 5.3 föreslås att det i en ny bestämmelse, 7 kap. 6 § nya läkemedelslagen, ska anges att en klinisk läkemedelsprövning på människor endast får genomföras sedan tillstånd till prövning har meddelats eller anses beviljat. Enligt ovan nämnda 7 kap. 9 § nya läkemedelslagen kan ett tillstånd anses beviljat enligt tredje stycket samma bestämmelse. I tredje stycket anges att om Läkemedelsverket inte fattat beslut inom 60 dagar från att en fullständig ansökan inkommit ska tillstånd anses beviljat i enlighet med ansökan. I denna promemoria föreslås att tillstånd i stället ska anses beviljat i enlighet med EU-förordningen. Av EU-förord-
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
ningen framgår att om berörd medlemsstat inte underrättat sponsorn beslut om tillstånd inom de tidsperioder som anges i EU-förordningen gäller den slutsats som rapporterande medlemsstat meddelat i enlighet med artikel 8.5, 8.6, 14.11, 19.3, 19.4, 20.8, 23.5 och 23.6. Därmed kan tillstånd anses beviljat.
Det finns inte anledning att bedöma valet av sanktioner annorlunda endast för att bestämmelser om tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar kommer att anges i en EU-förordning. Att den som med uppsåt eller av oaktsamhet genomför en klinisk prövning på människor eller på djur utan tillstånd ska således även fortsättningsvis dömas till böter eller fängelse i högst ett år, om gärningen inte är belagd med straff enligt brottsbalken eller enligt lagen (2000:1225) om straff för smuggling. Krav på tillstånd vid kliniska läkemedelprövningar kommer att anges i 7 kap. 6 § (för läkemedelsprövningar på människor) och 7 kap. 9 § (för läkemedelsprövning på djur). Till följd härav bör bestämmelsen 7 kap. 6 § läggas till de bestämmelser som anges i 16 kap. 1 § nya läkemedelslagen.
Som nämns ovan kan en person, enligt 16 kap. 1 § nya läkemedelslagen, dömas till böter eller fängelse om personen med uppsåt eller av oaktsamhet bryter mot kraven om tillstånd för att tillverka eller importera läkemedel i enlighet enligt 8 kap. 2 § och 9 kap. 1 § första stycket nya läkemedelslagen (16 och 17 §§ tidigare lag).
När det gäller kliniska läkemedelsprövningar kan det röra sig om tillverkning och import av tilläggsläkemedel och prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor. Sådant tillstånd krävs för att garantera försökspersoners säkerhet. Att tillverka eller importera dessa läkemedel utan tillstånd och därmed utan möjliggöra behöriga myndigheters kontroller och insyn bör vara straffbelagd enligt 16 kap. 1 § nya läkemedelslagen.
Som anges i avsnitt 5.8 kommer tillstånd till tillverkning och import av vissa prövningsläkemedel för människor att meddelas i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen. Av artikel 61.5 framgår även att detta krav på tillstånd inte ska tillämpas på de processer som anges i artikel 61.5.
I 16 kap. 1 § bör ett tillägg införas som innebär att även den som med uppsåt eller av oaktsamhet utan tillstånd tillverkar eller importerar prövningsläkemedel för människor enligt artikel 61 i EU-
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
förordningen ska dömas till böter eller fängelse i högst ett år om gärningen inte är belagd med straff enligt brottsbalken eller enligt lagen om straff för smuggling.
Det kan därvid uppmärksammas att av artikel 64 i EU-förordningen framgår att artikel 61 ska tillämpas på prövningsläkemedel som godkänts för försäljning endast när det gäller eventuella ändringar av sådana läkemedel som inte omfattas av godkännandet av försäljningen. Artikel 64 kan dock ses som ett tydliggörande eftersom godkända läkemedel som används enligt sitt godkännande regleras i läkemedelslagens bestämmelser om tillverkning och import. Emellertid bör det i den föreslagna straffbestämmelsen framgå att straffansvaret begränsas av vad som anges i artikel 64.
Som ovan nämns omfattar straffbestämmelsen i 16 kap. 1 § nya läkemedelslagen även den som bryter mot försiktighetskraven vid hantering av läkemedel enligt 10 kap. 1 § nya läkemedelslagen. Även detta straffansvar omfattar den som hanterar prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel.
Av 16 kap. 1 § andra stycket nya läkemedelslagen framgår att en person inte ska dömas till ansvar i ringa fall.
Regleringen i 16 kap. 1 § leder till att läkemedel som varit föremål för brott enligt den lagen eller värdet därav kan förverkas om det inte är uppenbart oskäligt. Detsamma gäller vinning av brottet. Detta framgår av 16 kap. 4 § nya läkemedelslagen (27 § tidigare lag).
Administrativa sanktioner
Av artikel 28.1 c i EU-förordningen framgår att en klinisk prövning endast får ske om informerat samtycke inhämtats från försökspersonen eller dennas lagligen utsedda ställföreträdare. Ansvarsbestämmelsen i läkemedelslagen innebär att det är straffbart att utan tillstånd genomföra en klinisk läkemedelsprövning. Ansvarsbestämmelsen omfattar däremot inte genomförandet av en klinisk läkemedelsprövning där tillstånd visserligen erhållits men genomförandet inte skett i enlighet med de krav på t.ex. information och samtycke som föreskrivs i 7 kap. 2 och 3 §§ i nya läkemedelslagen (13 § tidigare lag). Krav på informerat samtycke finns även i direktiv 2001/20/EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. Det direktivet innehåller emellertid inte något krav på att medlemsstaterna ska införa påföljder. Vid genomförandet av direktiv 2001/20/EG i svensk rätt ansåg regeringen inte att det fanns skäl att straffbelägga avsteg från bestämmelserna i tidigare 13 § läkemedelslagen (7 kap. 1 § nya läkemedelslagen)(prop. 2003/04:32 s. 66). I stället ansågs de åtgärder som Läkemedelsverket förfogar över i sitt tillsynsarbete tillräckliga.
Som nämns ovan så uppställs ett krav i EU-förordningen om medlemsstaterna ska införa sanktioner som är effektiva, proportionella och avskräckande. I detta sammanhang bör beaktas att en klinisk prövning som utförs utan att informerat samtycke lämnats av försökspersonen, eller dennas lagligen utsedda företrädare, kan vara straffbelagd enligt bestämmelser i brottsbalken (t.ex. misshandel). Det har inte framkommit anledning att anta att ytterligare kriminalisering gällande informerat samtycke behövs utan de åtgärder Läkemedelsverket kan vidta inom sin tillsyn får anses vara tillräckliga. Därmed kan Läkemedelsverket med stöd av 14 kap. 3 § nya läkemedelslagen (24 § tidigare lag) besluta om förelägganden och förbud och förena sådana beslut med vite. Läkemedelsverket kan även återkalla meddelat tillstånd med stöd av artikel 77 i EUförordningen alternativt 11 kap. 2 § nya läkemedelslagen (20 § tidigare lag).
I artiklarna 41–42 finns skyldigheter för prövaren att rapportera incidenter och allvarliga incidenter till sponsorn samt skyldigheter för sponsorn att anmäla misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar till den Europeiska läkemedelsmyndigheten. Liknande skyldigheter finns i artikel 16 i direktiv 2001/20/EG som genomförts i svensk rätt genom 8 kap. Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. Någon kriminalisering gällande dessa bestämmelser finns inte. Skyldigheter att rapportera biverkningar rörande läkemedel finns i 6 kap. 2 § nya läkemedelslagen (9 a § tidigare läkemedelslagen) och i artiklarna 24 och 49 i förordning (EG) nr 726/2004. Överträdelse av dessa bestämmelser är inte kriminaliserat utan det har ansetts att den sanktion som närmast bör komma i fråga är föreläggande eller förbud i förening med vite i likhet med tidigare 24 § läkemedelslagen (14 kap. 2 och 3 §§ nya läkemedelslagen) (prop. 2005/06:70 s. 154). Således är underlåtenhet att rapportera biverkningar inom
Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11
läkemedelsområdet inte straffbelagt. De åtgärder som Läkemedelsverket har inom tillsynen får anses tillräckliga även vad gäller överträdelser av artiklarna 41–42 i EU-förordningen.
I EU-förordningen anges även skyldigheter för sponsorn att anmäla när den kliniska prövningen startar, avslutas, avbryts eller avslutas i förtid (artikel 36–38). Sponsorn ska även lämna en årlig rapport om säkerheten hos varje prövningsläkemedel (artikel 43). Vid genomförande av den kliniska prövningen ska den kliniska prövningen genomföras i enlighet med prövningsprotokollet och principerna om god klinisk sed (artikel 47). Prövaren och de övriga personer som deltar i genomförandet av en klinisk prövning ska ha rätt utbildning och erfarenhet som krävs för sina respektive uppgifter och prövningarna ska ske i lämpliga lokaler (artikel 49–50). Vidare finns bestämmelser i EU-förordingen om spårbarhet, förvaring, returnering och destruktion av prövningsläkemedel samt bestämmelser som prövningshandbok och prövningspärm (artikel 51, 55–59). Därutöver finns bestämmelser om märkning i kapitel X i EU-förordningen. De åtgärder såsom förelägganden och förbud som finns tillgängliga inom ramen för tillsyn får anses vara tillräckligt effektiva medel för att motverka överträdelser av nämnda bestämmelser. Genom dessa åtgärder har Läkemedelsverket även möjlighet att förelägga vite i samband med beslut om föreläggande eller förbud samt för det fall tillträde till utrymme eller biträde vid undersökning vägras (se avsnitt 5.13).
5.18. Bemyndiganden
Förslag: Regeringen eller den myndighet som regeringen
bestämmer ska få meddela ytterligare föreskrifter i frågor som rör EU-förordningen och som behövs för att skydda människors eller djurs hälsa eller miljön. I läkemedelsförordningen ska Läkemedelsverket bemyndigas utförda sådana föreskrifter. Regeringen ska vidare få meddela föreskrifter om skyldigheter att garantera att försökspersoner vid kliniska läkemedelsprövningar på människor får ersättning för skador. Regeringen eller den myndighet regeringen bestämmer ska även få meddela föreskrifter om den behörighet som krävs för att hålla den föregående intervjun med försökspersonen som anges i
Ds 2016:11 Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar
artikel 29.2 c i EU-förordningen. Läkemedelsverket ska bemyndigas meddela sådana föreskrifter.
Läkemedelsverket ska få meddela föreskrifter om verkställigheten av EU-förordningen.
Skälen för förslaget: I 18 kap. 12 § nya läkemedelslagen
(2015:315) bemyndigas regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer att meddela ytterligare föreskrifter i frågor som rör läkemedelslagen och som behövs för att skydda människors eller djurs hälsa eller miljön. Läkemedelsverket har, enligt 9 kap. 11 § nya läkemedelsförordningen (2015:458), bemyndigats att meddela sådana föreskrifter. Dessa bemyndiganden bör utvidgas så att regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter i frågor som rör förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och som behövs för att skydda människors eller djurs hälsa eller miljön. Därutöver bör regeringen få meddela föreskrifter om sponsorns skyldighet att garantera att försökspersonen får ersättning för skador (se vidare avsnitt 5.12). Vidare bör regeringen eller den myndighet regeringen bestämmer få meddela förskrifter om den behörighet som krävs för att hålla den föregående intervjun med försökspersonen (se avsnitt 5.5). Läkemedelsverket bör i läkemedelsförordningen bemyndigas att meddela sådana föreskrifter.
I 9 kap. 12 § nya läkemedelsförordningen ges Läkemedelsverket rätt att meddela föreskrifter om verkställigheten av läkemedelslagen och av läkemedelsförordningen. Detta bemyndigande bör även omfatta möjligheten att meddela föreskrifter om verkställighet av EU-förordningen. Därmed kan Läkemedelsverket ta fram verkställighetsföreskrifter vad gäller exempelvis tillstånd till tillverkning av prövningsläkemedel enligt artikel 61. Bemyndigandet bör införas i läkemedelsförordningen med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen.
6. Ytterligare ändringar i biobankslagen
6.1. Utvidgat undantag från tillämpningen av biobankslagen
Förslag: Lagen om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. ska
inte längre vara tillämplig på prover som är avsedda för forskning och där avsikten är att de ska kastas direkt efter analys och inte sparas en längre tid efter provtagningstillfället.
Skälen för förslaget
Biobankslagens tillämpningsområde
I Sverige liksom i många andra länder bevaras vävnadsprover i stor omfattning i biobanker, främst för hälso- och sjukvården men även för forskning och klinisk läkemedelsprövning m.m.
Lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. (biobankslagen) är tillämplig på vissa biobanker och på det mänskliga biologiska material, vävnadsprover, som finns i sådana biobanker. De biobanker som omfattas av lagen är de som inrättats i Sverige i en vårdgivares hälso- och sjukvårdsverksamhet, oavsett var materialet i biobanken förvaras. Lagen är även tillämplig på vävnadsprover som tagits i en vårdgivares hälso- och sjukvårdsverksamhet, och som lämnats ut för att förvaras och användas hos en annan vårdgivare, en enhet för forskning eller diagnostik, en offentlig forskningsinstitution, ett läkemedelsbolag eller en annan juridisk person och vilka även efter utlämnandet kan härledas till den eller de människor från vilka de härrör.
Ytterligare ändring i biobankslagen Ds 2016:11
Biobankslagen gäller således endast för vävnadsprover som tagits eller samlats in inom hälso- och sjukvården. Bland dessa vävnadsprover finns de som används för vård och behandling av patienter, men även prover som används för forskningsändamål.
Med den avgränsning som valts, dvs. att lagen endast omfattar prover som samlas in i en vårdgivares verksamhet, gör att provsamlingar som efter forskningsetisk prövning tagits på frivilliga försökspersoner utanför hälso- och sjukvården för särskilda forskningsprojekt, inte omfattas av biobankslagen. Den verksamheten regleras istället i läkemedelslagen (2015:315) och lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen).
Enligt 1 kap. 3 § tredje stycket biobankslagen finns ett undantag från lagens tillämpningsområde. Enligt bestämmelsen är lagen inte tillämplig på vävnadsprover som rutinmässigt tas i vården för analys, och som uteslutande är avsedda som underlag för diagnos och löpande vård och behandling av provgivaren och som inte sparas en längre tid. Med längre tid menas enligt förarbetena cirka två månader. Sparas vävnadsproverna en längre tid är lagen emellertid tillämplig även på dessa prover (prop. 2001/02:44 s. 21, 30 och 69).
Undantaget från biobankslagens tillämpningsområde omfattar inte vävnadsprover som tagits inom hälso- och sjukvården för forskningsändamål. Det innebär att forskningsprover omfattas av lagen även om de slängs omedelbart eller bevaras endast en kortare tid i avvaktan på analys, under förutsättning att de är insamlade inom hälso- och sjukvården.
Det nuvarande förfarandet innebär en omfattande administration, bl.a. genom att landstingen måste skapa en spårbarhet av prov, trots att proven inte finns kvar.
Administrationen omfattar bl.a. att forskaren/företaget måste ansöka till en biobank hos vårdgivaren om att få inrätta prov i biobanken och att sedan få tillgång till dem. Ansökan måste granskas, godkännas, registreras och diarieföras av biobanken innan provtagning kan starta. Förutom tid med administration innebär detta dessutom att vårdgivarna får ett kontinuerligt växande antal provsamlingar varav vissa innehåller prov medan andra inte innehåller några prov. Detta i sig innebär att större insatser krävs för att spåra prov.
Ds 2016:11 Ytterligare ändring i biobankslagen
Om forskaren/företagen behöver inkludera patienter från fler vårdgivare måste proceduren upprepas hos alla vårdgivare.
I de fall ett verkligt prov finns i provsamlingen har landstingen infört ett förenklat förfarande för utlämnande av provet (s.k. utlämnande via multicenterprincipen). Principen bygger på att hanteringen av avtal och beslut om utlämnande tas av ett Regionalt Biobankscentrum (RBC) där föreståndaren (RBC-chef) har fullmakt för samtliga berörda landstings/regioners e-biobanker (d.v.s. en elektronisk, virtuell biobank, i vilken proverna registreras och garanteras spårbarhet enligt biobankslagen). I detta fall behöver forskaren/företaget, trots att studien kan omfatta provtagning av patienter hos flera vårdgivare, enbart skriva ett avtal. Berörd RBC åtar sig därmed bl.a. att granska, handlägga, godkänna, registrera och diarieföra ansökan, att anmäla utlämnande av prov till Inspektionen för vård och omsorg (IVO), att rapportera till alla e-biobanksansvariga om att provsamling har inrättats och utlämnats från deras e-biobank, att från forskaren/företaget inhämta och ta emot rapport om avslutad provinsamling och att meddela e-biobanksansvariga om att provinsamling är avslutad samt antal individer som det tog prov på per e-biobank. För såväl sparade prover som för prover som kastas direkt efter analys måste den e-biobanksansvariga registrera uppgifterna om att provsamling är inrättad och utlämnad och ta kontakt med prövare och skriva avtal angående spårning.
Förslag av biobanksutredningen
Biobanksutredningen föreslog i sitt betänkande En ny biobankslag (SOU 2010:81) att biobankslagen skulle utvidgas och inte endast gälla vävnadsprover från hälso- och sjukvården utan även prover från andra verksamheter, exempelvis inom forskning och utbildning samt i verksamhet som avser framställning av läkemedel och medicintekniska produkter. Emellertid föreslogs det att biobankslagen inte skulle vara tillämplig på vävnadsprover som endast bevaras i avvaktan på analys. Om vävnadsproverna skulle bevaras längre tid än sex månader från provtagningstillfället, eller om de skulle bevaras eller används för något annat ändamål än det för vilket de togs, skulle biobankslagen dock vara tillämplig, enligt
Ytterligare ändring i biobankslagen Ds 2016:11
utredningens förslag. Förslaget innebar således en reglering av den tidsgräns som ska gälla för att ett prov ska anses bevaras endast för en analys.
Som skäl för sitt förslag anförde utredningen bland annat att när vävnadsprover tas för analys vid vård och behandling i hälso- och sjukvården kasseras ofta proverna efter analysen.
Utredningen anförde vidare: ”Det innebär att proverna inte ska samlas in till en biobank för att bevaras under längre tid. Proverna används inte heller för något annat ändamål än det för vilket de togs. Tagandet och analysen av vävnadsprover är i dessa fall en del av vården och behandlingen. För vården och behandlingen skyddas den enskildes integritet av bestämmelserna i hälso- och sjukvårdslagen (1982:763, HSL) och i patientsäkerhetslagen (2010:659). På motsvarande sätt förekommer det att vävnadsprover tas enbart för analys i samband med forskning, inklusive klinisk prövning. Även i dessa fall är det fråga om prover som inte ska bevaras under längre tid och som inte används för något annat ändamål än det för vilket de togs. I dessa fall är analysen en del av forskningen. Då gäller och i förekommande fall läkemedelslagens bestämmelser. Dessa bestämmelser innefattar ett omfattande integritetsskydd för de enskilda. För att biobankslagen ska kunna tjäna syftet att erbjuda ett särskilt skydd för vävnadsprover som samlas in till och bevaras i biobanker måste lagen, liksom i dag, innehålla en avgränsning mot en mer rutinmässig hantering av prover för analyser. Eftersom utredningens förslag till ny biobankslag ska gälla även utanför hälso- och sjukvården kan inte heller undantaget vara begränsat till hälso- och sjukvården, utan det måste omfatta alla biobanker som lagen är tillämplig på.”(SOU 2010:81 s. 202).
Utredningen fortsatte därefter att analysera huruvida de föreslagna reglerna överensstämde med bestämmelserna i Europarådets konvention om mänskliga rättigheterna och biomedicin (biomedicinkonventionen). Konventionens huvudprincip, som anges i art. 5, är att åtgärder endast får vidtas efter det att den berörde har gett sitt informerade samtycke. Enligt artikeln kan samtycket alltid återkallas. Enligt artikel 22 i konventionen får ett vävnadsprov inte bevaras och användas för ett annat ändamål än det för vilket provet avlägsnades från människokroppen om inte erforderliga informations- och samtyckesprocedurer följs. Utredningen anförde i anledning av dessa bestämmelser i biomedicinkonvention följande:
Ds 2016:11 Ytterligare ändring i biobankslagen
”Även vävnadsprover som bevaras endast för en kortare tid kan komma att användas för ett annat ändamål än det för vilket de togs. Enligt den nu gällande undantagsregeln måste rutinproverna bevaras för analys och uteslutande vara avsedda som underlag för diagnos och löpande vård och behandling. Om ändamålet med bevarandet av rutinprovet ändras, blir biobankslagen således tillämplig. Förslaget till undantagsregel måste uppfylla det villkoret att det inte ska tillskapa någon möjlighet att utan samtycke använda vävnadsproverna för ett annat ändamål än det för vilket de togs. Undantaget ska därför endast omfatta de vävnadsprover som inte bevaras efter analys. Om proverna samlas in till en biobank eller används för något annat ändamål än det för vilket de togs, då ska lagen ändå vara tillämplig. Den föreslagna regleringen överensstämmer därmed med biomedicinkonventionen.” (a.a. s. 203).
Betänkandet har remissbehandlats och handläggs för närvarande i Socialdepartementet (S2010/8604/FS).
Förslag till ytterligare ett undantag
Sverige har sedan många år en stark ställning när det gäller medicinsk forskning. De regler som styr biobankernas verksamhet bör i största mån utformas så att förutsättningar ges för att använda biobankerna på bästa sätt. För att underlätta genomförandet av kliniska prövningar i Sverige föreslås en utvidgning av undantaget från biobankslagens tillämpningsområde. Förslaget i denna del lämnas i avvaktan på en revidering av biobankslagen.
Det föreslås att en bestämmelse tas in i biobankslagen som innebär att lagen inte är tillämplig på prover som tagits i en vårdgivares hälso- och sjukvårdsverksamhet och som är avsedda för forskning. Därutöver ska avsikten vara att proverna ska kastas direkt efter analys och inte sparas en längre tid efter provtagningstillfället.
Med ”inte sparas en längre tid” avses detsamma som enligt 1 kap. 3 § gäller för rutinmässiga prover som tas i vården och syftar till att vara underlag för diagnos och vård och som inte sparas, dvs. cirka två månader.
I den föreslagna bestämmelsen anges att denna tid ska beräknas från provtagningen. Detta för att tydliggöra att tidspannet inte börjar räknas från t.ex. analysdatumet.
Ytterligare ändring i biobankslagen Ds 2016:11
Skyddet för den enskilde människans integritet står i fokus för biobankslagen. Att utvidga undantaget, så att även prover som tas i forskningssyfte inom sjukvården exkluderas från biobankslagens bestämmelser, påverkar inte den personliga integriteten i negativ riktning. När provet är analyserat slängs det och materialet kan inte användas ytterligare. En förutsättning för att materialet ska omfattas av biobankslagen är att provet kan spåras till en viss individ. De nu aktuella proverna finns inte kvar efter den inledande analysen, men ändå ska en spårbarhet mellan det obefintliga provet och individen finnas kvar i ett register. De uppgifter om enskilda som idag måste registreras, trots att proven inte finns i någon biobank, kommer vid förändringen inte längre att införas i något register. Detta gör att personuppgifter upphör att finnas på ett obehövligt ställe.
Att ta bort kravet på spårbarhet av – i praktiken – obefintliga prover underlättar dessutom för hälso- och sjukvården i och med att onödig administration försvinner.
Biobankslagen är inte tillämplig på vävnadsprover som tas utanför hälso- och sjukvården för forskningsändamål, t.ex. inom universitet eller läkemedelsbolag, oavsett om de kastats direkt efter analys eller om de förvaras under en längre tid. Att exkludera en mer rutinmässig hantering av forskningsprover som tas inom sjukvården från biobankslagens reglering innebär dessutom att kraven på de olika verksamheterna i viss mån likställs.
Som nämns ovan stadgas det i artikel 5 i biomedicinkonventionen att åtgärder får endast vidtas efter det att den berörde har gett sitt informerade samtycke. Enligt artikeln kan samtycket alltid återkallas. Enligt artikel 22 i konventionen får ett vävnadsprov inte bevaras och användas för ett annat ändamål än det för vilket provet avlägsnades från människokroppen om inte erforderliga informations- och samtyckesprocedurer följs.
I den föreslagna bestämmelsen anges att undantaget endast omfattar de vävnadsprover som avsedda för forskning och där avsikten att de ska kastas direkt efter analys och inte sparas en längre tid efter provtagningstillfället. Om proverna samlas in till en biobank eller används för något annat ändamål än det för vilket de togs ska biobankslagen vara tillämplig. Den föreslagna regleringen överensstämmer därmed med reglerna i biomedicinkonventionen.
Ds 2016:11 Ytterligare ändring i biobankslagen
6.2. Ytterligare ändringar i anledning av EUförordningen
Förslag: En biobank ska få inrättas och dess prover få användas
för nytt ändamål om uppgifter om insamling, lagring och framtida ändamål av biologiska prover anges i ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning och denna ansökan har beviljats tillstånd eller anses ha beviljats tillstånd i enlighet med 7 kap. 6 § läkemedelslagen.
Skälen till förslagen: Enligt 2 kap. 1 § lagen (2002:297) om bio-
banker i hälso- och sjukvården m.m. (biobankslagen) får en biobank inrättas genom beslut av vårdgivare eller av annan som fått proverna i enlighet med lagen. I samband med beslutet om inrättande av biobanken ska huvudmannen för biobanken också besluta om det eller de ändamål för vilka biobanken ska användas och vem som är ansvarig för biobanken.
Om avsikten är att biobanken ska användas för ändamål som avser forskning eller klinisk prövning får ett beslut enligt 2 kap. 1 §, fattas först efter prövning och godkännande av en nämnd för forskningsetik. Detta framgår av 2 kap. 3 § biobankslagen. Den prövning som nämnden ska göra omfattar även en prövning och godkännande av själva behandlingen dvs. insamlandet och förvaringen av vävnadsproverna (jfr prop. 2001/02:44, s. 71).
Av 1 kap. 1 § biobankslagen framgår att med nämnd för forskningsetik avses etikprövningsnämnder enligt lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen). Vidare anges det i 2 kap. 3 § biobankslagen att biobanken inte får användas för annat ändamål än som tidigare beslutats utan att nämnden godkänt detta. I samma bestämmelse framgår det att etikprövningsnämnderna i sin prövning ska tillämpa de utgångspunkter för etikprövningen som finns i 7–11 §§ etikprövningslagen. I fråga om handläggningsordningen för prövning och godkännande samt möjligenhet att överklaga tillämpas etikprövningslagens bestämmelser i 24–33 §§ samt 36 och 37 §§.
Om vävnadsprover ska användas för ett nytt ändamål inom forskning eller klinisk prövning ska en etikprövningsnämnd godkänna det nya ändamålet och besluta om vilka krav som ska gälla
Ytterligare ändring i biobankslagen Ds 2016:11
för information och samtycke för att vävnadsproverna ska få användas för det nya ändmålet (3 kap. 5 § biobankslagen).
Ändrad handläggning
Som anges i avsnitt 5.3 ska berörd medlemstat enligt artikel 7.1 h i EU-förordningen bedöma om ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning överensstämmer med tillämpliga regler för insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover från försökspersonen. En ansökan om tillstånd till en klinisk prövning ska i dessa fall innehålla en beskrivning av rutinerna för att uppfylla reglerna om insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover (punkt 17 s i bilaga I till EU-förordningen). Det framgår av artikel 8.4, 14.10, 20.7 och 23.4 att en berörd medlemsstat kan avslå en ansökan om klinisk läkemedelsprövning om medlemsstaten anser att de aspekter som behandlas i artikel 7 inte är uppfyllda. Ett sådant avslag kan således ske om det bedöms att insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover inte överensstämmer med tillämpliga regler.
Den prövning och godkännande som etikprövningsnämnderna ska göra enligt 2 kap. 3 § och 3 kap. 5 § biobankslagen, när det gäller kliniska prövningar, kommer därmed att omfattas av den prövning och godkännande som anges i EU-förordningen.
Som framgår av avsnitt 5.3 så föreslås Läkemedelsverket fatta beslut om tillstånd till kliniska prövningar, och berörd etikprövningsnämnd ska yttra sig i detta förfarande.
Det bör även noteras att EU-förordningen innebär att en ansökan om en klinisk läkemedelsprövning i vissa fall ska anses beviljad om beslut inte fattats inom angivna tidsfrister (jfr. avsnitt 5.3).
I avsnitt 5.3 föreslås att en bestämmelse införs i läkemedelslagen (7 kap. 6 §) som innebär att kliniska läkemedelsprövningar får genomföras om tillstånd meddelats eller anses beviljat enligt EUförordningen.
Det föreslås att tillägg görs i biobankslagen som innebär att en biobank får inrättas samt att dess prover får användas för nytt ändamål om en ansökan om klinisk läkemedelsprövning som har beviljats tillstånd eller anses ha beviljats tillstånd i enlighet med
Ds 2016:11 Ytterligare ändring i biobankslagen
7 kap. 6 § läkemedelslagen och om uppgifter om insamling, lagring och framtida ändamål av biologiska prover anges i den ansökan om tillstånd.
I de fall inrättande av en biobank eller ändamålet ändras utan att en ansökan om klinisk prövning behöver ges in får prövning göras enligt nuvarande regler och förfarande i biobankslagen.
7. Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser
Förslag: Ändringen i 1 kap. 3 § lagen om biobanker i hälso- och
sjukvården m.m. ska träda i kraft den 1 juli 2017.
Ändringarna i 1 kap. 5 §, 2 kap. och 3 kap. lagen om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. och ändringarna i läkemedelslagen, offentlighets- och sekretesslagen, lagen om handel med läkemedel, lagen om genetisk integritet m.m., offentlighets- och sekretessförordningen och läkemedelsförordningen ska träda i kraft den dag regeringen bestämmer.
Regeringen ska få meddela de övergångsbestämmelser som behövs avseende ändringarna i 1 kap. 5 §, 2 kap. och 3 kap. lagen om bio-banker i hälso- och sjukvården m.m., samt ändringarna i läkemedelslagen, offentlighets- och sekretessförordningen och läkemedelsförordningen.
Bedömning: Bestämmelser i myndighetsföreskrifter som
kompletterar EU-förordningen och ovan nämnda lagar och förordningar bör träda i kraft samtidigt som de författningsbestämmelser som de kompletterar.
Skälen för förslagen och bedömningen: Den förslagna
ändringen i 1 kap. 3 § lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. bör träda i kraft så snart som möjligt. Ändringen föreslås träda i kraft den 1 juli 2017.
Gällande övriga föreslagna ändringar i lagen om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. och i övriga lagar och förordningar kan följande anges. Enligt artikel 99 i EU-förordningen ska den träda i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning (den 16 juni 2014). Av samma artikel framgår att förordningen ska börja tillämpas från och
Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser Ds 2016:11
med sex månader efter kommissionen offentliggjort ett meddelande i Europeiska unionens officiella tidning om att EU-portalen och EU-databasen är fullt funktionsdugliga och systemen uppfyller de funktionella kraven. Emellertid anges det i artikeln att förordningen börjar under inga omständigheter att tillämpas tidigare än den 28 maj 2016. Samtidigt som EU-förordningen börjar tillämpas ska direktiv 2001/20/EG upphöra att gälla (artikel 96.1).
För att underlätta övergången från regleringen enligt direktiv 2001/20/EG till bestämmelserna i EU-förordningen tillåts sponsorerna under en övergångsperiod att starta och genomföra kliniska prövningar i enlighet med direktivets bestämmelser. Övergångsbestämmelsen finns i artikel 98 i EU-förordningen. Enligt den bestämmelsen görs ett undantag gällande bestämmelsen i artikel 96.1 om upphävande av direktiv 2001/20/EG. I artikel 98.1 anges det att trots att direktiv 2001/20/EG upphört att gälla ska dess regler tillämpas gällande en ansökan om tillstånd till klinisk prövning som lämnats in innan EU-förordningen börjar tillämpas. I dessa fall ska reglerna i direktiv 2001/20/EG tillämpas till och med det datum som infaller tre år efter att EU-förordningen började tillämpas.
Artikel 98.2 innehåller ytterligare ett avsteg från bestämmelsen i artikel 96.1 om upphävande av direktiv 2001/20/EG. I denna punkt ges sponsorn en möjlighet att välja om reglerna i direktiv 2001/20/EG eller i EU-förordningen ska tillämpas gällande ansökan om tillstånd till kliniska prövningar. Denna valmöjlighet kommer att finnas under det första året som EU-förordningen ska tillämpas. Sådana kliniska prövningar ska fortsätta att regleras av det direktivet i tre år efter det att EU-förordningen börjat tillämpas.
För närvarande saknas kännedom om vilken dag EU-förordningen ska börja tillämpas. Därför bör föreslagna ändringar i 1 kap. 5 §, 2 kap. och 3 kap. lagen om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. och föreslagna ändringar i läkemedelslagen (2015:315), offentlighets- och sekretesslagen (2009:400), lagen (2009:366) om handel med läkemedel, lagen (2006:351) om genetisk integritet m.m., läkemedelsförordningen (2015:458) och offentlighets- och sekretessförordningen (2009:641) träda i kraft den dag regeringen bestämmer.
Ds 2016:11 Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser
Med beaktande av att de övergångsbestämmelser som stadgas i artikel 98 bör regeringen få meddela de övergångsbestämmelser som behövs gällande 1 kap. 5 §, 2 kap. och 3 kap. lagen om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. samt läkemedelslagen, läkemedelsförordningen och offentlighets- och sekretessförordningen.
Även myndighetsföreskrifter kan behöva kompletteras. Dessa ändringar och tillägg bör träda i kraft samtidigt som de författningsbestämmelser som de kompletterar.
8. Konsekvenser
Innan en myndighet beslutar föreskrifter eller allmänna råd, ska myndigheten enligt förordningen (2007:1244) om konsekvensutredning vid regelgivning bland annat utreda föreskrifternas kostnadsmässiga och andra konsekvenser i den omfattning som behövs i det enskilda fallet och dokumentera utredningen i konsekvensutredningen.
Ekonomiska konsekvenser
Förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG innehåller till stor del bestämmelser som i dag regleras av direktivet 2001/20/EG och som redan har genomförts i svensk rätt.
Emellertid innebär EU-förordningen vissa nyheter. Införandet av en central ansökningsportal och bestämmelserna om att tillstånd att genomföra en klinisk läkemedelsprövning på människor i Sverige ska ges genom ett beslut innebär att en högre grad av koordinering behövs mellan Läkemedelsverket och berörda etikprövningsnämnder. Förordningen uppställer vidare tidsfrister för att begära kompletterande information och fatta beslut. Om ett beslut inte är fattat inom angiven tid kan det innebära att ansökan beviljats. Vid kliniska prövningar som ska genomföras i flera medlemsstater ska tillståndsförfarandet även koordineras mellan medlemsstaterna. Läkemedelsverket föreslås vara den myndighet som tar emot och skickar information till och från EU-portalen samt till berörd etikprövningsnämnd. För Läkemedelsverkets del innebär EU-förordningen en ökad arbetsbörda samt ökade kostnader för bland annat anpassning av IT-system.
Läkemedelsverkets verksamhet är avgiftsfinansierad. Enligt 2 kap. 10 § förordning (2010:1167) om avgifter för den statliga
Konsekvenser Ds 2016:11
kontrollen av läkemedel tar Läkemedelsverket ut en avgift om 45 000 kr för en ansökan om tillstånd att utföra en klinisk läkemedelsprövning. Om det finns särskilda skäl får dock Läkemedelsverket i det enskilda fallet betala tillbaka eller sätta ned hela eller delar av en avgift (6 kap. 4 § samma förordning). I avsnitt 5.4 föreslås att avgiften för Läkemedelsverkets prövning av en ansökan om kliniska prövningar även ska omfatta den avgift som den regionala etikprövningsnämnden för närvarande tar ut enligt förordning (2003:615) om etikprövning av forskning som avser människor. Eventuell ändring av det belopp av avgiften som ska tillfalla Läkemedelsverket får utredas separat.
Vidare anges det i förordningen om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel att avgift ska betalas för tillstånd för yrkesmässig tillverkning och import av läkemedel och därefter ska en årsavgift betalas. Eventuella ändringar av dessa avgifter i nämnda förordning får utredas separat.
I avsnitt 5.16 föreslås att även tilläggsläkemedel ska tillhandahållas försökspersoner och patienter kostnadsfritt förutom i de fall kliniska läkemedelsprövningar genomförs utan medverkan av läkemedelsindustrin eller avser särläkemedel för vilka godkännandet förenats med villkor om uppföljande undersökningar. Kostnadsfritt tillhandahållande av tilläggsläkemedel gäller inte heller vid prövningar som är av särskild betydelse för folkhälsan. Förslaget antas inte leda till annat än marginellt ökade kostnader för staten eller landstingen.
Ändringarna i straffrättsbestämmelserna är till stor del redaktionella och bedöms inte leda till någon ökning av mål till domstolarna. Läkemedelsverkets beslut i samband med tillsyn kan överklagas till förvaltningsrätten. EU-förordningen bedöms inte innebära att antalet sådana mål kommer att öka. EU-förordnigen och de i denna promemoria föreslagna bestämmelserna bedöms därmed inte medföra någon ökning av arbetsbördan för rättsväsendet som inte kan tas om hand inom befintliga anslagsramar.
Övriga konsekvenser
Promemorian innehåller förslag för att anpassa svensk rätt till ovan nämnda EU-förordningen. Därtill har förslag lämnats för att
Ds 2016:11 Konsekvenser
underlätta hanteringen av prover i biobanker. Några alternativa lösningar synes inte föreligga för att anpassa EU-förordningen än att ta bort och föra in de föreslagna ändringarna i lagar och förordningar.
De aktörer som kommer att beröras av förslagen är främst patienter, försökspersoner, företag och sjukhus. Bland myndigheter berörs främst Läkemedelsverket och etikprövningsnämnderna.
Regleringarna är en följd av EU-förordningen och regleringarna bedöms inte, utifrån ett europeiskt perspektiv, föranleda negativa effekter för företagens arbetsförutsättningar, konkurrensförmåga eller villkor i övrigt.
Inom läkemedelsområdet och inom utvecklingen av läkemedel finns frågor som har stor betydelse för jämställdheten mellan kvinnor och män. År 2014 gav Sveriges kommuner och landsting ut en uppdaterad genusmedicinsk kunskapsöversikt vid namn
(O)jämställdhet i hälsa och vård. I den framhålls exempelvis att
många av de läkemedel som används i dag blev registrerade sedan vilket gör att det brister i dokumentation om läkemedlet har prövats på rätt sätt framför allt på kvinnor. Förslagen i denna promemoria avser emellertid att anpassa svensk rätt till en bindande EUrättsakt. Regleringen kring läkemedel är ett rättsområde som i allt väsentligt är harmoniserat inom EU och det finns därmed inte utrymme till skapa rättsregler som avviker från EU-rätten. Frågor som rör jämställdheten inom det harmoniserade rättsområdet måste därför hanteras inom ramen för EU-samarbetet.
Förslaget bedöms inte i övrigt ha några sociala eller miljömässiga konsekvenser.
9. Författningskommentar
9.1. Förslaget till lag om ändring av läkemedelslagen (2015:315)
Den 1 januari 2016 trädde ny läkemedelslag (2015:315) i kraft. Den nya läkemedelslagen ersätter den nuvarande läkemedelslagen (1992:859). Med den ”nya läkemedelslagen” avses i denna författningskommentar läkemedelslagen (2015:315).
2 kap.
1 § Uttrycket klinisk läkemedelsprövning ersätts med uttrycken klinisk läkemedelsprövning på människor och klinisk läkemedelsprövning på djur. Definitionen av det sistnämnda uttrycket kommer att som tidigare omfatta en klinisk undersökning på djur av ett läkemedels egenskaper, medan det i definitionen av klinisk läkemedelsprövning på människor anges att vad som avses är en klinisk prövning enligt artikel 2 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG.
Även uttrycket prövningsläkemedel kommer att delas upp så att det avser dels prövningsläkemedel för människor, dels prövningsläke-
medel för djur. Definitionen av det sistnämnda uttrycket ändras inte
i sak, medan uttrycket prövningsläkemedel för människor avser ett prövningsläkemedel så som det definieras i artikel 2.2 5 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014.
I EU-förordningen definieras även uttrycket tilläggsläkemedel, såsom ett läkemedel som används i samband med en klinisk prövning i enlighet med prövningsprotokollet men inte som prövningsläkemedel. Uttryck definieras i den nya läkemedelslagen i enlighet med definitionen i artikel 2.2 8 i EU-förordningen.
Författningskommentar Ds 2016:11
Hänvisningarna till förordning (EU) nr 536/2014 utformas enligt riktlinjerna för författningsskrivning, Gröna boken (Ds 2014:1), dvs. det anges vilken lydelse av artikeln som avses.
Övervägandena finns i avsnitt 5.2, 5.7 och 5.8.
6 kap.
6 § En ändring görs till följd av att tillstånd för klinisk läkemedelsprövning på människor ska ges enligt 7 kap. 6 § nya läkemedelslagen.
7 kap. Klinisk läkemedelsprövning på människor
1 § Paragrafen innehåller en upplysning om att bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar finns i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och upphävande av direktiv 2001/20/EG samt i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor.
Eftersom det är fråga om en upplysningsbestämmelse anges endast EU-förordningens namn och inte vilken lydelse av den som det hänvisas till (dynamisk hänvisning).
Övervägandena behandlas i avsnitt 5.5.
2 § I paragrafen regleras att den som ansvarar för att genomföra en klinisk läkemedelsprövning på människa på prövningsstället ska vara en legitimerad läkare eller en legitimerad tandläkare. En liknande bestämmelse finns i nuvarande 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen.
Övervägandena behandlas i avsnitt 5.7.
3 § Paragrafen innehåller en upplysningsbestämmelse om att bestämmelser om information till försökspersoner och samtycke till att delta i en klinisk läkemedelsprövning finns i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Dessa bestämmelser finns i kapitel V i EU-förordningen och omfattar regler om inhämtande av informerat samtycke från försökspersoner. Eftersom det är fråga om en upplysningsbestämmelse anges
Ds 2016:11 Författningskommentar
endast EU-förordningens namn och inte vilken lydelse av den som det hänvisas till (dynamisk hänvisning).
I andra stycket anges att en försöksperson kan sakna beslutskompetens på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande. I dessa fall är en god man eller förvaltare enligt 11 kap. 4 eller 7 § föräldrabalken med behörighet att sörja för den enskildes person den lagliga utsedda ställföreträdaren som enligt EU-förordningen ska ge informerat samtycke till läkemedelsprövningen för försökspersonens räkning. Bestämmelsen rör vem som ska företräda en person som saknar beslutskompetens. Det är ändamålsenligt att hänvisningen till EU-förordningen är dynamisk, dvs. avser förordningen i den vid varje tidpunkt gällande lydelsen.
I tredje stycket föreskrivs att för en försöksperson som är underårig är det vårdnadshavaren som är den lagligen utsedda ställföreträdaren som i enlighet med EU-förordningen ska lämna informerat samtycke till att den underåriga får delta i en läkemedelsprövning. Om den underåriga försökspersonen står under vårdnad av två vårdnadshavare ska båda vårdnadshavarna bestämma tillsammans (6 kap. 13 § föräldrabalken). Båda vårdnadshavarna ska då samtycka till den underårigas deltagande i den kliniska läkemedelsprövningen. Vidare införs en reglering om att den som fyllt 15 år men inte 18 år och som inser vad den kliniska prövningen innebär för hans eller hennes del, ska lämna sitt informerade samtycke till att delta i en klinisk läkemedelsprövning. Det informerade samtycket ska inhämtas i enlighet med artikel 29.1 i EU-förordningen.
Om en försöksperson under loppet av en läkemedelsprövning blir myndig ska denna, enligt artikel 32.3 i EU-förordningen, lämna sitt informerade samtycke innan försökspersonen kan fortsätta sitt deltagande i prövningen. I de fall en underårig har lämnat sitt informerade samtycke till att delta i prövningen enligt andra stycket behövs inte ett nytt samtycke inhämtas när personen blivit myndig utan det tidigare samtycket fortsätter att gälla.
Andra och tredje styckena rör inhämtande av informerat samtycke. Det är därför ändamålsenligt att hänvisningarna till EU-förordningen är dynamiska, dvs. avser EU-förordningen i den vid varje tidpunkt gällande lydelsen.
Övervägandena behandlas i avsnitt 5.5.
Författningskommentar Ds 2016:11
4 § Paragrafen innehåller förbud mot vissa kliniska prövningar.
Förbudet i första stycket motsvarar nuvarande 7 kap. 5 § nya läkemedelslagen.
I andra stycket förbjuds kliniska prövningar som genomförs i kluster enligt artikel 30 i EU-förordningen. Det är ändamålsenligt att hänvisningen till EU-förordningen är dynamisk, dvs. den ska avse EU-förordningen i den vid varje tidpunkt gällande lydelsen.
Övervägandena behandlas i avsnitt 5.5.
5 § Paragrafen innehåller bestämmelser om tillhandahållande av prövningsläkemedel för människor och, i förekommande fall, tilläggsläkemedel och den utrustning som behövs för att använda läkemedlet. Bestämmelsen motsvarar nuvarande 7 kap. 8 § nya läkemedelslagen, med det den ändringen att bestämmelsen även ska omfatta tilläggsläkemedel.
Övervägandena behandlas i avsnitt 5.16.
6 § I paragrafen anges att en klinisk läkemedelsprövning på människor endast får genomföras sedan tillstånd meddelats eller anses beviljat enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Frågor om tillstånd ska prövas av Läkemedelsverket. Bestämmelsen motsvarar i huvudsak nuvarande 7 kap. 9 § första stycket nya läkemedelslagen.
Med tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på människor avses förfarande om tillstånd till en ny läkemedelprövning, men även tillstånd att utvidga en klinisk prövning till ytterligare ett land (artikel 14 i EU-förordningen) och tillstånd till väsentlig ändring rörande en klinisk prövning (artikel 15–24).
Av EU-förordningen framgår att tillstånd till klinisk läkemedelsprövning kan anses beviljat om rapporterande medlemsstat funnit att ansökan kan godtas eller godtas om vissa villkor är uppfyllda. Om berörd medlemsstat inte invänder mot denna slutsats och inte heller underrättar sponsorn ett beslut inom angivna tidsfrister anses ansökan beviljad (jfr. artiklarna 8.2, 8.6, 14.4, 14.11, 19.2, 19.4, 20.8, 23.2 och 23.6 i EU-förordningen).
Bestämmelsen rör tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på människor enligt EU-förordningen. Det är därför ändamålsenligt att hänvisningen till EU-förordningen är dynamisk, dvs. avser förordningen i den vid varje tidpunkt gällande lydelsen.
Ds 2016:11 Författningskommentar
Övervägandena finns i avsnitt 5.3.
7 § Paragrafen innehåller bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar på djur och motsvarar, efter vissa redaktionella ändringar, nuvarande 7 kap. 1 § nya läkemedelslagen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.5.
8 § I paragrafen anges krav på samtycke och möjligheten att återta ett samtycke vid kliniska läkemedelsprövningar på djur.
Bestämmelserna motsvarar, efter vissa redaktionella ändringar, nuvarande 7 kap. 3 och 4 §§ nya läkemedelslagen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.5.
9 § Paragrafen innehåller en bestämmelse om att en klinisk läkemedelsprövning på djur endast får genomföras efter det att tillstånd meddelats. Det är Läkemedelsverket som prövar frågor om sådana tillstånd.
Bestämmelsen motsvarar i huvudsak nuvarande 7 kap. 9 § nya läkemedelslagen, men med den ändringen att tillstånd inte kan anses beviljat. Detta innebär att en klinisk läkemedelsprövning på djur endast får genomföras sedan tillstånd till prövning meddelats.
Övervägandena finns i avsnitt 5.3.
8 kap.
1 § Paragrafen innehåller grundläggande bestämmelser för tillverkning av läkemedel och mellanprodukter.
Kapitel IX i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 innehåller bestämmelser om de krav som ska vara uppfyllda vid tillverkning av prövningsläkemedel som inte godkänts för försäljning och sådana prövningsläkemedel som godkänts för försäljning men vars ändringar inte omfattas av det godkännandet. I kapitel IX uppställs även krav på att tillverkning av tilläggsläkemedel ska ske enligt god tillverkningssed eller motsvarande krav vid tillverkning av tilläggsläkemedel som inte godkänts för försäljning och av tilläggsläkemedel som godkänts för försäljning som inte avses användas enligt det godkännandet. I artikel 59 i EU-förordningen anges det att det är endast tilläggsläkemedel som har
Författningskommentar Ds 2016:11
godkänts för försäljning som får användas i kliniska läkemedelsprövningar på människor. Enligt samma bestämmelse får dock tilläggsläkemedel som inte är godkänt för försäljning undantagsvis användas i en klinisk prövning. Detta undantag kan enligt artikel 59 ske om det inte finns några tilläggsläkemedel som godkänts för försäljning i unionen eller om sponsorn inte rimligen kan förväntas använda ett tilläggsläkemedel som godkänts för försäljning. Grunderna för detta ska anges i prövningsprotokollet.
Bestämmelserna i EU-förordningen utgör lex specialis och de har därför företräde framför de krav som anges i läkemedelslagens bestämmelser. I tredje stycket införs därför en upplysningsbestämmelse om att bestämmelser om tillverkning av tilläggsläkemedel och prövningsläkemedel för människor finns i kapitel IX i EU-förordningen. Vidare anges det i bestämmelsen att de tilläggsläkemedel och prövningsläkemedel för människor som avses är de som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning.
Eftersom det är fråga om en upplysningsbestämmelse anges endast EU-förordningens namn och inte vilken lydelse av den som det hänvisas till (dynamisk hänvisning).
Övervägandena finns i avsnitt 5.8.
2 § I paragrafen finns bestämmelser om tillståndskrav för viss tillverkning av läkemedel och mellanprodukter.
I tredje stycket bemyndigas Läkemedelsverket att meddela tillstånd för tillverkning av prövningsläkemedel för människor i enlighet med artikel 61 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Av artikel 64 i EU-förordningen framgår att tillstånd enligt artikel 61 omfattar sådana prövningsläkemedel för människor som inte är godkända för försäljning och prövningsläkemedel som godkänts för försäljning men vars ändringar inte omfattas av det godkännandet. Vidare anges i artikel 61.5 de processer som inte kräver tillverkningstillstånd.
Bestämmelsen rör vilken myndighet som i Sverige ska meddela tillstånd till tillverkning enligt förordningen. Det är därför ändamålsenligt att hänvisningen till EU-förordningen är dynamisk, dvs. avser förordningen i den vid varje tidpunkt gällande lydelsen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.8.
Ds 2016:11 Författningskommentar
9 kap.
1 § Paragrafen innehåller tillståndskrav för import av läkemedel och mellanprodukter från ett land utanför EES.
Enligt andra stycket får Läkemedelsverket besluta om särskilt tillstånd för import av läkemedel avseende sådana läkemedel som räknas upp i bestämmelsen. Bland de uppräknade läkemedlen ingår prövningsläkemedel för djur och tilläggsläkemedel. Gällande tilläggsläkemedel kan även sådana tilläggsläkemedel som inte godkänts för försäljning få importeras efter beslut om särskilt tillstånd för import. När sådana tilläggsläkemedel får användas i en klinisk läkemedelsprövning på människor framgår av artikel 59 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 (se vidare kommentaren till 8 kap. 1 §).
I tredje stycket införs en upplysningsbestämmelse om att för import av prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, meddelas tillstånd i stället i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen. Eftersom det är fråga om en upplysningsbestämmelse anges endast EU-förordningens namn och inte vilken lydelse av den som det hänvisas till (dynamisk hänvisning). Vidare bemyndigas Läkemedelsverket att fatta beslut i dessa tillstånd.
Övervägandena finns i avsnitt 5.7 och 5.8.
2 § Paragrafen innehåller krav på att den som importerar läkemedel och mellanprodukter anlitar en sakkunnig person som ansvarar för kontroller av varje tillverkningssats av läkemedel som importeras från ett land utanför EES.
I Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 finns bestämmelser om att den som importerar prövningsläkemedel som inte godkänts för försäljning eller som inte ska användas i enlighet med meddelat godkännande ska ha tillgång till en sakkunnig person. Vidare anges i EU-förordningen vissa skyldigheter för sakkunniga personer. Bestämmelserna i EU-förordningen har företräde framför de krav som anges i läkemedelslagens bestämmelse. I andra stycket införs därför en upplysningsbestämmelse om att bestämmelser om import av prövningsläkemedel för människor
Författningskommentar Ds 2016:11
som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, finns i EU-förordningen. Eftersom det är fråga om en upplysningsbestämmelse anges endast EU-förordningens namn och inte vilken lydelse av den som det hänvisas till (dynamisk hänvisning).
Övervägandena finns i avsnitt 5.8.
5 § Paragrafen ställer krav på den som importerar aktiva substanser avsedda för humanläkemedel till Sverige från ett land utanför
EES. Bestämmelsen är ett genomförande av artikel 46 b i direktiv 2001/83/EG.
I andra stycket införs en ändring som innebär att bestämmelsen inte ska gälla tilläggsläkemedel eller prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor i den mån dessa läkemedel inte har godkänts för försäljning eller har godkänts för försäljning men läkemedlet ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning. Denna begränsning införs eftersom artikel 46 b i direktiv 2001/83/EG inte omfattar läkemedel avsedda för prövning i anslutning till forskning och utveckling.
Övervägandena finns i avsnitt 5.8.
10 kap.
1 § Bestämmelsen uppställer försiktighetskrav vid hantering av läkemedel. Av andra stycket framgår att bestämmelser om tillverkning och import av radioaktivt läkemedel som ska användas som prövningsläkemedel eller tilläggsläkemedel finns i kapitel IX i EUförordningen. Eftersom det är fråga om en upplysningsbestämmelse anges endast EU-förordningens namn och inte vilken lydelse av den som det hänvisas till (dynamisk hänvisning).
För andra radioaktiva läkemedel gäller även fortsättningsvis nuvarande reglering om att dessa endast får beredas på sjukhus och apotek samt endast användas på sjukhus, om inte Läkemedelsverket i det enskilda fallet medge annat.
Övervägandena finns i avsnitt 5.8.
Ds 2016:11 Författningskommentar
11 kap.
1 § I paragrafen finns en upplysningsbestämmelse om att regeringen kan meddela föreskrifter som anger inom vilken tid vissa beslut ska fattas. Till följd av att Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 reglerar inom vilken tid tillstånd för kliniska läkemedelsprövningar på människor ska beslutas bör punkten 10 endast avse tillstånd för kliniska läkemedelsprövningar på djur.
Övervägandena finns i avsnitt 5.3.
2 § I paragrafen regleras grunderna för återkallelse av vissa tillstånd.
Ändringen görs till följd av ändringen i bestämmelsen i 7 kap. 9 § nya läkemedelslagen som endast avser tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på djur. Återkallelse av ett tillstånd för klinisk läkemedelsprövning på människor kan ske med stöd av artikel 77.1 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Den myndighet som är ansvarig att fullgöra de uppgifter som anges i artikel 77 anges i läkemedelförordningen (2015:458).
I artikel 61 i EU-förordningen finns ett krav på tillstånd för tillverkning och import av vissa tilläggsläkemedel och prövningsläkemedel. Dessa tillstånd meddelas av Läkemedelsverket i enlighet med 8 kap. 2 § och 9 kap. 1 § nya läkemedelslagen. Återkallelse av tillstånden kan ske med stöd av denna paragraf. Bestämmelsen rör återkallelse av tillstånd som meddelats i enlighet med EU-förordningen. Det är därför ändamålsenligt att hänvisningen till EU-förordningen är dynamisk, dvs. avser förordningen i den vid varje tidpunkt gällande lydelsen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.13.
14 kap.
1 § Paragrafen innehåller bestämmelser om Läkemedelsverkets tillsyn.
En hänvisning till Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 läggs till i bestämmelsen varvid Läkemedelsverket även får tillsynsansvar över efterlevnaden av denna förordning. Det är ändamålsenligt att hänvisningen till EU-förordningen
Författningskommentar Ds 2016:11
är dynamisk, dvs. avser förordningen i den vid varje tidpunkt gällande lydelsen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.13.
15 kap.
1 § Ändringen är en följdändring med anledning av att uttrycket klinisk läkemedelsprövning har ändrats.
16 kap.
1 § Ändringarna i första meningen i första stycket är följdändringar i anledning av den nya utformningen av 7 kap. Vidare införs ett tillägg i första stycket med anledning av att tillstånd för tillverkning och import av prövningsläkemedel för människor ska meddelas med stöd av artikel 61 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Av artikel 64 i EU-förordningen framgår att artikel 61 ska tillämpas på prövningsläkemedel som godkänts för försäljning endast i den mån det gäller eventuella ändringar av läkemedlet som inte omfattas av godkännandet för försäljning. Tillståndskraven i artikel 61 i EU-förordingen gäller således prövningsläkemedel som inte har godkänts för försäljning samt prövningsläkemedel som har godkänts för försäljning men som inte ska användas i enlighet med det godkännandet. Därutöver kan noteras att det i artikel 61.5 anges vissa undantag från kravet på tillstånd för tillverkning. Framtida ändringar i EU-förordningen kan innebära att straffbestämmelsens omfattning utökas. Sådana ändringar bör underställas riksdagens prövning. Hänvisningen till EU-förordningen ska därför vara statisk, dvs. eventuella senare ändringar i förordningen beaktas inte vid tillämpningen av de bestämmelser som direkt kopplas till förordningen.
Av andra stycket framgår att det i ringa fall inte ska dömas till ansvar.
Övervägandena finns i avsnitt 5.17.
Ds 2016:11 Författningskommentar
18 kap.
4 a § Bestämmelsen, som är ny, ger regeringen möjlighet att meddela föreskrifter om skyldigheter att garantera att försökspersoner som deltar i en kliniska läkemedelsprövning på människor får ersättning för skador.
Övervägandena finns i avsnitt 5.12 och 5.18.
4 b § Bestämmelsen, som är ny, gör det möjligt för regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer att meddela föreskrifter om den behörighet som krävs för att hålla intervjuer med försökspersoner i enlighet med artikel 29.2 c i EU-förorodingen.
Bemyndigandet rör EU-förordningens bestämmelse om behörighet att hålla intervjuer med försökspersoner. Det är därför ändamålsenligt att hänvisningen till EU-förordningen är dynamisk, dvs. avser förordningen i den vid varje tidpunkt gällande lydelsen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.5 och 5.18.
12 § En hänvisning till Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 läggs till i bestämmelsen varvid regeringen eller den myndighet regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter som rör nämnda EU-förordning och som behövs för att skydda människors och djurs hälsa eller miljön. Bestämmelsen rör bemyndigande. Det är därför ändamålsenligt att hänvisningen till
EU-förordningen är dynamisk, dvs. avser förordningen i den vid varje tidpunkt gällande lydelsen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.18
Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser
Lagen träder enligt bestämmelsen i punkt 1 i kraft den dag regeringen bestämmer. Skäl till att något datum ännu inte kan anges är att Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 ska börja tillämpas sex månader efter det att kommissionen offentliggjort ett meddelande om att EU-portalen och EU-databasen bedömts vara fullt funktionsdugliga (jfr. artikel 99 i EU-förordningen).
Regeringen får enligt punkt 2 meddela de övergångsbestämmelser som behövs gällande läkemedelslagen. Därmed kan övergångs-
Författningskommentar Ds 2016:11
bestämmelsen i artikel 98 i EU-förordningen beaktas vid regleringen.
Övervägandena finns i kapitel 7.
9.2. Förslag till lag om ändring i offentlighets- och sekretesslagen (2009:400)
30 kap.
25 § Vid prövningen om en ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på människor ska Läkemedelsverket, om det finns skäl för det, begära in ett yttrande av berörd strålskyddskommitté eller biobank. De uppgifter som sökanden gett in kan hos Läkemedelsverket omfattas av sekretess enligt 30 kap. 23 § offentlighets- och sekretesslagen (2009:400) och 9 § offentlighets- och sekretessförordningen (2009:641) och punkt 33 i bilagan till förordningen. I andra stycket, som är nytt, införs en bestämmelse om överföring av den sekretess som kan gälla för ifrågavarande uppgifter till berörd strålskyddskommitté eller biobank.
I ett nytt tredje stycke införs den tidigare bestämmelsen i första stycket sista meningen. Detta innebär att den sekretess som överförts med stöd av första och andra styckena inte ska gälla om en sekretessbestämmelse till skydd för samma intresse ändå är tillämplig hos landstinget eller kommunen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.14.
25 a § I andra stycket, som är nytt, införs en hänvisning i offentlighets- och sekretesslagen till läkemedelsförordningen (2015:458).
Bestämmelsen innebär att sekretessen enligt 30 kap. 23 § inte hindrar att en uppgift lämnas ut till en enskild biobank i enlighet med vad som föreskrivs i läkemedelsförordningen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.14.
Ikraftträdandebestämmelse
Lagen träder i kraft den dag regeringen bestämmer. Lagen är en anpassning av svensk rätt till Europaparlamentets och rådets för-
Ds 2016:11 Författningskommentar
ordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG. Skäl till att något datum ännu inte kan anges är att EU-förordningen ska börja tillämpas sex månader efter det att kommissionen offentliggjort ett meddelande om att EU-portalen och EU-databasen bedömts vara fullt funktionsdugliga (jfr. artikel 99 i EU-förordningen).
Övervägandena finns i kapitel 7.
9.3. Förslaget till lag om ändring i lagen (2009:366) om handel med läkemedel
3 kap.
3 § Paragrafen innehåller krav på den som bedriver partihandel med läkemedel. Ändringen i punkt 7 är en följd av uttrycket prövningsläkemedel ändras i 2 kap. 1 § nya läkemedelslagen till prövningsläkemedel för människor respektive prövningsläkemedel för djur. Vidare görs ett tillägg om att även distribution av tilläggsläkemedel är tillåten. Uttrycket tilläggsläkemedel är definierat i 2 kap. 1 § nya läkemedelslagen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.9.
3 a kap.
2 § Paragrafen reglerar de krav som ställs på den som förmedlar humanläkemedel. Ändringen i punkt 1 är en följd av att uttrycket prövningsläkemedel ändras i 2 kap. 1 § nya läkemedelslagen. Därtill görs ett tillägg som innebär att även tilläggsläkemedel får förmedlas. Uttrycket tilläggsläkemedel är definierat i 2 kap. 1 § nya läkemedelslagen.
Övervägandena finns i avsnitt 5.9.
Ikraftträdandebestämmelse
Lagen träder i kraft den dag regeringen bestämmer. Lagen är en anpassning av svensk rätt till Europaparlamentets och rådets för-
Författningskommentar Ds 2016:11
ordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG. Skäl till att något datum ännu inte kan anges är att EU-förordningen ska börja tillämpas sex månader efter det att kommissionen offentliggjort ett meddelande om att EU-portalen och EU-databasen bedömts vara fullt funktionsdugliga (jfr. artikel 99 i EU-förordningen).
Övervägandena finns i kapitel 7.
9.4. Förslaget till lag om ändring i lagen (2006:351) om genetisk integritet m.m.
2 kap.
3 § I andra stycket införs en upplysningsbestämmelse om förbudet i artikel 90 andra stycket i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG. Enligt den bestämmelsen är det förbjudet att genomföra sådana genterapeutiska kliniska prövningar som resulterar i att könsstamcellers genetiska identitet hos försökspersonen förändras. Eftersom det är fråga om en upplysningsbestämmelse anges endast EU-förordningens namn och inte vilken lydelse av den som det hänvisas till (dynamisk hänvisning).
Övervägandena finns i avsnitt 5.15.
Ikraftträdandebestämmelse
Lagen träder i kraft den dag regeringen bestämmer. Lagen är en anpassning av svensk rätt till Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Skäl till att något datum ännu inte kan anges är att EU-förordningen ska börja tillämpas sex månader efter det att kommissionen offentliggjort ett meddelande om att EUportalen och EU-databasen bedömts vara fullt funktionsdugliga (jfr. artikel 99 i EU-förordningen).
Övervägandena finns i kapitel 7.
Ds 2016:11 Författningskommentar
9.5. Förslaget till lag om ändring i lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m.
1 kap.
3 § Tillägget i fjärde stycket innebär att lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. inte längre ska vara tillämplig på prover som är avsedda för forskning och där avsikten är att de ska kastas direkt efter analys och inte sparas en längre tid efter provtagningstillfället.
Med ”inte sparas en längre tid” avses detsamma som enligt tredje stycket. Enligt förarbetena är den tiden inte längre än cirka två månader (prop. 2001/02:44 s. 21, 30 och 69). I bestämmelsen anges att denna tid ska beräknas från provtagningen.
Biobankslagen blir dock tillämplig om vävnadsproverna sparas under längre tid. Om ändamålet för bevarandet eller användningen av proverna ändras till ett annat ändamål än forskning får man bedöma om biobankslagen blir tillämplig på dessa prover.
Övervägandena finns i avsnitt 6.1.
5 § Paragrafen är ny och innehåller krav på tystnadsplikt gällande uppgifter i en ansökan om tillstånd till kliniska prövningar. Sådana ansökningar kan komma att skickas till en biobank av Läkemedelsverket för yttrande i tillståndsprövningen om klinisk läkemedelsprövning. Tystnadsplikten omfattar obehörigt röjande av uppgifter.
I syfte att förklara obehörighetsrekvisitet och för att nå en enhetlighet med övriga tystnadspliktsbestämmelser har ett tillägg gjorts om vad som inte är att anse som obehörigt röjande.
För brott mot tystnadsplikt döms, om inte gärningen annars är särskilt belagd med straff, enligt 20 kap. 3 § brottsbalken till böter eller fängelse i högst ett år. Begås gärningen av oaktsamhet är straffskalan begränsad till böter. Om gärningen är att anse som ringa döms inte till ansvar.
Övervägandena finns i avsnitt 5.14.
Författningskommentar Ds 2016:11
2 kap.
3 § Paragrafen innehåller krav på ett beslut om att inrätta en biobank som ska användas för forskning eller klinisk prövning får göras efter det att en nämnd för forskningsetik prövat och godkänt ändamålet. Tillägget i bestämmelsen är en följd av den särreglering som stadgas i 3 a §.
Övervägandena finns i avsnitt 6.2.
3 a § Paragrafen, som är ny, anger att vårdgivarens beslut att inrätta en biobank enligt 2 kap. 1 § lagen om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. får, om avsikten är att biobanken ska användas för klinisk läkemedelsprövning, fattas efter det att en ansökan om klinisk läkemedelsprövning beviljats tillstånd eller anses beviljad tillstånd enligt 7 kap. 6 § läkemedelslagen (2015:315). Detta dock under förutsättning att den ansökan innehåller uppgifter om insamling, bevarande och framtida användning av vävnadsprover.
Tillägget är en följd av att uppgifter om en biobanks ändamål kan prövas inom ramen för ansökan om tillstånd till kliniska prövningar i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG.
Det tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på människor som avses omfattar tillstånd till en ny läkemedelprövning, men även tillstånd att utvidga en klinisk prövning till ytterligare ett land (artikel 14 i EU-förordningen) och tillstånd till väsentlig ändring rörande en klinisk prövning (artikel 15–24). Övriga ändringar är språkliga.
Övervägandena finns i avsnitt 6.2.
3 kap.
5 § Paragrafens tredje stycke har flyttats till den nya paragrafen, 5 a §.
5 a § Paragrafen, som är ny, har samma innehåll som tidigare 5 § tredje stycket. Emellertid anges även att bestämmelsen inte ska tillämpas i de fall då 5 b § är tillämpbar. Övriga ändringar är språkliga.
Övervägandena finns i avsnitt 6.2.
Ds 2016:11 Författningskommentar
5 b § Paragrafen, som är ny, är en följd av att en prövningen av ett nytt ändamål för en biobank kan göras inom ramen för en ansökan om kliniska läkemedelsprövning i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014. Det tillstånd till klinisk läkemedelsprövning på människor som avses i bestämmelsen omfattar tillstånd till en ny läkemedelprövning, men även tillstånd att utvidga en klinisk prövning till ytterligare ett land (artikel 14 i EU-förordningen) och tillstånd till väsentlig ändring rörande en klinisk prövning (artikel 15–24). Övriga ändringar är språkliga.
Övervägandena finns i avsnitt 6.2.
Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser
Av punkt 1 framgår att bestämmelsen i 1 kap. 3 § ska träda i kraft den 1 juli 2017.
Enligt punkten 2 träder övriga bestämmelser i lag i kraft den dag regeringen bestämmer. Skäl till att något datum ännu inte kan anges är att Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 ska börja tillämpas sex månader efter det att kommissionen offentliggjort ett meddelande om att EU-portalen och EU-databasen bedömts vara fullt funktionsdugliga (jfr. artikel 99 i EU-förordningen).
Regeringen får enligt punkt 3 meddela de övergångsbestämmelser som behövs gällande punkt 2. Därmed kan övergångsbestämmelsen i artikel 98 i EU-förordningen beaktas vid regleringen.
Övervägandena finns i kapitel 7.
Ds 2016:11
Bilaga 1
201
I
(Lagstiftningsakter)
FÖRORDNINGAR
EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS FÖRORDNING (EU) nr 536/2014
av den 16 april 2014
om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG
(Text av betydelse för EES)
EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DENNA FÖRORDNING
med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktionssätt, särskilt artiklarna 114 och 168.4 c,
med beaktande av Europeiska kommissionens förslag,
efter översändande av utkastet till lagstiftningsakt till de nationella parlamenten,
med beaktande av Europeiska ekonomiska och sociala kommitténs yttrande (1),
efter att ha hört Regionkommittén,
i enlighet med det ordinarie lagstiftningsförfarandet (2), och
av följande skäl:
(1)
Vid kliniska prövningar bör försökspersonernas rättigheter, säkerhet, värdighet och välbefinnande skyddas, och de
data som genereras bör vara tillförlitliga och robusta. Försökspersonernas intressen bör alltid ha företräde framför
andra intressen.
(2)
För att möjliggöra en oberoende kontroll av att dessa principer följs bör tillstånd för kliniska prövningar ges på
förhand.
(3)
Den definition av kliniska prövningar som finns i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG (3) bör
förtydligas. Begreppet klinisk prövning bör definieras mer precist genom att man inför det mer övergripande
begreppet klinisk studie, där kliniska prövningar ingår som en kategori. Denna kategori bör definieras på
grundval av specifika kriterier. Ett sådant förhållningssätt tar hänsyn till internationella riktlinjer och är i linje
med unionsrätten som reglerar läkemedel, där man skiljer mellan begreppen ”klinisk prövning” och ”icke-interven
tionsstudie”.
(4)
Syftet med direktiv 2001/20/EG är att förenkla och harmonisera de administrativa bestämmelserna om kliniska
prövningar i unionen. Det har dock visat sig att regelverket om kliniska prövningar bara har harmoniserats delvis.
Detta försvårar särskilt genomförandet av en viss klinisk prövning i flera medlemsstater. Den vetenskapliga
27.5.2014
L 158/1
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(1) EUT C 44, 15.2.2013, s. 99.
(2) Europaparlamentets ståndpunkt av den 3 april 2014 (ännu ej offentliggjord i EUT) och rådets beslut av den 14 april 2014.
(3) Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författ
ningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel (EGT L 121, 1.5.2001, s. 34).
Ds 2016:11
Bilaga 1
202
utvecklingen tyder dock på att kliniska prövningar i framtiden kommer att målinriktas på specifika patientpopula
tioner, till exempel undergrupper som identifierats med hjälp av geninformation. För att dessa kliniska prövningar
ska omfatta tillräckligt många patienter kan det bli nödvändigt att involvera flera, eller alla, medlemsstater. De
nya förfarandena för beviljande av tillstånd för kliniska prövningar bör uppmuntra till att så många medlemsstater
som möjligt ingår. För att förenkla förfarandena för inlämnande av en ansökan om tillstånd för klinisk prövning
bör inlämning av flera ansökningar med i stort sett samma information undvikas och ersättas med att en enda
ansökan lämnas in till alla de berörda medlemsstaterna via en webbportal som skapas för detta ändamål. Eftersom
kliniska prövningar som genomförs i enbart en medlemsstat är lika viktiga för den europeiska kliniska forsk
ningen bör ansökan om sådana kliniska prövningar också lämnas in via den gemensamma portalen.
(5)
Vad gäller direktiv 2001/20/EG visar erfarenheterna också att en förordning som regleringsform skulle ge fördelar
för sponsorerna och prövarna, till exempel i samband med kliniska prövningar som genomförs i fler än en
medlemsstat, eftersom de kommer att kunna förlita sig direkt på förordningens bestämmelser, men också i
samband med säkerhetsrapporteringen om och märkningen av prövningsläkemedel. På detta sätt kommer tillvä
gagångssätten i de olika medlemsstaterna att skilja sig mycket lite åt.
(6)
De berörda medlemsstaterna bör samarbeta vid bedömningen av ansökningar om tillstånd för klinisk prövning.
Samarbetet bör dock inte omfatta rent nationella frågeställningar, såsom informerat samtycke.
(7)
För att undvika att kliniska prövningars start fördröjs av administrativa skäl, bör förfarandet vara flexibelt och
effektivt utan att man ger avkall på patientsäkerheten eller folkhälsan.
(8)
Tidsfristerna för bedömning av ansökningar som gäller kliniska prövningar bör vara så långa att dokumentationen
hinner granskas, samtidigt som det är viktigt att se till att nya, innovativa behandlingar snabbt kan tas i bruk och
att unionen förblir en attraktiv plats för genomförande av kliniska prövningar. Mot bakgrund av detta infördes
begreppet tyst godkännande i direktiv 2001/20/EG. För att säkerställa att tidsfristerna hålls bör detta begrepp
bibehållas. Vid ett eventuellt hot mot folkhälsan bör det vara möjligt för medlemsstaterna att snabbt bedöma och
godkänna en ansökan om klinisk prövning. Därför bör inga minimitidsfrister för godkännande beviljas.
(9)
Klinisk prövning för framtagande av särläkemedel enligt definitionen i Europaparlamentets och rådets förord
ning (EG) nr 141/2000 (1) och läkemedel för försökspersoner som lider av allvarliga, försvagande och ofta livsho
tande sjukdomar som drabbar högst 1 av 50 000 personer i unionen (mycket sällsynta sjukdomar) bör främjas.
(10) Medlemsstaterna bör på ett effektivt sätt bedöma alla ansökningar om kliniska prövningar inom de fastställda
tidsfristerna. En snabb men ändå djupgående bedömning är av särskild vikt för kliniska prövningar avseende
medicinska tillstånd som är allvarligt försvagande och/eller livshotande och för vilka det finns endast begränsade
behandlingsalternativ eller inga behandlingsalternativ alls, som i fallet med sällsynta och mycket sällsynta sjuk
domar.
(11)
Riskerna för försökspersonernas säkerhet vid kliniska prövningar har sin grund i två källor, nämligen prövningslä
kemedlet och interventionen. Många kliniska prövningar innebär dock endast en minimal ytterligare risk för
försökspersonens säkerhet jämfört med normal klinisk praxis. Detta är särskilt fallet när prövningsläkemedlet
redan godkänts för försäljning, nämligen dess kvalitet, säkerhet och effekt har redan bedömts i samband med att
godkännandet för försäljning beviljades, eller, om den produkten inte används i enlighet med villkoren i godkän
nandet för försäljning, den användningen är evidensbaserad och stöds av publicerade vetenskapliga belägg för den
produktens säkerhet och effektivitet och interventionen bara innebär en mycket begränsad ytterligare risk för
försökspersonen jämfört med normal klinisk praxis. Dessa ”låginterventionsprövningar” har ofta stor betydelse för
bedömningen av standardbehandlingar och standarddiagnoser, vilket optimerar användningen av läkemedel och
därmed bidrar till en hög nivå på folkhälsan. Dessa kliniska prövningar bör vara föremål för mindre stränga
bestämmelser avseende övervakningen, kraven på innehållet i prövningspärmen och prövningsläkemedels spår
barhet. För att försökspersonernas säkerhet ska kunna garanteras bör de emellertid omfattas av samma ansök
ningsförfarande som alla andra kliniska prövningar. De publicerade vetenskapliga beläggen för säkerheten och
effekten hos ett prövningsläkemedel som inte används i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning kan
inbegripa högkvalitativa data som publicerats i artiklar i vetenskapliga tidskrifter samt nationella, regionala eller
institutionella behandlingsprotokoll, utvärderingsrapporter om hälsoteknik eller andra lämpliga belägg.
27.5.2014
L 158/2
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(1) Europaparlamentet och rådets förordning (EG) nr 141/2000 av den 16 december 1999 om särläkemedel (EGT L 18, 22.1.2000, s. 1).
Ds 2016:11
Bilaga 1
203
(12) I den rekommendation om hantering av kliniska prövningar som Organisationen för ekonomiskt samarbete och
utvecklings (OECD) råd antog den 10 december 2012 infördes olika riskkategorier för kliniska prövningar. De
kategorierna stämmer överens med de kategorier för kliniska prövningar som fastställs i denna förordning,
eftersom OECD:s kategorier A och B(1) motsvarar definitionen i denna förordning av låginterventionsprövning
och OECD:s kategorier B(2) och C motsvarar förordningens definition av klinisk prövning.
(13) Vid bedömning av ansökningar om kliniska prövningar bör man särskilt beakta den förväntade terapeutiska
nyttan och nyttan för folkhälsan (relevans) samt vilka risker och olägenheter de innebär för försökspersonen. När
det gäller relevans bör olika aspekter beaktas, bland annat om den kliniska prövningen har rekommenderats eller
föreskrivits av de myndigheter som ansvarar för bedömningen av läkemedel och som beslutar om de får släppas
ut på marknaden och huruvida surrogatmarkörerna, när sådana används, är motiverade.
(14)
Om inte annat motiveras i prövningsprotokollet bör de försökspersoner som deltar i en klinisk prövning repre
sentera de populationsgrupper, sett till exempelvis kön och ålder, som troligen kommer att använda det läkemedel
som undersöks i den kliniska prövningen.
(15) För att förbättra de tillgängliga behandlingarna för sårbara grupper, t.ex. personer med svag hälsa eller äldre
personer, personer som lider av flera olika kroniska tillstånd och personer med psykiska sjukdomar eller besvär,
bör läkemedel som sannolikt är av stort kliniskt värde utgöra föremål för en fullständig och adekvat prövning i
syfte att utröna deras effekter inom dessa specifika grupper, bland annat i fråga om krav kopplade till dessa grup
pers särdrag och skyddet av hälsa och välbefinnande för personer som tillhör dessa grupper.
(16) Tillståndsförfarandet bör göra det möjligt att förlänga tidsgränserna för bedömningen så att sponsorn kan besvara
frågor eller synpunkter som uppkommit under bedömningen av ansökan. Dessutom bör det säkerställas att det
alltid finns tillräckligt med tid att bedöma de ytterligare uppgifter som lämnats in inom den förlängda perioden.
(17) När tillstånd att genomföra kliniska prövningar beviljas bör alla aspekter av försökspersonernas skydd och datans
tillförlitlighet och robusthet beaktas. Det tillståndet bör därför ges genom ett enda administrativt beslut från den
berörda medlemsstaten.
(18) Den berörda medlemsstaten bör tillåtas fastställa vilket eller vilka organ som lämpligen bör delta i bedömningen
av en ansökan om att få genomföra kliniska prövningar samt organisera etikkommitténs medverkan inom de tids
frister för tillståndet för den kliniska prövningen som anges i denna förordning. Dessa beslut rör den interna orga
nisationen inom varje enskild medlemsstat. När medlemsstaterna fastställer det eller de lämpliga organen bör de
se till att lekmän, särskilt patienter eller patientorganisationer, bereds möjlighet att delta. De bör också se till att
nödvändig expertis är tillgänglig. I enlighet med internationella riktlinjer bör bedömningen göras gemensamt av
ett rimligt antal personer som tillsammans har de kvalifikationer och den erfarenhet som krävs. De personer som
bedömer ansökan bör vara oberoende av sponsorn, prövningsstället och prövarna samt av eventuell annan otill
börlig påverkan.
(19) Bedömningen av ansökningar om tillstånd för kliniska prövningar bör grundas på lämplig sakkunskap. Hänsyn
bör tas till specifik sakkunskap vid utvärderingen av kliniska prövningar som inbegriper försökspersoner som
befinner sig i nödsituationer, underåriga, försökspersoner som inte är beslutskompetenta samt gravida och
ammande kvinnor och, i lämpliga fall, andra givna specifika populationsgrupper, till exempel äldre personer eller
personer som lider av sällsynta eller mycket sällsynta sjukdomar.
(20) I praktiken har sponsorer inte alltid all information som krävs för att lämna in en fullständig ansökan om tillstånd
för klinisk prövning i alla medlemsstater där en klinisk prövning slutligen kommer att genomföras. Det bör vara
möjligt för sponsorer att lämna in en ansökan uteslutande på grundval av handlingar som bedömts gemensamt
av de medlemsstater där den kliniska prövningen kanske kommer att genomföras.
(21)
Sponsorn bör ha rätt att dra tillbaka ansökan om tillstånd för klinisk prövning. För att garantera att bedömnings
förfarandet är tillförlitligt bör det emellertid bara vara möjligt att dra tillbaka tillståndsansökan för den kliniska
prövningen i sin helhet. Sponsorn bör kunna lämna in en ny ansökan om tillstånd för klinisk prövning efter det
att en ansökan har dragits tillbaka.
27.5.2014
L 158/3
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
204
(22)
För att rekryteringsmålet ska nås eller av andra skäl kan det hända att sponsorerna vill utvidga den kliniska pröv
ningen till ytterligare en medlemsstat efter det att det ursprungliga tillståndet för prövningen gavs. Det bör finnas
en särskild tillståndsmekanism som möjliggör denna utvidgning utan att alla berörda medlemsstater som var med
och beslutade om det ursprungliga tillståndet för den kliniska prövningen måste göra en ny bedömning av
ansökan.
(23) Det är vanligt att det görs många ändringar i de kliniska prövningarna efter det att de har beviljats tillstånd.
Ändringarna kan gälla genomförandet, utformningen, metoderna, prövningsläkemedlet eller tilläggsläkemedlet,
prövaren eller prövningsstället. Om ändringarna väsentligt påverkar försökspersonernas säkerhet eller rättigheter
eller tillförlitligheten och robustheten när det gäller de data som genereras vid den kliniska prövningen bör de
godkännas genom ett förfarande som liknar det ursprungliga tillståndsförfarandet.
(24) Innehållet i ansökan om tillstånd för klinisk prövning bör harmoniseras för att säkerställa att alla medlemsstater
har tillgång till samma information och för att förenkla ansökningsförfarandet för kliniska prövningar.
(25) För att öka insynen i kliniska prövningar bör data från en klinisk prövning endast lämnas in som stöd för en
ansökan om klinisk prövning om den kliniska prövningen har registrerats i en offentlig och kostnadsfri databas
som är ett primärregister eller partnerregister i, eller tillhandahållare av data till, Världshälsoorganisationens
(WHO) internationella registerplattform för kliniska prövningar (WHO ICTRP). Tillhandahållare av data till WHO
ICTRP upprättar och förvaltar register på ett sätt som är förenligt med WHO:s registerkriterier. Särskilda bestäm
melser bör införas för data från kliniska prövningar som inleddes före denna förordnings tillämpningsdatum.
(26) Medlemsstaterna bör tillåtas fastställa vilka språkkrav som gäller för ansökan. För att säkerställa att bedömningen
av ansökan om tillstånd för klinisk prövning sker smidigt bör medlemsstaterna överväga att godta att handlingar
som inte är avsedda för försökspersonen kan vara på ett språk som allmänt förstås inom det medicinska området.
(27) I Europeiska unionens stadga om de grundläggande rättigheterna (nedan kallad stadgan) erkänns respekten för
människans värdighet och rätten till personlig integritet. I stadgan föreskrivs att den berörda personens fria och
informerade samtycke krävs för alla interventioner på det biologiska och medicinska området. Direktiv
2001/20/EG innehåller omfattande bestämmelser om skydd av försökspersonerna. Dessa bestämmelser bör finnas
kvar. Bestämmelserna om fastställande av lagligen utsedda ställföreträdare för personer som inte är beslutskompe
tenta och för underåriga varierar mellan medlemsstaterna. Medlemsstaterna bör därför själva få fastställa den
lagligen utsedda ställföreträdaren för personer som inte är beslutskompetenta och för underåriga. Det behövs
särskilda skyddsåtgärder för försökspersoner som inte är beslutskompetenta, underåriga samt gravida kvinnor och
ammande kvinnor.
(28) En läkare med lämplig behörighet eller, i tillämpliga fall, en behörig tandläkare bör ansvara för all läkarvård som
ges till försökspersonen, inbegripet den vård som ges av annan vårdpersonal.
(29) Universitet och andra forskningsinstitutioner bör under vissa omständigheter som är förenliga med gällande rätt
avseende uppgiftsskydd kunna samla in data från kliniska prövningar för användning i framtida vetenskaplig
forskning, till exempel för medicinska, naturvetenskapliga eller samhällsvetenskapliga forskningsändamål. För
insamlingen av data för sådana ändamål är det nödvändigt att försökspersonen ger sitt samtycke till användningen
av hans eller hennes data utanför protokollet för den kliniska prövningen och har rätt att när som helst dra till
baka sitt samtycke. Dessutom måste forskningsprojekt som grundas på sådana data kunna göras till föremål för
granskningar som är relevanta för forskning om humandata, till exempel etiska aspekter, innan de genomförs.
(30)
I enlighet med internationella riktlinjer bör försökspersonens informerade samtycke vara skriftligt. Om försöks
personen inte kan skriva kan detta samtycke registreras på annat lämpligt sätt (till exempel genom en röst- eller
videoinspelning). Innan informerat samtycke inhämtas bör den potentiella försökspersonen få information under
en föregående intervju på ett språk som han eller hon har lätt att förstå. Försökspersonen bör när som helst
kunna ställa frågor. Försökspersonen bör ges tillräckligt med tid att överväga sitt beslut. Eftersom det enligt natio
nell rätt i vissa medlemsstater föreskrivs att enbart läkare har rätt att genomföra en intervju med en potentiell
försöksperson, medan sådana intervjuer i andra medlemsstater genomförs av andra yrkeskategorier, bör det före
skrivas att den föregående intervjun ska genomföras av en medlem av prövningsgruppen som är behörig för
denna uppgift enligt nationell rätt i den medlemsstat där rekryteringen sker.
27.5.2014
L 158/4
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
205
(31) I syfte att förvissa sig om att informerat samtycke ges frivilligt bör prövaren beakta alla relevanta omständigheter
som skulle kunna påverka den potentiella försökspersonens beslut att delta i en klinisk prövning, särskilt huruvida
den potentiella försökspersonen tillhör en ekonomiskt eller socialt missgynnad grupp eller befinner sig i en insti
tutionell eller hierarkisk beroendeställning som på ett olämpligt sätt skulle kunna påverka hans eller hennes beslut
att delta.
(32)
Denna förordning bör inte påverka nationell rätt enligt vilken en underårig som har förmåga att inta en stånd
punkt och bedöma den information han eller hon får, utöver den lagligen utsedda ställföreträdarens informerade
samtycke, också själv bör godkänna att delta i en klinisk prövning.
(33) Det är lämpligt att tillåta att informerat samtycke inhämtas genom förenklade förfaranden i samband med vissa
kliniska prövningar där prövningens metod kräver att grupper av försökspersoner utses för att motta olika pröv
ningsläkemedel, snarare än enskilda försökspersoner. Vid sådana kliniska prövningar används prövningsläke
medlen i enlighet med godkännandena för försäljning, och den enskilda försökspersonen får en standardbehand
ling oavsett om han eller hon godtar eller vägrar att delta i den kliniska prövningen eller avslutar sitt deltagande,
så att den enda konsekvensen av icke-deltagande är att data rörande den berörda personen inte används inom
ramen för den kliniska prövningen. Sådana kliniska prövningar, som tjänar till att jämföra etablerade behandlings
metoder, bör alltid genomföras inom en och samma medlemsstat.
(34)
Det bör införas särskilda bestämmelser om skydd för gravida och ammande kvinnor som deltar i kliniska pröv
ningar, i synnerhet när den kliniska prövningen inte har potential att ge resultat som är till direkt nytta för
kvinnan eller hennes embryo, foster eller barn efter födseln.
(35) Personer som gör obligatorisk militärtjänst, frihetsberövade personer, personer som på grund av ett rättsligt beslut
inte får delta i kliniska prövningar och personer som på grund av sin ålder, funktionsnedsättning eller hälsa är
omsorgsberoende och därför är bosatta i vård- och omsorgsboenden, det vill säga bostäder där det finns stöd
dygnet runt för personer som behöver sådant stöd, befinner sig i en situation av underordnande eller en faktisk
beroendeställning och kan därför behöva särskilda skyddsåtgärder. Medlemsstaterna bör ha rätt att upprätthålla
sådana ytterligare åtgärder.
(36) Denna förordning bör innehålla närmare bestämmelser om informerat samtycke i nödsituationer. Det gäller till
exempel fall där patienten drabbats av ett plötsligt livshotande medicinskt tillstånd på grund av multitrauma,
stroke eller hjärtattack och behöver omedelbar medicinsk intervention. I fall av detta slag kan intervention inom
ramen för en klinisk prövning som redan beviljats tillstånd vara lämplig. I vissa nödsituationer är det dock inte
möjligt att inhämta informerat samtycke före interventionen. I förordningen bör det därför tydligt föreskrivas att
sådana patienter på mycket stränga villkor får tas med i en klinisk prövning. Den kliniska prövningen bör ha ett
direkt samband med det medicinska tillstånd på grund av vilket det är omöjligt att inom behandlingsfönstret på
förhand inhämta informerat samtycke från hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare. Eventuella invänd
ningar som patienten tidigare haft bör respekteras och försökspersonens eller hans eller hennes lagligen utsedda
ställföreträdares informerade samtycke bör inhämtas så fort som möjligt.
(37)
För att patienterna ska kunna bedöma möjligheten att delta i en klinisk prövning och för att de berörda medlems
staterna ska kunna utöva tillsyn över den kliniska prövningen effektivt bör det anmälas när den kliniska pröv
ningen startar, när rekryteringen till den kliniska prövningen avslutas och när den kliniska prövningen slutar. I
enlighet med internationella standarder bör resultaten av den kliniska prövningen rapporteras inom ett år från
prövningens slut.
(38)
Dagen då rekryteringen av potentiella försökspersoner inleds är den dag då det första steget tas enligt den rekry
teringsstrategi som anges i prövningsprotokollet, till exempel den dag då kontakt tas med en potentiell försöks
person eller då en annons om en given klinisk prövning offentliggörs.
(39) Sponsorn bör lägga fram en sammanfattning av resultaten av den kliniska prövningen tillsammans med en
sammanfattning som kan förstås av lekmän och, i förekommande fall, den kliniska studierapporten inom de fast
ställda tidsfristerna. Om det inte är möjligt att lägga fram sammanfattningen av resultaten inom de fastställda tids
fristerna av vetenskapliga skäl (till exempel när den kliniska prövningen fortfarande pågår i tredjeländer och data
från den delen av prövningen inte finns tillgängliga, varför en statistisk analys blir irrelevant) bör sponsorn ge en
motivering till detta i prövningsprotokollet och ange när resultaten kommer att läggas fram.
27.5.2014
L 158/5
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
206
(40)
För att sponsorn ska kunna bedöma all potentiellt relevant säkerhetsinformation bör prövaren, som regel, rappor
tera alla allvarliga incidenter till denne.
(41) Sponsorn bör bedöma den information som prövaren lämnat och rapportera säkerhetsinformation om allvarliga
incidenter som kan utgöra misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar till Europeiska läkemedelsmyndig
heten (nedan kallad läkemedelsmyndigheten).
(42) Läkemedelsmyndigheten bör vidarebefordra den informationen till medlemsstaterna så att de kan bedöma den.
(43) Medlemmarna i International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
for Human Use (nedan kallad ICH) har enats om detaljerade riktlinjer för god klinisk sed, vilka numera utgör en
internationellt vedertagen standard för utformning, genomförande, registrering och rapportering av kliniska pröv
ningar, i linje med principerna i Helsingforsdeklarationen som fastställts av World Medical Association. När
kliniska prövningar utformas, genomförs, registreras och rapporteras kan detaljerade frågor om lämplig kvalitets
standard uppstå. I sådana fall bör vederbörlig hänsyn tas till ICH:s riktlinjer för god klinisk sed för tillämpningen
av bestämmelserna i denna förordning, förutsatt att kommissionen inte har gett någon annan särskild vägledning
och att riktlinjerna är förenliga med denna förordning.
(44)
Den kliniska prövningen bör övervakas på ett adekvat sätt av sponsorn för att säkerställa att resultaten är tillförlit
liga och robusta. Med beaktande av den kliniska prövningens karakteristika och respekten för försökspersonens
grundläggande rättigheter kan övervakningen även bidra till försökspersonens säkerhet. När omfattningen av över
vakningen fastställs bör den kliniska prövningens karakteristiska beaktas.
(45) De personer som deltar i genomförandet av en klinisk prövning, särskilt prövare och andra yrkesverksamma inom
hälso- och sjukvården, bör ha tillräcklig kompetens för att utföra sina arbetsuppgifter och den anläggning där en
klinisk prövning kommer att genomföras bör vara lämplig för den kliniska prövningen.
(46)
För att garantera försökspersonernas säkerhet och tillförlitligheten och robustheten hos data från kliniska pröv
ningar bör det finnas arrangemang för spårbarhet, lagring, återlämnande och destruktion av prövningsläkemedel,
beroende på den kliniska prövningens karaktär. Av samma skäl bör det finnas sådana arrangemang även för till
läggsläkemedel som inte är godkända för försäljning.
(47) Under en klinisk prövning kan det hända att sponsorn upptäcker en allvarlig överträdelse av bestämmelserna om
genomförandet av den kliniska prövningen. Detta bör rapporteras till de berörda medlemsstaterna så att de vid
behov kan vidta åtgärder.
(48)
Utöver rapportering av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar kan det finnas andra händelser som är rele
vanta med hänsyn till nytta/riskförhållandet och som utan dröjsmål bör rapporteras till de berörda medlemssta
terna. Det är viktigt för försökspersonens säkerhet att de berörda medlemsstaterna underrättas inte bara om
allvarliga incidenter och allvarliga biverkningar, utan även om alla oförutsedda händelser som avsevärt kan
påverka bedömningen av läkemedlets nytta/riskförhållande eller som skulle medföra förändrad administrering av
ett läkemedel eller förändra det övergripande genomförandet av en klinisk prövning. Exempel på sådana oförut
sedda händelser är en ökning av frekvensen av förväntade allvarliga biverkningar som kan vara kliniskt viktiga, en
väsentlig fara för patientgruppen, till exempel ett läkemedels bristande effekt eller starkt vägande resultat från ett
nyligen slutfört djurförsök (exempelvis cancerogenitet).
(49) Om en oförutsedd händelse kräver att en klinisk prövning omgående ändras bör det vara möjligt för sponsorn
och prövaren att vidta brådskande säkerhetsåtgärder utan att vänta på förhandstillstånd. Om åtgärden innebär att
den kliniska prövningen tillfälligt avbryts bör sponsorn ansöka om en väsentlig ändring innan prövningen åter
upptas.
(50) För att säkerställa att en klinisk prövning genomförs i överensstämmelse med prövningsprotokollet och för att
prövarna ska ha tillräcklig information om de prövningsläkemedel de administrerar, bör sponsorn förse prövaren
med en prövarhandbok.
27.5.2014
L 158/6
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
207
(51) De data som genereras vid en klinisk prövning bör registreras, behandlas och lagras på lämpligt sätt så att man
säkerställer att försökspersonens rättigheter och säkerhet tryggas, att de data som genereras vid den kliniska pröv
ningen är tillförlitliga och robusta och att de rapporteras och tolkas korrekt samt att sponsorns övervakning och
medlemsstaternas inspektioner blir effektiva.
(52) För att kunna visa att prövningsprotokollet och denna förordning har iakttagits bör sponsorn och prövaren samla
all relevant dokumentation i en prövningspärm för att möjliggöra en effektiv tillsyn (övervakning utförd av spon
sorn och inspektion utförd av medlemsstaterna). Prövningspärmen bör arkiveras på lämpligt sätt för att möjlig
göra tillsyn efter den kliniska prövningens slut.
(53) Om det finns problem med tillgången till tilläggsläkemedel som är godkända för försäljning kan tilläggsläkemedel
som inte är godkända för försäljning i motiverade fall användas i en klinisk prövning. Priset på det för försäljning
godkända tilläggsläkemedlet bör inte anses påverka tillgången till sådana läkemedel.
(54) Läkemedel avsedda för prövning i anslutning till forskning och utveckling omfattas inte av Europaparlamentets
och rådets direktiv 2001/83/EG (1). Bland sådana läkemedel finns läkemedel som används vid kliniska prövningar.
De bör omfattas av särskilda bestämmelser som tar hänsyn till deras karakteristika. När dessa bestämmelser fast
ställs bör man skilja mellan prövningsläkemedel (det läkemedel som testas och dess referensläkemedel, inbegripet
placebo) och tilläggsläkemedel (läkemedel som används vid en klinisk prövning men inte som prövningsläke
medel), såsom bakgrundsläkemedel, provokationsläkemedel, undsättningsläkemedel eller läkemedel som används i
utvärderingen av prövningens utfallsmått. Samtidig läkemedelsbehandling, dvs. läkemedel som inte har något
samband med den kliniska prövningen och som inte är relevanta för hur prövningen är utformad, bör inte räknas
till tilläggsläkemedel.
(55)
För att garantera försökspersonernas säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillför
litliga och robusta samt för att möjliggöra distribution av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel till prövning
sställen i hela unionen bör det fastställas regler om tillverkning och import av både prövningsläkemedel och till
läggsläkemedel. Liksom i direktiv 2001/20/EG bör dessa regler vara förenliga med de befintliga reglerna för god
tillverkningssed för läkemedel som omfattas av direktiv 2001/83/EG. I vissa särskilda fall bör det vara möjligt att
tillåta avsteg från dessa regler i syfte att möjliggöra en klinisk prövning. De tillämpliga reglerna bör därför medge
en viss flexibilitet, under förutsättning att försökspersonernas säkerhet eller tillförlitligheten och robustheten hos
de data genereras vid den kliniska prövningen inte äventyras.
(56) Kravet på innehav av ett godkännande för tillverkning eller import av prövningsläkemedel bör inte gälla för
beredning av radioaktiva prövningsläkemedel från radionuklidgeneratorer, radionuklidkit eller radionuklidpre
kursorer som sker i enlighet med tillverkarens instruktioner för användning på sjukhus, primärvårdsinrättningar
eller kliniker som deltar i en och samma kliniska prövning i en och samma medlemsstat.
(57) Prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel bör märkas på lämpligt sätt för att garantera försökspersonernas
säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta samt för att möjlig
göra distribution av dessa läkemedel till prövningsställen i hela unionen. Reglerna om märkning bör anpassas
efter riskerna för försökspersonernas säkerhet och för tillförlitligheten och robustheten hos de data som genereras
vid kliniska prövningar. Om prövningsläkemedlet eller tilläggsläkemedlet redan har godkänts för försäljning och
släppts ut på marknaden i enlighet med direktiv 2001/83/EG och Europaparlamentets och rådets förordning (EG)
nr 726/2004 (2) bör i allmänhet ingen ytterligare märkning krävas för kliniska prövningar som inbegriper att
etiketten döljs. Det finns vidare särskilda läkemedel, till exempel radioaktiva läkemedel som används som diagno
stiska prövningsläkemedel, för vilka de allmänna reglerna om märkning är olämpliga med tanke på de ytterst
kontrollerade förhållanden under vilka radioaktiva läkemedel används i kliniska prövningar.
(58) För att säkerställa en tydlig ansvarsfördelning infördes begreppet sponsor av en klinisk prövning genom direktiv
2001/20/EG, i enlighet med internationella riktlinjer. Detta begrepp bör finnas kvar.
(59) I praktiken kan det finnas fria, informella nätverk av forskare eller forskningsinstitutioner som gemensamt
genomför gemensamma kliniska prövningar. Sådana nätverk bör kunna delta som medsponsorer i en klinisk
27.5.2014
L 158/7
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(1) Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläke
medel (EGT L 311, 28.11.2001, s. 67).
(2) Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för
godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedels
myndighet (EUT L 136, 30.4.2004, s. 1).
Ds 2016:11
Bilaga 1
208
prövning. För att inte ansvarsfrågan ska bli lidande vid kliniska prövningar som har flera sponsorer bör sponsorns
skyldigheter enligt denna förordning gälla för samtliga sponsorer. Medsponsorerna bör dock kunna fördela spon
sorns skyldigheter mellan sig genom avtal.
(60) I syfte att säkerställa att medlemsstaterna kan vidta verkställighetsåtgärder och att rättsliga förfaranden i lämpliga
fall kan inledas bör det föreskrivas att sponsorer som inte är etablerade i unionen ska ha en rättslig företrädare i
unionen. Mot bakgrund av att förhållningssättet till civil- och straffrättsligt ansvar skiljer sig åt mellan medlems
staterna bör det dock vara upp till varje berörd medlemsstat att bestämma huruvida det ska krävas en sådan
rättslig företrädare eller inte på landets territorium, förutsatt att det åtminstone finns en kontaktperson som är
etablerad i unionen.
(61) Om försökspersonen vållas skada under den kliniska prövningen och prövaren eller sponsorn hålls civilrättsligt
eller straffrättsligt ansvarig bör villkoren för ansvaret i sådana fall, inbegripet frågan om orsakssamband samt
skadeståndets och påföljdernas storlek, regleras i nationell rätt.
(62) I kliniska prövningar bör det säkerställas att ersättning för skador som beslutats i enlighet med tillämplig rätt
betalas ut. Därför bör medlemsstaterna se till att det finns system för ersättning för skador som drabbat en
försöksperson, vilket måste vara förenlig med riskens karaktär och omfattning.
(63) Den berörda medlemsstaten bör ges rätt att återkalla tillståndet för en klinisk prövningen att utfärda förbud att
fortsätta den kliniska prövningen eller att kräva att sponsorn ändrar en klinisk prövning.
(64) För att säkerställa att bestämmelserna i denna förordning följs bör medlemsstaterna kunna utföra inspektioner
och ha tillräcklig kapacitet för detta.
(65) Kommissionen bör kunna kontrollera att medlemsstaterna övervakar efterlevnaden av denna förordning korrekt.
Kommissionen bör också kunna kontrollera att regelverken i tredjeländer garanterar att de särskilda bestämmel
serna om kliniska prövningar i tredjeland i denna förordning och i direktiv 2001/83/EG följs.
(66)
För att rationalisera och underlätta informationsgången mellan sponsorerna och medlemsstaterna samt medlems
staterna emellan bör läkemedelsmyndigheten i samarbete med medlemsstaterna och kommissionen skapa och
upprätthålla en EU-databas som kan nås via en EU-webbportal.
(67) För att säkerställa en tillräcklig nivå av insyn i de kliniska prövningarna bör EU-databasen innehålla all relevant
information om den kliniska prövningen som lämnas in via EU-portalen. EU-databasen bör vara offentligt till
gänglig och data bör presenteras i ett sökvänligt format, med relaterade data och dokument länkade till varandra
genom EU-prövningsnumret och hyperlänkar, till exempel så att sammanfattningen, sammanfattningen för
lekmän, prövningsprotokollet och den kliniska studierapporten för en klinisk prövning länkas ihop och även
länkas till data från andra kliniska prövningar där samma prövningsläkemedel använts. Alla kliniska prövningar
bör registreras i EU-databasen innan de inleds. Som regel bör också inlednings- och avslutningsdatumen för
rekryteringen av försökspersoner offentliggöras i EU-databasen. Inga personuppgifter om de försökspersoner som
deltar i den kliniska prövningen bör registreras i EU-databasen. Informationen i EU-databasen bör vara offentlig,
om det inte finns särskilda skäl till att en viss uppgift inte bör offentliggöras i syfte att skydda enskilda personers
rätt till respekt för privatlivet och skydd av personuppgifter i enlighet med artiklarna 7 och 8 i stadgan. Allmänt
tillgänglig information i EU-databasen bör bidra till att skydda folkhälsan och främja innovationskapaciteten inom
den europeiska medicinska forskningen, samtidigt som sponsorernas legitima ekonomiska intressen erkänns.
(68) Vid tillämpningen av denna förordning bör de data som ingår i de kliniska studierapporterna generellt sett inte
betraktas som affärshemligheter efter det att godkännande för försäljning beviljats, förfarandet för att bevilja
27.5.2014
L 158/8
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
209
godkännande för försäljning slutförts eller en ansökan om godkännande för försäljning återkallats. Generellt sett
bör inte heller den kliniska prövningens huvuddrag, slutsatsen om del I i utredningsrapporten för tillståndet för
en klinisk prövning och beslutet om tillståndet för den kliniska prövningen, en väsentlig ändring av den kliniska
prövningen eller resultaten av den kliniska prövningen, inbegripet orsakerna till att den tillfälligt avbrutits eller
avslutats i förtid, betraktas som affärshemligheter.
(69) Beslut om tillstånd för kliniska prövningar kan fattas av flera organ i en medlemsstat. För att samarbetet mellan
medlemsstaterna ska löpa smidigt bör varje medlemsstat utse en kontaktpunkt.
(70)
Tillståndsförfarandet i denna förordning kontrolleras i huvudsak av medlemsstaterna. Kommissionen och läkeme
delsmyndigheten bör ändå stödja detta förfarande så att det fungerar väl, i enlighet med denna förordning.
(71)
Medlemsstaterna bör ha rätt att ta ut avgifter för att kunna utföra uppgifterna enligt denna förordning. Medlems
staterna bör dock inte kräva att avgifter betalas till flera olika organ som i en viss medlemsstat deltar i bedöm
ningen av en ansökan om tillstånd för klinisk prövning.
(72)
För att säkerställa enhetliga villkor för genomförandet av denna förordning bör kommissionen tilldelas genomfö
randebefogenheter med avseende på inrättande och ändring av regler gällande samarbete mellan medlemsstaterna
vid bedömning av den information som sponsorn lämnat i Eudravigilance-databasen och rutinerna för inspektio
nerna. Dessa befogenheter bör utövas i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EU)
nr 182/2011 (1).
(73) I syfte att komplettera eller ändra vissa icke-väsentliga delar av denna förordning bör befogenheten att anta akter i
enlighet med artikel 290 i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt (EUF-fördraget) delegeras till kommis
sionen med avseende på ändring av bilagorna I, II, IV and V till denna förordning för att anpassa dem till den
tekniska utvecklingen eller för att ta hänsyn till den internationella utvecklingen i vilka unionen eller medlemssta
terna deltar på området regler avseende kliniska prövningar, ändring av bilaga III för att förbättra informationen
om läkemedels säkerhet, anpassa de tekniska kraven till de tekniska framstegen eller beakta ändringar i det inter
nationella regelverket om säkerhetskrav för kliniska prövningar, som stöds av organ som unionen eller medlems
staterna deltar i, klargörande av principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed och detaljerade bestämmelser
för rutinerna för inspektioner för att säkerställa kvaliteten på prövningsläkemedlen, ändring av bilaga VI för att
säkerställa försökspersonernas säkerhet och tillförlitlighet och robusthet för data som genererats vid en klinisk
prövning och för att beakta den tekniska utvecklingen. Det är av särskild betydelse att kommissionen genomför
lämpliga samråd under sitt förberedande arbete, inklusive på expertnivå. Kommissionen bör, då den bereder och
utarbetar delegerade akter, se till att relevanta handlingar översänds samtidigt till Europaparlamentet och rådet
och att detta sker så snabbt som möjligt och på lämpligt sätt.
(74) I direktiv 2001/83/EG föreskrivs att det direktivet inte påverkar tillämpningen av nationell lagstiftning som
förbjuder eller begränsar försäljning, tillhandahållande eller användning av sådana läkemedel som abortframkal
lande medel. I direktiv 2001/83/EG föreskrivs att nationell lagstiftning som förbjuder eller begränsar användning
av specifika typer av mänskliga celler eller djurceller i princip inte påverkas av antingen det direktivet eller av
någon av de förordningar som anges i det. Inte heller den här förordningen bör påverka nationell rätt som
förbjuder eller begränsar användningen av specifika typer av mänskliga celler eller djurceller eller försäljning, till
handahållande eller användning av läkemedel som används som abortframkallande medel. Denna förordning bör
inte heller påverka nationell rätt som förbjuder eller begränsar försäljning, tillhandahållande eller användning av
läkemedel som innehåller narkotika enligt definitionen i gällande relevanta internationella konventioner såsom
Förenta nationernas allmänna narkotikakonvention från 1961. Medlemsstaterna bör överlämna uppgifter om
sådan nationell lagstiftning till kommissionen.
(75) I direktiv 2001/20/EG föreskrivs att det inte får genomföras några genterapeutiska prövningar som resulterar i att
försökspersonens könsstamcellers genetiska identitet ändras. Denna bestämmelse bör behållas.
27.5.2014
L 158/9
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(1) Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 182/2011 av den 16 februari 2011 om fastställande av allmänna regler och principer
för medlemsstaternas kontroll av kommissionens utövande av sina genomförandebefogenheter (EUT L 55, 28.2.2011, s. 13).
Ds 2016:11
Bilaga 1
210
(76) Europaparlamentets och rådets direktiv 95/46/EG (1) gäller behandling av personuppgifter som, inom ramen för
den här förordningen, sker i medlemsstaterna under överinseende av de behöriga myndigheterna, särskilt de myn
digheter som utsetts av medlemsstaterna, och Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 45/2001 (2)
gäller behandling av personuppgifter som utförs av kommissionen och läkemedelsmyndigheten inom ramen för
denna förordning under överinseende av Europeiska datatillsynsmannen. Dessa instrument stärker skyddet av
personuppgifter och omfattar rätten till tillgång, rättelse och återkallande samt specificerar de situationer då denna
rätt får begränsas. I syfte att respektera de rättigheterna och samtidigt säkerställa att data från kliniska prövningar
som används för vetenskapliga ändamål är robusta och tillförlitliga samt att garantera säkerheten för försöksper
soner som deltar i kliniska prövningar bör det föreskrivas att ett återkallande av ett informerat samtycke inte bör
påverka resultaten av verksamheter som redan utförts såsom lagring och användning av data som erhållits på
grundval av ett informerat samtycke före återkallandet, utan att det påverkar tillämpningen av direktiv 95/46/EG.
(77) Försökspersoner bör inte behöva betala för prövningsläkemedel, tilläggsläkemedel, medicintekniska produkter
som används för administrering av dem eller förfaranden som krävs specifikt enligt prövningsprotokollet, om inte
annat föreskrivs i nationell rätt i den berörda medlemsstaten.
(78)
Det tillståndsförfarande som införs genom denna förordning bör börja tillämpas så fort som möjligt så att spon
sorerna kan utnyttja fördelarna med ett rationaliserat tillståndsförfarande. Mot bakgrund av vikten av de omfat
tande it-funktioner som krävs för tillståndsförfarandet bör det emellertid föreskrivas att denna förordning inte ska
börja gälla förrän det har kontrollerats att EU-portalen och EU-databasen fungerar fullt ut.
(79) Direktiv 2001/20/EG bör upphävas så att det bara finns ett regelverk för kliniska prövningar i unionen. För att
underlätta övergången till bestämmelserna i denna förordning bör sponsorer under en övergångsperiod tillåtas
starta och genomföra kliniska prövningar i enlighet med direktiv 2001/20/EG.
(80) Denna förordning är förenlig med de viktigaste internationella vägledningarna för kliniska prövningar, till exempel
2008 års version av Helsingforsdeklarationen, fastställd av World Medical Association, och principerna för god
klinisk sed som bygger på Helsingforsdeklarationen.
(81) Vad gäller direktiv 2001/20/EG har erfarenheterna även visat att en stor andel av de kliniska prövningarna
genomförs av icke-kommersiella sponsorer. Icke-kommersiella sponsorer är ofta beroende av finansiering som
helt eller delvis härrör från offentliga medel eller välgörenhetsorganisationer. I syfte att få ut det mesta möjliga av
det värdefulla bidraget från sådana icke-kommersiella sponsorer och ytterligare stimulera deras forskning utan att
äventyra de kliniska prövningarnas kvalitet, bör medlemsstaterna vidta åtgärder för att uppmuntra kliniska pröv
ningar som genomförs av dessa sponsorer.
(82)
Den rättsliga grunden för denna förordning är artiklarna 114 och 168.4 c i EUF-fördraget. Syftet med förord
ningen är att upprätta en inre marknad för kliniska prövningar och humanläkemedel, med utgångspunkt i ett
högt skydd av hälsan. För att undanröja vanliga betänkligheter vad gäller läkemedelssäkerhet ställs det i förord
ningen också höga kvalitets- och säkerhetskrav på läkemedel. Båda dessa mål eftersträvas samtidigt. Dessa två mål
är nära förknippade med varandra och båda är lika viktiga. När det gäller artikel 114 i EUF-fördraget harmoni
seras bestämmelserna om kliniska prövningar i unionen genom denna förordning, vilket säkerställer att den inre
marknaden fungerar när det gäller kliniska prövningar i flera medlemsstater, att de data som genereras vid en
klinisk prövning och som ingår i en ansökan om tillstånd för en annan klinisk prövning eller om godkännande
för utsläppande på marknaden av ett läkemedel godtas i hela unionen samt att den fria rörligheten för läkemedel
som används i kliniska prövningar förverkligas. När det gäller artikel 168.4 c i EUF-fördraget fastställs i denna
förordning höga kvalitets- och säkerhetskrav på läkemedel genom att man säkerställer att de data som genereras
vid kliniska prövningar är tillförlitliga och robusta, vilket säkerställer att de behandlingar och läkemedel som är
avsedda att förbättra vården av patienter bygger på tillförlitliga och robusta data. De höga krav som i denna
förordning ställs på kvaliteten och säkerheten hos de läkemedel som används i kliniska prövningar garanterar
också säkerheten för försökspersonerna i den kliniska prövningen.
27.5.2014
L 158/10
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(1) Europaparlamentets och rådets direktiv 95/46/EG av den 24 oktober 1995 om skydd för enskilda personer med avseende på behandling
av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter (EGT L 281, 23.11.1995, s. 31).
(2) Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 45/2001/EG av den 18 december 2000 om skydd för enskilda personer med avseende
på behandling av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter (EGT L 8, 12.1.2001, s. 1).
Ds 2016:11
Bilaga 1
211
(83) Denna förordning värnar de grundläggande rättigheter och principer som erkänns bland annat i stadgan, särskilt
människans värdighet, personlig integritet, barnets rättigheter, respekt för privatlivet och familjelivet, skydd av
personuppgifter och frihet för konsten och vetenskapen. Dessa rättigheter och principer bör ligga till grund för
medlemsstaternas tillämpning av denna förordning.
(84) Europeiska datatillsynsmannen har avgett ett yttrande (1) i enlighet med artikel 28.2 i Europaparlamentets och
rådets förordning (EG) nr 45/2001.
(85) Eftersom målen för denna förordning, nämligen att säkerställa att data från kliniska försök är tillförlitliga och
robusta och att respekt för försökspersonernas rättigheter, säkerhet, värdighet och välbefinnande tryggas i hela
unionen, inte i tillräcklig utsträckning kan uppnås av medlemsstaterna utan snarare på grund av dessomfattning
kan uppnås bättre på unionsnivå, kan unionen vidta åtgärder i enlighet med subsidiaritetsprincipen i artikel 5 i
fördraget om Europeiska unionen. I enlighet med proportionalitetsprincipen i samma artikel går denna förordning
inte utöver vad som är nödvändigt för att uppnå detta mål.
HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
KAPITEL I
ALLMÄNNA BESTÄMMELSER
Artikel 1
Tillämpningsområde
Denna förordning tillämpas på alla kliniska prövningar som genomförs inom unionen.
Den tillämpas inte på icke-interventionsstudier.
Artikel 2
Definitioner
1.
I denna förordning ska definitionerna av läkemedel, radiofarmakon (radioaktivt läkemedel), biverkning, allvarlig biverk
ning, läkemedelsbehållare och yttre förpackning i artikel 1.2, 1.6, 1.11, 1.12, 1.23 och 1.24 i direktiv 2001/83/EG gälla.
2.
I denna förordning gäller dessutom följande definitioner:
1. klinisk studie: varje undersökning avseende människor vilken genomförs med avsikten att
a) upptäcka eller verifiera de kliniska, farmakologiska eller andra farmakodynamiska effekterna av ett eller flera
läkemedel,
b) identifiera eventuella biverkningar av ett eller flera läkemedel, eller
c) studera absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ett eller flera läkemedel,
med syftet att säkerställa att dessa läkemedel är säkra och/eller effektiva.
2. klinisk prövning: klinisk studie där
a) den behandlingsstrategi som ska tillämpas på försökspersonen fastställs i förväg och avviker från normal klinisk
praxis i den berörda medlemsstaten,
b) beslutet att förskriva prövningsläkemedlet fattas samtidigt som beslutet att inkludera försökspersonen i den
kliniska studien, eller
c) förfaranden för diagnostik eller övervakning utöver normal klinisk praxis tillämpas på försökspersonerna.
27.5.2014
L 158/11
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(1) EUT C 253, 3.9.2013, s. 10.
Ds 2016:11
Bilaga 1
212
3. låginterventionsprövning: klinisk prövning där
a) prövningsläkemedlen, exklusive placebopreparat, är godkända,
b) det framgår av prövningsprotokollet att
i) prövningsläkemedlen används i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning, eller
ii) användningen av prövningsläkemedlen är evidensbaserad och stöds av publicerade vetenskapliga belägg för
säkerhet och effektivitet hos dessa prövningsläkemedel i någon av de berörda medlemsstaterna, och
c) de kompletterande förfarandena för diagnostik eller övervakning inte bidrar mer än minimalt till risken eller
bördan i fråga om försökspersonernas säkerhet jämfört med normal klinisk praxis i någon av de berörda
medlemsstaterna.
4. icke-interventionsstudie: annan klinisk studie än klinisk prövning.
5. prövningsläkemedel: läkemedel som håller på att prövas eller som används som referens, även ett placebopreparat, i
en klinisk prövning.
6. normal klinisk praxis: den behandlingsmetod som man vanligen följer för att behandla, förebygga eller diagnostisera
en sjukdom eller en störning.
7. prövningsläkemedel för avancerad terapi: prövningsläkemedel som är ett läkemedel för avancerad terapi enligt defini
tionen i artikel 2.1 a i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 (1).
8. tilläggsläkemedel: läkemedel som används i samband med en klinisk prövning i enlighet med prövningsprotokollet,
men inte som prövningsläkemedel.
9. prövningsläkemedel som är godkänt för försäljning: läkemedel som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004
eller i någon berörd medlemsstat i enlighet med direktiv 2001/83/EG, oberoende av ändringar i märkningen av läke
medlet, som används som prövningsläkemedel.
10. tilläggsläkemedel som är godkänt för försäljning: läkemedel som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004
eller i någon berörd medlemsstat i enlighet med direktiv 2001/83/EG, oberoende av ändringar i märkningen av läke
medlet, och som används som tilläggsläkemedel.
11. etikkommitté: oberoende organ i en medlemsstat vilket inrättats i enlighet med nationell rätt i den medlemsstaten och
som har befogenhet att avge yttranden i samband med tillämpningen av denna förordning, med beaktande av
synpunkter från lekmän, i synnerhet patienter eller patientorganisationer.
12. berörd medlemsstat: den medlemsstat där en ansökan om tillstånd för klinisk prövning eller en väsentlig ändring har
lämnats in enligt kapitlen II respektive III i denna förordning.
13. väsentlig ändring: varje ändring rörande någon aspekt av den kliniska prövningen som görs efter underrättelsen om
ett beslut som avses i artikel 8, 14, 19, 20 eller 23 och som sannolikt kommer att ha en betydande inverkan på
försökspersonernas säkerhet eller rättigheter eller på tillförlitligheten och robustheten hos de data som genereras vid
den kliniska prövningen.
14. sponsor: person, företag, institution eller organisation som ansvarar för att inleda, leda och ordna med finansieringen
av en klinisk prövning.
27.5.2014
L 158/12
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(1) Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 av den 13 november 2007 om läkemedel för avancerad terapi och om
ändring av direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004 (EUT L 324, 10.12.2007, s. 121).
Ds 2016:11
Bilaga 1
213
15. prövare: person som ansvarar för genomförandet av en klinisk prövning på ett prövningsställe.
16. ansvarig prövare: prövare som är ansvarig ledare för en grupp av prövare som genomför en klinisk prövning på ett
prövningsställe.
17. försöksperson: person som deltar i en klinisk prövning antingen som mottagare av prövningsläkemedlet eller som
kontrollperson.
18. underårig: försöksperson som enligt nationell rätt i den berörda medlemsstaten är yngre är den ålder då man juridiskt
sett har behörighet att lämna sitt informerade samtycke.
19. försöksperson som inte är beslutskompetent: försöksperson som, av andra skäl än den ålder då man juridiskt sett har
behörighet att lämna sitt informerade samtycke, är oförmögen att lämna sitt informerade samtycke enligt nationell
rätt i den berörda medlemsstaten.
20. lagligen utsedd ställföreträdare: fysisk eller juridisk person, myndighet eller organ som i enlighet med den berörda
medlemsstatens rätt har befogenhet att lämna informerat samtycke på en icke beslutskompetent försökspersons eller
underårig försökspersons vägnar.
21. informerat samtycke: en försökspersons fria och frivilliga uttryck för sin vilja att delta i en viss klinisk prövning, efter
att ha informerats om alla aspekter av den kliniska prövningen som är relevanta för försökspersonens beslut att
delta eller, om försökspersonen är underårig eller inte är beslutskompetent, tillstånd eller samtycke från försöksper
sonens lagligen utsedda ställföreträdare om att personen får ingå i den kliniska prövningen.
22. prövningsprotokoll: dokument som beskriver vilka syften den kliniska prövningen har, hur den är utformad och vilken
metod som ska användas samt vilka statistiska överväganden som gjorts och hur prövningen är upplagd. Termen
prövningsprotokoll inbegriper senare versioner och ändringar av prövningsprotokollet.
23. prövarhandbok: sammanställning av de kliniska och icke-kliniska data om det eller de prövningsläkemedel som är
relevanta för studien av detta eller dessa läkemedel på människor.
24. tillverkning: fullständig såväl som partiell tillverkning samt olika processer för att dela upp, förpacka och märka läke
medel (inklusive blindning).
25. prövningens start: första åtgärden vid rekryteringen av en potentiell försöksperson för en specifik klinisk prövning,
utom om detta definieras på något annat vis i prövningsprotokollet.
26. prövningens slut: den sista försökspersonens sista besök, eller en senare tidpunkt som anges i prövningsprotokollet,
27. förtida avslutande av prövningen: när den kliniska prövningen av någon anledning avslutas i förtid innan de villkor
som anges i prövningsprotokollet är uppfyllda.
28. tillfälligt avbrott av prövningen: när genomförandet av en klinisk prövning avbryts av sponsorn, utan att detta före
skrivs i prövningsprotokollet, men sponsorn har för avsikt att återuppta prövningen.
29. förbud mot att fortsätta prövningen: när en medlemsstat avbryter genomförandet av en klinisk prövning.
30. god klinisk sed: en uppsättning detaljerade etiska och vetenskapliga kvalitetskrav för utformning, utförande, genomfö
rande, övervakning, granskning, registrering, analys och rapportering av kliniska prövningar som säkerställer att
försökspersonernas rättigheter, säkerhet och välbefinnande är skyddade, och att de data som genereras vid den
kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta.
31. inspektion: den verksamhet som bedrivs av en behörig myndighet i form av en officiell granskning av handlingar,
anläggningar, register, åtgärder för kvalitetssäkring och alla andra resurser som enligt den behöriga myndighetens
bedömning har samband med den kliniska prövningen och som kan finnas på prövningsstället, hos sponsorn och/
eller den organisation som kontrakterats för forskning eller på andra anläggningar som den behöriga myndigheten
anser behöver inspekteras.
27.5.2014
L 158/13
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
214
32. incident: varje ogynnsam medicinsk händelse som inträffar hos en försöksperson som fått ett läkemedel, men som
inte nödvändigtvis har orsakssamband med behandlingen i fråga.
33. allvarlig incident: varje ogynnsam medicinsk händelse som oavsett dos medför sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård,
orsakar bestående eller betydande invalidisering eller funktionsnedsättning, förorsakar en medfödd anomali eller
missbildning, leder till döden eller är livshotande.
34. oförutsedd allvarlig biverkning: allvarlig biverkning vars art, allvarlighetsgrad eller resultat inte överensstämmer med
referenssäkerhetsinformationen.
35. klinisk studierapport: rapport om den kliniska prövningen, utformad i ett sökvänligt format och sammanställd i
enlighet med del I modul 5 i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG samt åtföljande en
ansökan om godkännande för försäljning.
3.
Vid tillämpningen av denna förordning ska en försöksperson som omfattas både av definitionen för underårig och
av definitionen för försöksperson som inte är beslutskompetent betraktas som en försöksperson som inte anses vara besluts
kompetent.
Artikel 3
Allmän princip
En klinisk prövning får endast genomföras om
a) försökspersonernas rättigheter, säkerhet, värdighet och välbefinnande skyddas och ges företräde framför alla andra
intressen, och
b) den är utformad för att generera tillförlitliga och robusta data.
KAPITEL II
TILLSTÅNDSFÖRFARANDEN FÖR KLINISKA PRÖVNINGAR
Artikel 4
Förhandstillstånd
Kliniska prövningar ska genomgå vetenskaplig och etisk granskning och ska godkännas i enlighet med denna förordning.
Den etiska granskningen ska utföras av en etikkommitté i enlighet med nationell rätt i den berörda medlemsstaten. Etik
kommitténs granskning får omfatta aspekter som behandlas i del I i den utredningsrapport för tillstånd för en klinisk
prövning som avses i artikel 6 och del II i den utredningsrapport som avses i artikel 7, enligt vad som lämpar sig för
respektive berörda medlemsstat.
Medlemsstaten ska säkerställa att tidsramarna och förfarandena för etikkommitténs granskning är förenliga med de tids
ramar och förfaranden som anges i denna förordning för bedömningen av ansökan om tillstånd för klinisk prövning.
Artikel 5
Inlämnande av ansökan
1.
För att få tillstånd ska sponsorn lämna in en ansökan till den avsedda berörda medlemsstaten via den webbportal
som avses i artikel 80 (nedan kallad EU-portalen).
Sponsorn ska föreslå en av de berörda medlemsstaterna som rapporterande medlemsstat.
Om en annan berörd medlemsstat än den föreslagna rapporterande medlemsstaten är beredd att vara rapporterande
medlemsstat eller om den föreslagna medlemsstaten avböjer att vara rapporterande medlemsstat, ska detta via EU-
portalen meddelas alla berörda medlemsstater senast tre dagar efter det att ansökan lämnats in.
27.5.2014
L 158/14
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
215
Om endast en berörd medlemsstat är beredd att vara rapporterande medlemsstat eller om den kliniska prövningen
enbart berör en medlemsstat, ska den medlemsstaten vara rapporterande medlemsstat.
Om det inte finns någon berörd medlemsstat som är beredd att vara rapporterande medlemsstat eller om det finns fler
än en berörd medlemsstat som är beredd att vara rapporterande medlemsstat, ska den rapporterande medlemsstaten
väljas ut genom en överenskommelse mellan de berörda medlemsstaterna, med beaktande av de rekommendationer som
avses i artikel 85.2 c.
Om de berörda medlemsstaterna inte kan nå en överenskommelse ska den föreslagna medlemsstaten vara den rapporte
rande medlemsstaten.
Den rapporterande medlemsstaten ska underrätta sponsorn och de övriga berörda medlemsstaterna om att den är
rapporterande medlemsstat via EU-portalen inom sex dagar efter det att ansökan lämnats in.
2.
Sponsorn ska, när denne ansöker om en låginterventionsprövning, där prövningsläkemedlet inte används i enlighet
med villkoren i godkännandet för försäljning, men användningen av det läkemedlet är evidensbaserad och stöds av publi
cerade vetenskapliga belägg för det läkemedlets säkerhet och effekt, föreslå en av de berörda medlemsstaterna där
användningen av prövningsläkemedlet är evidensbaserad som rapporterande medlemsstat.
3.
Senast tio dagar efter det att ansökan lämnats in ska den rapporterande medlemsstaten validera ansökan med beak
tande av de synpunkter som inkommit från de övriga berörda medlemsstaterna samt via EU-portalen underrätta spon
sorn om följande:
a) Om den kliniska prövningen omfattas av den här förordningen.
b) Om ansökan är fullständig i enlighet med bilaga I.
De berörda medlemsstaterna får underrätta den rapporterande medlemsstaten om alla eventuella synpunkter som är rele
vanta för valideringen av ansökan inom sju dagar efter det att ansökan lämnats in.
4.
Om den rapporterande medlemsstaten inte har underrättat sponsorn inom den period som avses i punkt 3 första
stycket ska det anses att den kliniska prövningen omfattas av denna förordning och att ansökan är fullständig.
5.
Om den rapporterande medlemsstaten med beaktande av de synpunkter som inkommit från de övriga berörda
medlemsstaterna finner att ansökan inte är fullständig eller att den kliniska prövning som ansökan gäller inte omfattas
av denna förordning ska den underrätta sponsorn om detta via EU-portalen och dessutom fastställa en tidsfrist på högst
tio dagar inom vilken sponsorn får lämna synpunkter på ansökan eller komplettera sin ansökan via EU-portalen.
Den rapporterande medlemsstaten ska inom fem dagar efter att den mottagit kommentarer eller en kompletterad
ansökan underrätta sponsorn om huruvida ansökan uppfyller de krav som anges i punkt 3 första stycket a och b.
Om den rapporterande medlemsstaten inte har underrättat sponsorn inom den period som avses i andra stycket ska det
anses att den kliniska prövning som ansökan gäller omfattas av denna förordning och att ansökan är fullständig.
Om sponsorn inte har lämnat några synpunkter eller kompletterat ansökan inom den period som anges i första stycket
ska ansökan anses ha förfallit i samtliga berörda medlemsstater.
6.
Vid tillämpningen av detta kapitel ska den dag då sponsorn underrättas i enlighet med punkt 3 eller 5 räknas som
valideringsdatum för ansökan. Om sponsorn inte underrättas ska valideringsdatumet vara den sista dagen av de respek
tive perioder som avses i punkterna 3 och 5.
27.5.2014
L 158/15
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
216
Artikel 6
Utredningsrapport – Aspekter som omfattas av del I
1.
Den rapporterande medlemsstaten ska bedöma ansökan med beaktande av följande aspekter:
a) Huruvida den kliniska prövningen är en låginterventionsprövning, om det är vad sponsorn hävdar.
b) Överensstämmelse med kapitel V med avseende på följande:
i) Den förväntade terapeutiska nyttan och folkhälsonyttan med beaktande av
— prövningsläkemedlens karakteristika och kunskapen om dem,
— en kliniska prövningens relevans, inbegripet om de grupper av försökspersoner som deltar i den kliniska pröv
ningen är representativa för den population som är avsedd att behandlas eller, om så inte är fallet, med beak
tande av den förklaring och motivering som lämnats, i enlighet med punkt 17 y i bilaga I till denna förord
ning, och med hänsyn till det nuvarande forskningsläget och till frågan om huruvida den kliniska prövningen
har rekommenderats av eller är ett krav från tillsynsmyndigheter som ansvarar för bedömning och godkän
nande av utsläppandet på marknaden av läkemedel samt, i förekommande fall, med beaktande av ett yttrande
från den pediatriska kommittén över ett pediatriskt prövningsprogram i enlighet med Europaparlamentets och
rådets förordning (EG) nr 1901/2006 (1); och
— tillförlitligheten och robustheten hos de data som genereras vid den kliniska prövningen, med hänsyn till statis
tiska metoder, den kliniska prövningens utformning och prövningsmetoder (inklusive urvalsstorlek och rando
misering samt jämförelseläkemedel och utfallsmått).
ii) Risker och olägenheter för försökspersonen med beaktande av
— prövningsläkemedlens och tilläggsläkemedlens karakteristika och kunskapen om dem,
— interventionens karakteristika i förhållande till normal klinisk praxis,
— säkerhetsåtgärderna, inklusive bestämmelser för riskminimeringsåtgärder, övervakning, säkerhetsrapportering
och säkerhetsplan, och
— den risk för försökspersonernas hälsa som det medicinska tillstånd för vilket prövningsläkemedlet undersöks
kan innebära.
c) Överensstämmelse med de krav avseende tillverkning och import av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel som
anges i kapitel IX.
d) Överensstämmelser med de märkningskrav som anges i kapitel X.
e) Prövarhandbokens fullständighet och korrekthet.
2.
Den rapporterande medlemsstaten ska utarbeta en utredningsrapport. Bedömningen av de aspekter som avses i
punkt 1 ska utgöra del I i utredningsrapporten.
3.
Utredningsrapporten ska innehålla någon av följande slutsatser rörande de aspekter som tas upp i del I i utred
ningsrapporten:
a) Den kliniska prövningen är godtagbar med hänsyn till de krav som fastställs i denna förordning.
b) Den kliniska prövningen är godtagbar med hänsyn till de krav som fastställs i denna förordning, men under förutsätt
ning att prövningen uppfyller särskilda villkor som ska anges uttryckligen i slutsatsen.
c) Den kliniska prövningen är inte godtagbar med hänsyn till de krav som fastställs i denna förordning.
4.
Den rapporterande medlemsstaten ska lämna den slutliga versionen av del I i utredningsrapporten, inklusive dess
slutsats, via EU-portalen till sponsorn och till övriga berörda medlemsstater inom 45 dagar från valideringsdatumet.
27.5.2014
L 158/16
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(1) Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 av den 12 december 2006 om läkemedel för pediatrisk användning och
om ändring av förordning (EEG) nr 1768/92, direktiv 2001/20/EG, direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004 (EUT L 378,
27.11.2006, s. 1).
Ds 2016:11
Bilaga 1
217
5.
För kliniska prövningar som inbegriper fler än en medlemsstat ska bedömningen ske i tre etapper:
a) En inledande bedömning utförd av den rapporterande medlemsstaten inom 26 dagar från valideringsdatumet.
b) En samordnad granskning i vilken samtliga berörda medlemsstater medverkar, genomförd inom 12 dagar från det att
den inledande bedömningen slutförts.
c) En konsolidering genomförd av den rapporterande medlemsstaten inom sju dagar från det att den samordnade
granskningen slutförts.
Under den inledande bedömningen ska den rapporterande medlemsstaten utarbeta ett förslag till del I i utredningsrap
porten och vidarebefordra det till samtliga övriga berörda medlemsstater.
Under den samordnade granskningen ska samtliga berörda medlemsstater gemensamt granska ansökan på grundval av
förslaget till del I i utredningsrapporten samt utbyta eventuella synpunkter avseende ansökan.
Under konsolideringsfasen ska den rapporterande medlemsstaten ta vederbörlig hänsyn till de berörda medlemsstaternas
synpunkter vid slutförandet av del I i utredningsrapporten samt redogöra för hur alla sådana synpunkter har beaktats.
Den rapporterande medlemsstaten ska lämna den slutliga versionen av del I i utredningsrapporten till sponsorn och
samtliga berörda medlemsstater inom den period som avses i punkt 4.
6.
Vid tillämpningen av detta kapitel ska det datum då den slutliga versionen av del I i utredningsrapporten lämnas av
den rapporterande medlemsstaten till sponsorn och övriga berörda medlemsstater betraktas som rapporteringsdatum.
7.
Den rapporterande medlemsstaten får också förlänga den period som avses i punkt 4 med ytterligare 50 dagar för
kliniska prövningar som inbegriper prövningsläkemedel för avancerad terapi eller läkemedel enligt definitionen i punkt 1
i bilagan till förordning (EG) nr 726/2004, för att samråda med experter. I detta fall ska de perioder som avses i punk
terna 5 och 8 i denna artikel tillämpas på motsvarande sätt.
8.
Mellan valideringsdatumet och rapporteringsdatumet får endast den rapporterande medlemsstaten begära in
kompletterande information från sponsorn, med beaktande av de synpunkter som avses i punkt 5.
I syfte att inhämta och granska denna kompletterande information från sponsorn i enlighet med tredje och fjärde
styckena får den rapporterande medlemsstaten förlänga den period som avses i punkt 4 med högst 31 dagar.
Sponsorn ska lämna in den begärda kompletterande informationen inom den period som fastställs av den rapporterande
medlemsstaten, vilken inte ska överskrida 12 dagar från det att begäran mottogs.
När den kompletterande informationen inkommit ska de berörda medlemsstaterna gemensamt granska all eventuell
kompletterande information från sponsorn tillsammans med den ursprungliga ansökan samt utbyta eventuella
synpunkter avseende ansökan. Den samordnade granskningen ska genomföras inom högst 12 dagar från mottagandet av
den kompletterande informationen, och den ytterligare konsolideringen ska genomföras inom högst sju dagar från det
att den samordnade granskningen slutförts. Vid slutförandet av del I i utredningsrapporten ska den rapporterande med
lemsstaten ta vederbörlig hänsyn till de berörda medlemsstaternas synpunkter samt redogöra för hur dessa synpunkter
har beaktats.
Om sponsorn inte lämnar kompletterande information inom den period som den rapporterande medlemsstaten fastställt
i enlighet med tredje stycket, ska ansökan anses ha förfallit i samtliga berörda medlemsstater.
Både begäran om kompletterande information och den kompletterande informationen ska lämnas via EU-portalen.
Artikel 7
Utredningsrapport – Aspekter som omfattas av del II
1.
Varje berörd medlemsstat ska för sitt eget territorium bedöma ansökan med avseende på följande aspekter:
a) Överensstämmelsen med kraven i kapitel V i fråga om informerat samtycke.
b) Överensstämmelsen med de kraven i fråga om belöning eller ersättning till försökspersoner. som framgår av kapitel V
samt till prövare.
27.5.2014
L 158/17
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
218
c) Överensstämmelsen med kraven i kapitel V i fråga om formerna för rekrytering av försökspersoner.
d) Överensstämmelsen med direktiv 95/46/EG.
e) Överensstämmelsen med artikel 49.
f) Överensstämmelsen med artikel 50.
g) Överensstämmelsen med artikel 76.
h) Överensstämmelsen med tillämpliga regler för insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover från
försökspersonen.
Bedömningen av de aspekter som avses i första stycket ska utgöra del II i utredningsrapporten.
2.
Varje berörd medlemsstat ska slutföra sin bedömning inom 45 dagar från valideringsdatumet och lämna, via EU-
portalen, del II i utredningsrapporten, inklusive slutsatsen, till sponsorn.
Varje berörd medlemsstat får av motiverade skäl och endast inom den period som avses i första stycket begära in
kompletterande information från sponsorn rörande de aspekter som avses i punkt 1.
3.
För att erhålla och granska den kompletterande information som avses i punkt 2 andra stycket från sponsorn i
enlighet med andra och tredje styckena, får den berörda medlemsstaten förlänga den period som avses i punkt 2 första
stycket med högst 31 dagar.
Sponsorn ska lämna in den begärda kompletterande informationen inom den period som fastställs av de berörda
medlemsstaterna, vilken inte ska överskrida 12 dagar från det att begäran mottogs.
Den berörda medlemsstaten ska slutföra sin bedömning inom högst 19 dagar från det att den kompletterande informa
tionen mottogs.
Om sponsorn inte lämnar kompletterande information inom den period som fastställs av den berörda medlemsstaten i
enlighet med andra stycket ska ansökan anses ha förfallit i den berörda medlemsstaten.
Både begäran om kompletterande information och den kompletterande informationen ska lämnas via EU-portalen.
Artikel 8
Beslut om den kliniska prövningen
1.
Varje berörd medlemsstat ska underrätta sponsorn via EU-portalen om huruvida den kliniska prövningen har bevil
jats tillstånd, om den har beviljats tillstånd på vissa villkor eller om ansökan om tillstånd har avslagits.
Underrättelsen ska ske genom ett enda beslut inom fem dagar från rapporteringsdatumet eller den sista dagen av den
bedömning som avses i artikel 7, beroende på vilken tidpunkt som infaller senast.
Ett tillstånd för klinisk prövning som beviljas på vissa villkor ska begränsas till villkor som på grund av sin karaktär inte
kan uppfyllas vid tidpunkten för det tillståndsbeslutet.
2.
Om den rapporterande medlemsstatens slutsats rörande del I i utredningsrapporten är att den kliniska prövningen
kan godtas eller kan godtas om vissa villkor uppfylls, ska denna slutsats betraktas som den berörda medlemsstatens slut
sats.
Trots vad som sägs i första stycket får en berörd medlemsstat invända mot den rapporterande medlemsstatens slutsats
avseende del I i utredningsrapporten, dock endast på följande grunder:
a) Om den anser att deltagande i den kliniska prövningen skulle leda till att en försöksperson får sämre behandling än
om man följt normal klinisk praxis i den berörda medlemsstaten.
b) Vid överträdelse av den nationella rätt som avses i artikel 90.
c) överväganden avseende försökspersonernas säkerhet och datans tillförlitlighet och robusthet vilka avgetts i enlighet
med artikel 6.5 eller 6.8.
27.5.2014
L 158/18
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
219
Om en berörd medlemsstat motsätter sig slutsatsen på grundval av andra stycket ska den via EU-portalen meddela sina
invändningar, tillsammans med en detaljerad motivering, till kommissionen, alla berörda medlemsstater och sponsorn.
3.
Om, vad gäller de aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten, den kliniska prövningen är godtagbar eller
kan godtas under förutsättning att vissa villkor uppfylls, ska den berörda medlemsstaten i sitt beslut inkludera sin slutsats
om del II i utredningsrapporten.
4.
En berörd medlemsstat ska avslå ansökan om tillstånd för klinisk prövning om den invänder mot den rapporte
rande medlemsstatens slutsats avseende del I i utredningsrapporten på någon av de grunder som avses i punkt 2 andra
stycket i denna artikel eller om den av vederbörligen motiverade skäl anser att de aspekter som behandlas i del II i utred
ningsrapporten inte är uppfyllda eller om en etikkommitté har avgett ett negativt yttrande som i enlighet med nationell
rätt i den berörda medlemsstaten gäller för hela medlemsstaten. Den medlemsstaten ska erbjuda ett överklagandeförfa
rande för det avslagsbeslutet.
5.
Om den rapporterande medlemsstatens slutsats rörande del I i utredningsrapporten är att den kliniska prövningen
inte är godtagbar, ska denna slutsats betraktas som alla berörda medlemsstaters slutsats.
6.
Om den berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom de relevanta perioder som avses
i punkt 1, ska slutsatsen om del I i utredningsrapporten betraktas som den berörda medlemsstatens beslut om ansökan
om tillstånd för den kliniska prövningen.
7.
De berörda medlemsstaterna ska inte begära kompletterande information från sponsorn avseende de aspekter som
behandlas i del I i utredningsrapporten efter rapporteringsdatumet.
8.
Vid tillämpningen av detta kapitel ska underrättelsedatumet vara den dag då sponsorn underrättas om det beslut
som avses i punkt 1. Om sponsorn inte har underrättats i enlighet med punkt 1 ska underrättelsedatumet anses vara
den sista dagen av den period som föreskrivs i punkt 1.
9.
Om ingen försöksperson har inkluderats i den kliniska prövningen i en berörd medlemsstat inom två år efter
underrättelsedatumet ska tillståndet upphöra att gälla i den berörda medlemsstaten, om inte en förlängning har beviljats
på begäran av sponsorn i enlighet med det förfarande som anges i kapitel III.
Artikel 9
Personer som bedömer ansökan
1.
Medlemsstaterna ska se till att de personer som validerar och bedömer ansökan inte berörs av intressekonflikter
och är oberoende av sponsorn, prövningsstället, de prövare som deltar och personer som finansierar den kliniska pröv
ningen samt är fria från varje annan otillbörlig påverkan.
I syfte att garantera oberoende och insyn ska medlemsstaterna se till att de personer som bedömer om ansökan kan
beviljas tillstånd och bedömer den med avseende på de aspekter som behandlas i delarna I och II i utredningsrapporten
inte har några ekonomiska eller personliga intressen som skulle kunna påverka deras opartiskhet. Dessa personer ska
varje år avge en förklaring om sina ekonomiska intressen.
2.
Medlemsstaterna ska se till att bedömningen görs gemensamt av ett rimligt antal personer vilka tillsammans har
nödvändig kompetens och erfarenhet.
3.
Minst en lekman ska delta i bedömningen.
Artikel 10
Särskilda hänsyn när det gäller sårbara personer
1.
Om försökspersonerna är underåriga ska det vid bedömningen av ansökan om tillstånd för klinisk prövning tas
särskild hänsyn till pediatrisk sakkunskap eller till råd som inhämtats om kliniska, etiska och psykosociala frågor inom
pediatriken.
27.5.2014
L 158/19
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
220
2.
Om försökspersonerna inte är beslutskompetenta försökspersoner ska det vid bedömningen av ansökan om till
stånd för klinisk prövning tas särskild hänsyn till sakkunskap om den aktuella sjukdomen och berörda patientgruppen
eller till råd som inhämtats om kliniska, etiska och psykosociala frågor på det område som den aktuella sjukdomen
tillhör och om den berörda patientgruppen.
3.
Om försökspersonerna är gravida eller ammande kvinnor ska det vid bedömningen av ansökan om tillstånd för
klinisk prövning tas särskild hänsyn på grundval av sakkunskaper om det relevanta tillståndet och den population som
företräds av den berörda försökspersonen.
4.
Om det framgår av prövningsprotokollet att specifika grupper eller undergrupper av försökspersoner ska delta i
den kliniska prövningen ska, när det är lämpligt, särskild hänsyn tas till bedömningen av ansökan om tillstånd för klinisk
prövning på grundval av sakkunskaper om den population som de berörda försökspersonerna representerar.
5.
I alla ansökningar om tillstånd för klinisk prövning som avses i artikel 35 ska särskild hänsyn tas till de förhål
landen under vilka den kliniska prövningen genomförs.
Artikel 11
Inlämning och bedömning av ansökningar begränsat till aspekter som omfattas av del I eller del II i utrednings
rapporten
Om sponsorn begär detta ska ansökan om tillstånd för klinisk prövning samt bedömningen och slutsatsen begränsas till
de aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten.
Efter underrättelsen om slutsatsen om de aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten får sponsorn inom två år
ansöka om ett tillstånd som begränsas till de aspekter som omfattas av del II i utredningsrapporten. I denna ansökan ska
sponsorn avge en förklaring om att han inte har kännedom om någon ny väsentlig vetenskaplig information som skulle
ändra giltigheten hos någon del av ansökan avseende aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten. I detta fall
ska den ansökan bedömas i enlighet med artikel 7 och den berörda medlemsstaten ska meddela sitt beslut om den
kliniska prövningen i enlighet med artikel 8. I de medlemsstater där sponsorn inte inom två år ansöker om ett tillstånd
som begränsar sig till de aspekter som omfattas av del II i utredningsrapporten ska ansökan avseende aspekter som
omfattas av del I i utredningsrapporten anses ha förfallit.
Artikel 12
Återkallelse
Sponsorn får återkalla sin ansökan när som helst fram till rapporteringsdatumet. I ett sådant fall ska ansökan återkallas
med avseende på alla berörda medlemsstater. Skälen till återkallandet ska tillkännages via EU-portalen.
Artikel 13
Ny ansökan
Detta kapitel påverkar inte sponsorns möjligheter att efter ett avslag på en ansökan om tillstånd eller en återkallelse av
en ansökan, lämna in en ansökan om tillstånd i någon annan berörd medlemsstat. Den ansökan ska betraktas som en ny
ansökan om tillstånd för en annan klinisk prövning.
Artikel 14
Senare tillägg av en berörd medlemsstat
1.
Om sponsorn vill utvidga en klinisk prövning som beviljats tillstånd till en annan medlemsstat (nedan kallad ytterli
gare berörd medlemsstat), ska sponsorn lämna in en ansökan till denna medlemsstat via EU-portalen.
Ansökan kan lämnas in endast efter underrättelsedatumet för det första tillståndsbeslutet.
2.
Den rapporterande medlemsstaten för den ansökan som avses i punkt 1 ska vara den som var rapporterande
medlemsstat för det inledande tillståndsförfarandet.
27.5.2014
L 158/20
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
221
3.
Den ytterligare berörda medlemsstaten ska inom 52 dagar från dagen för inlämnandet av den ansökan som avses i
punkt 1 genom ett enda beslut underrätta sponsorn via EU-portalen om huruvida den kliniska prövningen har beviljats
tillstånd, om den har godkänts på vissa villkor eller om ansökan om tillstånd har avslagits.
Ett tillstånd för klinisk prövning som beviljas på vissa villkor ska begränsas till villkor som på grund av sin karaktär inte
kan uppfyllas vid tidpunkten för det tillståndsbeslutet.
4.
Om den rapporterande medlemsstatens slutsats rörande del I i utredningsrapporten är att den kliniska prövningen
kan godtas eller kan godtas om vissa villkor uppfylls, ska denna slutsats betraktas som den ytterligare berörda medlems
statens slutsats.
Trots vad som sägs i första stycket får en ytterligare berörd medlemsstat invända mot den rapporterande medlemsstatens
slutsatser avseende del I i utredningsrapporten, dock endast på följande grunder:
a) Om den anser att deltagande i den kliniska prövningen skulle leda till att en försöksperson får sämre behandling än
om man följt normal klinisk praxis i den berörda medlemsstaten.
b) Vid överträdelse av dess nationella rätt såsom avses i artikel 90.
c) överväganden avseende försökspersonernas säkerhet och datans tillförlitlighet och robusthet vilka lämnats i enlighet
med punkt 5 eller 6.
Om en ytterligare berörd medlemsstat motsätter sig slutsatsen på grundval av andra stycket ska den via EU-portalen
meddela sina invändningar, tillsammans med en detaljerad motivering, till kommissionen, alla medlemsstater och spon
sorn.
5.
Mellan inlämningsdagen för den ansökan som avses i punkt 1 och fem dagar före den dag då den period som avses
i punkt 3 löper ut får den ytterligare berörda medlemsstaten via EU-portalen underrätta den rapporterande medlemsstat
en och de övriga berörda medlemsstater om eventuella överväganden rörande ansökan.
6.
Mellan inlämningsdagen för den ansökan som avses i punkt 1 och den dag då den period som avses i punkt 3
löper ut får endast den rapporterande medlemsstaten begära in kompletterande information från sponsorn rörande de
aspekter som behandlas i del I i utredningsrapporten, med hänsyn till de överväganden som avses i punkt 5.
I syfte att erhålla och granska denna kompletterande information från sponsorn i enlighet med tredje och fjärde stycket,
får den rapporterande medlemsstaten förlänga den period som avses i punkt 3 med högst 31 dagar.
Sponsorn ska lämna in den begärda kompletterande informationen inom den period som fastställs av den rapporterande
medlemsstaten, vilken inte får överskrida 12 dagar från och med det att begäran mottogs.
När den kompletterande informationen inkommer ska den ytterligare berörda medlemsstaten tillsammans med samtliga
övriga berörda medlemsstater och den rapporterande medlemsstaten gemensamt granska all eventuell kompletterande
information från sponsorn tillsammans med den ursprungliga ansökan samt utbyta eventuella synpunkter avseende
ansökan. Den samordnade granskningen ska genomföras inom högst 12 dagar från det att den kompletterande informa
tionen inkommit, och den ytterligare konsolideringen ska genomföras inom högst sju dagar från det att den samordnade
granskningen slutförts. Den rapporterande medlemsstaten ska ta vederbörlig hänsyn till de berörda medlemsstaternas
synpunkter samt redogöra för hur alla dessa synpunkter har beaktats.
Om sponsorn inte lämnar kompletterande information inom den period som den rapporterande medlemsstaten fastställt
i enlighet med tredje stycket ska ansökan anses ha förfallit i den ytterligare berörda medlemsstaten.
Både begäran om kompletterande information och den kompletterande informationen ska lämnas via EU-portalen.
7.
Den ytterligare berörda medlemsstaten ska för sitt territorium bedöma de aspekter som behandlas i del II i utred
ningsrapporten inom den period som avses i punkt 3 och via EU-portalen lämna del II i utredningsrapporten, inklusive
dess slutsatser, till sponsorn. Om dess territorium berörs får den inom denna period av motiverade skäl begära att spon
sorn lämnar kompletterande information avseende aspekter som behandlas i del II i utredningsrapporten.
27.5.2014
L 158/21
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
222
8.
För att erhålla och granska den kompletterande information som avses i punkt 7 från sponsorn i enlighet med
andra och tredje stycket får den ytterligare berörda medlemsstaten förlänga den period som anges i punkt 7 med
högst 31 dagar.
Sponsorn ska lämna in den begärda kompletterande informationen inom den period som fastställs av den ytterligare
berörda medlemsstaten, vilken inte får överskrida 12 dagar från att begäran mottogs.
Den berörda medlemsstaten ska slutföra sin bedömning inom högst 19 dagar efter det att den kompletterande informa
tionen mottogs.
Om sponsorn inte lämnar kompletterande information inom den period som fastställs av den ytterligare berörda med
lemsstaten i enlighet med andra stycket ska ansökan anses ha förfallit i den ytterligare berörda medlemsstaten.
Både begäran om kompletterande information och den kompletterande informationen ska lämnas via EU-portalen.
9.
Om genomförandet av den kliniska prövningen vad gäller de aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten
är godtagbar eller kan godtas om vissa villkor uppfylls, ska den ytterligare berörda medlemsstaten i sitt beslut inkludera
sin slutsats om del II i utredningsrapporten.
10.
Den ytterligare berörda medlemsstaten ska avslå ansökan om klinisk prövning om den invänder mot den rappor
terande medlemsstatens slutsatser avseende del I i utredningsrapporten på någon av de grunder som anges i punkt 4
andra stycket eller om den av vederbörligen motiverade skäl anser att de aspekter som behandlas i del II i utredningsrap
porten inte är uppfyllda eller om en etikkommitté har avgett ett negativt yttrande som i enlighet med nationell rätt i den
ytterligare berörda medlemsstaten gäller för hela den berörda ytterligare medlemsstaten. Den ytterligare berörda med
lemsstaten ska erbjuda ett överklagansförfarande för det avslagsbeslutet.
11.
Om den ytterligare berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom den period som
avses i punkt 3, eller ifall den perioden har förlängts i enlighet med punkt 6 eller 8 och den ytterligare berörda medlems
staten inte har meddelat sponsorn sitt beslut inom den förlängda perioden, ska slutsatsen om del I i utredningsrapporten
betraktas som den ytterligare berörda medlemsstatens beslut om ansökan om tillstånd för den kliniska prövningen.
12.
En sponsor får inte lämna in en ansökan i enlighet med denna artikel medan ett förfarande enligt kapitel III som
gäller den kliniska prövningen pågår.
Kapitel III
TILLSTÅNDSFÖRFARANDE FÖR EN VÄSENTLIG ÄNDRING RÖRANDE EN KLINISK PRÖVNING
Artikel 15
Allmänna principer
En väsentlig ändring, inbegripet tillägg av ett prövningsställe eller byte av ansvarig prövare på prövningsstället, får endast
genomföras om den har beviljats tillstånd i enlighet med det förfarande som föreskrivs i detta kapitel.
Artikel 16
Inlämnande av ansökan
För att få ett tillstånd ska sponsorn lämna in en ansökan till de berörda medlemsstaterna via EU-portalen.
Artikel 17
Validering av en ansökan om tillstånd för en väsentlig ändring av en aspekt som omfattas av del I i utrednings
rapporten
1.
Den rapporterande medlemsstaten för tillståndet för en väsentlig ändring ska vara den rapporterande medlemsstat
som hade hand om det ursprungliga tillståndsförfarandet.
27.5.2014
L 158/22
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
223
De berörda medlemsstaterna får underrätta den rapporterande medlemsstaten inom fem dagar från det att ansökan om
en väsentlig ändring inkommit om de synpunkter som är relevanta för valideringen av ansökan.
2.
Senast sex dagar från det att ansökan lämnats in ska den rapporterande medlemsstaten validera ansökan med beak
tande av de synpunkter som inkommit från övriga berörda medlemsstater samt via EU-portalen underrätta sponsorn om
huruvida
a) den väsentliga ändringen gäller en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten, och
b) ansökan är fullständig i enlighet med bilaga II.
3.
Om den rapporterande medlemsstaten inte har underrättat sponsorn inom den period som anges i punkt 2 ska det
anses att den väsentliga ändring som ansökan gäller rör en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten och
ansökan ska anses vara fullständig.
4.
Om den rapporterande medlemsstaten med beaktande av de synpunkter som inkommit från övriga berörda
medlemsstater konstaterar att ansökan inte avser en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten eller att ansökan
inte är fullständig ska den underrätta sponsorn om detta via EU-portalen och fastställa en period på högst tio dagar
inom vilken sponsorn kan lämna synpunkter eller komplettera ansökan via EU-portalen.
Inom fem dagar från det att kommentarer eller en kompletterad ansökan inkommit ska den rapporterande medlemsstat
en underrätta sponsorn om huruvida ansökan uppfyller villkoren i punkt 2 a och 2 b.
Om den rapporterande medlemsstaten inte har underrättat sponsorn inom den period som anges i andra stycket ska den
väsentliga ändring som ansökan gäller anses röra en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten och ansökan
ska anses vara fullständig.
Om sponsorn inte har lämnat några kommentarer eller kompletterat ansökan inom den period som anges i första stycket
ska ansökan anses ha förfallit i samtliga berörda medlemsstater.
5.
Vid tillämpning av artiklarna 18, 19 och 22 ska den dag då sponsorn har underrättats i enlighet med punkt 2 eller
4 räknas som valideringsdatum för ansökan. Om sponsorn inte underrättas ska valideringsdatum vara den sista dagen av
de respektive perioder som avses i punkterna 2 och 4.
Artikel 18
Bedömning av en väsentlig ändring av en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten
1.
Den rapporterande medlemsstaten ska bedöma ansökan med beaktande av en aspekt som omfattas av del I i utred
ningsrapporten, inbegripet om den kliniska prövningen kommer att förbli en låginterventionsprövning efter den väsent
liga ändringen av den, samt utarbeta en utredningsrapport.
2.
Utredningsrapporten ska innehålla någon av följande slutsatser rörande de aspekter som tas upp i del I i utred
ningsrapporten:
a) Den väsentliga ändringen är godtagbar med hänsyn till de krav som fastställs i denna förordning.
b) Den väsentliga ändringen är godtagbar med hänsyn till de krav som fastställs i den här förordningen, under förutsätt
ning att den överensstämmer med särskilda villkor som uttryckligen ska anges i slutsatsen.
c) Den väsentliga ändringen är inte godtagbar med hänsyn till de krav som fastställs i denna förordning.
3.
Den rapporterande medlemsstaten ska lämna den slutliga utredningsrapporten via EU-portalen, inklusive dess slut
sats, till sponsorn och till de andra berörda medlemsstaterna senast 38 dagar från valideringsdatumet.
Vid tillämpningen av denna artikel och artiklarna 19 och 23 ska rapporteringsdatumet vara den dag då den slutliga
utredningsrapporten lämnas till sponsorn och till de övriga berörda medlemsstaterna.
27.5.2014
L 158/23
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
224
4.
För kliniska prövningar som inbegriper fler än en medlemsstat ska bedömningen av en väsentlig ändring ske i tre
etapper:
a) En inledande bedömning utförd av den rapporterande medlemsstaten inom 19 dagar från valideringsdatumet.
b) En samordnad granskning i vilken samtliga berörda medlemsstater medverkar, genomförd inom 12 dagar från det att
den inledande bedömningen slutförts.
c) En konsolideringsfas genomförd av den rapporterande medlemsstaten inom sju dagar från det att den samordnade
granskningen slutförts.
Under den inledande bedömningen ska den rapporterande medlemsstaten utarbeta ett förslag till utredningsrapport och
vidarebefordra det till samtliga berörda medlemsstater.
Under den samordnade granskningen ska samtliga berörda medlemsstater gemensamt granska ansökan på grundval av
förslaget till utredningsrapport samt utbyta eventuella synpunkter avseende ansökan.
Under konsolideringsfasen ska den rapporterande medlemsstaten ta vederbörlig hänsyn till övriga berörda medlemssta
ters synpunkter vid slutförandet av utredningsrapporten samt redogöra för hur alla synpunkter har beaktats. Den rappor
terande medlemsstaten ska lämna den slutliga utredningsrapporten till sponsorn och samtliga övriga berörda medlems
stater före rapporteringsdatumet.
5.
Den rapporterande medlemsstaten får förlänga den period som avses i punkt 3 med ytterligare 50 dagar för
kliniska prövningar som inbegriper prövningsläkemedel för avancerad terapi eller läkemedel som anges i punkt 1 i
bilagan till förordning (EG) nr 726/2004, för att samråda med experter. I detta fall ska de perioder som avses i punk
terna 4 och 6 i denna artikel tillämpas på motsvarande sätt.
6.
Den rapporterande medlemsstaten, får mellan valideringsdatumet och rapporteringsdatumet begära in komplette
rande information från sponsorn, med beaktande av de synpunkter som avses i punkt 4.
För att kunna erhålla och granska denna kompletterande information från sponsorn i enlighet med tredje och fjärde
styckena, får den rapporterande medlemsstaten förlänga den period som avses i punkt 3 första stycket med högst 31
dagar.
Sponsorn ska lämna in den begärda kompletterande informationen inom den period som fastställs av den rapporterande
medlemsstaten, vilken inte ska överskrida 12 dagar från och med det att begäran mottogs.
När den kompletterande informationen inkommit ska de berörda medlemsstaterna gemensamt granska all komplette
rande information från sponsorn tillsammans med den ursprungliga ansökan samt utbyta eventuella synpunkter avse
ende ansökan. Den samordnade granskningen ska genomföras inom högst 12 dagar från det att den kompletterande
informationen inkommit, och den ytterligare konsolideringen ska genomföras inom sju dagar från det att den samord
nade granskningen slutförts. När den rapporterande medlemsstaten slutför utredningsrapporten ska den ta vederbörlig
hänsyn till de övriga berörda medlemsstaternas synpunkter samt redogöra för hur alla synpunkter har beaktats.
Om sponsorn inte lämnar kompletterande information inom den period som den rapporterande medlemsstaten fastställt
i enlighet med tredje stycket, ska ansökan anses ha förfallit i samtliga berörda medlemsstater.
Både begäran om kompletterande information och den kompletterande informationen ska lämnas via EU-portalen.
Artikel 19
Beslut om en väsentlig ändring av en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten
1.
Varje berörd medlemsstat ska via EU-portalen underrätta sponsorn om huruvida den väsentliga ändringen har
beviljats tillstånd, huruvida den har beviljats tillstånd på vissa villkor eller huruvida ansökan har avslagits.
Underrättelsen ska ske genom ett enda beslut senast fem dagar från rapporteringsdatumet.
27.5.2014
L 158/24
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
225
Ett tillstånd för en väsentlig ändring av en klinisk prövning som beviljas på vissa villkor ska begränsas till villkor som på
grund av sin karaktär inte kan uppfyllas vid tidpunkten för det tillståndsbeslutet.
2.
Om den rapporterande medlemsstatens slutsats är att den väsentliga ändringen är godtagbar eller kan godtas under
förutsättning att vissa villkor uppfylls, ska denna slutsats betraktas som den berörda medlemsstatens slutsats.
Trots vad som sägs i första stycket får en berörd medlemsstat invända mot den rapporterande medlemsstatens slutsats,
dock endast på följande grunder:
a) Om den anser att deltagande i den kliniska prövningen skulle leda till att en försöksperson får sämre behandling än
om normal klinisk praxis i den berörda medlemsstaten skulle följas.
b) Vid överträdelse av dess nationella rätt som avses i artikel 90.
c) Överväganden avseende försökspersonens säkerhet och datans tillförlitlighet och robusthet vilka avgetts i enlighet
med artikel 18.4 eller 18.6.
Om den berörda medlemsstaten motsätter sig slutsatsen på grundval av andra stycket ska den via EU-portalen meddela
sina invändningar, tillsammans med en detaljerad motivering, till kommissionen, samtliga berörda medlemsstater och
sponsorn.
En berörd medlemsstat ska avslå ansökan om godkännande av en väsentlig ändring om den invänder mot den rapporte
rande medlemsstatens slutsats avseende del I i utredningsrapporten på någon av de grunder som avses i andra stycket,
om en etikkommitté har avgett ett negativt yttrande som, i enlighet med nationell rätt i den berörda medlemsstaten,
gäller för hela den medlemsstaten. Den medlemsstaten ska erbjuda ett överklagansförfarande för det avslagsbeslutet.
3.
Om den rapporterande medlemsstatens slutsats rörande den väsentliga ändringen av aspekter som omfattas av del
I i utredningsrapporten är att den väsentliga ändringen inte kan godtas ska denna slutsats betraktas som samtliga berörda
medlemsstaters slutsats.
4.
Om den berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom den period som anges i punkt 1,
ska slutsatsen i utredningsrapporten betraktas som den berörda medlemsstatens beslut om ansökan om godkännande av
den väsentliga ändringen.
Artikel 20
Validering, bedömning och beslut avseende en väsentlig ändring av en aspekt som omfattas av del II i utred
ningsrapporten
1.
Senast sex dagar från det att ansökan lämnats in ska den berörda medlemsstaten underrätta sponsorn via EU-
portalen om följande:
a) Huruvida den väsentliga ändringen gäller en aspekt som omfattas av del II i utredningsrapporten.
b) Huruvida ansökan är fullständig i enlighet med bilaga II.
2.
Om den berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn inom den period som anges i punkt 1 ska den
väsentliga ändring som ansökan gäller anses röra en aspekt som omfattas av del II i utredningsrapporten och ansökan
ska anses vara fullständig.
3.
Om den berörda medlemsstaten finner att den väsentliga ändringen inte rör en aspekt som omfattas av del II i
utredningsrapporten eller att ansökan inte är fullständig, ska den underrätta sponsorn om detta via EU-portalen och
dessutom fastställa en period på högst tio dagar inom vilken sponsorn får yttra sig över ansökan eller komplettera den
via EU-portalen.
Inom fem dagar från det att ett yttrande eller en kompletterad ansökan inkommit ska den rapporterande medlemsstaten
underrätta sponsorn om huruvida ansökan uppfyller kraven i punkt 1 a och 1 b.
27.5.2014
L 158/25
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
226
Om den berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom den period som anges i andra stycket
ska den väsentliga ändringen anses utgöra en aspekt som omfattas av del II i utredningsrapporten och ansökan ska
betraktas som fullständig.
Om sponsorn inte har lämnat några kommentarer eller kompletterat ansökan inom den period som anges i första stycket
ska ansökan anses ha förfallit i den berörda medlemsstaten.
4.
Vid tillämpningen av denna artikel ska den dag då sponsorn underrättas i enlighet med punkt 1 eller 3 räknas som
valideringsdatum för ansökan. Om sponsorn inte underrättas ska valideringsdatum vara den sista dagen av de respektive
perioder som avses i punkterna 1 och 3.
5.
Den berörda medlemsstaten ska bedöma ansökan och till sponsorn, via EU-portalen, lämna del II i utredningsrap
porten, inklusive dess slutsats, och beslutet om huruvida den väsentliga ändringen har beviljats tillstånd, den beviljats till
stånd på vissa villkor eller ansökan har avslagits.
Underrättelsen ska ske genom ett enda beslut senast 38 dagar från valideringsdatum.
Ett tillstånd för en väsentlig ändring av en klinisk prövning som beviljas på vissa villkor ska begränsas till villkor som på
grund av sin karaktär inte kan uppfyllas vid tidpunkten för det tillståndsbeslutet.
6.
Om den berörda medlemsstatens territorium berörs får denna medlemsstat inom den period som anges i punkt 5
andra stycket av motiverade skäl begära att sponsorn lämnar kompletterande information avseende den väsentliga
ändringen.
För att erhålla och granska denna kompletterande information får den berörda medlemsstaten förlänga den period som
anges i punkt 5 andra stycket med högst 31 dagar.
Sponsorn ska lämna in den begärda kompletterande informationen inom den period som den berörda medlemsstaten
fastställt, vilken inte ska överskrida 12 dagar från det att begäran mottogs.
Den berörda medlemsstaten ska slutföra sin bedömning inom högst 19 dagar efter det att den kompletterande informa
tionen mottogs.
Om sponsorn inte lämnar in kompletterande information inom den period som den berörda medlemsstaten fastställt i
enlighet med tredje stycket ska ansökan anses ha förfallit i den medlemsstaten.
Både begäran om kompletterande information och den kompletterande informationen ska lämnas via EU-portalen.
7.
En berörd medlemsstat ska avslå ansökan om en väsentlig ändring om den av vederbörligen motiverade skäl anser
att de aspekter som omfattas av del II i utredningsrapporten inte är uppfyllda eller om en etikkommitté har avgett ett
negativt yttrande som, i enlighet med nationell rätt i den berörda medlemsstaten, gäller för hela den medlemsstaten. Den
medlemsstaten ska erbjuda ett överklagansförfarande för det avslagsbeslutet.
8.
Om den berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom de perioder som anges i punk
terna 5 och 6 ska den väsentliga ändringen anses vara godkänd i den medlemsstaten.
Artikel 21
Väsentliga ändringar av aspekter som omfattas av delarna I och II i utredningsrapporten
1.
Om en väsentlig ändring gäller aspekter som omfattas av delarna I och II i utredningsrapporten, ska ansökan om
godkännande av den väsentliga ändringen valideras i enlighet med artikel 17.
2.
De aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten ska bedömas i enlighet med artikel 18 och de aspekter
som omfattas av del II i utredningsrapporten ska bedömas i enlighet med artikel 22.
27.5.2014
L 158/26
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
227
Artikel 22
Bedömning av en väsentlig ändring av aspekter som omfattas av delarna I och II i utredningsrapporten –
Bedömning av de aspekter som omfattas av del II i utredningsrapporten
1.
Varje berörd medlemsstat ska för sitt eget territorium bedöma de aspekter av den väsentliga ändringen som
omfattas av del II i utredningsrapporten och, via EU-portalen, lämna den rapporten, inklusive dess slutsats, till sponsorn
senast 38 dagar från valideringsdatumet.
2.
Om den berörda medlemsstatens territorium berörs får denna medlemsstat inom den period som anges i punkt 1
av motiverade skäl begära att sponsorn lämnar kompletterande information avseende den väsentliga ändringen.
3.
För att erhålla och granska den kompletterande information som avses i punkt 2 från sponsorn i enlighet med
tredje och fjärde styckena, får den berörda medlemsstaten förlänga den period som anges i punkt 1 med högst 31 dagar.
Sponsorn ska lämna in den begärda kompletterande informationen inom den period som den berörda medlemsstaten
fastställt, vilken inte ska överskrida 12 dagar från det att begäran mottogs.
Den berörda medlemsstaten ska slutföra sin bedömning inom högst 19 dagar efter det att den kompletterande informa
tionen mottogs
Om sponsorn inte lämnar den begärda kompletterande informationen inom den period som fastställs av den berörda
medlemsstaten i enlighet med andra stycket ska ansökan anses har förfallit i den medlemsstaten.
Både begäran om kompletterande information och den kompletterande informationen ska lämnas via EU-portalen.
Artikel 23
Beslut om väsentliga ändringar av de aspekter som omfattas av delarna I och II i utredningsrapporten
1.
Varje berörd medlemsstat ska via EU-portalen underrätta sponsorn om huruvida den väsentliga ändringen har
beviljats tillstånd, den har beviljats tillstånd på vissa villkor eller ansökan har avslagits.
Underrättelsen ska ske genom ett enda beslut inom fem dagar från rapporteringsdatumet eller från den sista dagen av
den bedömningsperiod som avses i artikel 22, beroende på vilken tidpunkt som infaller senast.
Ett tillstånd för en väsentlig ändring av en klinisk prövning som beviljas på vissa villkor ska begränsas till villkor som på
grund av sin karaktär inte kan uppfyllas vid tidpunkten för det tillståndsbeslutet.
2.
Om den rapporterande medlemsstatens slutsats är att den väsentliga ändringen avseende aspekter som omfattas av
del I i utredningsrapporten är godtagbar eller kan godtas under förutsättning att vissa villkor uppfylls ska denna slutsats
betraktas som den berörda medlemsstatens slutsats.
Trots vad som sägs i första stycket får en berörd medlemsstat invända mot den rapporterande medlemsstatens slutsats,
dock endast på följande grunder:
a) Om den anser att deltagande i den kliniska prövningen skulle leda till att en försöksperson får sämre behandling än
om normal klinisk praxis i denna medlemsstat skulle följas.
b) Vid överträdelse av dess nationella rätt som avses i artikel 90.
c) Överväganden avseende försökspersoners säkerhet och datans tillförlitlighet och robusthet vilka lämnats i enlighet
med artikel 18.4 eller 18.6.
Om den berörda medlemsstaten motsätter sig slutsatsen rörande den väsentliga ändringen avseende aspekter som
omfattas av del I i utredningsrapporten på grundval av andra stycket ska den via EU-portalen meddela sina invändningar,
tillsammans med en detaljerad motivering, till kommissionen, alla berörda medlemsstater och sponsorn.
27.5.2014
L 158/27
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
228
3.
Om en väsentlig ändring avseende aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten är godtagbar eller kan
godtas under förutsättning att vissa villkor uppfylls, ska den berörda medlemsstaten i sitt beslut inkludera sin slutsats om
den väsentliga ändringen av aspekter som omfattas av del II i utredningsrapporten.
4.
En berörd medlemsstat ska avslå ansökan om en väsentlig ändring om den invänder mot den rapporterande
medlemsstatens slutsatser beträffande den väsentliga ändringen avseende aspekter som omfattas av del I på någon av de
grunder som anges i punkt 2 andra stycket eller om den av vederbörligen motiverade skäl anser att de aspekter som
omfattas av del II i utredningsrapporten inte är uppfyllda eller om en etikkommitté har avgett ett negativt yttrande som i
enlighet med nationell rätt i den berörda medlemsstaten gäller för hela den medlemsstaten. Den medlemsstaten ska
erbjuda ett överklagandeförfarande för det avslagsbeslutet.
5.
Om den rapporterande medlemsstatens slutsats rörande den väsentliga ändringen av aspekter som omfattas av del
I i utredningsrapporten är att den väsentliga ändringen inte är godtagbar ska denna slutsats betraktas som den berörda
medlemsstatens slutsats.
6.
Om den berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom de perioder som avses i punkt 1,
ska slutsatsen om den väsentliga ändringen avseende aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten betraktas som
den berörda medlemsstatens beslut om ansökan om godkännande av den väsentliga ändringen.
Artikel 24
Personer som bedömer ansökan om en väsentlig ändring
Artikel 9 gäller för de bedömningar som görs enligt detta kapitel.
Kapitel IV
ANSÖKNINGSHANDLINGAR
Artikel 25
Uppgifter som lämnas in i ansökan
1.
En ansökan om tillstånd för klinisk prövning ska innehålla all den nödvändiga dokumentation och information
som krävs för validering och bedömning enligt kapitel II och som avser
a) den kliniska prövningen, inklusive det vetenskapliga sammanhanget och de åtgärder som vidtagits,
b) sponsor, prövare, potentiella försökspersoner, försökspersoner och ställen för den kliniska prövningen,
c) prövningsläkemedlen och vid behov tilläggsläkemedlen, i synnerhet deras karakteristika samt märkning, tillverkning
och kontroll av dem,
d) åtgärder för att skydda försökspersonerna,
e) skälen för att den kliniska prövningen ska betraktas som en låginterventionsprövning, om det är vad sponsorn
hävdar.
Förteckningen över erforderlig dokumentation och information finns i bilaga I.
2.
En ansökan om tillstånd för en väsentlig ändring ska innehålla all dokumentation och information som krävs för
den validering och bedömning som avses i kapitel III:
a) En hänvisning till den kliniska prövning eller de kliniska prövningar som berörs av den väsentliga ändringen, med
användning av det EU-prövningsnummer som avses i artikel 81.1 tredje stycket (nedan kallat EU-prövningsnummer).
b) En tydlig beskrivning av den väsentliga ändringen, i synnerhet dess karaktär och skälen till den.
27.5.2014
L 158/28
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
229
c) En presentation av data och ytterligare information som stöder den väsentliga ändringen, vid behov.
d) En tydlig beskrivning av följderna av den väsentliga ändringen vad gäller försökspersonernas rättigheter och säkerhet
samt vad gäller tillförlitligheten och robustheten hos de data som genererats vid den kliniska prövningen.
Förteckningen över erforderlig dokumentation och uppgifter finns i bilaga II.
3.
Icke-klinisk information som lämnats i en ansökan ska baseras på data från studier som överensstämmer med
unionsrätten om principer för god laboratoriesed som gällde vid tidpunkten för genomförandet av dessa studier.
4.
När hänvisning görs i ansökan till data som genererats vid en klinisk prövning, ska den kliniska prövningen ha
genomförts i enlighet med denna förordning eller, om den genomförts före det datum som avses i artikel 99 andra
stycket, i enlighet med direktiv 2001/20/EG.
5.
Om en klinisk prövning som avses i punkt 4 har genomförts utanför unionen ska den ha genomförts i enlighet
med principer som motsvarar de som fastställs i denna förordning för försökspersoners rättigheter och säkerhet samt till
förlitligheten och robustheten hos de data som genererats vid den kliniska prövningen.
6.
Data från en klinisk prövning som inleddes från det datum som anges i artikel 99 andra stycket ska endast uppges
i en ansökan om den kliniska prövningen innan den inleds har registrerats i ett offentligt register som är ett primärre
gister eller partnerregister, eller tillhandahållare av data till, i WHO ICTRP för kliniska prövningar.
Data från kliniska prövningar som inleddes före det datum som avses i artikel 99 andra stycket och vilka uppges i en
ansökan om den kliniska prövningen är registrerad i ett offentligt register som är ett primärregister eller partnerregister
i, eller tillhandahållare av data till, WHO ICTRP eller resultat av sådana kliniska prövningar har publicerats i en obero
ende expertgranskad vetenskaplig publikation.
7.
Data som lämnats i en ansökan och som inte uppfyller bestämmelserna i punkterna 3–6 ska inte beaktas vid
bedömningen av en ansökan om tillstånd för klinisk prövning eller en väsentlig ändring.
Artikel 26
Språkkrav
Språket i ansökan, eller delar av den, ska fastställas av den berörda medlemsstaten.
Medlemsstaterna ska vid tillämpningen av första stycket överväga att för den dokumentation som inte riktar sig till
försökspersonen, godta ett språk som förstås allmänt på det medicinska området.
Artikel 27
Uppdatering genom delegerade akter
Kommissionen ska ha befogenhet att anta delegerade akter i enlighet med artikel 85 för att ändra bilagorna I och II för
att anpassa dem till den tekniska utvecklingen eller för att ta hänsyn till den internationella utvecklingen på regelområdet
i vilken unionen eller medlemsstaterna deltar, vad gäller kliniska prövningar.
KAPITEL V
SKYDD AV FÖRSÖKSPERSONER OCH INFORMERAT SAMTYCKE
Artikel 28
Allmänna bestämmelser
1.
En klinisk prövning får genomföras endast om alla villkor nedan är uppfyllda:
a) Den förväntade nyttan för försökspersonen eller för folkhälsan motiverar de förutsebara riskerna och olägenheterna,
och det övervakas ständigt att detta villkor uppfylls.
b) Försökspersonen, eller om en försöksperson inte kan ge ett informerat samtycke, hans eller hennes lagligen utsedda
ställföreträdare, har informerats i enlighet med artikel 29.2–29.6.
27.5.2014
L 158/29
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
230
c) Försökspersonen, eller om en försöksperson inte kan ge ett informerat samtycke, hans eller hennes lagligen utsedda
ställföreträdare, har gett ett informerat samtycke i enlighet med artikel 29.1, 29.7 och 29.8.
d) Försökspersonernas rätt till fysisk och mental integritet samt till privatliv säkerställs, liksom rätten till skydd av de
uppgifter som rör dem i enlighet med bestämmelserna i direktiv 95/46/EG.
e) Den kliniska prövningen har utformats för att medföra minsta möjliga smärta, obehag, rädsla och andra förutsebara
risker för försökspersonerna, och både risknivån och graden av lidande har särskilt definierats i protokollet och över
vakas ständigt.
f) En behörig läkare eller, i tillämpliga fall, en behörig tandläkare har ansvaret för den medicinska vården av försöksper
sonerna.
g) Försökspersonen, eller om försökspersonen inte kan ge ett informerat samtycke, hans eller hennes lagligen utsedda
ställföreträdare, har fått kontaktuppgifterna till en enhet som vid behov kan tillhandahålla ytterligare information.
h) Försökspersonerna har inte utsatts för någon otillbörlig påverkan, inte heller av ekonomisk karaktär, för att delta i
den kliniska prövningen.
2.
Utan att det påverkar tillämpningen av direktiv 95/46/EG får sponsorn fråga försökspersonen, eller om försöksper
sonen inte kan ge ett informerat samtycke, hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare, när försökspersonen eller
den lagligen utsedda ställföreträdaren ger sitt informerade samtycke till att delta i den kliniska prövningen, om denne
samtycker till att hans eller hennes data används uteslutande för vetenskapliga ändamål utanför prövningsprotokollet för
den kliniska prövningen. Försökspersonen eller hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare får när som helst åter
kalla sitt samtycke.
Data som används i vetenskaplig forskning utanför protokollet för den kliniska prövningen ska bedrivas i enlighet med
gällande rätt avseendeuppgiftsskydd.
3.
Försökspersonen, eller om försökspersonen inte kan ge ett informerat samtycke, hans eller hennes lagligen utsedda
ställföreträdare, får när som helst utan negativa följder och utan att behöva motivera sitt beslut avsluta sitt deltagande i
en klinisk prövning genom att återkalla sitt informerade samtycke. Utan att det påverkar tillämpningen av direktiv
95/46/EG ska återkallandet inte påverka den verksamhet för vilken informerat samtycke redan lämnats eller använd
ningen av data som erhållits på grundval av detta informerade samtycke.
Artikel 29
Informerat samtycke
1.
Ett informerat samtycke ska vara skriftligt och det ska dateras och undertecknas av den person som genomför den
intervju som avses i punkt 2 c, samt försökspersonen eller, om försökspersonen inte kan ge informerat samtycke, hans
eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare efter det att han eller hon har blivit vederbörligen informerad i enlighet med
punkt 2. Om försökspersonen är oförmögen att skriva får samtycke ges och registreras på annat lämpligt sätt i närvaro
av minst ett oberoende vittne. I det fallet ska vittnet underteckna och datera dokumentet om informerat samtycke.
Försökspersonen eller, om försökspersonen inte kan ge informerat samtycke, hans eller hennes lagligen utsedda ställföre
trädare ska få en kopia av det dokument (eller den upptagning) genom vilket det informerade samtycket har getts. Det
informerade samtycket ska dokumenteras. Försökspersonen eller hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare ska
ges tillräckligt med tid att överväga sitt beslut att delta i den kliniska prövningen.
2.
Den information som ges till försökspersonen eller, om försökspersonen inte kan ge informerat samtycke, hans
eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare i syfte att inhämta informerat samtycke ska
a) göra det möjligt för försökspersonen eller hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare att förstå
i) den kliniska prövningens karaktär, mål, nytta, konsekvenser, risker och olägenheter,
ii) försökspersonens rättigheter och garantier avseende skyddet av honom eller henne, särskilt försökspersonens rätt
att vägra att delta och rätten att när som helst avsluta sitt deltagande i den kliniska prövningen utan negativa
följder och utan att behöva motivera sitt beslut,
iii) omständigheterna kring genomförandet av den kliniska prövningen, inbegripet hur länge försökspersonen
förväntas delta i den, samt
iv) möjliga behandlingsalternativ, inbegripet uppföljning om försökspersonens deltagande i den kliniska prövningen
avbryts.
b) vara uttömmande, kortfattad, tydlig, relevant och begriplig för en lekman,
27.5.2014
L 158/30
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
231
c) tillhandahållas under en föregående intervju med en medlem av prövningsgruppen som är behörig i enlighet med
nationell rätt i den berörda medlemsstaten,
d) inbegripa information om de tillämpliga ersättningssystem för skador som avses i artikel 76.1, och
e) inbegripa EU-prövningsnumret och information om prövningsresultatens tillgänglighet i enlighet med punkt 6.
3.
Den information som avses i punkt 2 ska ges i skriftlig form och finnas tillgänglig för försökspersonen, eller om
försökspersonen inte kan ge ett informerat samtycke, hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare.
4.
Under den intervju som avses i punkt 2 c ska särskild uppmärksamhet ägnas åt informationsbehoven hos specifika
patientgrupper och enskilda försökspersoner samt åt de metoder som används för att förmedla informationen.
5.
Under den intervju som avses i punkt 2 c ska det kontrolleras att försökspersonen har förstått informationen.
6.
Försökspersonen ska informeras om att sammanfattningen av resultaten av den kliniska prövningen och en
sammanfattning framställd i en för lekmän begriplig form kommer att tillgängliggöras i den EU-databas som avses i arti
kel 81 (nedan kallad EU-databasen) enligt artikel 37.4 oavsett resultaten av den kliniska prövningen och, i den utsträck
ning det är möjligt, när sammanfattningarna blir tillgängliga.
7.
Denna förordning påverkar inte tillämpningen av nationell rätt enligt vilken det kan krävas att både försöksper
sonen som inte är beslutskompetent och hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare undertecknar det informerade
samtycket.
8.
Denna förordning påverkar inte tillämpningen av nationell rätt enligt vilken det för att en underårig som har
förmåga att inta en ståndpunkt och bedöma den information han eller hon får ska delta i en klinisk prövning krävs att
personen själv ger sitt samtycke till deltagandet, utöver den lagligen utsedda ställföreträdarens informerade samtycke.
Artikel 30
Informerat samtycke vid prövningar som genomförs i kluster
1.
Om en klinisk prövning ska genomföras uteslutande i en enda medlemsstat får den medlemsstaten, utan att det
påverkar tillämpningen av artikel 35 och genom undantag från artikel 28.1 b och c och 28.1 g, från artikel 29.1, 29.2 c,
29.3, 29.4 och 29.5, 31.1 a, b och c och 32.1 a, b och c, tillåta att prövaren inhämtar informerat samtycke genom det
förenklade förfarande som anges i punkt 2 i den här artikeln, förutsatt att samtliga villkor i punkt 3 i den här artikeln är
uppfyllda.
2.
För kliniska prövningar som uppfyller villkoren som anges i punkt 3 ska informerat samtycke anses ha inhämtats
om
a) den information som krävs enligt artikel 29.2 a, b, d och e, i enlighet med vad som anges i prövningsprotokollet, ges
innan försökspersonen deltar i den kliniska prövningen, och det av denna information tydligt framgår i synnerhet att
försökspersonen kan vägra att delta eller när som helst avsluta sitt deltagande i den kliniska prövningen utan några
negativa följder, och
b) den potentiella försökspersonen, efter att ha blivit informerad, inte motsätter sig att delta i den kliniska prövningen.
3.
Informerat samtycke får inhämtas via det förenklade förfarande som anges i punkt 2 om samtliga följande villkor
är uppfyllda:
a) Det förenklade förfarandet för att inhämta informerat samtycke strider inte mot nationell rätt i den berörda medlems
staten.
b) Den kliniska prövningens metod förutsätter att grupper av enskilda försökspersoner snarare än enskilda försöksper
soner utses för att motta olika prövningsläkemedel i en klinisk prövning.
c) Den kliniska prövningen är en låginterventionsprövning och prövningsläkemedlen används i enlighet med villkoren i
godkännandet för försäljning.
27.5.2014
L 158/31
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
232
d) Det finns inga andra interventioner tillgängliga än standardbehandlingen av de berörda försökspersonerna.
e) I prövningsprotokollet anges skälen till att informerat samtycke inhämtas genom det förenklade förfarandet och en
beskrivning av omfattningen av informationen till försökspersonerna och av hur informationen förmedlas.
4.
Prövaren ska dokumentera alla de fall då försökspersoner vägrar att delta eller avslutar sitt deltagande samt se till
att inga data för den kliniska prövningen samlas in från försökspersoner som vägrar att delta eller som har avslutat sitt
deltagande i den kliniska prövningen.
Artikel 31
Kliniska prövningar på försökspersoner som inte är beslutskompetenta
1.
När det gäller försökspersoner som inte är beslutskompetenta och som inte har gett, eller som inte har vägrat att
ge, informerat samtycke före beslutsinkompetensens inträde får kliniska prövningar genomföras endast om samtliga
villkor nedan, utöver de villkor som anges i artikel 28, är uppfyllda:
a) Deras lagligen utsedda ställföreträdare har gett sitt informerade samtycke.
b) Försökspersoner som inte är beslutskompetenta har fått den information som avses i artikel 29.2 på ett sätt som är
anpassat till deras förmåga att förstå den.
c) Prövaren respekterar uttryckliga önskemål från en försöksperson som inte är beslutskompetent men som har förmåga
att inta en ståndpunkt och bedöma den information som avses i artikel 29.2 om att vägra att delta eller när som helst
avsluta sitt deltagande i den kliniska prövningen.
d) Inga incitament eller ekonomiska förmåner ges till försökspersoner eller deras lagligen utsedda ställföreträdare, med
undantag för ersättning för utgifter och inkomstförluster med direkt koppling till deltagandet i den kliniska pröv
ningen.
e) Den kliniska prövningen är avgörande för försökspersoner som inte är beslutskompetenta och data av motsvarande
giltighet kan inte erhållas i kliniska prövningar på personer som har förmåga att ge sitt informerade samtycke eller
genom andra forskningsmetoder.
f) Den kliniska prövningen har ett direkt samband med ett medicinskt tillstånd som försökspersonen lider av.
g) Det finns vetenskapliga skäl att anta att deltagande i den kliniska prövningen medför
i) en direkt nytta som uppväger riskerna och bördorna för en försöksperson som inte är beslutskompetent, eller
ii) viss nytta för den population som den berörda försökspersonen som inte är beslutskompetent representerar när
den kliniska prövningen har ett direkt samband med det livshotande eller försvagande medicinska tillstånd som
försökspersonen lider av och prövningen innebär enbart minimala risker och bördor för den berörda försöksper
sonen som inte är beslutskompetent representerar jämfört med standardbehandlingen av det tillstånd som han
eller hon lider av.
2.
Punkt 1 g ii ska inte påverka tillämpningen av strängare nationella bestämmelser om förbud mot genomförande av
kliniska prövningar på försökspersoner som inte är beslutskompetenta när det inte finns några vetenskapliga skäl att anta
att deltagande i den kliniska prövningen kommer att medföra en direkt nytta som uppväger riskerna och bördorna för
försökspersonen.
3.
Försökspersonen ska i möjligaste mån delta i förfarandet för inhämtande av informerat samtycke.
Artikel 32
Klinisk prövning på underåriga
1.
Kliniska prövningar på underåriga får genomföras endast om samtliga villkor nedan, utöver de villkor som anges i
artikel 28, är uppfyllda:
a) Deras lagligen utsedda ställföreträdare har gett sitt informerade samtycke.
b) Prövarna eller medlemmar i prövningsgruppen som är utbildade för eller har erfarenhet av att arbeta med barn har
gett underåriga den information som avses i artikel 29.2 på ett sätt som anpassats till deras ålder och mentala
mognad.
27.5.2014
L 158/32
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
233
c) Prövaren respekterar uttryckliga önskemål från en underårig som har förmåga att inta en ståndpunkt och bedöma
den information som avses i artikel 29.2 om att vägra att delta eller när som helst avsluta sitt deltagande i den
kliniska prövningen.
d) Inga incitament eller ekonomiska förmåner ges till försökspersonen eller hans eller hennes lagligen utsedda ställföre
trädare, med undantag för ersättning för utgifter och inkomstförluster med direkt koppling till deltagandet i den
kliniska prövningen.
e) Den kliniska prövningen syftar till att undersöka behandlingar för ett medicinskt tillstånd som endast förekommer
bland underåriga eller den är för underåriga avgörande för validering av data som erhållits i kliniska prövningar på
personer som har förmåga att ge sitt informerade samtycke eller genom andra forskningsmetoder.
f) Den kliniska prövningen har ett direkt samband med ett medicinskt tillstånd som den berörda underåriga lider av
eller är av sådan art att den endast kan utföras på underåriga.
g) Det finns vetenskapliga skäl att anta att deltagande i den kliniska prövningen medför
i) en direkt nytta som uppväger riskerna och bördorna för den berörda underåriga personen, eller
ii) är av viss nytta för den population som den berörda underåriga personen representerar och en sådan klinisk pröv
ning innebär enbart minimala risker och bördor för den berörda underåriga jämfört med standardbehandlingen av
det tillstånd som han eller hon lider av.
2.
Den underåriga ska delta i processen för inhämtande av informerat samtycke på ett sätt som är anpassat till hans
eller hennes ålder och mentala mognad.
3.
Om den underåriga under loppet av en klinisk prövning blir juridiskt behörig att lämna sitt samtycke enligt natio
nell rätt i den berörda medlemsstaten ska hans eller hennes uttryckliga informerade samtycke inhämtas innan den
försökspersonen kan fortsätta delta i den kliniska prövningen.
Artikel 33
Kliniska prövningar på gravida eller ammande kvinnor
En klinisk prövning på gravida eller ammande kvinnor får genomföras endast om villkoren nedan, utöver de villkor som
anges i artikel 28, är uppfyllda:
a) Den kliniska prövningen kan medföra en direkt nytta för den berörda gravida eller ammande kvinnan eller hennes
embryo, foster eller barn efter födseln som uppväger riskerna och bördorna, eller
b) om den kliniska prövningen inte medför någon direkt nytta för den berörda gravida eller ammande kvinnan eller
hennes embryo, foster eller barn efter födseln, får den genomföras endast om
i) en klinisk prövning med motsvarande effektivitet inte kan genomföras på kvinnor som inte är gravida eller
ammande,
ii) den kliniska prövningen bidrar till framtagande av resultat som kan vara till nytta för gravida eller ammande
kvinnor eller kvinnor i samband med reproduktion eller för andra embryon, foster eller barn, och
iii) den kliniska prövningen innebär en minimal risk och en minimal börda för den berörda gravida eller ammande
kvinnan, hennes embryo, foster eller barn efter födseln.
c) Särskild omsorg ägnas åt att förhindra all negativ påverkan på barnets hälsa vid forskning som utförs på ammande
kvinnor, och
d) inga incitament eller ekonomiska förmåner ges till försökspersonen, med undantag för ersättning för utgifter och
inkomstförluster med direkt koppling till deltagandet i den kliniska prövningen.
Artikel 34
Ytterligare nationella åtgärder
Medlemsstaterna får upprätthålla ytterligare åtgärder för personer som gör obligatorisk militärtjänst, frihetsberövade
personer, personer som på grund av ett rättsligt beslut inte får delta i kliniska prövningar eller personer som är bosatta i
vård- och omsorgsboenden.
27.5.2014
L 158/33
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
234
Artikel 35
Kliniska prövningar i nödsituationer
1.
Genom undantag från artikel 28.1 b och c, artikel 31.1 a och b samt artikel 32.1 a och b får informerat samtycke
till att delta i en klinisk prövning inhämtas, och information om den kliniska prövningen ges, efter beslutet att inkludera
försökspersonen i den kliniska prövningen, förutsatt att detta beslut fattas vid tidpunkten för den första interventionen i
enlighet med prövningsprotokollet för den kliniska prövningen på en försöksperson samt att samtliga omständigheter
nedan föreligger:
a) Försökspersonen är oförmögen att på förhand ge sitt informerade samtycke och att motta information på förhand
om den kliniska prövningen, på grund av att det är en brådskande situation som orsakats av ett plötsligt livshotande
eller annat plötsligt allvarligt medicinskt tillstånd.
b) Det finns vetenskapliga skäl att anta att försökspersonens deltagande i den kliniska prövningen kan medföra en direkt
kliniskt relevant nytta för försökspersonen, som resulterar i en mätbar hälsorelaterad förbättring som minskar
försökspersonens lidande och/eller förbättrar hans eller hennes hälsa eller diagnosen för dennes tillstånd.
c) Det är omöjligt att inom behandlingsfönstret på förhand tillhandahålla all information och inhämta informerat samt
ycke från hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare.
d) Prövaren intygar att han eller hon inte har kännedom om att försökspersonen tidigare ska ha invänt mot att delta i
den kliniska prövningen.
e) Den kliniska prövningen har ett direkt samband med försökspersonens medicinska tillstånd som gör det omöjligt att
inom behandlingsfönstret på förhand inhämta informerat samtycke från försökspersonen eller från hans eller hennes
s lagligen utsedda ställföreträdare eller att tillhandahålla information på förhand och den kliniska prövningen är av
sådan karaktär att den enbart kan genomföras i nödsituationer.
f) Den kliniska prövningen innebär en minimal risk och en minimal börda för försökspersonen jämfört med standard
behandlingen av hans eller hennes tillstånd.
2.
Efter en intervention i enlighet med punkt 1 ska informerat samtycke inhämtas i enlighet med artikel 29 för att
försökspersonens deltagande i den kliniska prövningen ska få fortsätta, och information om den kliniska prövningen ska
ges i enlighet med följande krav:
a) När det gäller försökspersoner som inte är beslutskompetenta samt underåriga ska prövaren utan oskäligt dröjsmål
inhämta informerat samtycke från hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare, och den information som avses
i artikel 29.2 ska så fort som möjligt ges till försökspersonen och hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare.
b) När det gäller andra försökspersoner ska prövaren utan oskäligt dröjsmål inhämta informerat samtycke från försöks
personen eller hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare, beroende på vilket som är snabbast, och den infor
mation som avses i artikel 29.2 ska ges så fort som möjligt till försökspersonen eller hans eller hennes lagligen
utsedda ställföreträdare, beroende på vilket som är snabbast.
För tillämpningen av led b ska, om det informerade samtycket har inhämtats från den lagligen utsedda ställföreträdaren,
informerat samtycke för att fortsätta deltagandet i den kliniska prövningen inhämtas från försökspersonen så fort han
eller hon förmår ge sitt informerade samtycke.
3.
Om försökspersonen eller, i förekommande fall, hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare inte samtycker
ska han eller hon informeras om sin rätt att motsätta sig användningen av data från den kliniska prövningen.
KAPITEL VI
DEN KLINISKA PRÖVNINGENS START OCH SLUT, TILLFÄLLIGT AVBROTT AV PRÖVNINGEN OCH FÖRTIDA AVSLU
TANDE AV PRÖVNINGEN
Artikel 36
Anmälan om den kliniska prövningens start och om avslutad rekrytering av försökspersoner
1.
Sponsorn ska via EU-portalen anmäla till varje berörd medlemsstat att en klinisk prövning som rör den medlems
staten startar.
Anmälan ska göras inom 15 dagar från det att den kliniska prövning som rör medlemsstaten har startat.
27.5.2014
L 158/34
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
235
2.
Sponsorn ska via EU-portalen till varje medlemsstat anmäla den första försökspersonens första besök som rör den
medlemsstaten.
Anmälan ska göras senast 15 dagar från den första försökspersonens första besök som rör den medlemsstaten.
3.
Sponsorn ska via EU-portalen anmäla till varje berörd medlemsstat att rekryteringen av försökspersoner till en
klinisk prövning som rör den medlemsstaten har avslutats.
Anmälan ska göras inom 15 dagar från det att rekryteringen av försökspersoner har avslutats. Om rekryteringen åter
upptas ska punkt 1 tillämpas.
Artikel 37
Den kliniska prövningens slut, tillfälligt avbrott och förtida avslutande av den kliniska prövningen samt inläm
nande av resultaten
1.
Sponsorn ska via EU-portalen anmäla till varje berörd medlemsstat att en klinisk prövning som rör den medlems
staten har avslutats.
Anmälan ska göras inom 15 dagar från det att den kliniska prövning som rör medlemsstaten har avslutats.
2.
Sponsorn ska via EU-portalen anmäla till varje berörd medlemsstat att den kliniska prövningen har avslutats i
samtliga medlemsstater.
Anmälan ska göras inom 15 dagar från det att den kliniska prövningen har avslutats i den sista berörda medlemsstaten.
3.
Sponsorn ska via EU-portalen anmäla till varje berörd medlemsstat att den kliniska prövningen har avslutats i
samtliga berörda medlemsstater och i samtliga berörda tredjeländer i vilka kliniska prövningar har genomförts.
Anmälan ska göras inom 15 dagar från det att den kliniska prövningen har avslutats i den sista av de berörda medlems
stater eller tredjeländer där kliniska prövningar har genomförts.
4.
Inom ett år från det att den kliniska prövningen avslutats i samtliga berörda medlemsstater ska sponsorn, oavsett
resultaten av prövningen, lämna in en sammanfattning av resultaten av den kliniska prövningen till EU-databasen. Inne
hållet i sammanfattningen anges i bilaga IV.
Den ska åtföljas av en sammanfattning som är skriven på ett för lekmän begripligt sätt. Innehållet i sammanfattningen
anges i bilaga V.
Om det av vetenskapliga skäl som anges i prövningsprotokollet inte är möjligt att lämna in en sammanfattning av resul
taten inom ett år ska sammanfattningen lämnas in så fort den är tillgänglig. I detta fall ska det i prövningsprotokollet
anges när resultaten kommer att lämnas in och ges en motivering.
Om avsikten med den kliniska prövningen var att använda den för att få ett godkännande för försäljning av prövningslä
kemedlet ska den som ansöker om godkännande för försäljning utöver sammanfattningen av resultaten också skicka in
den kliniska studierapporten till EU-databasen inom 30 dagar efter den dag godkännandet för försäljning beviljats, förfa
randet för att bevilja godkännandet för försäljning avslutats eller den som ansökt om godkännande för försäljning åter
kallat ansökan.
I fall då sponsorn beslutar att på frivillig basis dela med sig av rådata ska kommissionen ta fram riktlinjer för formatering
och delning av dessa data.
5.
Sponsorn ska via EU-portalen till varje berörd medlemsstat anmäla om den kliniska prövningen tillfälligt avbryts i
samtliga berörda medlemsstater av skäl som inte påverkar nytta/riskförhållandet.
Anmälan ska göras inom 15 dagar från det att den kliniska prövningen tillfälligt har avbrutits i samtliga berörda
medlemsstater och ska innehålla uppgifter om skälen till detta.
27.5.2014
L 158/35
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
236
6.
Om en sådan tillfälligt avbruten klinisk prövning som avses i punkt 5 återupptas ska sponsorn via EU-portalen
anmäla detta till varje berörd medlemsstat.
Anmälan ska göras inom 15 dagar från det att den tillfälligt avbrutna kliniska prövningen har återupptagits i samtliga
berörda medlemsstater.
7.
En klinisk prövning som tillfälligt avbrutits och som inte återupptas inom två år, anses vara slut den dag då denna
period löper ut eller den dag då sponsorns beslut om att inte återuppta den kliniska prövningen är daterat, beroende på
vilken tidpunkt som infaller först. Om en klinisk prövning avslutas i förtid ska det datum detta sker anses vara pröv
ningens slutdatum.
Om den kliniska prövningen avslutas i förtid av skäl som inte påverkar nytta/riskförhållandet ska sponsorn via EU-
portalen underrätta varje berörd medlemsstat om skälen till detta och, i förekommande fall, om uppföljningsåtgärderna
för försökspersonerna.
8.
Om det i prövningsprotokollet fastställs ett datum för en interimsanalys av datan före den kliniska prövningens slut
och resultaten av prövningen är tillgängliga ska en sammanfattning av dessa resultat lämnas in till EU-databasen inom
ett år från datumet för interimsanalysen av datan, utan att detta påverkar tillämpningen av punkt 4.
Artikel 38
Prövningar som sponsorn tillfälligt avbryter eller avslutar i förtid av hänsyn till försökspersonernas säkerhet
1.
Om en klinisk prövning tillfälligt avbryts eller avslutas i förtid på grund av att nytta/riskförhållandet ändras ska
detta för tillämpningen av denna förordning anmälas till de berörda medlemsstaterna genom EU-portalen.
Anmälan ska göras utan oskäligt dröjsmål, dock högst 15 dagar efter det att den kliniska prövningen tillfälligt avbröts
eller avslutades i förtid. Det ska ange orsakerna till en sådan åtgärd samt uppföljningsåtgärder.
2.
Återupptagandet av en klinisk prövning efter det att den tillfälligt avbrutits i enlighet med punkt 1 ska anses utgöra
en väsentlig ändring som ska omfattas av det tillståndsförfarande som fastställs i kapitel III.
Artikel 39
Uppdatering av innehållet i sammanfattningen av resultat och sammanfattningen för lekmän
Kommissionen ska ha befogenhet att anta delegerade akter i enlighet med artikel 89 för att ändra bilagorna IV och V i
syfte att anpassa dem till den tekniska utvecklingen eller för att ta hänsyn till ändringar i det internationella regelverket
om kliniska prövningar som involverar unionen eller medlemsstaterna.
KAPITEL VII
SÄKERHETSRAPPORTERING I SAMBAND MED KLINISKA PRÖVNINGAR
Artikel 40
Elektronisk databas för säkerhetsrapportering
1.
Europeiska läkemedelsmyndigheten som inrättades genom förordning (EG) nr 726/2004 (nedan kallad läkemedels
myndigheten) ska skapa och upprätthålla en elektronisk databas för den rapportering som avses i artiklarna 42 och 43.
Denna databas ska vara en modul av den databas som avses i artikel 24 i förordning (EG) nr 726/2004 (nedan kallad
Eudravigilance-databasen).
2.
Läkemedelsmyndigheten ska i samarbete med medlemsstaterna ta fram ett webbaserat standardformulär som spon
sorerna ska använda för att rapportera misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar till den databas som avses i
punkt 1.
27.5.2014
L 158/36
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
237
Artikel 41
Rapportering av incidenter och allvarliga incidenter från prövaren till sponsorn
1.
Prövaren ska registrera och dokumentera incidenter eller onormala laboratoriesvar som enligt prövningsprotokollet
är avgörande för säkerhetsbedömningen och rapportera dem till sponsorn enligt de rapporteringskrav och inom de peri
oder som anges i prövningsprotokollet.
2.
Prövaren ska registrera och dokumentera alla incidenter, såvida det inte anges något annat i prövningsprotokollet.
Prövaren ska till sponsorn rapportera alla allvarliga incidenter som drabbar försökspersoner som prövaren behandlar
inom ramen för den kliniska prövningen, såvida det inte anges något annat i prövningsprotokollet.
Prövaren ska rapportera allvarliga incidenter till sponsorn utan oskäligt dröjsmål, dock högst 24 timmar efter det att
prövaren fått kännedom om incidenten, med undantag för sådana allvarliga incidenter som enligt prövningsprotokollet
inte kräver någon omedelbar rapport. Om det är motiverat ska prövaren sända en uppföljande rapport till sponsorn så
att denne kan bedöma om den allvarliga incidenten påverkar nytta/riskförhållandet i den kliniska prövningen.
3.
Sponsorn ska föra detaljerade register över alla incidenter som prövaren rapporterar till honom.
4.
Om prövaren får kännedom om en allvarlig incident med ett misstänkt orsakssamband med prövningsläkemedlet
som efter prövningens slut drabbar en försöksperson som prövaren behandlar ska prövaren utan oskäligt dröjsmål
rapportera den allvarliga incidenten till sponsorn.
Artikel 42
Rapportering av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar från sponsorn till läkemedelsmyndigheten
1.
Sponsorn av en klinisk prövning som utförs i minst en medlemsstat ska utan dröjsmål elektroniskt rapportera till
den databas som avses i artikel 40.1 all relevant information om följande misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar:
a) Alla misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar av prövningsläkemedel som inträffar under den kliniska pröv
ningen, oavsett om den misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningen har uppstått på ett prövningsställe i unionen
eller i ett tredjeland.
b) Alla misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar som är relaterade till samma aktiva substans, oavsett farmaceutisk
form och styrka eller undersökt indikation, i prövningsläkemedel som används i den kliniska prövningen, och som
uppstår vid en klinisk prövning endast genomförts i ett tredjeland, om den kliniska prövningen sponsras
i) av den sponsorn, eller
ii) av en annan sponsor som antingen ingår i samma moderföretag som sponsorn av den kliniska prövningen eller
som utvecklar ett läkemedel tillsammans med, på grundval av ett formellt avtal, med sponsorn av den kliniska
prövningen. Tillhandahållande av prövningsläkemedlet eller information rörande säkerhetsfrågor till en framtida
potentiell innehavare av godkännandet för försäljning av produkten bör inte betraktas som gemensam utveckling.
c) Alla misstänkta oförutsedda biverkningar av ett prövningsläkemedel som drabbar en försöksperson i den kliniska
prövningen som sponsorn upptäcker eller får kännedom om efter den kliniska prövningens slut.
2.
Perioden för rapportering av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar från sponsorn till läkemedelsmyndig
heten ska bero på hur allvarlig biverkningen är och vara följande:
a) I fall av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar som leder till döden eller är livshotande, så fort som möjligt
och under alla omständigheter högst sju dagar efter det att sponsorn fått kännedom om biverkningen.
b) I fall av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar som inte leder till döden eller är livshotande, högst 15 dagar
efter det att sponsorn fått kännedom om biverkningen.
c) I fall av en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning som ursprungligen inte ansågs leda till döden eller vara livsho
tande men som visar sig leda till döden eller vara livshotande, så fort som möjligt och under alla omständigheter
högst sju dagar efter det att sponsorn fått kännedom om att biverkningen lett till döden eller varit livshotande.
För att säkerställa snabb rapportering får sponsorn vid behov, i enlighet med avsnitt 2.4 i bilaga III, lämna in en preli
minär, ofullständig rapport som sedan följs upp av en fullständig rapport.
27.5.2014
L 158/37
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
238
3.
Om sponsorn på grund av resursbrist inte har möjlighet att rapportera till den databas som avses i artikel 40.1
och sponsorn har den berörda medlemsstatens samtycke får denne rapportera till den medlemsstat där den misstänkta
oförutsedda allvarliga biverkningen uppstod. Den medlemsstaten ska rapportera den misstänkta oförutsedda allvarliga
biverkningen i enlighet med punkt 1 i den här artikeln.
Artikel 43
Årlig rapportering från sponsorn till läkemedelsmyndigheten
1.
När det gäller andra prövningsläkemedel än placebo ska sponsorn varje år lämna in en rapport via den databas
som avses i artikel 40.1 till läkemedelsmyndigheten om säkerheten hos varje prövningsläkemedel som används i en
klinisk prövning som han eller hon är sponsor för.
2.
Om en klinisk prövning innebär användning av fler än ett prövningsläkemedel får sponsorn, om det anges i pröv
ningsprotokollet, lämna in en enda säkerhetsrapport om alla prövningsläkemedel som använts vid den kliniska pröv
ningen.
3.
Den årliga rapport som avses i punkt 1 ska endast innehålla aggregerade och anonymiserade data.
4.
Den skyldighet som avses i punkt 1 inleds när en klinisk prövning för första gången beviljas tillstånd enligt denna
förordning. Perioden slutar när den sista kliniska prövningen som sponsorn genomför med prövningsläkemedlet
avslutas.
Artikel 44
Medlemsstaternas bedömning
1.
Läkemedelsmyndigheten ska vidarebefordra den information som rapporterats i enlighet med artiklarna 42 och 43
i elektronisk form till de berörda medlemsstaterna.
2.
Medlemsstaterna ska samarbeta vid bedömningen av den information som rapporterats i enlighet med artiklarna 42
och 43. Kommissionen får anta genomförandeakter för att införa eller ändra bestämmelser om ett sådant samarbete.
Dessa genomförandeakter ska antas i enlighet med det granskningsförfarande som avses i artikel 88.2.
3.
Den ansvariga etikkommittén ska delta i bedömningen av den information som avses i punkterna 1 och 2 om detta
följer av nationell rätt i den berörda medlemsstaten.
Artikel 45
Tekniska aspekter
De tekniska aspekterna på säkerhetsrapporteringen enligt artiklarna 41–44 anges i bilaga III. Kommissionen ska vid
behov för att förbättra skyddsnivån för försökspersonerna ha befogenhet att anta delegerade akter i enlighet med artikel
89 i syfte att ändra bilaga III av något av följande skäl:
a) För att förbättra informationen om läkemedels säkerhet.
b) För att anpassa de tekniska kraven till den tekniska utvecklingen.
c) För att ta hänsyn till ändringar i det internationella regelverket om säkerhetskrav för kliniska prövningar, som stöds
av organ som unionen eller medlemsstaterna är en del av.
Artikel 46
Rapportering om tilläggsläkemedel
Säkerhetsrapportering för tilläggsläkemedel ska ske i enlighet med avdelning IX kapitel 3 i direktiv 2001/83/EG.
27.5.2014
L 158/38
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
239
KAPITEL VIII
GENOMFÖRANDE AV EN KLINISK PRÖVNING, ÖVERVAKNING UTFÖRD AV SPONSORN, UTBILDNING OCH ERFA
RENHET, TILLÄGGSLÄKEMEDEL
Artikel 47
Överensstämmelse med prövningsprotokollet och god klinisk sed
Sponsorn och prövaren av en klinisk prövning ska se till att den kliniska prövningen genomförs i enlighet med pröv
ningsprotokollet och principerna om god klinisk sed.
Utan att det påverkar tillämpningen av andra bestämmelser i unionsrätten eller kommissionens riktlinjer ska sponsorn
och prövaren när de utformar prövningsprotokollet och när de tillämpar denna förordning och prövningsprotokollet
också ta vederbörlig hänsyn till kvalitetskraven och ICH:s riktlinjer för god klinisk sed.
Kommissionen ska se till att ICH:s detaljerade riktlinjer för god klinisk sed som avses i andra stycket är allmänt tillgäng
liga.
Artikel 48
Övervakning
Sponsorn ska övervaka den kliniska prövningen på lämpligt sätt för att kontrollera att försökspersonens rättigheter,
säkerhet och välbefinnande skyddas och att den kliniska prövningen genomförs på ett sätt som uppfyller kraven i denna
förordning. Övervakningens omfattning och dess art ska fastställas av sponsorn med utgångspunkt i en bedömning som
beaktar den kliniska prövningens karakteristika, bland annat följande:
a) Huruvida det rör sig om en låginterventionsprövning.
b) Den kliniska prövningens mål och metoder.
c) I vilken mån interventionen avviker från normal klinisk praxis.
Artikel 49
Lämpligheten hos de personer som deltar i genomförandet av den kliniska prövningen
Prövaren ska vara läkare enligt definitionen i nationell rätt eller ska utöva ett yrke som i den berörda medlemsstaten ger
behörighet att fungera som prövare på grund av den vetenskapliga bakgrund och erfarenhet av patientvård som krävs.
Övriga personer som deltar i genomförandet av en klinisk prövning ska ha den utbildning och den erfarenhet som krävs
för att utföra sina respektive uppgifter.
Artikel 50
Lämpligheten hos anläggningar för kliniska prövningar
Lokalerna där den kliniska prövningen ska genomföras bör vara lämplig för genomförandet av den kliniska prövningen i
enlighet med kraven i denna förordning.
Artikel 51
Spårbarhet, förvaring, returnering och destruktion av prövningsläkemedel
1.
Prövningsläkemedel ska vara spårbara. De ska förvaras, returneras och/eller destrueras på ett sätt som är lämpligt
och proportionerligt för att garantera försökspersonernas säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska pröv
ningen är tillförlitliga och robusta, särskilt med beaktande av om prövningsläkemedlet är ett godkänt prövningsläkemedel
och om den kliniska prövningen är en låginterventionsprövning.
27.5.2014
L 158/39
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
240
Första stycket ska även gälla för tilläggsläkemedel som inte godkänts för försäljning.
2.
Den relevanta informationen om den spårbarhet, förvaring, returnering och destruktion av läkemedel som avses i
punkt 1 ska ingå i ansökan.
Artikel 52
Rapportering av allvarliga överträdelser
1.
Sponsorn ska underrätta den berörda medlemsstaten om en allvarlig överträdelse av denna förordning eller av den
version av prövningsprotokollet som gäller vid tidpunkten för överträdelsen via EU-portalen utan oskäligt dröjsmål, dock
högst sju dagar från det att han har fått vetskap om överträdelsen.
2.
För tillämpningen av denna artikel avses med allvarlig överträdelse en sådan överträdelse som sannolikt i betydande
grad kommer att påverka försökspersonens säkerhet och rättigheter eller tillförlitligheten och robustheten hos de data
som genereras vid den kliniska prövningen.
Artikel 53
Övriga rapporteringsskyldigheter av vikt för försökspersonernas säkerhet
1.
Sponsorn ska underrätta de berörda medlemsstaterna via EU-portalen om alla oförutsedda händelser som kan
påverka nytta/riskförhållandet i den kliniska prövningen men som inte är sådana misstänkta oförutsedda allvarliga
biverkningar som avses i artikel 42. Anmälan ska göras utan oskäligt dröjsmål, dock högst 15 dagar efter det att spon
sorn fick kännedom om händelsen.
2.
Sponsorn ska för de berörda medlemsstaterna via EU-portalen tillhandahålla alla inspektionsrapporter från myndig
heter i tredjeländer om den kliniska prövningen. På begäran av den berörda medlemsstaten ska sponsorn tillhandahålla
en översättning av rapporten eller av sammanfattningen av den på det officiella EU-språk som anges i begäran.
Artikel 54
Brådskande säkerhetsåtgärder
1.
Om en oförutsedd händelse sannolikt kommer att påverka nytta/riskförhållandet allvarligt ska sponsorn och
prövaren vidta lämpliga brådskande säkerhetsåtgärder för att skydda försökspersonerna.
2.
Sponsorn ska underrätta de berörda medlemsstaterna via EU-portalen om händelsen och de åtgärder som vidtagits.
Anmälan ska göras utan oskäligt dröjsmål, dock högst sju dagar efter det att åtgärderna har vidtagits.
3.
Denna artikel påverkar inte tillämpningen av kapitlen III och VII.
Artikel 55
Prövarhandboken
1.
Sponsorn ska förse prövaren med en prövarhandbok.
2.
Prövarhandboken ska uppdateras när ny och relevant säkerhetsinformation blir tillgänglig, och ska granskas av
sponsorn minst en gång per år.
27.5.2014
L 158/40
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
241
Artikel 56
Registrering, behandling, hantering och lagring av information
1.
All information som rör den kliniska prövningen ska registreras, behandlas, hanteras och lagras av sponsorn eller
prövaren om tillämpligt, så att den kan rapporteras, tolkas och kontrolleras på ett korrekt sätt, samtidigt som försöksper
sonernas journaler och personuppgifter skyddas i enlighet med gällande rätt avseende skydd av personuppgifter.
2.
Lämpliga tekniska och organisatoriska åtgärder ska vidtas för att skydda de personuppgifter och den information
som behandlas från obehörig åtkomst, obehörigt röjande, obehörig spridning, ändring eller förstöring samt från förlust
genom olyckshändelse, särskilt om behandlingen innefattar överföring av uppgifter i ett nätverk.
Artikel 57
Prövningspärm
Sponsorn och prövaren ska förvara en prövningspärm. Prövningspärmen ska innehålla de viktiga dokument som rör
den kliniska prövningen och som gör det möjligt att kontrollera genomförandet av den kliniska prövningen och kvali
teten på de data som genereras, med beaktande av den kliniska prövningens karakteristika, bland annat huruvida det rör
sig om en låginterventionsprövning. Den ska finnas lätt tillgänglig för medlemsstaterna, och de ska ges direkt tillgång till
den på begäran.
Prövarens prövningspärm och sponsorns prövningspärm kan ha olika innehåll om detta är motiverat med hänsyn till att
prövarens och sponsorns skyldigheter är av olika art.
Artikel 58
Arkivering av prövningspärmen
Sponsorn och prövaren ska arkivera innehållet i prövningspärmen i minst 25 år efter den kliniska prövningens slut,
såvida inte en längre arkiveringsperiod följer av andra delar av unionsrätten. Försökspersonernas patientjournaler ska
dock arkiveras i enlighet med nationell rätt.
Innehållet i prövningspärmen ska arkiveras på ett sådant sätt att uppgifterna lätt kan tillhandahållas och tillgängliggöras
på begäran av de behöriga myndigheterna.
Alla eventuella överlåtelser av äganderätten till innehållet i prövningspärmen ska dokumenteras. Den nya ägaren ska
överta de skyldigheter som fastställs i denna artikel.
Sponsorn ska inom sin organisation utse personer som ska ansvara för arkiven. Endast dessa personer ska ha tillgång till
arkiven.
Innehållet i prövningspärmen ska arkiveras på ett sådant medium att det är fullständigt och läsbart under hela den
period som avses i första stycket.
Alla ändringar av innehållet i prövningspärmen ska vara spårbara.
Artikel 59
Tilläggsläkemedel
1.
Endast tilläggsläkemedel som har godkänts för försäljning får användas i kliniska prövningar.
2.
Punkt 1 ska inte tillämpas om det inte finns några tilläggsläkemedel som godkänts för försäljning i unionen eller
om sponsorn inte rimligen kan förväntas använda ett tilläggsläkemedel som godkänts för försäljning. Grunderna för
detta ska anges i prövningsprotokollet.
27.5.2014
L 158/41
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
242
3.
Medlemsstaterna ska se till att icke godkända tilläggsläkemedel får släppas in på deras territorium för att användas
i en klinisk prövning i enlighet med punkt 2.
KAPITEL IX
TILLVERKNING OCH IMPORT AV PRÖVNINGSLÄKEMEDEL OCH TILLÄGGSLÄKEMEDEL
Artikel 60
Tillämpningsområde för detta kapitel
Detta kapitel tillämpas på tillverkning och import av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel.
Artikel 61
Tillstånd för tillverkning och import
1.
Tillverkning och import av prövningsläkemedel i unionen kräver tillstånd.
2.
För att få det tillstånd som anges i punkt 1 ska sökanden uppfylla följande krav:
a) Sökanden ska för tillverkningen eller importen förfoga över ändamålsenliga och tillräckliga utrymmen, teknisk utrust
ning och kontrollmöjligheter som motsvarar de krav som fastställs i denna förordning.
b) Sökanden ska stadigvarande och fortlöpande ha tillgång till minst en sakkunnig person som uppfyller de krav på
kompetens som anges i artikel 49.2 och 49.3 i direktiv 2001/83/EG (nedan kallad sakkunnig person).
3.
Sökanden ska i tillståndsansökan ange vilka typer av prövningsläkemedel och läkemedelsformer som ska tillverkas
eller importeras, hur tillverkningen eller importen ska ske, hur tillverkningsprocessen går till, om det är relevant, och på
vilken plats prövningsläkemedlen ska tillverkas eller till vilket ställe i unionen som de ska importeras samt ge närmare
uppgifter om den sakkunniga personen.
4.
Artiklarna 42–45 och artikel 46 e i direktiv 2001/83/EG ska i tillämpliga delar även tillämpas på det tillstånd som
avses i punkt 1.
5.
Punkt 1 ska inte tillämpas på någon av följande processer:
a) Ommärkning eller ompackning, när dessa processer utförs vid sjukhus, primärvårdsinrättningar eller kliniker av
farmaceuter eller andra personer som enligt gällande lagstiftning inom den berörda medlemsstaten är behöriga att
utföra detta, och om prövningsläkemedlet är avsett att enbart användas vid sjukhus, primärvårdsinrättningar eller
kliniker som deltar i samma kliniska prövning i samma medlemsstat.
b) Beredning av radioaktiva läkemedel som används som diagnostiska prövningsläkemedel, när denna process utförs vid
sjukhus, primärvårdsinrättning eller kliniker av farmaceuter eller andra personer som enligt gällande lagstiftning inom
den berörda medlemsstaten är behöriga att utföra en sådan process, och om prövningsläkemedlet är avsett att enbart
användas vid sjukhus, primärvårdsinrättning eller kliniker som deltar i samma kliniska prövning i samma medlems
stat.
c) Beredning av läkemedel i enlighet med artikel 3.1 och 3.2 i direktiv 2001/83/EG för användning som prövningsläke
medel, när denna process utförs vid sjukhus, primärvårdsinrättning eller kliniker som enligt gällande lagstiftning inom
den berörda medlemsstaten är behöriga att utföra sådana processer, och om prövningsläkemedlet är avsett att enbart
användas vid sjukhus, primärvårdsinrättning eller kliniker som deltar i samma kliniska prövning i samma medlems
stat.
6.
Medlemsstaterna ska ställa lämpliga och proportionerliga krav på de processer som anges i punkt 5 för att garan
tera försökspersonernas säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta.
Processerna ska inspekteras regelbundet.
27.5.2014
L 158/42
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
243
Artikel 62
Skyldigheter för sakkunniga personer
1.
Sakkunniga personer ska se till att varje sats av prövningsläkemedlet som tillverkas i eller importeras till unionen
uppfyller kraven i artikel 63 och ska intyga att dessa krav är uppfyllda.
2.
Det intyg som avses i punkt 1 ska läggas fram av sponsorn på begäran av den berörda medlemsstaten.
Artikel 63
Tillverkning och import
1.
Prövningsläkemedel ska tillverkas enligt tillverkningssed som garanterar läkemedlets kvalitet i syfte att garantera
försökspersonernas säkerhet och att de kliniska data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och
robusta (nedan kallad god tillverkningssed). Kommissionen ska ges befogenhet att anta delegerade akter i enlighet med arti
kel 89 i syfte att fastställa principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed och de detaljerade förfarandena för
inspektioner för att säkerställa kvaliteten på prövningsläkemedlen, med beaktande av försökspersonernas säkerhet och
datans tillförlitlighet och robusthet, den tekniska utveckling och det internationella regelverkets utveckling i vilka
unionen och medlemsstaterna deltar.
Dessutom ska kommissionen även anta och offentliggöra detaljerade riktlinjer i linje med dessa principer för god tillverk
ningssed och granska dem vid behov för att ta hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen.
2.
Punkt 1 ska inte tillämpas på de processer som anges i artikel 61.5.
3.
Prövningsläkemedel som importeras till unionen ska tillverkas enligt kvalitetsnormer som minst är likvärdiga med
dem som fastställts enligt punkt 1.
4.
Medlemsstaterna ska med hjälp av inspektioner se till att kraven i denna artikel uppfylls.
Artikel 64
Ändring av prövningsläkemedel som godkänts för försäljning
Artiklarna 61, 62 och 63 ska tillämpas på prövningsläkemedel som godkänts för försäljning endast när det gäller eventu
ella ändringar av sådana läkemedel som inte omfattas av godkännandet för försäljning.
Artikel 65
Tillverkning av tilläggsläkemedel
Om tilläggsläkemedlet inte är godkänt för försäljning eller om ett tilläggsläkemedel som har godkänts för försäljning
ändras, men denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, ska det tillverkas i enlighet med sådan god till
verkningssed som avses i artikel 63.1 eller minst motsvarande krav för att säkerställa att det är av tillräckligt hög
kvalitet.
KAPITEL X
MÄRKNING
Artikel 66
Prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel som inte är godkända för försäljning
1.
Följande uppgifter ska finnas på ytterförpackningen och läkemedelsbehållaren för prövningsläkemedel och tilläggs
läkemedel som inte är godkända för försäljning:
a) Uppgifter för att identifiera kontaktpersoner eller andra personer som är involverade i den kliniska prövningen.
b) Uppgifter för att identifiera den kliniska prövningen.
27.5.2014
L 158/43
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
244
c) Uppgifter för att identifiera läkemedlet.
d) Uppgifter om användningen av läkemedlet.
2.
De uppgifter som ska finnas på ytterförpackningen och läkemedelsbehållaren ska garantera försökspersonernas
säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta, samtidigt som den
kliniska prövningens utformning beaktas, oavsett om läkemedlen är prövningsläkemedel eller tilläggsläkemedel och obe
roende av om de är läkemedel med särskilda egenskaper.
De uppgifter som ska finnas på ytterförpackningen och läkemedelsbehållaren ska vara tydligt läsbara.
En förteckning över de uppgifter som ska finnas på ytterförpackningen och läkemedelsbehållaren finns i bilaga VI.
Artikel 67
Prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel som är godkända för försäljning
1.
Prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel som är godkända för försäljning ska vara märkta
a) i enlighet med artikel 66.1, eller
b) i enlighet med avdelning V i direktiv 2001/83/EG.
2.
Utan att det påverkar tillämpningen av punkt 1 b ska ytterligare uppgifter för identifiering av den kliniska pröv
ningen och kontaktpersonen finnas på ytter- och innerförpackningen för prövningsläkemedel som är godkända för
försäljning, om det på grund av särskilda omständigheter, som anges i prövningsprotokollet, vid den kliniska prövningen
är nödvändigt för att garantera försökspersonernas säkerhet eller att de data som genereras vid den kliniska prövningen
är tillförlitliga och robusta. En förteckning över dessa ytterligare uppgifter som ska finnas på ytterförpackningen och
läkemedelsbehållaren finns i bilaga VI avsnitt C.
Artikel 68
Radioaktiva läkemedel som används som prövningsläkemedel eller som tilläggsläkemedel för medicinsk diagnos
Artiklarna 66 och 67 ska inte tillämpas på radioaktiva läkemedel som används som diagnostiska prövningsläkemedel
eller som diagnostiska tilläggsläkemedel.
De läkemedel som avses i första stycket ska märkas på lämpligt sätt för att garantera försökspersonernas säkerhet och att
de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta.
Artikel 69
Språk
Den berörda medlemsstaten ska fastställa vilket språk som ska användas för uppgifterna på märkningen. Läkemedlet får
märkas på flera språk.
Artikel 70
Delegerad akt
Kommissionen ska ges befogenhet att anta delegerade akter enligt artikel 89 i syfte att ändra bilaga VI för att garantera
försökspersonernas säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta eller
för att beakta den tekniska utvecklingen.
27.5.2014
L 158/44
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
245
KAPITEL XI
SPONSOR OCH PRÖVARE
Artikel 71
Sponsor
En klinisk prövning kan ha en eller flera sponsorer.
En sponsor får, i ett skriftligt avtal, överlåta någon eller alla sina arbetsuppgifter till en enskild person, ett företag, en
institution eller en organisation. Överlåtelsen ska inte påverka sponsorns ansvar, särskilt när det gäller försöksperso
nernas säkerhet och att se till att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta.
Prövaren och sponsorn får vara en och samma person.
Artikel 72
Medsponsorer
1.
Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 74 och om den kliniska prövningen har fler än en sponsor, ska
samtliga sponsorer omfattas av en sponsors ansvar enligt denna förordning, om de inte kommer överens om annat
genom ett skriftligt avtal där deras respektive skyldigheter fastställs. Om det i avtalet inte särskilt anges vilken sponsor
som har en viss skyldighet ska denna skyldighet gälla samtliga sponsorer.
2.
Genom undantag från punkt 1 ska sponsorerna gemensamt vara skyldiga att utse:
a) En ansvarig sponsor för att se till att sponsorns skyldigheter enligt tillståndsförfarandena i kapitlen II och III efterlevs.
b) En ansvarig sponsor för att vara en kontaktpunkt för alla frågor från försökspersonerna, prövarna eller de berörda
medlemsstaterna om den kliniska prövningen och att besvara frågorna.
c) En ansvarig sponsor för att genomföra åtgärderna enligt artikel 77.
Artikel 73
Ansvarig prövare
En ansvarig prövare ska se till att en klinisk prövning på ett prövningsställe uppfyller kraven i denna förordning.
Den ansvariga prövaren ska fördela uppgifter bland medlemmarna i prövningsgruppen på ett sätt som inte äventyrar
försökspersonernas säkerhet eller tillförlitligheten och robustheten hos de data som genereras i den kliniska prövningen
på det prövningsstället.
Artikel 74
Sponsorns rättsliga företrädare i unionen
1.
Om sponsorn för en klinisk prövning inte är etablerad i unionen ska denna sponsor se till att det finns en fysisk
eller juridisk person som är etablerad i unionen som dess rättsliga företrädare. Den rättsliga företrädaren ska vara
ansvarig för att se till att sponsorns skyldigheter fullgörs i enlighet med denna förordning, och alla de meddelanden till
sponsorn som föreskrivs i denna förordning ska skickas till den rättsliga företrädaren. Alla meddelanden till den rättsliga
företrädaren ska anses som meddelanden till sponsorn.
2.
Medlemsstaterna får välja att inte tillämpa punkt 1 i fråga om kliniska prövningar som ska genomföras enbart på
deras territorium, eller på deras territorium och ett tredjelands territorium, under förutsättning att de ser till att sponsorn
utser minst en kontaktperson på deras territorium för den kliniska prövningen, till vilken alla de meddelanden till spon
sorn som föreskrivs i denna förordning ska skickas.
27.5.2014
L 158/45
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
246
3.
När det gäller kliniska prövningar som ska genomföras i fler än en medlemsstat, får dessa medlemsstater välja att
inte tillämpa punkt 1, under förutsättning att de ser till att sponsorn utser minst en kontaktperson i unionen för den
kliniska prövningen, till vilken alla de meddelanden till sponsorn som föreskrivs i denna förordning ska skickas.
Artikel 75
Ansvar
Detta kapitel påverkar inte det civilrättsliga eller straffrättsliga ansvar som innehas av sponsorn, prövaren eller den
person till vilken sponsorn har överlåtit arbetsuppgifter.
KAPITEL XII
ERSÄTTNING FÖR SKADOR
Artikel 76
Ersättning för skador
1.
Medlemsstaterna ska se till att det finns ersättningssystem för skador som drabbat en försöksperson till följd av
deltagandet i en klinisk prövning som genomförts på deras territorium i form av en försäkring, en garanti eller ett
liknande arrangemang som har motsvarande syfte och som är förenligt med riskens karaktär och omfattning.
2.
Sponsorn och prövaren ska använda det system som avses i punkt 1 i den form som lämpar sig för den berörda
medlemsstaten där den kliniska prövningen genomförs.
3.
Medlemsstaterna ska inte kräva att sponsorn för låginterventionsprövningar använder ytterligare ett sådant system
som avses i punkt 1 i de fall möjliga skador som skulle kunna drabba en försöksperson till följd av användningen av
prövningsläkemedlet i enlighet med prövningsprotokollet för den specifika kliniska prövningen på den medlemsstatens
territorium täcks av det redan gällande ersättningssystemet.
KAPITEL XIII
MEDLEMSSTATERNAS TILLSYN OCH UNIONENS INSPEKTIONER OCH KONTROLLER
Artikel 77
Korrigerande åtgärder som ska vidtas av medlemsstaterna
1.
Om en berörd medlemsstat på motiverade grunder anser att kraven i denna förordning inte längre uppfylls får den
vidta följande åtgärder på sitt territorium:
a) Återkalla tillståndet för den kliniska prövningen.
b) Utfärda förbud att fortsätta den kliniska prövningen.
c) Kräva att sponsorn ändrar någon aspekt av den kliniska prövningen.
2.
Innan den berörda medlemsstaten vidtar någon av de åtgärder som avses i punkt 1 ska sponsorn och/eller
prövaren bereda tillfälle att yttra sig, utom i de fall då omedelbara åtgärder krävs. Detta yttrande ska lämnas inom sju
dagar.
3.
Den berörda medlemsstaten ska omedelbart efter att ha vidtagit åtgärderna i punkt 1 underrätta alla berörda
medlemsstater via EU-portalen.
4.
Alla berörda medlemsstater får samråda med andra berörda medlemsstater innan de vidtar de åtgärder som avses i
punkt 1.
27.5.2014
L 158/46
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
247
Artikel 78
Inspektioner som utförs av medlemsstaterna
1.
Medlemsstaterna ska utse inspektörer som ska utföra inspektioner för att övervaka efterlevnaden av denna förord
ning. De ska se till att inspektörerna är tillräckligt kvalificerade och får ändamålsenlig utbildning.
2.
Den medlemsstat där inspektionen utförs ska ansvara för inspektionen.
3.
Om en berörd medlemsstat har för avsikt att på sitt territorium eller i ett tredjeland utföra en inspektion som gäller
en eller flera kliniska prövningar som genomförs i fler än en berörd medlemsstat ska den via EU-portalen underrätta de
övriga berörda medlemsstaterna om sina avsikter och även underrätta dem om de slutsatser som dragits efter inspek
tionen.
4.
Om inspektionsavgifter förekommer får icke-kommersiella sponsorer undantas från skyldigheten att betala dessa
avgifter.
5.
För att utnyttja tillgängliga resurser på ett effektivt sätt och undvika dubbelarbete ska läkemedelsmyndigheten
samordna samarbetet mellan de berörda medlemsstaterna vid inspektioner som utförs i medlemsstaterna, i tredjeländer
och vid inspektioner som utförs inom ramen för en ansökan om godkännande för försäljning enligt förordning (EG)
nr 726/2004.
6.
Efter inspektionen ska den medlemsstat under vars ansvar inspektionen har utförts utarbeta en inspektionsrapport.
Medlemsstaten ska se till att den inspekterade enheten och sponsorn för den kliniska prövningen i fråga har tillgång till
inspektionsrapporten och ska även skicka den via EU-portalen.
7.
Kommissionen ska, genom genomförandeakter, fastställa detaljerade bestämmelser om rutinerna för inspektio
nerna, inbegripet krav på inspektörernas kompetens och utbildning, genom genomförandeakter. Genomförandeakterna
ska antas i enlighet med det granskningsförfarande som avses i artikel 88.2.
Artikel 79
Unionskontroller
1.
Kommissionen får göra kontroller för att verifiera
a) att medlemsstaterna korrekt utövar tillsyn över efterlevnaden av denna förordning,
b) att regelverket för kliniska prövningar som genomförs utanför unionen säkerställer att punkt 8 under Inledning och
allmänna principer i bilaga I till direktiv 2001/83/EG efterlevs, och
c) om regelverket för kliniska prövningar som genomförs utanför unionen säkerställer att artikel 25.5 i förordningen
efterlevs.
2.
Unionskontroller som avses i punkt 1 a ska anordnas i samarbete med de berörda medlemsstaterna.
Kommissionen ska i samarbete med medlemsstaterna utarbeta ett program för de unionskontroller som anges i punkt 1 b
och c.
Kommissionen ska rapportera om resultatet av varje genomförd unionskontroll. Dessa rapporter ska om så är lämpligt
innehålla rekommendationer. Kommissionen ska skicka dessa rapporter via EU-portalen.
KAPITEL XIV
IT-INFRASTRUKTUR
Artikel 80
EU-portal
Läkemedelsmyndigheten ska, i samarbete med medlemsstaterna och kommissionen, skapa och upprätthålla en webb
portal som fungerar som en gemensam ingång på unionsnivå för inlämning av data och information om kliniska pröv
ningar i enlighet med denna förordning. EU-portalen ska vara tekniskt avancerad och användarvänlig, så att onödigt
arbete kan undvikas.
27.5.2014
L 158/47
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
248
De data och den information som lämnas in via EU-portalen ska lagras i EU-databasen.
Artikel 81
EU-databas
1.
Läkemedelsmyndigheten ska, i samarbete med medlemsstaterna och kommissionen, skapa och upprätthålla en EU-
databas på unionsnivå. Läkemedelsmyndigheten ska vara registeransvarig för EU-databasen och ansvara för att onödiga
överlappningar undviks mellan EU-databasen och databaserna EudraCT och Eudravigilance.
EU-databasen ska innehålla de data och den information som lämnats in i enlighet med denna förordning.
EU-databasen ska identifiera alla kliniska prövningar med hjälp av ett unikt EU-prövningsnummer. Sponsorn ska hänvisa
till detta EU-prövningsnummer i alla efterföljande inlämnanden som avser eller hänvisar till den kliniska prövningen.
2.
EU-databasen ska upprättas för att de berörda medlemsstaternas behöriga myndigheter ska kunna samarbeta när
det är nödvändigt för tillämpningen av denna förordning och för att de ska kunna söka efter specifika kliniska pröv
ningar. Den ska också underlätta kommunikationen mellan sponsorerna och de berörda medlemsstaterna och göra det
möjligt för sponsorer att hänvisa till tidigare ansökningar om tillstånd för klinisk prövning eller för en väsentlig ändring.
Den ska också ge EU-medborgare tillgång till klinisk information om läkemedel. För detta ändamål ska alla data i EU-
databasen vara i ett sökvänligt format, all anknytande data ska sammanföras med hjälp av EU-prövningsnumret, och
hyperlänkar ska tillhandahållas för att länka samman anknytande data och dokument som finns i EU-databasen och
andra databaser som upprätthålls av läkemedelsmyndigheten.
3.
EU-databasen ska stödja registreringen och inlämningen till Medicinal Product Dictionary, i Eudravigilance-databasen,
av alla data om läkemedel som inte är godkända för försäljning på unionsmarknaden och substanser som inte är
godkända som del av ett läkemedel i unionen som krävs för underhållet av den ordboken. För detta ändamål och även
för att sponsorn ska kunna korshänvisa till tidigare ansökningar ska det utfärdas ett EU-läkemedelsnummer för varje
läkemedel som inte godkänts för försäljning, och en EU-kod för aktiva substanser ska utfärdas för varje ny substans som
inte tidigare godkänts som en del av ett läkemedel i unionen. Detta ska göras före eller under den ansökan om tillstånd
för den första kliniska prövningen med det läkemedlet eller den aktiva substans som skickats in i enlighet med denna
förordning. Dessa nummer ska nämnas i alla eventuella kommande ansökningar om kliniska prövningar och väsentliga
ändringar av dem.
De data som skickats in i enlighet med första stycket och som beskriver de läkemedel och substanser ska vara förenliga
med unionsnormer och internationella normer för identifiering av läkemedel och aktiva substanser. När ett prövningslä
kemedel som redan har godkänts för försäljning i unionen och/eller en aktiv substans som ingår i ett läkemedel som har
godkänts för försäljning i unionen används i en klinisk prövning ska relevant läkemedelsnummer och nummer för den
aktiva substansen nämnas i ansökan för den kliniska prövningen.
4.
EU-databasen ska vara offentlig, förutom om skäl föreligger att hålla all, eller delar av, den data och den informa
tion som ingår hemlig på någon av följande grunder:
a) Skydd av personuppgifter i enlighet med förordning (EG) nr 45/2001.
b) Skydd av information som rör affärshemligheter, särskilt genom hänsynstagande till statusen för läkemedlets godkän
nande för försäljning, såvida det inte finns ett övervägande allmänt intresse av att röja den.
c) Skydd av konfidentiell kommunikation mellan medlemsstater i fråga om utarbetandet av utredningsrapporten.
d) Säkerställande av att medlemsstaterna effektivt kan utöva tillsyn vid genomförandet av en klinisk prövning.
5.
Utan att det påverkar tillämpningen av punkt 4 och såvida det inte finns ett övervägande allmänt intresse av ett
röjande, ska uppgifterna i ansökan inte vara offentliga förrän beslutet om den kliniska prövningen har fattats.
6.
EU-databasen ska bara innehålla personuppgifter om detta är nödvändigt för tillämpningen av punkt 2.
7.
Försökspersonernas personuppgifter ska inte vara allmänt tillgängliga.
27.5.2014
L 158/48
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
249
8.
Användargränssnittet i EU-databasen ska vara tillgängligt på alla unionens officiella språk.
9.
Sponsorn ska ständigt uppdatera den information som finns i EU-databasen om eventuella ändringar av kliniska
prövningar som inte utgör väsentliga ändringar men som är relevanta för de berörda medlemsstaternas tillsyn över den
kliniska prövningen.
10.
Läkemedelsmyndigheten, kommissionen och medlemsstaterna ska se till att den registrerade kan utnyttja sin
rättighet att bli informerad om att behandling sker, att få tillgång till uppgifterna, begära rättelse och att göra invänd
ningar mot behandlingen i enlighet med förordning (EG) nr 45/2001 eller nationell lagstiftning om uppgiftsskydd som
genomför direktiv 95/46/EG. De ska se till att den registrerade kan utöva rätten att få tillgång till uppgifter som gäller
honom eller henne och rätten att få ofullständiga eller inkorrekta uppgifter korrigerade eller raderade. Inom ramen för
sina respektive skyldigheter ska läkemedelsmyndigheten, kommissionen och medlemsstaterna se till att inkorrekt och
olagligt behandlade uppgifter raderas, i enlighet med tillämplig lagstiftning. Uppgifterna ska korrigeras eller raderas så
fort som möjligt, men senast 60 dagar efter den registrerades begäran.
Artikel 82
EU-portalens och EU-databasens funktionsduglighet
1.
Läkemedelsmyndigheten ska tillsammans med medlemsstaterna och kommissionen utarbeta de funktionella kraven
för EU-portalen och EU-databasen samt tidsperioden för deras genomförande.
2.
Läkemedelsmyndighetens styrelse ska på grundval av en oberoende revisionsrapport underrätta kommissionen när
den har kontrollerat att EU-portalen och EU-databasen har blivit fullt funktionsdugliga och systemen uppfyller de funk
tionella krav som utarbetats i enlighet med punkt 1.
3.
Kommissionen ska, när den anser att de villkor som avses i punkt 2 är uppfyllda, offentliggöra ett meddelande om
detta i Europeiska unionens officiella tidning.
KAPITEL XV
SAMARBETE MELLAN MEDLEMSSTATERNA
Artikel 83
Nationella kontaktpunkter
1.
Varje medlemsstat ska utse en nationell kontaktpunkt för att underlätta de förfaranden som fastställs i kapitlen II
och III.
2.
Varje medlemsstat ska lämna uppgift om den kontaktpunkt som avses i punkt 1 till kommissionen. Kommissionen
ska offentliggöra en förteckning över de nationella kontaktpunkterna.
Artikel 84
Stöd från läkemedelsmyndigheten och kommissionen
Läkemedelsmyndigheten ska stödja medlemsstaternas samarbete inom ramen för de tillståndsförfaranden som anges i
kapitlen II och III i denna förordning genom att upprätthålla och uppdatera EU-portalen och EU-databasen i enlighet
med de erfarenheter som görs vid genomförandet av denna förordning.
Kommissionen ska stödja medlemsstaternas samarbete som avses i artikel 44.2.
Artikel 85
Samordnande och rådgivande grupp för kliniska prövningar
1.
Härmed inrättas en särskild grupp för samordning och rådgivning när det gäller kliniska prövningar, bestående av
de nationella kontaktpunkter som avses i artikel 83.
27.5.2014
L 158/49
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
250
2.
Gruppen ska ha följande uppgifter:
a) Stödja medlemsstaternas och kommissionens utbyte av information om erfarenheterna av genomförandet av denna
förordning.
b) Bistå kommissionen i samband med det stöd som avses i artikel 84 andra stycket.
c) Utarbeta rekommendationer om kriterier för valet av en rapporterande medlemsstat.
3.
En företrädare för kommissionen ska vara ordförande för gruppen.
4.
Gruppen ska sammanträda regelbundet och vid behov, på begäran av kommissionen eller en medlemsstat. Punk
terna på sammanträdets dagordning ska föras upp på begäran av kommissionen eller en medlemsstat.
5.
Kommissionen ska tillhandahålla ett sekretariat.
6.
Gruppen ska själv fastställa sin arbetsordning. Denna arbetsordning ska offentliggöras.
KAPITEL XVI
AVGIFTER
Artikel 86
Allmän princip
Denna förordning påverkar inte medlemsstaternas möjlighet att ta ut avgifter för de verksamheter som fastställs i denna
förordning, förutsatt att storleken på avgiften fastställs på ett öppet sätt och i enlighet med principen om kostnadstäck
ning. Medlemsstaterna får införa reducerade avgifter för icke-kommersiella kliniska prövningar.
Artikel 87
En avgift per verksamhet per medlemsstat
När det gäller bedömning enligt kapitlen II och III ska medlemsstaterna inte kräva att avgifter betalas till flera olika organ
som deltar i denna bedömning.
KAPITEL XVII
GENOMFÖRANDEAKTER OCH DELEGERADE AKTER
Artikel 88
Kommittéförfarande
1.
Kommissionen ska biträdas av ständiga kommittén för humanläkemedel som inrättats genom direktiv 2001/83/EG.
Kommittén ska vara en kommitté i den mening som avses i förordning (EU) nr 182/2011.
2.
När det hänvisas till denna punkt ska artikel 5 i förordning (EU) nr 182/2011 tillämpas.
Om kommittén inte avger något yttrande ska kommissionen inte anta utkastet till genomförandeakt, och artikel 5.4
tredje stycket i förordning (EU) nr 182/2011 ska tillämpas.
Artikel 89
Utövande av delegeringen
1.
Befogenheten att anta delegerade akter ges till kommissionen med förbehåll för de villkor som anges i denna arti
kel.
27.5.2014
L 158/50
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
251
2.
Den befogenhet att anta delegerade akter som avses i artiklarna 27, 39, 45, 63.1 och 70 ska ges till kommissionen
för en period av fem år från och med det datum som anges i artikel 99 andra stycket. Kommissionen ska utarbeta en
rapport om delegeringen av befogenhet senast sex månader före utgången av perioden av fem år. Delegeringen av befo
genhet ska genom tyst medgivande förlängas med perioder av samma längd, såvida inte Europaparlamentet eller rådet
motsätter sig en sådan förlängning senast tre månader för utgången av perioden i fråga.
3.
Den delegering av befogenhet som avses i artiklarna 27, 39, 45, 63.1 och 70 får när som helst återkallas av Euro
paparlamentet eller rådet. Ett beslut om återkallelse innebär att delegeringen av den befogenhet som anges i beslutet
upphör att gälla. Beslutet får verkan dagen efter det att det offentliggörs i Europeiska unionens officiella tidning, eller vid ett
senare i beslutet angivet datum. Det påverkar inte giltigheten av delegerade akter som redan har trätt i kraft.
4.
Så snart kommissionen antar en delegerad akt ska den samtidigt delge Europaparlamentet och rådet denna.
5.
En delegerad akt som antas enligt artiklarna 27, 39, 45, 63.1 och 70 ska träda i kraft endast om varken Europapar
lamentet eller rådet har gjort invändningar mot den delegerade akten inom en period av två månader från den dag då
akten delgavs Europaparlamentet och rådet, eller om både Europaparlamentet och rådet, före utgången av den perioden,
har underrättat kommissionen om att de inte kommer att invända. Denna period ska förlängas med två månader på
Europaparlamentets eller rådets initiativ.
KAPITEL XVIII
ÖVRIGA BESTÄMMELSER
Artikel 90
Specifika krav för särskilda grupper av läkemedel
Denna förordning ska inte påverka tillämpningen av nationell rätt som förbjuder eller begränsar användning av specifika
typer av mänskliga celler eller djurceller, eller försäljning, tillhandahållande eller användning av läkemedel som innehåller,
består av eller härrör från sådana celler eller läkemedel som används som abortframkallande medel eller läkemedel som
innehåller narkotika enligt definitionen i relevanta gällande internationella konventioner såsom Förenta nationernas
allmänna narkotikakonvention från 1961. Medlemsstaterna ska till kommissionen överlämna uppgifter om relevant
nationell rätt.
Inga genterapeutiska kliniska prövningar får genomföras som resulterar i att könsstamcellers genetiska identitet hos
försökspersonen förändras.
Artikel 91
Förhållande till andra delar av unionsrätten
Denna förordning påverkar inte tillämpningen av rådets direktiv 97/43/Euratom (1), rådets direktiv 96/29/Euratom (2),
Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/18/EG (3), Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/23/EG (4), Europa
parlamentets och rådets direktiv 2002/98/EG (5), Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/53/EG (6), och Europapar
lamentets och rådets direktiv 2009/41/EG (7).
27.5.2014
L 158/51
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(1) Rådets direktiv 97/43/Euratom av den 30 juni 1997 om skydd för personers hälsa mot faror vid joniserande strålning i samband med
medicinsk bestrålning och om upphävande av direktiv 84/466/Euratom (EGT L 180, 9.7.1997, s. 22).
(2) Rådets direktiv 96/29/Euratom av den 13 maj 1996 om fastställande av grundläggande säkerhetsnormer för skydd av arbetstagarnas och
allmänhetens hälsa mot de faror som uppstår till följd av joniserande strålning (EGT L 159, 29.6.1996, s. 1).
(3) Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/18/EG av den 12 mars 2001 om avsiktlig utsättning av genetiskt modifierade organismer i
miljön och om upphävande av rådets direktiv 90/220/EEG (EGT L 106, 17.4.2001, s. 1).
(4) Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/23/EG av den 31 mars 2004 om fastställande av kvalitets- och säkerhetsnormer för dona
tion, tillvaratagande, kontroll, bearbetning, konservering, förvaring och distribution av mänskliga vävnader och celler (EUT L 102,
7.4.2004, s. 48).
(5) Europaparlamentets och rådets direktiv 2002/98/EG av den 27 januari 2003 om fastställande av kvalitets- och säkerhetsnormer för
insamling, kontroll, framställning, förvaring och distribution av humanblod och blodkomponenter och om ändring av direktiv
2001/83/EG (EUT L 33, 8.2.2003, s. 30).
(6) Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/53/EU av den 7 juli 2010 om kvalitets- och säkerhetsnormer för mänskliga organ avsedda
för transplantation (EUT L 207, 6.8.2010, s. 14).
(7) Europaparlamentets och rådets direktiv 2009/41/EG av den 6 maj 2009 om innesluten användning av genetiskt modifierade mikroorga
nismer (EUT L 125, 21.5.2009, s. 75).
Ds 2016:11
Bilaga 1
252
Artikel 92
Prövningsläkemedel, andra produkter och förfaranden som är gratis för försökspersonen
Utan att det påverkar tillämpningen av medlemsstaternas ansvar för att besluta om sin hälso- och sjukvårdspolitik samt
för att organisera och ge hälso- och sjukvård ska kostnaderna för prövningsläkemedel, tilläggsläkemedel, medicintekniska
produkter som används för administrering av dem eller förfaranden som krävs specifikt enligt prövningsprotokollet inte
bäras av försökspersonen, såvida detta inte strider mot nationell rätt i den berörda medlemsstaten.
Artikel 93
Uppgiftsskydd
1.
Medlemsstaterna ska tillämpa direktiv 95/46/EG vid behandling av personuppgifter som utförs i medlemsstaterna i
enlighet med denna förordning.
2.
Förordning (EG) nr 45/2001 ska tillämpas vid behandling av personuppgifter som utförs av kommissionen och
läkemedelsmyndigheten i enlighet med denna förordning.
Artikel 94
Sanktioner
1.
Medlemsstaterna ska fastställa bestämmelser om vilka tillämpliga sanktioner som ska gälla vid överträdelse av
denna förordning och vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att de efterlevs. Sanktionerna ska vara effektiva,
proportionella och avskräckande.
2.
De regler som avses i punkt 1 ska bland annat inriktas på följande:
a) Bristande efterlevnad av bestämmelserna i denna förordning om inlämnande av information som är avsedd att offent
liggöras i EU-databasen.
b) Bristande efterlevnad av bestämmelserna i denna förordning om försökspersonernas säkerhet.
Artikel 95
Civilrättsligt eller straffrättsligt ansvar
Denna förordning påverkar inte nationell rätt och unionsrätten beträffande sponsorns eller prövarnas civilrättsliga och
straffrättsliga ansvar.
KAPITEL XIX
SLUTBESTÄMMELSER
Artikel 96
Upphävande
1.
Direktiv 2001/20/EG ska upphöra att gälla från och med det datum som avses i artikel 99 andra stycket.
2.
Hänvisningar till direktiv 2001/20/EG ska anses som hänvisningar till denna förordning och ska läsas i enlighet
med jämförelsetabellen i bilaga VII.
Artikel 97
Översyn
Fem år efter det datum som avses i artikel 99 andra stycket och vart femte år därefter ska kommissionen överlämna en
rapport om tillämpningen av förordningen till Europaparlamentet och rådet. Denna rapport ska innehålla en bedömning
av hur förordningen påverkat den vetenskapliga och tekniska utvecklingen, tillsammans med utförlig information om de
olika kliniska prövningar som godkänts i enlighet med denna förordning och vilka åtgärder som krävs för att upprätt
hålla den europeiska kliniska forskningens konkurrenskraft. Kommissionen ska, om så är lämpligt, lägga fram ett lagstift
ningsförslag utifrån rapporten, för att uppdatera bestämmelserna i denna förordning.
27.5.2014
L 158/52
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
253
Artikel 98
Övergångsbestämmelse
1.
Genom undantag från artikel 96.1 i denna förordning ska kliniska prövningar för vilka ansökan om tillstånd har
lämnats in före det datum som avses i artikel 99 andra stycket i denna förordning i enlighet med direktiv 2001/20/EG
fortsätta att regleras av det direktivet till och med det datum som infaller tre år därefter.
2.
Genom undantag från artikel 96.1 i denna förordning får de kliniska prövningar för vilka ansökan om tillstånd har
lämnats in mellan sex månader efter offentliggörandet av det meddelande som avses i artikel 82.3 i denna förordning
och 18 månader efter offentliggörandet av det meddelandet eller, om offentliggörandet av det meddelandet sker tidigare
än den 28 november 2015, i de fall ansökan har lämnats in mellan den 28 maj 2016 och den 28 maj 2017, startas i
enlighet med artiklarna 6, 7 och 9 i direktiv 2001/20/EG. Sådana kliniska prövningar ska fortsätta att regleras av det dir
ektivet till och med 42 månader efter offentliggörandet av det meddelande som avses i artikel 82.3 i denna förordning,
eller, om offentliggörandet sker tidigare än 28 november 2015, till och med den 28 maj 2019.
Artikel 99
Ikraftträdande
Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella
tidning.
Den ska tillämpas från och med sex månader efter offentliggörandet av det meddelande som avses i artikel 82.3 men
under inga omständigheter tidigare än den 28 maj 2016.
Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater.
Utfärdad i Strasbourg den 16 april 2014.
På Europaparlamentets vägnar
M. SCHULZ
Ordförande
På rådets vägnar
D. KOURKOULAS
Ordförande
27.5.2014
L 158/53
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
254
BILAGA I
ANSÖKNINGSHANDLINGAR FÖR DEN FÖRSTA ANSÖKAN
A. INLEDNING OCH ALLMÄNNA PRINCIPER
1. Sponsorn ska i tillämpliga fall hänvisa till eventuella tidigare ansökningar. Om dessa ansökningar har lämnats
in av en annan sponsor ska det skriftliga avtalet från den sponsorn lämnas in.
2. Om en klinisk prövning har mer än en sponsor ska detaljerad information om varje sponsorers ansvar ingå i
ansökningshandlingarna.
3. Ansökan ska undertecknas av sponsorn eller en företrädare för sponsorn. Denna namnteckning bekräftar att
sponsorn är förvissad om att
a) den information som tillhandahålls är fullständig,
b) de bifogade dokumenten innehåller en korrekt redogörelse för den tillgängliga informationen,
c) den kliniska prövningen ska genomföras i enlighet med protokollet, och
d) den kliniska prövningen ska genomföras i enlighet med denna förordning.
4. Ansökningshandlingarna för en ansökan som är begränsad till del I i den utredningsrapport som avses i arti
kel 11 ska begränsas till avsnitten B–J i denna bilaga.
5. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 26 ska ansökningshandlingarna för en ansökan som är
begränsad till del II i den utredningsrapport som avses i artikel 11 och ansökningshandlingarna för en ansökan
som avses i artikel 14 begränsas till avsnitten K–R i denna bilaga.
B. FÖLJEBREV
6. I följebrevet ska EU-prövningsnumret och det allmänna prövningsnumret samt den kliniska prövningens karak
teristika anges.
7. Det är dock inte nödvändigt att i följebrevet upprepa information som redan angetts i EU-ansökningsformu
läret, med följande undantag:
a) Om den kliniska försökspopulationen uppvisar specifika särdrag, till exempel om det finns försökspersoner
som inte kan lämna sitt informerade samtycke, underåriga och gravida eller ammande kvinnor.
b) Om den kliniska prövningen innebär att en ny aktiv substans administreras för första gången till människor.
c) Om läkemedelsmyndigheten, en medlemsstat eller ett tredjeland har avgivit ett vetenskapligt yttrande
angående den kliniska prövningen eller prövningsläkemedlet.
d) Om den kliniska prövningen ingår i eller ska ingå i ett pediatriskt prövningsprogram enligt avsnitt II
kapitel 3 i förordning (EG) nr 1901/2006 (om läkemedelsmyndigheten redan har fattat beslut om det pedia
triska prövningsprogrammet ska följebrevet innehålla en länk till beslutet på läkemedelsmyndigheten webb
plats).
e) Om prövningsläkemedel eller tilläggsläkemedel är klassade som narkotiska, psykotropa substanser eller
radioaktiva läkemedel.
f) Om prövningsläkemedlet består av eller innehåller genetiskt modifierade organismer.
g) Om sponsorn har erhållit en klassificering som särläkemedel för prövningsläkemedlet för en sällsynt
sjukdom.
h) En uttömmande förteckning, inklusive den rättsliga statusen, för alla prövningsläkemedel och en förteckning
över alla tilläggsläkemedel.
27.5.2014
L 158/54
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
255
i) En förteckning över de medicintekniska produkter som ska undersökas i den kliniska prövningen men som
inte utgör en del av prövningsläkemedlet samt en förklaring om huruvida de medicintekniska produkterna
är CE-märkta för det avsedda ändamålet.
8. I följebrevet ska anges var i ansökningshandlingarna den information som anges i punkt 7 finns.
9. I följebrevet ska anges om sponsorn betraktar den kliniska prövningen som en klinisk låginterventionspröv
ning, och det ska innehålla en ingående motivering till detta.
10. I följebrevet ska anges om den kliniska prövningens metod kräver att grupper av enskilda försökspersoner
snarare än enskilda försökspersoner utses för att ta emot olika prövningsläkemedel i en klinisk prövning, och
följaktligen huruvida informerat samtycke ska inhämtas genom förenklade förfaranden.
11. I följebrevet ska anges var i ansökningshandlingarna den nödvändiga informationen finns så att det kan
bedömas om en biverkning är en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning (dvs. referenssäkerhetsinforma
tionen).
12. Om en ansökan lämnas in på nytt ska det i följebrevet anges EU-prövningsnumret för den tidigare ansökan om
kliniska prövningar, särskilt markeras vilka ändringar som gjorts jämfört med den tidigare inlämnade ansökan
och, om tillämpligt, ange hur eventuella kvarstående frågor i den första ansökan har lösts.
C. EU-ANSÖKNINGSFORMULÄR
13. EU-ansökningsformuläret, korrekt ifyllt.
D. PRÖVNINGSPROTOKOLL
14. Prövningsprotokollet ska beskriva mål, utformning, metod, statistiska överväganden, syfte och organisation för
den kliniska prövningen.
15. Prövningsprotokollet ska identifieras genom följande:
a) Den kliniska prövningens titel.
b) EU-prövningsnumret.
c) Sponsorns specifika kodnummer för prövningsprotokollet, vilket är specifikt för alla versioner av prövning
sprotokollet (om relevant).
d) Ett datum och versionsnummer som uppdateras vid ändringar.
e) En kort titel eller ett kort namn på prövningsprotokollet.
f) Sponsorns namn och adress samt namn på och de uppgifter som åligger sponsorns företrädare, som är
behörig att underteckna prövningsprotokollet eller eventuella väsentliga ändringar av detta.
16. Prövningsprotokollet ska, om möjligt, vara skrivet i ett lättillgängligt och sökvänligt format, snarare än skan
nade bilder.
17. Prövningsprotokollet ska åtminstone innehålla följande:
a)
En förklaring om att den kliniska prövningen kommer att genomföras i enlighet med prövningsproto
kollet, denna förordning och principerna om god klinisk sed.
b) En uttömmande förteckning över alla prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel.
c) En sammanfattning av resultaten av icke-kliniska studier som kan ha klinisk betydelse och från andra
kliniska prövningar som är relevanta för den kliniska prövningen.
d) En sammanfattning av de kända och potentiella riskerna och den kända och potentiella nyttan, inbegripet
en bedömning av den förväntade nyttan och de förväntade riskerna i enlighet med artikel 6; för försöks
personer som deltar i kliniska prövningar i nödsituationer, ska de vetenskapliga belägg som ligger till
grund för att det kan förväntas att försökspersonens deltagande kan leda till en direkt kliniskt relevant
nytta dokumenteras.
e) Om patienter varit med och utformat den kliniska prövningen, en beskrivning av deras deltagande.
27.5.2014
L 158/55
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
256
f)
En beskrivning och motivering av doseringen, doseringsregimen, administreringsvägen och administre
ringssättet, och behandlingsperioden för alla prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel.
g)
En förklaring om huruvida de prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel som används i den kliniska pröv
ningen är godkända; om de är godkända, huruvida de ska användas i den kliniska prövningen i enlighet
med villkoren i deras godkännande för försäljning samt, om de inte är godkända, en motivering till
användningen av icke godkända tilläggsläkemedel i den kliniska prövningen.
h) En beskrivning av grupper och undergrupper av de försökspersoner som deltar i den kliniska prövningen,
inbegripet, i tillämpliga fall, grupper av försökspersoner med särskilda behov (exempelvis ålder, kön, friska
och frivilliga försökspersoner, försökspersoner med sällsynta eller mycket sällsynta sjukdomar).
i)
Hänvisningar till litteratur och data som är relevanta för den kliniska prövningen och som ger bakgrunds
information till den kliniska prövningen.
j) En analys av den kliniska prövningens relevans så att en bedömning kan göras i enlighet med artikel 6.
k) En beskrivning av vilken typ av klinisk prövning som ska genomföras och en analys av prövningens
utformning (inbegripet ett schematiskt diagram av prövningens utformning, förfaranden och steg, om det
är motiverat).
l) En specificering av de primära utfallsmåtten och de sekundära utfallsmåtten, om det finns några, som ska
mätas under den kliniska prövningen.
m) En beskrivning av de åtgärder som vidtagits för att minimera felkällor, inbegripet, om tillämpligt, randomi
sering och blindning.
n) En beskrivning av den förväntade varaktigheten av försökspersonens deltagande och en beskrivning av
ordningsföljden för och varaktigheten av alla perioder i den kliniska prövningen, inbegripet uppföljning,
om tillämpligt.
o) En klar och entydig angivelse av vad som utgör den berörda prövningens slut och, om det inte är det
datum den sista försökspersonen gör sitt sista besök, en specificering av det beräknade slutdatum för
prövningen.
p)
En beskrivning av kriterierna för att avbryta delar av den kliniska prövningen eller hela den kliniska pröv
ningen.
q) Rutiner för upprätthållandet av randomiseringskoder för behandlingen i den kliniska prövningen och
förfaranden för att bryta mot koderna, om tillämpligt.
r) En beskrivning av förfaranden för identifiering av data som ska betraktas som källuppgifter och som ska
registreras direkt i försökspersonsformulären.
s)
En beskrivning av rutinerna för att uppfylla tillämpliga regler för insamling, lagring och framtida använd
ning av biologiska prover från försökspersoner, om tillämpligt, såvida de inte anges i ett separat doku
ment.
t) En beskrivning av åtgärder för spårning, lagring, destruering och återlämnande av prövningsläkemedlet
och det icke godkända tilläggsläkemedlet i enlighet med artikel 51.
u) En beskrivning av den statistiska metod som ska användas, inbegripet, om tillämpligt,
— tidpunkten för eventuella planerade delanalyser och antalet anmälda försökspersoner,
— skälen till valet av urvalsstorlek,
— beräkningar av den kliniska prövningens statistiska värde och kliniska relevans,
— den signifikansnivå som ska tillämpas,
— kriterier för den kliniska prövningens avslutande,
— förfaranden för att redovisa saknade, oanvända och falska data och för att rapportera eventuella avvi
kelser från den ursprungliga statistiska planen, och
— urval av försökspersoner som ska ingå i analyserna.
27.5.2014
L 158/56
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
257
v) En beskrivning av uteslutnings- och urvalskriterier för försökspersoner, däribland kriterier för att avsluta
enskilda försökspersoners behandling eller deltagande i den kliniska prövningen.
w) En beskrivning av förfaranden med anknytning till avslutande av försökspersoners behandling eller delta
gande i kliniska prövningar, inbegripet förfaranden för insamling av uppgifter avseende sådana försöksper
soner, förfaranden för ersättning av försökspersoner och uppföljning av försökspersoner som har avbrutit
behandlingen eller den kliniska prövningen.
x) En motivering till att man inkluderat försökspersoner som inte kan lämna sitt informerade samtycke till
att delta i prövningen eller andra specifika populationsgrupper, till exempel underåriga.
y) En motivering till köns- och åldersfördelningen bland försökspersonerna, om ett visst kön eller en viss
åldersgrupp inte deltar i eller är underrepresenterade i den kliniska prövningen, en förklaring av orsakerna
och en motivering till dessa uteslutningskriterier.
z) En detaljerad beskrivning av förfarandet för rekrytering och inhämtande av informerat samtycke, särskilt
när försökspersoner inte kan lämna sitt informerade samtycke.
aa) En beskrivning av de behandlingar, däribland läkemedel, som är tillåtna eller otillåtna, före eller under den
kliniska prövningen.
ab) En beskrivning av ansvarsförfarandena för tillhandahållande och administrering av läkemedel till försöks
personer, däribland förfaranden för blindning, om tillämpligt.
ac) En beskrivning av förfarandena för övervakning av försökspersonernas följsamhet, om tillämpligt.
ad) En beskrivning av hur övervakningen av genomförandet av den kliniska prövningen ska organiseras.
ae) En beskrivning av planen för hur vård ska tillhandahållas försökspersonerna sedan deras deltagande i den
kliniska prövningen avslutats, om sådan extra vård krävs på grund av försökspersonernas deltagande i den
kliniska prövningen, och om den skiljer sig från vad som normalt kan förväntas för det medicinska till
ståndet i fråga.
af) En specificering av effektivitets- och säkerhetsparametrar samt metoder och tidpunkt för bedömning, regi
strering och analys av dessa parametrar.
ag) En beskrivning av etiska överväganden med anknytning till den kliniska prövningen om dessa inte har
beskrivits någon annanstans.
ah) En förklaring från sponsorn (antingen i prövningsprotokollet eller i ett separat dokument) där det fastslås
att prövarna och de institutioner som är involverade i den kliniska prövningen båda kommer att tillåta
övervakning, granskning och myndighetstillsyn med anknytning till den kliniska prövning, däribland till
handahållande av direkt tillgång till källuppgifter och dokument.
ai) En beskrivning av riktlinjerna för publicering.
aj) En väl underbyggd motivering till att en sammanfattning av resultaten av de kliniska prövningarna ska få
lämnas in efter mer än ett år.
ak) En beskrivning av de åtgärder man vidtagit för att följa tillämpliga regler om skydd av personuppgifter,
särskilt de tekniska och organisatoriska åtgärder som kommer att vidtas för att förhindra obehörig
åtkomst, obehörigt röjande, obehörig spridning eller ändring samt förlust av information och personupp
gifter.
al) En beskrivning av de åtgärder som kommer att vidtas för att säkerställa att sekretessen när det gäller
försökspersonernas journaler och personuppgifter vid kliniska prövningar bevaras.
am) En beskrivning av de åtgärder som kommer att vidtas vid eventuella brott mot uppgiftsskyddet i syfte att
lindra möjliga negativa följder.
18. Om en klinisk prövning genomförs med en aktiv substans som finns tillgänglig i unionen under olika varu
märken, får behandlingen i prövningsprotokollet definieras endast med avseende på den aktiva substansen eller
den anatomiska, terapeutiska och kemiska koden (ATC-kod) (nivå 3–5) och varumärket behöver inte anges för
varje produkt.
27.5.2014
L 158/57
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
258
19. När det gäller anmälningar av incidenter ska det i prövningsprotokollet anges vilka kategorier av
a) incidenter eller onormala laboratorieresultat som är avgörande för säkerhetsbedömningen och som prövaren
måste rapportera till sponsorn och
b) allvarliga incidenter som prövaren inte omedelbart måste rapportera till sponsorn.
20. I prövningsprotokollet ska följande förfaranden beskrivas:
a) Hur incidenter kan upptäckas och registreras av prövaren, och prövarens rapportering av relevanta inci
denter till sponsorn.
b) Prövarens rapportering till sponsorn av de allvarliga incidenter som i prövningsprotokollet identifierats som
att de inte kräver någon omedelbar rapportering.
c) Sponsorns rapportering av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar till den europeiska databasen
Eudravigilance.
d) Uppföljning av försökspersoner efter allvarliga biverkningar samt vilken typ av uppföljning och dess varak
tighet.
21. Om sponsorn avser att lämna in en enda säkerhetsrapport om alla prövningsläkemedel som använts vid den
kliniska prövningen, i enlighet med artikel 43.2, ska orsakerna till detta anges i prövningsprotokollet.
22. Frågor som rör märkning och avblindning av ett prövningsläkemedel ska i tillämpliga fall tas upp i prövning
sprotokollet.
23. Prövningsprotokollet ska om tillämpligt åtföljas av arbetsordningen för säkerhetskommittén.
24. Prövningsprotokollet ska åtföljas av en sammanfattning av protokollet.
E. PRÖVARHANDBOK
25. En prövarhandbok, som har sammanställts i enlighet med forskningsläget och internationella riktlinjer, ska
lämnas in.
26. Prövarhandboken syftar till att ge prövarna och andra som är delaktiga i den kliniska prövningen information
som kan underlätta deras förståelse av den logiska grunden för och möjligheter att uppfylla kraven i centrala
punkter i prövningsprotokollet, t.ex. dosering, doseringsintervall, administreringsmetoder och förfaranden för
övervakning av säkerheten.
27. Informationen i prövarhandboken ska presenteras i en kortfattad, enkel, objektiv, välavvägd och saklig stil som
en kliniker eller prövare kan förstå och som gör att denne opartiskt kan bedöma nytta och risk för att fastställa
huruvida den föreslagna kliniska prövningen är lämplig. Prövarhandboken ska sammanställas utifrån all till
gänglig information och alla bevis som stöder den logiska grunden för den föreslagna kliniska prövningen och
den säkra användningen av prövningsläkemedlet i den kliniska prövningen; den ska presenteras i form av
sammanfattningar.
28. Om prövningsläkemedlet godkänns och används i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning ska
den godkända produktresumén utgöra prövarhandboken. Om användningsvillkoren i den kliniska prövningen
skiljer sig från dem som godkänts ska produktresumén kompletteras med en sammanfattning av de relevanta
icke-kliniska och kliniska data som stöder användningen av prövningsläkemedlet i den kliniska prövningen.
Om prövningsläkemedlet endast identifieras i prövningsprotokollet genom sin aktiva substans ska sponsorn
välja en produktresumé som motsvarar prövarhandboken för alla läkemedel som innehåller den aktiva
substansen och som använts på något prövningsställe där de kliniska prövningarna genomförts.
29. I fråga om multinationella kliniska prövningar där det läkemedel som ska användas i varje berörd medlemsstat
är det läkemedel som har godkänts på nationell nivå, och då produktresumén skiljer sig åt mellan de berörda
medlemsstaterna, ska sponsorn välja en produktresumé vilken ska gälla för hela den kliniska prövningen.
Denna produktresumé ska vara den som bäst garanterar patientsäkerheten.
27.5.2014
L 158/58
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
259
30. Om prövarhandboken inte är en produktresumé ska den innehålla ett lätt identifierbart avsnitt kallat referenssä
kerhetsinformation. I enlighet med punkterna 10–11 i bilaga III ska referenssäkerhetsinformationen innehålla
produktinformation om prövningsläkemedlet och om hur man fastställer vilka biverkningar som ska anses
som förväntade biverkningar samt uppgifter om dessa biverkningars frekvens och karaktär.
F.
DOKUMENTATION RÖRANDE ÖVERENSSTÄMMELSE MED GOD TILLVERKNINGSSED I FRÅGA OM PRÖVNINGSLÄKE
MEDLET
31. När det gäller dokumentation rörande överensstämmelse med god tillverkningssed ska följande gälla:
32. Ingen dokumentation behöver lämnas in om prövningsläkemedlet är godkänt och inte har ändrats, vare sig det
tillverkas i unionen eller inte.
33. Om prövningsläkemedlet inte är godkänt och inte har något godkännande för försäljning från ett tredje land
som är anslutet till International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharma
ceuticals for Human Use (ICH) samt inte tillverkas i unionen, ska följande dokumentation lämnas in:
a) En kopia av det tillstånd som avses i artikel 61.
b) Certifiering av den person i unionen med särskild kompetens som ansvarar för att tillverkningen är förenlig
med god tillverkningssed som minst motsvarar god tillverkningssed i unionen, såvida det inte finns särskilda
överenskommelser som fastställs i avtalen om ömsesidigt erkännande mellan unionen och tredjeländer.
34. I alla andra fall ska en kopia av det tillstånd som avses i artikel 61 lämnas in.
35. När det gäller processer med anknytning till prövningsläkemedel som anges i artikel 61.5, som inte omfattas
av ett tillstånd i enlighet med artikel 61 ska det lämnas in dokumentation som visar överensstämmelse med de
krav som avses i artikel 61.6.
G. Dokumentation Rörande Prövningsläkemedlet
36. I dokumentationen rörande prövningsläkemedlet ska det finnas information om kvaliteten på berörda pröv
ningsläkemedel, tillverkning och kontroll av prövningsläkemedlet samt data från icke-kliniska prövningar och
från dess kliniska bruk.
1.1 Data rörande prövningsläkemedlet
Inledning
37. Beträffande uppgifter kan dokumentationen om prövningsläkemedlet ersättas av annan dokumentation som
kan lämnas för sig själv eller tillsammans med en förenklad dokumentation om prövningsläkemedlet. Närmare
uppgifter om denna så kallade förenklade dokumentation om prövningsläkemedlet finns i avsnitt 1.2 "Förenklad
dokumentation om prövningsläkemedlet genom hänvisning till annan dokumentation".
38. Varje avsnitt i dokumentationen om prövningsläkemedlet ska inledas med en detaljerad innehållsförteckning
och en ordlista.
39. Informationen i dokumentationen om prövningsläkemedlet ska vara koncis. Dokumentationen om prövningslä
kemedlet får inte vara onödigt omfattande. Uppgifterna bör helst lämnas i tabellform med kortfattade beskriv
ningar av de viktigaste punkterna.
Kvalitetsdata
40. Uppgifterna om kvaliteten ska ställas upp i en logisk ordning såsom i modul 3 i Common Technical Document
(det gemensamma tekniska dokumentet).
Icke-kliniska farmakologiska och toxikologiska data
41. Dokumentationen om prövningsläkemedlet ska också innehålla sammanfattningar av icke-kliniska farmakolo
giska och toxikologiska data om alla prövningsläkemedel som används i den kliniska prövningen i enlighet med
internationella riktlinjer. Den ska också innehålla en referensförteckning över genomförda studier och lämpliga
litteraturhänvisningar. När så är lämpligt bör uppgifterna lämnas in i tabellform med kortfattade beskrivningar
där de viktigaste punkterna tas upp. Sammanfattningarna av de studier som genomförts ska möjliggöra en
bedömning av studiens lämplighet och av huruvida studien har genomförts i enlighet med ett godtagbart proto
koll.
27.5.2014
L 158/59
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
260
42. Icke-kliniska farmakologiska och toxikologiska data ska ställas upp i en logisk ordning såsom i modul 4 i
Common Technical Document (det gemensamma tekniska dokumentet).
43. Dokumentationen om prövningsläkemedlet ska innehålla en kritisk analys av data, däribland en motivering till
att vissa data kan ha utelämnats och en bedömning av produktens säkerhet i samband med den föreslagna
kliniska prövningen, snarare än en rent faktamässig sammanfattning av de genomförda studierna.
44. Dokumentationen om prövningsläkemedlet ska innehålla en redogörelse för status när det gäller god laborato
riesed eller motsvarande standarder enligt artikel 25.3.
45. Det testmaterial som används i toxicitetsstudier ska vara representativt för det material som används i de
kliniska prövningarna vad gäller de kvalitativa och kvantitativa föroreningsprofilerna. Beredningen av testmate
rialet ska vara föremål för sådana kontroller som krävs för att garantera detta och därmed stödja studiens
giltighet.
Data från tidigare kliniska prövningar och prövningar på människor
46. Data från tidigare kliniska prövningar och prövningar på människor ska ställas upp i en logisk ordning såsom i
modul 5 i Common Technical Document (det gemensamma tekniska dokumentet).
47. Detta avsnitt ska innehålla sammanfattningar av alla tillgängliga uppgifter från tidigare kliniska prövningar och
prövningar på människor med prövningsläkemedlen.
Avsnittet ska innehålla ett uttalande om huruvida dessa tidigare kliniska prövningar är förenliga med god klinisk
sed och en hänvisning till det införande i ett offentligt register som avses i artikel 25.6.
Övergripande risk- och nyttobedömning
48. Detta avsnitt ska innehålla en kortfattad integrerad sammanfattning med en kritisk analys av icke-kliniska och
kliniska data i relation till de potentiella riskerna och den potentiella nyttan med prövningsläkemedlet i den
föreslagna kliniska prövningen, om inte denna information redan lämnats i prövningsprotokollet. I det senare
fallet ska en korshänvisning göras till det berörda avsnittet i prövningsprotokollet. I texten ska det anges om
studier avslutats i förtid, tillsammans med en redogörelse för skälen. Vid alla utvärderingar av förutsebara risker
och förväntad nytta när det gäller studier på underåriga eller vuxna som inte har beslutskompetens ska de
särskilda bestämmelser som fastställs i denna förordning beaktas.
49. I förekommande fall ska säkerhetsmarginalerna diskuteras med avseende på den relativa systemiska exponer
ingen för prövningsläkemedlet, helst på grundval av data om arean under kurvan (AUC) eller om den högsta
koncentrationen (Cmax), beroende på vilket som anses vara mest relevant, snarare än med avseende på den
dosering som tillämpas. Även den kliniska relevansen av alla resultat i de icke-kliniska och kliniska studierna
och eventuella rekommendationer om vidare övervakning av effekterna av och säkerheten hos de kliniska pröv
ningarna ska diskuteras.
1.2 Förenklad dokumentation om prövningsläkemedlet genom hänvisning till annan dokumentation
50. Sökanden får hänvisa till annan dokumentation som lämnats in för sig eller tillsammans med en förenklad
dokumentation om prövningsläkemedlet.
Möjlighet att hänvisa till prövarhandboken
51. Sökanden kan antingen lämna fristående dokumentation om prövningsläkemedlet eller göra en korshänvisning
till prövarhandboken för referenssäkerhetsinformationen och sammanfattningarna av de prekliniska och kliniska
delarna av dokumentationen om prövningsläkemedlet. I det senare fallet ska sammanfattningarna av preklinisk
och klinisk information omfatta data, helst i tabellform, som är tillräckligt detaljerade för att bedömarna ska
kunna fatta ett beslut om prövningsläkemedlets eventuella toxicitet och om säkerheten vid användning av det i
den föreslagna kliniska prövningen. Om någon särskild aspekt av prekliniska eller kliniska data kräver en detal
jerad expertförklaring eller en analys utöver vad som normalt skulle ingå i prövarhandboken, ska sökanden
lämna preklinisk och klinisk information som en del av dokumentationen om prövningsläkemedlet.
Möjlighet att hänvisa till produktresumén
52. Sökanden kan lämna in den version av produktresumén som gäller vid tidpunkten för ansökan som dokumen
tation om prövningsläkemedlet i sådana fall då prövningsläkemedlet är godkänt för försäljning. De exakta
kraven anges i tabell 1. Om ny data tillhandahålls bör det anges tydligt.
27.5.2014
L 158/60
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
261
Tabell 1: Innehållet i den förenklade dokumentationen om prövningsläkemedlet
Typer av tidigare bedömning
Kvalitetsdata
Icke-kliniska data
Kliniska data
Prövningsläkemedlet är godkänt eller har ett godkän
nande för försäljning i ett ICH-land och används i den
kliniska prövningen
— enligt villkoren i produktresumén,
Produktresumé
— utan hänsyn till villkoren i produktresumén,
Produktresumé
Om tillämpligt
Om tillämpligt
— efter ändring (exempelvis blindning)
P+A
Produktresumé
Produktresumé
En annan beredningsform eller styrka av prövningsläke
medlet är godkänd eller har ett godkännande för försälj
ning i ett ICH-land, och prövningsläkemedlet distribu
eras av innehavaren av godkännandet för försäljning
Produktresumé
+P+A
Ja
Ja
Prövningsläkemedlet är inte godkänt och har inget
godkännande för försäljning i ett ICH-land men den
aktiva substansen ingår i ett läkemedel som är godkänt
för försäljning och
— distribueras av samma tillverkare,
Produktresumé
+P+A
Ja
Ja
— distribueras av en annan tillverkare
Produktresumé
+S+P+A
Ja
Ja
Prövningsläkemedlet har varit föremål för en tidigare
ansökan om klinisk prövning och har beviljats tillstånd
i den berörda medlemsstaten samt har inte ändrats och
— inga nya uppgifter har tillgängliggjorts sedan den
senaste ändringen av ansökan om klinisk prövning,
Hänvisning till den tidigare inlämnade ansökan
— nya uppgifter har tillgängliggjorts sedan den senaste
ändringen av ansökan om klinisk prövning,
Nya uppgifter
Nya uppgifter
Nya uppgifter
— används under andra omständigheter
Om tillämpligt
Om tillämpligt
Om tillämpligt
(S: Uppgifter om den aktiva substansen; P: Uppgifter om prövningsläkemedlet; A: Ytterligare information om anläggning och
utrustning, utvärdering av främmande agens säkerhet, nya hjälpämnen och lösningsmedel för rekonstituering samt spädnings
medel)
53. Om prövningsläkemedlet definieras i protokollet med avseende på den aktiva substansen eller ATC-koden (se
punkt 18) kan sökanden ersätta dokumentationen om prövningsläkemedlet med en representativ produktre
sumé för varje aktiv substans/aktiv substans som rör denna ATC-grupp. Sökanden kan alternativt lämna ett
kollationerat dokument med uppgifter som motsvarar uppgifterna i den representativa produktresumén för
varje aktiv substans som kan användas som prövningsläkemedel i den kliniska prövningen.
1.3 Dokumentation om prövningsläkemedel vid placeboanvändning
54. Om prövningsläkemedlet är ett placebopreparat ska informationskraven begränsas till uppgifter om kvaliteten.
Ingen ytterligare dokumentation krävs om placebopreparatet har samma sammansättning som det testade pröv
ningsläkemedlet (med undantag för den aktiva substansen), tillverkas av samma tillverkare och inte är sterilt.
27.5.2014
L 158/61
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
262
H. DOKUMENTATION OM TILLÄGGSLÄKEMEDEL
55. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 65 ska dokumentationskraven som anges i avsnitten F och G
även gälla för tilläggsläkemedel. Om tilläggsläkemedlet har godkänts i den berörda medlemsstaten ska dock
ingen ytterligare information krävas.
I.
VETENSKAPLIGA YTTRANDEN OCH PEDIATRISKT PRÖVNINGSPROGRAM
56. En kopia ska lämnas av sammanfattningen (om tillgänglig) av det vetenskapliga yttrandet från läkemedelsmyn
digheten eller från någon av medlemsstaterna eller ett tredjeland beträffande den kliniska prövningen.
57. Om den kliniska prövningen ingår i ett överenskommet pediatriskt prövningsprogram ska en kopia av läkeme
delsmyndighetens beslut om överenskommelsen rörande det pediatriska prövningsprogrammet och yttrandet
från den pediatriska kommittén lämnas in, om inte dessa dokument i sin helhet är tillgängliga via internet. I
det senare fallet räcker det med en länk till denna dokumentation i följebrevet (se avsnitt B).
J.
INNEHÅLLET I MÄRKNINGEN AV PRÖVNINGSLÄKEMEDEL
58. En beskrivning av innehållet i märkningen av prövningsläkemedlet i enlighet med bilaga VI ska tillhandahållas.
K. REKRYTERINGSFÖRFARANDEN (INFORMATION PER BERÖRD MEDLEMSSTAT)
59. Om detta inte beskrivs i protokollet ska det finnas ett separat dokument som innehåller en detaljerad beskriv
ning av de förfaranden som gäller för urval av försökspersoner och tydligt anger vad det första rekryterings
steget är.
60. Om rekrytering av försökspersoner sker genom annonsering ska kopior av annonsmaterialet lämnas in, inklu
sive eventuellt tryckt material och ljud- eller bildinspelningar. De förfaranden som föreslås för hantering av
svaren på annonsen ska beskrivas. Detta inbegriper kopior på meddelanden som använts för att bjuda in
försökspersoner till att delta i den kliniska prövningen och åtgärderna när det gäller information eller rådgiv
ning till de respondenter som konstaterats inte vara lämpliga att ingå i den kliniska prövningen.
L. INFORMATION OM FÖRSÖKSPERSONER, BLANKETT FÖR INFORMERAT SAMTYCKE OCH FÖRFARANDE FÖR INFORMERAT
SAMTYCKE (INFORMATION PER BERÖRD MEDLEMSSTAT)
61. All information som lämnas till försökspersonerna (eller, i tillämpliga fall, till deras lagligen utsedda ställföreträ
dare) innan de beslutar sig för att delta eller avstå från att delta ska lämnas in tillsammans med blanketten för
skriftligt informerat samtycke, eller på annat lämpligt sätt att registrera informerat samtycke enligt artikel 29.1.
62. En beskrivning av förfarandena rörande informerat samtycke ska lämnas in för alla försökspersoner och i
synnerhet vid följande tillfällen:
a) Vid kliniska prövningar med försökspersoner som är underåriga eller personer som inte är beslutskompe
tenta ska förfarandena för att inhämta informerat samtycke från lagligen utsedda ställföreträdare och för
dessa försökspersoners deltagande beskrivas.
b) Om ett förfarande med samtycke som bevittnas av ett oberoende vittne ska användas, ska det finnas rele
vant information om skälet till att ett oberoende vittne används, valet av oberoende vittne och om det förfa
rande som ska användas för att inhämta informerat samtycke.
c) När det rör sig om kliniska prövningar i nödsituationer enligt artikel 35 ska det beskrivas vilket förfarande
som ska användas för att inhämta informerat samtycke från försökspersonen eller hans eller hennes lagligen
utsedda ställföreträdare för att fortsätta den kliniska prövningen.
d) När det rör sig om kliniska prövningar i nödsituationer enligt artikel 35 ska det beskrivas vilka förfaranden
som har följts för att bestämma hur akut situationen är och för att dokumentera den.
e) När det rör sig om kliniska prövningar där den metod som används kräver att grupper av enskilda försöks
personer, snarare än enskilda försökspersoner, utses för att motta olika prövningsläkemedel som avses i arti
kel 30 vid en klinisk prövning och, som en följd därav, förenklade förfaranden används för att inhämta
informerat samtycke, ska de förenklade förfarandena beskrivas.
63. I de fall som anges i punkt 62 ska den information som ges till försökspersonen och till hans eller hennes
lagligen utsedda ställföreträdare lämnas in.
27.5.2014
L 158/62
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
263
M. PRÖVARENS LÄMPLIGHET (INFORMATION PER BERÖRD MEDLEMSSTAT)
64. En förteckning ska lämnas över de prövningsställen man planerar att använda för den kliniska prövningen,
namn på och befattning för de ansvariga prövarna och uppgifter om det planerade antalet försökspersoner på
prövningsställena.
65. En beskrivning av prövarnas kvalifikationer i en aktuell meritförteckning ska lämnas in tillsammans med andra
relevanta dokument. Eventuell tidigare utbildning i principerna för god klinisk sed eller erfarenhet från arbete
med kliniska prövningar och vård ska beskrivas.
66. Alla omständigheter som kan misstänkas påverka opartiskheten hos prövarna ska redovisas, exempelvis ekono
miska intressen och institutionell tillhörighet.
N. PRÖVNINGSSTÄLLENAS LÄMPLIGHET (INFORMATION PER BERÖRD MEDLEMSSTAT)
67. Ett vederbörligen motiverat skriftligt uttalande rörande lämpligheten hos prövningsställena och hur de är
anpassade till prövningsläkemedlets karaktär och bruk, inklusive en beskrivning av lämpligheten hos lokaler,
utrustning och mänskliga resurser samt en beskrivning av expertkunnande, ska lämnas in av den klinik- eller
institutionschef som förestår prövningsstället eller av någon annan ansvarig person, enligt det system som
gäller i den berörda medlemsstaten.
O. BEVIS PÅ FÖRSÄKRINGSSKYDD ELLER SKADEERSÄTTNINGSGARANTI (INFORMATION PER BERÖRD MEDLEMSSTAT)
68. Bevis på försäkringsskydd eller skadeersättningsgaranti ska lämnas in, om tillämpligt.
P.
FINANSIELLA OCH ÖVRIGA BESTÄMMELSER (INFORMATION PER BERÖRD MEDLEMSSTAT)
69. En kortfattad beskrivning av finansieringen av den kliniska prövningen.
70. Uppgifter om finansiella transaktioner och ersättning till försökspersoner samt prövare och prövningsställe för
deltagandet i den kliniska prövningen ska lämnas in.
71. En beskrivning av alla övriga avtal mellan sponsorn och prövningsstället ska lämnas in.
Q. BETALNINGSBEVIS (INFORMATION PER BERÖRD MEDLEMSSTAT)
72. Betalningsbevis ska lämnas in, om tillämpligt.
R. BEVIS PÅ ATT UPPGIFTER KOMMER ATT BEHANDLAS I ENLIGHET MED UNIONSRÄTTEN SOM AVSER UPPGIFTSSKYDD
73. Ett uttalande från sponsorn eller sponsorns företrädare om att uppgifter kommer att samlas in och behandlas i
enlighet med direktiv 95/46/EEG ska tillhandahållas.
27.5.2014
L 158/63
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
264
BILAGA II
ANSÖKNINGSHANDLINGAR FÖR VÄSENTLIG ÄNDRING
A. INLEDNING OCH ALLMÄNNA PRINCIPER
1. Om en väsentlig ändring avser mer än en klinisk prövning med samma sponsor och samma prövningsläkemedel,
får sponsorn lämna in en enda tillståndsansökan för den väsentliga ändringen. Följebrevet ska innehålla en
förteckning över alla kliniska prövningar som berörs av ansökan om väsentlig ändring, med officiella ID-nummer
och respektive EU-prövningsnummer för var och en av dessa kliniska prövningar.
2. Ansökan ska undertecknas av sponsorn eller en företrädare för sponsorn. Denna namnteckning ska bekräfta att
sponsorn är förvissad om att
a) den information som tillhandahålls är fullständig,
b) de bifogade dokumenten innehåller en korrekt redogörelse för den tillgängliga informationen och
c) den kliniska prövningen kommer att genomföras i enlighet med den ändrade dokumentationen.
B. FÖLJEBREV
3. Ett följebrev med följande information:
a) I ärenderaden anges EU-prövningsnumret med den kliniska prövningens beteckning och den väsentliga
ändringens kodnummer, vilket möjliggör en unik identifikation av den väsentliga ändringen och vilket ska
användas genomgående i hela ansökan.
b) Identifiering av sökanden.
c) Identifiering av den väsentliga ändringen (sponsorns ändringskodnummer och datum), varvid ändringen kan
hänföra sig till flera ändringar i prövningsprotokollet eller det vetenskapliga underlaget.
d) Angivande, framhävt genom en särskild markering, av eventuella särskilda frågor avseende ändringen; där ska
också anges var den berörda informationen eller texten finns i de ursprungliga ansökningshandlingarna.
e) Angivande av eventuell information som inte finns i ansökningsformuläret för ändringar och som kan påverka
risken för försökspersonerna.
f) I tillämpliga fall en förteckning över alla kliniska prövningar som ändrats väsentligt, med deras EU-prövning
snummer och respektive ändringskodnummer.
C. ANSÖKNINGSFORMULÄR FÖR ÄNDRINGAR
4. Ansökningsformuläret, korrekt ifyllt.
D. BESKRIVNING AV ÄNDRINGEN
5. Ändringen ska presenteras och beskrivas på följande sätt:
a) Genom ett utdrag från de dokument som ska ändras, med de tidigare och nya ordalydelserna, försedda med
ändringsmarkeringar, liksom ett utdrag som endast visar den nya ordalydelsen, samt en förklaring till ändring
arna.
b) Utan att det påverkar tillämpningen av led a, en ny version av hela dokumentet om ändringarna är så omfat
tande eller långtgående att de motiverar detta (i sådana fall ska i en kompletterande tabell anges vilka ändringar
som dokumenten har genomgått, varvid identiska ändringar kan grupperas tillsammans).
6. Den nya versionen av dokumentet ska identifieras med hjälp av datum och ett uppdaterat versionsnummer.
E. STÖDJANDE uppgifter
7. Om tillämpligt ska kompletterande stödjande uppgifter åtminstone inkludera
a) sammanfattningar av uppgifter,
b) en uppdaterad övergripande risk-/nyttobedömning,
27.5.2014
L 158/64
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
265
c) möjliga konsekvenser för försökspersoner som redan deltar i den kliniska prövningen,
d) möjliga konsekvenser för utvärderingen av resultatet,
e) dokument med anknytning till eventuella ändringar av den information som ges till försökspersonerna eller
deras lagligen utsedda företrädare, förfarandet för informerat samtycke, blanketterna för informerat samtycke,
informationsblad eller inbjudan och
f) en motivering till planerade ändringarna i ansökan om väsentliga ändringar.
F. UPPDATERING AV EU-ANSÖKNINGSFORMULÄRET
8. Om en väsentlig ändring innebär att uppgifter i det EU-ansökningsformulär som avses i bilaga I ändras ska en
reviderad version av formuläret lämnas in. De områden som berörs av den väsentliga ändringen ska framhävas
genom en särskild markering i det reviderade formuläret.
G. BETALNINGSBEVIS (INFORMATION PER BERÖRD MEDLEMSSTAT)
9. Betalningsbevis ska lämnas in, om tillämpligt.
27.5.2014
L 158/65
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
266
BILAGA III
SÄKERHETSRAPPORTERING
1. PRÖVARENS RAPPORTERING AV ALLVARLIGA INCIDENTER TILL SPONSORN
1. Prövaren behöver inte aktivt övervaka de försökspersoner som han eller hon behandlat med tanke på inci
denter sedan den kliniska prövningen har avslutats för deras del, förutom om något annat anges i prövning
sprotokollet.
2.
SPONSORNS RAPPORTERING AV MISSTÄNKTA OFÖRUTSEDDA ALLVARLIGA BIVERKNINGAR TILL LÄKEMEDELSMYNDIG
HETEN I ENLIGHET MED ARTIKEL 42
2.1 Incidenter och orsakssamband
2. Medicineringsfel, graviditet och användningar utöver vad som anges i prövningsprotokollet, inklusive felanvänd
ning och missbruk av läkemedlet, ska omfattas av samma rapporteringsskyldighet som biverkningar.
3. För att avgöra om en incident är en biverkning ska beaktas om det finns en skälig möjlighet att fastställa ett
orsakssamband mellan incidenten och prövningsläkemedlet utifrån analysen av tillgängliga bevis.
4. Om den rapporterande prövaren inte lämnar någon information om orsakssamband ska sponsorn samråda
med den rapporterande prövaren och uppmuntra till att uttrycka en ståndpunkt i denna fråga. Den bedömning
om orsakssamband som prövaren ger måste beaktas av sponsorn. Om sponsorn inte samtycker med prövarens
bedömning av orsakssamband, ska både prövarens och sponsorns synpunkt tas med i rapporten.
2.2 Förutsedd/Oförutsedd och referenssäkerhetsinformation
5. För att avgöra om en incident är oförutsedd ska man beakta om incidenten tillför ny signifikant information
om specificitet, ökning av förekomst eller allvarlighet hos en tidigare dokumenterad känd allvarlig biverkning.
6. Sponsorn anger sannolikheten för biverkningar i referenssäkerhetsinformationen. Sannolikheten ska bedömas
utifrån tidigare observerade incidenter med den aktiva substansen, inte på grundval av läkemedlets förväntade
farmakologiska egenskaper eller incidenter med anknytning till försökspersonens sjukdom.
7. Referenssäkerhetsinformationen ska finnas i produktresumén eller i prövarhandboken. I följebrevet ska det
finnas en hänvisning till var i ansökningshandlingarna referenssäkerhetsinformationen finns. Om prövningsläke
medlet har godkänts för försäljning i flera berörda medlemsstater och därmed har olika produktresuméer, ska
sponsorn utgå från försökspersonernas säkerhet vid valet av den lämpligaste produktresumén för referenssäker
hetsinformationen.
8. Referenssäkerhetsinformationen kan ändras medan en klinisk prövning pågår. Vid rapportering av misstänkta
oförutsedda allvarliga biverkningar gäller den version av referenssäkerhetsinformationen som är i kraft när den
berörda biverkningen inträffar. En ändring av referenssäkerhetsinformationen påverkar således antalet biverk
ningar som ska rapporteras som misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar. När det gäller den referenssä
kerhetsinformation som ska användas för den årliga säkerhetsrapporten, se avsnitt 3 i denna bilaga.
9. Om den rapporterande prövaren har tillhandahållit information om sannolikhet ska sponsorn beakta denna
information.
2.3 Information vid rapportering av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar
10. Denna information ska omfatta minst
a) giltigt EU-prövningsnummer,
b) sponsorns studienummer,
c) en identifierbar kodad försöksperson,
d) en identifierbar rapportör,
e) en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning,
f) ett misstänkt prövningsläkemedel (inklusive den aktiva substansens namnkod),
g) en bedömning av orsakssamband.
27.5.2014
L 158/66
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
267
11. För att kunna behandla rapporten elektroniskt på ett korrekt sätt ska dessutom följande administrativ informa
tion ges:
a) Unikt ID för avsändarens (fallets) säkerhetsrapport.
b) Datumet då de första uppgifterna mottogs från den primära källan.
c) Mottagningsdatumet för den senaste informationen.
d) Fallets världsunika ID-nummer.
e) Avsändarens ID.
2.4 Uppföljningsrapporter om misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar
12. Om den första rapporten av en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning som avses i artikel 42.2 a (som leder
till döden eller är livshotande) är ofullständig, exempelvis om sponsorn inte har tillhandahållit alla uppgifter
inom sju dagar, ska sponsorn lämna en fullständig rapport baserad på de första uppgifterna inom ytterligare
åtta dagar.
13. Tidsfristen för den första rapporteringen (dag 0 = Di 0) börjar löpa när sponsorn har mottagit informationen
om minimirapporteringskriterierna.
14. Om sponsorn mottar väsentliga nya uppgifter om ett fall som redan har rapporterats, börjar tidsfristen om igen
på dag noll, som är det datum då nya uppgifter har mottagits. Dessa uppgifter ska rapporteras i form av en
uppföljningsrapport inom 15 dagar.
15. Om den första rapporten av en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning som avses i artikel 42.2 c (som till en
början inte ansågs leda till döden eller vara livshotande men som visar sig leda till döden eller vara livshotande)
är ofullständig ska en uppföljningsrapport göras så snart som möjligt, dock högst sju dagar efter det att biverk
ningens natur först blev känd. Sponsorn ska lämna in en fullständig rapport inom ytterligare åtta dagar.
16. I fall där en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning visat sig leda till döden eller vara livshotande, trots att
den till en början inte ansågs vara av sådan natur, och den första rapporten ännu inte har lämnats in, ska en
kombinerad rapport lämnas in.
2.5 Avblindning av behandlingstilldelning
17. Prövaren ska endast avblinda behandlingstilldelningen för en försöksperson om avblindningen är relevant för
försökspersonens säkerhet.
18. Sponsorn ska när den rapporterar en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning till läkemedelsmyndigheten
endast avblinda behandlingstilldelningen för den försöksperson som drabbats av den misstänkta oförutsedda
allvarliga biverkningen.
19. Om en incident potentiellt är en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning ska sponsorn avblinda läkemedlet
endast för den försökspersonen. Blindningen ska bibehållas för andra personer som har ansvaret för den
kliniska prövningens fortlöpande genomförande (t.ex. ledningen, övervakare och prövare) och personer med
ansvar för analys av data och tolkning av resultaten efter avslutad klinisk prövning, t.ex. biometripersonal.
20. Avblindade uppgifter ska vara tillgängliga endast för personer som behöver delta i säkerhetsrapporteringen till
myndigheten och säkerhetskommittéerna (Data Safety Monitoring Boards, DSMB) eller för personer som utför
pågående säkerhetsutvärderingar under den kliniska prövningen.
21. För kliniska prövningar rörande sjukdomar med hög sjuklighet eller dödlighet, där effektmått också skulle
kunna vara misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar eller där dödlighet eller någon annan allvarlig följd
(som potentiellt kan rapporteras som en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning) utgör effektmåttet vid en
klinisk prövning, kan dock den kliniska prövningens trovärdighet skadas om det förekommer systematisk
avblindning. Under sådana och liknande omständigheter ska sponsorn i prövningsprotokollet särskilt markera
vilka allvarliga incidenter som ska anses vara sjukdomsrelaterade och därför inte ska medföra systematisk
avblindning och skyndsam rapportering.
22. Om en incident efter avblindningen visar sig vara en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning, tillämpas
rapporteringsreglerna för misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar som anges i artikel 42 och avsnitt 2 i
denna bilaga.
3. ÅRLIG SÄKERHETSRAPPORTERING FRÅN SPONSORN
23. Rapportens bilaga ska innehålla den referenssäkerhetsinformation som gäller vid rapporteringsperiodens
början.
27.5.2014
L 158/67
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
268
24. Den referenssäkerhetsinformation som gäller vid rapporteringsperiodens början ska gälla under hela rapporter
ingsperioden.
25. Om referenssäkerhetsinformationen blir föremål för väsentliga ändringar under rapporteringsperioden, ska
dessa ändringar förtecknas i den årliga säkerhetsrapporten. Då ska också den reviderade referenssäkerhetsinfor
mationen lämnas in som en bilaga till rapporten som ett tillägg till den referenssäkerhetsinformation som
gällde i början av rapporteringsperioden. Även om referenssäkerhetsinformationen ändras, ska den referenssä
kerhetsinformation som gällde i början av rapporteringsperioden gälla under hela rapporteringsperioden.
27.5.2014
L 158/68
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
269
BILAGA IV
INNEHÅLLET I SAMMANFATTNINGEN AV RESULTATEN AV DEN KLINISKA PRÖVNINGEN
Sammanfattningen av resultaten av den kliniska prövningen ska innehålla information om följande:
A. INFORMATION OM DEN KLINISKA PRÖVNINGEN:
1. Den kliniska prövningens identifikation (inbegripet prövningens beteckning och prövningsprotokollnummer).
2. Identitetsbeteckning (inbegripet EU-prövningsnummer, annan identitetsbeteckning).
3. Uppgifter om sponsorn (inbegripet vetenskapliga och offentliga kontaktpunkter).
4. Uppgifter om föreskrifter för pediatrisk användning (inbegripet information om huruvida den kliniska prövningen
ingår i ett pediatriskt prövningsprogram).
5. Resultatanalysstadiet (inbegripet information om datum för en interimsanalys av datan, interimstadiet eller slutsta
diet av analysen, den kliniska prövningens globala slutdatum). När det gäller kliniska prövningar med replikerande
studier om prövningsläkemedel som redan är godkända och används i enlighet med villkoren i godkännandet för
försäljning bör sammanfattningen av resultaten även ange problem som upptäckts i den kliniska prövningens
övergripande resultat med anknytning till relevanta aspekter om effekten hos det anknytande läkemedlet.
6. Allmän information om den kliniska prövningen (inbegripet information om prövningens huvudsyften, pröv
ningens utformning, vetenskaplig bakgrund och förklaring av den logiska grunden för prövningen; prövningens
startdatum, vidtagna åtgärder för skydd av försökspersonerna, bakgrundsbehandling; vilka statistiska metoder som
använts).
7. Population av försökspersoner (inbegripet information om det faktiska antalet försökspersoner som medverkar
vid den kliniska prövningen i den berörda medlemsstaten, i unionen och i tredjeländer; fördelning i åldersgrupper,
könsfördelning).
B. BESKRIVNING AV FÖRSÖKSPOPULATIONEN
1. Rekrytering (inbegripet information om antalet försökspersoner som granskats, rekryterats och avslutat sitt delta
gande; urvals- och uteslutningskriterier; information om randomisering och blindning; använda prövningsläke
medel).
2. Perioden före prövningsdeltagandet.
3. Perioder efter prövningsdeltagandet.
C. UTGÅNGSVÄRDEN:
1. Utgångsvärden: (obligatoriskt) ålder.
2. Utgångsvärden: (obligatoriskt) kön.
3. Utgångsvärden: (frivilligt) studiespecifika egenskaper.
D. UTFALLSMÅTT:
1. Definitioner av utfallsmåtten. (*)
2. Utfallsmått #1.
Statistiska analyser.
3. Utfallsmått #2.
Statistiska analyser.
27.5.2014
L 158/69
Europeiska unionens officiella tidning
SV
(*) Information ska ges om så många utfallsmått som definierats i protokollet.
Ds 2016:11
Bilaga 1
270
E. INCIDENTER:
1. Information om incidenter.
2. Rapporteringsgrupp för incidenter.
3. Allvarlig incident.
4. Icke allvarlig incident.
F. YTTERLIGARE INFORMATION:
1. Globala väsentliga ändringar.
2. Globala avbrott och återupptaganden.
3. Begränsningar, med angivande av källor för eventuell partiskhet och brist på precision samt förbehåll.
4. En förklaring från den uppgiftslämnande parten om att informationen är korrekt.
27.5.2014
L 158/70
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
271
BILAGA V
INNEHÅLLET I SAMMANFATTNINGEN FÖR LEKMÄN AV RESULTATEN AV DEN KLINISKA PRÖVNINGEN
Sammanfattningen för lekmän av resultaten av den kliniska prövningen ska innehålla information om följande:
1. Den kliniska prövningens identifikation (inbegripet prövningens beteckning, prövningsprotokollnummer, EU-pröv
ningsnummer och annan identitetsbeteckning).
2. Sponsorns namn och kontaktuppgifter.
3. Allmän information om prövningen (inbegripet var och när den prövningen genomfördes, prövningens huvudsyften
och en redogörelse för skälen för att genomföra den).
4. Population av försökspersoner (inbegripet information om antalet försökspersoner som medverkar vid prövningen i
den berörda medlemsstaten, i unionen och i tredjeländer; fördelning i åldersgrupper och könsfördelning; urvals- och
uteslutningskriterier).
5. Använda prövningsläkemedel.
6. Beskrivning av biverkningar och deras frekvens.
7. Den kliniska prövningens övergripande resultat.
8. Kommentarer om den kliniska prövningens resultat.
9. Angivande av eventuella planerade uppföljningsprövningar.
10. Angivande av var det finns ytterligare information.
27.5.2014
L 158/71
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
272
BILAGA VI
MÄRKNING AV PRÖVNINGSLÄKEMEDEL OCH TILLÄGGSLÄKEMEDEL
A.
PRÖVNINGSLÄKEMEDEL SOM INTE ÄR GODKÄNDA FÖR FÖRSÄLJNING
A.1
Allmänna regler
1. Följande uppgifter ska anges på läkemedelsbehållaren och ytterförpackningen:
a) Namn, adress och telefonnummer till den huvudkontakt som kan tillhandahålla information om produkten,
den kliniska prövningen och avblindning av prövningsläkemedlet i nödfall. Det kan röra sig om sponsorn,
den organisation som kontrakterats för forskningen eller prövaren (i denna bilaga kallad huvudkontakt).
b) Namnet på substansen och dess styrka eller effekt, och när det gäller blindade kliniska prövningar ska
substansens namn anges med namnet på jämförelseläkemedlet eller placebopreparatet på förpackningen till
både det icke godkända läkemedlet och jämförelseläkemedlet eller placebopreparatet.
c) läkemedelsform, administreringssätt, antal doseringsenheter.
d) Tillverkningssatsens nummer eller kodnummer som identifierar innehåll och förpackningsprocess.
e) En klinisk prövningsreferenskod som möjliggör identifiering av prövningen, prövningsstället, prövaren och
sponsorn om detta inte framgår någon annanstans.
f) Försökspersonens identifikationsnummer och/eller behandlingsnummer och i tillämpliga fall antal besök
som personen gjort.
g) Namnet på prövaren (om detta inte redan angetts i enlighet med leden a eller e).
h) Användningsanvisningar (hänvisning får ges till en broschyr eller andra förklarande dokument avsedda för
försökspersonen eller den person som administrerar läkemedlet).
i) Påskriften ”Får endast användas vid klinisk prövning” eller liknande ordalydelse.
j) Förvaringsanvisningar.
k) Användningsperiod (utgångsdatum eller datum för nytt test, efter vad som är tillämpligt), angiven som
månad och år och på ett sådant sätt att alla former av tvetydighet undviks.
l) Påskriften ”Förvaras oåtkomligt för barn”, utom när produkten är avsedd att användas i prövningar där
försökspersonerna inte tar med sig läkemedlet hem.
2. Symboler eller bildframställningar får användas för att förtydliga viss information som avses ovan. Komplette
rande information, varningar eller kompletterande användningsanvisningar får visas.
3. Adress och telefonnummer till huvudkontakten ska inte krävas på etiketten om försökspersonerna har fått en
broschyr eller ett kort där dessa uppgifter tillhandahålls och har fått instruktioner att alltid ha denna informa
tion med sig.
A.2
Begränsad märkning av läkemedelsbehållaren
A.2.1 Läkemedelsbehållare och ytterförpackning som tillhandahålls tillsammans
4. När produkten tillhandahålls försökspersonen eller den person som administrerar läkemedlet i en läkemedels
behållare och ytterförpackning som inte är avsedda att avskiljas från varandra och ytterförpackningen är märkt
med de uppgifter som förtecknas i avsnitt A.1, ska följande uppgifter finnas på läkemedelsbehållaren (eller på
en förseglad doseringsanordning som innesluter läkemedelsbehållaren):
a) Namn på huvudkontakten.
b) Läkemedelsform, administreringssätt (får uteslutas när det rör sig om orala solida doseringsformer), antal
doseringsenheter och om det gäller kliniska prövningar som inte inbegriper att etiketten döljs, namn/identi
tetsbeteckning och styrka/effekt.
c) Tillverkningssatsens nummer och/eller kodnummer som identifierar innehåll och förpackningsprocess.
27.5.2014
L 158/72
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
273
d) En klinisk prövningsreferenskod som möjliggör identifiering av prövningen, prövningsstället, prövaren och
sponsorn om detta inte framgår någon annanstans.
e) Försökspersonens identifikationsnummer och/eller behandlingsnummer och i tillämpliga fall antal besök
som personen gjort.
f) Användningsperiod (utgångsdatum eller datum för nytt test, efter vad som är tillämpligt), angiven som
månad och år och på ett sådant sätt att alla former av tvetydighet undviks.
A.2.2 Små läkemedelsbehållare
5. Om läkemedelsbehållaren har formen av tablettkartor eller små enheter såsom ampuller på vilka de uppgifter
som krävs enligt avsnitt A.1. inte kan anges, ska ytterförpackningen vara försedd med en etikett med dessa
uppgifter. Läkemedelsbehållaren ska innehålla följande:
a) Namn på huvudkontakten.
b) Administreringsväg (får uteslutas när det rör sig om orala solida doseringsformer) och om det gäller kliniska
prövningar som inte inbegriper att etiketten döljs, namn/identitetsbeteckning och styrka/effekt.
c) Tillverkningssatsens nummer eller kodnummer som identifierar innehåll och förpackningsprocess.
d) En klinisk prövningsreferenskod som möjliggör identifiering av prövningen, prövningsstället, prövaren och
sponsorn om detta inte framgår någon annanstans.
e) Försökspersonens identifikationsnummer/behandlingsnummer och i tillämpliga fall antal besök som
personen gjort.
f) Användningsperiod (utgångsdatum eller datum för nytt test, efter vad som är tillämpligt), angiven som
månad och år och på ett sådant sätt att alla former av tvetydighet undviks.
B.
TILLÄGGSLÄKEMEDEL SOM INTE ÄR GODKÄNDA FÖR FÖRSÄLJNING
6. Följande uppgifter ska anges på läkemedelsbehållaren och ytterförpackningen:
a) Namn på huvudkontakten.
b) Läkemedlets namn åtföljt av läkemedlets styrka och läkemedelsform.
c) Förteckning över de aktiva substanserna med angivande av såväl deras art som mängd per doseringsenhet.
d) Tillverkningssatsens nummer eller kodnummer som identifierar innehåll och förpackningsprocess.
e) En prövningsreferenskod som möjliggör identifiering av prövningsstället, prövaren och försökspersonen.
f) Användningsanvisningar (hänvisning får ges till en broschyr eller andra förklarande dokument avsedda för
försökspersonen eller den person som administrerar läkemedlet).
g) Påskriften ”Får endast användas vid klinisk prövning” eller liknande ordalydelse.
h) Förvaringsanvisningar.
i) Användningsperiod (utgångsdatum eller datum för nytt test, efter vad som är tillämpligt).
C.
KOMPLETTERANDE MÄRKNING FÖR PRÖVNINGSLÄKEMEDEL SOM ÄR GODKÄNDA FÖR FÖRSÄLJNING
7. I enlighet med artikel 67.2 ska följande uppgifter anges på läkemedelsbehållaren och ytterförpackningen:
a) Namn på huvudkontakten.
b) En prövningsreferenskod som möjliggör identifiering av prövningsstället, prövaren, sponsorn och försöks
personen.
c) Påskriften ”Får endast användas vid klinisk prövning” eller liknande ordalydelse.
D.
ERSÄTTNING AV INFORMATION
8. De uppgifter som anges i avsnitten A, B och C, förutom de som anges i punkt 9, kan uteslutas från märk
ningen av en produkt och tillhandahållas genom något annat system (exempelvis genom ett centraliserat elekt
roniskt randomiseringssystem eller ett centraliserat informationssystem), förutsatt att man även fortsätt
ningsvis kan garantera försökspersonens säkerhet och tillförlitliga och robusta uppgifter. Detta ska motiveras i
prövningsprotokollet.
27.5.2014
L 158/73
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
274
9. De uppgifter som avses i följande punkter får inte uteslutas från märkningen av en produkt:
a) punkt 1 b, c, d, f, j och k,
b) punkt 4 b, c, e och f,
c) punkt 5 b, c, e och f,
d) punkt 6 b, d, e, h och i.
27.5.2014
L 158/74
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
275
BILAGA VII
JÄMFÖRELSETABELL
Direktiv 2001/20/EG
Denna förordning
Artikel 1.1
Artiklarna 1, 2.1 och 2.2 leden 1, 2 och 4
Artikel 1.2
Artikel 2.2, led 30
Artikel 1.3, första stycket
—
Artikel 1.3, andra stycket
Artikel 47, tredje stycket
Artikel 1.4
Artikel 47, andra stycket
Artikel 2
Artikel 2
Artikel 3.1
—
Artikel 3.2
Artiklarna 4, 28, 29 och 76
Artikel 3.3
Artikel 28.1 f
Artikel 3.4
Artikel 28.1 g
Artikel 4
Artiklarna 10.1, 28, 29 och 32
Artikel 5
Artiklarna 10.2, 28, 29 och 31
Artikel 6
Artiklarna 4–14
Artikel 7
Artiklarna 4–14
Artikel 8
—
Artikel 9
Artiklarna 4–14
Artikel 10 a
Artiklarna 15–24
Artikel 10 b
Artikel 54
Artikel 10 c
Artiklarna 37 och 38
Artikel 11
Artikel 81
Artikel 12
Artikel 77
Artikel 13.1
Artikel 61.1–61.4
Artikel 13.2
Artikel 61.2
Artikel 13.3, första stycket
Artiklarna 62.1 och 63.1 och 63.3
Artikel 13.3, andra stycket
Artikel 63.1
Artikel 13.3, tredje stycket
—
Artikel 13.4
Artikel 62
Artikel 13.5
—
Artikel 14
Artiklarna 66 –70
Artikel 15.1
Artikel 78.1, 78.2 och 78.5
Artikel 15.2
Artikel 78.6
27.5.2014
L 158/75
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
Bilaga 1
276
Direktiv 2001/20/EG
Denna förordning
Artikel 15.3
—
Artikel 15.4
—
Artikel 15.5
Artiklarna 57, 58 och 78.7
Artikel 16
Artikel 41
Artikel 17.1 a – 17.1 c
Artikel 42
Artikel 17.1 d
—
Artikel 17.2
Artikel 43
Artikel 17.3 a
—
Artikel 17.3 b
Artikel 44.1
Artikel 18
—
Artikel 19, första stycket, första meningen
Artikel 75
Artikel 19, första stycket, andra meningen
Artikel 74
Artikel 19, andra stycket
Artikel 92
Artikel 19, tredje stycket
—
Artikel 20
—
Artikel 21
Artikel 88
Artikel 22
—
Artikel 23
—
Artikel 24
—
27.5.2014
L 158/76
Europeiska unionens officiella tidning
SV
Ds 2016:11
277
Bilaga 2
RÄTTELSER
Rättelse till Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om
kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG
(Europeiska unionens officiella tidning L 158 av den 27 maj 2014)
På sidan 19, artikel 8.2, sista stycket, ska det
i stället för: ”… tillsammans med en detaljerad motivering, till kommissionen, alla berörda medlemsstater och
sponsorn.”
vara:
”… tillsammans med en detaljerad motivering, till kommissionen, alla medlemsstater och sponsorn.”
25.2.2015
L 53/31
Europeiska unionens officiella tidning
SV
278
Ds 2016:11
279
Bilaga 3
RÄTTELSER
Rättelse till Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om
kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG
(Europeiska unionens officiella tidning L 158 av den 27 maj 2014)
På sidan 7, skäl 55 sista meningen, ska det
i stället för: ”De tillämpliga reglerna bör därför medge en viss flexibilitet, under förutsättning att försökspersonernas
säkerhet eller tillförlitligheten och robustheten hos de data genereras vid den kliniska prövningen inte
äventyras.”
vara:
”De tillämpliga reglerna bör därför medge en viss flexibilitet, under förutsättning att försökspersonernas
säkerhet eller tillförlitligheten och robustheten hos de data som genereras vid den kliniska prövningen inte
äventyras.”
På sidan 9, skäl 73 första meningen, ska det
i stället för: ”I syfte att komplettera eller ändra vissa icke-väsentliga delar av denna förordning bör befogenheten att
anta akter i enlighet med artikel 290 i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt (EUF-fördraget)
delegeras till kommissionen med avseende på ändring av bilagorna I, II, IV and V till denna förordning
[…]”
vara:
”I syfte att komplettera eller ändra vissa icke-väsentliga delar av denna förordning bör befogenheten att
anta akter i enlighet med artikel 290 i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt (EUF-fördraget)
delegeras till kommissionen med avseende på ändring av bilagorna I, II, IV och V till denna förordning
[…]”.
3.12.2015
L 317/42
Europeiska unionens officiella tidning
SV
280
Ds 2016:11
281
Bilaga 4
RÄTTELSER
Rättelse till Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om
kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG
(Europeiska unionens officiella tidning L 158 av den 27 maj 2014)
Sidan 29, artikel 25.6 andra stycket
I stället för: ”Data från kliniska prövningar som inleddes före det datum som avses i artikel 99 andra stycket och vilka
uppges i en ansökan om den kliniska prövningen […]”
ska det stå: ”Data från kliniska prövningar som inleddes före det datum som avses i artikel 99 andra stycket ska endast
uppges i en ansökan om den kliniska prövningen […]”.
Sidan 32, artikel 31.1 g ii
I stället för: ”ii) […] bördor för den berörda försökspersonen som inte är beslutskompetent representerar jämfört med
standardbehandlingen av det tillstånd som han eller hon lider av.”
ska det stå:
”ii) […] bördor för den berörda försökspersonen som inte är beslutskompetent jämfört med standardbe
handlingen av det tillstånd som han eller hon lider av.”
Sidan 34, artikel 35.1 e
I stället för: ”e) Den kliniska prövningen har ett direkt samband med försökspersonens medicinska tillstånd som gör
det omöjligt att inom behandlingsfönstret på förhand inhämta informerat samtycke från
försökspersonen eller från hans eller hennes s lagligen utsedda ställföreträdare […]”
ska det stå: ”e) Den kliniska prövningen har ett direkt samband med försökspersonens medicinska tillstånd som gör
det omöjligt att inom behandlingsfönstret på förhand inhämta informerat samtycke från
försökspersonen eller från hans eller hennes lagligen utsedda ställföreträdare […]”.
Sidan 48, artikel 81.3 andra stycket
I stället för: ”De data som skickats in i enlighet med första stycket och som beskriver de läkemedel och substanser
[…]”
ska det stå: ”De data som skickats in i enlighet med första stycket och som beskriver läkemedel och substanser […]”.
6.2.2016
L 31/78
Europeiska unionens officiella tidning
SV
282
Ds 2016:11
Bilaga 5
283
I
(Legislative acts)
REGULATIONS
REGULATION (EU) No 536/2014 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
of 16 April 2014
on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC
(Text with EEA relevance)
THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION,
Having regard to the Treaty on the Functioning of the European Union, and in particular Articles 114 and 168(4)(c)
thereof,
Having regard to the proposal from the European Commission,
After transmission of the draft legislative act to the national parliaments,
Having regard to the opinion of the European Economic and Social Committee (1),
After consulting the Committee of the Regions,
Acting in accordance with the ordinary legislative procedure (2),
Whereas:
(1)
In a clinical trial the rights, safety, dignity and well-being of subjects should be protected and the data generated
should be reliable and robust. The interests of the subjects should always take priority over all other interests.
(2)
In order to allow for independent control as to whether these principles are adhered to, a clinical trial should be
subject to prior authorisation.
(3)
The existing definition of a clinical trial as contained in Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of
the Council (3) should be clarified. For that purpose, the concept of clinical trial should be more precisely defined
by introducing the broader concept of ‘clinical study’ of which the clinical trial is a category. That category
should be defined on the basis of specific criteria. This approach takes due account of international guidelines,
and is in line with the Union law governing medicinal products, which builds on the dichotomy of ‘clinical trial’
and ‘non-interventional study’.
(4)
Directive 2001/20/EC aims to simplify and harmonise the administrative provisions governing clinical trials in
the Union. However, experience shows that a harmonised approach to the regulation of clinical trials has only
been partly achieved. This makes it in particular difficult to perform a given clinical trial in several Member
27.5.2014
L 158/1
Official Journal of the European Union
EN
(1) OJ C 44, 15.2.2013, p. 99.
(2) Position of the European Parliament of 3 April 2014 (not yet published in the Official Journal) and decision of the Council of 14 April
2014.
(3) Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and
administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on
medicinal products for human use (OJ L 121, 1.5.2001, p. 34).
Ds 2016:11
Bilaga 5
284
States. Scientific development, however, suggests that future clinical trials will target more specific patient popula
tions, such as subgroups identified through genomic information. In order to include a sufficient number of
patients for such clinical trials it may be necessary to involve many, or all, Member States. The new procedures
for the authorisation of clinical trials should stimulate the inclusion of as many Member States as possible. There
fore, in order to simplify the procedures for the submission of an application dossier for the authorisation of a
clinical trial, the multiple submission of largely identical information should be avoided and replaced by the
submission of one application dossier to all the Member States concerned through a single submission portal.
Given that clinical trials carried out in a single Member State are equally important to European clinical research,
the application dossier for such clinical trials should also be submitted through that single portal.
(5)
As regards Directive 2001/20/EC, experience also indicates that the legal form of a Regulation would present
advantages for sponsors and investigators, for example in the context of clinical trials taking place in more than
one Member State, since they will be able to rely on its provisions directly, but also in the context of safety
reporting and labelling of investigational medicinal products. Divergences of approach among different Member
States will be therefore kept to a minimum.
(6)
The Member States concerned should cooperate in assessing a request for authorisation of a clinical trial. This co
operation should not include aspects of an intrinsically national nature, such as informed consent.
(7)
In order to avoid administrative delays for starting a clinical trial, the procedure to be used should be flexible and
efficient, without compromising patient safety or public health.
(8)
The timelines for assessing an application dossier for clinical trials should be sufficient to assess the file while, at
the same time, ensuring quick access to new, innovative treatments and ensuring that the Union remains an
attractive place for conducting clinical trials. Against this background, Directive 2001/20/EC introduced the
concept of tacit authorisation. This concept should be maintained in order to ensure that timelines are adhered
to. In the event of a public health crisis, Member States should have the possibility to assess and authorise a clin
ical trial application swiftly. No minimal timelines for approval should therefore be established.
(9)
Clinical trials for the development of orphan medicinal products as defined in Regulation (EC) No 141/2000 of
the European Parliament and of the Council (1) and of medicinal products addressed to subjects affected by
severe, debilitating and often life-threatening diseases affecting no more than one person in 50 000 in the Union
(ultra-rare diseases) should be fostered.
(10) Member States should efficiently assess all clinical trials applications within the given timelines. A rapid yet in-
depth assessment is of particular importance for clinical trials concerning medical conditions which are severely
debilitating and/or life threatening and for which therapeutic options are limited or non-existent, as in the case of
rare and ultra-rare diseases.
(11) The risk to subject safety in a clinical trial mainly stems from two sources: the investigational medicinal product
and the intervention. Many clinical trials, however, pose only a minimal additional risk to subject safety compared
to normal clinical practice. This is particularly the case where the investigational medicinal product is covered by
a marketing authorisation, that is the quality, safety and efficacy has already been assessed in the course of the
marketing authorisation procedure" or, if that product is not used in accordance with the terms of the marketing
authorisation, that use is evidence- based and supported by published scientific evidence on the safety and effi
cacy of that product, and the intervention poses only very limited additional risk to the subject compared to
normal clinical practice. Those low-intervention clinical trials are often of crucial importance for assessing stand
ard treatments and diagnoses, thereby optimising the use of medicinal products and thus contributing to a high
level of public health. Those clinical trials should be subject to less stringent rules, as regards monitoring, require
ments for the contents of the master file and traceability of investigational medicinal products. In order to ensure
subject safety they should however be subject to the same application procedure as any other clinical trial. The
published scientific evidence supporting the safety and efficacy of an investigational medicinal product not used
in accordance with the terms of the marketing authorisation could include high quality data published in scien
tific journal articles, as well as national, regional or institutional treatment protocols, health technology assess
ment reports or other appropriate evidence.
27.5.2014
L 158/2
Official Journal of the European Union
EN
(1) Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products
(OJ L 18, 22.1.2000, p. 1).
Ds 2016:11
Bilaga 5
285
(12) The Recommendation of the Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD) Council on the
Governance of Clinical Trials of 10 December 2012 introduced different risk categories for clinical trials. Those
categories are compatible with the categories of clinical trials defined in this Regulation as the OECD Categories A
and B(1) correspond to the definition of a low-intervention clinical trial as set out in this Regulation, and the
OECD Categories B(2) and C correspond to the definition of a clinical trial as set out in this Regulation.
(13) The assessment of the application for a clinical trial should address in particular the anticipated therapeutic and
public health benefits (relevance) and the risk and inconvenience for the subject. In respect of the relevance,
various aspects should be taken into account, including whether the clinical trial has been recommended or
imposed by regulatory authorities in charge of the assessment of medicinal products and the authorisation of
their placing on the market and whether surrogate end-points, when they are used, are justified.
(14)
Unless otherwise justified in the protocol, the subjects participating in a clinical trial should represent the popula
tion groups, for example gender and age groups, that are likely to use the medicinal product investigated in the
clinical trial.
(15) In order to improve treatments available for vulnerable groups such as frail or older people, people suffering
from multiple chronic conditions, and people affected by mental health disorders, medicinal products which are
likely to be of significant clinical value should be fully and appropriately studied for their effects in these specific
groups, including as regards requirements related to their specific characteristics and the protection of the health
and well-being of subjects belonging to these groups.
(16) The authorisation procedure should provide for the possibility to extend the timelines for the assessment in order
to allow the sponsor to address questions or comments raised during the assessment of the application dossier.
Moreover, it should be ensured that, within the extension period, there is always sufficient time for assessing the
additional information submitted.
(17) The authorisation to conduct a clinical trial should address all aspects of subject protection and data reliability
and robustness. That authorisation should therefore be contained in a single administrative decision by the
Member State concerned.
(18) It should be left to the Member State concerned to determine the appropriate body or bodies to be involved in
the assessment of the application to conduct a clinical trial and to organise the involvement of ethics committees
within the timelines for the authorisation of that clinical trial as set out in this Regulation. Such decisions are a
matter of internal organisation for each Member State. When determining the appropriate body or bodies,
Member States should ensure the involvement of laypersons, in particular patients or patients' organisations.
They should also ensure that the necessary expertise is available. In accordance with international guidelines, the
assessment should be done jointly by a reasonable number of persons who collectively have the necessary qualifi
cations and experience. The persons assessing the application should be independent of the sponsor, the clinical
trial site, and the investigators involved, as well as free from any other undue influence.
(19)
The assessment of applications for the authorisation of clinical trials should be conducted on the basis of appro
priate expertise. Specific expertise should be considered when assessing clinical trials involving subjects in emer
gency situations, minors, incapacitated subjects, pregnant and breastfeeding women and, where appropriate, other
identified specific population groups, such as elderly people or people suffering from rare and ultra rare diseases.
(20) In practice, sponsors do not always have all the information needed for submitting a complete application for
authorisation of a clinical trial in all of the Member States where a clinical trial is eventually going to be
conducted. It should be possible for sponsors to submit an application solely on the basis of documents assessed
jointly by those Member States where the clinical trial might be conducted.
(21)
The sponsor should be allowed to withdraw the application for authorisation of a clinical trial. To ensure the reli
able functioning of the assessment procedure, however, an application for authorisation of a clinical trial should
be withdrawn only for the entire clinical trial. It should be possible for the sponsor to submit a new application
for authorisation of a clinical trial following the withdrawal of an application.
27.5.2014
L 158/3
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
286
(22) In practice, in order to reach recruitment targets or for other reasons, sponsors may have an interest in extending
the clinical trial to an additional Member States after the initial authorisation of the clinical trial. An authorisation
mechanism should be provided to allow for such extension, while avoiding the re-assessment of the application
by all the Member States concerned which were involved in the initial authorisation of the clinical trial.
(23) Clinical trials are usually subject to many modifications after they have been authorised. Those modifications may
relate to the conduct, the design, the methodology, the investigational or auxiliary medicinal product, or the
investigator or clinical trial site involved. Where those modifications have a substantial impact on the safety or
rights of the subjects or on the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial, they should be
subject to an authorisation procedure similar to the initial authorisation procedure.
(24) The content of the application dossier for authorisation of a clinical trial should be harmonised in order to
ensure that all Member States have the same information available and to simplify the application process for
clinical trials.
(25) In order to increase transparency in the area of clinical trials, data from a clinical trial should only be submitted
in support of a clinical trial application if that clinical trial has been recorded in a publicly accessible and free of
charge database which is a primary or partner registry of, or a data provider to, the international clinical trials
registry platform of the World Health Organization (WHO ICTRP). Data providers to the WHO ICTRP create and
manage clinical trial records in a manner that is consistent with the WHO registry criteria. Specific provision
should be made for data from clinical trials started before the date of application of this Regulation.
(26) It should be left to Member States to establish the language requirements for the application dossier. To ensure
that the assessment of the application for authorisation of a clinical trial functions smoothly, Member States
should consider accepting a commonly understood language in the medical field as the language for the docu
mentation not destined for the subject.
(27) Human dignity and the right to the integrity of the person are recognised in the Charter of Fundamental Rights
of the European Union (the ‘Charter’). In particular, the Charter requires that any intervention in the field of
biology and medicine cannot be performed without free and informed consent of the person concerned. Directive
2001/20/EC contains an extensive set of rules for the protection of subjects. These rules should be upheld.
Regarding the rules concerning the determination of the legally designated representatives of incapacitated
persons and minors, those rules diverge in Member States. It should therefore be left to Member States to deter
mine the legally designated representatives of incapacitated persons and minors. Incapacitated subjects, minors,
pregnant women and breastfeeding women require specific protection measures.
(28)
An appropriately qualified medical doctor or, where appropriate, a qualified dental practitioner should be respon
sible for all medical care provided to the subject, including the medical care provided by other medical staff.
(29)
It is appropriate that universities and other research institutions, under certain circumstances that are in accord
ance with the applicable law on data protection, be able to collect data from clinical trials to be used for future
scientific research, for example for medical, natural or social sciences research purposes. In order to collect data
for such purposes it is necessary that the subject gives consent to use his or her data outside the protocol of the
clinical trial and has the right to withdraw that consent at any time. It is also necessary that research projects
based on such data be made subject to reviews that are appropriate for research on human data, for example on
ethical aspects, before being conducted.
(30) In accordance with international guidelines, the informed consent of a subject should be in writing. When the
subject is unable to write, it may be recorded through appropriate alternative means, for instance through audio
or video recorders. Prior to obtaining informed consent, the potential subject should receive information in a
prior interview in a language which is easily understood by him or her. The subject should have the opportunity
to ask questions at any moment. Adequate time should be provided for the subject to consider his or her deci
sion. In view of the fact that in certain Member States the only person qualified under national law to perform an
interview with a potential subject is a medical doctor while in other Member States this is done by other profes
sionals, it is appropriate to provide that the prior interview with a potential subject should be performed by a
member of the investigating team qualified for this task under the national law of the Member State where the
recruitment takes place.
27.5.2014
L 158/4
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
287
(31) In order to certify that informed consent is given freely, the investigator should take into account all relevant
circumstances which might influence the decision of a potential subject to participate in a clinical trial, in particu
lar whether the potential subject belongs to an economically or socially disadvantaged group or is in a situation
of institutional or hierarchical dependency that could inappropriately influence her or his decision to participate.
(32) This Regulation should be without prejudice to national law requiring that, in addition to the informed consent
given by the legally designated representative, a minor who is capable of forming an opinion and assessing the
information given to him or her, should himself or herself assent in order to participate in a clinical trial.
(33) It is appropriate to allow that informed consent be obtained by simplified means for certain clinical trials where
the methodology of the trial requires that groups of subjects rather than individual subjects are allocated to
receive different investigational medicinal products. In those clinical trials the investigational medicinal products
are used in accordance with the marketing authorisations, and the individual subject receives a standard treatment
regardless of whether he or she accepts or refuses to participate in the clinical trial, or withdraws from it, so that
the only consequence of non-participation is that data relating to him or her are not used for the clinical trial.
Such clinical trials, which serve to compare established treatments, should always be conducted within a single
Member State.
(34) Specific provisions should be defined for the protection of pregnant and breastfeeding women participating in
clinical trials and in particular when the clinical trial does not have the potential to produce results of direct
benefit to her or to her embryo, foetus or child after birth.
(35)
Persons performing mandatory military service, persons deprived of liberty, persons who, due to a judicial deci
sion, cannot take part in clinical trials, and persons, who due to their age, disability or state of health are reliant
on care and for that reason accommodated in residential care institutions, that is accommodations providing an
uninterrupted assistance for persons who necessitate such assistance, are in a situation of subordination or factual
dependency and therefore may require specific protective measures. Member States should be allowed to maintain
such additional measures.
(36)
This Regulation should provide for clear rules concerning informed consent in emergency situations. Such situ
ations relate to cases where for example a patient has suffered a sudden life-threatening medical condition due to
multiple traumas, strokes or heart attacks, necessitating immediate medical intervention. For such cases, interven
tion within an ongoing clinical trial, which has already been approved, may be pertinent. However, in certain
emergency situations, it is not possible to obtain informed consent prior to the intervention. This Regulation
should therefore set clear rules whereby such patients may be enrolled in the clinical trial under very strict condi
tions. In addition, the said clinical trial should relate directly to the medical condition because of which it is not
possible within the therapeutic window to obtain prior informed consent from the subject or from his or her
legally designated representative. Any previously expressed objection by the patient should be respected, and
informed consent from the subject or from his or her legally designated representative should be sought as soon
as possible.
(37)
In order to allow patients to assess possibilities to participate in a clinical trial, and to allow for effective supervi
sion of a clinical trial by the Member State concerned, the start of the clinical trial, the end of the recruitment of
subjects for the clinical trial and the end of the clinical trial should be notified. In accordance with international
standards, the results of the clinical trial should be reported within one year from the end of the clinical trial.
(38) The date of the first act of recruitment of a potential subject is the date on which the first act of the recruitment
strategy described in the protocol was performed, e. g. the date of a contact with a potential subject or the date
of the publication of an advertisement for a particular clinical trial.
(39)
The sponsor should submit a summary of the results of the clinical trial together with a summary that is under
standable to a layperson, and the clinical study report, where applicable, within the defined timelines. Where it is
not possible to submit the summary of the results within the defined timelines for scientific reasons, for example
when the clinical trial is still ongoing in third countries and data from that part of the trial are not available,
which makes a statistical analysis not relevant, the sponsor should justify this in the protocol and specify when
the results are going to be submitted.
27.5.2014
L 158/5
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
288
(40) In order for the sponsor to assess all potentially relevant safety information, the investigator should, as a rule,
report to him all serious adverse events.
(41) The sponsor should assess the information received from the investigator, and report safety information on
serious adverse events which are suspected unexpected serious adverse reactions to the European Medicines
Agency (‘the Agency’).
(42) The Agency should forward that information to the Member States for them to assess it.
(43) The members of the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH) have agreed on a detailed set of guidelines on good clinical practice which
is an internationally accepted standard for designing, conducting, recording and reporting clinical trials, consistent
with principles that have their origin in the World Medical Association's Declaration of Helsinki. When designing,
conducting, recording and reporting clinical trials, detailed questions may arise as to the appropriate quality
standard. In such a case, the ICH guidelines on good clinical practice should be taken appropriately into account
for the application of the rules set out in this Regulation, provided that there is no other specific guidance issued
by the Commission and that those guidelines are compatible with this Regulation.
(44) The conduct of a clinical trial should be adequately monitored by the sponsor in order to ensure the reliability
and robustness of the results. Monitoring may also contribute to subject safety, taking into account the character
istics of the clinical trial and respect for fundamental rights of subjects. When establishing the extent of moni
toring, the characteristics of the clinical trial should be taken into account.
(45)
The individuals involved in conducting a clinical trial, in particular investigators and other healthcare profes
sionals, should be sufficiently qualified to perform their tasks, and the facilities where a clinical trial is to be
conducted should be suitable for that clinical trial.
(46) In order to ensure subject safety and the reliability and robustness of data from clinical trials, it is appropriate to
provide that there should be arrangements for traceability, storage, return and destruction of investigational medi
cinal products, depending on the nature of the clinical trial. For the same reasons, there should also be such
arrangements for unauthorised auxiliary medicinal products.
(47)
During a clinical trial, a sponsor may become aware of serious breaches of the rules for the conduct of that clin
ical trial. This should be reported to the Member States concerned in order for action to be taken by those
Member States, where necessary.
(48) Apart from the reporting of suspected unexpected serious adverse reactions, there may be other events which are
relevant in terms of benefit-risk balance and which should be reported in a timely manner to the Member States
concerned. It is important for subject safety that, in addition to serious adverse events and reactions, all unex
pected events that might materially influence the benefit-risk assessment of the medicinal product or that would
lead to changes in the administration of a medicinal product or in overall conduct of a clinical trial are notified
to the Member States concerned. Examples of such unexpected events include an increase in the rate of occur
rence of expected serious adverse reactions which may be clinically important, a significant hazard to the patient
population, such as lack of efficacy of a medicinal product, or a major safety finding from a newly completed
animal study (such as carcinogenicity).
(49) Where unexpected events require an urgent modification of a clinical trial, it should be possible for the sponsor
and the investigator to take urgent safety measures without awaiting prior authorisation. If such measures consti
tute a temporary halt of the clinical trial, the sponsor should apply for a substantial modification before restarting
the clinical trial.
(50) In order to ensure compliance of the conduct of a clinical trial with the protocol, and in order for investigators
to be informed about the investigational medicinal products they administer, the sponsor should supply the inves
tigators with an investigator's brochure.
27.5.2014
L 158/6
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
289
(51) The information generated in a clinical trial should be recorded, handled and stored adequately for the purpose
of ensuring subject rights and safety, the robustness and reliability of the data generated in the clinical trial, accu
rate reporting and interpretation, effective monitoring by the sponsor and effective inspection by Member States.
(52) In order to be able to demonstrate compliance with the protocol and with this Regulation, a clinical trial master
file, containing relevant documentation to allow effective supervision (monitoring by the sponsor and inspection
by Member States), should be kept by the sponsor and by the investigator. The clinical trial master file should be
archived appropriately to allow for supervision after the clinical trial has ended.
(53) Where there are problems with respect to the availability of authorised auxiliary medicinal products, unauthorised
auxiliary medicinal products may be used in a clinical trial in justified cases. The price of the authorised auxiliary
medicinal product should not be considered as having an effect on the availability of such medicinal products.
(54) Medicinal products intended for research and development trials fall outside the scope of Directive 2001/83/EC
of the European Parliament and of the Council (1). Such medicinal products include medicinal products used in
the context of a clinical trial. They should be covered by specific rules taking account of their peculiarities. In
establishing these rules, a distinction should be made between investigational medicinal products (the tested
product and its reference products, including placebos) and auxiliary medicinal products (medicinal products used
in the context of a clinical trial but not as investigational medicinal products), such as medicinal products used
for background treatment, challenge agents, rescue medication, or used to assess end-points in a clinical trial.
Auxiliary medicinal products should not include concomitant medications, that is medications unrelated to the
clinical trial and not relevant for the design of the clinical trial.
(55) In order to ensure subject safety and the reliability and robustness of data generated in a clinical trial, and in
order to allow for the distribution of investigational and auxiliary medicinal products to clinical trial sites
throughout the Union, rules on the manufacturing and import of both investigational and auxiliary medicinal
products should be established. As is already the case for Directive 2001/20/EC, those rules should reflect the
existing rules of good manufacturing practices for products covered by Directive 2001/83/EC. In some specific
cases, it should be possible to allow deviations from those rules in order to facilitate the conduct of a clinical
trial. Therefore, the applicable rules should allow for some flexibility, provided that subject safety, as well as relia
bility and robustness of the data generated in the clinical trial are not compromised.
(56) The requirement to hold an authorisation for manufacture or import of investigational medicinal products should
not apply to the preparation of investigational radiopharmaceuticals from radionuclide generators, kits or radio
nuclide precursors in accordance with the manufacturer's instructions for use in hospitals, health centres or
clinics taking part in the same clinical trial in the same Member State.
(57) Investigational and auxiliary medicinal products should be appropriately labelled in order to ensure subject safety
and the reliability and robustness of data generated in clinical trials, and in order to allow for the distribution of
those products to clinical trial sites throughout the Union. The rules for labelling should be adapted to the risks
to subject safety and the reliability and robustness of data generated in clinical trials. Where the investigational or
auxiliary medicinal product have already been placed on the market as an authorised medicinal product in
accordance with Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the
Council (2), as a general rule no additional labelling should be required for clinical trials that do not involve the
blinding of the label. Moreover, there are specific products, such as radiopharmaceuticals used as diagnostic inves
tigational medicinal product, where the general rules on labelling are inappropriate in view of the very controlled
setting of the use of radiopharmaceuticals in clinical trials.
(58) In order to ensure clear responsibilities, the concept of a ‘sponsor’ of a clinical trial, in line with international
guidelines, was introduced by Directive 2001/20/EC. This concept should be upheld.
(59) In practice, there may be loose, informal networks of researchers or research institutions which jointly conduct a
clinical trial. Those networks should be able to be co-sponsors of a clinical trial. In order not to weaken the
27.5.2014
L 158/7
Official Journal of the European Union
EN
(1) Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal
products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67).
(2) Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for
the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency
(OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.)
Ds 2016:11
Bilaga 5
290
concept of responsibility in a clinical trial, where a clinical trial has several sponsors, they should all be subject to
the obligations of a sponsor under this Regulation. However, the co-sponsors should be able to split up the
responsibilities of the sponsor by contractual agreement.
(60) In order to ensure that enforcement action may be taken by Member States and that legal proceedings may be
brought in appropriate cases, it is appropriate to provide that sponsors that are not established in the Union
should be represented by a legal representative in the Union. However in view of the divergent approaches of the
Member States as regards civil and criminal liability, it is appropriate to leave to each Member State concerned, as
regards its territory, the choice as to whether or not to require such a legal representative, provided that at least a
contact person is established in the Union.
(61) Where, in the course of a clinical trial, damage caused to the subject leads to the civil or criminal liability of the
investigator or the sponsor, the conditions for liability in such cases, including issues of causality and the level of
damages and sanctions, should remain governed by national law.
(62)
In clinical trials compensation should be ensured for damages successfully claimed in accordance with the applic
able laws. Therefore Member States should ensure that systems for compensation for damages suffered by a
subject are in place which are appropriate to the nature and the extent of the risk.
(63) The Member State concerned should be given the power to revoke the authorisation of a clinical trial, suspend a
clinical trial or require the sponsor to modify a clinical trial.
(64) In order to ensure compliance with this Regulation, Member States should be able to conduct inspections and
should have adequate inspection capacities.
(65) The Commission should be able to control whether Member States correctly supervise compliance with this
Regulation. Moreover, the Commission should be able to control whether regulatory systems of third countries
ensure compliance with the specific provisions of this Regulation and Directive 2001/83/EC concerning clinical
trials conducted in third countries.
(66) In order to streamline and facilitate the flow of information between sponsors and Member States as well as
between Member States, the Agency should, in collaboration with Member States and the Commission, set up
and maintain an EU database, accessed through an EU portal.
(67)
In order to ensure a sufficient level of transparency in the clinical trials, the EU database should contain all rele
vant information as regards the clinical trial submitted through the EU portal. The EU database should be publicly
accessible and data should be presented in an easily searchable format, with related data and documents linked
together by the EU trial number and with hyperlinks, for example linking together the summary, the layperson's
summary, the protocol and the clinical study report of one clinical trial, as well as linking to data from other clin
ical trials which used the same investigational medicinal product. All clinical trials should be registered in the EU
database prior to being started. As a rule, the start and end dates of the recruitment of subjects should also be
published in the EU database. No personal data of data subjects participating in a clinical trial should be recorded
in the EU database. The information in the EU database should be public, unless specific reasons require that a
piece of information should not be published, in order to protect the right of the individual to private life and
the right to the protection of personal data, recognised by Articles 7 and 8 of the Charter. Publicly available infor
mation contained in the EU database should contribute to protecting public health and fostering the innovation
capacity of European medical research, while recognising the legitimate economic interests of sponsors.
(68)
For the purposes of this Regulation, in general the data included in a clinical study report should not be consid
ered commercially confidential once a marketing authorisation has been granted, the procedure for granting
27.5.2014
L 158/8
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
291
themarketing authorisation has been completed, the application for marketing authorisation has been withdrawn.
In addition, the main characteristics of a clinical trial, the conclusion on Part I of the assessment report for the
authorisation of a clinical trial, the decision on the authorisation of a clinical trial, the substantial modification of
a clinical trial, and the clinical trial results including reasons for temporary halt and early termination, in general,
should not be considered confidential.
(69) Within a Member State, there may be several bodies involved in the authorisation of clinical trials. In order to
allow for effective and efficient cooperation between Member States, each Member State should designate one
contact point.
(70) The authorisation procedure set out in this Regulation is largely controlled by Member States. Nevertheless, the
Commission and the Agency should support the good functioning of that procedure, in accordance with this
Regulation.
(71) In order to carry out the activities provided for in this Regulation, Member States should be allowed to levy fees.
However, Member States should not require multiple payments to different bodies involved in the assessment, in
a given Member State, of an application for authorisation of a clinical trial.
(72) In order to ensure uniform conditions for the implementation of this Regulation, implementing powers should
be conferred on the Commission in respect of the establishment and modification of rules on cooperation
between the Member States when assessing the information provided by the sponsor on the Eudravigilance data
base and the specification of detailed arrangements for inspection procedures. Those powers should be exercised
in accordance with Regulation (EU) No 182/2011 of the European Parliament and of the Council (1).
(73) In order to supplement or amend certain non-essential elements of this Regulation, the power to adopt acts in
accordance with Article 290 of the Treaty on the Functioning of the European Union (TFEU) should be delegated
to the Commission in respect of: the amendment of Annexes I, II, IV and V to this Regulation in order to adapt
them to technical progress or to take account of international regulatory developments in which the Union or
the Member States are involved, in the field of clinical trials; the amendment of Annex III in order to improve the
information on the safety of medicinal products, to adapt technical requirements to technical progress or to take
account of international regulatory developments in the field of safety requirements in clinical trials endorsed by
bodies in which the Union or the Member States participate; the specification of the principles and guidelines of
good manufacturing practice and the detailed arrangements for inspection for ensuring the quality of investiga
tional medicinal products; the amendment of Annex VI in order to ensure subject safety and the reliability and
robustness of data generated in a clinical trial or to take account of technical progress. It is of particular impor
tance that the Commission carry out appropriate consultations during its preparatory work, including at expert
level. The Commission, when preparing and drawing-up delegated acts, should ensure a simultaneous, timely and
appropriate transmission of relevant documents to the European Parliament and to the Council.
(74)
Directive 2001/83/EC provides that that Directive does not affect the application of national legislation prohi
biting or restricting the sale, supply or use of medicinal products as abortifacients. Directive 2001/83/EC provides
that national legislation prohibiting or restricting the use of any specific type of human or animal cells is not, in
principle, affected by either that Directive or any of the Regulations referred to therein. Likewise, this Regulation
should not affect national law prohibiting or restricting the use of any specific type of human or animal cells, or
the sale, supply or use of medicinal products used as abortifacients. In addition, this Regulation should not affect
national law prohibiting or restricting the sale, supply or use of medicinal products containing narcotic
substances within the meaning of the relevant international conventions in force such as the Single Convention
on Narcotic Drugs of 1961 of the United Nations. Member States should communicate those national provisions
to the Commission.
(75) Directive 2001/20/EC provides that no gene therapy trials may be carried out which result in modifications to
the subject's germ line genetic identity. It is appropriate to maintain that provision.
27.5.2014
L 158/9
Official Journal of the European Union
EN
(1) Regulation (EU) No 182/2011 of the European Parliament and of the Council of 16 February 2011 laying down the rules and general
principles concerning mechanisms for control by Member States of the Commission's exercise of implementing powers (OJ L 55,
28.2.2011, p. 13).
Ds 2016:11
Bilaga 5
292
(76) Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council (1) applies to the processing of personal data
carried out in the Member States within the framework of this Regulation, under the supervision of the Member
States competent authorities, in particular the public independent authorities designated by the Member States
and Regulation (EC) No 45/2001 of the European Parliament and of the Council (2) applies to the processing of
personal data carried out by the Commission and the Agency within the framework of this Regulation, under the
supervision of the European Data Protection Supervisor. Those instruments strengthen personal data protection
rights, encompassing the right to access, rectification and withdrawal, as well as specify the situations when
restriction on those rights may be imposed. With a view to respecting those rights, while safeguarding the robust
ness and reliability of data from clinical trials used for scientific purposes and the safety of subjects participating
in clinical trials, it is appropriate to provide that, without prejudice to Directive 95/46/EC, the withdrawal of
informed consent should not affect the results of activities already carried out, such as the storage and use of data
obtained on the basis of informed consent before withdrawal.
(77) Subjects should not have to pay for investigational medicinal products, auxiliary medicinal products, medical
devices used for their administration and procedures specifically required by the protocol, unless the law of the
Member State concerned provides otherwise.
(78) The authorisation procedure set out in this Regulation should apply as soon as possible, in order for sponsors to
reap the benefits of a streamlined authorisation procedure. However, in view of the importance of the extensive
IT functionalities required for the authorisation procedure, it is appropriate to provide that this Regulation should
only become applicable once it has been verified that the EU portal and the EU database are fully functional.
(79) Directive 2001/20/EC should be repealed to ensure that only one set of rules applies to the conduct of clinical
trials in the Union. In order to facilitate the transition to the rules set out in this Regulation, sponsors should be
allowed to start and conduct a clinical trial in accordance with Directive 2001/20/EC during a transitional period.
(80) This Regulation is in line with the major international guidance documents on clinical trials, such as the 2008
version of the World Medical Association's Declaration of Helsinki and good clinical practice, which has its
origins in the Declaration of Helsinki.
(81) As regards Directive 2001/20/EC, experience also shows that a large proportion of clinical trials are conducted
by non-commercial sponsors. Non-commercial sponsors frequently rely on funding which comes partly or
entirely from public funds or charities. In order to maximise the valuable contribution of such non-commercial
sponsors and to further stimulate their research but without compromising the quality of clinical trials, measures
should be taken by Member States to encourage clinical trials conducted by those sponsors.
(82) This Regulation is based on the double legal basis of Articles 114 and 168(4)(c) TFEU. It aims at achieving an
internal market as regards clinical trials and medicinal products for human use, taking as a base a high level of
protection of health. At the same time, this Regulation sets high standards of quality and safety for medicinal
products in order to meet common safety concerns as regards these products. Both objectives are being pursued
simultaneously. These two objectives are inseparably linked and one is not secondary to another. Regarding
Article 114 TFEU, this Regulation harmonises the rules for the conduct of clinical trials in the Union, therefore
ensuring the functioning of the internal market in view of the conduct of a clinical trial in several Member States,
the acceptability throughout the Union of data generated in a clinical trial and submitted in the application for
the authorisation of another clinical trial or of the placing on the market of a medicinal product, and the free
movement of medicinal products used in the context of a clinical trial. Regarding Article 168(4)(c) TFEU, this
Regulation sets high standards of quality and safety for medicinal products by ensuring that data generated in
clinical trials are reliable and robust, thus ensuring that treatments and medicines which are intended to be an
improvement of a treatment of patients build on reliable and robust data. Moreover, this Regulation sets high
standards of quality and safety of medicinal products used in the context of a clinical trial, thus ensuring the
safety of subjects in a clinical trial.
27.5.2014
L 158/10
Official Journal of the European Union
EN
(1) Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995 on the protection of individuals with regard to
the processing of personal data and on the free movement of such data (OJ L 281, 23.11.1995, p. 31).
(2) Regulation (EC) No 45/2001 of the European Parliament and of the Council of 18 December 2000 on the protection of individuals with
regard to the processing of personal data by the Community institutions and bodies and on the free movement of such data (OJ L 8,
12.1.2001, p. 1).
Ds 2016:11
Bilaga 5
293
(83) This Regulation respects the fundamental rights and observes the principles recognised in particular by the
Charter and notably human dignity, the integrity of the person, the rights of the child, respect for private and
family life, the protection of personal data and the freedom of art and science. This Regulation should be applied
by the Member States in accordance with those rights and principles.
(84) The European Data Protection Supervisor has given an opinion (1) pursuant to Article 28(2) of Regulation (EC)
No 45/2001.
(85) Since the objective of this Regulation, namely to ensure that, throughout the Union, clinical trial data are reliable
and robust while ensuring respect for the rights, safety, dignity and well-being of subjects, cannot be sufficiently
achieved by the Member States but can rather, by reason of its scale, be better achieved at Union level, the Union
may adopt measures, in accordance with the principle of subsidiarity as set out in Article 5 of the Treaty on Euro
pean Union. In accordance with the principle of proportionality, as set out in that Article, this Regulation does
not go beyond what is necessary in order to achieve that objective,
HAVE ADOPTED THIS REGULATION:
CHAPTER I
GENERAL PROVISIONS
Article 1
Scope
This Regulation applies to all clinical trials conducted in the Union.
It does not apply to non-interventional studies.
Article 2
Definitions
1.
For the purposes of this Regulation, the definitions of ‘medicinal product’, ‘radiopharmaceutical’, ‘adverse reaction’,
‘serious adverse reaction’, ‘immediate packaging’ and ‘outer packaging’ set out in points (2), (6), (11), (12), (23) and (24),
respectively, of Article 1 of Directive 2001/83/EC apply.
2.
For the purposes of this Regulation, the following definitions also apply:
(1) ‘Clinical study’ means any investigation in relation to humans intended:
(a) to discover or verify the clinical, pharmacological or other pharmacodynamic effects of one or more medicinal
products;
(b) to identify any adverse reactions to one or more medicinal products; or
(c) to study the absorption, distribution, metabolism and excretion of one or more medicinal products;
with the objective of ascertaining the safety and/or efficacy of those medicinal products;
(2) ‘Clinical trial’ means a clinical study which fulfils any of the following conditions:
(a) the assignment of the subject to a particular therapeutic strategy is decided in advance and does not fall within
normal clinical practice of the Member State concerned;
(b) the decision to prescribe the investigational medicinal products is taken together with the decision to include
the subject in the clinical study; or
(c) diagnostic or monitoring procedures in addition to normal clinical practice are applied to the subjects.
27.5.2014
L 158/11
Official Journal of the European Union
EN
(1) OJ C 253, 3.9.2013, p. 10.
Ds 2016:11
Bilaga 5
294
(3) ‘Low-intervention clinical trial’ means a clinical trial which fulfils all of the following conditions:
(a) the investigational medicinal products, excluding placebos, are authorised;
(b) according to the protocol of the clinical trial,
(i) the investigational medicinal products are used in accordance with the terms of the marketing authorisa
tion; or
(ii) the use of the investigational medicinal products is evidence-based and supported by published scientific
evidence on the safety and efficacy of those investigational medicinal products in any of the Member States
concerned; and
(c) the additional diagnostic or monitoring procedures do not pose more than minimal additional risk or burden
to the safety of the subjects compared to normal clinical practice in any Member State concerned;
(4) ‘Non-interventional study’ means a clinical study other than a clinical trial;
(5) ‘Investigational medicinal product’ means a medicinal product which is being tested or used as a reference,
including as a placebo, in a clinical trial;
(6) ‘Normal clinical practice’ means the treatment regime typically followed to treat, prevent, or diagnose a disease or a
disorder;
(7) ‘Advanced therapy investigational medicinal product’ means an investigational medicinal product which is an
advanced therapy medicinal product as defined in point (a) of Article 2(1) of Regulation (EC) No 1394/2007 of the
European Parliament and of the Council (1);
(8) ‘Auxiliary medicinal product’ means a medicinal product used for the needs of a clinical trial as described in the
protocol, but not as an investigational medicinal product;
(9) ‘Authorised investigational medicinal product’ means a medicinal product authorised in accordance with Regulation
(EC) No 726/2004 or in any Member State concerned in accordance with Directive 2001/83/EC, irrespective of
changes to the labelling of the medicinal product, which is used as an investigational medicinal product;
(10) ‘Authorised auxiliary medicinal product’ means a medicinal product authorised in accordance with Regulation (EC)
No 726/2004, or in any Member State concerned in accordance with Directive 2001/83/EC, irrespective of
changes to the labelling of the medicinal product, which is used as an auxiliary medicinal product;
(11) ‘Ethics committee’ means an independent body established in a Member State in accordance with the law of that
Member State and empowered to give opinions for the purposes of this Regulation, taking into account the views
of laypersons, in particular patients or patients' organisations;
(12) ‘Member State concerned’ means the Member State where an application for authorisation of a clinical trial or of a
substantial modification has been submitted under Chapters II or III of this Regulation respectively;
(13) ‘Substantial modification’ means any change to any aspect of the clinical trial which is made after notification of a
decision referred to in Articles 8, 14, 19, 20 or 23 and which is likely to have a substantial impact on the safety or
rights of the subjects or on the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial;
(14) ‘Sponsor’ means an individual, company, institution or organisation which takes responsibility for the initiation, for
the management and for setting up the financing of the clinical trial;
27.5.2014
L 158/12
Official Journal of the European Union
EN
(1) Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal
products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 (OJ L 324, 10.12.2007, p. 121).
Ds 2016:11
Bilaga 5
295
(15) ‘Investigator’ means an individual responsible for the conduct of a clinical trial at a clinical trial site;
(16) ‘Principal investigator’ means an investigator who is the responsible leader of a team of investigators who conduct
a clinical trial at a clinical trial site;
(17) ‘Subject’ means an individual who participates in a clinical trial, either as recipient of an investigational medicinal
product or as a control;
(18) ‘Minor’ means a subject who is, according to the law of the Member State concerned, under the age of legal compe
tence to give informed consent;
(19) ‘Incapacitated subject’ means a subject who is, for reasons other than the age of legal competence to give informed
consent, incapable of giving informed consent according to the law of the Member State concerned;
(20) ‘Legally designated representative’ means a natural or legal person, authority or body which, according to the law
of the Member State concerned, is empowered to give informed consent on behalf of a subject who is an incapaci
tated subject or a minor;
(21) ‘Informed consent’ means a subject's free and voluntary expression of his or her willingness to participate in a par
ticular clinical trial, after having been informed of all aspects of the clinical trial that are relevant to the subject's
decision to participate or, in case of minors and of incapacitated subjects, an authorisation or agreement from their
legally designated representative to include them in the clinical trial;
(22) ‘Protocol’ means a document that describes the objectives, design, methodology, statistical considerations and or
ganisation of a clinical trial. The term ‘protocol’ encompasses successive versions of the protocol and protocol
modifications;
(23) ‘Investigator's brochure’ means a compilation of the clinical and non-clinical data on the investigational medicinal
product or products which are relevant to the study of the product or products in humans;
(24) ‘Manufacturing’ means total and partial manufacture, as well as the various processes of dividing up, packaging and
labelling (including blinding);
(25) ‘Start of a clinical trial’ means the first act of recruitment of a potential subject for a specific clinical trial, unless
defined differently in the protocol;
(26) ‘End of a clinical trial’ means the last visit of the last subject, or at a later point in time as defined in the protocol;
(27) ‘Early termination of a clinical trial’ means the premature end of a clinical trial due to any reason before the condi
tions specified in the protocol are complied with;
(28) ‘Temporary halt of a clinical trial’ means an interruption not provided in the protocol of the conduct of a clinical
trial by the sponsor with the intention of the sponsor to resume it;
(29) ‘Suspension of a clinical trial’ means interruption of the conduct of a clinical trial by a Member State;
(30) ‘Good clinical practice’ means a set of detailed ethical and scientific quality requirements for designing, conducting,
performing, monitoring, auditing, recording, analysing and reporting clinical trials ensuring that the rights, safety
and well-being of subjects are protected, and that the data generated in the clinical trial are reliable and robust;
(31) ‘Inspection’ means the act by a competent authority of conducting an official review of documents, facilities,
records, quality assurance arrangements, and any other resources that are deemed by the competent authority to be
related to the clinical trial and that may be located at the clinical trial site, at the sponsor's and/or contract research
organisation's facilities, or at other establishments which the competent authority sees fit to inspect;
27.5.2014
L 158/13
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
296
(32) ‘Adverse event’ means any untoward medical occurrence in a subject to whom a medicinal product is administered
and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment;
(33) ‘Serious adverse event’ means any untoward medical occurrence that at any dose requires inpatient hospitalisation
or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability or incapacity, results in a
congenital anomaly or birth defect, is life-threatening, or results in death;
(34) ‘Unexpected serious adverse reaction’ means a serious adverse reaction, the nature, severity or outcome of which is
not consistent with the reference safety information;
(35) ‘Clinical study report’ means a report on the clinical trial presented in an easily searchable format, prepared in
accordance with Annex I, Part I, Module 5 of Directive 2001/83/EC and accompanying an application for
marketing authorisation.
3.
For the purposes of this Regulation, a subject who falls under the definition of both ‘minor’ and ‘incapacitated
subject’ shall be deemed to be an incapacitated subject.
Article 3
General principle
A clinical trial may be conducted only if:
(a) the rights, safety, dignity and well-being of subjects are protected and prevail over all other interests; and
(b) it is designed to generate reliable and robust data.
CHAPTER II
AUTHORISATION PROCEDURE FOR A CLINICAL TRIAL
Article 4
Prior authorisation
A clinical trial shall be subject to scientific and ethical review and shall be authorised in accordance with this Regulation.
The ethical review shall be performed by an ethics committee in accordance with the law of the Member State
concerned. The review by the ethics committee may encompass aspects addressed in Part I of the assessment report for
the authorisation of a clinical trial as referred to in Article 6 and in Part II of that assessment report as referred to in
Article 7 as appropriate for each Member State concerned.
Member States shall ensure that the timelines and procedures for the review by the ethics committees are compatible
with the timelines and procedures set out in this Regulation for the assessment of the application for authorisation of a
clinical trial.
Article 5
Submission of an application
1.
In order to obtain an authorisation, the sponsor shall submit an application dossier to the intended Member States
concerned through the portal referred to in Article 80 (the ‘EU portal’).
The sponsor shall propose one of the Member States concerned as reporting Member State.
If a Member State concerned other than the proposed reporting Member State is willing to be the reporting Member
State or where the proposed reporting Member State does not wish to be the reporting Member State, this shall be noti
fied through the EU portal to all Member States concerned not later than three days after the application dossier is
submitted.
27.5.2014
L 158/14
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
297
If only one Member State concerned is willing to be the reporting Member State or if the clinical trial involves only one
Member State, that Member State shall be the reporting Member State.
If there is no Member State concerned willing to be the reporting Member State or if there is more than one Member
State concerned willing to be the reporting Member State, the reporting Member State shall be selected by agreement
among the Member States concerned taking into account the recommendations referred to in point (c) of Article 85(2).
If there is no agreement among the Member States concerned, the proposed reporting Member State shall be the
reporting Member State.
The reporting Member State shall notify the sponsor and the other Member States concerned that it is the reporting
Member State, through the EU portal, within six days from the submission of the application dossier.
2.
The sponsor shall, when applying for a low-intervention clinical trial, where the investigational medicinal product
is not used in accordance with the terms of the marketing authorisation but the use of that product is evidence-based
and supported by published scientific evidence on the safety and efficacy of that product, propose one of the Member
States concerned where the use is evidence-based, as reporting Member State.
3.
Within 10 days from the submission of the application dossier, the reporting Member State shall validate the appli
cation taking into account considerations expressed by the other Member States concerned and notify the sponsor,
through the EU portal, of the following:
(a) whether the clinical trial applied for falls within the scope of this Regulation;
(b) whether the application dossier is complete in accordance with Annex I;
Member States concerned may communicate to the reporting Member State any considerations relevant to the validation
of the application within seven days from the submission of the application dossier.
4.
Where the reporting Member State has not notified the sponsor within the period referred to in the first sub
paragraph of paragraph 3, the clinical trial applied for shall be deemed to fall within the scope of this Regulation and
the application dossier shall be considered complete.
5.
Where the reporting Member State, taking into account considerations expressed by the other Member States
concerned, finds that the application dossier is not complete, or that the clinical trial applied for does not fall within the
scope of this Regulation, it shall inform the sponsor thereof through the EU portal and shall set a maximum of 10 days
for the sponsor to comment on the application or to complete the application dossier through the EU portal.
Within five days from receipt of the comments or the completed application dossier, the reporting Member State shall
notify the sponsor as to whether or not the application complies with the requirements set out in points (a) and (b) of
the first subparagraph of paragraph 3.
Where the reporting Member State has not notified the sponsor within the period referred to in the second sub
paragraph, the clinical trial applied for shall be deemed to fall within the scope of this Regulation and the application
dossier shall be considered complete.
Where the sponsor has not provided comments or completed the application dossier within the period referred to in the
first subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in all Member States concerned.
6.
For the purposes of this Chapter, the date on which the sponsor is notified in accordance with paragraph 3 or 5
shall be the validation date of the application. Where the sponsor is not notified, the validation date shall be the last day
of the respective periods referred to in paragraphs 3 and 5.
27.5.2014
L 158/15
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
298
Article 6
Assessment report — Aspects covered by Part I
1.
The reporting Member State shall assess the application with regard to the following aspects:
(a) Whether the clinical trial is a low-intervention clinical trial, where claimed by the sponsor;
(b) Compliance with Chapter V with respect to the following:
(i) The anticipated therapeutic and public health benefits taking account of all of the following:
— the characteristics of and knowledge about the investigational medicinal products;
— the relevance of the clinical trial, including whether the groups of subjects participating in the clinical trial
represent the population to be treated, or if not, the explanation and justification provided in accordance
with point (y) of paragraph 17 of Annex I to this Regulation; the current state of scientific knowledge;
whether the clinical trial has been recommended or imposed by regulatory authorities in charge of the assess
ment and authorisation of the placing on the market of medicinal products; and, where applicable, any
opinion formulated by the Paediatric Committee on a paediatric investigation plan in accordance with Regu
lation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council (1);
— the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial, taking account of statistical
approaches, design of the clinical trial and methodology, including sample size and randomisation,
comparator and endpoints;
(ii) The risks and inconveniences for the subject, taking account of all of the following:
— the characteristics of and knowledge about the investigational medicinal products and the auxiliary medicinal
products;
— the characteristics of the intervention compared to normal clinical practice;
— the safety measures, including provisions for risk minimisation measures, monitoring, safety reporting, and
the safety plan;
— the risk to subject health posed by the medical condition for which the investigational medicinal product is
being investigated;
(c) Compliance with the requirements concerning the manufacturing and import of investigational medicinal products
and auxiliary medicinal products set out in Chapter IX;
(d) Compliance with the labelling requirements set out in Chapter X;
(e) The completeness and adequateness of the investigator's brochure.
2.
The reporting Member State shall draw up an assessment report. The assessment of the aspects referred to in para
graph 1 shall constitute Part I of the assessment report.
3.
The assessment report shall contain one of the following conclusions concerning the aspects addressed in Part I of
the assessment report:
(a) the conduct of the clinical trial is acceptable in view of the requirements set out in this Regulation;
(b) the conduct of the clinical trial is acceptable in view of the requirements set out in this Regulation, but subject to
compliance with specific conditions which shall be specifically listed in that conclusion; or
(c) the conduct of the clinical trial is not acceptable in view of the requirements set out in this Regulation.
4.
The reporting Member State shall submit, through the EU portal, the final Part I of the assessment report,
including its conclusion, to the sponsor and to the other Member States concerned within 45 days from the validation
date.
27.5.2014
L 158/16
Official Journal of the European Union
EN
(1) Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paedia
tric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004
(OJ L 378, 27.11.2006, p. 1).
Ds 2016:11
Bilaga 5
299
5.
For clinical trials involving more than one Member State, the assessment process shall include three phases:
(a) an initial assessment phase performed by the reporting Member State within 26 days from the validation date;
(b) a coordinated review phase performed within 12 days from the end of the initial assessment phase involving all
Member States concerned;
(c) a consolidation phase performed by the reporting Member State within seven days from the end of coordinated
review phase.
During the initial assessment phase, the reporting Member State shall develop a draft Part I of the assessment report and
circulate it to all other Member States concerned.
During the coordinated review phase, all Member States concerned shall jointly review the application based on the
draft Part I of the assessment report and shall share any considerations relevant to the application.
During the consolidation phase, the reporting Member State shall take due account of the considerations of the other
Member States concerned when finalising Part I of the assessment report and shall record how all such considerations
have been dealt with. The reporting Member State shall submit the final Part I of the assessment report to the sponsor
and all other Member States concerned within the period referred to in paragraph 4.
6.
For the purposes of this Chapter, the date on which the final Part I of the assessment report is submitted by the
reporting Member State to the sponsor and to the other Member States concerned shall be the reporting date.
7.
The reporting Member State may also extend the period referred to in paragraph 4 by a further 50 days for clinical
trials involving an advanced therapy investigational medicinal products or a medicinal product as defined in point 1 of
the Annex to Regulation (EC) No 726/2004, for the purpose of consulting with experts. In such case, the periods
referred to in paragraphs 5 and 8 of this Article shall apply mutatis mutandis.
8.
Between the validation date and the reporting date, only the reporting Member State may request additional infor
mation from the sponsor, taking into account the considerations referred to in paragraph 5.
For the purpose of obtaining and reviewing this additional information from the sponsor in accordance with the third
and fourth subparagraph, the reporting Member State may extend the period referred to in paragraph 4 by a maximum
of 31 days.
The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the reporting Member State
which shall not exceed 12 days from the receipt of the request.
Upon receipt of the additional information, the Member States concerned shall jointly review any additional information
provided by the sponsor together with the original application and shall share any considerations relevant to the applica
tion. The coordinated review shall be performed within a maximum of 12 days of the receipt of the additional informa
tion and the further consolidation shall be performed within a maximum of seven days of the end of coordinated
review. When finalising Part I of the assessment report, the reporting Member State shall take due account of the
considerations of the Member States concerned and shall record how all such considerations have been dealt with.
Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the reporting Member State in
accordance with the third subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in all Member States concerned.
The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.
Article 7
Assessment report — Aspects covered by Part II
1.
Each Member State concerned shall assess, for its own territory, the application with respect to the following
aspects:
(a) compliance with the requirements for informed consent as set out in Chapter V;
(b) compliance of the arrangements for rewarding or compensating subjects with the requirements set out in Chapter V
and investigators;
27.5.2014
L 158/17
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
300
(c) compliance of the arrangements for recruitment of subjects with the requirements set out in Chapter V;
(d) compliance with Directive 95/46/EC;
(e) compliance with Article 49;
(f) compliance with Article 50;
(g) compliance with Article 76;
(h) compliance with the applicable rules for the collection, storage and future use of biological samples of the subject.
The assessment of the aspects referred to in the first subparagraph shall constitute Part II of the assessment report.
2.
Each Member State concerned shall complete its assessment within 45 days from the validation date and submit,
through the EU portal, Part II of the assessment report, including its conclusion, to the sponsor.
Each Member State concerned may request, with justified reasons, additional information from the sponsor regarding
the aspects referred to in paragraph 1 only within the period referred to in the first subparagraph.
3.
For the purpose of obtaining and reviewing the additional information referred to in the second subparagraph of
paragraph 2 from the sponsor in accordance with the second and third subparagraph, the Member State concerned may
extend the period referred to in the first subparagraph of paragraph 2 by a maximum of 31 days.
The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the Member State concerned
which shall not exceed 12 days from the receipt of the request.
Upon receipt of the additional information, the Member State concerned shall complete its assessment within a
maximum of 19 days.
Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the Member State concerned in
accordance with the second subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in that Member State
concerned.
The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.
Article 8
Decision on the clinical trial
1.
Each Member State concerned shall notify the sponsor through the EU portal as to whether the clinical trial is
authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether authorisation is refused.
Notification shall be done by way of one single decision within five days from the reporting date or from the last day of
the assessment referred to in Article 7, whichever is later.
An authorisation of a clinical trial subject to conditions is restricted to conditions which by their nature cannot be
fulfilled at the time of that authorisation.
2.
Where the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report is that the conduct
of the clinical trial is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, that conclusion shall be
deemed to be the conclusion of the Member State concerned.
Notwithstanding the first subparagraph, a Member State concerned may disagree with the conclusion of the reporting
Member State as regards Part I of the assessment report only on the following grounds:
(a) when it considers that participation in the clinical trial would lead to a subject receiving an inferior treatment than
in normal clinical practice in the Member State concerned;
(b) infringement of its national law as referred to in Article 90;
(c) considerations as regards subject safety and data reliability and robustness submitted under paragraph 5 or 8 of
Article 6.
27.5.2014
L 158/18
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
301
Where a Member State concerned disagrees with the conclusion on the basis of the second subparagraph, it shall
communicate its disagreement, together with a detailed justification, through the EU portal, to the Commission, to all
Member States, and to the sponsor.
3.
Where, regarding the aspects covered by Part I of the assessment report, the clinical trial is acceptable or acceptable
subject to compliance with specific conditions, the Member State concerned shall include in its decision its conclusion
on Part II of the assessment report.
4.
A Member State concerned shall refuse to authorise a clinical trial if it disagrees with the conclusion of the
reporting Member State as regards Part I of the assessment report on any of the grounds referred to in the second sub
paragraph of paragraph 2, or if it finds, on duly justified grounds, that the aspects addressed in Part II of the assessment
report are not complied with, or where an ethics committee has issued a negative opinion which in accordance with the
law of the Member State concerned is valid for that entire Member State. That Member State shall provide for an appeal
procedure in respect of such refusal.
5.
Where the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report is that the clinical
trial is not acceptable, that conclusion shall be deemed to be the conclusion of all Member States concerned.
6.
Where the Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the relevant periods referred
to in paragraph 1, the conclusion on Part I of the assessment report shall be deemed to be the decision of the Member
State concerned on the application for authorisation of the clinical trial.
7.
The Member States concerned shall not request additional information regarding the aspects addressed in Part I of
the assessment report from the sponsor after the reporting date.
8.
For the purposes of this Chapter, the notification date shall be the date on which the decision referred to in para
graph 1 is notified to the sponsor. Where the sponsor has not been notified in accordance with paragraph 1, the notifi
cation date shall be deemed to be the last day of the period provided for in paragraph 1.
9.
If no subject has been included in the clinical trial in a Member State concerned within two years from the notifica
tion date of the authorisation, the authorisation shall expire in that Member State concerned unless an extension, on
request of the sponsor, has been approved following the procedure set out in Chapter III.
Article 9
Persons assessing the application
1.
Member States shall ensure that the persons validating and assessing the application do not have conflicts of
interest, are independent of the sponsor, of the clinical trial site and the investigators involved and of persons financing
the clinical trial, as well as free of any other undue influence.
In order to guarantee independence and transparency, the Member States shall ensure that persons admitting and asses
sing the application as regards the aspects addressed in Parts I and II of the assessment report have no financial or
personal interests which could affect their impartiality. These persons shall make an annual declaration of their financial
interests.
2.
Member States shall ensure that the assessment is done jointly by a reasonable number of persons who collectively
have the necessary qualifications and experience.
3.
At least one layperson shall participate in the assessment.
Article 10
Specific considerations for vulnerable populations
1.
Where the subjects are minors, specific consideration shall be given to the assessment of the application for
authorisation of a clinical trial on the basis of paediatric expertise or after taking advice on clinical, ethical and psycho
social problems in the field of paediatrics.
27.5.2014
L 158/19
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
302
2.
Where the subjects are incapacitated subjects, specific consideration shall be given to the assessment of the applica
tion for authorisation of a clinical trial on the basis of expertise in the relevant disease and the patient population
concerned or after taking advice on clinical, ethical and psychosocial questions in the field of the relevant disease and
the patient population concerned.
3.
Where the subjects are pregnant or breastfeeding women, specific consideration shall be given to the assessment of
the application for authorisation of a clinical trial on the basis of expertise in the relevant condition and the population
represented by the subject concerned.
4.
If according to the protocol a clinical trial provides for the participation of specific groups or subgroups of
subjects, where appropriate, specific consideration shall be given to the assessment of the application for authorisation
of that clinical trial on the basis of expertise in the population represented by the subjects concerned.
5.
In any application for authorisation of a clinical trial referred to in Article 35, specific consideration shall be given
to the circumstances of the conduct of the clinical trial.
Article 11
Submission and assessment of applications limited to aspects covered by Part I or Part II of the assessment
report
Where the sponsor so requests, the application for authorisation of a clinical trial, its assessment and the conclusion
shall be limited to the aspects covered by Part I of the assessment report.
After the notification of the conclusion on the aspects covered by Part I of the assessment report, the sponsor may
within two years apply for an authorisation limited to aspects covered by Part II of the assessment report. In that appli
cation the sponsor shall declare that he is not aware of any new substantial scientific information that would change the
validity of any item submitted in the application on the aspects covered by Part I of the assessment report. In this case,
that application shall be assessed in accordance with Article 7 and the Member State concerned shall notify its decision
on the clinical trial in accordance with Article 8. In those Member States where the sponsor does not apply for an
authorisation limited to aspects covered by Part II of the assessment report within two years, the application on the
aspects covered by Part I of the assessment report shall be deemed to have lapsed.
Article 12
Withdrawal
The sponsor may withdraw the application at any time until the reporting date. In such a case, the application may only
be withdrawn with respect to all Member States concerned. The reasons for the withdrawal shall be communicated
through the EU portal.
Article 13
Resubmission
This Chapter is without prejudice to the possibility for the sponsor to resubmit, following the refusal to grant an author
isation or the withdrawal of an application, an application for authorisation to any intended Member State concerned.
That application shall be deemed to be a new application for authorisation of another clinical trial.
Article 14
Subsequent addition of a Member State concerned
1.
Where the sponsor wishes to extend an authorised clinical trial to another Member State (‘additional Member State
concerned’), the sponsor shall submit an application dossier to that Member State through the EU portal.
The application dossier may be submitted only after the notification date of the initial authorisation decision.
2.
The reporting Member State for the application dossier referred to in paragraph 1 shall be the reporting Member
State for the initial authorisation procedure.
27.5.2014
L 158/20
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
303
3.
The additional Member State concerned shall notify the sponsor through the EU portal, within 52 days from the
date of submission of the application dossier referred to in paragraph 1, by way of one single decision as to whether the
clinical trial is authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether the authorisation is refused.
An authorisation of a clinical trial subject to conditions is restricted to conditions which by their nature cannot be
fulfilled at the time of that authorisation.
4.
Where the conclusion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report is that the conduct
of the clinical trial is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, that conclusion shall be
deemed to be the conclusion of the additional Member State concerned.
Notwithstanding the first subparagraph, an additional Member State concerned may disagree with the conclusion of the
reporting Member State as regards Part I of the assessment report only on the following grounds:
(a) when it considers that participation in the clinical trial would lead to a subject receiving an inferior treatment than
in normal clinical practice in the Member State concerned;
(b) infringement of its national law as referred to in Article 90;
(c) considerations as regards subject safety and data reliability and robustness submitted under paragraph 5 or 6.
Where an additional Member State concerned disagrees with the conclusion on the basis of the second subparagraph, it
shall communicate its disagreement, together with a detailed justification, through the EU portal, to the Commission, to
all Member States, and to the sponsor.
5.
Between the date of submission of the application dossier referred to in paragraph 1 and five days before the
expiry of the period referred to in paragraph 3, the additional Member State concerned may communicate to the
reporting Member State and the other Member States concerned any considerations relevant to the application through
the EU portal.
6.
Between the date of submission of the application dossier referred to in paragraph 1 and the expiry of the period
referred to in paragraph 3, only the reporting Member State may request additional information from the sponsor
concerning the aspects addressed in Part I of the assessment report, taking into account the considerations referred to in
paragraph 5.
For the purpose of obtaining and reviewing this additional information from the sponsor in accordance with the third
and fourth subparagraphs, the reporting Member State may extend the period referred to in the first subparagraph of
paragraph 3 by a maximum of 31 days.
The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the reporting Member State
which shall not exceed 12 days from receipt of the request.
Upon receipt of the additional information, the additional Member State concerned together with all other Member
States concerned shall jointly review any additional information provided by the sponsor together with the original
application and shall share any considerations relevant to the application. The coordinated review shall be performed
within a maximum of 12 days from the receipt of the additional information and the further consolidation shall be
performed within a maximum of seven days from the end of the coordinated review. The reporting Member State shall
take due account of the considerations of the Member States concerned and shall record how all such considerations
have been dealt with.
Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the reporting Member State in
accordance with the third subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in the additional Member State
concerned.
The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.
7.
The additional Member State concerned shall assess, for its territory, the aspects addressed in Part II of the assess
ment report within the period referred to in paragraph 3 and submit, through the EU portal, Part II of the assessment
report, including its conclusion, to the sponsor. Within that period it may request, with justified reasons, additional
information from the sponsor regarding aspects addressed in Part II of the assessment report as far as its territory is
concerned.
27.5.2014
L 158/21
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
304
8.
For the purpose of obtaining and reviewing the additional information referred to in paragraph 7 from the
sponsor in accordance with the second and third subparagraphs, the additional Member State concerned may extend the
period referred to in paragraph 7 by a maximum of 31 days.
The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the additional Member State
concerned which shall not exceed 12 days from receipt of the request.
Upon receipt of the additional information, the Member State concerned shall complete its assessment within a
maximum of 19 days.
Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the additional Member State
concerned in accordance with the second subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in the additional
Member State concerned.
The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.
9.
Where, regarding the aspects covered by Part I of the assessment report, the conduct of the clinical trial is accept
able or acceptable subject to compliance with specific conditions, the additional Member State concerned shall include
in its decision its conclusion on Part II of the assessment report.
10.
The additional Member State concerned shall refuse to authorise the clinical trial if it disagrees with the conclu
sion of the reporting Member State as regards Part I of the assessment report on any of the grounds referred to in
second subparagraph of paragraph 4, or if it finds, on duly justified grounds, that the aspects addressed in Part II of the
assessment report are not complied with, or where an ethics committee has issued a negative opinion which, in accord
ance with the law of the additional Member State concerned, is valid for that entire additional Member State. That addi
tional Member State concerned shall provide for an appeal procedure in respect of such refusal.
11.
Where the additional Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the period
referred to in paragraph 3, or in case that period has been extended in accordance with paragraph 6 or 8 where that ad
ditional Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the extended period, the conclusion
on Part I of the assessment report shall be deemed to be the decision of that additional Member State concerned on the
application for authorisation of the clinical trial.
12.
A sponsor shall not submit an application dossier in accordance with this Article where a procedure set out in
Chapter III is pending as regards that clinical trial.
CHAPTER III
AUTHORISATION PROCEDURE FOR A SUBSTANTIAL MODIFICATION OF A CLINICAL TRIAL
Article 15
General principles
A substantial modification, including the addition of a clinical trial site or the change of a principal investigator in the
clinical trial site, may only be implemented if it has been approved in accordance with the procedure set out in this
Chapter.
Article 16
Submission of application
In order to obtain an authorisation, the sponsor shall submit an application dossier to the Member States concerned
through the EU portal.
Article 17
Validation of an application for the authorisation of a substantial modification of an aspect covered by Part I of
the assessment report
1.
The reporting Member State for the authorisation of a substantial modification shall be the reporting Member
State for the initial authorisation procedure.
27.5.2014
L 158/22
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
305
Member States concerned may communicate to the reporting Member State any considerations relevant to the validation
of the application of a substantial modification within five days from the submission of the application dossier.
2.
Within six days from the submission of the application dossier, the reporting Member State shall validate the appli
cation taking into account considerations expressed by the other Member States concerned and notify the sponsor
through the EU portal as to whether:
(a) the substantial modification concerns an aspect covered by Part I of the assessment report; and
(b) the application dossier is complete in accordance with Annex II.
3.
Where the reporting Member State has not notified the sponsor within the period referred to in paragraph 2, the
substantial modification applied for shall be deemed to concern an aspect covered by Part I of the assessment report and
the application dossier shall be deemed to be complete.
4.
Where the reporting Member State, taking into account considerations expressed by the other Member States
concerned, finds that the application does not concern an aspect covered by Part I of the assessment report or that the
application dossier is not complete, it shall inform the sponsor thereof through the EU portal and shall set a maximum
of 10 days for the sponsor to comment on the application or to complete the application dossier through the EU
portal.
Within five days from receipt of the comments or the completed application dossier, the reporting Member State shall
notify the sponsor as to whether or not the application complies with the requirements set out in points (a) and (b) of
paragraph 2.
Where the reporting Member State has not notified the sponsor within the period referred to in the second sub
paragraph, the substantial modification applied for shall be deemed to concern an aspect covered by Part I of the assess
ment report and the application dossier shall be deemed to be complete.
Where the sponsor has not provided comments or completed the application dossier within the period referred to in the
first subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in all Member States concerned.
5.
For the purposes of Articles 18, 19 and 22, the date on which the sponsor is notified in accordance with para
graph 2 or 4 shall be the validation date of the application. Where the sponsor is not notified, the validation date shall
be the last day of the respective periods referred to in paragraphs 2 and 4.
Article 18
Assessment of a substantial modification of an aspect covered by Part I of the assessment report
1.
The reporting Member State shall assess the application with regard to an aspect covered by Part I of the assess
ment report, including whether the clinical trial will remain a low-intervention clinical trial after its substantial modifica
tion, and draw up an assessment report.
2.
The assessment report shall contain one of the following conclusions concerning the aspects addressed in Part I of
the assessment report:
(a) the substantial modification is acceptable in view of the requirements set out in this Regulation;
(b) the substantial modification is acceptable in view of the requirements set out in this Regulation, but subject to
compliance with specific conditions which shall be specifically listed in that conclusion; or
(c) the substantial modification is not acceptable in view of the requirements set out in this Regulation.
3.
The reporting Member State shall submit, through the EU portal, the final assessment report including its conclu
sion, to the sponsor and to the other Member States concerned within 38 days from the validation date.
For the purposes of this Article and Articles 19 and 23, the reporting date shall be the date on which the final assess
ment report is submitted to the sponsor and to the other Member States concerned.
27.5.2014
L 158/23
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
306
4.
For clinical trials involving more than one Member State the assessment process of substantial modification shall
include three phases:
(a) an initial assessment phase performed by the reporting Member State within 19 days from the validation date;
(b) a coordinated review phase performed within 12 days from the end of the initial assessment phase involving all
Member States concerned; and
(c) a consolidation phase performed by the reporting Member State within seven days from the end of coordinated
review phase.
During the initial assessment phase, the reporting Member State shall develop a draft assessment report and circulate it
to all Member States concerned.
During the coordinated review phase, all Member States concerned shall jointly review the application based on the
draft assessment report and shall share any considerations relevant to the application.
During the consolidation phase, the reporting Member State shall take due account of the considerations of the other
Member States concerned when finalising the assessment report and shall record how all such considerations have been
dealt with. The reporting Member State shall submit the final assessment report to the sponsor and all other Member
States concerned by the reporting date.
5.
The reporting Member State may extend the period referred to in paragraph 3 by a further 50 days for clinical
trials involving an advanced therapy investigational medicinal product or a medicinal product as set out in point 1 of
the Annex to Regulation (EC) No 726/2004, for the purpose of consulting with experts. In such case, the periods
referred to in paragraphs 4 and 6 of this Article shall apply mutatis mutandis.
6.
Between the validation date and the reporting date, only the reporting Member State may request additional infor
mation from the sponsor, taking into account the considerations referred to in paragraph 4.
For the purpose of obtaining and reviewing this additional information from the sponsor in accordance with the third
and fourth subparagraph, the reporting Member State may extend the period referred to in the first subparagraph of
paragraph 3 by a maximum of 31 days.
The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the reporting Member State
which shall not exceed 12 days from receipt of the request.
Upon receipt of the additional information, the Member States concerned shall jointly review any additional information
provided by the sponsor together with the original application and shall share any considerations relevant to the applica
tion. The coordinated review shall be performed within a maximum of 12 days from receipt of the additional informa
tion and the further consolidation shall be performed within a maximum of seven days from the end of the coordinated
review. When finalising the assessment report, the reporting Member State shall take due account of the considerations
of the other Member States concerned and shall record how all such considerations have been dealt with.
Where the sponsor does not provide additional information within the period determined by the reporting Member
State in accordance with the third subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in all Member States
concerned.
The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.
Article 19
Decision on the substantial modification of an aspect covered by Part I of the assessment report
1.
Each Member State concerned shall notify the sponsor through the EU portal as to whether the substantial modifi
cation is authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether authorisation is refused.
Notification shall be done by way of a single decision within five days from the reporting date.
27.5.2014
L 158/24
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
307
An authorisation of a substantial modification subject to conditions is restricted to conditions which by their nature
cannot be fulfilled at the time of that authorisation.
2.
Where the conclusion of the reporting Member State is that the substantial modification is acceptable or acceptable
subject to compliance with specific conditions, that conclusion shall be deemed to be the conclusion of the Member
State concerned.
Notwithstanding the first subparagraph, a Member State concerned may disagree with that conclusion of the reporting
Member State only on the following grounds:
(a) when it considers that participation in the clinical trial would lead to a subject receiving an inferior treatment than
in normal clinical practice in the Member State concerned;
(b) infringement of its national law as referred to in Article 90;
(c) considerations as regards subject safety and data reliability and robustness submitted under paragraph 4 or 6 of
Article 18.
Where the Member State concerned disagrees with the conclusion on the basis of the second subparagraph, it shall
communicate its disagreement, together with a detailed justification, through the EU portal, to the Commission, to all
Member States and to the sponsor.
A Member State concerned shall refuse to authorise a substantial modification if it disagrees with the conclusion of the
reporting Member State as regards Part I of the assessment report on any of the grounds referred to in the second sub
paragraph, or where an ethics committee has issued a negative opinion which, in accordance with the law of that
Member State concerned, is valid for that entire Member State. That Member State shall provide for an appeal procedure
in respect of such refusal.
3.
Where the conclusion of the reporting Member State, as regards the substantial modification of aspects covered by
Part I of the assessment report, is that the substantial modification is not acceptable, that conclusion shall be deemed to
be the conclusion of all Member States concerned.
4.
Where the Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the period referred to in
paragraph 1, the conclusion of the assessment report shall be deemed to be the decision of the Member State concerned
on the application for authorisation of the substantial modification.
Article 20
Validation, assessment and decision regarding a substantial modification of an aspect covered by Part II of the
assessment report
1.
Within six days from the submission of the application dossier, the Member State concerned shall notify the
sponsor through the EU portal of the following:
(a) whether the substantial modification concerns an aspect covered by Part II of the assessment report; and
(b) whether the application dossier is complete in accordance with Annex II.
2.
Where the Member State concerned has not notified the sponsor within the period referred to in paragraph 1, the
substantial modification applied for shall be deemed to concern an aspect covered by Part II of the assessment report
and the application dossier shall be deemed to be complete.
3.
Where the Member State concerned finds that the substantial modification does not concern an aspect covered by
Part II of the assessment report or that the application dossier is not complete, it shall inform the sponsor thereof
through the EU portal and shall set a maximum of 10 days for the sponsor to comment on the application or to
complete the application dossier through the EU portal.
Within five days from receipt of the comments or the completed application dossier, the reporting Member State shall
notify the sponsor as to whether or not the application complies with the requirements set out in points (a) and (b) of
paragraph 1.
27.5.2014
L 158/25
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
308
Where the Member State concerned has not notified the sponsor within the period referred to in the second sub
paragraph, the substantial modification shall be deemed to concern an aspect covered by Part II of the assessment report
and the application dossier shall be deemed to be complete.
Where the sponsor has not provided comments nor completed the application dossier within the period referred to in
the first subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in the Member State concerned.
4.
For the purpose of this Article, the date on which the sponsor is notified in accordance with paragraph 1 or 3
shall be the validation date of the application. Where the sponsor is not notified, the validation date shall be the last day
of the respective periods referred to in paragraphs 1 and 3.
5.
The Member State concerned shall assess the application and shall submit to the sponsor, through the EU portal,
Part II of the assessment report, including its conclusion, and the decision as to whether the substantial modification is
authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether authorisation is refused.
Notification shall be done by way of a single decision within 38 days from the validation date.
An authorisation of a substantial modification subject to conditions is restricted to conditions which by their nature
cannot be fulfilled at the time of that authorisation.
6.
During the period referred to in the second subparagraph of paragraph 5, the Member State concerned may
request, with justified reasons, additional information from the sponsor regarding the substantial modification as far as
its territory is concerned.
For the purpose of obtaining and reviewing this additional information from the sponsor, the Member State concerned
may extend the period referred to in the second subparagraph of paragraph 5 by a maximum of 31 days.
The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the Member State concerned
which shall not exceed 12 days from receipt of the request.
Upon receipt of the additional information, the Member State concerned shall complete its assessment within a
maximum of 19 days.
Where the sponsor does not provide additional information within the period set by the Member State concerned in
accordance with the third subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in that Member State.
The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.
7.
A Member State concerned shall refuse to authorise a substantial modification if it finds, on duly justified grounds,
that the aspects covered by Part II of the assessment report are not complied with or where an ethics committee has
issued a negative opinion which, in accordance with the law of that Member State concerned, is valid for that entire
Member State. That Member State shall provide for an appeal procedure in respect of such refusal.
8.
Where the Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the periods set out in para
graphs 5 and 6, the substantial modification shall be deemed to be authorised in that Member State.
Article 21
Substantial modification of aspects covered by Parts I and II of the assessment report
1.
Where a substantial modification relates to aspects covered by Parts I and II of the assessment report, the applica
tion for authorisation of that substantial modification shall be validated in accordance with Article 17.
2.
The aspects covered by Part I of the assessment report shall be assessed in accordance with Article 18 and the
aspects covered by Part II of the assessment report shall be assessed in accordance with Article 22.
27.5.2014
L 158/26
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
309
Article 22
Assessment of a substantial modification of aspects covered by Parts I and II of the assessment report —
Assessment of the aspects covered by Part II of the assessment report
1.
Each Member State concerned shall assess, for its own territory, the aspects of the substantial modification which
are covered by Part II of the assessment report and submit, through the EU portal, that report, including its conclusion,
to the sponsor within 38 days from the validation date.
2.
During the period referred to in paragraph 1, the Member State concerned may request, with justified reasons, ad
ditional information from the sponsor regarding this substantial modification as far as its territory is concerned.
3.
For the purpose of obtaining and reviewing the additional information referred to in paragraph 2 from the
sponsor in accordance with the third and fourth subparagraph, the Member State concerned may extend the period
referred to paragraph 1 by a maximum of 31 days.
The sponsor shall submit the requested additional information within the period set by the Member State concerned
which shall not exceed 12 days from the receipt of the request.
Upon receipt of the additional information, the Member State concerned shall complete its assessment within a
maximum of 19 days.
Where the sponsor does not provide the requested additional information within the period set by the Member State
concerned in accordance with the second subparagraph, the application shall be deemed to have lapsed in that Member
State.
The request for additional information and the additional information shall be submitted through the EU portal.
Article 23
Decision on the substantial modification of aspects covered by Parts I and II of the assessment report
1.
Each Member State concerned shall notify the sponsor through the EU portal as to whether the substantial modifi
cation is authorised, whether it is authorised subject to conditions, or whether authorisation is refused.
Notification shall be done by way of a single decision within five days from the reporting date or from the last day of
the assessment period referred to in Article 22, whichever is later.
An authorisation of a substantial modification subject to conditions is restricted to conditions which by their nature
cannot be fulfilled at the time of that authorisation.
2.
Where the conclusion of the reporting Member State is that the substantial modification of aspects covered by
Part I of the assessment report is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, that conclusion
shall be deemed to be the conclusion of the Member State concerned.
Notwithstanding the first subparagraph, a Member State concerned may disagree with the conclusion of the reporting
Member State only on the following grounds:
(a) when it considers that participation in the clinical trial would lead to a subject receiving an inferior treatment than
in normal clinical practice in the Member State concerned;
(b) infringement of its national law as referred to in Article 90;
(c) considerations as regards suject safety and data reliability and robustness submitted under paragraph 4 or 6 of
Article 18.
Where the Member State concerned disagrees with the conclusion regarding the substantial modification of aspects
covered by Part I of the assessment report on the basis of the second subparagraph, it shall communicate its disagree
ment, together with a detailed justification through the EU portal to the Commission, to all Member States, and to the
sponsor.
27.5.2014
L 158/27
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
310
3.
Where, regarding the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report, the substantial
modification is acceptable or acceptable subject to compliance with specific conditions, the Member State concerned
shall include in its decision its conclusion on the substantial modification of aspects covered by Part II of the assessment
report.
4.
A Member State concerned shall refuse to authorise a substantial modification if it disagrees with the conclusion of
the reporting Member State as regards the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report
on any of the grounds referred to in second subparagraph of paragraph 2, or if it finds, on duly justified grounds, that
the aspects covered by Part II of the assessment report are not complied with, or where an ethics committee has issued
a negative opinion which in accordance with the law of the Member State concerned, is valid for that entire Member
State. That Member State concerned shall provide for an appeal procedure in respect of such refusal.
5.
Where the conclusion of the reporting Member State as regards the substantial modification of aspects covered by
Part I of the assessment report is that the substantial modification is not acceptable, that conclusion shall be deemed to
be the conclusion of the Member State concerned.
6.
Where the Member State concerned has not notified the sponsor of its decision within the periods referred to in
paragraph 1, the conclusion on the substantial modification of aspects covered by Part I of the assessment report shall
be deemed to be the decision of the Member State concerned on the application for authorisation of the substantial
modification.
Article 24
Persons assessing the application for a substantial modification
Article 9 applies to assessments made under this Chapter.
CHAPTER IV
APPLICATION DOSSIER
Article 25
Data submitted in the application dossier
1.
The application dossier for the authorisation of a clinical trial shall contain all required documentation and infor
mation necessary for the validation and assessment referred to in Chapter II and relating to:
(a) the conduct of the clinical trial, including the scientific context and arrangements taken,
(b) the sponsor, investigators, potential subjects, subjects, and clinical trial sites;
(c) the investigational medicinal products and, where necessary, the auxiliary medicinal products, in particular their
properties, labelling, manufacturing and control;
(d) measures to protect subjects;
(e) justification as to why the clinical trial is a low-intervention clinical trial, in cases where this is claimed by the
sponsor.
The list of required documentation and information is set out in Annex I.
2.
The application dossier for the authorisation of a substantial modification shall contain all required documentation
and information necessary for the validation and assessment referred to in Chapter III:
(a) a reference to the clinical trial or clinical trials which are substantially modified using the EU trial number referred to
in the third subparagraph of Article 81(1) (the ‘EU trial number’);
(b) a clear description of the substantial modification, in particular, the nature of and the reasons for substantial modifi
cation;
27.5.2014
L 158/28
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
311
(c) a presentation of data and additional information in support of the substantial modification, where necessary;
(d) a clear description of the consequences of the substantial modification as regards the rights and safety of the subject
and the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial.
The list of required documentation and information is set out in Annex II.
3.
Non-clinical information submitted in an application dossier shall be based on data derived from studies complying
with Union law on the principles of good laboratory practice, as applicable at the time of performance of those studies.
4.
Where reference is made in the application dossier to data generated in a clinical trial, that clinical trial shall have
been conducted in accordance with this Regulation or, if conducted prior to the date referred to in the second paragraph
of Article 99, in accordance with Directive 2001/20/EC.
5.
Where the clinical trial referred to in paragraph 4 has been conducted outside the Union, it shall have been
conducted in accordance with principles equivalent to those of this Regulation as regards the rights and safety of the
subject and the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial.
6.
Data from a clinical trial started as from the date referred to in the second paragraph of Article 99 shall only be
submitted in an application dossier if that clinical trial has been registered prior to its start in a public register which is
a primary or partner registry of, or a data provider to, the WHO ICTRP.
Data from a clinical trial started before the date referred to in the second paragraph of Article 99 shall only be submitted
in an application dossier if that clinical trial is registered in a public register which is a primary or partner registry of, or
a data provider to, the WHO ICTRP or if the results of that clinical trial have been published in an independent peer-
reviewed scientific publication.
7.
Data submitted in an application dossier which do not comply with paragraphs 3 to 6 shall not be considered in
the assessment of an application for authorisation of a clinical trial or of a substantial modification.
Article 26
Language requirements
The language of the application dossier, or parts thereof, shall be determined by the Member State concerned.
Member States, in applying the first paragraph, shall consider accepting, for the documentation not addressed to the
subject, a commonly understood language in the medical field.
Article 27
Update by way of delegated acts
The Commission shall be empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 85 in respect of amending
Annexes I and II in order to adapt them to technical progress or to take account of international regulatory develop
ments in which the Union or the Member States are involved, in the field of clinical trials.
CHAPTER V
PROTECTION OF SUBJECTS AND INFORMED CONSENT
Article 28
General rules
1.
A clinical trial may be conducted only where all of the following conditions are met:
(a) the anticipated benefits to the subjects or to public health justify the foreseeable risks and inconveniences and
compliance with this condition is constantly monitored;
(b) the subjects, or where a subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative,
have been informed in accordance with Article 29(2) to (6);
27.5.2014
L 158/29
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
312
(c) the subjects, or where a subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative,
have given informed consent in accordance with Article 29(1), (7) and (8);
(d) the rights of the subjects to physical and mental integrity, to privacy and to the protection of the data concerning
them in accordance with Directive 95/46/EC are safeguarded;
(e) the clinical trial has been designed to involve as little pain, discomfort, fear and any other foreseeable risk as possible
for the subjects and both the risk threshold and the degree of distress are specifically defined in the protocol and
constantly monitored;
(f) the medical care provided to the subjects is the responsibility of an appropriately qualified medical doctor or, where
appropriate, a qualified dental practitioner;
(g) the subject or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative has
been provided with the contact details of an entity where further information can be received in case of need;
(h) no undue influence, including that of a financial nature, is exerted on subjects to participate in the clinical trial.
2.
Without prejudice to Directive 95/46/EC, the sponsor may ask the subject or, where the subject is not able to give
informed consent, his or her legally designated representative at the time when the subject or the legally designated
representative gives his or her informed consent to participate in the clinical trial to consent to the use of his or her data
outside the protocol of the clinical trial exclusively for scientific purposes. That consent may be withdrawn at any time
by the subject or his or her legally designated representative.
The scientific research making use of the data outside the protocol of the clinical trial shall be conducted in accordance
with the applicable law on data protection.
3.
Any subject, or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative,
may, without any resulting detriment and without having to provide any justification, withdraw from the clinical trial at
any time by revoking his or her informed consent. Without prejudice to Directive 95/46/EC, the withdrawal of the
informed consent shall not affect the activities already carried out and the use of data obtained based on informed
consent before its withdrawal.
Article 29
Informed consent
1.
Informed consent shall be written, dated and signed by the person performing the interview referred to in point (c)
of paragraph 2, and by the subject or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally desig
nated representative after having been duly informed in accordance with paragraph 2. Where the subject is unable to
write, consent may be given and recorded through appropriate alternative means in the presence of at least one impartial
witness. In that case, the witness shall sign and date the informed consent document. The subject or, where the subject
is not able to give informed consent, his or her legally designated representative shall be provided with a copy of the
document (or the record) by which informed consent has been given. The informed consent shall be documented.
Adequate time shall be given for the subject or his or her legally designated representative to consider his or her decision
to participate in the clinical trial.
2.
Information given to the subject or, where the subject is not able to give informed consent, his or her legally desig
nated representative for the purposes of obtaining his or her informed consent shall:
(a) enable the subject or his or her legally designated representative to understand:
(i) the nature, objectives, benefits, implications, risks and inconveniences of the clinical trial;
(ii) the subject's rights and guarantees regarding his or her protection, in particular his or her right to refuse to
participate and the right to withdraw from the clinical trial at any time without any resulting detriment and
without having to provide any justification;
(iii) the conditions under which the clinical trial is to be conducted, including the expected duration of the subject's
participation in the clinical trial; and
(iv) the possible treatment alternatives, including the follow-up measures if the participation of the subject in the
clinical trial is discontinued;
(b) be kept comprehensive, concise, clear, relevant, and understandable to a layperson;
27.5.2014
L 158/30
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
313
(c) be provided in a prior interview with a member of the investigating team who is appropriately qualified according
to the law of the Member State concerned;
(d) include information about the applicable damage compensation system referred to in Article 76(1); and
(e) include the EU trial number and information about the availability of the clinical trial results in accordance with
paragraph 6.
3.
The information referred to in paragraph 2 shall be prepared in writing and be available to the subject or, where
the subject is not able to give informed consent, his or her legally designated representative.
4.
In the interview referred to in point (c) of paragraph 2, special attention shall be paid to the information needs of
specific patient populations and of individual subjects, as well as to the methods used to give the information.
5.
In the interview referred to in point (c) of paragraph 2, it shall be verified that the subject has understood the infor
mation.
6.
The subject shall be informed that the summary of the results of the clinical trial and a summary presented in
terms understandable to a layperson will be made available in the EU database, referred to in Article 81 (the ‘EU data
base’), pursuant to Article 37(4), irrespective of the outcome of the clinical trial, and, to the extent possible, when the
summaries become available.
7.
This Regulation is without prejudice to national law requiring that both the signature of the incapacitated person
and the signature of his or her legally designated representative may be required on the informed consent form.
8.
This Regulation is without prejudice to national law requiring that, in addition to the informed consent given by
the legally designated representative, a minor who is capable of forming an opinion and assessing the information given
to him or her, shall also assent in order to participate in a clinical trial.
Article 30
Informed consent in cluster trials
1.
Where a clinical trial is to be conducted exclusively in one Member State, that Member State may, without preju
dice to Article 35, and by way of derogation from points (b), (c), and (g) of Article 28(1), Article 29(1), point (c) of
Article 29(2), Article 29(3), (4) and (5), points (a), (b) and (c) of Article 31(1) and points (a), (b) and (c) of Article 32(1),
allow the investigator to obtain informed consent by the simplified means set out in paragraph 2 of this Article,
provided that all of the conditions set out in paragraph 3 of this Article are fulfilled.
2.
For clinical trials that fulfil the conditions set out in paragraph 3, informed consent shall be deemed to have been
obtained if:
(a) the information required under points (a), (b), (d) and (e) of Article 29(2) is given, in accordance with what is laid
down in the protocol, prior to the inclusion of the subject in the clinical trial, and this information makes clear, in
particular, that the subject can refuse to participate in, or withdraw at any time from, the clinical trial without any
resulting detriment; and
(b) the potential subject, after being informed, does not object to participating in the clinical trial.
3.
Informed consent may be obtained by the simplified means set out in paragraph 2, if all the following conditions
are fulfilled:
(a) the simplified means for obtaining informed consent do not contradict national law in the Member State concerned;
(b) the methodology of the clinical trial requires that groups of subjects rather than individual subjects are allocated to
receive different investigational medicinal products in a clinical trial;
(c) the clinical trial is a low-intervention clinical trial and the investigational medicinal products are used in accordance
with the terms of the marketing authorisation;
27.5.2014
L 158/31
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
314
(d) there are no interventions other than the standard treatment of the subjects concerned;
(e) the protocol justifies the reasons for obtaining informed consent with simplified means and describes the scope of
information provided to the subjects, as well as the ways of providing information.
4.
The investigator shall document all refusals and withdrawals and shall ensure that no data for the clinical trial are
collected from subjects that refuse to participate in or have withdrawn from the clinical trial.
Article 31
Clinical trials on incapacitated subjects
1.
In the case of incapacitated subjects who have not given, or have not refused to give, informed consent before the
onset of their incapacity, a clinical trial may be conducted only where, in addition to the conditions set out in Article 28,
all of the following conditions are met:
(a) the informed consent of their legally designated representative has been obtained;
(b) the incapacitated subjects have received the information referred to in Article 29(2) in a way that is adequate in view
of their capacity to understand it;
(c) the explicit wish of an incapacitated subject who is capable of forming an opinion and assessing the information
referred to in Article 29(2) to refuse participation in, or to withdraw from, the clinical trial at any time, is respected
by the investigator;
(d) no incentives or financial inducements are given to the subjects or their legally designated representatives, except for
compensation for expenses and loss of earnings directly related to the participation in the clinical trial;
(e) the clinical trial is essential with respect to incapacitated subjects and data of comparable validity cannot be obtained
in clinical trials on persons able to give informed consent, or by other research methods;
(f) the clinical trial relates directly to a medical condition from which the subject suffers;
(g) there are scientific grounds for expecting that participation in the clinical trial will produce:
(i) a direct benefit to the incapacitated subject outweighing the risks and burdens involved; or
(ii) some benefit for the population represented by the incapacitated subject concerned when the clinical trial relates
directly to the life-threatening or debilitating medical condition from which the subject suffers and such trial will
pose only minimal risk to, and will impose minimal burden on, the incapacitated subject concerned in com
parison with the standard treatment of the incapacitated subject's condition.
2.
Point (g)(ii) of paragraph 1 shall be without prejudice to more stringent national rules prohibiting the conduct of
those clinical trials on incapacitated subjects, where there are no scientific grounds to expect that participation in the
clinical trial will produce a direct benefit to the subject outweighing the risks and burdens involved.
3.
The subject shall as far as possible take part in the informed consent procedure.
Article 32
Clinical trials on minors
1.
A clinical trial on minors may be conducted only where, in addition to the conditions set out in Article 28, all of
the following conditions are met:
(a) the informed consent of their legally designated representative has been obtained;
(b) the minors have received the information referred to in Article 29(2) in a way adapted to their age and mental
maturity and from investigators or members of the investigating team who are trained or experienced in working
with children;
27.5.2014
L 158/32
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
315
(c) the explicit wish of a minor who is capable of forming an opinion and assessing the information referred to in
Article 29(2) to refuse participation in, or to withdraw from, the clinical trial at any time, is respected by the investi
gator;
(d) no incentives or financial inducements are given to the subject or his or her legally designated representative except
for compensation for expenses and loss of earnings directly related to the participation in the clinical trial;
(e) the clinical trial is intended to investigate treatments for a medical condition that only occurs in minors or the clin
ical trial is essential with respect to minors to validate data obtained in clinical trials on persons able to give
informed consent or by other research methods;
(f) the clinical trial either relates directly to a medical condition from which the minor concerned suffers or is of such a
nature that it can only be carried out on minors;
(g) there are scientific grounds for expecting that participation in the clinical trial will produce:
(i) a direct benefit for the minor concerned outweighing the risks and burdens involved; or
(ii) some benefit for the population represented by the minor concerned and such a clinical trial will pose only
minimal risk to, and will impose minimal burden on, the minor concerned in comparison with the standard
treatment of the minor's condition.
2.
The minor shall take part in the informed consent procedure in a way adapted to his or her age and mental
maturity.
3.
If during a clinical trial the minor reaches the age of legal competence to give informed consent as defined in the
law of the Member State concerned, his or her express informed consent shall be obtained before that subject can
continue to participate in the clinical trial.
Article 33
Clinical trials on pregnant or breastfeeding women
A clinical trial on pregnant or breastfeeding women may be conducted only where, in addition to the conditions set out
in Article 28, the following conditions are met:
(a) the clinical trial has the potential to produce a direct benefit for the pregnant or breastfeeding woman concerned, or
her embryo, foetus or child after birth, outweighing the risks and burdens involved; or
(b) if such clinical trial has no direct benefit for the pregnant or breastfeeding woman concerned, or her embryo, foetus
or child after birth, it can be conducted only if:
(i) a clinical trial of comparable effectiveness cannot be carried out on women who are not pregnant or breast
feeding;
(ii) the clinical trial contributes to the attainment of results capable of benefitting pregnant or breastfeeding women
or other women in relation to reproduction or other embryos, foetuses or children; and
(iii) the clinical trial poses a minimal risk to, and imposes a minimal burden on, the pregnant or breastfeeding
woman concerned, her embryo, foetus or child after birth;
(c) where research is undertaken on breastfeeding women, particular care is taken to avoid any adverse impact on the
health of the child; and
(d) no incentives or financial inducements are given to the subject except for compensation for expenses and loss of
earnings directly related to the participation in the clinical trial.
Article 34
Additional national measures
Member States may maintain additional measures regarding persons performing mandatory military service, persons
deprived of liberty, persons who, due to a judicial decision, cannot take part in clinical trials, or persons in residential
care institutions.
27.5.2014
L 158/33
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
316
Article 35
Clinical trials in emergency situations
1.
By way of derogation from points (b) and (c) of Article 28(1), from points (a) and (b) of Article 31(1) and from
points (a) and (b) of Article 32(1), informed consent to participate in a clinical trial may be obtained, and information
on the clinical trial may be given, after the decision to include the subject in the clinical trial, provided that this decision
is taken at the time of the first intervention on the subject, in accordance with the protocol for that clinical trial" and
that all of the following conditions are fulfilled:
(a) due to the urgency of the situation, caused by a sudden life-threatening or other sudden serious medical condition,
the subject is unable to provide prior informed consent and to receive prior information on the clinical trial;
(b) there are scientific grounds to expect that participation of the subject in the clinical trial will have the potential to
produce a direct clinically relevant benefit for the subject resulting in a measurable health-related improvement alle
viating the suffering and/or improving the health of the subject, or in the diagnosis of its condition;
(c) it is not possible within the therapeutic window to supply all prior information to and obtain prior informed
consent from his or her legally designated representative;
(d) the investigator certifies that he or she is not aware of any objections to participate in the clinical trial previously
expressed by the subject;
(e) the clinical trial relates directly to the subject's medical condition because of which it is not possible within the thera
peutic window to obtain prior informed consent from the subject or from his or her legally designated representative
and to supply prior information, and the clinical trial is of such a nature that it may be conducted exclusively in
emergency situations;
(f) the clinical trial poses a minimal risk to, and imposes a minimal burden on, the subject in comparison with the
standard treatment of the subject's condition.
2.
Following an intervention pursuant to paragraph 1, informed consent in accordance with Article 29 shall be
sought to continue the participation of the subject in the clinical trial, and information on the clinical trial shall be
given, in accordance with the following requirements:
(a) regarding incapacitated subjects and minors, the informed consent shall be sought by the investigator from his or
her legally designated representative without undue delay and the information referred to in Article 29(2) shall be
given as soon as possible to the subject and to his or her legally designated representative;
(b) regarding other subjects, the informed consent shall be sought by the investigator without undue delay from the
subject or his or her legally designated representative, whichever is sooner and the information referred to in
Article 29(2) shall be given as soon as possible to the the subject or his or her legally designated representative,
whichever is sooner.
For the purposes of point (b), where informed consent has been obtained from the legally designated representative,
informed consent to continue the participation in the clinical trial shall be obtained from the subject as soon as he or
she is capable of giving informed consent.
3.
If the subject or, where applicable, his or her legally designated representative does not give consent, he or she
shall be informed of the right to object to the use of data obtained from the clinical trial.
CHAPTER VI
START, END, TEMPORARY HALT, AND EARLY TERMINATION OF A CLINICAL TRIAL
Article 36
Notification of the start of a clinical trial and of the end of the recruitment of subjects
1.
The sponsor shall notify each Member State concerned of the start of a clinical trial in relation to that Member
State through the EU portal.
That notification shall be made within 15 days from the start of the clinical trial in relation to that Member State.
27.5.2014
L 158/34
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
317
2.
The sponsor shall notify each Member State concerned of the first visit of the first subject in relation to that
Member State through the EU portal.
That notification shall be made within 15 days from the first visit of the first subject in relation to that Member State.
3.
The sponsor shall notify each Member State concerned of the end of the recruitment of subjects for a clinical trial
in that Member State through the EU portal.
That notification shall be made within 15 days from the end of the recruitment of subjects. In case of re-start of recruit
ment, paragraph 1 shall apply.
Article 37
End of a clinical trial, temporary halt and early termination of a clinical trial and submission of the results
1.
The sponsor shall notify each Member State concerned of the end of a clinical trial in relation to that Member
State through the EU portal.
That notification shall be made within 15 days from the end of the clinical trial in relation to that Member State.
2.
The sponsor shall notify each Member State concerned of the end of a clinical trial in all Member States concerned
through the EU portal.
That notification shall be made within 15 days from the end of the clinical trial in the last Member State concerned.
3.
The sponsor shall notify each Member State concerned of the end of a clinical trial in all Member States concerned
and in all third countries in which the clinical trial has been conducted through the EU portal.
That notification shall be made within 15 days from the end of the clinical trial in the last of the Member States
concerned and third countries in which the clinical trial has been conducted.
4.
Irrespective of the outcome of a clinical trial, within one year from the end of a clinical trial in all Member States
concerned, the sponsor shall submit to the EU database a summary of the results of the clinical trial. The content of that
summary is set out in Annex IV.
It shall be accompanied by a summary written in a manner that is understandable to laypersons. The content of that
summary is set out in Annex V.
However, where, for scientific reasons detailed in the protocol, it is not possible to submit a summary of the results
within one year, the summary of results shall be submitted as soon as it is available. In this case, the protocol shall
specify when the results are going to be submitted, together with a justification.
In addition to the summary of the results, where the clinical trial was intended to be used for obtaining a marketing
authorisation for the investigational medicinal product, the applicant for marketing authorisation shall submit to the EU
database the clinical study report within 30 days after the day the marketing authorisation has been granted, the proce
dure for granting the marketing authorisation has been completed, or the applicant for marketing authorisation has
withdrawn the application.
For cases where the sponsor decides to share raw data on a voluntary basis, the Commission shall produce guidelines for
the formatting and sharing of those data.
5.
The sponsor shall notify each Member State concerned of a temporary halt of a clinical trial in all Member States
concerned for reasons not affecting the benefit-risk balance through the EU portal.
That notification shall be made within 15 days from the temporary halt of the clinical trial in all Member States
concerned and shall include the reasons for such action.
27.5.2014
L 158/35
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
318
6.
When a temporarily halted clinical trial referred to in paragraph 5 is resumed the sponsor shall notify each
Member State concerned through the EU portal.
That notification shall be made within 15 days from the restart of the temporarily halted clinical trial in all Member
States concerned.
7.
If a temporarily halted clinical trial is not resumed within two years, the expiry date of this period or the date of
the decision of the sponsor not to resume the clinical trial, whichever is earlier, shall be deemed to be the date of the
end of the clinical trial. In the case of early termination of the clinical trial, the date of the early termination shall be
deemed to be the date of the end of the clinical trial.
In the case of early termination of the clinical trial for reasons not affecting the benefit-risk balance, the sponsor shall
notify each Member State concerned through the EU portal of the reasons for such action and, when appropriate,
follow-up measures for the subjects.
8.
Without prejudice to paragraph 4, where the clinical trial protocol provides for an intermediate data analysis date
prior to the end of the clinical trial, and the respective results of the clinical trial are available, a summary of those
results shall be submitted to the EU database within one year of the intermediate data analysis date.
Article 38
Temporary halt or early termination by the sponsor for reasons of subject safety
1.
For the purposes of this Regulation, the temporary halt or early termination of a clinical trial for reasons of a
change of the benefit-risk balance shall be notified to the Member States concerned through the EU portal.
That notification shall be made without undue delay but not later than in 15 days of the date of the temporary halt or
early termination. It shall include the reasons for such action and specify follow-up measures.
2.
The restart of the clinical trial following a temporary halt as referred to in paragraph 1 shall be deemed to be a
substantial modification subject to the authorisation procedure laid down in Chapter III.
Article 39
Update of the contents of the summary of results and summary for laypersons
The Commission shall be empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 89 in order to amend
Annexes IV and V, in order to adapt them to technical progress or to take account of international regulatory develop
ments, in which the Union or the Member States are involved, in the field of clinical trials.
CHAPTER VII
SAFETY REPORTING IN THE CONTEXT OF A CLINICAL TRIAL
Article 40
Electronic database for safety reporting
1.
The European Medicines Agency established by Regulation (EC) No 726/2004 (the ‘Agency’) shall set up and main
tain an electronic database for the reporting provided for in Articles 42 and 43. That database shall be a module of the
database referred to in Article 24 of Regulation (EC) No 726/2004 (the ‘Eudravigilance database’).
2.
The Agency shall, in collaboration with Member States, develop a standard web-based structured form for the
reporting by sponsors to the database referred to in paragraph 1 of suspected unexpected serious adverse reactions.
27.5.2014
L 158/36
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
319
Article 41
Reporting of adverse events and serious adverse events by the investigator to the sponsor
1.
The investigator shall record and document adverse events or laboratory abnormalities identified in the protocol as
critical to the safety evaluation and report them to the sponsor in accordance with the reporting requirements and
within the periods specified in the protocol.
2.
The investigator shall record and document all adverse events, unless the protocol provides differently. The investi
gator shall report to the sponsor all serious adverse events occurring to subjects treated by him or her in the clinical
trial, unless the protocol provides differently.
The investigator shall report serious adverse events to the sponsor without undue delay but not later than within
24 hours of obtaining knowledge of the events, unless, for certain serious adverse events, the protocol provides that no
immediate reporting is required. Where relevant, the investigator shall send a follow-up report to the sponsor to allow
the sponsor to assess whether the serious adverse event has an impact on the benefit-risk balance of the clinical trial.
3.
The sponsor shall keep detailed records of all adverse events reported to it by the investigator.
4.
If the investigator becomes aware of a serious adverse event with a suspected causal relationship to the investiga
tional medicinal product that occurs after the end of the clinical trial in a subject treated by him or her, the investigator
shall, without undue delay, report the serious adverse event to the sponsor.
Article 42
Reporting of suspected unexpected serious adverse reactions by the sponsor to the Agency
1.
The sponsor of a clinical trial performed in at least one Member State shall report electronically and without delay
to the database referred to in Article 40(1) all relevant information about the following suspected unexpected serious
adverse reactions.:
(a) all suspected unexpected serious adverse reactions to investigational medicinal products occurring in that clinical
trial, irrespective of whether the suspected unexpected serious adverse reaction has occurred at a clinical trial site in
the Union or in a third country;
(b) all suspected unexpected serious adverse reactions related to the same active substance, regardless of pharmaceutical
form and strength or indication investigated, in investigational medicinal products used in the clinical trial, occurring
in a clinical trial performed exclusively in a third country, if that clinical trial is sponsored:
(i) by that sponsor, or
(ii) by another sponsor who is either part of the same parent company as the sponsor of the clinical trial, or who
develops a medicinal product jointly, on the basis of a formal agreement, with the sponsor of the clinical trial.
For this purpose, provision of the investigational medicinal product or information to a future potential
marketing authorisation holder on safety matters shall not be considered a joint development; and
(c) all suspected unexpected serious adverse reactions to investigational medicinal products occurring in any of the
subjects of the clinical trial, which are identified by or come to the attention of the sponsor after the end of the clin
ical trial.
2.
The period for the reporting of suspected unexpected serious adverse reactions by the sponsor to the Agency shall
take account of the seriousness of the reaction and shall be as follows:
(a) in the case of fatal or life-threatening suspected unexpected serious adverse reactions, as soon as possible and in any
event not later than seven days after the sponsor became aware of the reaction;
(b) in the case of non-fatal or non-life-threatening suspected unexpected serious adverse reactions, not later than
15 days after the sponsor became aware of the reaction;
(c) in the case of a suspected unexpected serious adverse reaction which was initially considered to be non-fatal or non-
life threatening but which turns out to be fatal or life-threatening, as soon as possible and in any event not later
than seven days after the sponsor became aware of the reaction being fatal or life-threatening.
Where necessary to ensure timely reporting, the sponsor may, in accordance with section 2.4 of Annex III, submit an
initial incomplete report followed up by a complete report.
27.5.2014
L 158/37
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
320
3.
Where a sponsor, due to a lack of resources, does not have the possibility to report to the database referred to in
Article 40(1) and the sponsor has the agreement of the Member State concerned, it may report to the Member State
where the suspected unexpected serious adverse reaction occurred. That Member State shall report the suspected unex
pected serious adverse reaction in accordance with paragraph 1 of this Article.
Article 43
Annual reporting by the sponsor to the Agency
1.
Regarding investigational medicinal products other than placebo, the sponsor shall submit annually through the
database referred to in Article 40(1) to the Agency a report on the safety of each investigational medicinal product used
in a clinical trial for which it is the sponsor.
2.
In the case of a clinical trial involving the use of more than one investigational medicinal product, the sponsor
may, if provided for in the protocol, submit a single safety report on all investigational medicinal products used in that
clinical trial.
3.
The annual report referred to in paragraph 1 shall only contain aggregate and anonymised data.
4.
The obligation referred to in paragraph 1 starts with the first authorisation of a clinical trial in accordance with
this Regulation. It ends with the end of the last clinical trial conducted by the sponsor with the investigational medicinal
product.
Article 44
Assessment by Member States
1.
The Agency shall, by electronic means, forward to the Member States concerned the information reported in
accordance with Article 42 and 43.
2.
Member States shall cooperate in assessing the information reported in accordance with Articles 42and 43. The
Commission may, by means of implementing acts, set up and modify the rules on such cooperation. Those imple
menting acts shall be adopted in accordance with the examination procedure referred to in Article 88(2).
3.
The responsible ethics committee shall be involved in the assessment of the information referred to in paragraphs 1
and 2, if it has been provided for in the law of the Member State concerned.
Article 45
Technical aspects
Technical aspects for safety reporting in accordance with Articles 41 to 44 are contained in Annex III. Where necessary
in order to improve the level of protection of subjects, the Commission shall be empowered to adopt delegated acts in
accordance with Article 89 in order to amend Annex III for any of the following purposes:
(a) improving the information on the safety of medicinal products;
(b) adapting technical requirements to technical progress;
(c) taking account of international regulatory developments in the field of safety requirements in clinical trials, endorsed
by bodies in which the Union or the Member States participate.
Article 46
Reporting with regard to auxiliary medicinal products
Safety reporting with regard to auxiliary medicinal products shall be made in accordance with Chapter 3 of Title IX of
Directive 2001/83/EC.
27.5.2014
L 158/38
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
321
CHAPTER VIII
CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL, SUPERVISION BY THE SPONSOR, TRAINING AND EXPERIENCE, AUXILIARY MEDI
CINAL PRODUCTS
Article 47
Compliance with the protocol and good clinical practice
The sponsor of a clinical trial and the investigator shall ensure that the clinical trial is conducted in accordance with the
protocol and with the principles of good clinical practice.
Without prejudice to any other provision of Union law or Commission guidelines, the sponsor and the investigator,
when drawing up the protocol and when applying this Regulation and the protocol, shall also take appropriate account
of the quality standards and the ICH guidelines on good clinical practice.
The Commission shall make publicly available the detailed ICH guidelines on good clinical practice referred to in the
second paragraph.
Article 48
Monitoring
In order to verify that the rights, safety and well-being of subjects are protected, that the reported data are reliable and
robust, and that the conduct of the clinical trial is in compliance with the requirements of this Regulation, the sponsor
shall adequately monitor the conduct of a clinical trial. The extent and nature of the monitoring shall be determined by
the sponsor on the basis of an assessment that takes into consideration all characteristics of the clinical trial, including
the following characteristics:
(a) whether the clinical trial is a low-intervention clinical trial;
(b) the objective and methodology of the clinical trial; and
(c) the degree of deviation of the intervention from normal clinical practice.
Article 49
Suitability of individuals involved in conducting the clinical trial
The investigator shall be a medical doctor as defined in national law, or a person following a profession which is recog
nised in the Member State concerned as qualifying for an investigator because of the necessary scientific knowledge and
experience in patient care.
Other individuals involved in conducting a clinical trial shall be suitably qualified by education, training and experience
to perform their tasks.
Article 50
Suitability of clinical trial sites
The facilities where the clinical trial is to be conducted shall be suitable for the conduct of the clinical trial in compliance
with the requirements of this Regulation.
Article 51
Traceability, storage, return and destruction of investigational medicinal products
1.
Investigational medicinal products shall be traceable. They shall be stored, returned and/or destroyed as appropriate
and proportionate to ensure the safety of the subject and the reliability and robustness of the data generated in the clin
ical trial, in particular, taking into account whether the investigational medicinal product is an authorised investigational
medicinal product, and whether the clinical trial is a low-intervention clinical trial.
27.5.2014
L 158/39
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
322
The first subparagraph shall also apply to unauthorised auxiliary medicinal products.
2.
The relevant information regarding the traceability, storage, return and destruction of medicinal products referred
to in paragraph 1 shall be contained in the application dossier.
Article 52
Reporting of serious breaches
1.
The sponsor shall notify the Member States concerned about a serious breach of this Regulation or of the version
of the protocol applicable at the time of the breach through the EU portal without undue delay but not later than seven
days of becoming aware of that breach.
2.
For the purposes of this Article, a ‘serious breach’ means a breach likely to affect to a significant degree the safety
and rights of a subject or the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial.
Article 53
Other reporting obligations relevant for subject safety
1.
The sponsor shall notify the Member States concerned through the EU portal of all unexpected events which affect
the benefit-risk balance of the clinical trial, but are not suspected unexpected serious adverse reactions as referred to in
Article 42. That notification shall be made without undue delay but no later than 15 days from the date the sponsor
became aware of this event.
2.
The sponsor shall submit to the Member States concerned, through the EU portal, all inspection reports of third
country authorities concerning the clinical trial. When requested by a Member State concerned, the sponsor shall submit
a translation of the report or of its summary in an official language of the Union indicated in the request.
Article 54
Urgent safety measures
1.
Where an unexpected event is likely to seriously affect the benefit-risk balance, the sponsor and the investigator
shall take appropriate urgent safety measures to protect the subjects.
2.
The sponsor shall notify the Member States concerned, through the EU portal, of the event and the measures
taken.
That notification shall be made without undue delay but no later than seven days from the date the measures have been
taken.
3.
This Article is without prejudice to Chapters III and VII.
Article 55
Investigator's brochure
1.
The sponsor shall provide the investigator with the investigator's brochure.
2.
The investigator's brochure shall be updated where new and relevant safety information becomes available, and
shall be reviewed by the sponsor at least once per year.
27.5.2014
L 158/40
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
323
Article 56
Recording, processing, handling and storage of information
1.
All clinical trial information shall be recorded, processed, handled, and stored by the sponsor or investigator, as
applicable, in such a way that it can be accurately reported, interpreted and verified while the confidentiality of records
and the personal data of the subjects remain protected in accordance with the applicable law on personal data protec
tion.
2.
Appropriate technical and organisational measures shall be implemented to protect information and personal data
processed against unauthorised or unlawful access, disclosure, dissemination, alteration, or destruction or accidental loss,
in particular where the processing involves the transmission over a network.
Article 57
Clinical trial master file
The sponsor and the investigator shall keep a clinical trial master file. The clinical trial master file shall at all times
contain the essential documents relating to that clinical trial which allow verification of the conduct of a clinical trial
and the quality of the data generated, taking into account all characteristics of the clinical trial, including in particular
whether the clinical trial is a low-intervention clinical trial. It shall be readily available, and directly accessible upon
request, to the Member States.
The clinical trial master file kept by the investigator and that kept by the sponsor may have a different content if this is
justified by the different nature of the responsibilities of the investigator and the sponsor.
Article 58
Archiving of the clinical trial master file
Unless other Union law requires archiving for a longer period, the sponsor and the investigator shall archive the content
of the clinical trial master file for at least 25 years after the end of the clinical trial. However, the medical files of subjects
shall be archived in accordance with national law.
The content of the clinical trial master file shall be archived in a way that ensures that it is readily available and acces
sible, upon request, to the competent authorities.
Any transfer of ownership of the content of the clinical trial master file shall be documented. The new owner shall
assume the responsibilities set out in this Article.
The sponsor shall appoint individuals within its organisation to be responsible for archives. Access to archives shall be
restricted to those individuals.
The media used to archive the content of the clinical trial master file shall be such that the content remains complete
and legible throughout the period referred to in the first paragraph.
Any alteration to the content of the clinical trial master file shall be traceable.
Article 59
Auxiliary medicinal products
1.
Only authorised auxiliary medicinal products may be used in a clinical trial.
2.
Paragraph 1 shall not apply where no authorised auxiliary medicinal product is available in the Union or where
the sponsor cannot reasonably be expected to use an authorised auxiliary medicinal product. A justification to this effect
shall be included in the protocol.
27.5.2014
L 158/41
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
324
3.
Member States shall ensure that unauthorised auxiliary medicinal products may enter their territories for the
purpose of their use in a clinical trial in accordance with paragraph 2.
CHAPTER IX
MANUFACTURING AND IMPORT OF INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS AND AUXILIARY MEDICINAL
PRODUCTS
Article 60
Scope of this Chapter
This Chapter shall apply to the manufacture and import of investigational medicinal products and auxiliary medicinal
products.
Article 61
Authorisation of manufacturing and import
1.
The manufacturing and import of investigational medicinal products in the Union shall be subject to the holding
of an authorisation.
2.
In order to obtain the authorisation referred to in paragraph 1, the applicant shall meet the following require
ments:
(a) it shall have at its disposal, for manufacture or import, suitable and sufficient premises, technical equipment and
control facilities complying with the requirements set out in this Regulation;
(b) it shall have permanently and continuously at its disposal the services of at least one qualified person who fulfils the
conditions of qualification set out in Article 49(2) and (3) of Directive 2001/83/EC (‘qualified person’).
3.
The applicant shall specify, in the application for authorisation, the types and pharmaceutical forms of the investi
gational medicinal product manufactured or imported, the manufacturing or import operations, the manufacturing
process where relevant, the site where the investigational medicinal products are to be manufactured or the site in the
Union to which they are to be imported, and detailed information concerning the qualified person.
4.
Articles 42 to 45, and point (e) of Article 46 of Directive 2001/83/EC shall apply mutatis mutandis to the authorisa
tion referred to in paragraph 1.
5.
Paragraph 1 shall not apply to any of the following processes:
(a) re-labelling or re-packaging, where those processes are carried out in hospitals, health centres or clinics, by pharma
cists or other persons legally authorised in the Member State concerned to carry out such processes, and if the inves
tigational medicinal products are intended to be used exclusively in hospitals, health centres or clinics taking part in
the same clinical trial in the same Member State;
(b) preparation of radiopharmaceuticals used as diagnostic investigational medicinal products where this process is
carried out in hospitals, health centres or clinics, by pharmacists or other persons legally authorised in the Member
State concerned to carry out such process, and if the investigational medicinal products are intended to be used
exclusively in hospitals, health centres or clinics taking part in the same clinical trial in the same Member State;
(c) the preparation of medicinal products referred to in points (1) and (2) of Article 3 of Directive 2001/83/EC for use
as investigational medicinal products, where this process is carried out in hospitals, health centres or clinics legally
authorised in the Member State concerned to carry out such process and if the investigational medicinal products
are intended to be used exclusively in hospitals, health centres or clinics taking part in the same clinical trial in the
same Member State.
6.
Member States shall make the processes set out in paragraph 5 subject to appropriate and proportionate require
ments to ensure subject safety and reliability and robustness of the data generated in the clinical trial. They shall subject
the processes to regular inspections.
27.5.2014
L 158/42
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
325
Article 62
Responsibilities of the qualified person
1.
The qualified person shall ensure that each batch of investigational medicinal products manufactured in or
imported into the Union complies with the requirements set out in Article 63 and shall certify that those requirements
are fulfilled.
2.
The certification referred to in paragraph 1 shall be made available by the sponsor at the request of the Member
State concerned.
Article 63
Manufacturing and import
1.
Investigational medicinal products shall be manufactured by applying manufacturing practice which ensures the
quality of such medicinal products in order to safeguard the safety of the subject and the reliability and robustness of
clinical data generated in the clinical trial (‘good manufacturing practice’). The Commission shall be empowered to adopt
delegated acts in accordance with Article 89 in order to specify the principles and guidelines of good manufacturing
practice and the detailed arrangements for inspection for ensuring the quality of investigational medicinal products,
taking account of subject safety or data reliability and robustness, technical progress and global regulatory developments
in which the Union or the Member States are involved.
In addition, the Commission shall also adopt and publish detailed guidelines in line with those principles of good manu
facturing practice and revise them when necessary in order to take account of technical and scientific progress.
2.
Paragraph 1 shall not apply to the processes referred to in Article 61(5).
3.
Investigational medicinal products imported into the Union shall be manufactured by applying quality standards at
least equivalent to those laid down pursuant to paragraph 1.
4.
The Member States shall ensure compliance with the requirements of this Article by means of inspections.
Article 64
Modification of authorised investigational medicinal products
Articles 61, 62 and 63 shall apply to authorised investigational medicinal products only as regards any modification of
such products not covered by a marketing authorisation.
Article 65
Manufacturing of auxiliary medicinal products
Where the auxiliary medicinal product is not authorised, or where an authorised auxiliary medicinal product is modified
while such modification is not covered by a marketing authorisation, it shall be manufactured according to the good
manufacturing practice referred to in Article 63(1) orto at least an equivalent standard, in order to ensure appropriate
quality.
CHAPTER X
LABELLING
Article 66
Unauthorised investigational and unauthorised auxiliary medicinal products
1.
The following information shall appear on the outer packaging and on the immediate packaging of unauthorised
investigational medicinal products and unauthorised auxiliary medicinal products:
(a) information to identify contact persons or persons involved in the clinical trial;
(b) information to identify the clinical trial;
27.5.2014
L 158/43
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
326
(c) information to identify the medicinal product;
(d) information related to the use of the medicinal product.
2.
The information which is to appear on the outer packaging and immediate packaging shall ensure subject safety
and reliability and robustness of the data generated in the clinical trial, while taking account of the design of the clinical
trial, whether the products are investigational or auxiliary medicinal product, and whether they are products with par
ticular characteristics.
The information which is to appear on the outer packaging and immediate packaging shall be clearly legible.
A list of information which is to appear on the outer packaging and immediate packaging is set out in Annex VI.
Article 67
Authorised investigational and authorised auxiliary medicinal products
1.
Authorised investigational medicinal products and authorised auxiliary medicinal products shall be labelled:
(a) in accordance with Article 66(1); or
(b) in accordance with Title V of Directive 2001/83/EC.
2.
Notwithstanding point (b) of paragraph 1, where the specific circumstances, provided for in the protocol, of a clin
ical trial so require in order to ensure the safety of the subject or the reliability and robustness of data generated in a
clinical trial, additional particulars relating to the identification of the clinical trial and of the contact person shall appear
on the outer packaging and the immediate packaging of authorised investigational medicinal products. A list of these ad
ditional particulars appearing on the outer packaging and immediate packaging is set out in section C of Annex VI.
Article 68
Radiopharmaceuticals used as investigational medicinal products or as auxiliary medicinal products for a
medical diagnosis
Articles 66 and 67 shall not apply to radiopharmaceuticals used as diagnostic investigational medicinal products or as
diagnostic auxiliary medicinal products.
The products referred to in the first paragraph shall be labelled appropriately in order to ensure the safety of the subject
and the reliability and robustness of data generated in the clinical trial.
Article 69
Language
The language of the information on the label shall be determined by the Member State concerned. The medicinal
product may be labelled in several languages.
Article 70
Delegated act
The Commission shall be empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 89 in respect of amending
Annex VI in order to ensure subject safety and the reliability and robustness of data generated in a clinical trial or to
take account of technical progress.
27.5.2014
L 158/44
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
327
CHAPTER XI
SPONSOR AND INVESTIGATOR
Article 71
Sponsor
A clinical trial may have one or several sponsors.
Any sponsor may delegate, in a written contract, any or all of its tasks to an individual, a company, an institution or an
organisation. Such delegation shall be without prejudice to the responsibility of the sponsor, in particular regarding the
safety of subjects and the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial.
The investigator and the sponsor may be the same person.
Article 72
Co-sponsorship
1.
Without prejudice to Article 74, where a clinical trial has more than one sponsor, all sponsors shall have the
responsibilities of a sponsor set out in this Regulation, unless the sponsors decide otherwise in a written contract setting
out their respective responsibilities. Where the contract does not specify to which sponsor a given responsibility is attrib
uted, that responsibility shall lie with all sponsors.
2.
By way of derogation from paragraph 1, the sponsors shall be jointly responsible for establishing:
(a) a sponsor responsible for compliance with the obligations of a sponsor in the authorisation procedures set out in
Chapters II and III;
(b) a sponsor responsible for being a contact point for receiving all questions from subjects, investigators or any
Member State concerned regarding the clinical trial and providing answers to them;
(c) a sponsor responsible for implementing the measures taken in accordance with Article 77.
Article 73
Principal investigator
A principal investigator shall ensure compliance of a clinical trial at a clinical trial site with the requirements of this
Regulation.
The principal investigator shall assign tasks among the members of the team of investigators in a way which is not
compromising the safety of subjects and the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial at that
clinical trial site.
Article 74
Legal representative of the sponsor in the Union
1.
Where the sponsor of a clinical trial is not established in the Union, that sponsor shall ensure that a natural or
legal person is established in the Union as its legal representative. Such legal representative shall be responsible for
ensuring compliance with the sponsor's obligations pursuant to this Regulation, and shall be the addressee for all
communications with the sponsor provided for in this Regulation. Any communication to that legal representative shall
be deemed to be a communication to the sponsor.
2.
Member States may choose not to apply paragraph 1 as regards clinical trials to be conducted solely on their terri
tory, or on their territory and the territory of a third country, provided that they ensure that the sponsor establishes at
least a contact person on their territory in respect of that clinical trial who shall be the addressee for all communications
with the sponsor provided for in this Regulation.
27.5.2014
L 158/45
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
328
3.
As regards clinical trials to be conducted in more than one Member State, all those Member States may choose not
to apply paragraph 1 provided that they ensure that the sponsor establishes at least a contact person in the Union in
respect of that clinical trial who shall be the addressee for all communications with the sponsor provided for in this
Regulation.
Article 75
Liability
This Chapter shall not affect the civil and criminal liability of the sponsor, investigator, or persons to whom the sponsor
has delegated tasks.
CHAPTER XII
DAMAGE COMPENSATION
Article 76
Damage compensation
1.
Member States shall ensure that systems for compensation for any damage suffered by a subject resulting from par
ticipation in a clinical trial conducted on their territory are in place in the form of insurance, a guarantee, or a similar
arrangement that is equivalent as regards its purpose and which is appropriate to the nature and the extent of the risk.
2.
The sponsor and the investigator shall make use of the system referred to in paragraph 1 in the form appropriate
for the Member State concerned where the clinical trial is conducted.
3.
Member States shall not require any additional use of the system referred to in paragraph 1 from the sponsor for
low-intervention clinical trials, if any possible damage that could be suffered by a subject resulting from the use of the
investigational medicinal product in accordance with the protocol of that specific clinical trial on the territory of that
Member State is covered by the applicable compensation system already in place.
CHAPTER XIII
SUPERVISION BY MEMBER STATES, UNION INSPECTIONS AND CONTROLS
Article 77
Corrective measures to be taken by Member States
1.
Where a Member State concerned has justified grounds for considering that the requirements set out in this Regu
lation are no longer met, it may take the following measures on its territory:
(a) revoke the authorisation of a clinical trial;
(b) suspend a clinical trial;
(c) require the sponsor to modify any aspect of the clinical trial.
2.
Before the Member State concerned takes any of the measures referred to in paragraph 1 it shall, except where
immediate action is required, ask the sponsor and/or the investigator for their opinion. That opinion shall be delivered
within seven days.
3.
The Member State concerned shall immediately after taking a measure referred to in paragraph 1 inform all
Member States concerned through the EU portal.
4.
Each Member State concerned may consult the other Member States concerned before taking any of the measures
referred to in paragraph 1.
27.5.2014
L 158/46
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
329
Article 78
Member State inspections
1.
Member States shall appoint inspectors to perform inspections in order to supervise compliance with this Regu
lation. They shall ensure that those inspectors are adequately qualified and trained.
2.
Inspections shall be conducted under the responsibility of the Member State where the inspection takes place.
3.
Where a Member State concerned intends to carry out an inspection on its territory or in a third country with
regard to one or several clinical trials which are conducted in more than one Member State concerned, it shall notify its
intention to the other Member States concerned, the Commission and the Agency, through the EU portal, and shall
inform them of its findings after the inspection.
4.
Inspections fees, if any, may be waived for non-commercial sponsors.
5.
In order to efficiently use the resources available and to avoid duplications, the Agency shall coordinate the co
operation between Member States concerned on inspections conducted in Member States, in third countries, and inspec
tions conducted in the framework of an application for a marketing authorisation under Regulation (EC) No 726/2004.
6.
Following an inspection, the Member State under whose responsibility the inspection has been conducted shall
draw up an inspection report. That Member State shall make the inspection report available to the inspected entity and
the sponsor of the relevant clinical trial and shall submit the inspection report through the EU portal.
7.
The Commission shall specify, by means of implementing acts, the detailed arrangements for the inspection pro
cedures including the qualification and training requirements for inspectors. Those implementing acts shall be adopted
in accordance with the examination procedure referred to in Article 88(2).
Article 79
Union controls
1.
The Commission may conduct controls in order to verify:
(a) whether Member States correctly supervise compliance with this Regulation;
(b) whether the regulatory system applicable to clinical trials conducted outside the Union ensures that point 8 of the
Introduction and general principles contained in Annex I to Directive 2001/83/EC is complied with;
(c) whether the regulatory system applicable to clinical trials conducted outside the Union ensures that Article 25(5) of
this Regulation is complied with.
2.
The Union controls referred to in point (a) of paragraph 1 shall be organised in cooperation with the Member
States concerned.
The Commission shall prepare in cooperation with the Member States a programme for the Union controls referred to
in points (b) and (c) of paragraph 1.
The Commission shall report on the findings of each Union control carried out. Those reports shall, if appropriate,
contain recommendations. The Commission shall submit those reports through the EU portal.
CHAPTER XIV
IT INFRASTRUCTURE
Article 80
EU portal
The Agency shall, in collaboration with the Member States and the Commission, set up and maintain a portal at Union
level as a single entry point for the submission of data and information relating to clinical trials in accordance with this
Regulation. The EU portal shall be technically advanced and user-friendly so as to avoid unnecessary work.
27.5.2014
L 158/47
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
330
Data and information submitted through the EU portal shall be stored in the EU database.
Article 81
EU database
1.
The Agency shall, in collaboration with the Member States and the Commission, set up and maintain a EU data
base at Union level. The Agency shall be considered to be the controller of the EU database and shall be responsible for
avoiding unnecessary duplication between the EU database and the EudraCT and Eudravigilance databases.
The EU database shall contain the data and information submitted in accordance with this Regulation.
The EU database shall identify each clinical trial by a unique EU trial number. The sponsor shall refer to this EU trial
number in any subsequent submission relating or referring to that clinical trial.
2.
The EU database shall be established to enable cooperation between the competent authorities of the Member
States concerned to the extent that it is necessary for the application of this Regulation and to search for specific clinical
trials. It shall also facilitate the communication between sponsors and Member States concerned and enable sponsors to
refer to previous submissions of an application for authorisation of a clinical trial or a substantial modification. It shall
also enable citizens of the Union to have access to clinical information about medicinal products. To this end all data
held in the EU database shall be in an easily searchable format, all related data shall be grouped together by way of the
EU trial number, and hyperlinks shall be provided to link together related data and documents held on the EU database
and other databases managed by the Agency.
3.
The EU database shall support the recording and submission to the Medicinal Product Dictionary, contained in the
Eudravigilance database, of all the data on medicinal products without a marketing authorisation in the Union and
substances not authorised as part of a medicinal product in the Union, that are necessary for the maintenance of that
dictionary. To this effect and also with the purpose of enabling the sponsor to cross-refer to prior applications, an EU
medicinal product number shall be issued for every medicinal product without a marketing authorisation and an EU
active substances code shall be issued for each new active substance not previously authorised as part of a medicinal
product in the Union. This shall be done before or during the application for authorisation of the first clinical trial with
that product or active substance submitted in accordance with this Regulation. Those numbers shall be mentioned in all
subsequent applications for clinical trials and for substantial modifications.
The data submitted, in accordance with the first subparagraph, describing medicinal products and substances shall
comply with Union and international standards for the identification of medicinal products and active substances. When
an investigational medicinal product which already has a marketing authorisation in the Union and/or an active
substance which is part of a medicinal product with a marketing authorisation in the Union, is to be used in a clinical
trial, the relevant product and active substance numbers shall be referred to in the application for that clinical trial.
4.
The EU database shall be publicly accessible unless, for all or part of the data and information contained therein,
confidentiality is justified on any of the following grounds:
(a) protecting personal data in accordance with Regulation (EC) No 45/2001;
(b) protecting commercially confidential information, in particular through taking into account the status of the
marketing authorisation for the medicinal product, unless there is an overriding public interest in disclosure;
(c) protecting confidential communication between Member States in relation to the preparation of the assessment
report;
(d) ensuring effective supervision of the conduct of a clinical trial by Member States.
5.
Without prejudice to paragraph 4, unless there is an overriding public interest in disclosure, data contained in the
application dossier shall not be publicly accessible before the decision on the clinical trial has been made.
6.
The EU database shall contain personal data only insofar as this is necessary for the purposes of paragraph 2.
7.
No personal data of subjects shall be publicly accessible.
27.5.2014
L 158/48
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
331
8.
The user interface of the EU database shall be available in all official languages of the Union.
9.
The sponsor shall permanently update in the EU database information on any changes to the clinical trials which
are not substantial modifications but are relevant for the supervision of the clinical trial by the Member States
concerned.
10.
The Agency, the Commission and Member States shall ensure that the data subject may effectively exercise his or
her rights to information, to access, to rectify and to object in accordance with Regulation (EC) No 45/2001 and
national data protection legislation implementing Directive 95/46/EC, respectively. They shall ensure that the data
subject may effectively exercise the right of access to data relating to him or her, and the right to have inaccurate or
incomplete data corrected or erased. Within their respective responsibilities, the Agency, the Commission and Member
States shall ensure that inaccurate and unlawfully processed data are deleted, in accordance with the applicable law.
Corrections and deletions shall be carried out as soon as possible, but no later than 60 days of a request being made by
a data subject.
Article 82
Functionality of the EU portal and the EU database
1.
The Agency shall, in collaboration with the Member States and the Commission, draw up the functional specifica
tions for the EU portal and the EU database, together with the time frame for their implementation.
2.
The Management Board of the Agency shall, on the basis of an independent audit report, inform the Commission
when it has verified that the EU portal and the EU database have achieved full functionality and the systems meet the
functional specifications drawn up pursuant to paragraph 1.
3.
The Commission shall, when it is satisfied that the conditions referred to in paragraph 2 have been fulfilled,
publish a notice to that effect in the Official Journal of the European Union.
CHAPTER XV
COOPERATION BETWEEN MEMBER STATES
Article 83
National contact points
1.
Each Member State shall designate one national contact point in order to facilitate the functioning of the proced
ures set out in Chapters II and III.
2.
Each Member State shall communicate the contact point referred to in paragraph 1 to the Commission. The
Commission shall publish a list of the national contact points.
Article 84
Support by the Agency and the Commission
The Agency shall support the functioning of the cooperation of the Member States in the framework of the authorisa
tion procedures set out in Chapters II and III of this Regulation by maintaining and updating the EU portal and the EU
database in accordance with the experience acquired during the implementation of this Regulation.
The Commission shall support the functioning of the cooperation of the Member States referred to in Article 44(2).
Article 85
Clinical Trials Coordination and Advisory Group
1.
A Clinical Trials Coordination and Advisory Group (CTAG), composed of the national contact points referred to in
Article 83 is hereby established.
27.5.2014
L 158/49
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
332
2.
The CTAG shall have the following tasks:
(a) to support the exchange of information between the Member States and the Commission on the experience acquired
with regard to the implementation of this Regulation;
(b) to assist the Commission in providing the support referred to in the second paragraph of Article 84;
(c) to prepare recommendations on criteria regarding the selection of a reporting Member State.
3.
The CTAG shall be chaired by a representative of the Commission.
4.
The CTAG shall meet at regular intervals and whenever the situation requires, on a request from the Commission
or a Member State. Any item of the agenda of the meeting shall be placed at the request of the Commission or a
Member State.
5.
The secretariat shall be provided by the Commission.
6.
The CTAG shall draw up its rules of procedure. The rules of procedure shall be made public.
CHAPTER XVI
FEES
Article 86
General principle
This Regulation shall be without prejudice to the possibility for Member States to levy a fee for the activities set out in
this Regulation, provided that the level of the fee is set in a transparent manner and on the basis of cost recovery prin
ciples. Member States may establish reduced fees for non-commercial clinical trials.
Article 87
One payment per activity per Member State
A Member State shall not require, for an assessment as referred to in Chapters II and III, multiple payments to different
bodies involved in this assessment.
CHAPTER XVII
IMPLEMENTING ACTS AND DELEGATED ACTS
Article 88
Committee procedure
1.
The Commission shall be assisted by the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use established by
Directive 2001/83/EC. That committee shall be a committee within the meaning of Regulation (EU) No 182/2011.
2.
Where reference is made to this paragraph, Article 5 of Regulation (EU) No 182/2011 shall apply.
Where the committee delivers no opinion, the Commission shall not adopt the draft implementing act and the third sub
paragraph of Article 5(4) of Regulation (EU) No 182/2011 shall apply.
Article 89
Exercise of the delegation
1.
The power to adopt delegated acts is conferred on the Commission subject to the conditions laid down in this
Article.
27.5.2014
L 158/50
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
333
2.
The power to adopt delegated acts referred to in Articles 27, 39, 45, 63(1) and 70 shall be conferred on the
Commission for a period of five years from the date referred to in the second paragraph of Article 99. The Commission
shall draw up a report in respect of the delegated powers not later than six months before the end of the five year
period. The delegation of powers shall be tacitly extended for periods of an identical duration, unless the European
Parliament or the Council opposes such extension not later than three months before the end of each period.
3.
The delegation of power referred to in Articles 27, 39, 45, 63(1) and 70 may be revoked at any time by the Euro
pean Parliament or by the Council. A decision of revocation shall put an end to the delegation of the power specified in
that decision. It shall take effect the day following the publication of the decision in the Official Journal of the European
Union or at a later date specified therein. It shall not affect the validity of any delegated acts already in force.
4.
As soon as it adopts a delegated act, the Commission shall notify it simultaneously to the European Parliament and
to the Council.
5.
A delegated act adopted pursuant to Articles 27, 39, 45, 63(1) and 70 shall enter into force only if no objection
has been expressed either by the European Parliament or the Council within a period of two months from notification
of that act to the European Parliament and the Council or if, before the expiry of that period, the European Parliament
and the Council have both informed the Commission that they will not object. That period shall be extended by two
months at the initiative of the European Parliament or the Council.
CHAPTER XVIII
MISCELLANEOUS PROVISIONS
Article 90
Specific requirements for special groups of medicinal products
This Regulation shall not affect the application of national law prohibiting or restricting the use of any specific type of
human or animal cells, or the sale, supply or use of medicinal products containing, consisting of or derived from those
cells, or of medicinal products used as abortifacients or of medicinal products containing narcotic substances within the
meaning of the relevant international conventions in force such as the Single Convention on Narcotic Drugs of 1961 of
the United Nations. The Member States shall communicate that national law to the Commission.
No gene therapy clinical trials may be carried out which result in modifications to the subject's germ line genetic iden
tity.
Article 91
Relation with other Union legislation
This Regulation shall be without prejudice to Council Directive 97/43/Euratom (1), Council Directive 96/29/Euratom (2),
Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council (3), Directive 2004/23/EC of the European Parlia
ment and of the Council (4), Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council (5), Directive
2010/53/EC of the European Parliament and of the Council (6), and Directive 2009/41/EC of the European Parliament
and of the Council. (7)
27.5.2014
L 158/51
Official Journal of the European Union
EN
(1) Council Directive 97/43/Euratom of 30 June 1997 on health protection of individuals against the dangers of ionizing radiation in rela
tion to medical exposure, and repealing Directive 84/466/Euratom (OJ L 180, 9.7.1997, p. 22).
(2) Council Directive 96/29/Euratom of 13 May 1996 laying down basic safety standards for the protection of the health of workers and the
general public against the dangers arising from ionizing radiation (OJ L 159, 29.6.1996, p. 1).
(3) Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment
of genetically modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC (OJ L 106, 17.4.2001, p. 1).
(4) Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the
donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells (OJ L 102, 7.4.2004, p. 48).
(5) Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the
collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC
(OJ L 33, 8.2.2003, p. 30).
(6) Directive 2010/53/EU of the European Parliament and of the Council of 7 July 2010 on standards of quality and safety of human organs
intended for transplantation (OJ L 207, 6.8.2010, p. 14).
(7) Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 on the contained use of genetically modified micro-
organisms (OJ L 125, 21.5.2009, p. 75).
Ds 2016:11
Bilaga 5
334
Article 92
Investigational medicinal products, other products and procedures, free of charge for the subject
Without prejudice to the Member States' competence for the definition of their health policy and for the organisation
and delivery of health services and medical care, the costs for investigational medicinal products, auxiliary medicinal
products, medical devices used for their administration and procedures specifically required by the protocol shall not be
borne by the subject, unless the law of the Member State concerned provides otherwise.
Article 93
Data protection
1.
Member States shall apply Directive 95/46/EC to the processing of personal data carried out in the Member States
pursuant to this Regulation.
2.
Regulation (EC) No 45/2001 shall apply to the processing of personal data carried out by the Commission and the
Agency pursuant to this Regulation.
Article 94
Penalties
1.
Member States shall lay down rules on penalties applicable to infringements of this Regulation and shall take all
measures necessary to ensure that they are implemented. The penalties provided for shall be effective, proportionate and
dissuasive.
2.
The rules referred to in paragraph 1 shall address, inter alia, the following:
(a) non-compliance with the provisions laid down in this Regulation on submission of information intended to be made
publicly available to the EU database;
(b) non-compliance with the provisions laid down in this Regulation on subject safety.
Article 95
Civil and criminal liability
This Regulation is without prejudice to national and Union law on the civil and criminal liability of a sponsor or an
investigator.
CHAPTER XIX
FINAL PROVISIONS
Article 96
Repeal
1.
Directive 2001/20/EC is repealed as from the date referred to in the second paragraph of Article 99.
2.
References to Directive 2001/20/EC shall be construed as references to this Regulation and shall be read in accord
ance with the correlation table laid down in Annex VII.
Article 97
Review
Five years after the date referred to in the second paragraph of Article 99, and every five years thereafter, the Commis
sion shall present a report to the European Parliament and to the Council on the application of this Regulation. That
report shall include an assessment of the impact that the Regulation has had on scientific and technological progress,
comprehensive information on the different types of clinical trials authorised pursuant to this Regulation, and the
measures required in order to maintain the competitiveness of European clinical research. The Commission shall, if
appropriate, present a legislative proposal based on that report in order to update the provisions set out in this Regu
lation.
27.5.2014
L 158/52
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
335
Article 98
Transitional provision
1.
By way of derogation from Article 96(1) of this Regulation, where the request for authorisation of a clinical trial
has been submitted before the date referred to in the second paragraph of Article 99 of this Regulation pursuant to Dir
ective 2001/20/EC, that clinical trial shall continue to be governed by that Directive until three years from that date.
2.
By way of derogation from Article 96(1) of this Regulation, where the request for authorisation of a clinical trial is
submitted between six months after the date of publication of the notice referred to in Article 82(3) of this Regulation
and 18 months after the date of publication of that notice, or, if the publication of that notice occurs earlier than 28
November 2015, where that request is submitted between 28 May 2016 and 28 May 2017, that clinical trial may be
started in accordance with Articles 6, 7 and 9 of Directive 2001/20/EC. That clinical trial shall continue to be governed
by that Directive until 42 months after the date of publication of the notice referred to in Article 82(3) of this Regu
lation, or, if that publication occurs earlier than 28 November 2015, until 28 May 2019.
Article 99
Entry into force
This Regulation shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the
European Union.
It shall apply as from six months after the publication of the notice referred to in Article 82(3), but in any event no
earlier than 28 May 2016.
This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States.
Done at Strasbourg, 16 April 2014.
For the European Parliament
The President
M. SCHULZ
For the Council
The President
D. KOURKOULAS
27.5.2014
L 158/53
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
336
ANNEX I
APPLICATION DOSSIER FOR THE INITIAL APPLICATION
A. INTRODUCTION AND GENERAL PRINCIPLES
1. The sponsor shall, where appropriate, refer to any previous applications. If these applications have been
submitted by another sponsor, the written agreement from that sponsor shall be submitted.
2. Where a clinical trial has more than one sponsor, detailed information of the responsibilities of each of the
sponsors shall be submitted in the application dossier.
3. The application shall be signed by the sponsor or a representative of the sponsor. This signature confirms that
the sponsor is satisfied that:
(a) the information provided is complete;
(b) the attached documents contain an accurate account of the information available;
(c) the clinical trial is to be conducted in accordance with the protocol; and
(d) the clinical trial is to be conducted in accordance with this Regulation.
4. The application dossier for an application limited to Part I of the assessment report referred to in Article 11
shall be limited to sections B to J and Q of this Annex.
5. Without prejudice to Article 26, the application dossier for an application limited to Part II of the assessment
report referred to in Article 11 and the application dossier for an application referred to in Article 14 shall be
limited to sections K to R of this Annex.
B. COVER LETTER
6. The cover letter shall specify the EU trial number and the universal trial number and shall draw attention to
any features which are particular to the clinical trial.
7. However, in the cover letter it is not necessary to reproduce information already contained in the EU applica
tion form, with the following exceptions:
(a) specific features of the clinical trial population, such as subjects not able to give informed consent, minors
and pregnant or breastfeeding women;
(b) whether the clinical trial involves the first administration of a new active substance to humans;
(c) whether scientific advice relating to the clinical trial or the investigational medicinal product has been
given by the Agency, a Member State or a third country;
(d) whether the clinical trial is part or is intended to be part of a Paediatric Investigation Plan (PIP) as referred
to in Title II, Chapter 3, of Regulation (EC) No 1901/2006 (if the Agency has already issued a decision on
the PIP, the cover letter contains the link to the decision of the Agency on its website);
(e) whether investigational medicinal products or auxiliary medicinal products are a narcotic, psychotropic or
radiopharmaceutical;
(f) whether the investigational medicinal products consist of or contain a genetically-modified organism or
organisms;
(g) whether the sponsor has obtained an orphan designation for the investigational medicinal product for an
orphan condition;
(h) a comprehensive list, including the regulatory status, of all investigational medicinal products and a list of
all auxiliary medicinal products; and
27.5.2014
L 158/54
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
337
(i) a list of medical devices which are to be investigated in the clinical trial but which are not part of the inves
tigational medicinal product or products, together with a statement as to whether the medical devices are
CE-marked for the intended use.
8. The cover letter shall indicate where the information listed in paragraph 7 is contained in the application
dossier.
9. The cover letter shall indicate if the clinical trial is considered by the sponsor to be a low-intervention clinical
trial and shall contain a detailed justification thereof.
10. The cover letter shall indicate if the methodology of the clinical trial requires that groups of subjects rather
than individual subjects are allocated to receive different investigational medicinal products in a clinical trial,
and as a consequence whether informed consent will be obtained by simplified means.
11. The cover letter shall indicate the location in the application dossier of the information necessary for assessing
whether an adverse reaction is a suspected unexpected serious adverse reaction, that is the reference safety
information.
12. In the case of a resubmission, the cover letter shall specify the EU trial number for the previous clinical trial
application, highlight the changes as compared to the previous submission and, if applicable, specify how any
unresolved issues in the first submission have been addressed.
C. EU APPLICATION FORM
13. The EU application form, duly completed.
D. PROTOCOL
14. The protocol shall describe the objective, design, methodology, statistical considerations, purpose and organisa
tion of the clinical trial.
15. The protocol shall be identified by:
(a) the title of the clinical trial;
(b) the EU trial number;
(c) the sponsor's protocol code number specific for all versions of it (if relevant);
(d) the date and number of the version, to be updated when it is amended;
(e) a short title or name assigned to the protocol; and
(f) the name and address of the sponsor, as well as the name and function of the representative or representa
tives of the sponsor authorised to sign the protocol or any substantial modification to the protocol.
16. The protocol shall, when possible, be written in an easily accessible and searchable format, rather than scanned
images.
17. The protocol shall at least include:
(a) a statement that the clinical trial is to be conducted in compliance with the protocol, with this Regulation
and with the principles of good clinical practice;
(b) a comprehensive list of all investigational medicinal products and of all auxiliary medicinal products;
(c) a summary of findings from non-clinical studies that potentially have clinical significance and from other
clinical trials that are relevant to the clinical trial;
(d)
a summary of the known and potential risks and benefits including an evaluation of the anticipated bene
fits and risks to allow assessment in accordance with Article 6; for subjects in a clinical trial in an emer
gency situation, the scientific grounds for expecting that the participation of the subjects has the potential
to produce a direct clinically relevant benefit shall be documented;
(e) where patients were involved in the design of the clinical trial, a description of their involvement;
27.5.2014
L 158/55
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
338
(f)
a description of, and justification for, the dosage, the dosage regime, the route and mode of administra
tion, and the treatment period for all investigational medicinal products and auxiliary medicinal products;
(g) a statement of whether the investigational medicinal products and auxiliary medicinal products used in
the clinical trial are authorised; if authorised, whether they are to be used in the clinical trial in accord
ance with the terms of their marketing authorisations, and, if not authorised, a justification for the use of
non-authorised auxiliary medicinal products in the clinical trial;
(h) a description of the groups and subgroups of the subjects participating in the clinical trial, including,
where relevant, groups of subjects with specific needs, for example. age, gender, participation of healthy
volunteers, subjects with rare and ultra rare diseases;
(i) references to literature and data that are relevant to the clinical trial, and that provide background for the
clinical trial;
(j) a discussion of the relevance of the clinical trial in order to allow assessment in accordance with Article 6;
(k) a description of the type of clinical trial to be conducted and a discussion of the trial design (including a
schematic diagram of trial design, procedures and stages, if relevant);
(l) a specification of the primary end-points and the secondary end-points, if any, to be measured during the
clinical trial;
(m) a description of the measures taken to minimise bias, including, if applicable, randomisation and
blinding;
(n)
a description of the expected duration of subject participation and a description of the sequence and dur
ation of all clinical trial periods, including follow-up, if relevant;
(o) a clear and unambiguous definition of the end of the clinical trial in question and, if it is not the date of
the last visit of the last subject, a specification of the estimated end date and a justification thereof;
(p) a description of the criteria for discontinuing parts of the clinical trial or the entire clinical trial;
(q) arrangements for the maintenance of clinical trial treatment randomisation codes and procedures for
breaking codes, if relevant;
(r) a description of procedures for the identification of data to be recorded directly on the Case Report
Forms considered as source data;
(s) a description of the arrangements to comply with the applicable rules for the collection, storage and
future use of biological samples from clinical trial subjects, where applicable, unless contained in a sepa
rate document;
(t)
a description of the arrangements for tracing, storing, destroying and returning the investigational medi
cinal product and unauthorised auxiliary medicinal product in accordance with Article 51;
(u) a description of the statistical methods to be employed, including, if relevant:
— timing of any planned interim analysis and the number of subjects planned to be enrolled;
— reasons for choice of sample size;
— calculations of the power of the clinical trial and clinical relevance;
— the level of significance to be used;
— criteria for the termination of the clinical trial;
— procedures for accounting for missing, unused, and spurious data and for reporting any deviation
from the original statistical plan; and
— the selection of subjects to be included in the analyses;
27.5.2014
L 158/56
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
339
(v) a description of the subject inclusion and exclusion criteria, including criteria for withdrawing individual
subjects from treatment or from the clinical trial;
(w) a description of procedures relating to the withdrawal of subjects from treatment or from the clinical
trial including procedures for the collection of data regarding withdrawn subjects, procedures for replace
ment of subjects and the follow-up of subjects that have withdrawn from treatment or from the clinical
trial;
(x)
a justification for including subjects who are incapable of giving informed consent or other special popu
lations, such as minors;
(y) a justification for the gender and age allocation of subjects and, if a specific gender or age group is
excluded from or underrepresented in the clinical trials, an explanation of the reasons and justification
for these exclusion criteria;
(z) a detailed description of the recruitment and informed consent procedure, especially when subjects are
incapable of giving informed consent;
(aa) a description of the treatments, including medicinal products, which are permitted or not permitted,
before or during the clinical trial;
(ab) a description of the accountability procedures for the supply and administration of medicinal products to
subjects including the maintenance of blinding, if applicable;
(ac) a description of procedures for monitoring subject compliance, if applicable;
(ad) a description of arrangements for monitoring the conduct of the clinical trial;
(ae) a description of the arrangements for taking care of the subjects after their participation in the clinical
trial has ended, where such additional care is necessary because of the subjects' participation in the clin
ical trial and where it differs from that normally expected for the medical condition in question;
(af) a specification of the efficacy and safety parameters as well as the methods and timing for assessing,
recording, and analysing these parameters;
(ag) a description of ethical considerations relating to the clinical trial if those have not been described else
where;
(ah) a statement from the sponsor (either in the protocol or in a separate document) confirming that the
investigators and institutions involved in the clinical trial are to permit clinical trial-related monitoring,
audits and regulatory inspections, including provision of direct access to source data and documents;
(ai) a description of the publication policy;
(aj) duly substantiated reasons for the submission of the summary of the results of the clinical trials after
more than one year;
(ak) a description of the arrangements to comply with the applicable rules on the protection of personal data;
in particular organisational and technical arrangements that will be implemented to avoid unauthorised
access, disclosure, dissemination, alteration or loss of information and personal data processed;
(al) a description of measures that will be implemented to ensure confidentiality of records and personal data
of subjects;
(am) a description of measures that will be implemented in case of data security breach in order to mitigate
the possible adverse effects.
18. If a clinical trial is conducted with an active substance available in the Union under different trade names in a
number of authorised medicinal products, the protocol may define the treatment in terms of the active
substance or Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) code (level 3-5) only and not specify the trade name of
each product.
27.5.2014
L 158/57
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
340
19. With regard to the notification of adverse events, the protocol shall identify the categories of:
(a) adverse events or laboratory anomalies that are critical to safety evaluations and must be reported by the
investigator to the sponsor, and
(b) serious adverse events which do not require immediate reporting by the investigator to the sponsor.
20. The protocol shall describe the procedures for:
(a) eliciting and recording adverse events by the investigator, and the reporting of relevant adverse events by
the investigator to the sponsor;
(b) reporting by the investigator to the sponsor of those serious adverse events which have been identified in
the protocol as not requiring immediate reporting;
(c) reporting of suspected unexpected serious adverse reactions by the sponsor to the Eudravigilance database;
and
(d) follow-up of subjects after adverse reactions including the type and duration of follow-up.
21. In case the sponsor intends to submit a single safety report on all investigational medicinal products used in
the clinical trial in accordance with Article 43(2), the protocol shall indicate the reasons thereof.
22. Issues regarding labelling and the unblinding of investigational medicinal products shall be addressed in the
protocol, where necessary.
23. The protocol shall be accompanied by the Charter of the Data Safety Monitoring Committee, if applicable.
24. The protocol shall be accompanied by a synopsis of the protocol.
E. INVESTIGATOR'S BROCHURE (IB)
25. An IB, which has been prepared in accordance with the state of scientific knowledge and international
guidance, shall be submitted.
26. The purpose of the IB is to provide the investigators and others involved in the clinical trial with information
to facilitate their understanding of the rationale for, and their compliance with, key features of the protocol,
such as the dose, dose frequency/interval, methods of administration, and safety monitoring procedures.
27. The information in the IB shall be presented in a concise, simple, objective, balanced and non-promotional
form that enables a clinician or investigator to understand it and make an unbiased risk-benefit assessment of
the appropriateness of the proposed clinical trial. It shall be prepared from all available information and
evidence that supports the rationale for the proposed clinical trial and the safe use of the investigational medi
cinal product in the clinical trial and be presented in the form of summaries.
28. If the investigational medicinal product is authorised, and is used in accordance with the terms of the
marketing authorisation, the approved summary of product characteristics (SmPC) shall be the IB. If the condi
tions of use in the clinical trial differ from those authorised, the SmPC shall be supplemented with a summary
of relevant non-clinical and clinical data that support the use of the investigational medicinal product in the
clinical trial. Where the investigational medicinal product is identified in the protocol only by its active
substance, the sponsor shall select one SmPC as equivalent to the IB for all medicinal products that contain
that active substance and are used at any clinical trial site.
29. For a multinational clinical trial where the medicinal product to be used in each Member State concerned is
authorised at national level, and the SmPC varies among Member States concerned, the sponsor shall choose
one SmPC for the whole clinical trial. This SmPC shall be the one best suited to ensure patient safety.
27.5.2014
L 158/58
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
341
30. If the IB is not an SmPC, it shall contain a clearly identifiable section called the ‘Reference Safety Information’
(RSI). In accordance with paragraphs 10 and 11 of Annex III, the RSI shall contain product information on the
investigational medicinal product and on how to determine what adverse reactions are to be considered as
expected adverse reactions, and on the frequency and nature of those adverse reactions.
F.
DOCUMENTATION RELATING TO COMPLIANCE WITH GOOD MANUFACTURING PRACTICE (GMP) FOR THE INVESTIGA
TIONAL MEDICINAL PRODUCT
31. As regards documentation relating to GMP compliance, the following shall apply.
32. No documentation needs to be submitted where the investigational medicinal product is authorised and is not
modified, whether or not it is manufactured in the Union.
33. If the investigational medicinal product is not authorised, and does not have a marketing authorisation from a
third country that is party to the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), and is not manufactured in the Union, the following
documentation shall be submitted:
(a) a copy of the authorisation referred to in Article 61; and
(b) certification by the qualified person in the Union that the manufacturing complies with GMP at least
equivalent to the GMP in the Union, unless there are specific arrangements provided for in mutual recogni
tion agreements between the Union and third countries.
34. In all other cases, a copy of the authorisation referred to in Article 61 shall be submitted.
35. For processes related to investigational medicinal products set out in Article 61(5), which are not subject to an
authorisation in accordance with Article 61, documentation to demonstrate compliance with the requirements
referred to in Article 61(6) shall be submitted.
G. INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT DOSSIER (IMPD)
36. The IMPD shall give information on the quality of any investigational medicinal product, the manufacture and
control of the investigational medicinal product, and data from non-clinical studies and from its clinical use.
1.1. Data relating to the investigational medicinal product
Introduction
37. Regarding data, the IMPD may be replaced by other documentation which may be submitted alone or with a
simplified IMPD. The details of this ‘simplified IMPD’ are set out in section 1.2 ‘Simplified IMPD by referring to
other documentation’.
38. Each section of the IMPD shall be prefaced with a detailed table of contents and a glossary of terms.
39. The information in the IMPD shall be concise. The IMPD must not be unnecessarily voluminous. It is preferable
to present data in tabular form accompanied by a brief narrative highlighting the main salient points.
Quality data
40. Quality data shall be submitted in a logical structure such as that of Module 3 of the ICH Common Technical
Document format.
Non-clinical pharmacology and toxicology data
41. The IMPD shall also contain summaries of non-clinical pharmacology and toxicology data for any investiga
tional medicinal product used in the clinical trial in accordance with international guidance. It shall contain a
reference list of studies conducted and appropriate literature references. Wherever appropriate, it is preferable
to present data in tabular form accompanied by a brief narrative highlighting the main salient points. The
summaries of the studies conducted shall allow an assessment of the adequacy of the study and whether the
study has been conducted according to an acceptable protocol.
27.5.2014
L 158/59
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
342
42. Non-clinical pharmacology and toxicology data shall be submitted in a logical structure, such as that of
Module 4 of the ICH Common Technical Document format.
43. The IMPD shall provide a critical analysis of the data, including justification for omissions of data, and an
assessment of the safety of the product in the context of the proposed clinical trial rather than a mere factual
summary of the studies conducted.
44. The IMPD shall contain a statement of the good laboratory practice status or equivalent standards, as referred
to in Article 25(3).
45. The test material used in toxicity studies shall be representative of that of the clinical trial use in terms of quali
tative and quantitative impurity profiles. The preparation of the test material shall be subject to the controls
necessary to ensure this and thus support the validity of the study.
Data from previous clinical trials and human experience
46. Data from previous clinical trials and human experience shall be submitted in a logical structure, such as that
of Module 5 of the ICH Common Technical Document format.
47. This section shall provide summaries of all available data from previous clinical trials and human experience
with the investigational medicinal products.
It shall also contain a statement of the compliance with good clinical practice of those previous clinical trials,
as well as a reference to the public entry referred to in Article 25(6).
Overall risk and benefit assessment
48. This section shall provide a brief integrated summary that critically analyses the non-clinical and clinical data
in relation to the potential risks and benefits of the investigational medicinal product in the proposed clinical
trial unless this information is already provided in the protocol. In the latter case, it shall cross-refer to the rele
vant section in the protocol. The text shall identify any studies that were terminated prematurely and discuss
the reasons. Any evaluation of foreseeable risks and anticipated benefits for studies on minors or incapacitated
adults shall take account of the specific provisions set out in this Regulation.
49. Where appropriate, safety margins shall be discussed in terms of relative systemic exposure to the investiga
tional medicinal product, preferably based on ‘area under the curve’ (AUC) data, or peak concentration (C
max
)
data, whichever is considered more relevant, rather than in terms of applied dose. The clinical relevance of any
findings in the non-clinical and clinical studies along with any recommendations for further monitoring of
effects and safety in the clinical trials shall also be discussed.
1.2. Simplified IMPD by referring to other documentation
50. The applicant may refer to other documentation submitted alone or with a simplified IMPD.
Possibility of referring to the IB
51. The applicant may either provide a stand-alone IMPD or cross-refer to the IB for the reference safety informa
tion and the summaries of pre-clinical and clinical parts of the IMPD. In the latter case, the summaries of pre-
clinical information and clinical information shall include data, preferably in tables, providing sufficient detail
to allow assessors to reach a decision on the potential toxicity of the investigational medicinal product and the
safety of its use in the proposed clinical trial. If there is some special aspect of the pre-clinical data or clinical
data that requires a detailed expert explanation or discussion beyond what would usually be included in the IB,
the pre-clinical and clinical information shall be submitted as part of the IMPD.
Possibility of referring to the SmPC
52. The applicant may submit the version of the SmPC valid at the time of application, as the IMPD if the investi
gational medicinal product is authorised. The exact requirements are detailed in Table 1. Where new data are
provided, it should be clearly identified.
27.5.2014
L 158/60
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
343
Table 1: Content of the simplified IMPD
Types of previous assessment
Quality data
Non-clinical data
Clinical data
The investigational medicinal product is authorised or
has a marketing authorisation in an ICH country and is
used in the clinical trial:
— within the conditions of the SmPC
SmPC
— outside the conditions of the SmPC
SmPC
If appropriate
If appropriate
— after modification (for example blinding)
P+A
SmPC
SmPC
Another pharmaceutical form or strength of the inves
tigational medicinal product is authorised or has a
marketing authorisation in an ICH country and the
investigational medicinal product is supplied by the
marketing authorisation holder
SmPC+P+A
Yes
Yes
The investigational medicinal product is not authorised
and has no marketing authorisation in an ICH country
but the active substance is contained in an authorised
medicinal product, and
— is supplied by the same manufacturer
SmPC+P+A
Yes
Yes
— is supplied by another manufacturer
SmPC+S+P+A
Yes
Yes
The investigational medicinal product was subject to a
previous clinical trial application and authorised in the
Member State concerned and has not been modified,
and
— no new data are available since last amendment to
the clinical trial application,
Reference to previous submission
— new data are available since last amendment to the
clinical trial application,
New data
New data
New data
— is used under different conditions
If appropriate
If appropriate
If appropriate
(S: Data relating to the active substance; P: Data relating to the investigational medicinal product; A: Additional information on
Facilities and Equipment, Adventitious Agents Safety Evaluation, Novel Excipients, and Solvents for Reconstitution and Diluents)
53. If the investigational medicinal product is defined in the protocol in terms of active substance or ATC code
(see above, paragraph 18), the applicant may replace the IMPD by one representative SmPC for each active
substance/active substance pertaining to that ATC group. Alternatively, the applicant may provide a collated
document containing information equivalent to that in the representative SmPCs for each active substance that
could be used as an investigational medicinal product in the clinical trial.
1.3. IMPD in cases of placebo
54. If the investigational medicinal product is a placebo, the information requirements shall be limited to quality
data. No additional documentation is required if the placebo has the same composition as the tested investiga
tional medicinal product (with the exception of the active substance), is manufactured by the same manufac
turer, and is not sterile.
27.5.2014
L 158/61
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
344
H. AUXILIARY MEDICINAL PRODUCT DOSSIER
55. Without prejudice to Article 65, the documentation requirements set out in sections F and G shall also apply
to auxiliary medicinal products. However, where the auxiliary medicinal product is authorised in the Member
State concerned, no additional information is required.
I.
SCIENTIFIC ADVICE AND PAEDIATRIC INVESTIGATION PLAN (PIP)
56. If available, a copy of the summary of scientific advice of the Agency, or of any Member State or third country,
with regard to the clinical trial shall be submitted.
57. If the clinical trial is part of an agreed PIP, a copy of the Agency's decision on the agreement on the PIP, and
the opinion of the Paediatric Committee, unless these documents are fully accessible via the internet shall be
submitted. In the latter case, a link to this documentation in the cover letter is sufficient (see section B).
J.
CONTENT OF THE LABELLING OF THE INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS
58. A description of the content of the labelling of the investigational medicinal product in accordance with
Annex VI shall be provided.
K. RECRUITMENT ARRANGEMENTS (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)
59. Unless described in the protocol, a separate document shall describe in detail the procedures for inclusion of
subjects and shall provide a clear indication of what the first act of recruitment is.
60. Where the recruitment of subjects is done through advertisement, copies of the advertising material shall be
submitted, including any printed materials, and audio or visual recordings. The procedures proposed for hand
ling responses to the advertisement shall be outlined. This includes copies of communications used to invite
subjects to participate in the clinical trial and arrangements for information or advice to the respondents found
not to be suitable for inclusion in the clinical trial.
L. SUBJECT INFORMATION, INFORMED CONSENT FORM AND INFORMED CONSENT PROCEDURE (INFORMATION PER
MEMBER STATE CONCERNED)
61. All information given to the subjects (or, where applicable, to their legally designated representatives) before
their decision to participate or abstain from participation shall be submitted together with the form for written
informed consent, or other alternative means according to Article 29(1) for recording informed consent.
62. A description of procedures relating to informed consent for all subjects, and in particular:
(a) in clinical trials with minors or incapacitated subjects, the procedures to obtain informed consent from the
legally designated representatives, and the involvement of the minor or incapacitated subject shall be
described;
(b) if a procedure with consent witnessed by an impartial witness is to be used, relevant information on the
reason for using an impartial witness, on the selection of the impartial witness and on the procedure for
obtaining informed consent shall be provided;
(c) in the case of clinical trials in emergency situations as referred to in Article 35, the procedure for obtaining
the informed consent of the subject or the legally designated representative to continue the clinical trial
shall be described;
(d) in the case of clinical trials in emergency situations as referred to in Article 35, the description of the pro
cedures followed to identify the urgency of the situation and to document it;
(e) in the case of clinical trials where their methodology requires that groups of subjects rather than individual
subjects are allocated to receive different investigational medicinal products, as referred to in Article 30,
and where, as a consequence, simplified means for obtaining informed consent will be used, the simplified
means shall be described.
63. In the cases set out in paragraph 62, the information given to the subject and to his or her legally designated
representative shall be submitted.
27.5.2014
L 158/62
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
345
M. SUITABILITY OF THE INVESTIGATOR (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)
64. A list of the planned clinical trial sites, the name and position of the principal investigators and the planned
number of subjects at the sites shall be submitted.
65. Description of the qualification of the investigators in a current curriculum vitae and other relevant documents
shall be submitted. Any previous training in the principles of good clinical practice or experience obtained
from work with clinical trials and patient care shall be described.
66. Any conditions, such as economic interests and institutional affiliations, that might influence the impartiality
of the investigators shall be presented.
N. SUITABILITY OF THE FACILITIES (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)
67. A duly justified written statement on the suitability of the clinical trial sites adapted to the nature and use of
the investigational medicinal product and including a description of the suitability of facilities, equipment,
human resources and description of expertise, issued by the head of the clinic/institution at the clinical trial
site or by some other responsible person, according to the system in the Member State concerned, shall be
submitted.
O. PROOF OF INSURANCE COVER OR INDEMNIFICATION (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)
68. Proof of insurance, a guarantee, or a similar arrangement shall be submitted, if applicable.
P.
FINANCIAL AND OTHER ARRANGEMENTS (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)
69. A brief description of the financing of the clinical trial.
70. Information on financial transactions and compensation paid to subjects and investigator/site for participating
in the clinical trial shall be submitted.
71. Description of any other agreement between the sponsor and the site shall be submitted.
Q. PROOF OF PAYMENT OF FEE (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)
72. Proof of payment shall be submitted, if applicable.
R. PROOF THAT DATA WILL BE PROCESSED IN COMPLIANCE WITH UNION LAW ON DATA PROTECTION
73. A statement by the sponsor or his or her representative that data will be collected and processed in accordance
with Directive 95/46/EEC shall be provided.
27.5.2014
L 158/63
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
346
ANNEX II
APPLICATION DOSSIER FOR SUBSTANTIAL MODIFICATION
A. INTRODUCTION AND GENERAL PRINCIPLES
1. Where a substantial modification concerns more than one clinical trial of the same sponsor and the same investi
gational medicinal product, the sponsor may make a single request for authorisation of the substantial modifica
tion. The cover letter shall contain a list of all clinical trials to which the application for substantial modification
relates, with the EU trial numbers and respective modification code numbers of each of those clinical trials.
2. The application shall be signed by the sponsor or a representative of the sponsor. This signature shall confirm
that the sponsor is satisfied that:
(a) the information provided is complete;
(b) the attached documents contain an accurate account of the information available; and
(c) the clinical trial will be conducted in accordance with the amended documentation.
B. COVER LETTER
3. A cover letter with the following information:
(a) in its subject line, the EU trial number with the title of the clinical trial and the substantial modification code
number which allows unique identification of the substantial modification, and which shall be used con
sistently throughout the application dossier;
(b) identification of the applicant;
(c) identification of the substantial modification (the sponsor's substantial modification code number and date),
whereby the modification may refer to several changes in the protocol or scientific supporting documents;
(d) a highlighted indication of any special issues relating to the modification and an indication as to where the
relevant information or text is located in the original application dossier;
(e) identification of any information not contained in the modification application form that might impact on
the risk to subjects; and
(f) where applicable, a list of all clinical trials which are substantially modified, with EU trial numbers and respec
tive modification code numbers.
C. MODIFICATION APPLICATION FORM
4. The modification application form, duly completed.
D. DESCRIPTION OF THE MODIFICATION
5. The modification shall be presented and described as follows:
(a) an extract from the documents to be amended showing previous and new wording in track changes, as well
as an extract showing only the new wording, and a explanation of the changes; and
(b) notwithstanding point (a), if the changes are so widespread or far-reaching that they justify an entirely new
version of the document, a new version of the entire document (in such cases, an additional table lists the
amendments to the documents, whereby identical changes can be grouped).
6. The new version of the document shall be identified by the date and an updated version number.
E. SUPPORTING INFORMATION
7. Where applicable, additional supporting information shall at least include:
(a) summaries of data;
(b) an updated overall risk/benefit assessment;
27.5.2014
L 158/64
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
347
(c) possible consequences for subjects already included in the clinical trial;
(d) possible consequences for the evaluation of the results;
(e) documents which relate to any changes to the information provided to subjects or their legally designated
representatives, the informed consent procedure, informed consent forms, information sheets, or to letters of
invitation; and
(f) a justification for the changes sought in the application for a substantial modification.
F. UPDATE OF EU APPLICATION FORM
8. If a substantial modification involves changes to entries on the EU application form referred to in Annex I, a
revised version of that form shall be submitted. The fields affected by the substantial modification shall be high
lighted in the revised form.
G. PROOF OF PAYMENT OF FEE (INFORMATION PER MEMBER STATE CONCERNED)
9. Proof of payment shall be submitted, if applicable.
27.5.2014
L 158/65
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
348
ANNEX III
SAFETY REPORTING
1. REPORTING OF SERIOUS ADVERSE EVENTS BY THE INVESTIGATOR TO THE SPONSOR
1. The investigator does not need to actively monitor subjects for adverse events once the clinical trial has ended
with regard to the subjects treated by him, unless otherwise provided for in the protocol.
2. REPORTING OF SUSPECTED UNEXPECTED SERIOUS ADVERSE REACTIONS (SUSARS) BY THE SPONSOR TO THE AGENCY
IN ACCORDANCE WITH ARTICLE 42
2.1. Adverse Events and Causality
2. Medication errors, pregnancies and uses outside what is foreseen in the protocol, including misuse and abuse
of the product, shall be subject to the same obligation to report as adverse reactions.
3. In determining whether an adverse event is an adverse reaction, consideration shall be given to whether there
is a reasonable possibility of establishing a causal relationship between the event and the investigational medi
cinal product based on an analysis of available evidence.
4. In the absence of information on causality provided by the reporting investigator, the sponsor shall consult the
reporting investigator and encourage him to express an opinion on this issue. The causality assessment given
by the investigator shall not be downgraded by the sponsor. If the sponsor disagrees with the investigator's
causality assessment, the opinion of both the investigator and the sponsor shall be provided with the report.
2.2. Expectedness, unexpectedness and the RSI
5. In determining whether an adverse event is unexpected, consideration shall be given to whether the event adds
significant information on the specificity, increase of occurrence, or severity of a known, already documented
serious adverse reaction.
6. The expectedness of an adverse reaction shall be set out by the sponsor in the RSI. Expectedness shall be deter
mined on the basis of events previously observed with the active substance and not on the basis of the antici
pated pharmacological properties of a medicinal product or events related to the subject's disease.
7. The RSI shall be contained in the SmPC or the IB. The covering letter shall refer to the location of the RSI in
the application dossier. If the investigational medicinal product is authorised in several Member States
concerned with different SmPCs, the sponsor shall select the most appropriate SmPC, with reference to subject
safety, as the RSI.
8. The RSI may change during the conduct of a clinical trial. For the purpose of reporting SUSARs the version of
the RSI at the moment of occurrence of the SUSAR shall apply. Thus, a change of the RSI impacts on the
number of adverse reactions to be reported as SUSARs. Regarding the applicable RSI for the purpose of the
annual safety report, see section 3 of this Annex.
9. If information on expectedness has been provided by the reporting investigator, this shall be taken into consid
eration by the sponsor.
2.3. Information for the reporting of SUSARs
10. The information shall at least include:
(a) a valid EU trial number;
(b) a sponsor study number;
(c) an identifiable coded subject;
(d) an identifiable reporter;
(e) a SUSAR;
(f) a suspect investigational medicinal product (including active substance name-code);
(g) a causality assessment.
27.5.2014
L 158/66
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
349
11. In addition, in order to properly process the report electronically, the following administrative information
shall be provided:
(a) the sender's (case) safety report unique identifier;
(b) the receive date of the initial information from the primary source;
(c) the receipt date of the most recent information;
(d) the worldwide unique case identification number;
(e) the sender identifier.
2.4. Follow-up reports of SUSARs
12. If the initial report of a SUSAR referred to in point (a) of Article 42(2) (fatal or life-threatening) is incomplete,
for example if the sponsor has not provided all the information within seven days, the sponsor shall submit a
completed report based on the initial information within an additional eight days.
13. The clock for initial reporting (day 0 = Di 0) starts as soon as the information containing the minimum
reporting criteria has been received by the sponsor.
14. If significant new information on an already reported case is received by the sponsor, the clock starts again at
day zero, that is the date of receipt of the new information. This information shall be reported as a follow-up
report within 15 days.
15. If the initial report of a SUSAR referred to in Article 42(2)(c) (initially considered to be non-fatal or non-life-
threatening but which turns out to be fatal or life-threatening) is incomplete, a follow-up report shall be made
as soon as possible, but within a maximum of seven days of first knowledge of the reaction being fatal or life-
threatening. The sponsor shall submit a completed report within an additional eight days.
16. In cases where a SUSAR turns out to be fatal or life-threatening, whereas initially it was considered as non-fatal
or not life-threatening, if the initial report has not yet been submitted, a combined report shall be created.
2.5. Unblinding treatment allocation
17. The investigator shall only unblind the treatment allocation of a subject in the course of a clinical trial if
unblinding is relevant to the safety of the subject.
18. When reporting a SUSAR to the Agency, the sponsor shall only unblind the treatment allocation of the affected
subject to whom the SUSAR relates.
19. If an event is potentially a SUSAR the blind shall be broken for that subject only by the sponsor. The blind
shall be maintained for other persons responsible for the ongoing conduct of the clinical trial (such as the
management, monitors, investigators) and those persons responsible for data analysis and interpretation of
results at the conclusion of the clinical trial, such as biometrics personnel.
20. Unblinded information shall be accessible only to persons who need to be involved in the safety reporting to
the Agency, to Data Safety Monitoring Boards ('DSMB'), or to persons performing ongoing safety evaluations
during the clinical trial.
21. However, for clinial trials carried out in high morbidity or high mortality disease, where efficacy end-points
could also be SUSARs or when mortality or another 'serious' outcome, that may potentially be reported as a
SUSAR, is the efficacy end-point in a clinical trial, the integrity of the clinical trial may be compromised if the
blind is systematically broken. Under these and similar circumstances, the sponsor shall highlight in the
protocol which serious events are to be treated as disease-related and are not subject to systematic unblinding
and expedited reporting.
22. If following unblinding, an event turns out to be a SUSAR the reporting rules for SUSARs set out in Article 42
and in Section 2 of this Annex shall apply.
3. ANNUAL SAFETY REPORTING BY THE SPONSOR
23. The report shall contain, in an appendix, the RSI in effect at the start of the reporting period.
27.5.2014
L 158/67
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
350
24. The RSI in effect at the start of the reporting period shall serve as RSI during the reporting period.
25. If there are significant changes to the RSI during the reporting period they shall be listed in the annual safety
report. Moreover, in this case the revised RSI shall be submitted as an appendix to the report, in addition to
the RSI in effect at the start of the reporting period. Despite the change to the RSI, the RSI in effect at the start
of the reporting period serves as RSI during the reporting period.
27.5.2014
L 158/68
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
351
ANNEX IV
CONTENT OF THE SUMMARY OF THE RESULTS OF THE CLINICAL TRIAL
The summary of the results of the clinical trial shall contain information on the following elements:
A. CLINICAL TRIAL INFORMATION:
1. Clinical trial identification (including title of the trial and protocol number);
2. Identifiers (including EU trial number, other identifiers);
3. Sponsor details (including scientific and public contact points);.
4. Paediatric regulatory details (including information whether the clinical trial is a part of a Paediatric Investigation
Plan);
5. Result analysis stage (including information about intermediate data analysis date, interim or final analysis stage,
date of global end of the clinical trial). For clinical trials replicating studies on already authorised investigational
medicinal products and used in accordance with the terms of the marketing authorisation, the summary of the
results should also indicate identified concerns in the overall results of the clinical trial relating to relevant aspects
of the efficacy of the related medicinal product;
6. General information about the clinical trial (including information about main objectives of the trial, trial design,
scientific background and explanation of rationale for the trial; date of the start of the trial, measures of protec
tion of subjects taken, background therapy; and statistical methods used);
7. Population of subjects (including information with actual number of subjects included in the clinical trial in the
Member State concerned, in the Union and in third countries; age group breakdown, gender breakdown).
B. SUBJECT DISPOSITION:
1. Recruitment (including information on the number of subjects screened, recruited and withdrawn; inclusion and
exclusion criteria; randomisation and blinding details; investigational medicinal products used);
2. Pre-assignment Period;
3. Post Assignment Periods.
C. BASELINE CHARACTERISTICS:
1. Baseline Characteristics (Required) Age;
2. Baseline Characteristics (Required) Gender;
3. Baseline Characteristics (Optional) Study Specific Characteristic.
D. END POINTS:
1. End point definitions (*)
2. End Point #1
Statistical Analyses
3. End Point #2
Statistical Analyses
27.5.2014
L 158/69
Official Journal of the European Union
EN
(*) Information shall be provided for as many end points as defined in the protocol.
Ds 2016:11
Bilaga 5
352
E. ADVERSE EVENTS:
1. Adverse events information;
2. Adverse event reporting group;
3. Serious adverse event;
4. Non-serious adverse event.
F. ADDITIONAL INFORMATION:
1. Global Substantial Modifications;
2. Global Interruptions and re-starts;
3. Limitations, addressing sources of potential bias and imprecisions and Caveats;
4. A declaration by the submitting party on the accuracy of the submitted information.
27.5.2014
L 158/70
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
353
ANNEX V
CONTENT OF THE SUMMARY OF THE RESULTS OF THE CLINICAL TRIAL FOR LAYPERSONS
The summary of the results of the clinical trial for laypersons shall contain information on the following elements:
1. Clinical trial identification (including title of the trial, protocol number, EU trial number and other identifiers);
2. Name and contact details of the sponsor;
3. General information about the clinical trial (including where and when the trial was conducted, the main objectives
of the trial and an explanation of the reasons for conducting it);
4. Population of subjects (including information on the number of subjects included in the trial in the Member State
concerned, in the Union and in third countries; age group breakdown and gender breakdown; inclusion and exclu
sion criteria);
5. Investigational medicinal products used;
6. Description of adverse reactions and their frequency;
7. Overall results of the clinical trial;
8. Comments on the outcome of the clinical trial;
9. Indication if follow up clinical trials are foreseen;
10. Indication where additional information could be found.
27.5.2014
L 158/71
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
354
ANNEX VI
LABELLING OF INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS AND AUXILIARY MEDICINAL PRODUCTS
A.
UNAUTHORISED INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS
A.1.
General rules
1. The following particulars shall appear on the immediate and the outer packaging:
(a) name, address and telephone number of the main contact for information on the product, clinical trial
and emergency unblinding; this may be the sponsor, contract research organisation or investigator (for the
purpose of this Annex this is referred to as the 'main contact');
(b) the name of the substance and its strength or potency, and in the case of blind clinical trials the name of
the substance is to appear with the name of the comparator or placebo on the packaging of both the
unauthorised investigational medicinal product and the comparator or placebo;
(c) pharmaceutical form, route of administration, quantity of dosage units;
(d) the batch or code number identifying the contents and packaging operation;
(e) a clinical trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given
elsewhere;
(f) the subject identification number and/or the treatment number and, where relevant, the visit number;
(g) the name of the investigator (if not included in (a) or (e));
(h) directions for use (reference may be made to a leaflet or other explanatory document intended for the
subject or person administering the product);
(i) 'For clinical trial use only' or similar wording;
(j) the storage conditions;
(k) period of use (expiry date or re-test date as applicable), in month and year format and in a manner that
avoids any ambiguity; and
(l) 'Keep out of reach of children', except when the product is for use in trials where the product is not taken
home by subjects.
2. Symbols or pictograms may be included to clarify certain information mentioned above. Additional informa
tion, warnings or handling instructions may be displayed.
3. The address and telephone number of the main contact shall not be required to appear on the label if subjects
have been given a leaflet or card which provides these details and have been instructed to keep this in their
possession at all times.
A.2.
Limited labelling of immediate packaging
A.2.1. Immediate and outer packaging provided together
4. When the product is provided to the subject or the person administering the medicinal product in an
immediate packaging and outer packaging intended to remain together, and the outer packaging carries the
particulars listed in section A.1., the following particulars shall appear on the immediate packaging (or any
sealed dosing device that contains the immediate package):
(a) name of the main contact;
(b) pharmaceutical form, route of administration (may be excluded for oral solid dose forms), quantity of
dosage units and, in the case of clinical trials which do not involve the blinding of the label, the name/
identifier and strength/potency;
(c) batch and/or code number identifying the contents and packaging operation;
27.5.2014
L 158/72
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
355
(d) a clinical trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given
elsewhere;
(e) the subject identification number and/or the treatment number and, where relevant, the visit number; and
(f) period of use (expiry date or re-test date as applicable), in month and year format and in a manner that
avoids any ambiguity.
A.2.2. Small immediate packaging
5. If the immediate packaging takes the form of blister packs or small units such as ampoules on which the
particulars required in section A.1. cannot be displayed, the outer packaging provided shall bear a label with
those particulars. The immediate packaging shall contain the following:
(a) name of the main contact;
(b) route of administration (may be excluded for oral solid dose forms) and, in the case of clinical trials which
do not involve the blinding of the label, the name/identifier and strength/potency;
(c) batch or code number identifying the contents and packaging operation;
(d) a clinical trial reference code allowing identification of the trial, site, investigator and sponsor if not given
elsewhere;
(e) the subject identification number/treatment number and, where relevant, the visit number; and
(f) period of use (expiry date or re-test date as applicable), in month and year format and in a manner that
avoids any ambiguity.
B.
UNAUTHORISED AUXILIARY MEDICINAL PRODUCTS
6. The following particulars shall appear on the immediate and the outer packaging:
(a) name of the main contact;
(b) name of the medicinal product, followed by its strength and pharmaceutical form;
(c) statement of the active substances expressed qualitatively and quantitatively per dosage unit;
(d) batch or code number identifying the contents and packaging operation;
(e) clinical trial reference code allowing identification of the clinical trial site, investigator and subject;
(f) directions for use (reference may be made to a leaflet or other explanatory document intended for the
subject or person administering the product);
(g) 'For clinical trial use only' or similar wording;
(h) the storage conditions; and
(i) period of use (expiry date or retest date as applicable).
C.
ADDITIONAL LABELLING FOR AUTHORISED INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS
7. In accordance with Article 67(2), the following particulars shall appear on the immediate and the outer packa
ging:
(a) name of the main contact;
(b) clinical trial reference code allowing identification of the clinical trial site, investigator, sponsor and
subject;
(c) 'For clinical trial use only' or similar wording.
D.
REPLACING OF INFORMATION
8. The particulars listed in sections A, B and C, other than those particulars listed in paragraph 9, may be
omitted from the label of a product and made available by other means, for example by use of a centralised
electronic randomisation system, use of a centralised information system, provided that the safety of the
subject and the reliability and robustness of data are not compromised. This shall be justified in the protocol.
27.5.2014
L 158/73
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
356
9. The particulars referred to in the following points shall not be omitted from the label of a product:
(a) paragraph 1, points (b), (c), (d), (f), (j) and (k);
(b) paragraph 4, points (b), (c), (e), and (f);
(c) paragraph 5, points (b), (c), (e), and (f);
(d) paragraph 6, points (b), (d), (e), (h), and (i).
27.5.2014
L 158/74
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
357
ANNEX VII
CORRELATION TABLE
Directive 2001/20/EC
This Regulation
Article 1(1)
Article 1 and Article 2(1) and (2) points (1), (2) and (4)
Article 1(2)
Article 2(2) point (30)
Article 1(3), first subparagraph
—
Article 1(3), second subparagraph
Article 47, third subparagraph
Article 1(4)
Article 47, second subparagraph
Article 2
Article 2
Article 3(1)
—
Article 3(2)
Articles 4, 28, 29 and 76
Article 3(3)
Article 28(1)(f)
Article 3(4)
Article 28(1)(g)
Article 4
Articles 10(1), 28, 29 and 32
Article 5
Articles 10(2), 28, 29 and 31
Article 6
Articles 4 to 14
Article 7
Articles 4 to 14
Article 8
—
Article 9
Articles 4 to 14
Article 10(a)
Articles 15 to 24
Article 10(b)
Article 54
Article 10(c)
Articles 37 and 38
Article 11
Article 81
Article 12
Article 77
Article 13(1)
Article 61(1) to (4)
Article 13(2)
Article 61(2)
Article 13(3), first subparagraph
Articles 62(1) and 63(1) and (3)
Article 13(3), second subparagraph
Article 63(1)
Article 13(3), third subparagraph
—
Article 13(4)
Article 62
Article 13(5)
—
Article 14
Articles 66 to 70
Article 15(1)
Article 78(1), (2) and (5)
Article 15(2)
Article 78(6)
27.5.2014
L 158/75
Official Journal of the European Union
EN
Ds 2016:11
Bilaga 5
358
Directive 2001/20/EC
This Regulation
Article 15(3)
—
Article 15(4)
—
Article 15(5)
Articles 57, 58 and 78(7)
Article 16
Article 41
Article 17(1)(a) to (c)
Article 42
Article 17(1)(d)
—
Article 17(2)
Article 43
Article 17(3)(a)
—
Article 17(3)(b)
Article 44(1)
Article 18
—
Article 19, first paragraph, first sentence
Article 75
Article 19, first paragraph, second sentence
Article 74
Article 19, second paragraph
Article 92
Article 19, third paragraph
—
Article 20
—
Article 21
Article 88
Article 22
—
Article 23
—
Article 24
—
27.5.2014
L 158/76
Official Journal of the European Union
EN