SOU 1999:120
Från en art till en annan - transplantation från djur till människa
Till statsrådet och chefen för Socialdepartementet
Regeringen beslutade den 6 mars 1997 att tillkalla en kommitté med uppdrag att bedöma etiska, medicinska, juridiska och djurskyddsmässiga aspekter av överföring av organ, vävnad eller celler från djur till människa. Den 10 november 1997 förordnade chefen för Socialdepartementet riksdagsledamoten Bertil Persson till ordförande i kommittén. Samma dag förordnades som ledamöter i kommittén dåvarande riksdagsledamöterna Ingrid Andersson och Karin Israelsson och som sakkunniga professor emeritus Sven-Erik Bergentz, överläkaren Annika Hallberg Tibell, Huddinge sjukhus, professorn Göran Hermerén, Lunds universitet, kanslirådet Lena Jonsson, Socialdepartementet, generaldirektören Erik Nordenfelt, Smittskyddsinstitutet, professorn Kerstin Olsson, Sveriges lantbruksuniversitet, professorn Bo Samuelsson, Göteborgs universitet, docenten Margareta Sanner, Uppsala universitet och f. d. lagmannen Carl-Edvard Sturkell.
Som sekreterare förordnades den 1 januari 1998 hovrättsassessorn Stefan Reimer och transplantationskoordinatorn Marie Omnell Persson. Chefsöverläkaren Nils H. Persson förordnades samma dag att biträda kommittén och dess sekretariat.
Kommittén, som antagit namnet Xenotransplantationskommittén, får härmed överlämna betänkandet Från en art till en annan- transplantation från djur till människa (SOU 1999: 120).
Kommitténs uppdrag är härmed slutfört.
Stockholm i oktober 1999
Bertil Persson
Ingrid Andersson Karin Israelsson
/Stefan Reimer Marie Omnell Persson Nils H Persson
Innehåll 5
Innehåll
Förkortningar och ordlista ................................................................... 17
Sammanfattning .................................................................................... 23
Författningsförslag ............................................................................... 35
1 Förslag till Lag (2000:000) om kliniska försök på människa som innefattar överföring av levande biologiskt material från djur (xenoprövningslagen) ..................................................... 35 2 Förslag till Lag (2000:000) om register och biobank för xenotransplantation ............................... 38 3 Förslag till Lag om ändring i sekretesslagen (1980:100)..................................................................... 47 4 Förslag till Förordning (2000:000) om kliniska försök på människa som innefattar överföring av levande biologiskt material från djur (xenoprövningsförordningen).......................................... 50 5 Förslag till Förordning (2000:000) med instruktion för Xenotransplantationsnämnden ................. 55
I BAKGRUND
1 Inledning ...................................................................................... 61
2 Uppdraget och dess genomförande.............................................. 63
2.1 Kommitténs uppdrag...................................................... 63 2.2 Kommitténs arbete ......................................................... 63
3 Allmänt om xenotransplantation.................................................. 67
3.1 Inledning ....................................................................... 67 3.2 Xenotransplantation - tidiga erfarenheter ........................ 67 3.3 Xenotransplantation under 1990-talet ............................. 68
6 Innehåll SOU 1999:120
4 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden och bakgrund ............................................................................... 71
4.1 Nuvarande förhållanden för transplantationsverksamhet .................................................................... 71 4.1.1 Patienter ......................................................... 71 4.1.2 Donatorer ....................................................... 74 4.2 Allotransplantation - tidiga erfarenheter.......................... 79
5 Alternativ till utveckling av xenotransplantation......................... 83
5.1 Inledning........................................................................ 83 5.2 Preventiv medicin........................................................... 83 5.3 Åtgärder för att öka tillgången på organ från människa ....................................................................... 83 5.4 Konstgjorda organ ......................................................... 85 5.5 Mänskliga embryonala stamceller................................... 86 5.6 Andra behandlingsmetoder ............................................. 86
6 Medicinska utgångspunkter ......................................................... 89
6.1 Den immunologiska reaktionen vid xenotransplantation och möjligheter att påverka denna................... 89 6.1.1 Immunsystemets uppbyggnad .......................... 89 6.1.2 Betydelsen av olika donatormottagarkombinationer.................................... 91 6.1.3 Den hyperakuta avstötningsprocessen.............. 92 6.1.4 Förebyggande av hyperakut avstötning ............ 93 6.1.5 Senare faser av avstötningen efter diskordant xenotransplantation ........................ 95 6.1.6 Förebyggande av fördröjd xenoavstötning........ 96 6.1.7 Immunreaktionen vid transplantation av celler från djur till människa ....................... 98 6.1.8 Hämning av avstötning vid cellulär xenotransplantation ......................................... 99 6.1.9 Sammanfattande kommentarer....................... 101 6.2 Fysiologiska särdrag hos gris som kan ha betydelse vid xenotransplantation ................................................ 104 6.2.1 Inledning....................................................... 104 6.2.2 Tamgrisens egenskaper ................................. 105 6.2.3 Allmän fysiologi............................................ 106 6.2.4 Njure ............................................................ 107 6.2.5 Hjärta ........................................................... 113 6.2.6 Lunga ........................................................... 116 6.2.7 Lever ............................................................ 116
Innehåll 7
6.2.8 Celler............................................................ 117 6.2.9 Sammanfattande kommentarer....................... 122
6.3 Smittrisk vid xenotransplantation ................................. 122 6.3.1 Inledning....................................................... 122 6.3.2 Exempel på smitta orsakad av medicinska åtgärder ........................................................ 123 6.3.3 Zoonos.......................................................... 124 6.3.4 Xenotransplantation och smitta...................... 125 6.3.5 Avslutande synpunkter .................................. 129 6.4 Kommitténs seminarium om smittrisker i samband med xenotransplantation ................................ 129
7 Djurskyddsmässiga utgångspunkter xenotransplantation och djurens välfärd ................................... 133
7.1 Inledning...................................................................... 133 7.2 Djuretik ....................................................................... 134 7.3 Svensk djurskyddslagstiftning ...................................... 135 7.4 Konsekvenser för djuren i olika faser ............................ 136 7.4.1 Preklinisk forskningsfas ................................ 137 7.4.2 Klinisk forskningsfas..................................... 141 7.4.3 Behandlingsfas.............................................. 142
8 Forskning och utveckling i Sverige med inriktning på xenotransplantation.................................................................... 143
8.1 Inledning...................................................................... 143 8.2 Ö-cellstransplantation .................................................. 143 8.3 Perfusion av grisnjure .................................................. 145 8.4 Nervcellstransplantation............................................... 147 8.5 Övrig xenotransplantationsforskning i Sverige .............. 147 8.6 Avslutande synpunkter ................................................. 148
9
Etiska utgångspunkter ............................................................... 149
9.1 Inledning...................................................................... 149 9.2 Etiska utgångspunkter i internationella rapporter .......... 149 9.2.1 Institute of Medicine (IOM)-rapporten........... 150 9.2.2 Nuffield-rapporten ........................................ 150 9.2.3 Kennedy-rapporten........................................ 151 9.3 Etiska utgångspunkter i samband med prioritering i hälso- och sjukvård ...................................................... 152 9.3.1 Begrepp ........................................................ 152 9.3.2 Den etiska plattformen .................................. 152
8 Innehåll SOU 1999:120
10 Rättsliga utgångspunkter ........................................................... 155
10.1 Författningar inom hälso- och sjukvård......................... 155 10.1.1 Hälso- och sjukvårdslagen............................. 155 10.1.2 Lagen om yrkesverksamhet på hälsooch sjukvårdens område ................................ 157 10.1.3 Transplantationslagen ................................... 158 10.1.4 Obduktionslagen ........................................... 160 10.2 Särskilt om reglering rörande information och samtycke ............................................................... 161 10.2.1 Inledning....................................................... 161 10.2.2 Allmänt om rätten till självbestämmande och innebörden av informerat samtycke ......... 162 10.2.3 Allmänt om kravet på informerat samtycke i internationella etikkoder, konventioner och regelverk ............................ 162 10.2.4 Överväganden angående informerat samtycke i samband med genterapi ................ 172 10.2.5 Reglering och överväganden rörande informerat samtycke som särskilt avser xenotransplantation .............................. 173 10.3 Smittskyddslagstiftning ................................................ 175 10.3.1 Smittskyddslagen .......................................... 175 10.3.2 Övriga smittskyddsförfattningar .................... 179 10.4 Författningar som berör läkemedel och medicintekniska produkter............................................ 180 10.4.1 Läkemedelslagen........................................... 180 10.4.2 Lagen om medicintekniska produkter ............. 182 10.5 Författningar som berör djurens välfärd........................ 183 10.5.1 Inledning....................................................... 183 10.5.2 Djurskyddslagstiftningen ............................... 183 10.5.3 Övriga författningar ...................................... 190 10.6 Författningar angående register och biobank................. 192 10.6.1 Inledning....................................................... 192 10.6.2 Rättslig reglering av patientregister................ 192 10.6.3 Rättslig reglering av biobanker ...................... 202
11 Internationella förhållanden....................................................... 209
11.1 Amerikas förenta stater (USA) ..................................... 209 11.1.1 Inledning....................................................... 209 11.1.2 Gällande ordning........................................... 209 11.1.3 Reformförslag............................................... 210
Innehåll 9
11.1.4 Andra inslag i utvecklandet av en amerikansk policy för xenotransplantation .............................................. 213 11.1.5 Avslutande synpunkter .................................. 217
11.2 Storbritannien .............................................................. 217 11.2.1 Gällande ordning........................................... 217 11.2.2 Reformförslag och pågående reformarbete ................................................. 218 11.2.3 Avslutande synpunkter .................................. 221 11.3 Frankrike..................................................................... 222 11.3.1 Inledning....................................................... 222 11.3.2 Gällande ordning och pågående reformarbete ................................................. 222 11.4 Övriga länder............................................................... 223 11.4.1 Canada ......................................................... 223 11.4.2 Schweiz ........................................................ 223 11.4.3 Nederländerna............................................... 224 11.4.4 Spanien......................................................... 225 11.4.5 Tyskland....................................................... 225 11.5 Internationella organisationer ....................................... 225 11.5.1 Europeiska unionen (EU) .............................. 225 11.5.2 Europarådet .................................................. 226 11.5.3 WHO............................................................ 228 11.5.4 OECD .......................................................... 229
12 Risker - en allmän bakgrund...................................................... 231
12.1 Inledning...................................................................... 231 12.2 Något om terminologin................................................. 231 12.3 Allmänt om riskbestämningar ....................................... 232 12.4 Faktorer som allmänt påverkar människors riskbedömningar .......................................................... 234 12.4.1 Faktorer som har att göra med riskens ursprung och uppkomstmekanismer ............... 235 12.4.2 Faktorer som har att göra med riskens art ...... 236 12.4.3 Faktorer som har att göra med riskens konsekvenser................................................. 237 12.4.4 Faktorer som har att göra med riskens kontrollerbarhet............................................. 238 12.5 Modeller för riskjämförelser ......................................... 238 12.6 Risk och kunskapsluckor.............................................. 239 12.7 Riskhantering............................................................... 242 12.8 Riskkommunikation ..................................................... 243
10 Innehåll SOU 1999:120
13 Undersökningar om inställning till xenotransplantation............ 247
13.1 Inledning...................................................................... 247 13.2 Internationella undersökningar...................................... 248 13.2.1 ”The Partnership for organ donation, USA”............................................. 248 13.2.2 Transplanterade patienter i Australien ........... 249 13.2.3 Akutsjuksköterskors inställning, Australien ..................................................... 250 13.2.4 National Kidney Foundation, USA ................ 251 13.2.5 Elever i Storbritannien................................... 252 13.2.6 Eurobarometer .............................................. 252 13.2.7 Patienter i Australien..................................... 255 13.2.8 Dialyspatienter i Storbritannien ..................... 255 13.2.9 ”Väntelistepatienter” i Australien................... 256 13.2.10 National Kidney Foundation, USA 1997........ 257 13.2.11 ”The Swiss Technology Assessment
Project on Xenotransplantation” .................... 258
13.2.12 Transplanterade patienter i USA.................... 259 13.2.13 Sjukvårdspersonal och studerande i Frankrike ................................................... 260
13.3 Sverige ........................................................................ 261 13.4 Avslutande aspekter - olika gruppers inställning ........... 263 13.4.1 Allmänheten.................................................. 263 13.4.2 Patienterna.................................................... 264
14 Kommitténs undersökning: Transplantation från djur till människa - inställning hos allmänhet respektive svårt njursjuka patienter.......................................... 267
14.1 Inledning...................................................................... 267 14.2 Undersökningsgrupper ................................................. 267 14.3 Resultat ....................................................................... 268 14.3.1 Inget massivt motstånd.................................. 268 14.3.2 Väntelistegruppen positiv i högre utsträckning än allmänheten .......................... 268 14.3.3 Inställningen till transplantation från djur påverkas endast i liten omfattning av en livshotande situation...................................... 268 14.3.4 Osäkerhet föder osäkerhet och negativ inställning ..................................................... 269 14.3.5 Hög acceptans för celler, vävnad och forskning....................................................... 269
Innehåll 11
15 Psykologiska, sociala och kulturella aspekter ............................ 271
II ÖVERVÄGANDEN OCH FÖRSLAG
Kommitténs utgångspunkter
16 Allmänna utgångspunkter.......................................................... 281
16.1 Avgränsning av vårt uppdrag ....................................... 281 16.2 Allmänt om forskning och utveckling av nya behandlingsformer........................................................ 282 16.3 Den prekliniska forskningsfasen ................................... 283 16.4 Den kliniska forskningsfasen ........................................ 284 16.5 Behandlingsfasen ......................................................... 284 16.6 Forskning - kunskap - behandling................................. 285
17 Etiska principer ......................................................................... 287
17.1 Inledning...................................................................... 287 17.2 Etiska principer som grund för ställningstagandet ......... 288 17.2.1 Kunskapskravet ............................................ 288 17.2.2 Göra gott ...................................................... 288 17.2.3 Inte skada ..................................................... 289 17.2.4 Försiktighetsprincipen ................................... 290 17.3 Etiska principer för särskilda situationer....................... 292 17.3.1 Självbestämmande och informerat samtycke....................................................... 292 17.3.2 Integritet samt uppföljning och kontroll.......... 293 17.3.3 Rättvisa och patienturval............................... 294 17.3.4 Avslutande synpunkter .................................. 294
18 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse för ställningstagandet................................................................. 297
18.1 Behov, möjligheter och alternativ.................................. 297 18.1.1 Bristen på organ och annat humanbiologiskt material .............................. 297 18.1.2 Xenotransplantation som behandlingsalternativ och komplement ............................. 298 18.1.3 Andra alternativ än xenotransplantation......... 299 18.2 Problem ur människans perspektiv ............................... 304 18.2.1 Inledning....................................................... 304 18.2.2 Immunologiska och fysiologiska hinder.......... 305
12 Innehåll SOU 1999:120
18.2.3 Risken för överföring av smitta...................... 309 18.2.4 Psykologiska, sociala och kulturella faktorer......................................................... 314
18.3 Problem för djurens välfärd.......................................... 317 18.3.1 Inledning....................................................... 317 18.3.2 Etiska aspekter på djurhållning...................... 317 18.3.3 Apor som ursprungsdjur och mottagardjur ................................................. 318 18.3.4 Principen om ett ”gott djurliv” ....................... 320 18.4 Identifiering av riskfaktorer .......................................... 324 18.4.1 Inledning....................................................... 324 18.4.2 Riskfaktorer relaterade till typen av xenotransplantation ....................................... 325 18.4.3 Riskfaktorer relaterade till patientens behandling .................................................... 325 18.4.4 Riskfaktorer relaterade till ursprungsdjuren ............................................ 326 18.5 Människors uppfattning om risker med xenotransplantation...................................................... 326 18.5.1 Inledning....................................................... 326 18.5.2 Xenotransplantation i ett allmänt riskperspektiv................................................ 327
Kommitténs ställningstagande och förslag
19 Kommitténs ställningstagande ................................................... 329
19.1 Olika vägval ................................................................ 329 19.2 Kommitténs samlade bedömning och vägval ................. 331 19.2.1 Allmänna utgångspunkter och etisk plattform....................................................... 331 19.2.2 Vägval mot bakgrund av etiska principer och andra betydelsefulla faktorer ................... 332 19.2.3 Prövning av vägvalet i förhållandet till djurs välbefinnande ....................................... 335 19.3 Den närmare innebörden av kommitténs vägval ............ 337 19.3.1 Allmänt om innebörden av kommitténs vägval........................................................... 337 19.3.2 Ett särskilt regelverk och andra förutsättningar .............................................. 337 19.3.3 Utvärdering och förnyat ställningstagande innan behandlingsfas ........................ 339 19.3.4 Den interimistiska fasen ................................ 340
Innehåll 13
20 Kliniska försök........................................................................... 341
20.1 En central beslutsinstans för prövning av ansökningar om kliniska försök .................................... 341 20.1.1 Allmänt om xenotransplantationsnämndens uppbyggnad och kompetens........... 341 20.1.2 Xenotransplantationsnämndens organisation och verksamhet.......................... 343 20.2 Beslutsprocessen.......................................................... 346 20.2.1 Xenotransplantationsnämnden och övriga berörda beslutsinstanser...................... 346 20.2.2 Granskning av utomstående experter.............. 348 20.2.3 Frågor om överklagande m.m ........................ 349 20.3 Reglering av villkor och restriktioner ............................ 349
21 Patientens ställning .................................................................... 351
21.1 Särskilda insatser för inhämtande av informerat samtycke...................................................................... 351 21.1.1 Inledning....................................................... 351 21.1.2 Vilka särskilda insatser kan behövas? ............ 351 21.1.3 Informationens innehåll ................................. 352 21.1.4 Proceduren kring hur informationen presenteras och samtycke inhämtas................ 353 21.1.5 Tidpunkten för inhämtande av informerat samtycke....................................................... 355 21.1.6 Krav på förnyat samtycke ............................. 355 21.1.7 Särskilda formkrav och behov av författningsreglering...................................... 355 21.2 Information till närstående och andra berörda ............... 356 21.2.1 Information till närstående............................. 356 21.2.2 Information till andra berörda grupper ........... 357 21.3 Urval av patienter ........................................................ 357 21.3.1 Överväganden i internationella rapporter ....... 357 21.3.2 Kommitténs överväganden............................. 358 21.4 Särskilt utsatta patientgrupper...................................... 360 21.4.1 Inledning....................................................... 360 21.4.2 Frågans behandling i internationella rapporter....................................................... 360 21.4.3 MFR:s riktlinjer avseende forskning på utsatta grupper ......................................... 361 21.4.4 Kommitténs överväganden och förslag........... 361
14 Innehåll SOU 1999:120
22 Uppföljning och kontroll............................................................ 363
22.1 Patienten...................................................................... 363 22.1.1 Inledning....................................................... 363 22.1.2 Utgångspunkter för utformningen av ett system för uppföljning och kontroll................ 364 22.1.3 Ansvar och organisation................................ 365 22.1.4 Reglering ...................................................... 366 22.1.5 Läkarundersökningar och provtagningar ........ 367 22.2 Återkallelse av samtycke .............................................. 368 22.3 Nära kontakter ............................................................. 369 22.4 Åtgärder vid överföring av smitta ................................. 370 22.4.1 Inledning....................................................... 370 22.4.2 Smitta hos mottagaren................................... 371 22.4.3 Smitta hos mottagarens nära kontakter .......... 373 22.4.4 Smitta hos allmänheten.................................. 374
23 Register och biobank ................................................................. 375
23.1 Behov och allmänna utgångspunkter............................. 375 23.2 Ett särskilt xenoregister ............................................... 376 23.2.1 Behovet och tillåtligheten av ett särskilt nationellt register........................................... 376 23.2.2 Författningsteknisk lösning............................ 377 23.2.3 Personuppgiftsansvarig ................................. 377 23.2.4 Registrets innehåll......................................... 378 23.3 En särskild xenobiobank .............................................. 378 23.3.1 Biobankens ändamål och uppbyggnad............ 379 23.3.2 Vem skall vara ansvarig för biobanken?......... 379 23.3.3 Skyldighet att lämna biologiska prover .......... 379 23.3.4 Finansiering av biobanken ............................. 380 23.3.5 Författningsteknisk reglering ......................... 380
24 Övriga frågor som tas upp i direktiven ..................................... 381
24.1 Fördelning av biologiskt material från djur respektive människa ..................................................... 381 24.1.1 Inledning....................................................... 381 24.1.2 Faktorer gemensamma för klinisk forsknings - respektive behandlingsfas ........... 382 24.1.3 Fördelning i klinisk forskningsfas .................. 383 24.1.4 Fördelning i behandlingsfas ........................... 387 24.2 Riktlinjer för kvalitetskontroll och säkerhet................... 387 24.2.1 Inledning....................................................... 388
Innehåll 15
24.2.2 Ansvar för kvalitets- och säkerhetskontrollen...................................................... 388 24.2.3 Kontrollen av säkerhet och kvalitet vid importerat biologiskt material ................. 390 24.2.4 Tillsynsmyndigheternas roll........................... 390
25 Generella direktiv. ..................................................................... 393
26 Kostnadskonsekvenser............................................................... 395
26.1 Uppdraget.................................................................... 395 26.2 Forskning och utveckling.............................................. 395 26.3 Central beslutsinstans .................................................. 396 26.4 Register och biobank.................................................... 397 26.5 Kostnadskonsekvens för staten ..................................... 397 26.6 Kostnadskonsekvens om xenotransplantation blir etablerad behandling .................................................... 397
27 Författningskommentar ............................................................. 399
27.1 Förslaget till xenoprövningslag..................................... 399 27.2 Förslaget till lag om register och biobank för xenotransplantation ................................................ 407 27.3 Förslaget till ändring i sekretesslagen............................ 423 27.4 Förslaget till xenoprövningsförordning ......................... 424 27.5 Förslaget till förordning med instruktion för Xenotransplantationsnämden .................................. 429
Referenser........................................................................................... 431
Bilagor ................................................................................................ 449
Bilaga 1
Kommittédirektiv....................................................... 449
Bilaga 2
Artikel av David Onions ............................................ 455
Bilaga 3
Artikel av Louisa Chapman ....................................... 475
Bilaga 4
Kommitténs undersökning.......................................... 485
Bilaga 5
Kommitténs undersökning: Enkät till allmänheten....... 529
Bilaga 6
Kommitténs undersökning: Enkät till njursjuka........... 537
Bilaga 7
Kommitténs undersökning: Informationsbrev till allmänheten ............................................................... 545
Bilaga 8
Kommitténs undersökning: Informationsbrev till njursjuka ................................................................... 547
Bilaga 9
Kommitténs undersökning: Påminnelsebrev till allmänheten ............................................................... 549
16 Innehåll SOU 1999:120
Bilaga 10 Kommitténs undersökning: Påminnelsebrev till
njursjuka ................................................................... 551
Bilaga 11 Kommitténs undersökning: Tabeller ........................... 553
Ordlista 17
Förkortningar
DAF Decay accelerating factor
Gal
α Galaktos α 1,3Galaktos HSL Hälso- och sjukvårdslagen
MFR Medicinska forskningsrådet
NHBD Non heart beating donors
NKF National Kidney Foundation
PCR Polymerase chain reaction
PERV Porcint endogent retrovirus
PMP Per million population
SACX Secretary’s Advisory Committee on Xenotransplantation
SMER Statens medicinsk-etiska råd
SMI Smittskyddsinstitutet
SPF Specifikt patogen fri
SRAU Svenskt Register för Aktiv Uremivård
SVA Statens Veterinärmedicinska Anstalt
UKXIRA United Kingdom Xenotransplantation Interim Regulatory Authority
WHO Världshälsoorganisationen
18 Ordlista SOU 1999:120
Ordlista
Aktiv uremivård den livsuppehållande behandling som ges p.g.a. upphävd njurfunktion
Anafylaktisk chock en häftig allmän överkänslighetsreaktion
Allotransplantation transplantation mellan två individer av samma art
Antigen ämnen som upplevs främmande av immunsystemet och utlöser en immunreaktion
Antikropp proteiner som känner igen främmande ämnen, s.k. antigen. Varje antikropp känner bara igen ett slags antigen
Apoptos ett slags cellens självmord
Blodplättar små blodkroppar som deltar i koagelbildningen
Biosäkerhet motsvarar ”biosafety”, dvs. medicinsk säkerhet vid hantering av levande material
”Decay accelerating factor”
förkortas DAF. En faktor som motverkar aktivering av komplement, se komplementreglerare
Dialys en metod att avlägsna avfallsämnen från blodet och att upprätthålla en normal saltkoncentration i blodet vid tillstånd då njurfunktionen är starkt nedsatt eller har upphört
Diskordant xenotransplantation
transplantation mellan två mer avlägset besläktade arter. Om mottagaren inte förbehandlas förstörs transplantatet i hyperakut avstötning. Jfr konkordant
Donator i detta sammanhang åsyftas givare av organ från människa
Embryo individ under utveckling från äggets första delning till kläckning eller födsel
Endotelceller celler på insidan av kärlväggen
Ordlista 19
Extracorporeal perfusion
genomspolning av ett organ utanför kroppen via plastslangar som anslutits till patientens blodomlopp
Galaktos
α 1,3Galaktos förkortas Gal α, sockermolekyl som finns på alla
cellers yta hos alla djur utom vissa apor och människa. Vid xenotransplantation från gris är det ett viktigt antigen som immunförsvaret reagerar emot
Genmodifiering isolering och förökning av gener, som sedan överförs i nya cellkärnor där dessa gener inlemmas i kromosomerna, se också transgent djur
Heart-mate
®
mekaniskt hjärtstöd i form av pumpsystem som opereras in i bröstkorgen
Immunadsorption modern dialysliknande metod att selektivt avlägsna antikroppar av en viss typ. Jfr plasmaferes
Immunsuppressiva läkemedel
läkemedel som hämmar immunförsvaret
Immunsuppression hämning av immunförsvaret
Implantation inoperation av icke levande organ, vävnader eller celler
Inducerade antikroppar bildas som en del av immunsvaret mot ett främmande ämne. Inducerade antikroppar kan
uppkomma efter en infektion, vaccination eller transplantation
In vitro försök försök utanför kroppen, t.ex. i provrör eller studier av utopererade organ
Kloning konstgjord framställning av genetiskt identiska individer
Komplement del av immunförsvaret som bl.a. kan förstöra cellmembraner. Binder till antikroppar som riktar komplementet mot specifika mål
Komplementreglerande molekyler
ämnen som hämmar komplementaktivering och skyddar kroppen från att skadas av det egna komplementet. Varje art har sina specifika komplementreglerande molekyler. Detta innebär att grisens komplementreglerare inte kan hämma komplementet i mänskligt blod. Om organ från
20 Ordlista SOU 1999:120
transgena grisar uttrycker mänskliga komplementreglerande ämnen (t.ex. humant DAF) förefaller däremot den hyperakuta avstötningen av organet kunna undvikas
Konkordant xenotransplantation
transplantation mellan två närbesläktade arter. Hyperakut avstötning uppkommer inte. Jfr diskordant
Kornceller vita blodkroppar som deltar i immunreaktionen
Kroniskglomerulonefrit kronisk njurinflammation
Langerhanska (cell)öar ansamlingar av hormonproducerande celler i bukspottkörteln. Innehåller bl.a. de insulinproducerande betacellerna
Lymfocyter vita blodkroppar som deltar i immunreaktionen
Makrofager vita blodkroppar som deltar i immunreaktionen
Monocyter förstadium till makrofager
Mottagardjur djur som genomgår transplantation med organ, vävnad eller celler från annat djur, t.ex. apa som blir transplanterad med hjärta eller njure från gris
Naturliga antikroppar antikroppar som finns utan föregående stimulering av immunförsvaret, t.ex. finns antikroppar mot gris även hos människor som aldrig ätit griskött. Kallas även preformerade antikroppar
Naturliga mördarceller vita blodkroppar som deltar i immunreaktionen
Non heart beating donors
förkortas NHBD, donatorer som avlidit efter bestående hjärtstillestånd
Observationsdjur jfr ”sentinel animal”, djur som får leva sin naturliga livslängd i en besättning där övriga djur avses bli ursprungsdjur (se nedan)
Pancreas bukspottkörtel
perfusion: genomspolning av ett organs blodkärl
Placebo icke verksam substans som används som jämförelse för att värdera effekten av aktiv behandling
Plasma blodet består av röda och vita blodkroppar, blodplättar och plasma. Plasman innehåller bl.a. vatten och äggviteämnen som hormoner, koagula-
Ordlista 21
tionsfaktorer och antikroppar
Plasmaferes dialysliknande metod att avlägsna plasma.
Används för att ta bort antikroppar men andra ämnen som finns i plasman t.ex. koagulationsfaktorer avlägsnas också
Polymerase chain reaction
förkortas PCR, molekylärbiologisk diagnostisk teknik
Predialytisk betecknar patient som är i förestående behov av dialys
Preformerade antikroppar
se naturliga antikroppar
Proliferera tillväxa
Recipient mottagare av organ
Rejektion avstötning. Immunologisk reaktion riktad mot det transplanterade organet
Stamcell grundceller med förmåga att utvecklas till olika specialiserade celler
Subaraknoidalblödning en livshotande blödning invid hjärnan
Terminal uremi urinförgiftning som kräver aktiv behandling i form av dialys eller transplantation
Transgent djur djur vars genetiska uppsättning har förändrats antingen genom tillägg av främmande gener eller genom att naturligt förekommande gener tagits bort (s.k. knock-out)
Transfundera tillföra t.ex. blodkomponenter till blodbanan
Transplantation överföring av levande organ, vävnad eller celler
Ursprungsdjur jfr ”source animal”, djur från vilka man tar tillvara levande biologiskt material för transplantation till människa
Uremi urinförgiftning, jfr terminal uremi
Vävnadstyp alla celler i kroppen har individspecifika molekyler på sin yta utgörande individens s.k. vävnadstyp. Dessa molekyler kan ses som ett personnummer på cellnivå med hjälp av vilka immunsystemet kan skilja mellan egna och främmande
22 Ordlista SOU 1999:120
celler
Xenos infektion relaterad till xenotransplantation
Xenotransplantation transplantation mellan två individer av olika art
Zoonos sjukdom som på ett naturligt sätt kan överföras mellan djur och människa
Sammanfattning 23
Sammanfattning
Uppdraget och allmänna utgångspunkter
Vårt uppdrag har bestått i att bedöma medicinska, etiska, rättsliga och djurskyddsmässiga aspekter av överföring av organ, vävnad eller celler från djur till människa (xenotransplantation), varvid vi till xenotransplantation också har hänfört medicinska förfaranden som består i att en människas blod utanför kroppen kommer i kontakt med levande biologiskt material från djur och sedan återförs till denne (s.k. extracorporeal perfusion).
Kommitténs huvudsakliga uppgift har varit att överväga hur samhället skall ställa sig inför förestående kliniska försök på människa med xenotransplantation och vilken instans som i så fall skall pröva frågan om tillstånd till sådana försök.
Mot denna bakgrund har kommittén främst inriktat sina överväganden och förslag på vad som bör ske och vilka åtgärder som behöver vidtas i den kliniska forskningsfasen (den fas där man övergår till försök på människor). Syftet med sådan klinisk forskning är ofta att behandla den enskilda patienten men också att vinna ny kunskap till gagn för framtida patienter och för samhället i stort. Under den kliniska forskningsfasen har därför både kunskapsperspektivet och patientperspektivet betydelse. Kunskaper som erhålls i denna fas har stor betydelse för värderingen av xenotransplantation som behandlingsmetod. Våra förslag måste ses i ljuset av denna avgränsning av uppdraget.
Undersökning om människors inställning till xenotransplantation
För att få kännedom om vilken inställning människor har till xenotransplantation har kommittén utfört en enkätundersökning. Enkäten skickades dels till ett slumpmässigt urval av allmänheten i åldern 18-75 år (1 000 personer), dels till alla svårt njursjuka patienter i åldern 18-75 år som väntade på njurtransplantation i Sverige våren 1998 (460 patienter).
Undersökningen visar att man ser positivt på fortsatt forskning kring xenotransplantation. Av denna framgår vidare att det inte finns något
24 Sammanfattning SOU 1999:120
massivt motstånd mot att ta emot levande biologiskt material från djur för transplantationsändamål, under förutsättning att resultat och smittrisker är desamma som vid transplantation från människa. Patienter som väntar på njurtransplantation är i högre utsträckning positiva än allmänheten. Inställningen till transplantation från djur påverkas endast i liten omfattning av att det rör sig om en livshotande situation. Om man ställs inför en större osäkerhet gällande resultat och smittrisk än vid transplantation från människa blir man mera negativ och osäker. Både allmänhet och patienter som väntar på njurtransplantation är i högre utsträckning positivt inställda till att ta emot celler och vävnad från djur än att ta emot hela organ.
Faktorer av betydelse för ställningstagandet
Principiella utgångspunkter
En avvägning mellan kunskapskravet och försiktighetsprincipen
Kommittén har vid sin bedömning och sitt ställningstagande till xenotransplantation utgått från vissa etiska principer.
Den ena är principen om att göra gott tolkad som ett kunskapskrav. Den närmare innebörden av kunskapskravet är att man bör utveckla områden där det finns stor potential att vinna ny kunskap som gör det möjligt att på sikt tillgodose starka hälsorelaterade behov. Den andra är principen att inte skada tillämpad som en försiktighetsprincip. Försiktighetsprincipen syftar till att minimera risken för skada genom att påverka utformningen av regelverket och andra inslag i infrastrukturen kring xenotransplantation så att denna i tillräcklig utsträckning förses med olika skyddsåtgärder och andra försiktighetsmått.
Det kan ibland vara svårt att samtidigt tillgodose både kunskapskravet och försiktighetsprincipen. Principerna kan med andra ord komma i konflikt med varandra och det får då ske en avvägning mellan dem.
Djuren måste kunna leva ett gott djurliv
En faktor som har stor betydelse för vårt ställningstagande är hur djurens välfärd påverkas av xenotransplantation.
Djur som används som ursprungsdjur för xenotransplantation kommer att betraktas som försöksdjur enligt svensk djurskyddslagstiftning och kommer därför att omfattas av det särskilda regelverk som gäller för sådana djur.
Sammanfattning 25
En förutsättning för att man skall kunna godta xenotransplantation utifrån djurskyddsmässiga utgångspunkter är att djuren får leva ett ”gott djurliv”. Vi har därför utformat en princip om ett gott djurliv, vilken i sin tur bygger på att vissa grundförutsättningar är uppfyllda. Detta skall prövas i varje enskilt fall. Grundförutsättningarna är följande.
• Gällande djurskyddslagstiftning skall följas.
• Djuren skall ha en god hälsa och en rimlig möjlighet att utöva sitt naturliga beteende.
• Eventuella genetiska modifieringar av ursprungsdjuret skall inte i sig medföra något ytterligare lidande.
Behov och möjligheter
Bristsituationen gör att patienters behov inte kan tillgodoses
Transplantation utgör i dag en framgångsrik behandlingsmetod för att rädda liv, lindra symtom och avsevärt förhöja livskvalitén för patienter med bristande organfunktion. Det stora problemet är bristen på organ och annat biologiskt material för transplantation, något som innebär att behov hos många patienter med livshotande tillstånd eller kroniska sjukdomar inte kan tillgodoses. Ytterligare åtgärder som förbättrade rutiner och informationskampanjer bör vidtas för att öka antalet donatorer, men enligt kommitténs bedömning kommer ändå inte hela behovet att kunna täckas.
Alternativa vägar att tillgodose behoven
I den nuvarande bristsituationen måste olika alternativa vägar att möta behoven prövas. Xenotransplantation är ett av alternativen. Etablering av xenotransplantation som en kompletterande behandlingsmetod till allotransplantation förutsätter att riskerna bedöms vara acceptabla och hanterbara. Under dessa förutsättningar kan xenotransplantation enligt kommitténs mening innebära ökade möjligheter att komma till rätta med den nuvarande bristsituationen. Dessutom skulle det kunna innebära större möjligheter att utveckla behandlingsmetoder för nya patientgrupper, t.ex. cellulära transplantationer för patienter med diabetes eller Parkinsons sjukdom.
Vi har också undersökt om det finns andra alternativ till allotransplantation. I det sammanhanget har vi tagit upp och berört preventiv medicin och andra åtgärder för att undanröja eller fördröja orsakerna till bristande organfunktion, olika åtgärder för att öka tillgången på organ och annat biologiskt material från människor, användning av konstgjorda
26 Sammanfattning SOU 1999:120
organ samt odling av organ, vävnad och celler med utgångspunkt från embryonala stamceller från människa. Enligt vår bedömning kan flera av dessa alternativ bidra till att minska den nuvarande bristsituationen men av olika skäl som vi redovisar i betänkandet kan de varken var för sig eller tillsammans helt avhjälpa denna inom överskådlig tid.
Problem och risker
En bedömning av xenotransplantation måste inbegripa en rad olikartade och komplexa problem. De medicinska problemen gäller sådant som risken för överföring av smitta samt immunologiska och fysiologiska hinder. Andra problem är förknippade med psykologiska, sociala och kulturella faktorer.
Smittöverföring - ett fullt tänkbart scenario
Kommitténs syn på risken för överföring av smitta vid xenotransplantation utgör ett av våra viktigaste ställningstaganden, eftersom en eventuell infektion inte bara riskerar att drabba den enskilde patienten utan också kan spridas till närstående och även vidare till allmänheten.
Xenotransplantation innebär att man överför levande biologiskt material och går förbi kroppens naturliga smittskyddsbarriärer i en miljö där mottagaren oftast har ett nedsatt immunförsvar. En transplantation skapar också en lång och intim kontakt mellan djurceller och människans celler, vilket kan underlätta en överföring av mikroorganismer som kan finnas i den transplanterade vävnaden. Olika genetiska modifieringar av ursprungsdjuret som kan vara nödvändiga för att komma förbi immunologiska och fysiologiska hinder kan också tänkas försvaga mottagarens naturliga försvar mot infektioner.
Smittöverföring som leder till infektion måste mot denna bakgrund betraktas som ett fullt tänkbart scenario. Risken torde kunna hanteras genom uppfödning av mikrobiologiskt definierade djur och noggranna tester av ursprungsdjuren. Vidare är en noggrann kontroll av mottagaren viktig för att tidigt kunna diagnosticera och ingripa vid en eventuell infektion och för att hindra eller begränsa vidare spridning. Kunskapsluckorna gör emellertid att någon säker bedömning av risken ännu inte kan göras. Det främsta orosmomentet är endogena retrovirus hos gris (PERV). Retrovirus kan vara latent smittförande under mycket lång tid, upp till 30-40 år. Dessutom kan andra smittämnen som vi idag inte känner till överföras från djur till människa. Smittämnen kan också ändra karaktär eller orsaka tidigare inte kända kliniska syndrom.
Sammanfattning 27
Diagnostiska tester kan saknas för sådana smittämnen. Några säkra slutsatser kan därför inte dras av de studier som gjorts hittills. Att man idag inte funnit några exempel på smittspridning utgör ingen garanti. Smittskyddsaspekterna måste därför utgöra en mycket viktig faktor vid vårt ställningstagande.
Immunologiska och fysiologiska problem kan komma att bemästras
De medicinska problem som är knutna till immunreaktionen kan enligt vår bedömning komma att bemästras inom en inte alltför avlägsen framtid. För vissa typer av xenotransplantat kan man också vänta sig en tillfredsställande fysiologisk funktion.
Människors inställning till att ta emot djurorgan varierar
Vår bedömning av psykologiska, sociala och kulturella aspekter på xenotransplantation ger vid handen att det finns en vid variation när det gäller människors inställning till att ta emot organ, vävnad och celler från djur. Skillnaderna hänför sig bl.a. till människors inställning till medicinska åtgärder som innebär överskridande av artgränser eller genetisk modifiering och som kan upplevas påverka förhållandet mellan människor och djur.
Det är därför viktigt att de som tillfrågas om deltagande i kliniska försök får tillräcklig tid för att ta till sig informationen och möjligheter att med hjälp av psykologiskt stöd bearbeta sina reaktioner. Det är också viktigt att patienter och närstående erbjuds fortlöpande samtalsstöd efter ingreppet.
Oacceptabelt att använda apor som ursprungsdjur
Kommittén anser det såväl av etiska och djurskyddsmässiga skäl som med hänsyn till smittrisken oacceptabelt att använda apor som ursprungsdjur. Däremot kan apor i begränsad omfattning få användas som mottagardjur under den prekliniska forskningsfasen.
28 Sammanfattning SOU 1999:120
Ett gott djurliv kräver särskilda åtgärder och garantier
Kommittén har i övrigt utgått från att det är gris som vanligen kommer att användas som ursprungsdjur. För att man skall kunna godta xenotransplantation från djurskyddsmässiga utgångspunkter krävs att djuren kan bedömas få leva ett gott djurliv. Ett tillgodoseende av denna princip kräver i sin tur att vissa grundförutsättningar är uppfyllda.
Kommittén anser att xenotransplantation skall utföras inom ramen för gällande djurskyddslagstiftning och att det måste säkerställas att det i varje särskilt fall prövas om lagens krav verkligen uppfylls. Vidare måste det genom miljöberikande åtgärder skapas en djurmiljö som medger att ursprungsdjuren och avelsdjuren får en rimlig möjlighet att bete sig naturligt, trots de inskränkningar i den naturliga miljön som de smittskyddsrelaterade kraven på en hög biosäkerhet för med sig. En genmodifiering av ursprungsdjuren är acceptabel endast under förutsättning att den inte medför förändringar i djurens beteende eller förändringar som leder till obehag, smärta eller sjukdom. Det krävs därför att tillsynen är god och att djuren efter genmodifieringen följs upp av speciellt utbildad personal.
Riskfaktorer och kunskapsluckor kräver individuell risk/nyttabedömning
Som vi tidigare framhållit är kunskapsluckorna fortfarande för stora för att en säker bedömning av risken för överföring av smitta skall kunna göras. En sammanvägning av i dag kända riskfaktorer har dock lett till bedömningen att xenotransplantation av hela organ på ett generellt plan sannolikt innefattar fler riskfaktorer än vad som är fallet vid cellulära xenotransplantationer respektive om levande biologiskt material från djur utnyttjas vid extra-corporeal perfusion. Å andra sidan kan en risk uppfattas som mera acceptabel vid en livräddande xenotransplantation. Eftersom riskfaktorerna skiljer sig åt beroende på vilken typ av xenotransplantation som är aktuell måste alltid en individuell risk/nyttabedömning göras för varje projekt.
Människors uppfattning om riskerna beror på konsekvenser och kontrollerbarhet
Xenotransplantation innefattar riskmoment. Det avgörande för människors upplevelse av dessa risker är hur konsekvenserna ser ut om riskerna förverkligas och hur pass kontrollerbara de är. En trovärdig
Sammanfattning 29
beslutsprocess är viktig för förtroendet och tilliten till de beslut som fattas. Öppenhet och goda möjligheter till insyn från det allmännas sida är åtgärder som allmänt sett kan främja en god kunskapsgrund för människors ställningstagande.
Vägval och ställningstagande
Kommitténs huvudsakliga ställningstagande gäller frågan om och i så fall under vilka förutsättningar som kliniska försök med xenotransplantation skall tillåtas. I den frågan bedömer kommittén att man kan välja mellan tre olika vägar.
• Kliniska försök förbjuds permanent eller tillfälligt.
• Kliniska försök kan tillåtas endast i begränsad omfattning efter en noggrann prövning och med tillämpning av ett särskilt regelverk med krav på särskilda försiktighetsåtgärder.
• Kliniska försök kan tillåtas efter en prövning med tillämpning av dagens regelverk.
Kliniska försök bör få tillåtas endast i begränsad omfattning
Med utgångspunkt från dagens kunskapsläge anser vi inte att riskerna med xenotransplantation är av sådan art att något permanent eller tillfälligt förbud behöver införas. Den osäkerhet om riskerna som finns kräver dock särskilda åtgärder baserade på försiktighetsprincipen. Därför bör endast välkontrollerade kliniska försök i begränsad omfattning och där riskerna bedöms hanterbara få tillåtas. Dagens regelsystem är enligt vår mening otillräckligt för att hantera dessa frågor. Vi föreslår därför att det kompletteras med ett särskilt regelverk för xenotransplantation. Regelverket skall omfatta en särskild beslutsprocess som förutsätter en prövning av ansökningar om kliniska försök samt ett särskilt xenoregister och en särskild xenobiobank.
För att tillstånd skall kunna ges krävs att varje projekt underkastas en noggrann prövning under beslutsprocessen. Prövningen skall ske såväl i en central beslutsinstans som i forskningsetikkommittéer och djurförsöksetiska nämnder.
Vi anser att det vägval vi gjort kan förenas med principen om ett gott djurliv, om grundförutsättningarna bakom denna princip är uppfyllda i varje enskilt fall.
30 Sammanfattning SOU 1999:120
Konsekvenser och förslag
Ett särskilt regelverk baserat på försiktighetsprincipen införs
Ett särskilt regelverk för xenotransplantation skall införas. Regelverket är avsett att gälla under den kliniska forskningsfasen och skall innehålla de grundläggande bestämmelserna om förfarandet. Det skall kunna kompletteras med andra och mer detaljerade bestämmelser om den framtida utvecklingen och nya kunskaper så påkallar.
Vi föreslår att en särskild lag, xenoprövningslagen, och en därtill kopplad förordning, xenoprövningsförordningen, införs för att reglera tillståndsprövningen för kliniska försök med xenotransplantation.
Vi föreslår också ett straffsanktionerat förbud mot att genomföra xenotransplantation annat än efter tillstånd enligt den särskilda beslutsprocessen.
Regelverket innehåller också bestämmelser om den centrala beslutsinstansens kompetens och uppgifter samt om ett xenoregister och en xenobiobank.
En central beslutsinstans inrättas
För att bevaka att endast välkontrollerade kliniska försök i begränsad omfattning tillåts föreslår vi att det inrättas en central beslutsinstans, Xenotransplantationsnämnden. Nämnden skall slutligt pröva ansökningar om kliniska försök med xenotransplantation och i samråd med andra berörda myndigheter utfärda kompletterande föreskrifter och allmänna råd som avser villkor för kliniska försök och hur ansökningsförfarandet närmare skall gå till. Nämnden skall också ha till uppgift att följa upp kliniska försök, utgöra en beredningsresurs för regering och riksdag i frågor som avser xenotransplantation samt informera om och kontinuerligt bevaka den internationella och nationella utvecklingen på xenotransplantationsområdet.
Nämnden skall ha en bred sammansättning med ett starkt inslag av parlamentariskt tillsatta lekmannaledamöter.
Ett särskilt register och en särskild biobank för xenotransplantation
Två andra inslag som behövs för att genomföra kommitténs förslag är inrättandet av ett särskilt register och en särskild biobank för xenotransplantation. De skall handhas av Smittskyddsinstitutet. Biobanken skall delvis finansieras med avgifter.
Sammanfattning 31
Avsikten är att xenoregistret och xenobiobanken skall underlätta en tidig upptäckt och snabba åtgärder mot incidenter som kan tyda på att ett smittämne har överförts. Registret och biobanken underlättar också smittspårningsarbetet och genomförandet av retrospektiva analyser.
Patientens ställning kräver särskilda insatser och överväganden
Informerat samtycke till att delta i ett kliniskt försök med xenotransplantation kräver särskilda insatser när det gäller innehållet i informationen och när det gäller proceduren kring hur informationen presenteras och samtycke inhämtas. Här föreslår vi bl.a. att en person med psykologisk kompetens knyts till forskarlaget och att det ställs krav på skriftligt samtycke. Även patientens närstående föreslås få del av informationen.
Urvalet av patienter till de inledande försöken kommer att styras av Xenotransplantationsnämndens beslut om vilka typer av försök som kan tillåtas. För att barn och andra utsatta patientgrupper skall kunna delta i ett xenoförsök krävs att det föreligger synnerliga skäl med hänsyn till deras behov. Det innebär att utsatta patientgrupper kommer att kunna medverka i kliniska xenoförsök endast i sällsynta undantagsfall och att ett deltagande i de inledande försöken är utesluten.
Ramarna för uppföljning och kontroll bestäms av Xenotransplantationsnämnden
Vi föreslår att Xenotransplantationsnämnden vid sin prövning har att godkänna ramarna för den uppföljning och kontroll som är tänkt att äga rum vid genomförandet av en viss studie. Nämnden skall också ha till uppgift att föreslå detaljerade bestämmelser eller rådgivande riktlinjer som avser detta område. Vårt förslag till regelverk innehåller dock några grundläggande bestämmelser om uppföljning och kontroll.
De enskilda forskargrupperna kommer att ha huvudansvaret för att anmäla eventuella incidenter till Smittskyddsinstitutet. SMI skall i samråd med smittskyddsläkare, veterinärmedicinsk expertis och berörda forskargrupper överväga och ta initiativ till epidemiologiska undersökningar.
Patientens närstående och andra nära kontakter, t.ex. personal, föreslås inte bli föremål för några aktiva åtgärder för uppföljning och kontroll av rent förebyggande skäl. Först om en smittöverföring till mottagaren av xenotransplantatet kan misstänkas ha skett bör nära kontakter omfattas av åtgärder som t.ex. läkarundersökning och provtagning.
32 Sammanfattning SOU 1999:120
Åtgärder vid överföring av smitta
Om det skäligen kan misstänkas att ett smittämne som kan leda till infektion har överförts i samband med xenotransplantation, skall sedvanliga åtgärder för bekämpning och smittspårning vidtas. Det innebär att den normala smittskyddsorganisationen bör användas så långt det är möjligt. Xenoregistret och xenobiobanken är viktiga hjälpmedel i smittspårningsarbetet och för att kunna genomföra retrospektiva analyser. I de flesta fall kommer åtgärderna liksom i annat smittskyddsarbete att kunna bygga på frivillig medverkan. Tillgripande av tvångsåtgärder måste ha stöd i gällande smittskyddslagstiftning.
Utvärdering och förnyat ställningstagande före behandlingsfas
Vi anser att det krävs en utvärdering och ett förnyat ställningstagande till xenotransplantation från statsmakternas sida innan man eventuellt övergår till att använda xenotransplantation som en etablerad behandlingsmetod.
Inga kliniska försök innan riksdagen tagit ställning
Enligt kommitténs mening bör inga kliniska försök genomföras innan regering och riksdag har tagit ställning till våra förslag. Deras ställningstagande bör föregås av en öppen samhällsdebatt, både inom ramen för remissförfarandet och på andra sätt. Vi bedömer det inte som nödvändigt att införa några särskilda övergångsbestämmelser.
Övriga frågor
Vi har också haft att överväga frågor om hur man skall fördela organ och annat biologiskt material från människa respektive från djur och vilka riktlinjer som bör gälla för kontrollen av xenotransplantatens säkerhet och kvalitet.
Vi har funnit att patienter som har accepterats för både allo- och xenotransplantation under den kliniska forskningsfasen bör vara aktuella för allotransplantation fram till dess att en xenotransplantation genomförs.
Vi har också diskuterat vilka riktlinjer som bör gälla för kontrollen av säkerhet och kvalitet. Genomförandet av denna kontroll under den kliniska forskningsfasen kommer huvudsakligen att ske genom de kvalitetssäkringsrutiner som den som bedriver forskning och utveckling
Sammanfattning 33
inom xenotransplantation får förutsättas utarbeta. Dessa rutiner får sedan granskas och bedömas av Xenotransplantationsnämnden i samband med tillståndsprövningen och uppföljningen av försöket. Vägledande riktlinjer bör utformas av Xenotransplantationsnämnden.
Kostnader
Den fortsatta forskningen får finansieras inom ramen för tillgängliga forskningsmedel.
Inrättandet av Xenotransplantationsnämnden, xenoregistret och xenobiobanken innebär årliga kostnadsökningar för staten på sammanlagt ca 1,1 miljoner kr. Kostnadsökningarna är förhållandevis marginella ur statsfinansiell synpunkt. Dessutom får samhället därigenom en infrastruktur som medger att man kan fortsätta bedriva forskning beträffande xenotransplantation med en potential att på sikt kunna tillgodose starka hälsorelaterade behov. Kostnadsökningarna bör därför kunna finansieras genom ett tillägg till statsbudgeten, främst en höjning av anslaget till Smittskyddsinstitutet.
Tidpunkt för ikraftträdande
Vi föreslår att regelverket träder i kraft den 1 januari 2001.
Författningsförslag 35
Författningsförslag
1 Förslag till Lag (2000:000) om kliniska försök på människa som innefattar överföring av levande biologiskt material från djur (xeno prövningslagen)
Härigenom föreskrivs följande.
1 §
Med xenotransplantation menas i denna lag en medicinsk åtgärd som innefattar överföring av levande biologiskt material från djur till människa. Därmed likställs ett medicinskt förfarande som innebär att blod eller annan kroppsvätska från människa kommer i kontakt med sådant material utanför kroppen och sedan återförs till denna.
Med biologiskt material avses organ, vävnad, celler eller delar därav som är avsett för transplantation eller annat jämförbart medicinskt ändamål.
2 §
Ansökan om kliniska försök med xenotransplantation till människa skall prövas i särskild ordning enligt bestämmelserna i denna lag eller med stöd av föreskrifter som meddelats med stöd av denna lag.
Xenotransplantation får inte utföras annat än i samband med sådant kliniskt försök.
3 §
Tillstånd till sådant kliniskt försök som avses i 2 § första stycket skall ges av en särskild nämnd (Xenotransplantationsnämnden) innan försöket får påbörjas.
36 Författningsförslag SOU 1999:120
4 §
Nämnden får ge tillstånd till försöket endast under förutsättning att det föreligger ett godkännande av en forskningsetikkommitté.
Med forskningsetikkommitté avses ett sådant särskilt organ för prövning av forskningsetiska frågor som har företrädare för såväl det allmänna som forskningen och som är knutet till ett universitet eller en högskola eller till någon annan jämförbar instans som i mera betydande omfattning finansierar forskning.
5 §
Av 21 § djurskyddslagen (1988:534) framgår att det krävs godkännande av en djurförsöksetisk nämnd innan försöket får påbörjas.
Om det biologiska materialet har importerats skall en djurförsöksetisk nämnd yttra sig angående frågan om uppfödningen av de djur från vilka materialet härrör och om förfarandet när materialet togs ut, står i överensstämmelse med bestämmelserna i djurskyddslagen.
6 §
Vid tillståndsprövningen skall nämnden granska försöket från medicinska, etiska, djurskyddsmässiga och rättsliga utgångspunkter. Därvid skall särskild hänsyn tas till
1. värdet av den kunskap, grundad på vetenskap och beprövad
erfarenhet, som försöket kan väntas ge,
2. de möjligheter att bota eller lindra deltagande patienters sjukdom som
försöket kan medföra,
3. de risker för skada eller obehag för patienters, försökspersoners eller
andra människors fysiska eller psykiska hälsa som försöket kan innebära och de skyddsåtgärder eller andra försiktighetsmått som med anledning därav kan vara påkallade, och
4. hur försöket kan väntas påverka djurs välbefinnande och hälsa.
7 §
Nämndens beslut i särskilt fall enligt denna lag får överklagas hos allmän förvaltningsdomstol.
Prövningstillstånd krävs vid överklagande till kammarrätten.
Författningsförslag 37
8 §
Den som uppsåtligen eller av oaktsamhet bryter mot förbudet i 2 § andra stycket eller genomför ett kliniskt försök med xenotransplantation utan tillstånd enligt 3 §, döms till böter eller fängelse i högst sex månader.
9 §
Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om
1. vilka villkor som skall gälla för genomförande av kliniska försök,
2. hur beslutsprocessen skall vara uppbyggd, och
3. nämndens arbetsformer och sammansättning.
___________________ Denna lag träder i kraft den 1 januari 2001.
38 Författningsförslag SOU 1999:120
2 Förslag till Lag (2000:000) om register och biobank för xenotransplantation
Härigenom föreskrivs följande.
1 kap. Allmänna bestämmelser
Definitioner
1 §
Xenotransplantation har samma betydelse i denna lag som i xenopröv-
2 §
Med ursprungsdjur avses ett djur som är ursprunget till det levande biologiska material som överförts till en människa eller som denna på annat jämförligt sätt kommit i kontakt med.
2 kap. Register för xenotransplantation (xenoregistret)
Inledande bestämmelse
1 §
Smittskyddsinstitutet får för de ändamål som anges i 3 § med hjälp av automatiserad behandling föra ett särskilt register för xenotransplantation (xenoregistret).
Smittskyddsinstitutet är personuppgiftsansvarigt för registret.
Förhållandet till lagen om hälsodataregister och personuppgiftslagen
2 §
Om inget annat följer av denna lag eller av lagen (1998:543) om hälsodataregister tillämpas personuppgiftslagen (1998:204) vid behandling av personuppgifter för xenoregistret.
Författningsförslag 39
Ändamål
3 §
Xenoregistret får användas endast för
1. epidemiologiska undersökningar och åtgärder för smittskydd,
2. framställning av statistik,
3. uppföljning, utvärdering och kvalitetssäkring av hälso- och sjukvård
och kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete inom xenotransplantation, och
4. behandling av personuppgifter för forskning inom xenotransplanta-
tion, om forskningen och behandlingen har godkänts av en forskningsetikkommitté.
Innehåll
4 §
För varje person får endast de uppgifter registreras som anges i 5 § och som behövs för de ändamål som anges i 3 §.
5 §
Beträffande patienter eller andra personer som deltar i ett kliniskt försök med xenotransplantation får följande uppgifter registreras.
1. Namn, personnummer, kön, medborgarskap, födelseland, hemort och sysselsättning.
2. Väsentliga uppgifter om bakgrunden till personens deltagande i försöket, inklusive uppgifter om diagnos, hälsotillstånd och åtgärder för vård och behandling.
3. Identifierbara och individualiserade uppgifter om det biologiska material från djur som har överförts till personen eller som denne på annat jämförbart sätt har kommit i kontakt med i samband med försöket. Information om ursprungsdjurets identifikationsnummer och uppfödningsanläggning skall alltid anges.
4. Uppgifter om de vävnadsprover och andra biologiska prover från personen och ursprungsdjuret som har lämnats för förvaring i xenobiobanken.
5. Uppgifter om den klinik där försöket har ägt rum med angivande av ansvarig försöksledare.
40 Författningsförslag SOU 1999:120
6. Om särskilda omständigheter föreligger, uppgifter om personens närstående och om biologiska prover från dem som har lämnats för förvaring i xenobiobanken.
Uppgiftsskyldighet
6 §
Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården skall lämna uppgifter enligt 5 § till xenoregistret.
Den som annars bedriver kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation skall också lämna uppgifter enligt 5 § till xenoregistret.
Den som har fått tillstånd att genomföra ett kliniskt försök med xenotransplantation är skyldig att lämna uppgifter enligt 5 § 3 om det djur från vilket det biologiska materialet härrör även om det biologiska materialet har importerats.
Sökbegrepp
7 §
Som sökbegrepp får användas de uppgifter som enligt 5 § skall ingå i registret.
Direktåtkomst
8 §
Endast Smittskyddsinstitutet får ha direktåtkomst till uppgifterna i registret.
Utlämnande av uppgifter
9 §
Smittskyddsinstitutet skall till Xenotransplantationsnämnden på medium för automatiserad behandling lämna de uppgifter som är nödvändiga för att nämnden skall kunna fullgöra sina uppgifter.
Författningsförslag 41
Uppgifter på medium för automatiserad behandling får i övrigt lämnas ut endast om det står klart att mottagarens användning av uppgifterna är förenlig med registrets ändamål enligt 3 §.
42 Författningsförslag SOU 1999:120
Sekretess
10 §
I sekretesslagen (1980:100) finns bestämmelser om begränsningar i rätten att lämna ut uppgifter från xenoregistret.
Rättelse och skadestånd
11 §
Bestämmelserna i personuppgiftslagen (1998:204) om rättelse och skadestånd gäller vid behandling av personuppgifter enligt denna lag eller föreskrifter som meddelats med stöd av lagen.
Överklagande
12 §
Beslut av Smittskyddsinstitutet om information som skall lämnas efter ansökan enligt 26 § personuppgiftslagen (1998:204) och om rättelse enligt 28 § samma lag får överklagas hos allmän förvaltningsdomstol.
Prövningstillstånd krävs vid överklagande till kammarrätten.
Ytterligare föreskrifter
13 §
Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om
1. uppgiftsskyldighet enligt 6 §,
2. begränsningar av de i 3 § angivna ändamålen, och
3. begränsningar i rätten att bevara uppgifter.
Författningsförslag 43
3 kap. En biobank för xenotransplantation (xenobiobanken)
Inledande bestämmelse
1 §
Smittskyddsinstitutet får för de ändamål som anges i 2 § motta, samla in, förvara, registrera, analysera och på annat sådant sätt förfoga över vävnadsprover och annat biologiskt provmaterial i en särskild biobank för xenotransplantation (xenobiobanken).
Med biobank avses enligt denna lag en strukturerad samling av vävnadsprover eller annat biologiskt provmaterial som tagits från människor eller djur och vars ursprung kan spåras.
Ändamål
2 §
Biologiskt material som förvaras i xenobiobanken får användas endast för
1. mikrobiologiska analyser och andra undersökningar för att spåra
förekomsten av smittämnen,
2. epidemiologiska undersökningar och åtgärder för smittskydd, och
3. uppföljning, utvärdering och kvalitetssäkring av hälso- och sjukvård
och kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation.
Innehåll
3 §
I xenobiobanken får förvaras vävnadsprover och annat biologiskt provmaterial som tagits
1. från patienter eller andra personer som har deltagit eller kommer att
delta i kliniska försök med xenotransplantation,
2. från närstående eller andra nära kontakter till dessa personer,
3. från avlidna i samband med klinisk obduktion enligt obduktionslagen
(1995:832) eller efter ingrepp med stöd av 5 § denna lag,
4. från ursprungsdjur som har använts i försöket, och
5. från djur som har tillhört samma besättning som ursprungsdjuret.
44 Författningsförslag SOU 1999:120
Biologiskt provmaterial får endast tas och förvaras i den utsträckning som behövs för att tillgodose patienternas eller de andra försöksdeltagarnas säkerhet, intresset av att förebygga fara för andra människor, intresset av att spåra och minska spridning av sjukdomar eller andra vitala allmänna intressen. Provmaterialet skall bevaras i minst femtio år, om inte annat bestäms.
Biologiskt material från närstående eller nära kontakter, får lämnas in för förvaring i biobanken endast om de själva begärt detta eller om det annars föreligger särskilda skäl med hänvisning till behovet av att förebygga fara för människor eller annan väsentlig olägenhet.
Information och samtycke
4 §
För tagande och insamling av prov bestående av biologiskt material från människor krävs att skriftligt samtycke till förvaring i xenobiobanken lämnas av den från vilket materialet härrör. Innan samtycke lämnas, skall givaren få information om biobankens ändamål och vad provmaterialet kan användas till. Nytt samtycke krävs, om ändamålet med förvaringen ändras.
Biologiskt provmaterial från avlidna
5 §
Tagande och insamling av biologiskt material från avlidna för förvaring i xenobiobanken skall ske med respekt för den avlidne.
Sådant ingrepp får ske endast om det inte är oförenligt med den avlidnes inställning på sätt som anges i 8 och 10 §§obduktionslagen (1995:832), dock att det får göras även om det strider mot den avlidnes eller de närståendes inställning, om det behövs för att förebygga fara för människor eller annan väsentlig olägenhet.
Biologiskt provmaterial från djur
6 §
Tagande och insamling av biologiskt provmaterial från djur för förvaring i xenobiobanken skall ske i samråd med ägaren. Den som bedriver avel och uppfödning av djur avsedda för xenotransplantation, skall ha ett
Författningsförslag 45
program för kontinuerlig kartläggning och kontroll av djuren. Programmet skall innefatta dokumentation av rutiner i uppfödningsanläggningen och av alla incidenter som inträffar samt regelbunden provtagning och klinisk undersökning av djuren, vilken skall utföras av veterinär.
Den som bedriver forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation skall underrätta sig om att villkoren i denna bestämmelse är uppfyllda innan biologiskt material från djur får användas för xenotransplantation.
För tagande och insamling av biologiskt provmaterial från djur i vissa fall gäller bestämmelserna i lagen (1992:1683) om provtagning på djur, m.m. och föreskrifter som meddelats med stöd av den lagen.
Skyldighet att lämna provmaterial
7 §
Den som bedriver kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation är ansvarig för att biologiskt provmaterial enligt 3 § lämnas för förvaring i xenobiobanken.
En behandlande läkare som vid läkarundersökning finner smittämne som kan misstänkas bero på xenotransplantation har skyldighet att se till att biologiskt provmaterial från patienten lämnas till xenobiobanken för förvaring.
Motsvarande gäller för läkare som i samband med obduktion samt för läkare vid mikrobiologiskt laboratorium som i samband med analys, finner smittämne som kan misstänkas bero på xenotransplantation.
Utlämnande och kodning av provmaterial
8 §
Vävnadsprover och annat biologiskt provmaterial som förvaras i xenobiobanken får endast lämnas ut för de ändamål som framgår av 2 §. Utlämnat provmaterial skall kodas. En kodnyckel skall förvaras hos Smittskyddsinstitutet.
Sker utlämnandet för forskningsändamål skall uttaget ur xenobiobanken godkännas av en forskningsetikkommitté. Uttag av provmaterial som kan ta slut (känsligt provmaterial) kräver dessutom granskning och tillstånd av Xenotransplantationsnämnden.
46 Författningsförslag SOU 1999:120
Skadestånd
9 §
Den som drabbas av skada eller kränkning av den personliga integriteten orsakat av ett förfarande avseende xenobiobanken i strid med denna lag har rätt till ersättning av allmänna medel.
Avgifter
10 §
Smittskyddsinstitutet får ta ut avgifter för registrering och förvaring i xenobiobanken. Avgifterna bestäms av regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer.
Sekretess
11 §
För uppgifter som är hänförliga till biologiskt provmaterial som förvaras i xenobiobanken finns bestämmelser om sekretess i sekretesslagen (1980:100).
Tillsyn
12 §
Socialstyrelsen har tillsyn över xenobiobanken. Vid tillsynen gäller 6 kap. och 8 kap. 16 § lagen (1998:531) om yrkesverksamhet på hälsooch sjukvårdens område.
Överklagande
13 §
Smittskyddsinstitutets beslut i särskilt fall som rör xenobiobanken får överklagas hos allmän förvaltningsdomstol.
Prövningstillstånd krävs vid överklagande till kammarrätten.
Författningsförslag 47
Ytterligare föreskrifter
14 §
Ytterligare föreskrifter om xenobiobanken får meddelas av regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer.
___________________ Denna lag träder i kraft den 1 januari 2001.
48 Författningsförslag SOU 1999:120
3 Förslag till Lag om ändring i sekretesslagen (1980:100)
Härigenom föreskrivs i fråga om sekretesslagen (1980:100)
dels att det i lagen skall införas en ny paragraf, 7 kap. 41 §, med föl-
jande lydelse,
dels att 16 kap. 1 § skall ha följande lydelse.
Nuvarande lydelse Föreslagen lydelse
7 kap.
41 §
Sekretess gäller i verksamhet som avser förande av eller uttag ur register som förs enligt lagen ( 2000:000 ) om register och biobank för xenotransplantation, för uppgift om enskilds hälsotillstånd eller andra personliga förhållanden som har tillförts registret, om det inte står klart att uppgiften kan röjas utan att den enskilde eller någon honom närstående lider men.
Sekretessen enligt första stycket gäller också i förhållande till en registrerad person som är vård- eller behandlingsbehövande i fråga om uppgift om hans hälsotillstånd, om det med hänsyn till ändamålet med vården eller behandlingen är av synnerlig vikt att uppgiften inte lämnas till honom.
I fråga om uppgift i allmän handling gäller sekretessen i högst sjuttio år.
Författningsförslag 49
16 kap.
1 §
Nuvarande lydelse
Att friheten enligt 1 kap. 1 § tryckfrihetsförordningen och 1 kap. 2 § yttrandefrihetsgrundlagen att meddela och offentliggöra uppgifter i vissa fall är begränsad framgår av 7 kap. 3 § första stycket 1 och 2, 4 § 1 – 8 samt 5 § 1 och 3 tryckfrihetsförordningen och av 5 kap. 1 § första stycket samt 3 § första stycket 1 och 2 yttrandefrihetsgrundlagen. De fall av uppsåtligt åsidosättande av tystnadsplikt, i vilka nämnda frihet enligt 7 kap. 3 § första stycket 3 och 5 § 2 tryckfrihetsförordningen samt 5 kap. 1 § första stycket och 3 § första stycket 3 yttrandefrihetsgrundlagen i övrigt är begränsad, är de där tystnadsplikten följer av
..................................................................................................................
3. denna lag enligt
..................................................................................................................
7 kap. 40 §
8 kap. 3 §, 5 § första stycket 2, 6 § första stycket 2
..................................................................................................................
Föreslagen lydelse
Att friheten enligt 1 kap. 1 § tryckfrihetsförordningen och 1 kap. 2 § yttrandefrihetsgrundlagen att meddela och offentliggöra uppgifter i vissa fall är begränsad framgår av 7 kap. 3 § första stycket 1 och 2, 4 § 1 – 8 samt 5 § 1 och 3 tryckfrihetsförordningen och av 5 kap. 1 § första stycket samt 3 § första stycket 1 och 2 yttrandefrihetsgrundlagen. De fall av uppsåtligt åsidosättande av tystnadsplikt, i vilka nämnda frihet enligt 7 kap. 3 § första stycket 3 och 5 § 2 tryckfrihetsförordningen samt 5 kap. 1 § första stycket och 3 § första stycket 3 yttrandefrihetsgrundlagen i övrigt är begränsad, är de där tystnadsplikten följer av
..................................................................................................................
50 Författningsförslag SOU 1999:120
3. denna lag enligt
..................................................................................................................
7 kap. 40 §
7 kap. 41 §
8 kap. 3 §, 5 § första stycket 2, 6 § första stycket 2
..................................................................................................................
___________________ Denna lag träder i kraft den 1 januari 2001.
Författningsförslag 51
4 Förslag till Förordning (2000:000) om kliniska försök på människa som innefattar överföring av levande biologiskt material från djur (xenoprövningsförordningen)
Härigenom föreskrivs följande.
Definitioner
1 §
Xenotransplantation har samma betydelse i denna förordning som i
Villkor för kliniska försök
2 §
En ansökan om kliniskt försök som lämnas in till Xenotransplantationsnämnden för tillståndsprövning enligt xenoprövningslagen (2000:000) skall innehålla en utförlig redogörelse, grundad på vetenskap och beprövad erfarenhet, för
dels vilket syfte som försöket har och vilken nytta det kan medföra,
dels vilka risker för deltagande patienter eller andra personer eller för
djurs välbefinnande som kan vara förknippade med ett genomförande av försöket och vilka skyddsåtgärder eller andra försiktighetsmått som sökanden vidtagit eller planerar vidta för att undanröja eller minimera riskerna.
Ansökan skall särskilt ta upp
1. vilka analysmetoder som kommer att användas för att kontrollera att
det biologiska materialet från djuret inte innehåller mikroorganismer som kan framkalla sjukdom hos deltagare i försöket,
2. hur deltagare i försöket kommer att kontrolleras före ingreppet och
följas upp efter detsamma,
3. vilken information som kommer att lämnas till patienterna eller
försökspersonerna i samband med att de skall lämna sitt samtycke till att delta i försöket och på vilket sätt som detta kommer att ske, eller
4. vilken information som kommer att lämnas till närstående och på
vilket sätt som detta kommer att ske.
52 Författningsförslag SOU 1999:120
Är ansökningen inte tillräckligt utförlig kan detta medföra att den avslås.
3 §
I en ansökan skall som underlag för bedömningen av djurs välbefinnande och hälsa enligt 6 § 4 xenoprövningslagen (2000:000) lämnas en redogörelse för och en dokumentation av uppfödningen och djurhållningen av de djur från vilka det biologiska materialet härrör. Detsamma gäller för omständigheterna kring operativa ingrepp för att ta hand om sådant material.
Är ansökningen inte tillräckligt utförlig kan detta medföra att den avslås.
4 §
Patienter och andra personer som deltagit i försöket skall i tillräcklig omfattning följas upp efter ingreppet. Uppföljningen kan avse provtagning, läkarundersökning eller annan medicinsk undersökning. Sökanden skall till nämnden rapportera resultatet av uppföljningen. Rapportering skall ske minst en gång per år.
Information om vilken uppföljning och kontroll som är planerad att äga rum, skall i den utsträckning som det är möjligt lämnas till försöksdeltagarna innan de lämnar sitt samtycke enligt 5 §. Den behandlande läkaren eller försöksledaren skall informera om de förhållningsregler som de som genomgått ingreppet bör följa. Förhållningsreglerna kan avse krav på regelbunden medicinering, krav att uppsöka läkare vid oväntade symtom och krav på inskränkningar i patienternas eller försökspersonernas livsföring. Informationen skall också avse behovet av och tidpunkter för provtagning och läkarbesök.
5 §
Patienter och andra personer skall, innan de får delta i ett kliniskt försök med xenotransplantation, skriftligen samtycka till det, efter att först ha fått information om försökets syfte och metod, innebörden av deras medverkan, den förväntade nyttan med försöket, de risker som är eller kan vara förknippade med det eller andra omständigheter som kan påverka deras ställningstagande. Nytt samtycke krävs, om försökets syfte och metod förändras i något väsentligt avseende.
Samtycket skall lämnas sedan de har fått tillfälle till närmare övervägande och möjlighet att rådgöra med någon som är insatt i de medicinska och psykologiska problem som xenotransplantation kan medföra.
Författningsförslag 53
Patienterna eller de andra försöksdeltagarna får när som helst återkalla sitt samtycke och avbryta sitt deltagande i försöket. De skall i förväg få information om sin rätt att avbryta försöket.
6 §
De som är underåriga eller som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke får delta i ett kliniskt försök endast om det föreligger synnerliga skäl med hänsyn till deras behov och om det är i överensstämmelse med deras vilja. Samtycke skall då lämnas, beträffande dem som är underåriga, av vårdnadshavare eller god man, och, beträffande dem som lider av en psykisk störning, av förvaltare eller god man.
7 §
Den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om villkor för kliniska försök.
Beslutsprocessen
8 §
En ansökan om kliniskt försök skall lämnas in till Xenotransplantationsnämnden. En ansökan kan samtidigt lämnas till djurförsöksetisk nämnd och forskningsetikkommitté. Av 4 och 5 §§xenoprövningslagen (2000:000) följer att tillstånd inte får ges innan försöket har godkänts av dessa beslutsinstanser.
9 §
Xenotransplantationsnämnden är beslutför om mer än två tredjedelar av ledamöterna deltar i sammanträdet. Det krävs dock att minst hälften av lekmannaledamöterna är närvarande.
54 Författningsförslag SOU 1999:120
10 §
Ett tillståndsärende avgörs efter föredragning.
Nämndens prövning av tillståndsärendet skall leda fram till ett skriftligt beslut om tillstånd eller avslag på ansökningen. Om en ansökan återkallas eller sökanden inte följt ett föreläggande att komplettera sin ansökan skall ärendet avskrivas.
I beslut om att avslå en ansökan skall anges de skäl som föranlett avslaget.
Beslut om tillstånd till ett kliniskt försök kan förenas med villkor.
11 §
I stället för att avslå en ansökan som är bristfällig får sökanden föreläggas att avhjälpa bristen vid äventyr att ärendet annars skrivs av.
12 §
Beslut om tillstånd får återkallas. Om det kliniska försöket har påbörjats skall det så snart som möjligt avbrytas.
13 §
I övrigt gäller bestämmelserna i förvaltningslagen (1986:223).
Xenotransplantationsnämndens sammansättning och arbetsformer i tillståndsärenden
14 §
Bland experterna i Xenotransplantationsnämnden skall för prövningen av tillståndsärenden finnas företrädare för transplantation, infektionsmedicin eller mikrobiologi samt för veterinärmedicin och etik.
15 §
En ansökan skall, innan den slutligt prövas i Xenotransplantationsnämnden, granskas av minst tre utomstående experter, varav en med beteendevetenskaplig eller humanistisk bakgrund. Granskningen skall utmynna i ett skriftligt yttrande i tillståndsfrågan.
Författningsförslag 55
16 §
Den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om nämndens sammansättning och arbetsformer.
___________________ Denna förordning träder i kraft den 1 januari 2001.
56 Författningsförslag SOU 1999:120
5 Förslag till Förordning (2000:000) med instruktion för Xenotransplantationsnämnden
Härmed föreskrivs följande.
Definitioner
1 §
Xenotransplantation har samma betydelse i denna förordning som i
Uppgifter
2 §
Xenotransplantationsnämnden har till uppgift att
1. pröva ansökningar om kliniska försök på människa i enlighet med
vad som föreskrivs i xenoprövningslagen (2000:000),
2. genom information från och kontakter med sökanden, tillsynsmyndig-
heter och andra övervaka att de patienter eller andra personer som genomgått kliniska försök med xenotransplantation följs upp på ett ändamålsenligt sätt och att försöken utvärderas och återrapporteras till nämnden,
3. efter samråd med Socialstyrelsen, Jordbruksverket och Centrala för-
söksdjursnämnden utfärda föreskrifter och allmänna råd som rör xenotransplantation,
4. hålla sig underrättad och informera om den nationella och inter-
nationella utvecklingen inom xenotransplantationsområdet,
5. pröva om känsligt provmaterial kan lämnas ut från xenobiobanken
enligt 3 kap. 8 § lagen (2000:000) om register och biobank för xenotransplantation, och
6. vid behov bereda och ge förslag till regeringen eller riksdagen om nya
föreskrifter eller riktlinjer som rör xenotransplantation.
Författningsförslag 57
Sammansättning
3 §
Nämnden består av högst femton ledamöter. I den ingår en ordförande och en vice ordförande samt lekmän och experter.
Ordföranden och vice ordföranden skall vara lagfarna och ha erfarenhet av tjänstgöring som domare. Av övriga ledamöter skall mer än hälften vara lekmän med företrädesvis parlamentarisk erfarenhet. Experterna skall företräda de olika vetenskapsområden som behövs för att kunna fullgöra den granskning som avses i 6 § xenoprövningslagen (2000:000).
Till nämnden skall höra en eller flera sekreterare som tjänstgör som föredragande.
Verksförordningens tillämpning
4 §
Följande bestämmelser i verksförordningen (1995:1322) skall tillämpas på nämnden:
18 § om interna föreskrifter, 27 § om myndighetens föreskrifter,
29 § om inhämtande av uppgifter och utövande av tillsyn, och 31 § om myndighetens beslut.
5 §
Nämnden har det ansvar för verksamheten och de uppgifter som anges i 6-9 §§verksförordningen (1995:1322).
Ärendenas handläggning
6 §
När nämnden är beslutför i tillståndsärenden framgår av 9 § xenoprövningsförordningen (2000:000). I övriga ärenden är nämnden beslutför när ordföranden eller vice ordföranden och minst hälften av ledamöterna är närvarande.
När ärenden av större vikt avgörs skall om möjligt samtliga ledamöter vara närvarande.
58 Författningsförslag SOU 1999:120
7 §
Nämnden får i arbetsordning eller i särskilda beslut lämna över till ordföranden eller någon annan som tjänstgör hos nämnden att avgöra ärenden som är av sådan mindre vikt att de inte behöver prövas av nämnden.
Förordnande av ledamöter m.m.
8 §
Regeringen utser ordförande, vice ordförande och andra ledamöter för en bestämd tid.
Utomstående experter och sekreterare utses av nämnden.
Undantag från andra bestämmelser
9 §
Kapitalförsörjningsförordningen (1996:1188) och förordningen (1994:14) om statliga myndigheters betalningar och medelsförvaltning skall inte tillämpas på nämnden.
Överklagande
10 §
Av 7 § xenoprövningslagen (2000:000) följer att nämndens avslagsbeslut i ett tillståndsärende kan överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. I övrigt gäller bestämmelsen om överklagande i 35 § verksförordningen (1995:1322).
___________________ Denna förordning träder i kraft den 1 januari 2001.
I BAKGRUND
Inledning 61
1 Inledning
Begreppet xenotransplantation härrör från grekiskans xenos som betyder främmande. Det avser transplantation av celler, vävnad eller hela organ mellan olika arter. Fram till 1960-talet användes istället beteckningen heterolog transplantation. Transplantation mellan individer från samma art benämns allogen transplantation eller allotransplantation, i tidigare litteratur homolog transplantation.
Med xenotransplantation avses i vårt förslag till regelverk överföring av celler, vävnad eller hela organ från djur till människa. Likaså omfattar betänkandet s.k. extracorporeal perfusion, där patientens blod utanför kroppen kommer i kontakt med levande celler från djur och sedan återförs till patienten. Den forskning som bedrivs med transplantation mellan olika djurarter har som mål att öka kunskapen för att kunna nå det övergripande målet att genomföra transplantation från djur till människa. I betänkandet diskuteras också xenotransplantation från djur till djur med apa som mottagare.
Vid transplantation mellan olika människor talar man om donator och recipient eller givare och mottagare. Donation eller givande inbegriper någon form av aktiv handling eller i alla fall acceptans av givaren. Då material för transplantation tas från djur föreslås istället beteckningen
ursprungsdjur.
Sedan lång tid har man använt material från djur för att behandla sjuka människor, t.ex. insulin från gris, hjärtklaff från gris eller kalv, benvävnad, senor och blodkärl från nötkreatur samt suturmaterial från fårtarm (catgut). Gemensamt för alla dessa produkter är att de inte innehåller levande celler och har genomgått olika processer, dels för att förstöra eventuella smittämnen, dels för att bli immunologiskt inaktiva. Med xenotransplantation avses transplantation av levande biologiskt material; enskilda celler, sammansatt vävnad eller hela organ.
Utökad kunskap och tillkomst av nya immunförsvarshämmande läkemedel har medfört att transplantation med överförande av organ från en människa till en annan har blivit etablerad sjukvård. Möjligheten att framgångsrikt behandla livshotande och invalidiserande sjukdomar har medfört ökad efterfrågan. Samtidigt har tillgången på organ för transplantation tenderat att minska - också detta en effekt av förbättrad sjukvård tillsammans med t.ex. ökad trafiksäkerhet. Antalet patienter
62 Inledning SOU 1999:120
som vill komma ifråga för behandling med transplantation överstiger påtagligt tillgången på organ. Den bristande tillgången på donatorer innebär att patienter dör i väntan på transplantation med hjärta, lever respektive lunga. Patienter med upphörd njurfunktion kan få genomgå dialysbehandling i flera år i väntan på njurtransplantation, en behandling som både är dyrare och behäftad med lägre livskvalitet. Bristsituationen innebär också att det finns ett mörkertal av patienter som inte accepteras för transplantationsväntelista, eftersom de med gällande prioriteringsregler ändå aldrig skulle bli kallade till transplantation.
En god tillgång på organ för transplantation, så som skulle kunna bli fallet vid xenotransplantation, skulle betydligt förbättra situationen för de patienter som idag är aktuella för transplantation och dessutom ge ytterligare patientgrupper möjlighet till sådan behandling. Xenotransplantation inrymmer också en stor behandlingspotential i form av transplantation av levande celler. En framtida möjlighet kan vara att bota diabetes med transplantation av insulinproducerande celler. På motsvarande sätt skulle Parkinsons sjukdom kunna botas med transplantation av nervceller som producerar den signalsubstans som saknas.
För att kunna genomföra xenotransplantation krävs kontroll av den immunologiska barriären, kunskap om fysiologiskt samspel samt skydd mot överföring av smitta. Dessutom krävs en grundläggande etisk diskussion där hänsyn tas både till djurens ställning och till tänkbara effekter för patienter, allmänhet och samhälle. Olika aspekter på dessa frågeställningar tas upp i separata avsnitt i detta betänkande.
Uppdraget och dess genomförande 63
2 Uppdraget och dess genomförande
2.1 Kommitténs uppdrag
I Sverige finns inga särskilda riktlinjer för xenotransplantation. Överföring av organ, vävnad eller celler från djur till människa rymmer emellertid frågor som har ett stort samhälleligt intresse. Mot denna bakgrund beslutade regeringen den 6 mars 1997 om direktiv (Dir. 1997:44) för en parlamentarisk kommitté med uppgift att bedöma etiska, medicinska, juridiska och djurskyddsmässiga aspekter av överföring av organ, vävnad eller celler från djur till människa. Direktiven återges i sin helhet i bilaga 1.
Sammanfattningsvis skall kommittén enligt direktiven mot bakgrund av bl.a. den risk för spridning av smitta från djur till människa som eventuellt kan finnas, överväga och lämna förslag till på vilka villkor kliniska försök skall få bedrivas och vilken instans som skall avgöra detta. Kommittén skall också enligt direktiven överväga och lämna förslag till system för registrering och övervakning av de patienter som eventuellt transplanteras med organ eller vävnad från djur samt lämna förslag till vilka åtgärder som i så fall kan komma att krävas om det skulle visa sig att något smittämne, exempelvis virus överförts från djur till människa.
Kommittén skall vidare föreslå riktlinjer för hur kontrollen av säkerhet och kvalitet på de organ och den vävnad från djur som kan komma att användas för transplantation till människa skall bedrivas.
Kommittén skall dessutom föreslå riktlinjer för hur det skall avgöras vem som skall få organ eller vävnad från människa och vem som skall få organ eller vävnad från djur om användning av organ och vävnad från djur blir en realitet.
Mot bakgrund av sina överväganden och förslag skall kommittén även redovisa eventuella behov av författningsändringar.
2.2 Kommitténs arbete
Kommittén påbörjade sitt arbete i januari 1998. Kommittén har tagit del av litteratur, artiklar, utredningar och rapporter på området.
64 Uppdraget och dess genomförande SOU 1999:120
För att skaffa sig kännedom om vilka attityder människor kan tänkas ha till överföring av organ från djur till människa har kommittén under 1998 genomfört en egen undersökning kallad ”Transplantation från djur till människa - inställning hos allmänhet respektive svårt njursjuka patienter”. Undersökningen genomfördes med hjälp av enkät till ett slumpurval av allmänheten mellan 18 och 75 år samt till samma åldersgrupp bland de njursjuka som väntade på transplantation våren 1998 i Sverige (460 patienter). Vidare har kommittén tagit del av attitydundersökningar som genomförts nationellt och internationellt gällande xenotransplantation.
En hearing har arrangerats med berörda forskargrupper i september 1998. Närvarande forskargrupper var Huddingegruppen, Uppsalagruppen, Lundagruppen, Göteborgsgruppen samt representanter från Karolinska institutet.
Kommittén har i mars 1999 arrangerat ett internt seminarium gällande smittrisker i samband med xenotransplantation. Särskilt inbjudna internationella experter var Professor David Onions, virusexpert vid avdelningen för veterinärpatologi i Glasgow och som också är knuten till Q-One Biotech Ltd och Louisa Chapman, infektionsläkare verksam vid CDC (Centers for Disease Control and Prevention) i USA. I seminariet deltog också nationella experter.
Kommittén har, i samband med ett sammanträde, lyssnat på ett föredrag av professor Nils Eric Sahlin, Filosofiska institutionen Lunds Universitet, och med honom diskuterat allmänna frågor om risker och riskvärdering
Behovet av internationell konsensus och internationella kontakter har föranlett kommittén att ha kontakter med företrädare för andra länder i större utsträckning än vad som är normalt för ett utredningsarbete. Parallellt pågår nämligen i många andra länder diskussioner och utredningsarbete med xenotransplantation. Företrädare för kommittén har deltagit i följande internationella möten och konferenser:
• ”Developing U.S. Public Health Service Policy in Xenotransplantation”, Bethesda, januari 1998,
• ”New York ´98 on International Issues in Transplantation Biotechnology, Including the Use of Non-Human Cells, Tissues and Organs” Joint OECD - New York Academy of Sciences workshop, New York, mars 1998,
• ”Åpen høring om xenotransplantasjon Transplantasjon av organer fra dyr til mennesker - vil vi ha det?”, Oslo, september 1998,
• ”International workshop on Xenotransplantation” Paris, oktober
1998 (företrädare för kommittén har bidragit med föredrag),
Uppdraget och dess genomförande 65
• ”Xenotransplantation and Cell Therapy” samt workshop: ”Xenozoonoses: Tools for Monitoring and Reducing Xenogeneic Infection”, Boston, USA, december 1998,
• ”International workshop on infection surveillance post xenotransplantation”, London, juli 1999.
Företrädare för kommittén har i samband med konferens gjort studiebesök i Boston på företaget ”Diacrin”, där fetala grisneuron användes i forskning för transplantation till bl.a. patienter med Parkinsons sjukdom, och företaget ” Genzyme transgenics” som producerar transgena getter samt veterinärmedicinska fakulteten vid Tufts University.
Ordföranden och sekretariatet har företagit en studieresa till England i juni 1998. Vid detta besök sammanträffade man med ”The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products” (EMEA), den europeiska motsvarigheten till det svenska Läkemedelsverket och United Kingdom Xenotransplantation Interim Regulatory Authority (UKXIRA), en nämnd som tillsatts bl.a. för att behandla eventuella ansökningar om xenotransplantationsförsök. Dessutom gjordes tillsammans med sakkunnig professor Kerstin Olsson ett studiebesök i Cambridge på Imutran, ett av Novartis helägt företag som är inriktat på xenotransplantation med transgen gris som ursprungsdjur.
Delar av sekretariatet har bevistat ett möte angående ”Genterapi etiska, legala och sociala perspektiv” i Uppsala samt ett riskseminarium i Stockholm i samband med Forskningsrådsnämndens årskonferens ”Forskning och allmänhetens tilltro”.
Kommittén har för att diskutera hela eller delar av utredningsuppdraget sammanträffat med företrädare för Socialstyrelsen, Läkemedelsverket, Jordbruksverket, Centrala försöksdjursnämnden, Statens Veterinärmedicinska Anstalt och Zoonoscentrum. Vidare har kommittén sammanträffat med Statens medicinsk-etiska råd och Medicinska forskningsrådets forskningsetiska nämnd vid två tillfällen.
Vi har samrått med Kommittén om forskningsetik (U 1997:11). Kommittén har också inhämtat synpunkter från företrädare för följande patientorganisationer: Diabetesförbundet, Hjärt- och Lungsjukas Riksförbund, Hjärt-och Lungklubben Viking, Livet som Gåva, Neurologiskt handikappades riksförbund (NHR) referensgruppen för Parkinsons sjukdom, Riksförbundet för Njursjuka (RNj), Svenska Parkinsonförbundet, Yngre Parkinson, Transplanterades förening, (anm, inbjudan hade dessutom utgått till Riksförbundet Cystisk Fibros, Neurologiskt Handikappades Riksförbund: referensgruppen för Huntingtons sjukdom och Riksförbundet för Leversjuka).
Synpunkter har också inhämtats från olika djurskyddsorganisationer såsom dåvarande Nordiska samfundet mot plågsamma djurförsök,
66 Uppdraget och dess genomförande SOU 1999:120
numera Förbundet djurens rätt, och Sveriges Djurskyddsföreningars Riksförbund.
Kommittén har varit medarrangör med bl.a. Gentekniknämnden till konferensen ”Xenotransplantation - möjligheter och risker” i november 1998. Konferensen riktade sig till sjukvårdspolitiker, sjukvårdspersonal och allmänhet. Företrädare för kommittén har därvid bidragit med föredrag.
Allmänt om xenotransplantation 67
3 Allmänt om xenotransplantation
3.1 Inledning
Inom mytologin finns flera exempel på varelser som är sammansatta av olika djurslag. Chimaira var en eldsprutande varelse, som från huvud till svans bestod av lejon, get och orm. Den används som symbol inom transplantationsimmunologin. Lamassu var en kombination av människa och lejon och dessutom försedd med vingar. Den har använts som symbol för xenotransplantation.
3.2 Xenotransplantation - tidiga erfarenheter
Redan på 1600-talet gjordes försök med blodtransfusion mellan olika djurslag, men också från djur till människa. I anslutning till åderlåtning transfunderades smärre mängder blod från lamm respektive kalv till sjuka människor. Anmärkningsvärt är att detta ibland kunde genomföras utan komplikationer. När försöken upprepades fick man emellertid svåra transfusionsreaktioner, som ledde till patienternas död. Metoden förbjöds därför i slutet av 1600-talet både i Frankrike och i England. Blodtransfusion från människa till människa hade en trettioprocentig mortalitet fram tills dess att Karl Landsteiner upptäckte blodgrupperna, det s.k. ABO-systemet i början på 1900-talet.
Sedan tekniken att sy ihop blodkärl med varandra hade introducerats av Alexis Carrel vid sekelskiftet inleddes en era med försök att genomföra njurtransplantation; både mellan individer av samma art och som xenotransplantation, t.ex. från hund till get. Försöken ledde till omedelbar avstötning, men ändå gjordes redan under seklets första decennium försök med njurtransplantation från djur till människa. En ung kvinna med upphörd njurfunktion fick dubbla njurar från en apa. Njurarna fungerade aldrig och patienten dog inom tre dagar. Försök gjordes även med njure från get respektive gris. De upprepade misslyckandena gjorde att intresset för både allotransplantation och xenotransplantation avtog
68 Allmänt om xenotransplantation SOU 1999:120
och det gjordes endast enstaka försök under 1920-talet. Även dessa misslyckades.
Som en parentes i xenotransplantationshistorien får man se den verksamhet som på tjugotalet bedrevs i Frankrike av den ryske kirurgen Voronoff. Han genomförde över 2000 transplantationer av testikelvävnad från apor till både yngre och äldre män. Avsikten var att förhindra åldrande samt att bota impotens och blodbrist. Uppföljningen är inte redovisad på ett sådant sätt att man kan bedöma resultatet av åtgärden.
Framgångarna med allogen njurtransplantation på 60-talet väckte åter intresset för xenotransplantation. Med apor som schimpans, babian och rhesusapa som ursprungsdjur genomfördes såväl njurtransplantation som hjärttransplantation. Patienterna behandlades med den tidens immunförsvarshämning, som för att uppnå effekt gav svåra biverkningar. De enstaka försöken med hjärttransplantation misslyckades helt, medan en njurtransplanterad patient levde i några veckor och en patient i hela nio månader. Ur etisk synvinkel måste åtgärderna ses mot bakgrunden att upphörd njurfunktion snabbt ledde till döden och att möjligheterna till livsuppehållande dialysbehandling var mycket begränsade.
År 1985 genomfördes en mycket uppmärksammad transplantation med ett babianhjärta till en prematurt född flicka, baby Fae. Transplantationen var tekniskt framgångsrik, men trots modernare immunförsvarshämning inklusive cyklosporin överlevde flickan endast 20 dagar. Transplantationen uppmärksammades i media och ledde till en intensiv etisk debatt och ytterligare xenotransplantation med hjärta har inte genomförts i USA. Däremot transplanterades 1992 i Polen ett grishjärta till en människa som överlevde i 24 timmar. Man lyckades således fördröja den hyperakuta avstötningen, vilket förklaras med att man före transplantationen reducerat patientens antikroppar mot gris.
3.3 Xenotransplantation under 1990-talet
Framsteg inom immunologi, genteknologi och tillkomst av nya immunförsvarshämmande läkemedel har åter väckt stora förhoppningar om xenotransplantation. År 1992-93 genomfördes i Pittsburgh två försök med levertransplantation från babian till människa, där patienterna överlevde 26 respektive 70 dagar, varefter de dog i infektionskomplikationer. Trots att man hade tillstånd att genomföra ytterligare tre transplantationer valde man att avstå från detta i väntan på ytterligare preklinisk forskning.
I USA har man vid enstaka tillfällen använt lever från gris för att tillfälligt ersätta leverfunktionen hos svårt leversjuka patienter i väntan på att ett transplantat från människa skulle bli tillgängligt. Blod från patien-
Allmänt om xenotransplantation 69
ten har pumpats genom en grislever, som behållits utanför kroppen, s.k. extra-corporeal perfusion. Vid några tillfällen har man därvid också använt lever från genmodifierade grisar. En annan utvecklingslinje är att pumpa blodet genom en s.k. leverdialysapparat med aktiva leverceller från gris.
I England gjordes år 1990 försök med extra-corporeal perfusion av grisnjure. En patient i kronisk dialys hade förbehandlats genom att blodet renats från antikroppar. Man lät sedan patientens blod under sex timmar cirkulera genom en grisnjure utan att denna visade tecken till avstötning. Försöken upprepades 1995 i Göteborg på två patienter vars blod likaså renats från antikroppar men som inte fått immunförsvarshämmande läkemedel. Vid det första försöket kunde man notera initial urinproduktion, men efter en timme uppstod en snabb och svår avstötning. Den andra patienten reagerade efter 15 minuter med tecken på anafylaktisk chock, försöket avbröts och patienten återhämtade sig snabbt.
I början på 1990-talet genomgick tio patienter vid Huddinge sjukhus transplantation med insulinproducerande ö-celler som isolerats från grisfoster. I ett fall konstaterades överlevande celler i en biopsi tagen tre veckor efter transplantationen. Hos fyra av patienterna kunde man påvisa att transplantatet fungerade och producerade insulin som mest 14 månader. Insulinproduktionen var dock otillräcklig för att reducera patienternas behov av externt tillfört insulin.
I USA pågår försök med transplantation av nervceller från grisfoster till patienter med Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och enstaka patienter med epilepsi. Avancerad forskning med samma inriktning bedrivs i Lund. Både i USA och Europa har ett amerikanskt företag i samarbete med Astra bedrivit kliniska studier, där man försöker lindra svår cancersmärta genom att i ryggmärgskanalen införa hormonproducerande celler från kalv. Cellerna är inkapslade för att undgå att förstöras av immunförsvaret. I Schweiz pågår ett forskningsprojekt med målet att behandla amyotrofisk lateralskleros (ALS) med transplantation av genmodifierade celler från hamster.
Idag samverkar olika forskargrupper inom Sverige med sikte på klinisk xenotransplantation, en samverkan som resulterat i gemensam ansökan om forskningsmedel och tillkomsten av ett rikstäckande nätverk. Sverige har också en framträdande roll i två EU-program för xenotransplantationsforskning, ett som koordineras från Göteborg och ett som koordineras från Lund (se kapitel 8).
Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... 71
4 Transplantationsverksamheten nuvarande förhållanden och bakgrund
4.1 Nuvarande förhållanden för transplantationsverksamhet
4.1.1 Patienter
För drygt 30 år sedan dog samtliga patienter som drabbades av permanent upphörd njurfunktion. Under 60-talet tillkom två olika möjligheter till livräddande behandling; kronisk dialys respektive njurtransplantation. Båda behandlingsformerna har utvecklats intensivt under de senaste tre årtiondena. I Sverige har över åtta tusen njurtransplantationer genomförts. Det årliga antalet transplantationer ökade successivt under 80-talet och åren 1987-1989 gjordes 382, 355 respektive 371 njurtransplantationer. Antalet njurtransplantationer har sedan tenderat att minska och har under 90-talet genomsnittligt legat på drygt 300 per år. Minskningen avser transplantation med njurar från avlidna donatorer medan transplantation efter att en levande närstående donerat sin ena njure istället har ökat något.
År 1990 fanns i Sverige 2 200 patienter med fungerande njurtransplantat, en siffra som ökat till 3 224 med utgången av 1998. Under motsvarande tid ökade antalet dialyspatienter från 1 440 till 2 695. Vid utgången av 1998 fick således 5 919 patienter någon form av livsuppehållande behandling på grund av upphävd njurfunktion (aktiv uremivård). Drygt hälften av dessa hade ett fungerande njurtransplantat. En nyligen genomförd prognos för aktiv uremivård talar för att
72 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... SOU 1999:120
totalantalet patienter år 2010 är uppe i över 7 000 (figur 1, gjord efter förebild i Svenskt Register för Aktiv Uremivård, 1998.)
Figur 1
Antal patienter i aktiv uremivård 1991-2010.
7073
7163
6984
6895 6807 6721
6637
6557
6478 6396
6322 6106 5854
5690
5480
5253 5005
4805 4394
4056
3640
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000
1990-12-31
1992-12-31
1994-12-31
1996-12-31
1998-12-31
2000-12-31
2002-12-31
2004-12-31
2006-12-31
2008-12-31
2010-12-31
Njurtransplantation är som behandlingsform överlägsen dialys, både vad gäller livskvalitet för patienten och vad gäller kostnad för samhället. För många patienter innebär det också möjlighet till ett längre liv. En del av dialyspatienterna är dock inte lämpade för transplantation på grund av t.ex. andra komplicerande sjukdomar eller dåligt allmäntillstånd med kort förväntad livstid. Den bristande tillgången på njurar för transplantation innebär en viss återhållsamhet med att acceptera patienter för transplantationsväntelista. Ändå står idag nära 500 patienter på väntelista för njurtransplantation. Dessa patienter väntar på njure från en avliden donator. De senaste åren har drygt 200 sådana njurar varit tillgängliga årligen och med 500 patienter på väntelistan blir den genomsnittliga väntetiden mer än två år. För njurtransplantation med närstående som donator finns ingen egentlig väntelista, utan transplantation genomförs planerat så snart utredningarna är klara. Drygt 30 % av alla njurtransplantationer i Sverige görs numera med levande donator.
Hjärttransplantation är idag ett mycket framgångsrikt sätt att behandla patienter med livshotande hjärtsjukdom. I Socialstyrelsens
Prognos fr.o.m. 1998-12-31
Uremipopulation
Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... 73
expertrapport 1988 beräknades det årliga behovet av hjärttransplantationer uppgå till drygt 100 i Sverige. Bristen på lämpliga donatorer har emellertid inneburit att endast cirka 30 transplantationer har kunnat genomföras årligen. Åtskilliga patienter dör således i väntan på hjärttransplantation. Med förbättrade behandlingsmöjligheter och fri tillgång till organ skulle antalet patienter som var aktuella för hjärttransplantation öka betydligt. Med dagens situation måste man naturligtvis vara restriktiv med att acceptera patienter till väntelistan.
Levertransplantationer innebär liksom hjärttransplantation en möjlighet till bot vid ett livshotande tillstånd. Även för levertransplantation har det årliga transplantationsbehovet beräknats uppgå till drygt 100. Antalet transplantationer per år har under 90-talet varierat mellan 48 och 105. Det råder således även här en viss brist på organ och patienter dör i väntan på levertransplantation. Särskilt gäller detta vid akut leversvikt, då patienten snabbt kan behöva ett transplantat. De senaste åren har man därför börjat använda sig av levande donator också vid levertransplantation. Man opererar då bort en del av donatorns lever och använder denna för transplantation till barn.
Transplantation av lunga har blivit klinisk rutin först under 90-talet. Tekniken har nu förbättrats och fler patientgrupper kan erbjudas behandling. Därigenom har behovet ökat. Bristen på lämpliga donatorer har medfört att vi i Sverige endast har kunnat göra ett tjugotal lungtransplantationer årligen. Detta har inneburit mycket stor restriktivitet när det gäller att acceptera patienter till väntelistan. Sedan åldersgränsen för att accepteras till lungtransplantation tagits bort har det potentiella antalet mottagare ökat mångfaldigt. Stora patientgrupper i 60-årsåldern med kronisk obstruktiv lungsjukdom har tillkommit.
Pancreas (bukspottkörtel) transplanteras med avsikt att bota diabetes. Komplikationerna i samband med pancreastransplantation och den immunförsvarshämmande behandlingen har inneburit att ingreppet endast utförs på diabetiker med upphörd njurfunktion och då i anslutning till njurtransplantation. I bukspottkörteln finns öar med insulinproducerande celler. Komplikationsrisken minskar betydligt om man kan genomföra ingreppet genom en injektion av sådana ö-celler istället för att transplantera hela bukspottkörteln. Sådana ö-cellstransplantationer har med viss framgång genomförts under 90-talet. I den fortsatta utvecklingen förväntas ö-cellstransplantation bli så framgångsrik att den kan erbjudas till diabetiker som ännu inte fått någon komplikation av sin sjukdom. Behovet blir då mycket stort och tillgången på pancreasvävnad från människa blir helt otillräcklig.
Transplantation av nervceller ses som en möjlighet att bota neurologiska sjukdomar såsom Parkinsons sjukdom eller Huntingtons chorea, även om de kliniska framgångarna hittills varit begränsade. Hjärnceller
74 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... SOU 1999:120
för transplantation kan inte tas från patienter som avlidit i total hjärninfarkt, eftersom det krävs levande embryonala celler för att transplantation ska kunna lyckas. Transplantationer har därför genomförts med hjärnvävnad från aborterade foster, men möjligheterna att erhålla nervvävnad på detta sätt är mycket begränsade. Förutom de etiska problemen som verksamheten väcker måste fostren vara i en viss ålder och därför är det svårt att förvissa sig om att celltransplantatet inte medför risk för virussmitta, detta med anledning av den latenstid som råder mellan smittotillfälle och möjlighet att diagnosticera smittan.
4.1.2 Donatorer
Organtransplantation är till största delen beroende av donatorer som avlidit i total hjärninfarkt under pågående intensivvård inkluderande respiratorbehandling. Donation av hjärta kan endast ske från patienter som avlidit under sådana former1. Årligen dör cirka 90 000 människor i Sverige. Av dessa är det endast några hundra där man under pågående intensivvård konstaterar total hjärninfarkt och patienten därmed dödförklaras. Det exakta antalet är okänt, men med hjälp av siffror från ett försök till en landsomfattande registrering i början på 90-talet kan man beräkna att det årligen finns 200 till 300 medicinskt lämpade sådana donatorer. Antalet påverkas både av sjukvårdens utveckling och av vilka krav transplantationsverksamheten ställer för att en donator ska kunna accepteras.
Sjukvårdens utveckling inom röntgendiagnostik, neurokirurgi och intensivvård har medfört att antalet patienter som utvecklar total hjärninfarkt minskar. Särskilt gäller detta yngre människor som drabbats av skalltrauma och subaraknoidal blödning (livshotande blödning invid hjärnan). Även den ökade trafiksäkerheten och arbetarskydd verkar i denna riktning. För att kunna upprätthålla donationsfrekvensen har man i stället vidgat kriterierna för medicinsk acceptans av en donator. Flertalet donatorer är nu äldre människor som drabbas av hjärnblödning. Snabb och säker diagnostik med möjlighet att fastställa prognosen innebär att även denna donatorskategori tenderar att avta - man inleder inte intensivvård när man redan i anslutning till akutintaget med säkerhet kan bedöma att patienten inte kommer att klara sig.
Sjukvårdens utveckling inom transplantationsområdet har inneburit att man kunnat vidga acceptansen vad gäller donatorer. Övre åldersgrän-
1Ett undantag är dock s.k. dominotransplantation då en patient som genomgår hjärt-lungtransplantation kan ha ett relativt friskt hjärta som kan användas för transplantation av en hjärtsjuk patient.
Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... 75
sen för att acceptera en hjärtdonator har således ökat från 40 år till cirka 60 år, för en leverdonator från 60 år till cirka 70 år och för en njurdonator från 70 år till avsaknad av övre åldersgräns (äldsta kända donator i Sverige hittills 84 år). På så sätt har donationsfrekvensen kunnat upprätthållas något så när. Detta sker dock till priset av risk för försämrade transplantationsresultat både på kort och lång sikt. Det årliga antalet avlidna donatorer i Sverige framgår av figur 2 (baseras på siffror hämtade ur Svenskt Transplantationsregister 1999-09-30).
Figur 2
Donatorsfrekvens Sverige 1988-1999
0 20 40 60 80 100 120 140 160
1988
1990
1992
1994
1996
1998
1999-09-30
Diskrepansen mellan antalet potentiella donatorer och antalet verkliga donatorer beror på att föreskrivet medgivande till organdonation endast ges i drygt hälften av fallen. De samlade förhållandena för de nordiska länderna framgår av siffror från Scandiatransplant, som omfattar Danmark, Finland, Island, Norge och Sverige (figur 3 gjord efter förebild i
76 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... SOU 1999:120
Scandiatransplant 1999). En donationsfrekvens på 15 per miljon invånare och år skulle för Sveriges del innebära 132 donatorer.
Figur 3
Donatorsfrekvens inom Scandiatransplant 1989-1998
290 300 310 320 330 340 350 360 370 380
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
An ta l
12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5 16
PM P
Avser antal Avser PMP (per miljon invånare)
Bristen på njurar från avlidna har medfört att man i allt högre utsträckning försökt genomföra transplantation med levande närstående som njurdonator. Andelen njurtransplantationer med närstående som donator har de senaste åren legat kring 30 %, vilket internationellt sett är en mycket hög siffra (figur 4, gjord på basen av preliminära data hämtade från Council of Europe. För ytterligare information se www.etco.org).
Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... 77
Figur 4
Antal njurtransplantationer med avlidna respektive levande givare, per miljoner invånare 1998
0 10 20 30 40 50 60
B elg ie n
Da n m ar k
Fin la n d
F ra nkr ik e
Gr ek la n d
It alie n
K ro atie n
N ede rl ände rn a
No rg e
Po le n
P o rt uga l
Sc h w ei z
Sp an ie n
S tor br it anni en +
Irl an d
Sv er ig e
T jeck ie n
Ty sk la n d
U nge rn
Ö st erri k e
PM P
Avlidna givare Levande givare
78 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... SOU 1999:120
Även om man kunnat visa att en person med två friska njurar kan donera den ena njuren utan påtaglig risk, så innebär det ett stympande ingrepp på en frisk person. Europakonventionen om mänskliga rättigheter och biomedicin är restriktiv mot användningen av levande donatorer. Denna inställning framgår också i propositionen till den nya svenska transplantationslagen som trädde i kraft den 1/7 1996 liksom i Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd i anslutning till lagen. Bristen på organ från avlidna donatorer har ändå medfört att ansträngningarna i varje enskilt fall att finna en levande donator har ökat. För att en donation med närstående ska kunna genomföras krävs att en person som står den sjuke patienten nära ställer upp helt frivilligt, att utredningen visar att donatorn är frisk samt att blodgruppsöverensstämmelse föreligger. Donation från närstående blir därför en möjlighet för högst hälften av de patienter som är i behov av njurtransplantation.
Även vid levertransplantation och lungtransplantation kan donation från närstående förekomma. Här utsätts donatorn för en större risk och förfarandet är aktuellt huvudsakligen vid transplantation till barn. Donation från närstående vid lever- respektive lungtransplantation kan endast bidra marginellt till behovet av organ för transplantation. Samma förhållanden gäller vid pancreastransplantation.
Möjligheten att tillvarata organ från patienter som dödförklarats efter hjärtstillestånd föreligger i viss utsträckning. Ett stort antal patienter avlider årligen efter hjärtinfarkt eller annan primär hjärtsjukdom. Dödsfallet kommer plötsligt och om åtgärder för att åter få igång hjärtfunktionen är resultatlösa dödförklaras patienten. Den internationella beteckningen för denna donatorspotential är NHBD som står för ”non heart beating donor”. På vissa håll i USA, Holland, England och Spanien har ansträngningar gjorts för att utnyttja denna donatorskategori och det har också medfört en marginell ökning av tillgängliga njurar för transplantation. Förfarandet kräver noggrann organisation med snabbt inhämtande av tillstånd från närstående samt resurser för att omedelbart vidta åtgärder för att minimera riskerna för skador på organen. Uttagningsoperationen måste också ske skyndsamt. Motsvarande försöksverksamhet har diskuterats i Sverige, men man har avvaktat med hänvisning till de etiska och praktiska problem som är förknippade med den korta tid som står till buds för inhämtande av tillstånd.
Aktuell svensk forskning talar för möjligheten att utnyttja NHBD enligt ovan för lungdonation. Under förutsättning av tidig infusion av kall vätska i lungsäcken kan man dröja flera timmar innan uttagningsoperationen genomförs. Detta ger bättre möjligheter för kontakt med närstående och här har ett projekt godkänts för klinisk försöksverksamhet. Om detta projekt visar goda resultat kan förfarandet medföra att behovet av lungor för transplantationsändamål tillgodoses.
Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... 79
Ytterligare en kategori av NHBD utgörs av patienter med svår hjärnskada, dock inte total hjärninfarkt, och vilkas cirkulation upprätthålls med hjälp av intensivvård. Behandling som inte är meningsfull för patienten bör avbrytas av medicinska och etiska skäl. Respiratoravstängning sker här således utan föregående dödförklaring. Det innebär att patienten dödförklaras först efter det att cirkulationen upphört och man konstaterat hjärtstillestånd. I ett sådant fall har man möjlighet till diskussion med närstående i förväg och förberedelser för uttagningsoperation kan utföras före respiratoravstängning. I väntan på cirkulationsstillestånd och uttagsoperation utsätts organen dock för syrebrist och därmed mer eller mindre allvarlig skada. Förfarandet är därför aktuellt egentligen bara vid njurdonation och tillskottet till antalet donerade njurar mycket marginellt.
Xenotransplantation skulle teoretiskt sett helt eller delvis kunna avhjälpa bristen på organ för transplantation. Det förutsätter dock acceptans ur etisk synvinkel samt att man löser de biologiska problem som är förenade med metoden. För dagens och morgondagens patienter är således fortsatta ansträngningar att optimera tillgången på organ från människor av största vikt. Dessa ansträngningar får inte reduceras med hänvisning till en möjlig utveckling av xenotransplantation.
4.2 Allotransplantation - tidiga erfarenheter
Sporadiska försök att transplantera organ gjordes redan i början av detta sekel. Man lyckades då tekniskt överföra organ, bl.a. njure från en individ till en annan, men funktionen upphörde alltid inom någon vecka efter transplantationen. På 1940-talet fann man att detta sannolikt berodde på en s.k. immunologisk process, dvs. mottagaren utvecklade antikroppar mot transplantatet, som angrep detta och gjorde att det förstördes (rejekterades, avstöttes).
År 1948 beslöt man vid Peter Bent Brigham Hospital i Boston att satsa långsiktigt på att genomföra allogen organtransplantation. Det var ganska naturligt att först satsa på transplantation av just njurar. Dels var njuren ett parigt organ, dels var det relativt lätt rent tekniskt att transplantera. Dessutom fanns det ganska många unga patienter som dog i terminal uremi (urinförgiftning) på grund av kronisk glomerulonefrit, dvs. njurinflammation. För dessa patienter fanns ingen behandling, och prognosen var dystrare än vid de svåraste cancerformer. Möjlighet till njurdialys (behandling med konstgjord njure) kom visserligen i slutet av 1940-talet, men den kunde av tekniska skäl till en början bara användas under en begränsad tid av några veckor. Därför användes
80 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... SOU 1999:120
dialysbehandling till en början enbart på patienter vars njurskada man uppfattade som reversibel.
De första allogena njurtransplantationerna gjordes som experiment på patienter som var döende i uremi. Man visste av erfarenhet att transplantationen i bästa fall skulle vara framgångsrik endast under en högst begränsad tid, och därför inte till någon hjälp för den aktuelle patienten, men att den däremot borde kunna ge viktiga forskningsresultat som framtida patienter skulle kunna få nytta av. Verksamheten var på den tiden mycket omdiskuterad, men försvarades just med att den kunde ge viktiga upplysningar om varför transplantatets funktion upphörde. En förutsättning för att verksamheten skulle kunna accepteras var att patienten och de anhöriga var fullt informerade om dessa förutsättningar, att den medicinska vården sköttes på ett optimalt sätt, att varje fall studerades ingående för att få ut maximal information, och att denna information offentliggjordes. Beslutet att erbjuda patienten ett försök med njurtransplantation underlättades av att man ibland hade patienter vilkas njurskada först uppfattades som reversibel och varför de behandlades med dialys. Ibland återkom emellertid inte njurfunktionen som man räknat med. Man hade då bara två alternativ antingen avbryta dialyserna eller göra ett transplantationsförsök. Parallellt med dessa försök på människa gjordes djurförsök, varvid hunden var det vanligaste försöksdjuret.
En konsekvens av dessa transplantationsförsök var att man råkade få kontakt med ett par enäggiga tvillingar i 20-årsåldern, av vilka den ene var döende i kronisk urinförgiftning. Man hade då genom djurförsök lärt sig att rejektion inte uppkom vid transplantation mellan enäggiga tvillingar, och föreslog därför den friske tvillingen att donera sin ena njure till sin sjuke bror. Man visste naturligtvis inte med säkerhet hur ett sådant experiment skulle utfalla för någon av bröderna.
Efter stor tveksamhet genomfördes en transplantation av ena njuren från den friske till den sjuke tvillingen dagen före julaftonen 1954. Operationen resulterade i att den sjuke tvillingen återvann hälsan, samtidigt som den friske broderns hälsa inte påverkades negativt. Denna njurtransplantation, som belönades med Nobelpriset i medicin 1990, blev en stark stimulus till fortsatt forskningsarbete för att genomföra en allogen njurtransplantation, eftersom det var första gången man lyckats rädda en människa till livet med ett transplantationsingrepp. Men fortfarande var allogena njurtransplantationer en omöjlighet eftersom man inte visste hur man skulle påverka mottagarens immunförsvar.
De första försöken att påverka kroppens immunförsvar i samband med allogen njurtransplantation gjordes i Boston på 1950-talet. Man utnyttjade sig då av totalkroppsröntgenbestrålning, men hade stora svårigheter att anpassa dosen: antingen blev den för liten, varför organet
Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... 81
stöttes av, eller för stor, varigenom patienten dog i massiv infektion, mot vilken han inte hade något försvar. Omkring 1960 introducerades läkemedel som hämmade immunförsvaret. De första medlen var sådana som utvecklats för att hämma cancercellers tillväxt. Även om de farmakologiska medlen var mindre farliga att använda, och lättare att dosera, än totalkroppsröntgenbestrålning hade de stora biverkningsrisker och begränsad effektivitet. Från början av 1960-talet till början av 1990talet har emellertid resultaten av njurtransplantationer successivt förbättrats dels genom introduktion av nya och mindre svårstyrda läkemedel, dels genom ökad erfarenhet bland den personal som arbetar inom området. En koncentration av verksamheten till ett begränsat antal sjukhus där den visat sig framgångsrik har också bidragit till förbättrade resultat. År 1963 gjordes de första njurtransplantationerna i Sverige, först på Serafimerlasarettet därefter i Göteborg. Vid den tiden betraktades verksamheten allmänt som en "lyxkirurgi" förbunden med stora kostnader och osäkra resultat. Nu är situationen en annan. Njurtransplantation är det ojämförligt billigaste sättet att behandla terminal uremi, väsentligt billigare än kronisk dialys. Chansen för en njurtransplanterad att behålla sin njure med god livskvalitet i mer än fem år är nu mer än 75 %.
Under denna 30-årsperiod har också transplantation av hjärta och lever introducerats och kan nu ske med nästan lika stor framgång som njurtransplantation.
Framgångarna med allogena organtransplantationer är en av orsakerna till den brist på sådana organ, som nu blivit det största hindret för verksamheten.
Alternativ till utveckling av xenotransplantation 83
5 Alternativ till utveckling av xenotransplantation
5.1 Inledning
Xenotransplantation har framförts som en möjlighet att ge god tillgång på organ och annat levande biologiskt material för transplantationsändamål. Inför ett ställningstagande till vidare utveckling av xenotransplantation finns det anledning att värdera andra vägar och möjligheter att uppnå samma mål.
5.2 Preventiv medicin
En del av de sjukdomar som idag behöver behandlas med transplantation påverkas av livsstilsfaktorer såsom tobaksrökning, alkohol, kost och motion. Det är därför angeläget att med hälsoupplysning och andra åtgärder påverka dessa faktorer i positiv riktning. Att förändra beteendet för stora befolkningsgrupper är svårt och resultat ses först på lång sikt. Mot denna bakgrund torde inte en satsning på preventiv medicin påtagligt kunna minska transplantationsbehoven, åtminstone inte under överskådlig tid. Man måste också ha i åtanke att det endast är vissa sjukdomar som går att påverka med livsstilsfaktorer, t.ex. hjärtinfarkt och kronisk obstruktiv lungsjukdom, medan andra såsom glomerulonefrit drabbar patienter oberoende av livsstil.
5.3 Åtgärder för att öka tillgången på organ från människa
Arbete med att optimera antalet donatorer bedrivs kontinuerligt vid landets transplantationsenheter, av berörda patientföreningar och av Socialstyrelsen. Med ytterligare resurser är det inte osannolikt att något fler potentiella donatorer kan identifieras vid sjukhusen. Intensiv och återkommande information till allmänhet och utnyttjande av t.ex. TV skulle förmodligen göra inställningen till organdonation hos allmänheten
84 Alternativ till utveckling av xenotransplantation SOU 1999:120
mer positiv. Av medicinskt lämpade donatorer måste man i dag avstå från en tredjedel till hälften, då vederbörligt tillstånd inte föreligger. Frågan om ersättning till närstående vid organdonation har diskuterats inom Sverige och internationellt, men har inte bedömts vara en väg att gå för att öka donationsviljan. En lagändring så att organomhändertagande kan ske utan tillståndsinhämtande är teoretiskt möjligt, men en sådan ändring skulle också kunna leda till misstro mot sjukvården och ett ökat motstånd mot transplantationsverksamheten. Man skall också ha i åtanke att även gällande transplantationslag utsattes för en ifrågasättande debatt i anslutning till att den trädde i kraft 1996.
Även om samtliga medicinskt lämpade donatorer skulle kunna utnyttjas skulle det råda brist på organ för hjärttransplantation. Om transplantation med levande celler blir en framgångsrik behandlingsmöjlighet att bota diabetes respektive Parkinsons sjukdom blir antalet patienter som kan komma ifråga för transplantation mycket stort. Redan idag bromsas utvecklingen av bristande tillgång på donatorer.
Bristen på njurar för transplantation skulle kunna lösas genom ett ökat utnyttjande av levande donatorer. Man skulle då behöva söka donatorer i en vidare krets än bland patientens närstående. Ett utbrett sådant förfarande kan öka risken för oacceptabel ekonomisk ersättning till donatorn, och man kommer in på frågan om handel med organ. Detta är något som förbjuds i svensk transplantationslag och som fördöms även internationellt.
Under särskilda förhållanden kan organ tas tillvara också från människor som avlidit p.g.a. hjärtstillestånd. Förutsättningen är att den avlidne i direkt anslutning till hjärtstilleståndet undergår återupplivningsåtgärder med hjärtkompression och assisterad andning. Om återupplivningsåtgärderna misslyckas kan man med snabbt insatta åtgärder för att kyla njurar respektive lungor ta till vara dessa för transplantation. Kylning av lungor kräver endast ett mindre ingrepp med punktion av bröstkorgen och genomspolning av lungsäckarna med kall vätska. Denna genomspolning måste ske inom 60 minuter efter det att cirkulationen har avstannat. Ett projekt med syfte att ta tillvara lungor på detta sätt, för klinisk transplantation, har initierats i Lund.
För kylning av njurarna krävs en mindre operation med friläggning av pulsådern i ljumsken, så att man via denna kan föra upp en perfusionskateter i den stora kroppspulsådern. För att inte få bestående organskada behöver kylning påbörjas inom 20-30 minuter efter cirkulationsstilleståndet. Detta kräver en organisation med kort inställelsetid för inhämtande av medgivande enligt transplantationslagen samt för påbörjande av perfusion. Sådan organisation finns för njuromhändertagande på enstaka sjukhus i England, Holland, Spanien och USA. En mot-
Alternativ till utveckling av xenotransplantation 85
svarande försöksverksamhet i Sverige har diskuterats men vid den första bedömningen avvisats av etiska skäl.
Om man efter dödförklaringen vid hjärtstillestånd skulle återuppta cirkulationsunderstöd och syresättning av blodet skulle tidsfristen för tillståndsinhämtande och kylning av organen kunna förlängas till sannolikt flera timmar. Detta kräver idag uppkoppling till en hjärtlungmaskin, men utveckling pågår för att ta fram en apparat för extern hjärtmassage som samtidigt ger ventilation av lungorna. Med ett sådant förfarande skulle antalet donatorer för njure och lunga kanske kunna motsvara behovet och man skulle möjligen också kunna ta till vara lever och bukspottkörtel för organtransplantation eller för preparering och transplantation av levande celler. Detta är något som kräver en djupgående diskussion om etiken kring förfarandet.
Internationellt samarbete tas ofta upp som en möjlighet att lösa organbristen. Inom transplantationsverksamheten förekommer sedan lång tid väl etablerade internationella samarbeten. Problemet är att varje land har motsvarande brist på organ. Samarbetet löser därmed inte organbristen, utan används istället för att hitta lämplig donator till varje patient.
5.4 Konstgjorda organ
Dialysapparaten har ibland kallats den konstgjorda njuren. Det finns idag ingen utveckling som talar för att man skulle kunna åstadkomma en konstgjord njure som kan implanteras i kroppen på samma sätt som ett njurtransplantat.
Stort utvecklingsarbete har lagts ned på att åstadkomma ett konstgjort hjärta. Redan idag finns mekaniskt hjärtstöd i form av pumpsystem som opereras in i bröstkorgen (Heart-mate®). Detta hjärtstöd fungerar med hjälp av slangar som går ut genom kroppen och kopplas till en extern kompressor. Med hjälp av bärbara batterier kan patienten röra sig relativt fritt. Heart-mate används till hjärtsviktspatienter som inte omedelbart kan erbjudas ett hjärttransplantat. På så sätt kan patientens allmäntillstånd förbättras och patienten kan vänta på att ett hjärttransplantat blir tillgängligt. Patienter har framgångsrikt behandlats med Heart-mate i väntan på transplantation i över två år. Man har dock kunnat konstatera att transplantationsresultatet försämras efter längre tid med Heart-mate. Utveckling pågår med syfte att helt kunna implantera ett konstgjort hjärta.
86 Alternativ till utveckling av xenotransplantation SOU 1999:120
5.5 Mänskliga embryonala stamceller
En 1998 publicerad rapport visar att man fått embryonala stamceller att överleva och proliferera utan att differentieras vidare. Dessa stamceller kan sedan fås att utvecklas till olika specialiserade celler och i en möjlig framtid också till hela organ. Utgångspunkten har varit befruktade ägg som donerats av par som genomgått invitrofertilisering. En annan möjlighet är att utgå från testikelceller från aborterade pojkfoster. Tekniken väcker nya frågor av etisk och legal natur. Fortfarande återstår mycket forskning, men de framsteg som redan gjorts gör att man kan spekulera i framtida transplantationsmöjligheter. Till exempel skulle man kunna ta fram stamceller som en framtida mottagares immunsystem inte reagerar mot och sedan låta dessa celler specialiseras till en önskvärd funktion och sedan transplantera dem. Det skulle på så sätt kunna bli möjligt att transplantera mänskliga insulinproducerande
β -celler eller nervceller
utan att patienten behöver ta någon immunförsvarshämmande behandling. Man spekulerar också i möjligheten att kunna injicera nya hjärtmuskelceller för att reparera en skadad hjärtmuskel.
Trots all optimism framhåller ledande forskare att transplantationsmöjligheterna ännu är avlägsna. Ännu så länge vet man inte hur man skall få stamcellerna att bli specialiserade celler t.ex. hjärtmuskelceller. Att utveckla immunologiskt anpassade celler kräver ännu mer arbete. Ytterligare en rad svårigheter måste lösas innan man kan få cellerna att bilda strukturerade organ. Ändå framhålls det att det inte längre är science fiction utan man tror att man inom överskådlig tid kommer att uppleva att sjukdomar behandlas med teknik som bygger på stamceller.
5.6 Andra behandlingsmetoder
Utvecklingen inom sjukvården har medfört att man i ökande utsträckning kan hindra eller fördröja sjukdomsprocesser som leder till förlust av livsviktiga organs funktion. Till exempel kan man med intensiv blodsockerkontroll och behandling av högt blodtryck fördröja eller undvika njursvikt som komplikation till diabetes. Därmed uppnår man ett minskat transplantationsbehov. Å andra sidan har utvecklingen också inneburit att patienter som tidigare avlidit i sin sjukdom kan räddas till fortsatt liv men till priset av förlust av t.ex. njurfunktionen. Till exempel kan en operation vara livräddande men som komplikation ge en irreparabel njurskada.
Den framtida utvecklingen innebär med all sannolikhet nya behandlingsmöjligheter t.ex. gendiagnostik och genterapi. Inom överskådlig tid
Alternativ till utveckling av xenotransplantation 87
anses dock inte de medicinska framstegen innebära att behovet för behandling med transplantation upphör eller radikalt minskas.
Medicinska utgångspunkter 89
6 Medicinska utgångspunkter
6.1 Den immunologiska reaktionen vid xenotransplantation och möjligheter att påverka denna
Detta avsnitt om immunologiska reaktioner vid xenotransplantation inleds med en allmän beskrivning av immunförsvaret. Sedan diskuteras betydelsen av olika donator-mottagarkombinationer. Framställningen koncentreras därefter på immunreaktionerna vid transplantation av organ från gris till människa och olika möjligheter att påverka dessa. Transplantation av celler diskuteras separat. Avsnittet avslutas med en enkel sammanfattning.
6.1.1 Immunsystemets uppbyggnad
Immunsystemets förmåga att skilja ”själv” ( det friska kroppsegna) från ”icke-själv” (det främmande) ligger till grund för immunreaktionerna. Vårt immunförsvar torde i första hand ha utvecklats för att skydda vår kropp mot infektioner. Vid en transplantation kommer immunsystemet att i stället uppfatta den transplanterade vävnaden som en inkräktare som skall förgöras.
Människans immunsystem är uppbyggt av vita blodkroppar, antikroppar och komplement som cirkulerar i kroppen. Vissa celler ligger också förankrade i kroppens vävnader och t.ex. levern, mjälten, brässen, lymfkörtlarna och tarmslemhinnan innehåller stora mängder immunologiskt aktiva celler. De vita blodkropparna kan delas upp i undergrupper, var och en med sin specifika uppgift. Immunsystemets olika delar samverkar dock med varandra och en immunreaktion involverar vanligen flera av dess komponenter. Immunsystemet har beskrivits som ett nätverk av nätverk inbäddat i ett nätverk av nätverk.
Monocyter/makrofager tillhör de utvecklingsbiologiskt äldsta av de vita blodkropparna. Dessa celler är renhållningsceller som kan ”äta upp” inkräktare. Makrofagerna innehåller enzymer och giftiga ämnen som kan bryta ned och döda invaderande mikroorganismer. Makrofager spelar
90 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
dessutom genom utsöndring av signalproteiner, en central roll vid aktivering av andra celler i immunförsvaret.
En annan viktig celltyp är de s.k. korncellerna (granulocyterna). Dessa celler medverkar bl.a. vid vårt försvar mot bakterier. De lockas till infektionshärden av substanser som bildas där. Även korncellerna kan äta upp och döda bakterier genom att kemiskt slå sönder bakteriens hölje. De innehåller också väteperoxid och andra steriliserande substanser. Dessa ämnen förvaras i de korn i cellerna som har gett cellerna deras namn. Var utgörs av döda bakterier och kornceller.
Naturliga mördarceller ingår också bland immunförsvarets celler. Som framgår av namnet kan de döda andra celler. De naturliga mördarcellerna angriper celler som inte uttrycker individens egen vävnadstyp. Det kan röra sig om virusinfekterade eller tumöromvandlade celler.
Lymfocyterna är de utvecklingsbiologiskt yngsta cellerna i vårt immunförsvar. De kan delas in i T- och B-lymfocyter. T-lymfocyterna består av två undergrupper, hjälparceller och s.k. cytotoxiska (celldödande) T-celler. T-lymfocyten är immunsystemets spanarceller. Varje T-lymfocyt känner igen ett specifikt främmande ämne, ett s.k. antigen som uttrycks på ytan av infekterade eller främmande (=transplanterade) celler. Möter hjälparcellen sitt speciella antigen sänder den ut signalproteiner som aktiverar cytotoxiska T-celler och andra celler i immunförsvaret.
B-lymfocyten aktiveras av sådana signalproteiner. Den tillverkar då antikroppar, ett annat slags proteiner som liksom T-cellen känner igen och binder till ett enda främmande ämne. Varje B-lymfocyt tillverkar bara en sorts antikroppar. Antikroppen kan själv inte oskadliggöra en inkräktare men stimulerar bl.a. makrofager och kornceller att anfalla den mikroorganism dom fäst till. Antikroppar kan också destruera såväl bakterier som främmande celler genom att binda s.k. komplement.
Komplementet kan skada celler genom att slå hål på cellmembranen. Det cirkulerar i blodbanan i ett inaktivt förstadium men aktiveras när det binds till antikroppen. Komplement är alltså ett ospecifikt kemiskt stridsmedel och det är antikroppen som styr komplementreaktionen och ser till att endast främmande organismer anfalls.
Antikroppsreglerad komplementaktivering kallas för klassisk aktivering. Ibland kan också komplement aktiveras oberoende av antikroppar, s.k. alternativ aktivering. För att hindra skador på den egna organismen uttrycker våra celler komplementreglerande (= aktiveringshämmande) ämnen som blockerar komplementets cellskadande förmåga.
Medicinska utgångspunkter 91
6.1.2 Betydelsen av olika donatormottagarkombinationer
Transplantation av organ mellan två genetiskt olika individer resulterar i en immunreaktion som, om den inte behandlas, förstör det transplanterade organet. Immunreaktionens intensitet och karaktär påverkas av graden av olikhet mellan givare och mottagare. Följaktligen är reaktionen vid transplantation mellan två arter (xenotransplantation) vanligen kraftfullare men också annorlunda än den reaktion som ses vid transplantation mellan individer av samma art (allotransplantation).
Vid transplantation mellan två individer från samma art kan vi idag hämma immunförsvaret. Att matcha donator och mottagare, dvs. använda organ från donatorer vars vävnadstyp är så lik mottagaren som möjligt, minskar risken för avstötning. Om donator och mottagare är enäggstvillingar behövs ingen immunförsvarshämning men annars är matchning bara ett komplement till immunförsvarshämmande läkemedel.
Vid xenotransplantation skiljer man mellan konkordanta och diskordanta artkombinationer. Vid en konkordant transplantation är givare och mottagare av närbesläktade arter. Immunreaktionen är då mer lik den som ses vid transplantation inom en art. Avstötningsprocessen medieras initialt av de vita blodkropparna. Efter några dagar uppträder antikroppar som bildats som ett immunologiskt svar efter transplantationen, s.k. inducerade antikroppar. Även utan behandling tar det flera dagar innan transplantatet förstörs. Konventionella immunförsvarshämmande läkemedel som används vid allotransplantationer förlänger transplantatöverlevnaden. Exempel på konkordanta artkombinationer är mus-till-råtta och räv-till-hund.
De enda djur som är konkordanta med människan är vissa apor. I början av 60-talet gjordes enstaka transplantationer av organ från apa till människa. I ett fall fungerade transplantatet i hela 9 månader. När organ från människor blev tillgängliga i större omfattning upphörde dessa försök. Idag anses apor av flera skäl olämpliga som ursprungsdjur (se kapitel 7).
Vid en diskordant transplantation är givare och mottagare från mer avlägset besläktade arter. Transplantationen utlöser en mycket snabb och kraftfull immunreaktion som vanligen förstör det transplanterade organet inom minuter till timmar. Denna typ av reaktion benämns hyperakut avstötning. Grisen anses trots detta idag vara det lämpligaste ursprungsdjuret för klinisk xenotransplantation. Den fortsatta framställningen kommer därför att fokuseras på immunreaktionen vid diskordant xenotransplantation och framförallt vid transplantation från gris till människa.
92 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
Kunskapen om dessa immunreaktioner härrör sig bl.a. från laboratorieförsök där man blandat celler från gris och människa i provrör eller pumpat mänskligt blod genom grisorgan. För att studera hela den komplexa avstötningsreaktionen krävs dock transplantation till en levande individ. Den mest relevanta djurmodellen för att förutsäga immunreaktionen vid transplantation från gris till människa anses vara att transplantera grisorgan till vissa apor vanligen cynomolgusapa eller babian.
Enstaka försök att transplantera grisorgan till patienter har tidigare genomförts. Samtliga har misslyckats inom minuter till timmar. Grislevrar har också temporärt anslutits till patienters cirkulation utan att själva organet opererats in i patienten, s.k. extracorporeal perfusion. Avsikten har varit att temporärt behandla patienter med akut leversvikt. För att studera den immunologiska reaktionen har man bl.a. i Göteborg anslutit grisnjurar till dialyspatienter. I dessa fall var njuren placerad utanför kroppen och ansluten till blodomloppet via plastslangar.
Ett något större antal patienter har transplanterats med olika typer av celler från gris. Den immunologiska reaktionen vid celltransplantation skiljer sig delvis från den efter transplantation av hela organ och behandlas därför i ett separat avsnitt.
6.1.3 Den hyperakuta avstötningsprocessen
Transplantation av ett diskordant organ, exempelvis en grisnjure till en människa, resulterar i en hyperakut avstötning. Denna utlöses av antikroppar som finns i mottagarens blod som cirkulerar genom det transplanterade organet. Antikropparna fäster till främmande ämnen, s.k. gris antigen, på ytan av blodkärlens celler (endotelcellerna) och binder komplement som aktiveras och förstör endotelcellerna. Blödningar och blodproppar uppstår, cirkulationen upphör och organet dör.
En orsak till det snabba händelseförloppet är att mottagaren redan har antikroppar som är riktade mot transplantatet. Detta är typiskt för den diskordanta kombinationen. Antikropparna kallas naturliga eller preformerade antikroppar till skillnad från de inducerade antikropparna som bildas som svar på en immunisering, t.ex. en vaccination eller infektion.
Människan är diskordant i relation till de flesta djur utom den gamla världens apor och människoliknande apor som t.ex. babian och schimpans. Dessa apor saknar, liksom människan, förmågan att tillverka en sockermolekyl, det s.k. Galaktos
α 1,3Galaktos antigenet (fortsättnings-
vis förkortad Gal
α ). Gal α förekommer hos alla andra hittills undersökta
djur och även hos t.ex. bakterier. Alla djur som inte själva uttrycker
Medicinska utgångspunkter 93
Gal
α har istället antikroppar mot detta ämne. Cirka 90 % av människans naturliga anti-gris antikroppar är riktade just mot Gal α .
Ett annat exempel på naturliga antikroppar hos människa är de s.k. ABO antikropparna som är riktade mot främmande blodgrupper. Blodgruppsantigenerna är också kolhydratantigen och blodgrupp B antigenets kemiska struktur företer en stark likhet med det vid xenotransplantation viktiga Gal
α -antigenet. Blodgruppsantigenen finns inte
bara i blodet utan uttrycks på kroppens alla celler. Alla människor har antikroppar mot de blodgrupper som de själva inte tillhör. Detta innebär att en person med blodgrupp A har antikroppar mot blodgrupp B, en person med blodgrupp B har antikroppar mot blodgrupp A medan en person med blodgrupp O har antikroppar mot såväl A som B. En person med blodgrupp AB har däremot inga ABO-antikroppar utan kan i princip ta emot blod och organ från alla givare.
Hyperakut avstötning kan uppkomma även vid transplantation mellan två människor. Om en njure med blodgrupp A placeras i en mottagare med blodgrupp B kommer mottagarens naturliga antikroppar (riktade mot den främmande blodgruppen, i detta fall A) att orsaka en hyperakut avstötning. Vid kliniska transplantationer fördelas därför njurarna bl.a. med hänsyn till blodgrupp.
Det har emellertid visat sig möjligt att transplantera över blodgruppsgränserna. Detta fordrar att de naturliga antikropparna avlägsnas och att deras nybildning hämmas. Transplantatet kan då överleva och efter en tid inträder ett fenomen kallat ”ackomodation” (anpassning). Detta innebär att även om antikroppsnivån stiger uppstår inte någon hyperakut avstötning. Mekanismen för ackomodation är oklar. Förändringar i antikroppstyp, förändringar i antigenuttryck eller ökad motståndskraft hos organet har föreslagits. Motsvarande ackomodation torde även kunna uppkomma i samband med xenotransplantation och skulle i så fall begränsa behovet av att reducera de naturliga xenoantikropparna hos mottagaren under längre perioder.
6.1.4 Förebyggande av hyperakut avstötning
Den hyperakuta avstötningen kräver (vanligen) tre komponenter; ett främmande antigen, de naturliga antikropparna och komplement. Processen påverkas inte av konventionella immunförsvarshämmande läkemedel. Däremot har man med olika metoder för att ta bort eller blockera de naturliga antikropparna respektive ta bort eller reglera komplementet kunnat förhindra uppkomsten av hyperakut avstötning. Idag utvecklas också metoder för att minska antigenuttrycket i det transplanterade organet.
94 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
Antikropparna kan avlägsnas från blodet genom plasmaferes, ett
slags dialysliknande förfarande där plasma inklusive antikropparna avlägsnas från blodet. Ett modernare och skonsammare sätt är s.k. immunabsorption varvid enbart de naturliga antikropparna avlägsnas och resten av plasman återförs till patienten. Båda metoderna har endast en temporär effekt eftersom nya antikroppar bildas fortlöpande. Därför ges samtidigt läkemedel för att hämma de antikroppsbildande Blymfocyterna. Effekten brukar dock vara partiell och det är svårt att under en längre tid använda dessa metoder utan att patienten utsätts för biverkningar framförallt i form av ökad infektionskänslighet.
En alternativ möjlighet är att blockera de naturliga antikropparna i blodbanan. De antikroppar som framförallt är aktuella vid transplantation från gris till människa är riktade mot sockerstrukturen Gal
α . Om
motsvarande socker tillförs till mottagaren före transplantationen binds antikropparna till sockret och de kan då inte initiera någon immunreaktion i det transplanterade organet. Metoden har prövats på apor och visats förhindra hyperakut avstötning. Behandlingen har dock haft en del biverkningar och studierna har också begränsats av bristande tillgång på de aktuella sockermolekylerna. Eventuellt kan metoden komma till användning för att blockera de små mängder antikroppar som finns kvar efter en immunabsorption.
Komplementet har sedan länge kunnat inaktiveras genom att mot-
tagaren tillförs ett ormgift (cobra venom factor). Metoden är effektiv vid experimentella studier men kan endast användas under kortare tid och torde, på grund av biverkningar, inte bli aktuell på människa. Ett modernare sätt är istället att tillföra ämnen som binder till och blockerar komplementet, t.ex. s.k. komplementreceptorer. Dessa ämnen förekommer naturligt i kroppen men kan idag framställas i stora mängder med genteknik och sedan tillföras i överskott. Ett problem är då att allt komplement i kroppen påverkas vilket även hämmar mottagarens försvar mot infektioner.
Ny teknik erbjuder nu möjlighet att reglera komplementet endast i det transplanterade organet. Grisorganets celler uttrycker redan ämnen som motverkar komplementaktivering men dessa s.k. komplementreglerare hämmar endast griskomplement. I bl.a. Cambridge i England har man framställt transgena grisar som uttrycker mänskliga komplementreglerare (DAF, MCP och CD59). Dessa proteiner motverkar aktivering av mänskligt komplement i det transplanterade organet men lämnar resten av mottagarens komplementfunktion intakt. När organ (njurar eller hjärtan) från normala grisar transplanteras till apor förstörs transplantaten vanligen inom timmar. Om man istället använder organ från grisar som är transgena för mänskligt DAF uppstår inte någon hyperakut avstötning och organen kan överleva i flera dagar. Om aporna
Medicinska utgångspunkter 95
behandlas med immunförsvarshämmande läkemedel påverkades även de senare faserna av avstötningsprocessen och grisorganen fungerar i vissa fall i flera månader. Organ från DAF-transgena grisar anses för närvarande vara det bästa sättet att förhindra hyperakut avstötning vid framtida kliniska transplantationer.
Antigenet är den primära faktorn i den hyperakuta avstötningen. Om
organet inte uttrycker några främmande antigen utlöses ingen immunreaktion. Antigenets betydelse bekräftas även i de ovan beskrivna Cambridgestudierna. Hos enstaka apor som transplanterats med organ från vanliga icke-transgena grisar uteblev den förväntade hyperakuta avstötningen. De grisar som organen tagits från visade sig spontant ha mycket låga mängder av Gal
α på cellernas yta. Det lägre uttrycket av
dessa antigen på griscellerna förlångsammade avstötningen och organet överlevde någon dag istället för endast minuter till timmar.
Gal
α -antigenet tillverkas av enzymet galaktosyltransferas. Om genen
för galaktosyltransferas kunde avlägsnas skulle Gal
α -produktionen
upphöra. Organ från sådana grisar kan förväntas ge upphov till en mindre våldsam immunologisk reaktion. Tekniken att avlägsna gener (s.k. knock-out teknik) fungerar på mus men är dock ännu inte tillgänglig för gris.
Försök pågår även att med genteknik hämma grisens tillverkning av Gal
α så att andra, för människan icke-artfrämmande, socker tillverkas istället. Dock krävs sannolikt en mycket kraftig reduktion av Gal α produktionen för att minska transplantatets immunstimulerande effekter. Den stora fördelen med att minska antigenuttrycket är dock att även de senare delarna av avstötningsprocessen kan påverkas.
6.1.5 Senare faser av avstötningen efter diskordant xenotransplantation
I djurförsök är det idag möjligt att förhindra uppkomsten av hyperakut avstötning. Därigenom har även senare delar av avstötningsförloppet kunnat studeras. Inom de första dygnen initieras en s.k. fördröjd (även benämnd akut vaskulär) xenoavstötning. Även i denna fas aktiverar antikropparna komplement men förloppet är långsammare än vid hyperakut avstötning. Samtidigt invaderas transplantatet också av naturliga mördarceller och, åtminstone i vissa djurmodeller, av makrofager. Tlymfocyter som är de viktigaste cellerna vid transplantation mellan två människor förefaller däremot inte delta. De vita blodkropparna angriper transplantatet vilket resulterar i inflammation i det transplanterade organet. De vita blodkropparna producerar också signalsubstanser som tillsammans med antikroppar och komplement leder till förändringar i de
96 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
celler som utkläder transplantatets blodkärl, s.k. endotelcellsaktivering och minskar kärlets skydd mot blodproppar. Fibrin och blodplättar ansamlas och leder till proppbildning. Endotelcellsaktiveringen medför också ökad genomsläpplighet i kärlväggen och eventuellt även apoptos, ett slags cellens självmord. Den fördröjda xenoavstötningen anses idag vara det stora hindret för diskordant xenotransplantation.
Om fördröjd avstötning kan förhindras bör även en T-cellsförmedlad reaktion som mera liknar den avstötning som ses vid transplantation mellan två människor uppkomma. Detta s.k. inducerade immunsvar involverar också antikroppar som producerats som ett svar på transplantationen (till skillnad från de naturliga antikropparna som finns redan vid transplantationen). Man vet från provrörsförsök att mänskliga T-celler kan reagera mot celler från djur. Detta fenomen är dock hittills sparsamt studerat i djurmodeller men man förmodar att den immunförsvarshämmande behandling som används kliniskt idag kommer att vara effektiv även mot xenoavstötning som beror på T-lymfocyter.
Kronisk avstötning är idag den viktigaste orsaken till att patienter förlorar sitt transplanterade organ. Denna process leder till förträngning av blodkärlen och bindvävsomvandling av transplantatet. Den kroniska avstötningen påverkas inte bara av immunologiska faktorer utan även av ämnesomsättningsfaktorer som höga blodfetter och blodtryck. Effektiv behandling saknas. Även långtidsöverlevande xenotransplantat torde kunna utveckla kronisk avstötning. Kronisk avstötning efter xenotransplantation är dock av naturliga skäl hittills föga studerad.
6.1.6 Förebyggande av fördröjd xenoavstötning
En rad olika åtgärder har föreslagits för att hämma den fördröjda xenoavstötningen. Vissa studeras redan i apmodeller, andra testas fortfarande i provrörsförsök. Att stoppa denna reaktion enbart genom att hämma mottagarens immunsystem riskerar att ge oacceptabla biverkningar, bl.a. en uttalad infektionskänslighet. Sannolikt kommer framtidens grisar att ha tillförts flera nya gener vilka kodar för ämnen som minskar även de senare faserna av avstötningsreaktionen och sådana grisar är redan under utveckling. Flera av de åtgärder som föreslagits för att hämma den hyperakuta avstötningen har effekt även på de senare delarna av avstötningsförloppet och återkommer därför i detta avsnitt.
Minskat antigenuttryck dvs. att reducera grisorganets uttryck av
ämnen som upplevs som främmande av mottagarens immunförsvar är ett lovande sätt att hämma alla faser av avstötningsprocessen Även om Gal
α antigenet kan tas bort helt, som beskrivits i avsnittet om hyperakut avstötning, torde dock andra socker- och proteinmolekyler hos grisen att
Medicinska utgångspunkter 97
upplevas som främmande och utlösa åtminstone ett inducerat immunsvar.
Hämning av antikroppar och komplement på det sätt som beskrivits
vid hyperakut rejektion torde påverka även den fördröjda xenoavstötningen. Vissa forskare anser dock att fördröjd xenoavstötning kan uppkomma även utan medverkan av antikroppar och komplement.
Hämning av endotelcellsaktivering anses vara ett lovande sätt att
hämma den fördröjda avstötningen. Man försöker nu att med genteknik öka uttrycket av de signalproteiner i cellen som motverkar en aktivering. Endotelcellens motståndskraft kan också ökas genom introduktion av s.k. skyddande gener som motverkar såväl aktivering som celldöd.
Idag tillgänglig farmakologisk immunförsvarshämmande behandling kan åtminstone delvis hämma även den fördröjda xenoavstötningen
vid transplantation av grisorgan till apa. Det krävs dock en kraftig immunförsvarshämning och det är tveksamt om dessa läkemedelskombinationer kan användas kliniskt. Nya läkemedel och läkemedelskombinationer studeras för att hitta behandlingar med mer selektiva effekter. Målet är att hitta läkemedel som hämmar de delar av immunsystemet som reagerar vid xenoavstötning men lämnar övriga delar av immunförsvaret intakt.
Biologisk hämning av immunreaktionen: Vissa vävnader i kroppen
uttrycker naturligt ämnen som hämmar immunreaktionen, exempelvis uttrycker vissa av testikelns celler ett ämne, Fas-ligand, som hämmar Tceller. Med genteknik skulle t.ex. en grisnjure kunna fås att uttrycka motsvarande ämnen. På så sätt skulle avstötningsreaktionen hämmas lokalt i det transplanterade utan att mottagarens immunförsvar mot t.ex. infektioner påverkas.
Induktion av tolerans, dvs. att förbehandla mottagaren så att immun-
systemet inte upplever det transplanterade organet som främmande har också föreslagits. Vid tolerans uppstår ingen avstötningsreaktion. Tolerans kan idag uppnås inför allotransplantation genom medikamentell förbehandling, strålbehandling och överföring av donatorns benmärg till mottagaren. Vid xenotransplantation har tolerans hittills uppnåtts endast i mus- och råttmodeller. Toleransinduktion medför en omfattande behandling och anses för närvarande inte indicerat vid allotransplantation. Om toleransinduktion kommer att vara möjlig och lämplig vid xenotransplantation är idag osäkert.
98 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
6.1.7 Immunreaktionen vid transplantation av celler från djur till människa
Immunreaktionen vid transplantation av celler skiljer sig från den som ses efter transplantation av ett helt organ. Vid organtranplantation ansluts organets blodkärl till mottagarens cirkulation. Mottagarens blod kommer då i direkt kontakt med transplantatet och såväl den hyperakuta som den fördröjda xenoavstötningen utspelas huvudsakligen i transplantatets blodkärl. Vid celltransplantation innehåller transplantatet inga blodkärl utan cellerna injiceras på lämplig plats och så småningom växer
mottagarens kärlsystem in i transplantatet. Följaktligen finns inga
främmande blodkärl som kan angripas av avstötningsreaktionen.
Placeringen av transplantatet påverkar också immunreaktionen. Om celltransplantatet injiceras i blodet blir den tidiga immunreaktionen sannolikt starkare. Om transplantatet istället placeras under t.ex. njurkapseln undviks direkt kontakt med blodet och den tidiga immunreaktionen mildras. Vissa vävnader har dessutom egenskaper som minskar den lokala immunologiska reaktiviteten. Exempel på sådana vävnader är hjärnan och testikeln.
Det är idag omdiskuterat om någon hyperakut avstötning uppstår efter diskordant celltransplantation. Erfarenheter från xenotransplantation av insulinproducerande celler (Langerhanska öar) tyder på att antikroppar och komplement binder till de transplanterade cellerna men orsakar mindre skador än vid organtransplantation. Kornceller och makrofager infiltrerar också tidigt transplantatet och kan förstöra en del av cellerna. Det är dock klart att delar av transplantatet även utan behandling överlever de första dagarna. När insulinproducerande celler från icke-transgena grisfoster transplanterades till patienter hade 5 av 10 patienter tecken på överlevande celler under perioder varierande mellan 3 veckor och 14 månader. Alla patienterna var njurtransplanterade och stod på immunförsvarshämmande medicinering men ingen behandling gavs för att avlägsna antikroppar eller hämma komplement. Patienterna hade, som förväntat, naturliga antikroppar mot gris vid transplantationen och alla utvecklade också stigande nivåer av antikroppar riktade mot gris inom två veckor efter celltransplantationen.
Vid transplantation av nervceller placeras cellerna i hjärnan. Immunreaktionen i hjärnan skiljer sig principiellt inte från denna i övriga kroppen. Den förmedlas av vita blodkroppar, antikroppar och komplement, men lokalt i hjärnan är immunreaktionen svagare. Hjärnan har få immunologiskt aktiva celler och är skild från blodet genom blodhjärnbarriären som immunförsvarets celler har svårt att forcera. Även andra faktorer bidrar, bl.a. producerar hjärnans stödjeceller ämnen som
Medicinska utgångspunkter 99
dämpar avstötningsreaktioner. Allogena nervcellstransplantat kan överleva utan någon permanent immunförsvarshämmande behandling medan grisnervceller transplanterade till råtta förefaller skyddas från avstötning av läkemedel som idag är i kliniskt bruk. Ett mindre antal celler skall också ha överlevt hos de patienter i Boston som transplanterats med nervceller från grisfoster. Dessa patienter fick antingen en måttlig dos immunförsvarshämmande läkemedel (cyclosporin) alternativt förbehandlades cellerna (med temporärt täckande antikroppar) för att upplevas som mindre främmande.
6.1.8 Hämning av avstötning vid cellulär xenotransplantation
Den behandling som krävs för att hämma avstötningen av ett celltransplantat från djur transplanterat till människa varierar bl.a. beroende på vilka celler som transplanteras, om dessa förbehandlats eller inkapslats och på var i kroppen transplantatet placeras. Flertalet av de strategier som diskuterats för att hämma avstötningen av grisorgan bör dock ha betydelse även vid transplantation av celler.
Minskat antigenuttryck dvs. att reducera cellernas uttryck av ämnen
som upplevs som främmande av mottagarens immunförsvar torde hämma alla faser av avstötningsprocessen även vid celltransplantation.
Hämning av antikroppar och komplement förefaller vara mindre
viktigt vid diskordant celltransplantation än vid organtransplantation. Vi vet att människans antikroppar och komplement inte direkt dödar hela transplantatet vid t.ex. transplantation av insulinproducerande celler från gris. Dock verkar en del av cellerna skadas och antikroppar och komplement kan också bidra till att aktivera andra delar av immunförsvaret. Sannolikt kan användning av grisar som uttrycker humana komplementreglerande molekyler vara av värde även vid celltransplantation.
Idag tillgänglig farmakologisk immunförsvarshämmande behandling kan framgångsrikt hämma avstötningsprocessen i flera månader
efter transplantation av insulinproducerande celler eller nervceller från gris till råtta. Studier pågår även i apmodeller. Även vid cellulär xenotransplantation studeras nya läkemedel och läkemedelskombinationer för att hitta sätt att mer selektivt hämma avstötningen.
Biologisk hämning av immunreaktionen: Som nämnts ovan uttrycker
vissa celler spontant immunförsvarshämmande ämnen. Vid celltransplantation kan transplantatet blandas med sådana celler för att lokalt hämma avstötningen. En annan möjlighet vore att med genteknik få själva transplantatet att uttrycka sådana ämnen.
100 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
Induktion av tolerans, dvs. att förbehandla mottagaren så att immun-
systemet inte upplever det de transplanterade griscellerna som främmande, fungerar idag endast på möss. Att toleransinduktion skulle bedömas lämplig vid cellulär xenotransplantation ter sig idag mindre sannolikt såväl med tanke på indikationerna för celltransplantation (invalidiserande men vanligen inte akut livshotande åkommor) som de alternativa möjligheter som föreligger för att hämma reaktionen mot cellulära xenotransplantat.
Förbehandling av transplantat: Vid transplantation av celler före-
ligger speciella möjligheter att minska immunreaktionen. Celler kan odlas under flera dagar före transplantationen. Under denna period kan transplantatet förbehandlas för att minska den stimulerande effekten på immunsystemet, t.ex. genom att vissa celltyper i transplantatet avlägsnas. Gener som kodar för skyddande ämnen skulle också kunna tillföras under odlingsfasen.
Inkapsling: Cellulära transplantat kan också inneslutas i porösa
membran som släpper igenom näringsämnen och syrgas men stänger ute immunförsvarets celler. Dessa plast- eller gelkapslar skyddar i sig allotransplantat men vid xenotransplantation är immunreaktionen kraftigare och sannolikt behöver inkapslingen kombineras med immunförsvarshämmande behandling. Problem föreligger fortfarande med dessa kapslars vävnadsvänlighet. Om ärrvävnad utvecklas runt membrankapseln minskar näringstillförseln och transplantatet dör.
Transplantation till immunologiskt priviligierade platser i kroppen:
Det immunologiska förloppet påverkas också av var celltransplantatet injiceras. Hjärnan och ryggmärgen är ett exempel på vävnader med låg immunologisk reaktivitet. Andra exempel är testikeln och ögat.
Som framgår ovan föreligger en rad möjligheter att hämma avstötningen av celltransplantat. Sannolikt behöver en kombination av åtgärder användas. Vävnader från transgena grisar i kombination med immunförsvarshämmande behandling av mottagaren kan vara en möjlighet. Ett annat exempel är de binjureceller från kalv som transplanterats till cancerpatienter med svår smärta. I denna studie kombinerades inkapsling av cellerna i en plastkapsel med placering på en immunologiskt lågreaktiv plats, ryggmärgskanalen. Studieresultaten är ännu inte publicerade.
Medicinska utgångspunkter 101
6.1.9 Sammanfattande kommentarer
Immunreaktionen vid transplantation från djur till människa är annorlunda och vanligen kraftfullare än den vid transplantation mellan två människor. Inmmunreaktionens karaktär påverkas av vilken art som används som ursprungsdjur. Ur immunologisk synvinkel skulle med människan närbesläktade apor vara de lämpligaste ursprungsdjuren. Baserat på tillgänglighet, smittrisker m.m. anses idag istället grisen vara att föredra. Denna översikt fokuserar därför på den immunreaktion som kan förväntas vid transplantation av grisorgan till människa.
Immunreaktionens första fas, den s.k. hyperakuta avstötningen är en kraftfull immunologisk process som kan förstöra t.ex. en grisnjure inom minuter till timmar. Processen utlöses av att antikroppar i mottagarens blod fäster till främmande ämnen i det transplanterade organets blodkärl. Antikropparna binder sedan komplement - ett immunsystemets kemiska vapen som cirkulerar i blodet i inaktiv form men aktiveras vid bindning till antikroppar. Processen skadar blodkärlen och ger upphov till blödningar och proppbildning som leder till att blodcirkulationen upphör och njuren dör.
En orsak till det snabba händelseförloppet är att människan redan före transplantationen har antikroppar riktade mot gris. Huvuddelen av dessa antikroppar är riktade mot en speciell sockerstruktur på ytan av grisens celler benämnd Galaktos
α 1,3Galaktos (härefter förkortad Gal α ).
Vissa apor har också, liksom människan, antikroppar riktade mot Gal
α .
Därför kan hyperakut avstötning och andra immunologiska effekterna av Gal
α studeras genom transplantation av grisorgan till sådana apor. Den hyperakuta avstötningen påverkas inte av konventionella immunförsvarshämmande läkemedel. Däremot kan man förhindra hyperakut avstötning genom att ta bort eller blockera antikropparna eller komplementet. En faktor som bidrar till den hyperakuta avstötningen är artspecificiteten hos de reglerande ämnen som hindrar komplementet att skada den individens egna celler. Detta innebär att de komplementreglerande molekyler som finns i grisnjuren inte fungerar mot komplementet i mänskligt blod. Idag finns grisar som tillförts gener för mänskliga komplementreglerare, t.ex. mänskligt DAF (decay accelerating factor). Om organ från sådana DAF-transgena grisar transplanteras till apa sker ingen hyperakut avstötning.
Man försöker också med genteknik framställa grisar som inte har Gal
α på sina cellytor. Grisorganen skulle då upplevas som mindre främmande, något som inte bara skulle kunna bidra till att förhindra hyperakut avstötning utan också mildra de senare faserna i avstötningsprocessen.
102 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
Om hyperakut avstötning förhindras uppträder inom något dygn en reaktion som kallas fördröjd xenoavstötning. I denna fas deltar såväl vita blodkroppar som antikroppar och komplement. Även denna immunreaktion angriper i första hand det transplanterade organets blodkärl och ger förändringar i de celler (endotel) som täcker kärlens insida. Denna s.k. endotelcellsaktivering leder bl.a. till att kärlets skydd mot blodproppsbildning försämras. Blodproppar och kärlspasm gör att blodcirkulationen minskar. Cellangreppet ger inflammation och försämrad funktion i hela organet som gradvis förstörs. Den fördröjda xenoavstötningen anses idag vara det stora hindret för transplantation av grisorgan till människa.
Nästa steg i avstötningsförloppet utgörs av det inducerade immunsvaret som omfattar dels en cellulär immunreaktion dels antikroppar som producerats som ett svar på transplantationen (till skillnad från de antikroppar som finns redan vid transplantationen). Liknande immunologiska reaktioner uppstår även vid transplantation mellan två människor och det är ännu oklart om denna del av immunreaktionen är påtagligt annorlunda än vid xenotransplantation.
Transgena grisorgan har ännu inte transplanterats till människa. Ett mindre antal transgena grislevrar har dock utanför kroppen temporärt anslutits till patienters cirkulation men någon redogörelse för den immunologiska reaktionen har ännu inte publicerats. Organ från transgena grisar utvärderas däremot genom djurexperimentella studier. Om grisorgan som uttrycker humant DAF transplanteras till apor uppstår ingen hyperakut avstötning. Det anses sannolikt, men är ännu inte visat, att samma skydd mot hyperakut avstötning kommer att ses även hos människa. Om apan dessutom behandlas med immunförsvarshämmande läkemedel kan organen överleva i flera veckor till månader. Detta innebär att inte bara den hyperakuta avstötningen utan också de senare faserna av avstötningsförloppet har hämmats. De läkemedelskombinationer som används ger dock en hel del biverkningar och det är tveksamt om de är lämpliga för klinisk användning. Man söker därför efter nya läkemedel som mer specifikt hämmar de delar av immunförsvaret som deltar i avstötningsprocessen.
För att ytterligare reducera immunreaktionen och minska behovet av immunförsvarshämmande läkemedel utvecklas nu grisar som är transgena för gener som styr flera faktorer. Exempelvis försöker man på detta sätt minska det transplanterade organets uttryck av främmande ämnen, öka dess motståndskraft mot immunangrepp och t.o.m. låta det transplanterade organet uttrycka ämnen som dödar vissa celler i mottagarens immunförsvar. Sådana förändringar av det transplanterade organet skulle minska behovet av en generell hämning av mottagarens
Medicinska utgångspunkter 103
immunsystem och därigenom minska risken för allvarliga biverkningar hos patienterna.
Immunreaktionen vid transplantation av grisceller förefaller åtminstone initialt mindre våldsam än den vid organtransplantation. Ett celltransplantat innehåller inga blodkärl som kan angripas vid den hyperakuta avstötningen. Avstötningen förmedlas i första hand av de vita blodkropparna medan antikroppar och komplement förefaller spela en mindre roll. Även utan behandling överlever åtminstone en del av cellerna de första dagarna. Fem av de tio svenska patienter som transplanterades med insulinproducerande celler från gris hade överlevande celler mellan 3 veckor och 14 månader efter transplantationerna. Visserligen var dessa patienter tidigare njurtransplanterade och erhöll immunförsvarshämmande läkemedel men ingen extra behandling gavs för att blockera eller avlägsna antikroppar eller komplement.
Celltransplantat erbjuder också speciella möjligheter att förebygga avstötning som inte finns vid transplantation av hela organ. Vissa celltransplantat kan förbehandlas i odling eller placeras i kapslar för att minska immunreaktionen. Andra, som nervcellstransplantaten vid Parkinsons sjukdom, placeras i hjärnan, en vävnad med låg immunologisk reaktivitet. Vid de flesta celltransplantationer kommer mottagarens immunförsvar ändå att behöva hämmas. Ovanstående metoder reducerar dock behovet av immunförsvarshämmande mediciner och därigenom minskar biverkningsriskerna.
Cellulär xenotransplantation leder idag den kliniska utvecklingen. Transplantation av nervceller från gris studeras på patienter med bl.a. Parkinsons sjukdom och inkapslade binjureceller från kalv har placerats i ryggmärgskanalen för att lindra smärta hos cancersjuka patienter. Insulinproducerande celler har transplanterats till patienter med diabetes. I ett antal fall har överlevande celler påvisats flera månader upptill ett år efter transplantationen. Däremot har man ännu inte kunnat påvisa några större effekter på patienternas symptom. Hittills har vanliga grisar använts som ursprungsdjur men i framtiden torde transgena grisar kunna bidra till att förbättra resultaten även vid celltransplantation.
104 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
6.2 Fysiologiska särdrag hos gris som kan ha betydelse vid xenotransplantation
6.2.1 Inledning
Inför framtidsutsikterna att transplantera från djur till människa måste olika organs och vävnaders funktion och inbördes samspel diskuteras eftersom dessa kan förväntas fungera annorlunda i en artfrämmande miljö. Vi vill understryka vikten av att artskillnader inom fysiologiska regleringssystem beaktas och undersöks på ett adekvat sätt.
Avsnittet har fokuserats på jämförelser mellan grisens och människans fysiologi. Flera skäl har lett fram till att gris för närvarande anses vara det lämpligaste ursprungsdjuret. Infektionsrisken bedöms vara mindre mellan gris och människa än mellan apa och människa. Grisens organfunktioner liknar i många avseenden människans. Grisen är förhållandevis enkel att föda upp, den har kort dräktighetstid och föder många ungar. Detta underlättar den genetiska modifiering av grisen som måste göras för att minska avstötningsreaktioner. Vid vissa typer av celltransplantation kan dock även andra djurslag komma ifråga. Apa bedöms inte vara aktuell som ursprungsdjur främst av etiska skäl och smittriskerna. Däremot bedöms de vara nödvändiga som mottagardjur i vissa försök (se kapitel 7 och kapitel 18).
Celler (från bukspottskörtel, hjärna och binjurar) transplanteras redan nu i liten skala från djur till människor. Transplantation av enstaka celler är fysiologiskt mindre komplicerat och här finns redan idag relativt stora experimentella erfarenheter som visar att cellerna kan fungera efter transplantation till en annan art. Ett organ däremot, innehåller många celltyper och har ett komplicerat samspel med kroppens övriga vävnader. Försök med organtransplantation från apa till människa har gjorts, men oftast har organen snabbt stötts bort. I försök där organ från genmodifierade grisar transplanterats till apa har organen i några fall fungerat under veckor till månader, vilket tyder på att organen åtminstone till en början kan fungera i en främmande art. De mest aktuella organen för framtida xenotransplantation är njure och hjärta. Lunga kan eventuellt också bli aktuell, medan lever troligen endast kommer att användas kortvarigt under den tid en mänsklig donator inväntas eller den egna levern återhämtat sig.
Medicinska utgångspunkter 105
6.2.2 Tamgrisens egenskaper
Gris hålls huvudsakligen för livsmedelsproduktion, medan ett förhållandevis litet antal används i biomedicinsk forskning. I båda fallen har målinriktad avel skett. Inom animalieproduktionen vill man ha snabb tillväxt, lagom fettansättning och minsta möjliga foderåtgång. Inom biomedicinsk forskning vill man få fram vissa egenskaper för att studera olika mänskliga åkommor (t.ex. åderförkalkning). Detta har lett till att ett stort antal raser utvecklats, var och en med specifika egenskaper. S.k. minigrisar når en kroppsvikt om högst ca 100 kg medan fullvuxna djur inom raser som Yorkshire eller Svensk lantras kan väga upp mot ca 400 kg. De senare når 70 kgs kroppssvikt inom 5-6 månader. Vissa anser därför att minigrisar kan vara lämpliga som ursprungsdjur, men den grad av inavel som krävts för att åstadkomma dem har inneburit genetiska förändringar som kan vara negativa i detta sammanhang. Inte heller andra grisraser är emellertid fria från sjukdomsgener, vilket medfört att det finns kommersiella analysmetoder för att t.ex. testa anlag för Malign Hypertermi (=sjuklig benägenhet för värmeslag; också kallad ”halothangen”; finns framför allt i rasen Pietrin, men också i Yorkshire och Svenska lantras) och RN-genen (=sjuklig ansamling av glykogen i muskler; framför allt inom rasen Hampshire).
Grisens genom håller på att kartläggas, men arbetet är långt ifrån slutfört. Det finns dock minst en katalog tillgänglig på Internet, som listar medfödda egenskaper och sjukdomar hos gris där bl.a. hjärtsjukdomar är av intresse i detta sammanhang. Vi vet att genmodifiering av ursprungsdjurens immunologiska system behövs för att minska immunreaktiviteten hos människan. Ytterligare genmodifieringar kan i vissa fall vara nödvändiga för att den artfrämmande vävnaden skall fungera tillfredsställande i människan och kunskaper om grisens genom kan här underlätta. Genmodifiering av möss fungerar förhållandevis bra i jämförelse med de försök som gjorts på större djur. Grisar som fått en human tillväxtgen har t.ex. fått svåra ledbesvär. Å andra sidan mår de grisar, vilka försetts med en mänsklig gen som skyddar mot hyperakut avstötning, alldeles utmärkt. Eftersom effekterna av genmodifieringar är svåra att förutse måste djuren ägnas särskild uppmärksamhet och beredskap finnas för att förhindra lidande (se kapitel 7 och 10 ).
106 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
6.2.3 Allmän fysiologi
Både den yttre och inre miljön förändras ständigt och för att bibehålla hälsan måste vi ha många väl fungerande regleringssystem som justerar obalanser och håller den inre miljön nära nog konstant. Det fysiologiska samspelet mellan kroppens olika organ sker i huvudsak på två sätt: genom nervsystem och hormoner. Inre organ styrs av de sympatiska och parasympatiska grenarna av det autonoma nervsystemet. I samband med transplantation skärs alla nervgrenar av, men organen kan fungera tillfredsställande ändå. Detta har övertygande visats genom allotransplantationer, som idag är klinisk rutin. Sannolikt beror detta delvis på att det sympatiska nervsystemets kemiska budbärare noradrenalin och dess systersubstans adrenalin kan frisättas från binjuremärgen och sedan via blodet direkt påverka organen.
Hormoner kan kemiskt huvudsakligen höra till substanser som härstammar från kolesterol, s.k. steriodhormonerna (dit hör könshormoner och binjurebarkshormoner), eller byggas upp av aminosyror. Steroidhormoner har i stort sett samma kemiska uppbyggnad hos djur som hos människor, men däremot skiljer sig blodkoncentrationerna åt mellan arterna. Hormoner och hormonreceptorer som består av proteiner är oftast artspecifika. Detta innebär att ett hormon som produceras i ett artfrämmande organ kanske inte kan koppla ihop sig med receptorn hos mottagardjuret och då uteblir den förväntade effekten.
Strukturskillnader kan också medföra att hormoner producerade av den transplanterade vävnaden kan vara antigena och utlösa en immunreaktion hos mottagaren med produktion av antikroppar som försämrar eller förhindrar hormonets effekter. Ett transplanterat organ medför också immunceller. Dessa har en begränsad livslängd men kan åtminstone under den första tiden efter transplantationen reagera mot mottagarens artspecifika hormoner - en slags transplantat-kontra-värd reaktion.
En aktuell fråga är storlek och ålder på det organ som skall transplanteras. En individs tillväxt styrs av genetiska och hormonella faktorer samt mängd och sammansättning på födan. Grisar som är aktuella för organtransplantation väger mellan 50-100 kg, vilket innebär att de är i snabb tillväxt och vanligen ännu inte könsmogna. Det är idag oklart om grisorgan kommer att fortsätta växa efter transplantation till människa.
Hormoner med direkt inflytande på tillväxten är tillväxthormon, sköldkörtelhormoner, könshormoner, binjurebarkshormoner samt insulin. Den kemiska strukturen hos könshormoner, binjurebarkshormoner och sköldkörtelhormoner skiljer sig inte mellan gris och människa. Insulinets struktur avviker något. Innan insulin kunde framställas genteknologiskt
Medicinska utgångspunkter 107
behandlades emellertid människor med grisinsulin. Detta fungerade väl och trots strukturskillnaden var immunreaktioner relativt sällsynta. Tillväxthormon, däremot, är artspecifikt. Tillväxthormon tillverkas i hypofysen och förs med blodet ut i kroppen där det påverkar flertalet vävnader och ingriper i ämnesomsättningen. Människans egna tillväxthormon påverkar sannolikt inte ett transplanterat organs tillväxt, men det kan utlösa en immunreaktion och kan ha andra effekter i transplantatet. Människans tillväxthormon kommer sannolikt inte att stimulera det transplanterade organet till fortsatt tillväxt, men hur organets inneboende genetiska styrning kommer att påverkas av den främmande miljön vet vi ännu lite om. Både hjärta och njurar är organ som har stor förmåga att anpassa sig till de funktionskrav som ställs och de har i vissa fall fungerat upptill några månader efter transplantation från gris till apa. Kraftig tillväxt av hjärtat har emellertid också rapporterats.
Ett av kännetecknen för däggdjur är att kroppstemperaturen regleras inom mycket snäva gränser. Grisens organ är inställda på att fungera optimalt vid en kroppstemperatur mellan 38-40ºC jämfört med människans 36,5-37,5ºC. Konstant kroppstemperatur tillhör de funktioner som regleras av fysiologiska mekanismer, vilka delvis är olika hos gris och människa. Om detta kommer att ha någon betydelse i samband med transplantion vet man ännu inte.
Ett annat exempel på kroppens regleringssystem är vidmakthållandet av ett normalt blodtryck. Hjärta och njure måste samspela i regleringen av blodtrycket. Båda är högaktuella för transplantation. Därför har vi valt dessa organ som exempel för att illustrera varför transplantation av ett av dessa organ till en artfrämmande individ kan medföra problem ur fysiologisk synvinkel. Övriga organ, vävnader och celler som kan vara aktuella för xenotransplantation behandlas mera översiktligt och vi tar inte upp hur intilliggande celler kommunicerar med varandra via lokalt frisatta substanser. Av sammanställningen framgår att konsekvenserna av xenotransplantation i många avseenden ännu är okända.
6.2.4 Njure
Njurarna tillhör de organ som är livsnödvändiga för att vidmakthålla kroppens homeostas (inre jämvikt). Njuren reglerar kroppens vattenmängd och blodets halt av glukos, salter, urea m.m. Kontrollen av blodtrycket sker både indirekt genom att njurarna reglerar kroppens vätskemängd och direkt genom nervösa och hormonella effekter.
Njurarna hos en människa tar emot 1 000-2 000 l blod per dag, men bara omkring 1,5 l färdig urin bildas. En njure består av ca 1 million
108 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
små enheter, s.k. nefron. Varje nefron börjar med en tratt som mynnar i ett vindlat rör, vilket slutar i njurbäckenet. Den bildade urinen förs via njurbäckenet och urinledaren till urinblåsan. Till varje tratt kommer en artär som där bildar ett blodkärlsnystan. I nystanet sker en filtration av ämnen där vissa är för stora och hålls kvar i blodet, medan andra är små och passerar in i nefronröret. Glukos, alla mineralsalter och vatten passerar lätt filtret, medan proteiner i regel är för stora. Hastigheten på filtrationen bestäms huvudsakligen av blodtrycket. När filtratet (=primärurinen) kommit ned i det vindlande röret sker ett intensivt utbyte mellan primärurinen inuti röret och det blod som finns i kärl alldeles intill. Genom detta sinnrika arrangemang, som regleras av nerver och hormoner, kan urinens vattenhalt och koncentration av olika ämnen varieras inom mycket vida gränser.
Filtrationshastigheten hos människa är ca 2 ml/min/kg kroppsvikt och hos gris har den uppgetts till 3,5-5 ml/min/kg kroppsvikt. Koncentration och pH i grisurin skiljer sig inte nämnvärt från människans. En egenhet hos gris, till skillnad från människa, är att de praktiskt taget inte återresorberar urinsyra alls (här liknar de mer fåglar och kräldjur), medan människa återresorberar det mesta. Urinsyra kommer från nedbrytning av puriner, vilka bl.a. ingår i DNA. Urinsyrans natriumsalt bildar den utfällning i lederna vilka leder till gikt. Förhöjda urinsyranivåer och gikt är ett vanligt problem hos allotransplanterade patienter. Grisnjurens egenskaper kan därför eventuellt vara till fördel för människan i detta avseende.
Tillsammans med lungorna ansvarar njurarna för att blodets pH hålls konstant. Urinens pH beror bl.a. på den föda individen intar. En proteinrik föda leder till sura produkter medan en vegetarisk diet resulterar i mer basiska produkter. Någon principiell skillnad mellan människa och gris finns inte i detta avseende.
Njuren som endokrint organ
Njurarnas funktion regleras av centrala och autonoma nervsystemen samt olika hormoner. Hormonerna bildas antingen på andra ställen i kroppen, men har sin effekt i njurarna eller också bildas de lokalt i njurvävnaden och verkar där. Dessutom bildar njurarna hormoner och enzymer som påverkar andra system i kroppen.
Medicinska utgångspunkter 109
Renin-angiotensin-aldosteronsystemet
Om trycket minskar i den artär som leder blod till nefronerna leder detta till att kroppen försöker motverka ett hotande blodtrycksfall. Enzymet
renin (glukoprotein som består av ca 300 aminosyror) frisätts från
njurarna och kommer ut i blodet. I blodplasman cirkulerar
angiotensinogen (alfa-globulin som består av mer än 500 aminosyror),
som huvudsakligen bildats i levern. Renin slår sönder angiotensinogenet och kvar blir substansen angiotensin I (10 aminosyror). Angiotensin I passerar lungorna där den huvudsakliga omvandlingen till angiotensin II (8 aminosyror) sker. Angiotensin II är det aktiva hormonet och har samma aminosyresekvens hos gris och människa. Angiotensin II kan spjälkas ytterligare till Angiotensin III respektive IV, som emellertid har okänd funktion. Angiotensin II kan minska filtrationshastigheten i njuren varvid natrium och vatten sparas i kroppen. Samtidigt dras blodkärl samman i andra organ, vilket leder till att blodtrycket höjs. Effekten förstärks av att Angiotensin II stimulerar frisättning av ytterligare ett hormon – aldosteron. Aldosteron kommer från ett helt annat organ, nämligen binjurebarken. Aldosteron verkar i njurarnas nefroner så att natrium (och därmed vatten) bibehålls i kroppen. Detta hormon hjälper således till att bevara blodvolym och blodtryck. Om renin-angiotensinaldosteron-systemet börjar gå på för högt varv leder det till för kraftig blodkärlssammandragning och att för mycket vatten och salt stannar kvar i kroppen. Resultatet blir ett sjukligt förhöjt blodtryck. Detta system är därför ett utmärkt exempel på att många organ och organsystem i kroppen måste samverka för att vi skall vara friska.
Grisens renin och angiotensinogen har troligen olika aminosyresammansättning jämfört med människans. Systemet torde därför inte fungera på normalt sätt efter en xenotransplantation. Antigen-antikroppsreaktioner skulle också kunna uppkomma.
Atrial natriuretic peptide (ANP) and urodilatin
Renin-angiotensin-aldosteron-systemet har som uppgift att bibehålla natrium och vatten i kroppen, men samtidigt finns också andra mekanismer som motverkar dessa effekter. En större blodvolym eller ett högt blodtryck ökar mekaniskt filtrationshastigheten och därmed kommer mer natrium och vatten att utsöndras med urinen. Detta sker helt normalt i olika situationer.
Njurarna bildar minst ett hormon – urodilatin, som befrämjar utsöndring av natrium och vatten. Viktigare är dock sannolikt andra proteinhormoner, som bildas i hjärtat och som transporteras via blodet
110 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
till njurarna. Ett av dessa hormoner har fått namnet ”Atrial natriuretic peptide” (ANP). ANP bildas i hjärtats muskelceller och frisätts när cellerna sträcks ut, vilket sker om hjärtats fyllnadsgrad ökar (vid t.ex. ökad blodvolym). ANP motverkar angiotensins kärlsammandragande effekt, strävar efter att sänka blodtrycket samt hämmar bildningen av aldosteron. ANP och renin-angiotensin-aldosteron systemen håller således varandra i jämvikt.
ANP är ett peptidhormon bestående av 28 aminosyror varav några aminosyror kan skilja sig åt mellan däggdjursarter, dock har gris och människa samma sammansättning. Ett antal andra peptidhormoner med likartad struktur, men med delvis okänd funktion, har dessutom isolerats från däggdjurshjärtan. Deras funktioner är ofullständigt undersökta och det är oklart om dessa hormoner kan bidra till blodtrycks- och vätskebalansreglering efter xenotransplantation. Huruvida dessa hormoner kommer att ge upphov till antigen-antikroppsreaktioner behöver också undersökas.
Antidiuretiskt hormon (ADH)
En av njurarnas viktigaste uppgifter är att reglera kroppens vattenhalt. Det finns många system för detta och vi har redan nämnt några. Njurarna påverkas emellertid också av ett speciellt vattensparande hormon, nämligen ADH. Detta hormon bildas i hypothalamus i hjärnan och förs med nerver till hypofysen där det kan lagras för att vid behov frisättas till blodet. Då transporteras det till njurarna där det ser till att urinen koncentreras. ADH består av nio aminosyror varav alla utom en är desamma hos gris som hos människa. Denna skillnad har sannolikt inte någon större betydelse eftersom gris-ADH givits till människor med god effekt och utan att generella biverkningar observerats.
Sammanfattningsvis regleras vätskebalans och blodtryck normalt
genom ett samspel mellan renin-angiotensin-aldosteron-systemet, ANP och ADH. Det sympatiska nervsystemet är också viktigt i detta sammanhang, men direkt nervförsörjning av njurarna är inte nödvändigt eftersom motsvarande effekter kan fås med noradrenalin och adrenalin via blodet.
Erytropoietin
Njurarna bildar hormonet erytropoietin (förkortas ofta EPO: ett glukoprotein med ca 165 aminosyror), som ökar bildningen av antalet röda blodkroppar i benmärgen. En viss mängd erytropoietin kan bildas också i levern. Erytropoietins kemiska sammansättning hos gris skiljer sig så
Medicinska utgångspunkter 111
mycket från människans att detta hormon inte kan förväntas ha biologiska effekter efter en xenotransplantation. Humant erytropoietin används för att behandla blodbrist hos dialyspatienter, eftersom deras egna njurar inte längre kan producera hormonet. Denna behandling måste säkert också pågå efter xenotransplantation. Man måste dessutom undersöka om grisnjuren bildar erytropoietin i en artfrämmande mottagare och hur det i så fall påverkar denne.
Kalcitriol
Njurarna ansvarar för det sista steget i omvandlingen av vitamin D till det aktiva hormonet kalcitriol. Vitamin D finns i huden och vi kan också få i oss vitaminet med maten. Vitaminet omvandlas först i levern och sedan ytterligare en gång i njurarna. Omvandlingen i njurarna styrs av
parathormon, som bildas i parathyroidea (=bisköldkörtlarna; pariga
organ som ligger intill eller inuti sköldkörteln). Kalcitriol i samspel med parathormon stimulerar upptaget av kalcium och fosfater i tunntarmen, reglerar deras lagring i skelettet och utsöndring via njurarna. Om inte tillräckligt med kalcium (och fosfater) tas upp till kroppen träder kompensatoriska mekanismer in och frigör kalcium från skelettet. Detta leder så småningom till urkalkning och därmed ett skörare skelett. Bristande utsöndring av kalcium kan leda till förkalkning i vävnaderna. Kalcitriol tillhör gruppen steriodhormoner och det har samma kemiska sammansättning hos gris som hos människa. Systemet bör kunna fungera relativt väl också efter det att njurarna transplanterats. En reservation måste dock göras för parathormonets effekter. Parathormonets aminosyrasammansättning skiljer sig åt mellan olika däggdjur. Det är okänt hur människans parahormon påverkar omvandlingen till kalcitriol i grisnjuren. Därför bör kalcium och fosfatomsättningen hos patienterna ägnas särskild uppmärksamhet.
Kallikreiner
Kallikreiner är en grupp proteinspjälkande enzymer. De finns cirkulerande i blodplasma och i riklig mängd lokalt i njurarna. Kallikrein deltar bl.a. i regleringen av reninets frisättning och i omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II samt påverkar självt också många funktioner i njurarna.
Likheter och olikheter mellan människa och gris vad gäller detta system är dåligt utredda.
112 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
Prostaglandiner
Njurarna producerar ett flertal prostaglandiner, som lokalt modererar njurarnas funktion. De tillhör en grupp ämnen som härstammar från den omättade fettsyran arakidonsyra. Denna syra har samma kemiska sammansättning hos människor som hos andra däggdjur och som finns överallt i kroppen. Prostaglandinnivåerna i blod är cirka fyra gånger högre hos gris än hos människa. Detta torde spegla såväl högre synteskapacitet som avvikande metabolism. Hur systemet kan förväntas fungera efter xenotransplantation är därför oklart.
Njursjukdomar hos gris
Gris drabbas sannolikt av samma åkommor som människa, men detta är dåligt utrett eftersom njursjuka grisar inte behandlas utan slaktas. Ärftlig cystnjuresjukdom har rapporterats, dock utan att kliniskt nedsatt funktion konstaterats. Detta problem bör dock uppmärksammas inför xenotransplantation.
Experimentella och kliniska erfarenheter
Grisnjurar som utanför kroppen behandlats med humant ANP reagerade på förväntat vis med ökad vatten- och natriumutsöndring och minskat kärlmotstånd. Samma studie visade att humant ADH också fungerade i grisnjuren och gav minskad vattenutsöndring.
Det finns ingen erfarenhet av grisnjurar som fungerat i människa. Däremot har grisnjure utanför kroppen temporärt anslutits till patienters cirkulation via plastslangar (s.k. extra-corporeal perfusion). Grisnjuren producerade urin, men p.g.a. den korta observationstiden kunde övriga fysiologiska effekter inte studeras. Njurar från vanliga grisar har fungerat upp till 3 veckor hos babianer vars egna njurar avlägsnats. Några närmare fysiologiska studier gjordes inte, men mätningar av kreatinin tyder på att njuren fungerade bra den första tiden. Funktionen försämrades sedan (som förväntat) när njuren började avstötas. Njurar från transgena grisar har fungerat i upp till 3 månader efter transplantation till cynomolgusapor vars egna njurar avlägsnats. Grisnjuren producerade normala urinmängder, vilket visar att apans ADH, som förväntat, har effekt i grisnjuren. Urinens pH, natrium-, kalium- och urinsyranivåer liksom koncentration och kreatininclearance ett mått på reningskapaciteten - var också normala. Kalciumnivåerna steg måttligt och fosfatnivåerna sjönk kraftigt. Dessa rubbningar i kalcium-fosfatbalansen kan fordra medikamentell behandling.
Medicinska utgångspunkter 113
Apor som fått grisnjure utvecklade blodbrist. Det blodbildningsstimulerande hormonet erytropoietin producerades visserligen av grisnjuren men gris-erytropoietin verkar inte fungera hos dessa apor. När humant erytropietin gavs till aporna normaliserades blodvärdena.
6.2.5 Hjärta
Hjärtat tar emot blod från kroppens vävnader. Blodet pumpas vidare till lungorna där det tar upp syre och avger koldioxid. Koldioxid försvinner sedan med utandningsluften. Det syresatta blodet förs från lungorna tillbaka till hjärtat och pumpas därefter åter ut till vävnaderna. Hjärtat har ett retledningssystem, som styr arbetet i en bestämd ordning. Detta fungerar även i det transplanterade hjärtat trots att det har förlorat den yttre nervförsörjningen. Hjärtat har därför ansetts vara en tämligen enkel pump. Senare års forskning har emellertid visat att hjärtat också bildar hormoner med effekter både på andra organ och inom hjärtmuskeln själv. Betydelsen av dessa hormoner är ännu oklar.
Hjärtats storlek och mängd blod som pumpas ut per minut är proportionella mot kroppsmassan. Hjärtats storlek och effektivitet påverkas också av träning. Träning ger inte fler hjärtmuskelceller hos en individ, men varje fiber blir kraftigare, hjärtat blir större och det rymmer mer blod. Hjärtat kan då fyllas med mer blod i varje vilostadium, fibrerna tänjs ut och detta leder reflektoriskt till att hjärtat drar ihop sig mera och pumpar ut motsvarande större mängd blod i varje hjärtslag (Frank-Starlings hjärtlag). En vältränad individ har således större slagvolym och lägre hjärtfrekvens än en otränad.
Hjärtat pumpar ut blodet med ett visst tryck och möter motstånd från kärlbädden i perifera vävnader. Summan av de olika krafterna blir det vi mäter som blodtryck. Blodtrycket varierar med kroppsställning, höjd över marknivå och aktivitet. Människan har ett medelblodtryck runt 90 mm Hg mätt i hjärthöjd. När man snabbt reser sig från liggande ställning måste kompensationsmekanismer i hjärt-kärlsystemet se till att blodtrycket och blodförsörjningen till huvudet hålls uppe så att inte blodet rusar tillbaka mot hjärtat, vilket skulle leda till svimning på grund av blodbrist i hjärnan. Sådana kompensationsmekanismer är antagligen mindre utvecklade hos gris eftersom grisens kroppställning normalt är vågrät. Grisens kroppsställning gör också att hjärtklaffarna har ett delvis annat utseende. Hjärtklaffar från gris används dock redan rutinmässigt som ersättning för skadade klaffar hos människor, varför denna faktor inte bör ha någon betydelse.
Hjärtats frekvens och slagvolym ökas av sympatiska nervsystemet och minskas av det parasympatiska nervsystemet. När vi blir upprörda
114 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
eller anstränger oss ökar hjärtats arbete därför att det sympatiska nervsystemet aktiveras. Orsaken till att hjärtats arbete kan öka också i det transplanterade hjärtat, när så krävs, är att hjärtat reflektoriskt pumpar ut det blod som kommer dit enligt Frank-Starlings hjärtlag (se ovan). Dessutom kan noradrenalin och adrenalin påverka hjärtat via blodet så att ett transplanterat hjärta kan arbeta nära nog normalt. En viss fördröjning blir det dock eftersom nervsystemen är frånkopplade.
Grisens hjärta arbetar med ett blod vars hämoglobin är annorlunda kemiskt jämfört med människans och det har också lägre syremättnad. Under gängse uppfödningsförhållanden för grisar kan man också förvänta sig att grishjärtat är otränat och att kapillärsystemet i hjärtmuskeln därför inte är optimalt utvecklat. Hjärtmuskelns blodförsörjning efter transplantation är således en av flera faktorer som behöver undersökas. Det finns studier som visar att grisar som får träna förbättrar sin hjärtmuskelfunktion och detta bör man ha i åtanke vid uppfödning av ursprungsdjuren.
Hjärtat som endokrint organ
Det är numera välkänt att hjärtat producerar hormoner. Två av dem har nämnts redan tidigare, nämligen ANP och angiotensin II, som båda har samma kemiska sammansättning hos gris och människa.
ANP
ANP (och närbesläktade peptider) bildas normalt i hjärtats förmak och under vissa omständigheter, t.ex. vid hjärtsjukdom, också i hjärtats kamrar. Vi har redogjort för hormonets normala funktioner under njuravsnittet. ANPs blodkoncentration stiger markant vid hjärtsjukdom, men betydelsen av detta är oklar. Orsaken till de höga plasmanivåerna anses vara den vätskeansamling som sker vid vissa hjärtsjukdomar. Det sjuka hjärtat belastas då med större mängd venöst återflöde, hjärtmuskeln tänjs ut och ANP-frisättningen stimuleras. ANP förs med blodet till njurarna och skulle kunna påverka dem så att de ökar sin utsöndring av salter och vatten, vilket skulle vara en önskvärd effekt. Riktigt så enkelt tycks det emellertid inte vara hos hjärtsjuka patienter.
Hormonets effekter är följaktligen inte fullständigt utredda och hur samspelet mellan ett inopererat grishjärta och den mänskliga njuren kommer att ske vet vi inte.
Medicinska utgångspunkter 115
Angiotensin II
Förutom att angiotensin II bildas i blodbanorna, som beskrivits under njuravsnitt, kan detta hormon också bildas lokalt i många av kroppens vävnader, inklusive hjärtat. Många tecken tyder på att lokalt bildat angiotensin II har viktiga uppgifter för hjärtats normala funktion. Kunskapen om bildning och funktion av det lokalt bildade angiotensinet är emellertid ofullständiga, men det torde kunna fungera också efter transplantation.
Hjärtsjukdomar hos gris
Hjärtsjukdomar är relativt vanliga hos gris (även unga djur) och har oftast multifaktoriell bakgrund. De kan vara ärftliga eller förvärvade. Hjärtat hos gris förefaller dessutom vara ovanligt stresskänsligt och flera undersökningar visar att stress kan framkalla hjärtinfarkt även hos unga djur. Gris delar också människans benägenhet för åderförkalkning, vilket man bör ha i åtanke vid dietföreskrifter för människan. Det är angeläget att kliniska metoder för hjärtundersökningar utvecklas på gris, t.ex. ekokardiogram och ultraljudsundersökningar, så att man kan få en säkrare kontroll av ursprungsdjuren innan de blir aktuella för transplantation. Det kan också finnas anledning att överväga biopsier för mikroskopisk undersökning i varje enskilt fall innan transplantation av hjärta från gris genomförs.
Experimentella och kliniska erfarenheter
De kliniska erfarenheterna av transplantation av grishjärta till människa är mycket begränsade. På 1960-talet transplanterades en patient, men grishjärtat fungerade bara några minuter. Orsaken bedömdes vara antikroppsmedierad hyperakut avstötning. År 1992 transplanterades ytterligare en patient vars antikroppsnivåer sänkts genom perfusion av blodet genom ett annat grishjärta innan transplantationen utfördes. Patienten dog efter 24 timmar i hjärtsvikt. Avstötning förefaller vara en trolig orsak även om den begränsade mikroskopiska undersökning som utfördes inte ska ha visat tecken på detta.
Hjärtan från griskultingar har transplanterats till nyfödda babianer. Modellen valdes eftersom dessa unga mottagare saknar antikroppar mot gris, men transplantaten avstöttes trots detta inom sex dagar. Hjärtan från transgena grisar har också transplanterats till babian och fungerat upp till några veckor före avstötning. Det finns inga rapporter om mer ingående fysiologiska studier, men resultaten visar att grishjärtat åtmin-
116 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
stone temporärt kan uppfylla basala cirkulatoriska krav hos ett upprättgående djur.
6.2.6 Lunga
Det finns rapporter om ett högre kärlmotstånd i lungkretsloppet hos gris jämfört med människa. Detta kan vara ett avsevärt problem eftersom högt tryck i lungkretsloppet kan ge upphov till att höger hjärthalva sviktar.
Experimentella och kliniska erfarenheter
Grislunga har inte transplanterats till människa. Vid dubbelsidig transplantation till babian upphörde funktionen inom 3,5 timmar p.g.a. avstötning. Man noterade fördubbling av motståndet i lungkretsloppet inom 15 minuter. Orsaken kan vara relaterad till fysiologiska skillnader mellan gris och människa, alternativt till att immunologiska reaktioner påverkat. Skador på lungvävnaden orsakade av t.ex. syrebrist eller avstötningsreaktionen kan också ge motsvarande effekter.
6.2.7 Lever
Levern är kroppens kemicentrum. Här framställs och omvandlas en mängd ämnen. Levern är också, tillsammans med njurarna, kroppens viktigaste reningsorgan. Eftersom många av de ämnen som framställs i levern är artspecifika är det osannolikt att xenotransplantation av detta organ blir klinisk verklighet. Det är däremot möjligt att grisceller temporärt kan lindra symptomen hos en patient med leversvikt.
Medicinska utgångspunkter 117
Experimentella och kliniska erfarenheter
Det pågår redan kliniska försök där leverceller från gris ingår i en slags leverdialysmaskin för att temporärt rena blodet hos patienter med sviktande leverfunktion. I vissa fall har också en hel grislever utanför kroppen via plastslangar anslutits till patientens blodomlopp. Metoderna används för att patientens egen lever skall hinna återställas efter en skada, i väntan på allotransplantation eller för att understödja en transplanterad lever under läkningsfasen. Flera rapporter visar en viss reningseffekt med förbättrade blodvärden för vissa slaggprodukter. Leversviktpatienter får också mental påverkan med högt tryck i hjärnan och även dessa faktorer skall ha påverkats positivt. En placebokontrollerad studie pågår nu för att verifiera resultaten av behandling med ”leverdialysmaskinen”. Mindre finns rapporterat om hur ämnen bildade i grisleverceller fungerar i människa. Ett fall av misstänkt immunreaktion mot en koagulationsfaktor som producerats av grislevern har rapporterats. Denna patient fick sedan en mänsklig lever, men avled i en svår blödningsrubbning. Man diskuterar om antikropparna mot grisens koagulationsfaktor sedan korsreagerade med motsvarande faktor framställd i den mänskliga levern och därigenom orsakade blödningsbenägenheten.
6.2.8 Celler
Xenotransplantation av hela organ innebär många olösta problem, medan arbetet med överföring av celler har kommit betydligt längre och bedöms ligga nära klinisk prövning i Sverige. Flera celltyper är aktuella, bland annat leverceller, Langerhanska cellöar i bukspottkörteln, dopamin- och GABA-producerande celler (GABA=
γ -amino-butyric-
acid) i centrala nervsystemet samt märgceller i binjurarna. Som nämnts ovan används inkapslade leverceller i en maskin för att rena blodet hos patienter med leversvikt. Inkapslade binjureceller inplanteras under en begränsad period för smärtlindring och fungerar i princip som en inre läkemedelsfabrik men utsöndringen regleras inte av mottagaren. Langerhanska cellöar och nervceller är däremot transplantat som idealt skall fungera under obegränsad tid och vars funktion kräver ett intrikat samspel med andra system hos patienten.
118 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
Leverceller
Se ovan (levern).
Langerhanska cellöar
De Langerhanska cellöarna ligger utspridda i bukspottkörteln. Hos människa finns 1-2 miljoner öar i körteln. Varje ö innehåller flera celltyper med olika funktion. De brukar betecknas med
α , β , och δ (eller
A, B, och D och dessutom F).
α -cellerna producerar glukagon, β -
cellerna producerar insulin och C-peptid från en gemensam större proteinmolekyl, och
δ -cellerna producerar somatostatin. F-cellerna bildar
en polypeptid med hittills oklar funktion (denna peptid kommenteras därför inte mera här). De insulinproducerande
β -cellerna är flest, de
glukagonproducerande
α -cellerna betydligt färre, medan det endast finns
enstaka
δ - och F-celler.
Insulin består av två långa aminosyrakedjor som binds samman av en disulfidbrygga. Hormonet sänker glukoshalten i blodplasma, bl.a. genom att bygga upp glukogen, fett och protein i kroppen (anabol effekt). Aminosyresekvensen skiljer sig obetydligt mellan djurslagen, vilket har gjort det möjligt att utnyttja insulin från gris och nötkreatur vid behandling av diabetes. Hos vissa människor kan dock insulin framställt från djur vara antigent och antigen-antikroppsreaktioner kan så småningom minska insulinetets verkan. Detta har emellertid sällan inträffat om människan fått grisinsulin.
C-peptid är en polypeptidkedja som spjälkats av från förstadiet proinsulin och som sedan lagras tillsammans med insulin i
β -cellerna. C-
peptid frisätts samtidigt som insulin och kan mätas i blodet. C-peptidens sammansättning skiljer sig mellan gris och människa och har därför utnyttjats för att konstatera cellernas överlevnad efter transplantation. Cpeptidens betydelse är kontroversiell, men flera undersökningar tyder på att C-peptid kan vara viktigt för att bromsa senkomplikationer av diabetes.
Glukagon består av en enkel aminosyrekedja, som har samma sekvens hos alla däggdjur. Detta hormon bör därför fungera efter xenotransplantation. Hormonet höjer blodsockerkoncentrationen i blodplasma om denna riskerar att sjunka. Somatostatin finns i två former med en längre och en kortare aminosyrasekvens. Detta hormon finns också som transmittorsubstans i hjärnan, som hämmare av tillväxthormons insöndring från hypofysen samt i mag-tarmkanalen. Bukspottkörtelns produktion av somatostatin är därför inte livsavgörande.
Medicinska utgångspunkter 119
Experimentella och kliniska erfarenheter
Ö-transplantation utförs för att bota insulinberoende diabetes. Som angetts ovan är de strukturella skillnaderna mellan arterna små och vi vet att grisinsulin fungerar i människa. Hos såväl gris som människa stimuleras insulininsöndring av glukos medan propionsyra kan fungera som stimuli hos exempelvis idisslare. Gris och människa har samma normala blodsockernivå, vilket är viktigt eftersom
β -cellernas
insulinutsöndring även efter transplantationen anpassas till ursprungsdjurets normala blodsockernivå. Transplantation av Langerhanska cellöar från gris har botat diabetes hos mus, råtta och hund. Transplanteras öar från vuxna grisar fungerar transplantatet omedelbart. Transplanteras vävnad från fetala grisar krävs en flera veckor lång utmognadsfas. Cellerna mognar dock ut till hormonproducerande celler i vuxna individer av annan art, inklusive människa. I de svenska patienterna som transplanterades med grisöar förelåg indirekta tecken på insulinproduktion (gris C-peptid), men eftersom patienterna fortsatte med insulinsprutor kunde nivån av grisinsulin inte specifikt uppmätas. Hur cellerna fungerar på lång sikt och om nybildningen av celler fungerar normalt efter en xenotransplantation är idag oklart. Hos diabetiska möss har fetala Langerhanska cellöar från gris producerat insulin så att blodsockernivån hållits normal i mer än två år, dvs. ungefär djurens förväntade livslängd.
Det föreligger betydande strukturella skillnader mellan människans och grisens C-peptid. Följaktligen skulle människor kunna utveckla antikroppar mot grisens C-peptid, men några sådana kunde inte identifieras hos de svenska patienterna. Endast en mindre del av molekylen verkar ha biologisk aktivitet och det är möjligt, men är ännu inte helt fastslaget, att grisens C-peptid skulle kunna vara aktiv hos människa.
Glukagon tillsammans med noradrenalin och tillväxthormon motverkar för låg blodsockerhalt. Eftersom glukagon är strukturellt lika hos gris och människa och noradrenalin och tillväxthormon kommer från mottagaren själv bör detta system fungera även efter xenotransplantation.
Dopaminproducerande nervceller
Parkinsons sjukdom beror på att dopaminproducerande celler inom ett bestämt område i hjärnan (substantia nigra och corpus striatum) upphör att fungera. Orsaken är okänd. Patienten drabbas av skakningar, försämrad rörelseförmåga och nedsatt ansiktsmimik. Tillgänglig behandling lindrar sjukdomens symptom, men behandlingseffekten avtar vanligen
120 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
efter några år. Allotransplantation av celler från aborterade foster har visats återställa och ibland helt ersätta medicineffekten och förbättra patienternas tillstånd.
Dopamin är en substans vars struktur är lika hos ett stort antal djurarter och människa. Det system som tillverkar dopamin verkar dock ha en högre aktivitet hos gris än hos människa. De ämnen som återtransporterar dopamin från nervändslutet har samma aktivitet medan ett av de system i nervcellerna som bryter ned dopaminet förekommer i två varianter hos människa, men bara en hos gris. Man anser att de läkemedel som används vid behandling av Parkinson bör ha samma effekter på nervceller från gris som på mänskliga nervceller.
Experimentella och kliniska erfarenheter
Fetala dopaminproducerande celler har transplanterats mellan ett flertal artkombinationer. Transplantation av sådana celler från gris ger förbättringar hos råttor och apor med kemiskt framkallad Parkinsonsjukdom. Mikroskopiska studier visar att dessa fetala celler utvecklas till fungerande dopaminproducerande nervceller med långa utskott till de relevanta delarna av hjärnvävnaden trots att mottagaren är en vuxen individ av annan art. De transplanterade cellerna verkar bilda fler utskott efter transplantation över en artgräns möjligen beroende på att hämmande proteiner är artspecifika.
Nu pågår försök i USA där dopaminproducerande celler från grisfoster transplanterats till hjärnan på Parkinsonpatienter. Hos en patient som avled 7,5 månad efter transplantationen visade mikroskopisk undersökning endast ett mindre antal överlevande celler. I enstaka fall har påtaglig symptomlindring rapporterats men placeboeffekter kan inte uteslutas. För att fastställa den terapeutiska effekten pågår nu studier där sjukdomens utveckling hos transplanterade patienter jämförs med utvecklingen hos patienter som genomgått ett placeboingrepp.
GABA-producerande celler
GABA (
γ -amino-butyric-acid) är en transmittorsubstans i centrala
nervsystemet som bromsar överledningen mellan nerver. Vissa nervceller innehåller mycket GABA och kan odlas i cellkultur.
Medicinska utgångspunkter 121
Experimentella och kliniska erfarenheter
Transplantation av GABA-producerande nervceller från grisfoster har prövats vid Huntingtons sjukdom (danssjuka) en obotlig neurologisk sjukdom som leder till grava rörelsestörningar och i senstadier demens. Preliminära rapporter har inte visat någon förbättring hos patienter som transplanterats med GABA-celler från gris. Sådana cellerna har också implanterats på patienter med behandlingsresistent epilepsi. Mycket preliminära rapporter anger minskad anfallsfrekvens efter transplantationen, men även här behövs placebokontrollerade studier för att bättre bedöma behandlingens effekter.
Binjuremärgsceller
Binjurarna består av två delar, en bark som producerar kortisol, aldosteron och liknande substanser samt en märg, som är en del av det autonoma nervsystemet. I märgcellerna bildas substanserna adrenalin och noradrenalin, som nämnts tidigare. Dessutom bildar märgcellerna met-enkefalin, som tillhör kroppens eget opioidsystem. Samtliga substanser bildas också i centrala nervsystemet där de är transmittorer. En av deras effekter är att bromsa smärtsignaler från periferin in till hjärnan.
Experimentella och kliniska erfarenheter
Transplantation av allogena binjuremärgsceller har haft smärtstillande effekter vid transplantation till ryggmärgskanalen hos patienter med svåra smärtor. Motsvarande celler kan isoleras i stort antal från mycket unga kalvar medan isolering från gris varit tekniskt mindre framgångsrik. Adrenalin, noradrenalin och enkephalin har samma struktur hos nötkreatur och människa. Sådana kalvceller har placerats i en skyddande kapsel och förts in i ryggmärgskanalen på får. Försöken visade att cellerna överlevde och att de smärtstillande substanserna utsöndrades till den omgivande ryggmärgsvätskan. Kliniska försök har inletts på cancerpatienter med svåra smärtor. Överlevande celler som fortfarande producerade de smärtstillande substanserna har återfunnits i kapslar efter mer än sex månader. Vissa patienter rapporterade mindre smärtor och minskande morfinbehov. För att utesluta placeboeffekter har man jämfört resultaten hos patienter som fått fyllda respektive tomma kapslar. Studieresultaten är ännu inte publicerade.
122 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
6.2.9 Sammanfattande kommentarer
Transplantation av celler ter sig fysiologiskt mindre komplicerat än transplantation av hela organ. Vissa typer av celltransplantat har redan studerats kliniskt. Såväl teoretiska överväganden som experimentella och, i begränsad omfattning, kliniska erfarenheter talar för att det finns fysiologiska förutsättningar för att en terapeutisk effekt ska kunna uppnås vid t.ex. diabetes och Parkinsons sjukdom.
Många studier återstår emellertid innan konsekvenserna av transplantation av organ mellan gris och människa kan överblickas. Det finns fortfarande brister i vår kunskap om grisorganens fysiologiska egenskaper och det är angeläget att sådan forskning kommer till stånd. För att vi skall kunna fastställa att organen fungerar fysiologiskt inuti mottagaren krävs att en god organfunktion bibehålls under en längre tid efter transplantationen, så att prover kan tas och funktionstester utföras. Detta motiverar att försök genomförs med apor som mottagardjur. Vi har inte i detalj redogjort för de fysiologiska skillnader som finns mellan apa och människa i ovanstående redogörelse, men dessa är inte större än att xenotransplantation mellan gris och apa bör kunna ge ovärderlig information innan steget tas till organtransplantation från gris till människa. Tidigare har överlevnadstiden för grisorgan transplanterade till apa varit kort och forskningen har väsentligen fokuserat på avstötningsreaktionen och möjligheter att hämma denna. I många studier har grisorganet varit ett extra organ, dvs. mottagarens eget hjärta eller egna njurar har inte avlägsnats. Sådana studier kan användas för att undersöka avstötningsmekanismer, men för fysiologiska studier krävs att mottagaren är beroende av det transplanterade organets funktion. Idag kan organ från transgena grisar i vissa fall fungera flera månader efter transplantation till apa vilket ger möjligheter att studera fysiologiska effekter av xenotransplantation mer ingående och systematiskt än vad som skett hittills. Fullständig kunskap kan vi dock endast få efter transplantation till människa, eftersom varje kombination mellan arter är unik.
6.3 Smittrisk vid xenotransplantation
6.3.1 Inledning
Infektionspanoramat är under ständig förändring, vi ser nya tidigare okända infektioner och återkomst och spridning av gamla kända som t.ex. tuberkulos och malaria. Förändringar i befolkningskoncentration (år 2000 kommer ca hälften av jordens befolkning att leva i storstäder),
Medicinska utgångspunkter 123
sociala faktorer och ekologiska förändringar är viktiga orsaker till detta. Den moderna sjukvården bidrager med en för infektioner speciellt känslig grupp av individer, nämligen de som erhåller immunförsvarshämmande behandling, vilket ger försämrat infektionsförsvar.
Under de senaste 25 åren har ett trettiotal tidigare okända bakterier, parasiter och virus upptäckts som kan orsaka allvarliga eller dödligt förlöpande infektioner hos människa. En del av dessa har gett upphov till mindre epidemier med hög dödlighet, t.ex. Ebola-virus, andra har fått världsomspännande spridning som humant immunbrist virus (HIV). En del av dessa nya smittämnen sprids från djur till människa och ger upphov till sjukdom eller infektion som kallas zoonos.
6.3.2 Exempel på smitta orsakad av medicinska åtgärder
Framställningen av ett effektivt vaccin mot polio var ett stort medicinskt genombrott. Sannolikt kommer polio att vara utrotat i början av 2000talet. Introduktionen av det första levande vaccinet hade emellertid kunnat få mycket allvarliga konsekvenser. För framställningen av detta vaccin odlades poliovirus på njurceller från rhesusoch cynomolgusapor. Dessa celler visade sig vara infekterade med ett apvirus som inte vållat synlig infektion av cellerna. Vaccinet som gavs till miljoner människor visade sig vara kontaminerat med detta tidigare okända virus (SV40). Fortsatta undersökningar av SV40 visade att det kunde ge upphov till cancer hos nyfödda hamstrar. Lyckligtvis gav detta virus inte cancer på människa.
Blodtransfusioner är en viktig och livsräddande behandlingsform. Det samma gäller för en rad blodprodukter som framställs för att bl.a. behandla blödarsjuka och förhindra en livsfarlig utveckling av antikroppar hos mödrar riktade mot fostrets blodkroppar (Rh immunisering). Både blod och blodprodukter från till synes friska blodgivare har visat sig kunna innehålla flera farliga virus som ger upphov till t.ex. gulsot (Hepatit B- och C-virus) med ibland allvarliga kroniska tillstånd ledande till levercancer. Idag är blod och blodprodukter säkrare då blodgivare som är virusbärare upptäcks vid screening.
Allotransplantation är idag en effektiv behandlingsform, när man på annat sätt inte kan behandla ett organ som förlorat sin funktion. Beroende på viktiga medicinska framsteg med kunskap om att välja lämpliga organdonatorer och behandling med immunförsvarshämmande medicin kan man idag framgångsrikt transplantera en rad organ, t.ex. njure, lever, hjärta, lunga och benmärg. Den nödvändiga behandlingen med immunförsvarshämmande mediciner medför att patientens
124 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
immunförsvar tolererar det transplanterade organet men tyvärr blir mer känsligt för infektioner som kan vara livshotande. De vanligaste infektionerna som kan överföras med transplantat är cytomegalovirus, men även hepatit B- och C-virus förekommer. Med nuvarande kunskaper och diagnostiska möjligheter kan dessa problem i stort sett bemästras men utgör ändå en risk.
6.3.3 Zoonos
En zoonos, är en sjukdom som kan överföras mellan djur och människa. Zoonoser orsakas av skilda smittämnen som virus, bakterier, svampar och parasiter. Överföringen av sådana smittämnen från djur till människa kan ske på olika sätt. Till de vanligaste hör smittöverföring via livsmedel. Överföring genom direkt kontakt med levande smittbärande djur förekommer också liksom indirekt överföring t.ex. genom angrepp av insekter, som primärt smittats av djur. Vid många zoonoser är djuren vid smittotillfället inte sjuka utan endast bärare av smittämnet. De vanligaste rapporterade fall av zoonoser i Sverige utgör tarmsjukdomar orsakade av Campylobakter- och Salmonellabakterier som vanligen sprids via livsmedel. Till de vanligaste hör också sorkfeber och fästingburna hjärninflammationer som orsakas av virus. Sorkfeber är en njursjukdom och smittan sprids genom inandning av virus eller via direktkontakt med urin eller avföring från skogssork. Virus som orsakar fästingburen hjärninflammation finns i blodet hos vilda smågnagare och kan via fästingar spridas till människa.
Den sjukdomsalstrande förmågan och kliniska förloppet kan bli drastiskt och oförutsebart förändrat när ett smittämne överförs från sin naturliga värd till en ny art. Ett välkänt exempel är ett virus, herpes B, som infekterar makakapor. Hos sin naturliga värd ger detta virus upphov till en latent (sovande) infektion med oregelbundna utbrott av blåsor i huden. När detta virus smittar människa ger det upphov till hjärnhinneinflammation med 70 % mortalitet.
I det följande redovisas några exempel på infektioner som inte kan kallas för zoonoser i vanlig mening men där smittämnet överförts från djur till människa.
Ett exempel är influensa där gris kan vara mellanvärd och orsak till uppkomst av nya varianter av influensavrius som kan utlösa världsomspännande epidemier (pandemier). Fåglar är bärare av ett stort antal av olika varianter av influensavirus som via träck kan smitta grisar. Grisar kan också infekteras av influensavirus från människa. Vid samtidig infektion av virus från både människa och fågel kan blandning (s.k. rekombination) av de olika virus arvsmassa ge upphov till ny variant av
Medicinska utgångspunkter 125
influensavirus som kan infektera människa. Då inget försvar för denna nya typ finns hos människa han explosiv spridning ske (Spanska sjukan, Asiaten, Hong Kong). Den snabba spridningen beror på luftburen smitta.
Ett annat exempel är den s.k. nya varianten av Creutzfeldt-Jacobs sjukdom (en typ av dödligt förlöpande hjärninflammation) som med all sannolikhet orsakats av den epidemi som uppstått bland kor i England (galna ko-sjukan). Denna sjukdom utgör ett exempel på katastrofal oväntad effekt av förändring i uppfödningen av kor när kött-benmjöl producerat från kadaver infördes som fodertillskott. Kadavermjölet har visat sig vara kontaminerat med ett speciellt smittämne, prion som ger upphov till dödligt förlöpande hjärninflammation hos nötkreatur. Sjukdomen upptäcktes 1986 och epidemin nådde sitt maximum 1992-93 där årligen ca 35 000 fall konstaterats. Totalt har ca 180 000 djur insjuknat. Genom en rad åtgärder bl.a. förbud mot kadavermjöl är epidemin nu under kontroll och avklingande. 1994 upptäcktes ett antal fall hos människa av en ny form av sjukdomen Creutzfeldt-Jacob som hade särdrag som har gjort att man starkt misstänker smitta av den typ av prion som förorsakat epidemi bland kor. Hittills har ett 30-tal fall konstaterats.
Den pågående HIV pandemin är ett tragiskt exempel på konsekvensen av introduktion till människa av nytt virus från djur. Data talar för att HIV utvecklats genom en överföring från schimpans till människa i Centralafrika av ett apvirus kallat SIV. Fastän den ursprungliga infektionen uppstod före 1960 tog det på grund av den långa latenstiden mellan smitta och klinisk bild (ca 10 år) minst två dekader av tyst spridning innan HIV identifierades som orsak till aids. Under denna tid hade också infektionen fått en så stor spridning och blivit så svårkontrollerad att den idag utgör ett pandemiskt hot.
6.3.4 Xenotransplantation och smitta
Vid xenotransplantation införes djurvävnad i människa och normala försvarsbarriärer förbigås. Transplantationen skapar intim och lång kontakt mellan djurcell och människocell som möjliggör eller eventuellt underlättar överföring av intracellulära smittämnen som finns i ursprungsdjurets vävnad och kan ge upphov till infektion, xenos. Smittöverföring kan också ske via vita blodkroppar som kan finnas kvar vid transplantation av hela organ. Immunförsvarshämmande behandling och andra åtgärder som görs för att kringgå immunologiska barriärer (för att möjliggöra acceptans av xenotransplantatet) kan ytterligare underlätta överföring av smittämnen som inte kan infektera människa under normala förhållanden.
126 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
Alla typer av mikroorganismer är teoretiskt tänkbara som orsak till xenos. Som framgår av föregående avsnitt är av flera orsaker gris det djur som i första hand är tänkbar som ursprungsdjur. Vid xenotransplantation kommer mikrobiologiskt definierade djur, s.k. SPF (specifikt patogenfria) djur att användas. Sådana djur föds upp i speciell miljö för att minska infektionsrisk. Djuren kan också följas med provtagning och undersökas på förekomst av eventuell infektion. Grisarna kommer naturligtvis att undersökas på förekomst av nu alla kända smittämnen som förorsakar klassiska zoonoser, där diagnostiska tester finns tillgängliga. En kontinuerlig revidering måste här ske eftersom vår kunskap ständigt ökar, nyligen har t.ex. två nya virus karakteriserats.
Ett av dem är nära besläktat med hepatit E-virus hos människa och benämnt svinhepatit E. Det humana hepatit E ger upphov till gulsot och förekommer endemiskt i Indien, Asien och Afrika och har också gett upphov till stora epidemier. Detta virus betydelse som potentiellt zoonotiskt smittämne, eller fara vid xenotransplantation är ännu okänd.
Det andra är ett virus tillhörande familjen paramyxovirus som i Australien isolerats från dödfödda griskultingar. Spridning till människa med influensaliknande sjukdom till följd har påvisats.
Vidare måste förekomsten av kända för svin artspecifika sjukdomsframkallande mikroorganismer som hittills visat sig oförmögna föröka sig utanför värddjuret analyseras eftersom de vid xenotransplantation utgör möjlig infektionsrisk. Parvovirus är ett exempel på virus som förändrat värddjursspecificitet med stora konsekvenser. 1978 uppstod en ny världsomspännande infektion hos hundar med hög sjuklighet och dödlighet. Ursprunget till denna epidemi var ett parvovirus från katt som genom mutation förändrat sin ytstruktur så att virus kunde infektera hundar. Fyra typer av parvovirus kan infektera svin.
Virus är den grupp av smittämnen som utgör den största problematiken och potentiella risken vid xenotransplantation. Virus förökar sig enbart intracellulärt. Många har latent (sovande) fas och kan vid speciella stimuli aktiveras och ge upphov till infektion. Vissa virus kan integreras i arvsmassan och kan därvid överföra smittan till nästa generation. Retrovirus är den grupp som vållat störst oro. Retrovirus finns av två typer, exogena och endogena.
Exempel på exogent retrovirus är HIV. En av förklaringarna till den stora spridningen av infektionen är den långa symptomfria latenstiden med samtidigt smittbärarskap innan kliniska tecken på aids uppträder (5-10 år). En annan typ är s.k. HTLV virus är orsak till en speciell form av blodcancer. Infektion med HTLV har latensperioder upp till 30-40 år innan sjukdom uppträder. Denna sjukdom har endemisk spridning i framför allt södra Japan. Man tror att även denna sjukdom ursprungligen har överförts från apa.
Medicinska utgångspunkter 127
Naturligtvis kommer inte blod, vävnad eller organ som är infekterade med kända exogena retrovirus att bli accepterade som xenograft. Det måste emellertid poängteras att kunskapen om exogena retrovirus hos gris är inkomplett. Ännu är testmetoderna inte tillräckligt känsliga för att helt garantera frånvaro av exogena retrovirus.
Alla ryggradsdjur har i sin arvsmassa integrerat större eller mindre delar (sekvenser) av retrovirus arvsmassa. Dessa speciella sekvenser kallas endogena retrovirus och alla ryggradsdjur har under evolutionen plockat upp många sådana sekvenser sannolikt som spår av tidigare retrovirusinfektioner. De finns på samma plats i arvsmassan hos alla individer av samma ras. De flesta retrovirussekvenser är ”tysta” och flertalet har över tiden förlorat sin förmåga att initiera replikation och därmed infektion. Emellertid finns hos en del möjlighet till aktivering och smittsamhet. Sådana endogena retrovirus kan även om de normalt inte är patogena i sin naturliga värd orsaka infektion hos annan djurart.
Det finns belägg för att endogent retrovirus kan korsa artbarriärer och ge upphov till infektion. Genom s.k. sekvensanalys har man funnit att retrovirus som orsakar leukemi hos gibbon apor har överförts från endogent retrovirus hos musart som finns i samma region i Sydost-asien. På motsvarande sätt har endogent retrovirus från gnagare varit ursprung till katt-leukemi virus.
Arvsmassan hos alla tama svinarter som har undersökts hittills innehåller integrerade delar av endogena retrovirus kallade PERV (porcine endogenous retrovirus). Åtminstone två av dessa s.k. provirus (PERV-A och PERV-B), är kapabla att syntetisera fullt infektiösa virioner som har visats kunna infektera humana celler in vitro. Trots en lång historia med intim kontakt mellan människa och tamsvin har human PERV infektion inte kunnat påvisas. Detta är emellertid ingen försäkring då de speciella förhållandena vid xenotransplantation kan underlätta överföring av smittämnen. Dessutom innebär den genetiska modifiering av svin som är nödvändig för att få accept av transplantat och undvika den hyperakuta reaktionen (se avsnitt 6.1 i detta kapitel) att retrovirus från djur (svin) som tidigare har inaktiverats av denna reaktion inte längre gör detta på grund av den genetiska förändringen på cellytan. Experimentella försök tyder på att virus som förökat sig i vävnad från transgena svin därmed blir anpassade så att de skulle lättare kunna överleva i och infektera humana xenograft mottagare.
Det är ännu oklart om överföring av infektion av PERV från svin till apa kan ske in vivo. Försök har utförts där njure från svin har transplanterats till cynomolgus apor. Inga tecken på infektion med PERV kunde ses. Vidare har nyligen genomförts två uppföljningar på människa som erhållit celltransplantation från gris. Det gäller en studie på 10 diabetespatienter som erhållit cellöar från grisbukspottkörtel och
128 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
en på 24 patienter behandlade med hjärnceller från grisfoster. Inga spår av PERV infektion kunde ses. Åtta av dessa diabetespatienter ingår i en nyligen genomförd studie på 160 patienter, som behandlats med utnyttjande av grisvävnad, som undersökts på eventuell förekomst av PERV med utnyttjande av känsligaste tillgängliga metodik. Majoriteten av patienterna, 131 stycken, har behandlats med extracorporeal perfusion med grislever, grismjälte eller grisnjure. Hos ingen kunde tecken på PERV infektion påvisas. Ett viktigt fynd var att hos 23 patienter behandlade med grismjälte kunde kvarvarande grisceller påvisas lång tid, ända upp till 8,5 år efter behandlingstillfället.
Vid framställning av transgena grisar för underlättande av xenotransplantation erhålls en annan effekt som kan underlätta infektion över speciesbarriären. I transgena grisar uttryckes humana cellreceptorer som kan göra xenograft mottaglig för vissa humana virus t.ex. coxsachie B och morbilli (mässlingsvirus). Detta kan innebära en möjlighet för svinvirus att adaptera sig till humana receptorer och vid xenotransplantation infektera och föröka sig i human vävnad. Detta innebär också att humana virus skulle kunna infektera transplantatet.
En teoretisk risk är även att transplantatet kan infekteras med virus patogena för gris.
Ett viktigt riskmoment att ta hänsyn till är vidare risken för sekundär spridning till omgivningen. Beroende på var smittämnet förökar sig hos den infekterade individen uppstår olika möjliga smittvägar. Då förökning sker i luftvägarna kan luftburen spridning uppstå, som också är den svåraste att kontrollera (jfr influensa). Denna smittväg skulle kunna vara aktuell vid xenotransplantation av lunga. Vid den typ av organ- och celltransplantation som hittills diskuterats finns det risk att eventuellt infektiöst smittämne kan spridas till blodet och den smittväg som i första hand kan befaras är via blod eller kroppsvätskor (jfr HIV).
Det finns betydande områden där vår kunskap inom detta område ännu är begränsad och som kräver stora forskningsinsatser. Här följer några exempel på frågeställningar. Har endogena retrovirus från ursprungsdjur (gris) förmåga att infektera människa? Kan andra mikrobiologiska smittämnen från gris infektera människa? Har xenogena infektioner någon sjukdomsframkallande förmåga? Kan xenogena infektioner spridas till omgivningen? Underlättar transgena modifieringar och andra åtgärder som utförs för att kringgå immunologiska barriärer uppkomst av xenoser? Vilken är skillnaden i smittrisk vid transplantation av organ eller celler? Innebär xenotransplantation en ökad risk att genom rekombination eller adaptation nya patogena smittämnen uppstår?
Medicinska utgångspunkter 129
6.3.5 Avslutande synpunkter
Det är uppenbart att det vid xenotransplantation finns risk för att smittämnen kan överföras som kan leda till infektion som kan vara allvarlig. Smittan kan möjligen också infektera inte bara den transplanterade utan även spridas till omgivningen. Här finns inte tillräckliga kunskaper och vi kan ännu inte förutsäga utfallet. Smittämnen i xenotransplantaten kan vara hittills okända patogener och/eller vara xenotropa, dvs. inte sjukdomsframkallande hos värddjuret, men kan orsaka sjukdom hos människa. ”Nya” smittämnen kan orsaka tidigare inte kända kliniska syndrom med okänd latenstid, och diagnostiska tester kan saknas för sådana smittämnen.
Det finns därför en risk att xenotransplantation kan leda till betydande infektionsmedicinska problem varför smittskyddsaspekter måste utgöra en viktig del i övervägande och hantering av problematiken kring denna fråga.
6.4 Kommitténs seminarium om smittrisker i samband med xenotransplantation
Mot bakgrund av att riskbedömningen vid xenotransplantation fokuserats på överföring av smittsam sjukdom från djur till människa beslöt kommittén att anordna ett internt seminarium för en bred och noggrann genomgång av tillgängliga data. Seminariet genomfördes den 8 mars 1999. Två internationellt erkända experter på området inbjöds att hålla var sin övergripande föreläsning och därefter delta i diskussion med kommitténs medlemmar och med särskilt inbjudna nationella experter. De båda utländska experterna var:
Professor David Onions, virusexpert vid avdelningen för veterinärpatologi i Glasgow och som också är knuten till Q-One Biotech Ltd, ett företag som är engagerat i säkerhetsvärdering av biologiskt material för medicinsk behandling. Detta företag samarbetar i sin tur med Imutran i Cambridge, ett av Novartis helägt företag som är inriktat på xenotransplantation med transgen gris som ursprungsdjur.
Louisa Chapman, infektionsläkare verksam vid CDC (Centers for Disease Control and Prevention) i USA, där hon arbetat med att ta fram riktlinjer gällande förutsättningar för kliniska försök med xenotransplantation.
Deltagande nationella experter var professor Jan Andersson, Infektionskliniken, Huddinge sjukhus, professor Jonas Blomberg, avd för klinisk mikrobiologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala, docent Erik
130 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
Larsson, avd för patologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala, Vet.med. doktor Magnus Simonsson, Statens Veterinärmedicinska Anstalt, Uppsala, professor Anders Vahlne, avd för virologi, Huddinge sjukhus, professor Britta Wahren avd för virologi, Smittskyddsinstitutet, Stockholm samt docent Per Wallgren, Statens Veterinärmedicinska Anstalt, Uppsala.
De båda inbjuda föreläsarna har i efterhand lämnat skriftlig dokumentation, som på originalspråket engelska bifogas betänkandet som bilaga 2 och 3.
David Onions inledde med en bred genomgång av infektionsrisker vid xenotransplantation. Han fokuserade på gris som ursprungsdjur och de virus som kan tänkas ha betydelse vid transplantation från gris till människa. Xenotransplantation innebär en specifik risk, dels genom att den transplanterade vävnaden passerar gängse skyddsbarriärer som hud och slemhinna, dels genom att mottagarens immunförsvar hämmas för att undvika avstötning. Till detta kommer den inverkan en eventuell genetisk modifiering av ursprungsdjuret kan tänkas ha.
Bland de virus som förekommer hos svin finns en del som saknar veterinärmedicinsk betydelse, men som man inte kan bortse från vid transplantation från gris till människa. Forskning med inriktning på xenotransplantation har därför lett till utveckling av nya diagnostiska analyser. Många virus kan exkluderas genom speciella uppfödningsförhållanden. Virus som är kända för att kunna ge zoonos, dvs. virus som överförs från djur till människa och där skapar infektion, bedöms inte utgöra någon ökad risk för allmänheten i anslutning till xenotransplantation. Här finns möjlighet till kontroll både genom uppfödningsförhållanden och genom vaccination. En eventuell förekomst av hittills okända virus innebär naturligtvis en särskild osäkerhet. Även om arbetsinsatsen är stor finns möjlighet att med molekylärbiologiska metoder utreda förekomst av främmande DNA eller RNA i vävnaden.
Särskild uppmärksamhet ägnade David Onions åt PERV. Detta är virus som ingår i grisens arvsmassa och som därmed inte kan exkluderas genom speciella uppfödningsförhållanden eller genom avel. PERV ger ingen infektion hos ursprungsdjuret och man har tidigare inte trott att PERV kunde leda till infektion hos människa. Olika forskargrupper har emellertid under andra halvan av nittiotalet kunnat visa att PERV under vissa experimentella förhållanden kan infektera mänskliga celler. Infektionsförmågan bedöms som låg samtidigt som det är svårt att utesluta möjligheten av en PERV-infektion hos mottagaren av ett xenotransplantat. Möjligheten av att en sådan eventuell infektion skulle kunna sprida sig till mottagarens nära kontakter och sedan vidare till allmänheten bedömdes som än mer osannolik, men också det är omöjligt att helt utesluta.
Medicinska utgångspunkter 131
David Onions ansåg inte att tillgängliga data utgjorde grund för att avstå från fortsatta ansträngningar med inriktning på xenotransplantation. Däremot menade han att man bör gå försiktigt fram med kliniska försök. En viktig informationskälla är den kartläggning som gjorts av samtliga kända patienter som genomgått någon form av xenotransplantation. Både David Onions och Louisa Chapman har medverkat i denna undersökning men vid symposiet var de förhindrade att ge några preliminära data. Under förutsättning att denna undersökning inte givit några tecken på PERV-infektion hos mottagarna bör, enligt David Onions, väl övervakade kliniska försök kunna genomföras. (Rapporten
publicerades i Science i augusti 1999 och man hade inte kunnat påvisa något fall av infektion med PERV, se avsnitt 6.3) Onions menade att
transplantation av celler i första hand vore att föredra, eftersom transplantation av hela organ både innebär överförande av större vävnadsmängd och sannolikt större krav på immunförsvarshämmande behandling av mottagaren. Om det visar sig att PERV överföres till människa och skapar infektion där, kan man kanske skapa ett skydd med hjälp av vaccination. En alternativ möjlighet är att framtida teknologi med kloning kan leda till framtagning av grisar som är helt fria från PERV.
Louisa Chapman redogjorde för de olika amerikanska hälsovårdsmyndigheternas framtagning av riktlinjer för att förhindra infektiös sjukdom i samband med xenotransplantation. Ett utkast till riktlinjer har efter öppen debatt reviderats och förväntas antas av hälsovårdsministern efter att diverse olika myndigheter åter har fått uttala sig. En rådgivande kommitté kommer att inrättas under hälsovårdsministern (SACX = The Secretary’s Advisory Committe on Xenotransplantation). Denna kommitté kommer att värdera ansökningar om kliniska försök med xenotransplantation och också utgöra ett forum för allmän diskussion om vetenskapliga, medicinska, legala, etiska och samhällsfrågor vad gäller xenotransplantation. Man avser att utveckla en nationell databas för att få samlad information från olika kliniska försök. Stort ansvar läggs på den som söker tillstånd för kliniska försök, både vad gäller kontroll av ursprungsdjur och uppföljning av patienter inklusive uppbyggnaden av biobank för att spara prover i minst 50 år. Man föreskriver också vilka experter som bör ingå i det team som planerar och genomför xenotransplantation och att protokoll för kliniska försök inte bara ska accepteras av den centrala kommittén utan också av lokal kommitté för djurskydd och för biosäkerhet. Det krävs att deltagande patienter får en adekvat information och att de ger sitt samtycke inte bara till försöket utan även till livslång uppföljning och obduktion. Patienten ska också informeras om den osäkerhet som råder vad gäller överföring av infektion, både till patienten och till patientens nära
132 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120
kontakter. Riktlinjerna innehåller också detaljerade krav på uppföljning och kontroll av ursprungsdjur. Till exempel ska alla födoämnen och eventuell medicinering vara dokumenterad minst en generation bakåt i tiden för alla ursprungsdjur.
Efter de båda föredragningarna följde en allmän diskussion som strukturerats med hänsyn till faktorer relaterade till ursprungsdjuren, till typ av transplantation och till faktorer som berör mottagande patient. Beträffande ursprungsdjur var man överens om att gris är mest aktuell, men andra djurarter bör inte uteslutas, åtminstone inte för celltransplantation. Av såväl etiska som biologiska skäl accepteras inte apa som ursprungsdjur. Däremot kan apa komma ifråga som mottagardjur vid preklinisk xenotransplantationforskning. En förutsättning för uppfödning och djurhållning av ursprungsdjur är att det kan ske inom ramen för svensk djurskyddslag. Detta gäller även om det blir aktuellt med import av ursprungsdjur eller organ/celler.
Transplantation av celler bedömdes som mindre riskfyllt, även om transplantation av hela organ och i alla fall extracorporeal perfusion av hela organ kan komma ifråga. Däremot tog man tillsvidare avstånd från xenotransplantation av lunga mot bakgrund av den potentiella risken att därmed åstadkomma luftburen smitta. Vad gäller infektionsrisken för mottagande patient påverkas denna också hur mycket och vilken typ av immunförsvarshämmande läkemedel som måste ges. Här pågår en intensiv utveckling, vars mål är att skapa läkemedel som hindrar avstötning utan att samtidigt negativt påverka patientens immunförsvar mot infektioner.
För detaljerad läsning hänvisas till Onions och Chapmans respektive rapporter (bilaga 2 och 3).
Djurskyddsmässiga utgångspunkter 133
7 Djurskyddsmässiga utgångspunkter - xenotransplantation och djurens välfärd
7.1 Inledning
Användande av djur för transplantationsändamål kan förefalla ganska okontroversiellt ur djurskyddssynpunkt eftersom alla tamdjur hålls för människans skull. Skälen kan vara nyttoinriktade som inom animalieproduktion och biomedicinsk forskning eller mer nöjesbetonade som hållandet av sällskapsdjur. För samtliga ändamål bedrivs traditionell avel, och i vissa fall genmodifiering, för att nå bestämda mål såsom snabbare tillväxt och bättre köttkvalité inom animalieproduktionen, framtagande av djurstammar med vissa sjukdomar inom den biomedicinska sektorn, eller vackrare utseende och bättre bruksegenskaper inom sällskapsdjurssektorn. Människan bestämmer om tamdjuren skall få födas, hur länge de skall få leva och hur de skall avlivas. Dessutom ingriper vi i många vilda djurs livsbetingelser både direkt (t.ex. genom jakt eller fiske) och indirekt (t.ex. genom miljöpåverkan).
Vi har sedan länge transplanterat vävnader från djur till människor för medicinska ändamål (t.ex. hjärtklaffar från gris), men det har då gällt vävnader från djur som ändå slaktats. Den principiella frågan nu är om ytterligare ett antal djur skall få födas upp och avlivas för att förbättra människans levnadsvillkor. Eftersom det här handlar om svårt sjuka människor, som kan räddas till livet alternativt få en avgörande förbättring av sin livskvalité, har det ansetts motiverat att mycket seriöst pröva frågan. Många steg i processen att transplantera djurorgan till människa är emellertid ännu okända. I detta kapitel diskuteras om djurens välfärd kan komma i fara.
134 Djurskyddsmässiga utgångspunkter SOU 1999:120
7.2 Djuretik
Frågan om djurs välfärd och rättigheter har diskuterats intensivt under 1900-talet. En orsak kan vara att inte bara kunskaperna om djur utan även vårt sätt att umgås med dem har förändrats. Från att tidigare ha varit nyttodjur har alltfler blivit sällskapsdjur. Relationen till djur har därmed förändrats och blivit empatisk, präglad av inlevelse. Skillnaden mellan djur och människor är inte längre lika tydlig (Uddenberg 1995). Detta har medfört större tveksamhet när det gäller vår rätt att utnyttja djur som försöksdjur. Denna tveksamhet gäller särskilt hanteringen av apor. I synnerhet schimpanser visar ett beteende, som tyder på att de är medvetna om ”sitt jag” och att de ”medvetet kan lösa problem”, vilket är några av de kriterier som använts för att särskilja människan från djuret (Pennini 1999). Det är naturligt att sådana tankar leder till att djuren har intressen och rättigheter, som måste respekteras.
Flera etiker och filosofer har också försvarat djurens rättigheter. Ett centralt begrepp i denna debatt är uttrycket speciesism, vilket innebär artdiskriminering. Termen spreds internationellt i första hand genom Peter Singers bok ”Animal Liberation” (1975). Huvudbudskapet i denna bok är att diskriminering av varelser enbart på grund av deras art är omoraliskt på samma sätt som rasdiskriminering är omoraliskt. Konsekvensen blir att lika hänsyn till lika intressen bör gälla även beträffande djur. När det gäller lidande anser Singer att djur och människor är jämlika. Denna tanke fanns redan hos 1700-talsfilosofen Jeremy Bentham som ansåg att den avgörande djurskyddsetiska frågan inte är om djuren kan tänka logiskt eller tala utan om de kan lida. Fog för detta sätt att resonera finns i hjärnans anatomi, där de delar som aktiveras vid smärtförnimmelser är relativt lika hos människor och djur. Det som skiljer är människans mer utvecklade hjärnbark, vilket gör att hon bl. a. kan frukta smärta och död på ett annat sätt än vad vi anser att djuren gör.
En annan förgrundsgestalt inom djuretiken är Tom Regan, som för fram sina tankar bl. a. i boken ”The Case for Animal Rights” (1983). Regan anser att den bästa utgångspunkten är att man antar att det finns ett inneboende värde hos varje individ. Jamieson och Regan (1994) framför vidare att bevisbördan för att djuren inte åsamkas lidande måste ligga hos forskaren och inte hos dem som försvarar djurens rätt. Bedömningen av vad som skall anses som lidande bör ske av kloka människor med bred kompetens. De anser att djurförsök kan tillåtas i undantagsfall, men möjligheterna till alternativa lösningar bör stödjas mycket mer aktivt.
Flera etiker anför argument att man bör ta moralisk hänsyn till djur, och deras tankegång finns i konceptet om ”Fem friheter” som formulera-
Djurskyddsmässiga utgångspunkter 135
des 1965 av Brambell-kommittén, senare reviderad av ”Farm Animal Welfare Council” (1993). De fem friheterna lyder i översättning:
”1) frihet från hunger, törst och felaktig utfodring, 2) frihet från obehag, 3) frihet från smärta, skada och sjukdom, 4) frihet att utföra normalt beteende samt 5) frihet från fruktan, lidande och stress”.
Dessa ”fem friheter” kan istället uttryckas positivt såsom att djur har rätt att få god mat, uppleva välbehag, ha en god hälsa och känna trygghet (Sandøe 1996).
Man måste dock vara medveten om att vår kunskap om hur djuren upplever sin situation fortfarande är otillräcklig och att det kan vara svårt att entydigt förstå vad ett visst beteende betyder.
Tillåtande av djurförsök kan emellertid inte betraktats som enbart ett etiskt problem. Enligt Forsman (1993) berör frågan om djurförsök utöver etiska också vetenskapliga och politiska aspekter. Är djurförsök viktiga för att finna ny kunskap? Hur relevanta är försök på djur när man egentligen vill veta hur människan skulle reagera? Det är fundamentala frågor ur vetenskaplig synvinkel. Ur politisk synvinkel uppkommer frågor såsom allmännytta och vem som skall besluta om vad som kan tillåtas. Dessa frågor och begreppet djurens rättigheter (”animal rights”) har diskuteras i olika fora i samband med xenotransplantation. I den s.k. Kennedy-rapporten kommer man fram till att djuren har vissa rättigheter såsom att få sina intressen tillgodosedda och att ett viktigt intresse är att minimera lidandet. Gris, men inte apa, ansågs acceptabelt som ursprungsdjur, och även genmodifiering av gris kan tillåtas om grisen i allt väsentligt fortfarande är en gris. Apa kan få användas som mottagardjur i begränsad utsträckning (se också nedan). Många anser dock att man ytterligare bör anstränga sig att finna bättre behandlingsmetoder för underliggande sjukdom, stödja forskning om odling av embryonala stamceller m.m. i stället för att fortsätta inom xenotransplantationsområdet och detta inte minst med hänsyn till djurens intressen (Engels 1999).
7.3 Svensk djurskyddslagstiftning
Innebörden av 19 § i djurskyddslagen har tolkats så att det är tillåtet att utsätta djur för visst mått av lidande om detta kan förutses leda till avsevärt mindre lidande för människor (och andra djur). De djurförsöksetiska nämnderna har till uppgift att göra viktningen mellan djurens eventuella lidande före, under och efter försöken gentemot den potentiella nyttan av försökens resultat. Den ansvarige veterinären och försöksledaren har ett
136 Djurskyddsmässiga utgångspunkter SOU 1999:120
särskilt ansvar när det gäller forskning i samband med xenotransplantation eftersom de grisar som föds som ett resultat av den experimentella genmodifieringen kan vara skadade på okänt sätt. Detta innebär att symptomen på störningar kan vara otydliga, men inte desto mindre allvarliga. Om otillbörligt lidande uppstår hos djuren måste detta snabbt åtgärdas med rimlig behandling och om sådan inte finns måste djuren omedelbart kunna avlivas på ett smärtfritt sätt.
7.4 Konsekvenser för djuren i olika faser
Konsekvenserna för djuren kan vara olika om de skall användas i preklinisk forskningfas, klinisk forskningsfas eller behandlingsfas (se kapitel 16). Varje fas kan innebära särskilda konsekvenser för djuren och diskuteras därför separat.
Flera skäl och överväganden har lett fram till att gris anses vara det lämpligaste ursprungsdjuret för xenotransplantation medan apa anses uteslutet. Apor av tillräcklig storlek och i tillräckligt antal kommer inte att finnas tillgängliga delvis för att de tillhör skyddade arter (t.ex. schimpanser) delvis för att deras dräktighetstid är lång och de föder enstaka ungar. Flera allvarliga sjukdomar finns hos apor. Dessa sjukdomar kan också smitta människor. Uppfödning av apor med den grad av mikrobiologisk kontroll som krävs för xenotransplantation torde inte vara möjligt att åstadkomma. Däremot bedöms det vara möjligt att föda upp grisar under sådana förhållanden. Dessutom bedöms smittriskerna allmänt sett vara mindre mellan gris och människa. Grisar hålls redan för produktion av livsmedel varför etiska betänkligheter att också använda dem som urspungsdjur är mindre än när det gäller apor och sällskapsdjur. Grisar har en lämplig storlek och är mer lika människan i fysiologiskt avseende än flertalet andra djur. Får och även struts har diskuterats, men i mycket mindre utsträckning än gris. Får är sannolikt inte aktuella inom överskådlig framtid eftersom de kan få sjukdomen ”scrapie” som orsakas av en prion närbesläktad med den som framkallar ”galna kosjukan” Som nämnts är apor idag inte aktuella som ursprungsdjur främst p.g.a. smittorisken och etiska skäl, men de bedöms vara nödvändiga som mottagardjur i transplantationsförsök. I det följande koncentreras resonemanget därför främst till gris och apa.
Djurskyddsmässiga utgångspunkter 137
7.4.1 Preklinisk forskningsfas
Beroende på om celler, vävnader eller intakta organ skall transplanteras behandlas ursprungsdjuren på olika sätt. Om celler och vävnader kan sterilbehandlas kan de tas från slaktsvin, som då inte behöver födas upp på något särskilt sätt. Exempel på detta är hjärtklaffar från gris, som använts under lång tid.
Under experimentella förhållanden har såväl hjärnceller som bukspottkörtelns cellöar tagits från grisar och transplanterats till människor. Likaledes har patienters blod passerat lever eller njure från gris i korttidsförsök. Ursprungsdjuren hade i dessa försök vanligen hållits i mikrobiologiskt kontrollerade besättningar, men utan strängare restriktioner. Ingen smittöverföring har hittills påvisats efter sådana försök (Heineine et al., 1998; Patience et al., 1998; Paradis et al. 1999). Fortsatta liknande transplantationsförsök pågår utomlands och medvetenheten om vikten av noggranna mikrobiologiska kontroller av djuren är stor hos både forskare och myndigheter.
Om hela organ skall transplanteras tillkommer att ursprungsdjuren måste genmodifieras för att organet inte skall avstötas.
Både kraven på fullgott smittskydd och genmodifiering kan innebära konsekvenser för djurens välfärd och måste beaktas så att godtagbara lösningar kan uppnås eller försöken avbrytas.
Genmodifiering. Hela organ kan inte direkt transplanteras från gris till
människa, eftersom människans immunologiska försvarssystemen omedelbart angriper grisorgan (se avsnitt 6.1). Dessutom kan organet behöva anpassas för att fungera tillfredsställande fysiologiskt i människan (se avsnitt 6.2). Detta gäller eventuellt också celler. Det finns således flera anledningar till att ursprungsdjuren måste genmodifieras.
Genmodifiering av djur för olika ändamål har ökat snabbt under de senaste årtiondena. Inom biomedicinen är det framför allt möss som används främst därför att försök med större djur är tekniskt svårare och mer resurskrävande. Genmodifiering kan utföras på flera sätt. En metod är att sätta till mänskliga gener till djuret. En annan metod innebär att byta ut eller utplåna funktionen hos någon av djurets egna gener (s.k. embryonal stamcellsteknik). Båda metoderna kan ge mycket oväntade effekter och ibland leda till allvarliga följder för djurens välbefinnande. Några ord av B. Rollins (1995) är tänkvärda:
”Motståndare till genmodifiering har rätt i att sådan modifiering kan leda till ökat djurlidande, men de har fel i sin förmodan att det måste bli så (Opponents of genetic engineering of animals are right to fear that such engineering will proliferate animal suffering, though they are wrong in thinking that it must do so)”.
138 Djurskyddsmässiga utgångspunkter SOU 1999:120
Inför genmodifiering behandlas honor med hormoner för att producera många ägg. Äggen tas ut från äggledaren genom ett snitt i bukväggen. Efter att äggen befruktats och försetts med den mänskliga genen opereras de in i fostermödrar. Försök pågår att i stället överföra gener till spermier. Sperman kan sedan insemineras på vanligt sätt, vilket innebär att kirurgiska ingrepp helt skulle kunna undvikas i detta skede.
Resultatet av genöverföringen testas med blod- eller vävnadsprov. De individer som inte tagit upp genen i sin arvsmassa skiljer sig inte på något sätt från vanliga grisar och skulle därför kunna gå till slakt. Det kan finnas betänkligheter mot att sådana grisar nyttjas för livsmedelsändamål. Om så skulle vara fallet bör grisarna kunna avlivas på ett ur djurskyddssynpunkt fullt tillfredsställande sätt. Det har dessutom framförts intresse från forskare att få utnyttja dem för försöksändamål, eftersom dessa grisar kommer att födas upp under mycket goda förhållanden.
Om embryonal stamcellsteknik i stället används tas embryon ut mycket tidigt i utvecklingen och cellerna odlas i kultur. Detta ger möjlighet att ta bort eller byta ut specifika gener. DNA-sekvenser kan märkas och detta gör att man kan kontrollera vilka embryon som införlivat den nya genen innan embryonerna sätts in i en fostermor. Dessutom görs kloningsförsök. Vid kloning överförs speciellt förberedda celler till äggceller som berövats sin kärna och här kan många individer med samma genuppsättning fås fram. De två sistnämnda metoderna är ännu inte framgångsrika på gris (Müller och Brem 1998).
Eftersom antalet transgena djur som blir resultatet av hittillsvarande metoder rör sig om några få procent innebär införandet av xenotransplantation att antalet försöksdjur ökar, vilket inte är önskvärt. Allteftersom tekniken förbättras kommer dock färre djur att behöva användas. Betänkligheter kan också finnas av andra skäl. För det första blir det etiska ställningstagandet olika om djur får genomgå enstaka eller upprepade hormoninjektioner och bukingrepp för att plocka ut ägg (ägglossning förekommer med ca 3 veckors mellanrum hos gris under större delen av året) eller sätta in dem. Detta kan framför allt bli aktuellt om genmodifieringen lyckats. Man önskar då få så många avelsmödrar som möjligt efter denna gris och möjligheten att utnyttja en gris för att ta ut ägg och utnyttja andra grisar som fostermödrar (s. k ”embryo transfer”) kan då te sig lockande. Det är dock betydligt enklare att samla sperma från galtar som uttrycker genen och seminera många hondjur. Detta förfarande är bättre ur djurskyddsynpunkt. För det andra kommer genmodifieringen att påverka djuren i varierande grad. Genmodifiering för att ”förmänskliga” det immunologiska systemet hos gris förekommer på flera håll i världen och av allt att döma utan allvarligare problem för djurens hälsa eller beteende. Skulle genmodifiering bli nödvändigt för att lösa fysiologiska avvikelser mellan djurslag blir effekterna svårare att
Djurskyddsmässiga utgångspunkter 139
förutse. Det är därför nödvändigt att genmodifierade djur står under noggrann och kontinuerlig övervakning av särskilt utbildad personal, som är kunniga i att bedöma dessa speciella djurs beteende och hälsotillstånd. Genomtänkta handlingsplaner, som kan sättas i kraft om djurens välfärd hotas, skall givetvis finnas vid varje djuranläggning.
Uppfödning. Genmodifierade djur kommer att hållas som avelsdjur. Cel-
ler, vävnader och organ från deras avkommor kommer att behöva testas på olika sätt i andra djur innan människan kan bli aktuell som mottagare. Olika restriktioner för att förhindra smitta blir då aktuellt.
Ett etablerat sätt att kontrollera smittoläget i en besättning är att hålla djuren bakom barriärer med restriktioner för passage av människor och föremål. Djuren testas regelbundet för att kontrollera att de är fria från ett antal specificerade smittämnen, Sådana besättningar klassas som SPF besättningar.
För att åstadkomma en SPF–besättning förlöses den första generationen med sterilteknik, antingen med kejsarsnitt eller genom att hela livmodern tas ut. För att ungarna inte skall smittas föds de upp skilda från sina mödrar. Detta kan diskuteras ur djurskyddssynpunkt, men individer från samma kull bör kunna hållas tillsammans. Sedan första generationens djur nått könsmognad kan betäckning/inseminering och grisningar ske på samma sätt som i konventionella svinbesättningar. Likaså kan nyetablering ske genom att rekrytera djur från andra SPF – klassade anläggningar. Nytt avelsmaterial kan tillföras besättningen genom artificiell insemination. Etableringen av SPF-besättningar ökar inom vanlig svinskötsel eftersom det visats att denna form av djurhållning är att betrakta som mycket bra för djuren inte minst därför att hälsoläget är så gott (Wallgren och Vallgårda 1993). När det gäller sammanhang som xenotransplantation, och om man kommer så långt att djurens organ skall användas till människor, kan förhållandena för djuren bli annorlunda eftersom kraven på smittskydd då blir ännu mycket större (se klinisk forskningsfas och behandlingsfas). Detta har medfört att man (bl.a. i Storbritannien) önskar införa begreppet ”Qualified Pathogen Free” (QPF) för besättningar med de extra höga krav på mikrobiologisk kontroll av djuren som xenotransplantation till patienter kommer att kräva.
Hållande av genmodifierade djur innebär att hänsyn måste tas till säkerheten för dem själva och för andra djur i naturen (se kapitel 10). Det förekommer att försöksdjur stjäls eller släpps ut. Om försöksdjuren släpps vind för våg kan de fara mycket illa, vilket är ett djurskyddsproblem. Skulle de anpassa sig till miljön kommer deras mänskliga gener att kunna spridas till artfränder. Garantier för att inte detta kan ske måste skapas, lämpligen i samband med att byggnader konstrueras för att motverka smittspridning.
140 Djurskyddsmässiga utgångspunkter SOU 1999:120
Det förekommer att veterinärer och skötare av försöksdjur hotas och utsätts för skadegörelse. Svenska myndigheter har nyligen tagit initiativ för att stävja sådan brottslighet, men ytterligare information om ändamålet med djurhållningen behövs. Det är viktigt för djurens skull att människor som tycker om djur inte skräms bort från att sköta försöksdjur.
Transport och import. Framtagandet av genmodifierade djur sker f.n.
främst inom kommersiella företag utanför Sveriges gränser. Forskare kan därför vilja importera ursprungsdjur, vilkas organ kan bli föremål för olika tester. Formellt ligger ansvaret för djurskydd inom respektive land. Det är viktigt att det finns bestämmelser med lika höga krav på djurskydd i exportländerna som i Sverige. Vår möjlighet att påverka detta finns i internationella organ (OECD, WHO, Europarådet m. fl.).
I samband med införsel av djur från främmande land tillkommer en rad andra bestämmelser, som måste beaktas (se kapitel 10). Dessa djur kommer att vara ytterst värdefulla och torde därför kunna transporteras på ett ur djurskyddssynpunkt tillfredställande sätt.
Ingrepp. Kirurgiska ingrepp behövs för att ta ut och sätta in ägg i sam-
band med att genmodifierade djur framställs. Här kan ”titthålskirurgi” utvecklas ytterligare på gris. Ingrepp behövs också för att ta ut celler eller organ från ursprungsdjuren och för att sätta in dem i en annan individ. Narkos bör kunna induceras på ett mycket skonsamt sätt och sedan vidmakthållas med full smärtlindring både hos det djur varifrån vävnaderna tas ut som på det djur som tar emot dem. Ursprungsdjuret avlivas under narkos. Mottagardjuret får smärtlindring också efter operationen så länge som behövs. Ur djurskyddssynpunkt bör detta kunna genomföras fullt tillfredsställande. Det måste dock påpekas att bättre narkosoch smärtlindringsmetoder behöver utvecklas för gris. Detta har tidigare inte varit prioriterat, men eftersom gris används alltmer som försöksdjur inom många olika medicinska områden ökar angelägenhetsgraden.
Mottagardjur. Under den prekliniska forskningsfasen kommer olika pro-
blem vid xenotransplantation att behöva studeras i flera olika djurslag för att öka baskunskaperna inom immunologi och fysiologi (se avsnitt 6.1 och 6.2). Det anses dessutom att försök med apa som mottagardjur måste genomföras innan steget tas till människa, eftersom vissa immunologiska och fysiologiska reaktioner behöver studeras på apa innan steget tas till patienter.
Effekterna på mottagardjuren blir olika om det främmande organet sätts in utan att djurets eget organ tas bort eller om det främmande organet skall ersätta djurets eget organ. För att studera avstötningsförlopp behöver man inte ta bort djurets eget organ och djurets fysiologiska funktioner behöver inte påverkas så mycket. Risker för att djurens välfärd kommer i fara gäller framför allt vid användning av medel som
Djurskyddsmässiga utgångspunkter 141
minskar aktiviteten i deras immunförsvar och om skadliga substanser frisätts från ett organ som stöts bort. Vilken immunförsvarshämning som är lämplig för olika mottagardjur är ett särskilt problem, som ytterligare komplicerar frågan. I försök där mottagardjurets eget organ ersätts med ett från en annan art tillkommer risken att det främmande organet inte fungerar fysiologiskt. I enstaka försök har hjärta från gris fungerat 39 dagar i apa (Vial et al. 1999) och njurar i 71 dagar (Ostlie et al. 1999). Det har därför inte varit möjligt att studera mer långsiktiga fysiologiska effekter där samspel mellan många olika organ behövs (t.ex. reglering av blodtryck och kalciumomsättning, (se avsnitt 6.2). Innan nästa fas inleds behövs därför ytterligare forskning på mottagardjur.
7.4.2 Klinisk forskningsfas
Inför kliniska försök på människa blir kraven på djurhållningen mycket höga, särskilt med hänsyn till smittskyddet. Det är inte tillräckligt att hålla djuren bakom måttligt stränga barriärer och testa dem på förekomst av kända smittämnen. Man måste också försöka förhindra att okända smittämnen kan komma in i besättningen. Hälsoläget kommer att följas genom att några individer få vara kvar i besättningen som ”observationsdjur”. Dessa djur kommer regelbundet att testas.
De strikta krav som smittskyddet ställer kan medföra problem för djuren. Som exempel på förutsebara problem kan nämnas att det är svårt för att inte säga omöjligt att avlägsna alla potentiellt skadliga mikroorganismer i jord eller i halm, vilket skulle omöjliggöra att grisarna får böka. Detta är ett exempel på behov som visats vara mycket viktigt för dem. Det finns dock möjligheter att framställa strömaterial som går att sterilisera. Även fodret måste behandlas för att förhindra smittspridning. I processen försvinner flera vitaminer och andra nyttiga ämnen, vilket medför att djuren måste medicineras för att inte få bristsjukdomar. Djuren måste skyddas från kontakt med fåglar och gnagare på grund av smittoriskerna. Luft och vatten kan också sprida smittämnen. Ursprungsdjuren kommer därför att behöva vistas inomhus och bakom strikta barriärer. En sådan steril miljö kan bli mycket torftig och bör förses med föremål som tilltalar djurens naturliga nyfikenhet och undersökande beteende och som stimulerar dem att röra på sig. Det senare är viktigt inte bara ur djurskyddssynpunkt utan också för att ursprungsdjuren måste vara i god kondition för att organen skall fungera bra i människan. Det är också viktigt att flockdjur inte hålls ensamma utan får vara tillsammans med artfränder.
Endast genmodifierade grisar kommer att vara aktuella för organtransplantation. Detta innebär f.n. att djuren (eller organen) måste
142 Djurskyddsmässiga utgångspunkter SOU 1999:120
importeras med de särskilda problem detta kan innebära (se preklinisk forskningsfas).
7.4.3 Behandlingsfas
Ur djurskyddssynpunkt bör samma förhållanden gälla för ursprungsdjuren i denna fas som i den kliniska forskningsfasen. Det kommer dock att röra sig om ett mycket större antal djur med alla de komplikationer som detta kan innebära. Inför ställningstagandet om detta steg skall tas måste djurskyddsskäl väga tungt och det måste övertygande ha visats att djurens välfärd inte allvarligt påverkas av de krav som ställs för att de skall kunna användas som ursprungsdjur. Detta är viktigt med hänsyn till patienterna och deras närstående. De skall inte behöva uppleva svårigheter och anklagelser därför att ”deras ursprungsdjur” inte skötts på bästa sätt.
Forskning och utveckling i Sverige... 143
8 Forskning och utveckling i Sverige med inriktning på xenotransplantation
8.1 Inledning
Sverige har en väl etablerad verksamhet för transplantation. Den kliniska verksamheten är i nivå med den allra bästa i världen. Svensk forskning har också bidragit till den starka utveckling transplantationsverksamheten genomgått under de senaste decennierna. Den påtagliga organbristen har på ett naturligt sätt skapat intresse för forskning med inriktning på xenotransplantation. En långvarig tradition av samverkan mellan experimentell forskning och klinisk utveckling är därvid en viktig bas, liksom interdisciplinär samverkan mellan olika forskningsområden såsom biokemi, cellbiologi, mikrobiologi, immunologi och fysiologi.
Förutom grundforskning har två projekt med klinisk xenotransplantation genomförts i landet. Vid Huddinge Sjukhus genomgick 10 patienter i början på 90-talet transplantation med insulinproducerande ö-celler som utvunnits ur grisfoster. Några år senare ställde två dialyspatienter vid Sahlgrenska Sjukhuset i Göteborg upp för ett experiment där man lät patientens blod pumpas genom en grisnjure. Båda dessa projekt har gett viktig information bl.a. avseende avstötningsreaktionen. Noggranna uppföljande undersökningar har också gjorts för att utvärdera smittrisker. Man har inte hittat några tecken på överföring av smittämnen från gris hos någon av patienterna. Ytterligare ett xenotransplantationsforskningsprojekt med klinisk inriktning bedrivs vid Universitetssjukhuset i Lund. Målsättningen är att med transplantation av embryonala nervceller kunna behandla neurodegenerativa sjukdomar såsom Parkinsons sjukdom.
8.2 Ö-cellstransplantation
Försöken vid Huddinge Sjukhus genomfördes i nära samarbete med diabetesforskare vid Biomedicinskt Centrum, Uppsala Universitet. Insulinproducerande ö-celler utvanns från bukspottskörteln på grisfoster. Celler
144 Forskning och utveckling i Sverige... SOU 1999:120
från flera foster samlades till en transplantation. Samtliga 10 patienter hade långvarig svår diabetes. De första åtta patienterna hade tidigare genomgått njurtransplantation och behandlades därför med immunförsvarshämmande läkemedel. Transplantationen av ö-celler genomfördes så att cellerna sprutades in i levern via en kateter placerad i portådern. De två sista patienterna fick sina ö-celler i samband med att de genomgick njurtransplantation med njure donerad av en anhörig. I dessa båda fall placerades ö-cellerna under kapseln på den transplanterade njuren.
En viktig bakgrund till projektet är att man vid Huddinge Sjukhus varit pionjärer vad gäller allotransplantation av bukspottskörtel till diabetiker. Vid Biomedicinskt Centrum i Uppsala har man långvarig erfarenhet av experimentell transplantation av ö-celler. Projektet föregicks av immunologiska, fysiologiska och mikrobiologiska studier. Den lokala forskningsetiska kommittén gav tillstånd för transplantation av 10 patienter.
Samtliga patienter tolererade ö-cellstransplantationen väl. En patient fick en övergående leverpåverkan som noterades i blodprover, två andra patienter påverkades måttligt av den extra immunförsvarshämmande medicinering som gavs. De övriga patienterna hade inga biverkningar av behandlingen.
Ingen av patienterna fick någon direkt nytta av transplantationen i form av minskat insulinbehov. Däremot hade fyra patienter utsöndring i urinen av c-peptid av grisursprung, en nedbrytningsprodukt till insulin. Detta visar att cellerna överlevde transplantationen och att de efter utmognad började producera insulin. Mängden insulin var dock otillräcklig för att märkbart påverka patienternas behov av externt tillfört insulin. Utsöndringen av c-peptid varade som längst 460 dagar hos en patient. Hos en av de patienter som fick ö-cellerna placerade under njurkapseln identifierades ö-celler i en njurbiopsi som utfördes tre veckor efter transplantationen. Specialfärgning visade att cellerna levde och producerade insulin.
Patienterna följdes också noga ur immunologisk synvinkel och projektet har medfört värdefull kunskap. Samtliga patienter fick en kraftig ökning av antikroppar mot gris. I samarbete med Göteborgsgruppen har man visat att majoriteten av dessa antikroppar var riktade mot den sockermolekyl som också är målet för människans naturliga antikroppar mot gris (Galaktosa1-3Galaktos). Fynden är av betydelse för vilken strategi man bör ha för immunförsvarshämmande behandling vid framtida xenotransplantationer.
Patienterna kontrolleras fortfarande regelbundet och inte heller vid långtidsuppföljning har man funnit tecken på komplikation som kan hänföras till att de genomgått en xenotransplantation. Patienterna ingår i en
Forskning och utveckling i Sverige... 145
internationell kartläggning av människor som i någon form genomgått xenotransplantation. Avsikten är att med modernaste teknik försöka spåra eventuell smitta, inkluderande överföring av endogena retrovirus från gris (PERV). Inte i något fall har överföring av virus från djur till människa kunnat påvisas.
Uppföljningen har också inkluderat en tvärvetenskaplig granskning i samarbete med Etnologiska institutionen vid Lunds Universitet. Den kliniska utvärderingen har kompletterats med en kulturvetenskaplig metod och analys. Utgångspunkten har varit de transplanterades personliga erfarenheter. I intervjusamtal har de fritt fått reflektera över sin behandling liksom över biomedicin i allmänhet. Deras syn på xenotransplantationer och även på transgena organ var positiv. En pragmatisk syn framträder, där överlevnad får företräde framför eventuella etiska och existentiella risker.
Projektet inriktas nu på att använda ö-celler från vuxen gris istället för från grisfoster. Nya strategier för att undvika avstötning utarbetas. Det inkluderar både nya kombinationer av immunförsvarshämmande behandling och utnyttjandet av genmodifierad gris som ursprungsdjur. Härvid samarbetar man både med internationella läkemedelsföretag och med Imutran i Cambridge. Man är redo att påbörja försök med apa som mottagardjur och om dessa slår väl ut inom två år återuppta kliniska pilotförsök.
Både Huddingegruppen och Uppsalagruppen har av Juvenile Diabetes Foundation utsetts till ’Center of exellence’. Projektledaren vid Huddinge Sjukhus är för närvarande president i International Society of Xenotransplantation.
8.3 Perfusion av grisnjure
I ett utvecklingsprojekt med sikte på njurtransplantation från gris till människa utfördes 1994-95 vid Sahlgrenska Sjukhuset i Göteborg två experiment där en grisnjure kopplades till en människas blodbana. Avsikten var att studera om hyperakut avstötning kunde undvikas genom att i förväg kraftigt reducera försökspersonernas naturliga antikroppar mot gris samt att studera försökspersonernas immunologiska svar och omedelbara reaktion på att deras blod cirkulerade genom en grisnjure.
Försöken utfördes efter godkännande av den lokala forskningsetiska kommittén och djurförsöksetiska kommittén. Försökspersonerna var båda män, knappt 50 år gamla. De var båda under kronisk dialysbehandling på grund av upphörd njurfunktion och således patienter i behov av njurtransplantation. En av dem hade tidigare haft ett njurtransplantat
146 Forskning och utveckling i Sverige... SOU 1999:120
som han förlorat i kronisk avstötning efter två år. De informerades noga om försökets art och gav skriftligt samtycke.
Patienterna förbehandlades med plasmaferes, vilket innebär att blodplasma innehållande antikroppar byts mot albuminlösning. På så sätt reducerades deras naturliga antikroppar mot gris. De fick däremot ingen immunförsvarshämmande behandling. Njurarna opererades under sterila former ut från svenska grisar som inte var genmodifierade, men som vuxit upp i en miljö fri från speciella mikroorganismer. Samtliga test för att påvisa mikroorganismer i en sådan njure utföll negativt.
Försöken genomfördes så att grisnjuren kopplades till patientens blodbana med hjälp av dialyspump på samma sätt som man vid bloddialys pumpar patientens blod genom en dialysapparat. Vid det första försöket upplevde patienten inga biverkningar. Däremot noterade man redan efter fem minuter ett ökat motstånd för blodet att passera grisnjuren. Det innebar att flödeshastigheten fick reduceras och försöket avbröts efter 65 minuter. Dessförinnan hade en mindre mängd klar urin producerats. Vid det andra försöket uppnådde man ett bra och stabilt blodflöde genom grisnjuren och man uppmätte en urinproduktion på 4 ml/min. Försöket avbröts efter 15 minuter då patienten blev påverkad med illamående, bröst- och buksmärtor och sjunkande blodtryck. Patienten hämtade sig snabbt och visade inga tecken på bestående skada. Båda patienterna har sedan följts upp utan anmärkning. Man har vid upprepade blodprov inte kunnat finna tecken på infektion med retrovirus (PERV).
Resultaten av de båda försöken har också noga analyserats ur immunologisk synvinkel. I samarbete med Imutran i Cambridge vill man fortsätta med likartade försök, men där man använder sig av genmodifierad gris som ursprungsdjur. Man anser inte att fortsatta djurförsök är tillräckligt för att ge svar på de frågor av immunologisk och fysiologisk natur som behöver lösas för att man skall kunna gå vidare mot klinisk xenotransplantation.
Inom Göteborgsgruppen finns också koordinatorn för ett EU-nätverksprogram med inriktning på xenotransplantation. I detta ingår även Huddinge samt ytterligare ett antal laboratorier i Leiden, Amsterdam, Paris, Nantes och Grenoble. Även Göteborgsgruppen arbetar tvärvetenskapligt med värdering av etiska frågeställningar och riskanalyser. Det tvärvetenskapliga arbetet har bl.a. resulterat i utgivningen av boken ”L’HOMME et la BÊTE”.
Forskning och utveckling i Sverige... 147
8.4 Nervcellstransplantation
Vid Universitetssjukhuset i Lund, delvis i samarbete med Karolinska Institutet, bedrivs forskning med inriktning på att behandla neurodegenerativa sjukdomar med transplantation av embryonala nervceller. I första hand rör det sig om Parkinsons sjukdom, men i ett vidare perspektiv även Huntingtons sjukdom, MS, ryggmärgsskador, stroke och epilepsi. I Lund gjordes 1987 de första försöken i världen att transplantera embryonal human nervvävnad. Cirka 300 patienter med Parkinsons sjukdom har nu världen över genomgått transplantation, varav 16 i Lund. Det låga antalet patienter förklaras delvis av att tekniken utvecklas successivt, men också av svårigheten att få tillgång till embryonal nervvävnad från människa.
En av projektledarna från Lund koordinerar ett europeiskt forskningssamarbete med syfte att karakterisera de kritiska neuro- och immunbiologiska faktorer som föreligger för klinisk transplantation av xenogen nervvävnad. I projektet ingår förutom Lund även Huddinge, Uppsala, Stockholm, Göteborg samt centra i Danmark och England. Samarbetsavtal om vävnadsleverans finns med Imutran i Cambridge. Projektet har ett treårsanslag från EU. Några oväntade vetenskapliga hinder för att man skall kunna genomföra kliniska försök har hittills inte uppstått i programmet. Tidigaste tidpunkt för kliniska försök är under senare delen av år 2000. Förutsättningen är att pågående försök utfaller enligt plan och att det ställs ekonomiska resurser till förfogande även för kliniska försök.
8.5 Övrig xenotransplantationsforskning i Sverige
Även inom andra forskningsgrupper i Uppsala, Malmö och Lund bedrivs forskning med transplantation av organ och vävnad mellan olika djurarter. Den huvudsakliga inriktningen är att studera det immunologiska svaret och möjligheterna att påverka detta. Den yttersta avsikten är att skapa en grund för klinisk xenotransplantation av i första hand njure och hjärta.
Läkemedelsbolaget Astra/Zeneca har i samarbete med Cyto Therapeutics, Rhode Island, USA gjort försök med celltransplantation för kronisk behandling av svår smärta. Cellerna tas från binjuremärgen på kalvar som är mindre än tre veckor gamla. Efter inkapsling i ett semipermeabelt membran placeras cellerna i ryggmärgskanalen på patienter
148 Forskning och utveckling i Sverige... SOU 1999:120
med svår smärta. Kontrollerade kliniska försök har utförts i tre länder i Centraleuropa. Studieresultaten är ännu inte publicerade.
8.6 Avslutande synpunkter
Sverige har en stark forskningsposition inom fältet xenotransplantation. Forskningen sker i brett samarbete mellan olika specialister inom universiteten, mellan de olika universiteten och mellan universitet och näringsliv.
Etiska utgångspunkter 149
9 Etiska utgångspunkter
9.1 Inledning
Inför ett beslut om vilka etiska utgångspunkter, som bör ligga till grund för olika överväganden och ställningstaganden till xenotransplantation, ligger det nära till hands att studera de etiska utgångspunkter man har använt sig av internationellt beträffande xenotransplantation. Det kan också vara lämpligt att beskriva den etiska plattform, som används nationellt, när det gäller prioriteringar inom sjukvården.
9.2 Etiska utgångspunkter i internationella rapporter
Man har i flera länder utrett frågan om xenotransplantation, och i vissa fall utformat riktlinjer för verksamheten. I dessa skrifter tas ämnesområdet upp ur många olika synvinklar bl.a. ur ett etiskt perspektiv. För att få en bakgrund till vår egen etiska plattform, belyser vi nedan kort vilka etiska utgångspunkter man haft i några av dessa rapporter. Syftet är alltså inte i första hand att redogöra för vad man kommit fram till. Det är snarare ett försök att tala om vilka etiska utgångspunkter som
valts och på vilket sätt den etiska analysen varit till hjälp för
resonemanget. Vi utgår i denna redogörelse från tre tongivande rapporter, varav en är från USA utarbetad av en arbetsgrupp inom Institute of Medicine, (IOM-rapporten, 1996) och två från Storbritannien. Den ena av dessa utarbetades av en arbetsgrupp tillsatt av forskningsinstitutet Nuffield Council on Bioethics (Nuffield-rapporten, 1996). Den andra rapporten lades fram av en utredning tillsatt av den engelska regeringen (Kennedy-rapporten, 1997). Vi återkommer till dessa rapporter i kapitel 11.
150 Etiska utgångspunkter SOU 1999:120
9.2.1 Institute of Medicine (IOM) - rapporten
IOM-rapporten baseras huvudsakligen på en workshop, som hölls 1995 och har därför en annorlunda uppläggning än de två övriga rapporterna. Man betraktar xenotransplantation i ett risk/nytta perspektiv, där man huvudsakligen väger riskerna för allmänheten mot nyttan för människor med livshotande sjukdomar. Vad beträffar djuren redogörs för dels ett utilitaristiskt synsätt, dels ett rättighetstänkande. Begrepp som rättvisa tas upp i diskussionen av fördelning av organ och tillgång till forskning. Det spekuleras i huruvida xenotransplantation skulle kunna bli mer vanligt förekommande inom vissa etniska- eller åldersgrupper. Detta, menar man, påverkas t.ex. av om xenotransplantation blir jämförbar med allotransplantation ur resultatoch kostnadssynpunkt. Diskussionerna speglar det amerikanska sjukvårdssystemet.
9.2.2 Nuffield-rapporten
Nuffield-rapporten utarbetades av en arbetsgrupp, som hade i uppdrag att överväga nuvarande och framtida tillämpningar av xenotransplantation och de etiska frågor dessa tillämpningar kan ge upphov till. Beträffande de etiska frågeställningarna (framställda som ett antal frågor under rubriken ”Ethical concerns”) lades stor vikt vid människors moraliska övertygelse. Denna övertygelse är inte bara resultatet av tradition utan också av moget reflekterande. Lyhördheten för andras behov och förmågan att svara på dem är beroende av de relationer som byggts upp under lång tid både med människor och djur. Det har skapat en känsla för vad som rimligtvis kan göras med människor och djur. Förmågan att fatta etiska och moraliska beslut bygger på denna erfarenhet. Vid värderingen av de etiska frågor som väcks av xenotransplantation har arbetsgruppen tagit fasta på sådana resonemang.
Vad beträffar riskanalys åberopas försiktighetsprincipen, som bl.a. tillämpats i diskussionen av frågor gällande genmodifierade organismer. Denna princip innebär att man skall förebygga risker och tas upp när det talas om risken för överföring av infektionssjukdomar till allmänheten. Konsekvensen av detta blir, vad beträffar urvalet av patienter, att det initialt är försvarligt att erbjuda xenotransplantation av organ endast till patienter som saknar alternativ effektiv behandling. Som exempel nämns livshotade hjärtpatienter samt njurpatienter med skadade blodkärl, och som därmed har svårt att utnyttja dialysbehandling. Det är således ett ställningstagande för livräddande insatser (transplantation av hela organ) framför enbart livskvalitethöjande.
Etiska utgångspunkter 151
Arbetsgruppen har strävat efter en gemensam etisk grund väl medveten om att det kan vara svårt att nå komplett samstämmighet i samhället gällande alla de frågor som tas upp i rapporten. Istället för att utgå från en särskild etisk teori och sedan tillämpa den på de olika frågor som är aktuella har gruppen försökt att uppmärksamma alla viktiga synpunkter, göra rimliga överväganden och komma fram till ett beslut.
9.2.3 Kennedy-rapporten
”Kennedygruppens” uppdrag var att i ljuset av nuvarande och kommande utveckling överväga acceptans och etiska ramar för att tillåta xenotransplantation samt att lämna rekommendationer.
I förordet konstateras att den etiska analysen och de följande rekommendationerna bara är av värde om de fakta som analysen tillämpas på förstås korrekt. De fakta som i första hand är relevanta är kunskapsunderlag beträffande risker och möjligheter vid xenotransplantation samt allmänhetens inställning till verksamheten, alternativa behandlingsformer, bakgrundsunderlag om djurhållning etc.
För att skapa den etiska ramen för xenotransplantation, om verksamheten skulle få fortsätta utvecklas, belyses olika etiska frågeställningar, diskuteras regelverk samt införandet av en National Standing Committee. De etiska frågeställningarna är relaterade till patienter, närstående och personal samt de enheter där xenotransplantation skall försiggå. Det anförs att om xenotransplantation blir en terapeutisk möjlighet kommer selektionsfrågor att uppkomma i första hand som ett diskussionsämne för doktorn och patienten. Om allotransplantation eller andra utvecklade metoder är ett mera fördelaktigt alternativ kanske patienterna i första hand önskar dessa behandlingsmetoder. En konsekvens av detta kan bli att xenotransplantation i början blir en möjlighet för de patienter som inte kan dra fördel av andra terapier - ”a treatment of last resort”.
Betydelsen av att applicera ett etiskt tänkesätt inom alla områden relaterade till xenotransplantation framhålls. Då behövs en komplex analys med en balansgång mellan intressen hos patienter, allmänhet och djur.
152 Etiska utgångspunkter SOU 1999:120
9.3 Etiska utgångspunkter i samband med prioritering i hälso- och sjukvård
9.3.1 Begrepp
I förarbetena till ändringarna i 2 § i HSL, (Se propositionen Prioriteringar inom hälso- och sjukvården, prop.1996/97:60, och Socialutskottets betänkande Prioriteringar inom hälsooch sjukvården, SoU14:96/97, som riksdagen ställt sig bakom rskr, 186:96/97. Se även prioriteringsutredningens betänkande Vårdens svåra val, SOU 1995:5) beskrivs begrepp som t.ex. livskvalitet, behov och nytta. Individens egen upplevelse anses avgöra hur bra eller dålig livskvaliteten är. Denna värdering kan utfalla olika beroende på i vilket skede i livet personen befinner sig. Behov relateras till både hälsa och livskvalitet. Ju svårare sjukdom eller skada man har eller ju sämre livskvaliteten är till följd därav, desto större är behoven. Det framhålls också att en enskild individs behov ibland kan få underordna sig samhällets, t.ex. om samhället vill bekämpa smittspridning. Den enskilde får då underordna sig samhällets krav, även om det innebär vissa frihetsinskränkningar. Nyttoaspekten är invävd i behovsbegreppet. Man har behov av det man har nytta av, eller man har inte behov av det man inte har nytta av. Nyttan skall ses ur den enskilde individens perspektiv och avser förbättrad hälsa och livskvalitet.
9.3.2 Den etiska plattformen
Tre principer ligger till grund för prioriteringsbestämmelserna i HSL, nämligen människovärdesprincipen, behovs-solidaritetsprincipen och kostnadseffektivitetsprincipen:
människovärdesprincipen, alla människor har lika värde och samma rätt
oberoende av personliga egenskaper och funktioner i samhället,
behovs- solidaritetsprincipen, resurserna bör fördelas efter behov,
kostnadseffektivitetsprincipen, vid val mellan olika verksamheter eller
åtgärder bör en rimlig relation mellan kostnader och effekt, mätt i förbättrad hälsa och höjd livskvalitet, eftersträvas.
Kostnadseffektivitetsprincipen är underordnad de två andra principerna.
Etiska utgångspunkter 153
Numera innehåller 2 § i HSL människovärdes- och behovsprincipen. Paragrafen har följande lydelse:
”Målet för hälso- och sjukvården är en god hälsa och en vård på lika
villkor för hela befolkningen. Vården skall ges med respekt för alla människors lika värde och för den enskilda människans värdighet. Den som har det största behovet av hälso- och sjukvård skall ges företräde till vården.”
De patientkategorier, som skulle kunna vara aktuella för xenotransplantation tillhör prioriteringsgrupp 1, vilket innebär att de har livshotande akuta sjukdomar, sjukdomar som utan behandling leder till varaktigt invalidiserande tillstånd eller för tidig död samt svåra kroniska sjukdomar. Det bör emellertid framhållas att patienter som tillhör prioriteringsgrupp 1 inte alltid har rätt till all slags behandling, eftersom alla resurser då skulle gå dit. En sammanvägning av flera olika faktorer måste göras.
Rättsliga utgångspunkter 155
10 Rättsliga utgångspunkter
10.1 Författningar inom hälso- och sjukvård
10.1.1 Hälso- och sjukvårdslagen
Hälso- och sjukvårdslagen (1982:763), HSL, är den grundläggande lagen på hälso- och sjukvårdens område. HSL är en ramlag som reglerar målen för, kraven på och ansvaret för hälso- och sjukvården.
I 1 § HSL avgränsas tillämpningsområdet genom en legaldefinition av begreppet hälso- och sjukvård. I paragrafen anges att med hälso- och sjukvård skall avses åtgärder för att medicinskt förebygga, utreda och behandla sjukdomar och skador. Till hälso- och sjukvården hör även sjuktransporter samt att ta hand om avlidna.
Målet för hälso- och sjukvården framgår av en särskild målsättningsparagraf i 2 § HSL. Målet för hälso- och sjukvården är enligt denna en god hälsa och en vård på lika villkor för hela befolkningen. I andra stycket anges vissa grundläggande etiska principer för hälso- och sjukvården. Vården skall ges med respekt för alla människors lika värde och för den enskilda människans värdighet. Den som har det största behovet av hälso- och sjukvård skall ges företräde till vården (se närmare om de etiska principerna i avsnitt 9.3).
Vilka krav som kan ställas på hälso- och sjukvården regleras i 2 a - 2 e §§.
Hälso- och sjukvården skall enligt 2 a § bedrivas så att den uppfyller kraven på en god vård. Därefter preciseras i fyra punkter vilka specifika krav som kan ställas. Hälso- och sjukvården skall vara av god kvalitet (punkt 1), vara lätt tillgänglig (punkt 2), bygga på respekt för patientens självbestämmande och integritet (punkt 3) samt främja goda kontakter mellan patienten och hälso- och sjukvårdspersonalen (punkt 4). Enligt andra stycket skall vården och behandlingen så långt det är möjligt utformas och genomföras i samråd med patienten. Varje patient som vänder sig till hälso- och sjukvården skall också, om det inte är uppenbart obehövligt, snarast ges en medicinsk bedömning av sitt hälsotillstånd (tredje stycket).
I 2 b § regleras vilken information som skall ges till patienten och, om den inte kan lämnas till denne, till närstående. Patienten skall ges
156 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
individuellt anpassad information om sitt hälsotillstånd och om de metoder för undersökning, vård och behandling som finns (se vidare i avsnitt 10.2). I bestämmelsen finns också en erinran om vilka undantag som enligt andra bestämmelser gäller för informationsplikten.
Hälso- och sjukvården skall enligt 2 c § arbeta för att förebygga ohälsa (preventiv medicin). Den som vänder sig till hälso- och sjukvården skall också, om det är lämpligt, ges upplysningar om metoder för att förebygga sjukdom och skada.
När någon har avlidit skall hälso- och sjukvårdens uppgifter enligt 2 d § fullgöras med respekt för den avlidne. De efterlevande skall visas hänsyn och omtanke.
Där det bedrivs hälso- och sjukvård skall det finnas den personal, de lokaler och den utrustning som behövs för att god vård skall kunna ges (2 e §).
Bland övriga bestämmelser i HSL finns det anledning att kort beröra 3 a, 18 a, 26 b och 31 §§.
Patientens möjligheter att välja mellan olika behandlingsmetoder regleras i 3 a § för landstingens del och i 18 a § för kommunernas del. Om det finns flera behandlingsalternativ som står i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet skall enligt huvudregeln patienten ges möjlighet att välja det alternativ som han eller hon föredrar. Det valda alternativet skall dock vara befogat med hänsyn till den aktuella sjukdomen eller skadan och till kostnaderna för behandlingen.
I 3 a § tredje stycket regleras möjligheterna att få en förnyad medicinsk bedömning (s.k. second opinion) för patienter med livshotande eller särskilt allvarlig sjukdom eller skada. Det skall röra sig om fall där inte vetenskap och beprövad erfarenhet ger entydig vägledning och det medicinska ställningstagandet kan innebära särskilda risker för patienten eller har stor betydelse för dennes framtida livskvalitet. Patienten skall erbjudas den behandling som den förnyade bedömningen kan föranleda.
I 26 b § regleras sjukvårdshuvudmännens ansvar för klinisk forskning. Av bestämmelsen framgår att de skall medverka vid finansiering, planering och genomförande av kliniskt forskningsarbete på hälso- och sjukvårdens område. Detsamma skall gälla för folkhälsovetenskapligt forskningsarbete. I arbetet skall sjukvårdshuvudmännen samverka med varandra och med berörda universitet och höskolor.
I 31 § finns en bestämmelse om kvalitetssäkring. Inom hälso- och sjukvården skall kvaliteten i verksamheten systematiskt utvecklas och säkras.
Rättsliga utgångspunkter 157
10.1.2 Lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område
I lagen (1998:531) om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område finns bestämmelser om bl.a. skyldigheter för hälso- och sjukvårdspersonalen (2 kap.) och om Socialstyrelsens tillsyn (6 kap.). Begreppet hälso- och sjukvård har samma betydelse som i HSL med vissa tillägg avseende tandvård och detaljhandel med läkemedel (1 kap. 2 §).
Den som tillhör hälso- och sjukvårdspersonalen skall enligt 2 kap. 1 § utföra sitt arbete i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet, varvid patienten skall ges en sakkunnig och omsorgsfull hälso- och sjukvård som uppfyller dessa krav. Vården skall så långt det är möjligt utformas och genomföras i samråd med patienten. Denne skall visas omtanke och respekt.
I 2 kap. 2 och 2 a §§ finns bestämmelser om information, olika behandlingsalternativ och möjligheter till förnyad medicinsk bedömning i vissa fall som motsvarar bestämmelserna i HSL.
Av bestämmelsen i 2 kap. 7 § framgår att hälso- och sjukvårdspersonalen har en allmän rapporteringsskyldighet för incidenter i vården. De skall rapportera till vårdgivaren om en patient i samband med hälso- och sjukvård drabbats av eller utsatts för risk att drabbas av allvarlig skada eller sjukdom.
Enligt 6 kap. 1 § står hälso- och sjukvården och dess personal under tillsyn av Socialstyrelsen. Tillsynen omfattar enligt 2 § i samma kapitel också den som tar emot uppdrag från hälso- och sjukvården avseende provtagning, analys eller annan utredning som utgör ett led i bedömningen av en patients hälsotillstånd eller behandling.
Syftet med tillsynen är enligt 6 kap. 3 § att förebygga skador och eliminera risker i hälso- och sjukvården. Socialstyrelsen skall i sin tillsyn stödja och granska verksamheten och hälso- och sjukvårdspersonalens åtgärder.
Vårdgivaren har enligt 6 kap. 4 § en rapporteringsskyldighet till Socialstyrelsen rörande de incidenter som har inträffat i hälso- och sjukvården.
Socialstyrelsens befogenheter vid tillsynen regleras i 6 kap. 9-11 §§. Vårdgivaren och personalen är enligt 9 § skyldiga att på begäran lämna handlingar, prover och annat material som rör verksamheten samt att lämna de upplysningar om verksamheten som styrelsen behöver för sin tillsyn. Det finns möjligheter för styrelsen att ge föreläggande vid äventyr av vite att lämna vad som behövs.
158 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
Socialstyrelsens inspektioner regleras i 10 §. Rätten till inspektioner omfattar rätt till tillträde och rätt att tillfälligt omhänderta handlingar, prover och annat som rör verksamheten. Enligt 11 § finns möjligheter för styrelsen att begära hjälp av polisen för att kunna genomföra inspektionen.
I övriga bestämmelser i kapitlet regleras Socialstyrelsens möjligheter att vidta olika former av åtgärder mot vårdgivaren eller personalen samt rätten att föra ett särskilt register för tillsynsverksamheten.
10.1.3 Transplantationslagen
Lag (1995:831) om transplantation m.m. (transplantationslagen) innehåller bestämmelser om ingrepp för att ta till vara organ eller annat biologiskt material från en levande eller avliden människa för att i behandlingssyfte transplantera detta till en annan människa eller för att använda det för annat medicinskt ändamål. Lagen innehåller också bestämmelser om användning av vävnad från aborterade foster och om förbud mot vissa förfaranden med biologiskt material.
I transplantationslagen regleras de formella förutsättningarna för att ta till vara biologiskt material från människa för transplantation eller annat medicinskt ändamål. Frågan om materialet kan eller får transplanteras och hur ingreppet utförs på donatorn regleras däremot genom de allmänna bestämmelserna i HSL och i lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område.
Transplantation av könsceller eller av organ som producerar könsceller omfattas inte av lagen. Den gäller inte heller när biologiskt material tas i syfte att behandla den som ingreppet görs på.
I 3 och 4 §§ regleras tagande av biologiskt material från avlidna. Enligt 3 § första stycket får biologiskt material tas om den avlidne har medgett det eller det på annat sätt kan utredas att åtgärden skulle stå i överensstämmelse med den avlidnes inställning.
Enligt andra stycket i samma paragraf får biologiskt material också tas om den avlidne inte skriftligen har motsatt sig ett sådant ingrepp eller uttalat sig mot det eller det av annat skäl finns anledning anta att ingreppet skulle strida mot den avlidnes vilja. Här avses fall där den avlidne inte under sin livstid har gett uttryck för någon negativ inställning. Som ytterligare villkor gäller i dessa fall också, som framgår av 4 §, att någon som stått den avlidne nära inte motsätter sig ett sådant ingrepp. Personer som stått den avlidne nära skall vidare enligt 4 § underrättas om det tilltänkta ingreppet och rätten att förbjuda det. Den underrättade skall ges skälig tid att ta ställning till om ingreppet skall få göras.
Rättsliga utgångspunkter 159
Enligt 3 § tredje stycket får något ingrepp inte göras om uppgifterna om den avlidnes inställning är motstridiga eller det annars finns särskilda skäl mot ingreppet.
I 5-10 §§ regleras tagande av biologiskt material från levande givare. Biologiskt material från levande får enligt 5 § inte tas, om ingreppet kan befaras medföra allvarlig fara för givarens liv eller hälsa.
Enligt 6 § krävs samtycke till ingreppet från givaren. Om organet eller det biologiska materialet inte återbildas eller om ingreppet på annat sätt kan medföra beaktansvärd skada eller olägenhet för givaren skall samtycket vara skriftligt.
Om ingreppet innebär att biologiskt material som inte återbildas tas för transplantation måste enligt 7 § givaren vara släkt med den tilltänkte mottagaren eller på annat sätt stå mottagaren särskilt nära. Om det föreligger särskilda skäl får även andra personer vara givare.
I 8 § finns en specialbestämmelse om givaren är underårig eller på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke. Ett ingrepp får då göras enbart om givaren är släkt med den tilltänkte mottagaren och det inte är möjligt att ta ett medicinskt lämpligt biologiskt material från någon annan. Samtycke skall då lämnas, beträffande den som är underårig, av vårdnadshavare eller förmyndare, och, beträffande den som lider av en psykisk störning, av förvaltare eller god man. Ingrepp får inte göras mot givarens vilja. Dessutom krävs tillstånd av Socialstyrelsen enligt andra stycket. Om det biologiska materialet inte återbildas krävs dessutom att det föreligger synnerliga skäl.
Biologiskt material från en levande människa för annat medicinskt ändamål än transplantation kräver enligt 9 § tillstånd av Socialstyrelsen, om materialet inte återbildas eller om ingreppet annars kan medföra beaktansvärd skada eller olägenhet för givaren. Ett sådant ingrepp får inte göras på den som är underårig eller på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke.
Vävnad från ett aborterat foster får enligt 11 § användas endast för medicinska ändamål. Samtycke krävs av den kvinna som burit fostret. Dessutom krävs tillstånd av Socialstyrelsen. Tillstånd får endast ges om det föreligger synnerliga skäl.
I 12 § regleras vem som får besluta om ingrepp enligt transplantationslagen. Sådant beslut får inte fattas av en läkare som ansvarar för vården av den tilltänkte mottagaren av det biologiska materialet eller, vad gäller vävnad från ett aborterat foster, av den som utför aborten eller bestämmer tid och metod för denna.
Den som uppsåtligen bryter mot bestämmelserna i transplantationslagen kan enligt 14 § dömas till böter.
Enligt 15 § straffas den som uppsåtligen i vinningssyfte tar, överlämnar, tar emot eller förmedlar biologiskt material från en levande eller
160 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
avliden människa eller vävnad från ett aborterat foster med böter eller fängelse i högst två år. Detsamma gäller den som med uppsåt använder eller tar till vara sådant material för transplantation eller annat ändamål trots insikt om vinningssyftet. I ringa fall skall inte dömas till ansvar. Förbudet omfattar inte blod, hår, modersmjölk och tänder.
Biologiskt material som varit föremål för brott enligt transplantationslagen skall enligt 16 § förklaras förverkat.
Socialstyrelsens beslut att inte meddela tillstånd får enligt 17 § överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. Prövningstillstånd krävs vid överklagande till kammarrätten.
10.1.4 Obduktionslagen
Lag (1995:832) om obduktion m.m. (obduktionslagen) innehåller bestämmelser om obduktion och vissa andra åtgärder med kroppen efter en avliden människa.
Som ett allmänt krav gäller enligt 1 § andra stycket att ingrepp och vidtagande av andra åtgärder med en död kropp skall fullgöras med respekt för den avlidne.
Obduktionslagen skiljer mellan rättsmedicinsk undersökning, klinisk obduktion och andra ingrepp. Enligt 3 § har rättsmedicinsk undersökning företräde. Kan det antas föreligga skäl för en sådan undersökning och kan resultatet av den komma att äventyras genom ett ingrepp i kroppen för annat ändamål, får ingreppet inte göras.
Vid en obduktion får enligt 5 § organ och annat material tas ut ur kroppen för undersökning, om det behövs för att syftet med obduktionen skall kunna tillgodoses. Biologiskt material skall läggas tillbaka i kroppen när obduktionen har slutförts, om inte syftet med obduktionen kräver att materialet tas till vara för undersökning under en längre tid.
En klinisk obduktion får enligt 6 § utföras för att fastställa dödsorsaken, vinna viktig kunskap om sjukdom som den avlidne haft eller om verkan av behandling som den avlidne gått igenom, eller undersöka förekomsten av skador eller sjukliga förändringar i den avlidnes kropp.
En sådan obduktion får utföras om det finns anledning anta att den står i överensstämmelse med den avlidnes inställning (8 §), det annars är av särskild betydelse att fastställa dödsorsaken (9 §) eller, om det är oklart vilken inställning den avlidne hade till en sådan obduktion, någon närstående inte motsätter sig det (10 §).
Med rättsmedicinsk undersökning menas enligt 12 § en rättsmedicinsk obduktion eller en rättsmedicinsk likbesiktning.
En rättsmedicinsk undersökning får göras om undersökningen kan antas vara av betydelse för utredningen av ett dödsfall som kan ha
Rättsliga utgångspunkter 161
samband med brott eller fel eller försummelse inom hälso- och sjukvården (13 §), om dödsfallet har orsakats av yttre påverkan och undersökningen behövs för att fastställa dödsorsaken eller vinna upplysningar av särskild vikt för miljöskydd, arbetarskydd, trafiksäkerhet eller annat liknande intresse (14 §) eller om det behövs för att fastställa en avlidens identitet (15 §).
En rättsmedicinsk undersökning får enligt 17 § genomföras, även om åtgärden strider mot den avlidnes eller de närståendes inställning.
I 23 § finns en särskild bestämmelse om ingrepp för att ta ut ett implantat från en avliden.
Ett sådant ingrepp får enligt första stycket göras även om åtgärden strider mot den avlidnes eller de närståendes inställning, om det behövs för att förebygga fara för människor eller annan väsentlig olägenhet.
Om åtgärden är förenlig med den avlidnes eller de närståendes inställning på sätt som anges i 8 eller 10 §§ får enligt andra stycket ett ingrepp också göras om implantatet skall användas för behandling av en annan människa eller för forskning och annat medicinskt ändamål.
Bestämmelsen om underrättelse av närstående skall enligt tredje stycket tillämpas även inför ingrepp av nu berört slag.
I 25 § finns en straffbestämmelse där det föreskrivs böter för den som uppsåtligen bryter mot obduktionslagen. Enligt 26 § får beslut enligt obduktionslagen överklagas endast om det särskilt föreskrivs.
10.2 Särskilt om reglering rörande information och samtycke
10.2.1 Inledning
Tillräcklig och adekvat information samt ett på frivilliga grunder fattat samtycke är naturligtvis grundläggande etiskt krav i samband med forskningsprojekt som innefattar försök på människor. Med andra ord finns det krav på vad man brukar kalla ett informerat samtycke.
Ett principiellt krav på samtycke och föregående information gäller naturligtvis för alla åtgärder som innebär medicinsk vård och behandling, oberoende av om åtgärderna kan ses som en del av ett forskningsprojekt eller inte. I 2 a § HSL uttrycks detta principiella krav på samtycke med att vården så långt det är möjligt skall utformas och genomföras i samråd med patienten och bygga på respekt för dennes rätt till självbestämmande och integritet samtidigt som det i 2 b § HSL betonas att patienten skall ges en individuellt anpassad information om sitt hälsotillstånd och om de metoder för undersökning, vård och behandling
162 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
som finns (jfr också 2 kap. 1-2a §§ i lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område).
Frågan om informerat samtycke vid kliniska försök med nya och eventuellt riskfyllda behandlingsmetoder aktualiserar svåra frågeställningar och kräver inte sällan särskilda överväganden. Av våra direktiv framgår också att vi skall överväga vilka särskilda insatser som kan behövas för inhämtande av informerat samtycke till xeno-transplantation.
10.2.2 Allmänt om rätten till självbestämmande och innebörden av informerat samtycke
Det etiska kravet på informerat samtycke är ett utflöde av och en praktisk tillämpning av principen om respekt för personer eller autonomiprincipen som den också benämns (se avsnitt 17.3.1). Utgångspunkten är naturligtvis att patienter och försökspersoner har rätt till att själva bestämma vad som skall hända med dem.
Kravet på informerat samtycke brukar anses bestå av tre grundläggande komponenter (se bl.a. Belmont-rapporten och Forsman, Forskningsetik s. 42).
1. Information. Informationen skall vara sanningsenlig, vederhäftig och fullständig.
2. Förståelse/adekvat kommunikation ("comprehension"). Informationen skall ha getts under sådana omständigheter patienten har kunnat tillgodogöra sig och förstå informationen.
3. Frivillighet. Patienten skall frivilligt, på grundval av den information han fått, ge sitt samtycke. Tvång, påverkan eller utnyttjande av någons beroende eller utsatta ställning får inte förekomma.
10.2.3 Allmänt om kravet på informerat samtycke i internationella etikkoder, konventioner och regelverk
Nürnbergkodexen (1947)
Den s.k. Nürnbergkodexen är en formulering av tio punkter som ursprungligen ingick i Militärtribunalens domskäl vid Nürnbergrättegången mot de nazistiska läkarna efter andra världskriget (United States v. Karl Brandt, et al.). Kodexen tar upp tio punkter som anses som grundläggande etiska krav för forskning som innefattar medicinska försök på människa. Bakgrunden är naturligtvis de lärdomar som världs-
Rättsliga utgångspunkter 163
samfundet som drog av de övergrepp i den medicinska forskningens namn som läkare i koncentrationslägren hade gjort sig skyldiga till.
Redan i den allra första punkten framhålls att försöksdeltagarens frivilliga samtycke ("voluntary consent") är absolut nödvändigt. I den fortsatta texten preciseras samtyckeskravet, som en av sammanlagt fem huvudämnen i kodexen (De andra fyra gäller försökets uppläggning, krav på bästa möjliga professionella och tekniska standard, avbrytande av försöket och risk/nyttabedömning).
Försökspersonen måste för att kunna ge sitt samtycke ha rättslig handlingsförmåga. Han skall också befinna sig i en sådan situation att han är kapabel att utöva sin rätt att fritt välja, utan inflytande av tvång, svek eller andra former av (otillbörlig) påverkan, och han måste dessutom ha tillräcklig kunskap och förståelse av forskningsprojektets olika delar för att kunna fatta ett väl underbyggt beslut. Kravet på frivilligt samtycke är obligatoriskt och gäller även klinisk (teurapeutisk) forskning. Ansvaret för att inhämta samtycket åvilar forskaren (försöksledaren) personligen och kan inte delegeras.
Helsingforsdeklarationen (1964, senaste revision 1996)
Helsingforsdeklarationen, som ursprungligen antogs av World Medical Association i Helsingfors år 1964, kan sägas vara en vidareutveckling av principerna i Nürnbergkodexen. Deklarationen är det grundläggande dokumentet när det gäller etiska riktlinjer för biomedicinsk forskning i Sverige och utgör dessutom grunden för den etiska prövningen i de regionala forskningsetikkommittéerna.
Kravet på informerat samtycke ("informed consent") intar en central och framträdande roll i Helsingforsdeklarationen. Man torde kunna säga att den moderna doktrinen om informerat samtycke, liksom för övrigt kravet på etisk prövning av en oberoende etikkommitté, har växt fram ur Helsingforsdeklarationen. Frågan om samtyckesproceduren har gått rätt till utgör en av de viktigaste aspekterna i den etiska prövningen.
Det grundläggande kravet på informerat samtycke framgår av artikel I:9, som har följande lydelse (i svensk översättning).
I all forskning på människa skall varje person som kan komma i fråga bli adekvat informerad om avsikten, metoderna, tänkbara fördelar liksom eventuella risker med undersökningen liksom med de obehag som undersökningen kan innebära.
Försökspersonen skall informeras om att han eller hon har sin fulla frihet att avstå från att delta i försöket. Läkaren skall därefter inhämta försökspersonens frivilliga samtycke att delta, helst skriftligen.
164 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
I de följande artiklarna anges vissa specialregler för inhämtande av samtycke när det föreligger en beroendeställning mellan forskaren och försökspersonen samt för vikarierande samtycke när försökspersonen är underårig eller saknar förmåga att avge ett samtycke. Det bör noteras att enligt artikel I:11 skall barn som faktisk har förmåga därtill själva samtycka till att vara med i ett försök, även om vårdnadshavarna redan har gett sitt (vikarierande) samtycke.
Enligt artikel I:12 skall protokollet alltid innehålla en redovisning av de etiska frågeställningar som är aktuella och det skall framgå att projektet överensstämmer med principerna i deklarationen. Detta krav innebär normalt att frågan om när och hur det informerade samtycket har inhämtats särskilt skall anges i protokollet.
Vid teurapeutisk (klinisk) forskning finns ett undantag från samtyckeskravet. Detta framgår av artikel II:5 i deklarationen där det anges att läkaren, om han eller hon bedömer det som väsentligt att patientens samtycke inte inhämtas, måste redovisa de särskilda skälen för detta i det protokoll som lämnas in till etikkommittén.
Undantaget från kravet på samtycke har ansetts utgöra ett avsteg från såväl Nürnbergkodexens obligatoriska krav på samtycke som från FNdeklarationen om medborgerliga och politiska rättigheter [1966] (se Rynning, Samtycke till medicinsk vård och behandling s. 84). FNdeklarationen, som är folkrättsligt bindande för de anslutna staterna, innehåller i art 7 ett särskilt förbud mot att utsätta någon för medicinska eller vetenskapliga experiment utan dennes samtycke.
CIOMS/WHO - Internationella etiska riktlinjer för biomedicinsk forskning som involverar människor (1993)
Rådet för de internationella organisationerna inom medicinsk vetenskap, Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), har i samarbete med WHO utfärdat etiska riktlinjer för biomedicinsk forskning som involverar människor. Riktlinjerna kan sägas vara en utveckling och konkretisering av principerna i Helsingforsdeklarationen. Den senaste versionen är från år 1993.
Nio av de sammanlagt 15 riktlinjerna avser olika aspekter av informerat samtycke. I punkten 1 anges den generella regeln att forskaren måste inhämta ett informerat samtycke från tilltänkta försökspersoner eller, om försökspersonen inte är beslutskapabel, ett vikarierande samtycke från en behörig ställföreträdare.
Punkten 2 tar upp vilken viktig information som den tilltänkte försökspersonen bör få del av innan denne ger sitt samtycke. Informa-
Rättsliga utgångspunkter 165
tionens språkliga utformning skall vara sådan att den kan förstås av försökspersonen. Informationen skall ta upp:
• att varje person inbjuds att delta som försöksperson i projektet med angivande av projektets mål och metod;
• vilka tidsramar som gäller för försökspersonens deltagande;
• vilka fördelar (vilken nytta) som skäligen kan förväntas bli resultatet av forskningen för försökspersonen själv eller för andra;
• förutsebara risker eller obehag för försökspersonen som är förknippade med ett deltagande i forskningsprojektet;
• alternativa behandlingsmetoder som kan vara lika fördelaktiga för försökspersonen som metoden som används i projektet;
• i vilken utsträckning som personuppgifter knutna till patienten kommer att hållas konfidentiella;
• i vilken utsträckning som forskaren har ett ansvar ge försöksperson medicinsk vård och behandling;
• att gratis vård och behandling kommer att erbjudas för vissa närmare angivna "forsknings-relaterade" skador;
• i vilken utsträckning som ersättning kan tänkas utgå vid dödsfall eller invaliditet;
• att försökspersonen har rätt att avböja och att han eller hon är fri att när som helst avbryta sitt deltagande i projektet, utan sanktion eller förlust av förmåner som han eller hon annars hade varit berättigad till.
I punkten 3 berörs forskarens skyldigheter. Forskaren har en skyldighet att:
• kommunicera till den tilltänkta försökspersonen all information som är nödvändig för att ett adekvat informerat samtycke skall kunna inhämtas;
• ge den tilltänkte försökspersonen möjlighet och uppmuntran att ställa frågor;
• utesluta förekomsten av svek eller annan otillbörlig påverkan;
• inhämta samtycke först efter det att den tilltänkte försökspersonen har fått tillräcklig kunskap (kännedom) om deltagandets innebörd och konsekvenser och har fått tillräckligt rådrum att överväga om han vill delta i projektet;
• som en huvudregel inhämta skriftligt samtycke från envar av försökspersonerna, samt
• förnya det informerade samtycket från envar av försökspersonerna om några sakliga förändringar inträffar.
166 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
I riktlinjerna finns också specialregler om ersättning till försökspersoner (p. 4), om forskning på barn, psykiskt störda, intagna i kriminalvårdsanstalt och personer från U-länder (p.5-8) samt om epidemiologiska studier (p.9).
Belmont-rapporten (1979)
I kölvattnet av en del skandaler inom biomedicinsk forskning i USA (bl.a. den s.k. Tuskagee-skandalen) tillsattes år 1974 en federal utredning, The National Commission for the Protection Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research, med uppgift att ta fram generella och universella etiska principer för forskning på människor. Utredningens resultat presenteras i den s.k. Belmont-rapporten (Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research, OPRR Reports, 44 Federal Register [18 april 1979] 23192-97). Som vi återkommer till har man i de amerikanska federala riktlinjerna om smittrisker vid xenotransplantation särskilt föreskrivit att principerna i Belmont-rapporten skall följas.
Belmont-rapporten bygger på tre grundläggande etiska principer. De är principerna om respekt för personer, godhet ("beneficence") och rättvisa. Principerna får enligt rapporten sin tillämpning i kravet på informerat samtycke, i kravet på kontinuerlig värdering av forskningsprojektets risk/nytta samt i kravet på rättvisa i urvalet av försökspersoner.
Enligt Belmont-rapporten tillgodoses respekten för personer om försökspersoner, i den utsträckning de är kapabla till det, själva får möjlighet att bestämma vad som skall och vad som inte skall hända med dem. Så är fallet om förutsättningarna för informerat samtycke är uppfyllda. Därefter analyseras de tre grundelementen som kravet på informerat samtycke kan sägas bestå av, information, adekvat kommunikation/förståelse och frivillighet.
När det gäller informationselementet förs ett allmänt resonemang om vilken information som normalt bör ges till försökspersoner, vilket inkluderar hur forskningen skall genomföras, vilket syfte forskningen har, risker och förväntad nytta med projektet, alternativa behandlingsmetoder samt ett uttalande om att försökspersoner har möjligheter att ställa frågor och när som helst avbryta sitt deltagande i projektet. Denna typ av listor vilken specifik information som bör ges till försökspersoner ger dock inget svar på vilka standardkrav som bör ställas på informationen. En måttstock i det sammanhanget kan enligt rapporten vara "the reasonable volunteer". Omfattningen och innebörden av informationen skall vara sådan att personer, medvetna om att projektet varken är
Rättsliga utgångspunkter 167
nödvändigt för deras vård eller behandling eller kanske tillräckligt känt, kan bestämma om de vill delta för att främja ytterligare kunskaper. Även om någon nytta kan förväntas för egen del skall de i tillräcklig grad förstå de risker som kan vara förknippade med ett deltagande och den frivillighet som deltagandet bygger på.
Vad gäller förståelsen/sättet för kommunikationen av informationen (den engelska termen "comprehension" är svår att översätta med ett ord) så framhålls sättet på och under vilka omständigheter som informationen ges är lika viktiga som innehållet i densamma. Det läggs stor vikt vid att informationen anpassas efter mottagarnas förmåga att tillgodogöra sig och förstå den. Det är av särskilt vikt när ett förverkligande av de eventuella riskerna skulle medföra allvarliga konsekvenser för berörda. Speciella regler bör gälla när försökspersoner kan förväntas ha större svårigheter att tillgodogöra sig och förstå informationen, t.ex. om det rör sig om mindre barn, psykiskt störda personer eller döende patienter. Om det rör sig om ett vikarierande samtycke bör den väljas som mest sannolikt kan förväntas förstå försökspersonens situation och agera för dennes bästa.
Vad slutligen gäller frivillighetselementet framhålls att ett samtycke endast är giltigt om det avges frivilligt. Avgivandet av samtycket skall ges fritt från allt tvång eller annan otillbörlig påverkan.
Regleringen av informerat samtycke i det federala regelverket angående skydd för försökspersoner i USA (1991)
I det regelverk som reglerar all forskning på människor som får federala medel (ofta benämnt som "the Common Rule") finns särskilda bestämmelser om informerat samtycke och om hur detta skall dokumenteras.
De grundläggande villkoren för informerat samtycke finns i § 46.116. Som normalvillkor anges följande.
1. Ett uttalande om att projektet utgör forskning, en redogörelse för syftet med forskningen och omfattningen av försökspersonens deltagande, en beskrivning av förfarandet och ett utpekande av vilka delar av förfarandet som är av experimentell natur.
2. En beskrivning av förutsebara risker eller obehag för försökspersonen.
3. En beskrivning av förväntad nytta för försökspersonen eller andra.
4. En redogörelse för eventuella alternativa förfaranden eller behandlingsmetoder.
5. En redogörelse för vilka uppgifter som hålls konfidentiella.
168 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
6. Om forskningen innefattar mer än minimal risk, en redogörelse för frågor om ersättning och erbjudande om vård och behandling.
7. En redogörelse för vem som skall kontaktas vid frågor eller om incidenter äger rum.
8. Ett uttalande om att deltagandet är frivilligt, att en vägran att delta inte får försätta försökspersonen i en sämre situation och att försökspersonen när som helst har rätt att avbryta sitt deltagande utan ofördelaktiga följder.
Som ytterligare element i informationen, som skall tas med när det är påkallat, anges följande.
1. Om den särskilda behandlingen eller förfarandet kan medföra risker som för närvarande är oförutsebara.
2. Under vilka omständigheter som försökspersonens deltagande kan komma att avbrytas oberoende av dennes samtycke.
3. Ytterligare kostnader som kan uppkomma som en följd av deltagandet i projektet.
4. Vilka konsekvenser som ett avbrytande av deltagandet innebär och vilket förfarande som skall följas vid en sådan begäran.
5. Att nya rön som erhålls under projektets genomförande och som kan påverka försökspersonens vilja att stanna kvar i projektet skall vidarebefordras till honom eller henne.
En lokal etisk kommitté (Institutional Review Board [IRB]) kan medge undantag från kraven på informerat samtycke om forskningen inte i praktiken kan genomföras utan att undantag görs och inte mer än minimal risk föreligger för försökspersonerna.
Vidare föreskrivs att det informerade samtycket skall dokumenteras i skriftlig form. Undantag kan medges av en IRB, om den skriftliga dokumentationen kan medföra risker för försökspersonens konfidentialitet eller om forskningen inte kan medföra annat än minimal risk och dessutom inte innefattar förfaranden som i andra sammanhang normalt medför krav på skriftligt samtycke.
Rättsliga utgångspunkter 169
Europarådets konvention om skydd för mänskliga rättigheter och människovärdet vid tillämpningen av biologi och medicin (1997)
En ny europeisk konvention om skydd för mänskliga rättigheter och människovärdet vid tillämpningen av biologi och medicin (ETS 1997/164) antogs av Europarådets ministerkommitté i november 1996 och undertecknades i april 1997. Konventionen, som ännu inte har trätt i kraft, är folkrättsligt bindande och innehåller ett minimiskydd för människor och mänskliga rättigheter inom området för biomedicin (se Rynning, Mänskliga rättigheter och biomedicin).
Huvudregeln om samtycke finns i artikel 5. Där föreskrivs att medicinska åtgärder får genomföras endast under förutsättning att ett fritt och informerat samtycke har inhämtats från den person som åtgärden avser. Personen skall före det att samtycket avges har fått relevant information rörande såväl åtgärdens syfte och art som dess konsekvenser och risker. I artikel 6 finns vissa skyddsregler för patienter som inte själva har förmåga att lämna ett samtycke.
I kapitel V finns särskilda bestämmelser till skydd för personer som medverkar i medicinsk och biologisk forskning. I artikel 16 ges i fem punkter regler för när forskning på människor kan anses godtagbar.
1. Det får inte finnas några jämförbara alternativ.
2. De eventuella riskerna för försökspersonerna får inte stå i bristande proportion till den tilltänkta nyttan med forskningen.
3. Forskningsprojektet måste ha godkänts av ett behörigt organ efter en oberoende prövning av dess vetenskapliga värde. Prövningen skall inkludera en värdering av det eftersträvade resultatets betydelse samt en granskning av en oberoende, multidisciplinär etikkommitté. Etikkommitténs prövning skall avse såväl om projektet är försvarbart ur etisk synvinkel som om det är godtagbart ur rättslig, social och ekonomisk synvinkel.
4. Försökspersonerna skall ha fått tillräcklig information om sina rättigheter, bl.a. rätten att när som helst återkalla ett lämnat samtycke.
5. Ett uttryckligt och specificerat samtycke att delta i projektet. Samtycket skall ha dokumenterats. Ett underförstått samtycke är inte tillräckligt.
Som skydd för beslutsinkompetenta personer finns i artikel 17 kompletterande och ytterligare krav för deras deltagande i kliniska försök. Enligt huvudregeln krävs
• förväntad direkt och konkreta nytta för den som deltar,
• att jämförbara resultat inte kan uppnås genom forskning på personer som inte är beslutsinkompetenta samt
• att det vikarierande samtycket har lämnats skriftligen.
170 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
Undantag kan medges från kravet på potentiell nytta för personen själv. Som ytterligare förutsättningar krävs då både att forskningen kan komma till nytta för andra personer som tillhör samma grupp med avseende på ålder, sjukdom eller tillstånd och att forskningen inte medför mer än minimal risk eller minimalt obehag för försökspersonen.
I artikel 18 finns också en särskild bestämmelse om forskning på mänskliga embryon.
Medicinska Forskningsrådets riktlinjer för etisk värdering av medicinsk humanforskning
I Sverige saknas i princip särskilda bestämmelser om försökspersoners rättigheter och skydd vid biomedicinsk forskning. Oftast gäller visserligen den allmänna hälso- och sjukvårdslagstiftningen vid klinisk forskning och det finns också vissa specialförfattningar avseende klinisk läkemedelsprövning och prövning av medicintekniska produkter samt för tagande av biologiskt material för forskningsändamål. Men det saknas i svensk rätt ett regelverk där de särskilda risker och problem som kan vara förenad med forskning på människor uppmärksammas mera allmänt. En orsak till detta kan naturligtvis vara att den forskningsetiska prövningen i vart fall för närvarande inte över huvud taget är reglerad i någon författning (i betänkandet God sed i forskningen, SOU 1999:4 föreslår dock utredningen en sparsam reglering av forskningsetiskkommittéerna genom ett smärre tillägg till Högskoleförordningen).
Den forskningsetiska granskningen av biomedicinska forskningsprojekt utförs i Sverige av regionala forskningsetikkommittéer vid de olika medicinska fakulteterna. Medicinska Forskningsrådet (MFR) har genom sin nämnd för forskningsetik en policyskapande och samordnande roll. År 1996 publicerade MFR sina riktlinjer för etisk värdering av medicinsk humanforskning där bl.a. frågor om information och samtycke behandlas (MFR-rapport 2/1996 s. 25-35). Riktlinjerna ansluter nära till bestämmelserna i Helsingforsdeklarationen.
Information. Försökspersoner skall informeras på ett sätt och på ett
språk som de förstår. Informationen skall innefatta följande delar
• projektets syfte
• projektets uppläggning, med beskrivning av alla metoder och moment som ingår
• den förväntade nyttan av projektet
• noggrann precisering av vad medverkan innebär
• eventuella risker för skada eller obehag för de medverkande
Rättsliga utgångspunkter 171
• att deras deltagande är frivilligt och att de har rätt att avbryta sin medverkan, utan att detta medför sämre vård eller behandling.
Huvudprincipen bör enligt riktlinjerna vara att informationen innehåller allt som rimligen kan tänkas påverka försökspersonens ställningstagande. Den bör ges såväl muntligen som skriftligen. Det betonas att forskaren har ett ansvar för att försökspersonen har förstått informationen.
Samtycke. När de tilltänkta försökspersonerna har informerats skall
forskaren enligt riktlinjerna
• inhämta informerat och frivilligt samtycke att delta från varje försöksperson, eller om ett sådant samtycke inte kan inhämtas,
• motivera varför man bör kunna tillåta ett s.k. presumerat samtycke (dvs. att man kan anta att försökspersonen skulle ha samtyckt om han hade kunnat frivilligt och självständigt ta ställning) eller,
• i vissa fall, varför man bör kunna inhämta ett vikarierat samtycke från någon som tar till vara försökspersonens intresse och t.ex. är förälder, förmyndare eller nära anhörig.
I riktlinjerna betonas att samtyckesproceduren är en av de viktigaste aspekterna för etikkommittén att ta ställning till. Vad gäller frivillighetskomponenten framhålls att den kan undermineras om försökspersonen står i beroendeförhållande till forskaren. Relationer som t.ex. lärare/student och arbetsgivare/ arbetstagare medför ofta att en sådan problematik, men den kan - i större eller mindre grad - föreligga också mellan läkare/patient. Eftersom beroendeförhållanden inte alltid kan undvikas bör formerna för hur samtycket inhämtas uppmärksammas. Vid starka beroendeförhållanden kan det t.ex. enligt riktlinjerna vara lämpligt att samtycket inhämtas av en från projektet fristående person.
I riktlinjerna anges vidare att samtycket kan vara skriftligt eller muntligt. Vid läkemedelsprövningar krävs nästan alltid skriftligt samtycke (se 8 kap. Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd om klinisk läkemedelsprövning [LVFS 1996:17]. Det anges att det skriftliga samtycket lämpligen kan ske genom signering av den skriftliga informationen, varav patienten och försöksledaren behåller var sitt exemplar.
Vid epidemiologiska studier när man använder sig av populationsstudier kan den individuella informationen i vissa fall ersättas av kollektiv information. Kraven på inhämtande av informerat samtycke kan också i vissa fall innebära att forskningen försvåras eller blir omöjlig att genomföra, t.ex. kan det gälla viss kriminologisk forskning och forskning om missbruk. I vissa sådana specialfall måste etikkommittén bedöma det förväntade värdet av undersökningen vid sitt ställningstagande till frågan om laglig och etisk godtagbar grund finns att frångå kravet på samtycke.
172 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
Nytt samtycke krävs om ändringar görs i projektet som kan tänkas påverka försökspersonens villighet att fortsätta sin medverkan. Så kan vara fallet om oväntade biverkningar inträffar som medför att riskerna måste omvärderas. I riktlinjerna poängteras att samtycket innebär att försökspersonen har gett sitt tillstånd till användning av uppgifter om dem som kommit fram inom projektets ram för just det syfte som beskrevs när samtycket inhämtades. Ändras syftet (eller metodiken, jämförelseobjekten, etc) krävs således normalt ett nytt informerat samtycke.
När personer med nedsatt autonomi inte kan ge ett självständigt informerat samtycke, kan flera möjligheter föreligga.
Ett "presumerat samtycke" kan användas t.ex. vid intervention på svårt sjuka personer, i de fall där man kan anta att patienten skulle ha frivilligt samtyckt till åtgärden om han eller hon hade kunnat det. En etikkommitté kan i sådana fall godta åtgärden med patientens bästa för ögonen. Anhöriga bör i sådana fall få den information som i normala fall hade getts till patienten själv.
"Vikarierande samtycke" används när föräldrar, förvaltare eller gode män i viss utsträckning kan ge sitt samtycke i stället för barn eller personer med nedsatt autonomi.
10.2.4 Överväganden angående informerat samtycke i samband med genterapi
Det har i olika sammanhang ansetts att frågan om hur man skall hantera och reglera xenotransplantation är delvis analogt med frågan om hur man skall hantera och reglera genterapi. Ansökningar om kliniska försök med genterapi prövades många år obligatoriskt av RAC, en s.k. Advisory Committee under National Institutes of Health. I samband därmed gavs år 1995 ut ett vägledningsdokument ("Points to consider"). Vad gäller frågan om informerat samtycke anges där följande särskilda punkter som bör tas med i informationen (avsnitt III-B-2 i dokumentet).
• Överväganden när det gäller risker för foster/barn och behovet av skydd vid sexuellt umgänge.
• Nödvändigheten av att medverka i långtidsuppföljning av studien
• Särskild begäran om obduktion
Rättsliga utgångspunkter 173
• Intresset från media och andra utomstående intressenter eftersom det rör sig om en ny teknologi av allmänt intresse
• Myndigheters och sponsorers tillgång till journaler.
10.2.5 Reglering och överväganden rörande informerat samtycke som särskilt avser xenotransplantation
Förslaget till federala riktlinjer rörande smittrisker vid xenotransplantation (USA, 1996)
I förslaget till federala riktlinjer från år 1996 anges inledningsvis att forskaren vid inhämtande och dokumentering av informerat samtycke skall uppfylla bestämmelserna i den s.k. "common rule" (det gemensamma federala regelverket för forskning på människor) samt följa såväl principerna om god klinisk praxis som de etiska principer som framgår av Belmont-rapporten.
Diskussionen med de tilltänkta försökspersonerna, det skriftliga samtyckesformuläret och den skriftliga information som ges till försökspersonerna skall vidare ta upp följande punkter.
•
Risken för infektion av zoonotiska mikroorganismer som det är känt att
(arten) av ursprungsdjur kan vara smittade med.
•
Risken för överföring av hittills okända zoonotiska mikro-organismer.
•
Risken för vidarespridning av smitta till patientens nära anhöriga och
andra nära kontakter, särskilt sexuella kontakter.
•
Det eventuella behovet av isolering i samband med sjukhusvistelsen eller
inskränkningar i levnadsvillkoren sedan patienten skrivits ut (t.ex. särskild diet och inskränkningar i rörelsefriheten).
•
Det nödvändiga i att ställa upp på långtidsuppföljning (ev. för resten av
livet) och lämnande av vävnads- och serumprover med jämna tidsintervall. Patienten skall uppmanas att omedelbart kontakta sin läkare om han eller hon drabbas av en allvarlig eller oförklarlig sjukdom.
•
Nödvändigheten av att hela tiden hålla forskaren informerad om adress-
uppgifter och telefonnummer för att möjliggöra en adekvat hälsouppföljning.
•
Nödvändigheten av att diskutera med patienten och hans anhöriga när
det gäller behovet av obduktion.
•
Behovet av att hälsomyndigheterna får tillgång till patientens journaler
med bibehållande av patientsekretessen så långt det är möjligt.
174 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
Det skriftliga samtyckesformuläret skall tydligt ange att patienten efter ingreppet aldrig skall lämna helblod, blodkomponenter, vävnader, bröstmjölk eller andra kroppsdelar för användning på andra människor.
Kennedy-rapporten (Storbritannien 1997)
I Kennedy-rapporten (jfr s. 113-115) rekommenderas följande särskilda punkter när det gäller informerat samtycke.
•
Obligatoriskt krav på (uttryckligt eller vikarierat) informerat samtycke
(dvs. inga undantag bör medges).
•
Särskilt i den experimentella kliniska fasen, en redogörelse för
forsknings- och kunskapsläget både vad gäller den forskning som genomförts och de projekt som innefattat försök på människor. Informationen bör enligt rapporten inkludera hur många försök av det slag som föreslås som redan har ägt rum, vilka eventuella svårigheter (immunologiska och fysiologiska) som finns och vilka resultat som hittills har uppnåtts.
•
Information om den potentiella risken för infektion. Informationen bör
inkludera vad som är känt och vad som är okänt rörande infektionriskerna, vad som är relevant som resultat från tidigare försök, vilken uppföljning som är aktuell, det förhållandet att uppföljningen kan pågå under patientens återstående livstid och betydelsen av att följa de arrangemang som gäller för den efterföljande uppföljningen/kontrollen samt de implikationer det kan föra med sig för patientens nära kontakter. Samtycket bör omfatta tillgång till och utlämnande av de medicinska uppgifter som behövs för uppföljningen.
•
Vilka alternativ till xenotransplantation som finns, vilket bör inkludera
t.ex. sannolikheten för att kunna erbjudas allotransplantation.
•
Arten av förfarandet (proceduren); vilket bör inkludera information som
gör det möjligt för patienten att fatta ett självständigt och personligt beslut om det acceptabla i xenotransplantation som medicinsk teknologi (t.ex. uppgifter om uppfödningen, den genetiska modifieringen och hållandet av ursprungsdjuren; särskilt det mått av lidande som djuren blir eller kan tänkas bli utsatta för som en följd av xenotransplantation).
•
Arten av det organ eller vävnad som föreslås bli transplanterat, särskilt
om det kan tänkas påverka patientens personlighet.
•
De eventuella psykologiska och sociologiska effekter som xenotrans-
plantation kan medföra. Information bör ges om att andra människor kan reagera på ett negativt eller osäkert sätt gentemot den som genomgått en xenotransplantation.
Vidare görs i rapporten en särskild rekommendation om att det bör inrättas ett system för rådgivning som är oberoende av transplantationsteamet
Rättsliga utgångspunkter 175
och som den tilltänkte försökspersonen skall få tillgång till innan han eller hon tar ställning i frågan om samtycke.
Nuffield-rapporten (Storbritannien 1996)
I Nuffield-rapporten rekommenderas att de tilltänkta försökspersonerna får möjlighet att samråda med en oberoende och utbildad informatör innan ett samtycke avges. Den information som ges bör inkludera en uppskattning av sannolikheten för ett positivt utfall och vilka risker som finns. Varje protokoll bör också enligt rapporten innefatta ett åtagande om att göra en beskrivning och värdering av patientens livskvalitet före och efter ingreppet. De tilltänkta försökspersonerna bör dessutom informeras om att den efterföljande uppföljningen, som främst sker i syfte att upptäcka eventuella infektioner, är en integrerad del av projektet och att deras samtycke innefattar även denna del.
10.3 Smittskyddslagstiftning
10.3.1 Smittskyddslagen
Smittskyddslagen (1988:1472) är den centrala författningen på smittskyddsområdet. Med smittskydd enligt smittskyddslagen avses enligt 1 § verksamhet till skydd mot att smittsamma sjukdomar sprids bland människor.
Smittsamma sjukdomar delas in i samhällsfarliga sjukdomar och
övriga smittsamma sjukdomar. Alla samhällsfarliga sjukdomar och
vissa andra smittsamma sjukdomar skall anmälas enligt vissa föreskrifter i lagen. De benämns därför anmälningspliktiga sjukdomar. Vilka sjukdomar som är samhällsfarliga anges i en särskild bilaga till smittskyddslagen. Regeringen kan i förordning föreskriva vilka övriga sjukdomar som är anmälningspliktiga och, om riksdagens beslut om ändring av bilagan inte kan avvaktas, att en sjukdom skall betraktas som samhällsfarlig från en av regeringen bestämd tidpunkt. Det sistnämnda förfaringssättet gäller emellertid endast om sjukdomen dels bedöms ha hög smittsamhet eller kan få explosiv utbredning, dels om den kan medföra hög dödlighet eller bestående skador bland de smittade. Föreskrifterna skall dessutom snarast underställas riksdagens prövning.
Sjukvårdshuvudmännen svarar för smittskyddet inom respektive sjukvårdsområde. Det skall också utses en smittskyddsläkare med vissa
176 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
myndighetsbefogenheter. Smittskyddsläkaren skall bl.a. organisera och leda smittskyddet inom sjukvårdsområdet, verka för att förebyggande åtgärder vidtas och ge allmänheten råd och upplysningar i smittskyddsfrågor. Smittskyddsläkaren har också befogenheter att i vissa i lagen föreskrivna fall vidta tvångsåtgärder mot en enskild patient.
De kommunala miljö- och hälsoskyddsnämnderna ansvarar för smittskyddsåtgärder som riktar sig mot djur, livsmedel, vattentäkter och andra objekt som sprider eller misstänks sprida smittsamma sjukdomar.
Den behandlande läkaren har också vissa skyldigheter. Rent allmänt gäller enligt 10 § att varje läkare i sin hälso- och sjukvårdande verksamhet skall vara uppmärksam på förekomsten av samhällsfarliga och andra anmälningspliktiga sjukdomar och vidta de åtgärder som skäligen kan krävas. Om läkaren har kompetens för det har han också en skyldighet att undersöka en patient som har anledning anta att han har smittats av en anmälningspliktig sjukdom.
Enligt 13 § har den som har anledning anta att han smittats av en samhällsfarlig sjukdom en skyldighet att utan dröjsmål söka läkare och låta undersöka sig. Dessutom har han en skyldighet att följa de förhållningsregler som läkaren meddelar honom. Av 14 § följer att patienten har en upplysningsskyldighet för att underlätta smittspårning. Han skall lämna den behandlande läkaren uppgift om den eller de personer som smittan kan ha kommit från och förts vidare till samt i övrigt lämna upplysningar om smittokällan och var smittan kan ha förts vidare till.
Vid läkarundersökningen skall den behandlande läkaren ta de prov som behövs för att fastställa om den som undersökts har smittats av en samhällsfarlig sjukdom samt informera om den misstänkta sjukdomens art och smittsamhet.
Den behandlande läkaren skall också enligt 16 § meddela den undersökte de förhållningsregler som behövs för att hindra smittspridning. Reglerna får avse den undersöktes kontakter med läkaren, hygien, isolering i hemmet, arbete och skolgång samt livsföring i övrigt. Läkaren skall så långt det är möjligt se till att reglerna följs. Reglerna skall också tas in i den undersöktes journal. På den undersöktes begäran skall smittskyddsläkaren pröva reglerna och ändra dem, om han finner det ändamålsenligt.
Regler om smittspårning finns i 18 §. Om den undersökte har smittats av en samhällsfarlig sjukdom, skall den behandlande läkaren genom att fråga den smittade söka få veta av vad eller vem som denne kan ha blivit smittad och vilka andra som kan ha blivit smittade av samma smittkälla. Läkaren skall också försöka få reda på till vem som den smittade kan ha fört smittan vidare.
Den särskilda anmälningsproceduren vid samhällsfarliga och andra anmälningspliktiga sjukdomar regleras i 20-24a §§.
Rättsliga utgångspunkter 177
Läkare som i samband med hälso- och sjukvård, vid obduktion eller vid analys vid mikrobiologiskt laboratorium finner smitta av en samhällsfarlig sjukdom skall anmäla detta till smittskyddsläkaren och Smittskyddsinstitutet samt i vissa fall till den kommunala miljö- och hälsoskyddsnämnden (20 §).
Anmälan skall enligt 21 § innehålla uppgifter om den smittades namn och andra personuppgifter, den sannolika smittkällan, de sannolika smittvägarna, de förhållningsregler som meddelats, de behandlingsåtgärder och andra åtgärder som vidtagits för att hindra smittspridning samt andra uppgifter av betydelse för smittskyddet.
Om en läkare i sin verksamhet konstaterar att någon har smittats av en annan anmälningspliktig sjukdom skall anmälan enligt 22 § göras till smittskyddsläkaren och Smittskyddsinstitutet. Detsamma gäller även beträffande annan sjukdom som är eller misstänks vara smittsam, om sjukdomen fått en anmärkningsvärd utbredning inom ett område eller uppträder i en elakartad form. Anmälningsplikten gäller även obduktionsläkare och läkare vid mikrobiologiskt laboratorium.
En anmälan enligt 22 § skall innehålla uppgift om den smittades identitet samt övriga uppgifter som behövs för att följa sjukdomens utbredning. På begäran av smittskyddsläkaren eller den kommunala miljö- och hälsoskyddsnämnden är läkare skyldig att lämna även andra uppgifter som är av betydelse för smittskyddsarbetet. Anmälan skall göras till smittskyddsläkaren i det sjukvårdsområde där läkaren har sin yrkesverksamhet. Smittskyddsläkaren kan efter en sådan anmälan vidta ytterligare åtgärder för att hindra smittspridning.
I 25-28 §§ finns bestämmelser om särskilda åtgärder vid befarad smittspridning. Den behandlande läkaren skall underrätta smittskyddsläkaren om han har anledning anta att en patient inte kommer att följa eller följer meddelade förhållningsregler (25 §). Detsamma gäller om läkaren i samband med smittspårning finner att det finns anledning anta att en person har smittats av en samhällsfarlig sjukdom och denne inte utan dröjsmål låter sig undersökas (26 §). Underrättelsen skall enligt 27 § innehålla uppgifter om den smittades eller misstänkt smittades namn, personnummer och adress samt andra uppgifter av betydelse för smittskyddsläkarens vidare åtgärder. En underrättelse om misstänkt smitta skall alltid innehålla uppgift om de omständigheter på vilka läkaren grundar sin misstanke. Sedan underrättelse har skett skall smittskyddsläkaren vidta de åtgärder som behövs för att hindra vidare smittspridning eller för att få till stånd en läkarundersökning av den som misstänks vara smittad. Smittskyddsläkaren skall i första hand söka nå rättelse på frivillig väg, om detta kan ske utan risk för smittspridning.
Enligt 29 § har regeringen bemyndigats rätt att meddela föreskrifter om upplysningsskyldighet för personer och myndigheter.
178 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
I 30-32 §§ finns särskilda bestämmelser som avser underrättelse vid infektion av HIV.
Bestämmelser om de tvångsåtgärder som kan vidtas och den beslutsprocess som de omfattas av finns i 33-50 §§. De tvångsåtgärder som kan vidtas är
Kommunala miljö- och hälsoskyddsnämnder
• förelägganden och förbud, som kan förenas med vite, av kommunala miljö- och hälsoskyddsnämnder (33 §),
• förstörelse av gång- och sängkläder, husgeråd, möbler och andra föremål av personlig natur och avlivning av sällskapsdjur (34 §),
Smittskyddsläkaren
• tvångsundersökning (36 §),
• tillfälligt omhändertagande (37 §),
• interimistisk tvångsisolering (39 §),
Länsrätten
• tvångsisolering (38 §), efter ansökan av Smittskyddsläkaren.
I 40-50 §§ finns bestämmelser om tvångsisoleringens varaktighet, omhändertagandet under isoleringen, vilka särskilda befogenheter som gäller under denna tid samt vad som gäller för vistelse utanför sjukhuset.
Beslut av de kommunala nämnderna och smittskyddsläkaren kan överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. Överklagbarheten av beslut av smittskyddsläkaren är emellertid enligt 52 § inskränkt till att gälla förhållningsregler enligt 17 §, tillfälligt omhändertagande enligt 37 §, avslag på en begäran att tvångsisoleringen skall upphöra samt avslag på en begäran eller återkallelse av ett tillstånd att vistas utanför sjukhusets område. Mål och ärenden enligt smittskyddslagen skall handläggas skyndsamt.
Polismyndighet kan på begäran lämna biträde till smittskyddsläkaren när det gäller genomförande av läkarundersökning, förande till sjukhus för tillfälligt omhändertagande eller tvångsisolering eller återföring till sjukhus av den som avvikit från ett tillfälligt omhändertagande eller en tvångsisolering. Samma biträde kan lämnas den kommunala nämnden för tillträde till områden, lokaler och andra utrymmen samt till Socialstyrelsen för tillsynsverksamhet.
All vård och behandling samt läkemedel som behövs från smittskyddssynpunkt vid en samhällsfarlig sjukdom är gratis för patienten. Socialstyrelsen har tillsynen över smittskyddet i landet.
Rättsliga utgångspunkter 179
Samhällsfarliga sjukdomar enligt bilaga
1.1 difteri, fläckfeber, gula febern, hepatit B, hepatit C, hepatit D,
hepatit non A non B non C non D non E, minigokockinfektion, polio, tuberkulos, virala hemorragiska febrar exkl. neofropathia epidemica, återfallsfeber. 1.2 hepatit A, hepatit E, kolera, mjältbrand, paratyfoidfeber, pest,
rabies, salmonellainfektion, shigellainfektion, tyfoidfeber. 1.3 gonorré, infektion av HIV, klamydiainfektion, syfilis, ulcus molle.
10.3.2 Övriga smittskyddsförfattningar
I smittskyddsförordningen har meddelats närmare föreskrifter om tillämpningen av smittskyddslagen. I en bilaga till förordningen finns en lista över de sjukdomar som är anmälningspliktiga samt över de samhällsfarliga sjukdomar för vilka det finns en skyldighet att lämna uppgift om smittbäraren enligt 29 § smittskyddslagen.
Anmälningspliktiga sjukdomar
A1. Amöbainfektion, infektion av HTLV I och II, invasiv infektion av haemophilus influensae typ B, infektion av atypiska mykobakterier, malaria, mässling, nefropathia epidemica, kikhosta, pneumokocker med nedsatt känslighet för pencillin, påssjuka, röda hund och stelkramp.
A2. Botulism, campylobacterieinfektion, giardiainfektion, enterhemor-
ragiska e. coli serotyp O157, legionärssjuka, listerios, papegojsjuka, toxoplasmainfektion, trikinos, tularemi och yersiniainfektion.
Upplysningsskyldighet om smittbäraren enl. 29 § smittskyddslagen
Difteri, hepatit A, hepatit B, infektion av HIV, kolera, pest, tuberkulos och tyfoidfeber.
Lagen ( 1997:982 ) om anmälan av vissa allvarliga sjukdomar m.m.
Enligt den särskilda lagen (1997:982) om anmälan av vissa allvarliga sjukdomar får regeringen för att skydda liv, personlig säkerhet eller hälsa meddela föreskrifter om att även andra allvarliga sjukdomar skall vara anmälningspliktiga.
180 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
Detta har i förordningen (1998:58) om anmälan av vissa allvarliga sjukdomar skett beträffande misstanke eller konstaterande av att någon har insjuknat i eller avlidit av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom eller annan besläktad human spongiform encefalopati. Anmälan skall ske till Smittskyddsinstitutet. Anmälan skall innehålla uppgift om den sjukes eller avlidnes namn och personnummer samt andra uppgifter av betydelse som behövs för att kunna klargöra sjukdomens utbredning och epidemiologi.
10.4 Författningar som berör läkemedel och medicintekniska produkter
10.4.1 Läkemedelslagen
Läkemedelslagen (1992:859) kan huvudsakligen karakteriseras som en säkerhetslagstiftning inom den speciella förvaltningsrätten som primärt är inriktat på produktkontroll av läkemedel och läkemedelsnära produkter. Det grundläggande syftet med lagstiftningen är att värna folkhälsan och patientsäkerheten. Regelverket bygger på två grundpelare, dels en förhandskontroll av läkemedel inför godkännande för försäljning, dels en efterkontroll och tillsyn av läkemedlens ändamålsenlighet.
Läkemedelslagstiftningen omfattas av EU:s inre marknad och bygger därför på gemenskapsrättsliga direktiv och andra rättsakter. Läkemedelsverket är tillsynsmyndighet över verksamhet som omfattas av dessa rättsakter eller av läkemedelslagen eller föreskrifter som utfärdats med stöd av lagen.
I detta sammanhang finns anledning att ta upp den grundläggande läkemedelsdefinitionen i 1 § och bestämmelserna om kliniska läkemedelsprövningar i 13 och 14 §§.
Med läkemedel avses enligt 1 § första stycket varor som är avsedda att tillföras människor eller djur för att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom eller att användas i likartat syfte.
Definitionen är beskrivande och bygger på fem grundrekvisit som måste vara uppfyllda för att lagen skall vara tillämplig. Det skall vara fråga om en vara som är avsedd att tillföras en organism med ett visst
syfte. Kontrollen inriktas enligt definitionen således på bruksfärdiga
produkter (”varor”) och inte på substanser. Säljarens avsikt (”avsedd
att”) är därtill avgörande. Direkta eller indirekta läkemedelspåståenden
kan med andra ord göra att lagen blir tillämplig. Varan skall också vara avsedd att ”tillföras” organismen. Den skall invärtes eller utvärtes påverka eller påverkas av organismen. Genom tillföranderekvisitet utesluts bl.a. diagnostisk och radiologisk utrustning samt medicin-
Rättsliga utgångspunkter 181
tekniska produkter från lagens tillämpningsområde. Varan skall tillföras ”människor eller djur”. Djurbegreppet får tolkas utifrån syftet med behandlingen och inte utifrån djursystematiken. Ett läkemedel kan vara avsett för ett djur och samtidigt vara skadligt för andra djur. Varan skall slutligen vara avsedd för ett visst ”syfte”. Det skall vara fråga om ett direkt syfte, något som utesluter bl.a. passivt förebyggande medel som t.ex. sockerfri kost för diabetiker. Med ”likartat syfte” avses t.ex. bedövningsmedel och medel för behandling av operativa blödningar.
Till skillnad mot äldre lagstiftning särbehandlas inte s.k. bakterieologiska läkemedel.
I 13 och 14 §§ finns bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar.
En klinisk undersökning på människor eller djur (klinisk läkemedelsprövning) får enligt 13 § första stycket utföras för att utreda i vad mån läkemedlet är ändamålsenligt. Prövningen skall enligt samma bestämmelse vara etiskt försvarlig, vilket innebär att den normalt skall granskas och prövas av en regional forskningsetikkommitté innan tillstånd ges. Prövningen får utföras i samband med sjukdomsbehandling (”terapeutiska prövningar”, fas II, III eller IV) eller utan sådant samband (”icke-terapeutiska-prövningar”, ofta fas I).
Enligt andra stycket skall patienter eller försökspersoner som avses delta i prövningen få sådan information om denna att de kan ta ställning till om de vill delta.
Informationen skall ges såväl innan prövningen inleds som under genomförandet och så länge den pågår. Informationen skall avse syftet med prövningen, hur genomförandet skall gå till och vilka risker som kan vara förknippade med ett deltagande.
Samtycke skall enligt tredje stycket alltid inhämtas vid icketerapeutiska prövningar. Den som har förvaltare eller god man eller undergår psykiatrisk tvångsvård eller rättspykiatrisk vård får inte delta i sådana prövningar.
För terapeutiska prövningar skall samtycke inhämtas, om inte synnerliga skäl föreligger att ändå företa prövningen. Med synnerliga skäl avses t.ex. undersökning av egenskaper hos läkemedel som bara används hos personer som är medvetslösa.
En klinisk läkemedelsprövning kräver enligt 14 § tillstånd av Läkemedelsverket. Tillståndet kan återkallas enligt 20 § andra stycket.
10.4.2 Lagen om medicintekniska produkter
Lagen (1993:584) om medicintekniska produkter, som liksom läkemedelslagen kan karakteriseras som en produktkontrollförfattning, avser
182 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
enligt 2 § produkter som enligt tillverkarens uppgift, separat eller i kombination med annat, skall användas för att hos människor enbart eller i huvudsak
1. påvisa, förebygga, övervaka, behandla eller lindra en sjukdom,
2. påvisa, övervaka, behandla, lindra eller kompensera en skada eller
ett funktionshinder,
3. undersöka, ändra eller ersätta anatomin eller en fysiologisk pro-
cess, eller
4. kontrollera befruktning.
Lagen och de föreskrifter som meddelats med stöd av lagen baseras på ett EG-direktiv (93/42 EEG).
Enligt 2 § andra stycket undantas produkter som skall anses som läkemedel, eftersom de uppnår sin huvudsakliga verkan med hjälp av farmakologiska, immunologiska eller metaboliska medel. Produkter som används för att administrera läkemedel omfattas emellertid. Tillbehör som behövs för att produkten skall kunna användas i enlighet med syfte skall också enligt 3 § omfattas.
Enligt 4 § får regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer föreskriva att lagen skall gälla för produkter som i fråga om användningen står nära medicintekniska produkter samt att lagen helt eller delvis inte skall gälla i fråga om vissa produkter. Produkter som innehåller biologiskt aktivt material från djur undantas bl.a. med stöd av denna bestämmelse från lagens tillämpningsområde enligt 2 § 4 g) i Socialstyrelsens föreskrifter (1994:20) om medicintekniska produkter.
Enligt 8 § får regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer meddela föreskrifter om att klinisk prövning skall äga rum för vissa produkter. Enligt 6 § i förordning (1993:876) om medicintekniska produkter får Socialstyrelsen meddela sådana föreskrifter. Sådana föreskrifter har meddelats genom Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd (SOSFS 1994:20) om medicintekniska produkter samt genom Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd (SOSFS 1994:2) om aktiva medicintekniska produkter för implantation.
10.5 Författningar som berör djurens välfärd
10.5.1 Inledning
I syfte att skydda djurens välfärd finns i Sverige ett förhållandevis omfattande regelverk, främst djurskyddslagen (1988:534), djurskyddsförordningen (1988:539) och olika myndighetsföreskrifter som meddelats
Rättsliga utgångspunkter 183
med stöd av dessa författningar. När det särskilt gäller djurförsök har man också byggt upp en särskild beslutsprocess för den etiska prövningen och för detta ändamål inrättat djurförsöksetiska nämnder (se 21 § djurskyddslagen och 41-48 §§djurskyddsförordningen). I promemorian görs en kortfattad genomgång av de bestämmelser som kan få betydelse för våra överväganden när det gäller xenotransplantation och djurens välfärd. Vissa andra författningar som berör djurens välfärd, t.ex. författningar rörande genetisk modifiering och smittskydd behandlas också men kortfattat.
10.5.2 Djurskyddslagstiftningen
I 1 § djurskyddslagen (1988:534) anges att lagen skall tillämpas när det gäller vård och behandling av husdjur. Ett tillägg har gjorts år 1998 om att den också skall tillämpas på andra djur om de hålls i fångenskap eller om de används för vetenskaplig forskning eller undervisning, framställning av läkemedel eller kemiska produkter eller för andra jämförliga ändamål i enlighet med 19 §. Beteckningen försöksdjur kommer att användas för de djur som används för sådana ändamål.
De grundläggande bestämmelserna om djurhållningen framgår av 2-9 §§. De bakomliggande principerna bakom djurskyddslagstiftningen kan sägas kan sägas ha fått sitt uttryck i främst 2 och 4 §§.
Djurskyddslagens portalparagraf finns i 2 §. Där föreskrivs att djur skall behandlas väl och skyddas mot onödigt lidande och sjukdom. Om användningen av försöksdjur har godkänts av en djurförsöksetisk nämnd skall djuren enligt andra meningen inte anses ha varit utsatt för onödigt lidande eller sjukdom.
Den grundläggande bestämmelsen om djurhållningen av bl.a. försöksdjur finns i 4 §, vari anges att djuren skall hållas och skötas i en god djurmiljö och på ett sådant sätt att det främjar deras hälsa och ger dem möjlighet att bete sig naturligt.
Transport av djur regleras i 8 §, varav framgår bl.a. att transportmedlet skall vara lämpligt för ändamålet och ge djuren skydd mot värme och köld samt mot stötar, skavning och liknande. I den utsträckning som behövs skall djuren också hållas skilda från varandra.
Enligt 10 § är det i princip förbjudet att göra operativa ingrepp på djur i andra fall än när det är befogat av veterinärmedicinska skäl. Det görs emellertid undantag för försöksdjur.
I 12 § anges att regeringen, eller efter regeringens bemyndigande, Jordbruksverket får meddela föreskrifter om förbud mot eller villkor för
184 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
dels tillförsel av hormoner eller andra ämnen till djur för att påverka
djurets egenskaper av andra skäl än hälsoskäl, dels avel med sådan inriktning som kan medföra lidande för djuren eller påverka djurens naturliga beteenden.
De centrala bestämmelserna som avser försöksdjur, tillstånd att använda försöksdjur och den etiska prövningen av djurförsök finns i 19-23 §§.
I 19 § föreskrivs följande.
"Djur får användas för vetenskaplig forskning eller undervisning, sjukdomsdiagnos, framställning av läkemedel eller kemiska produkter eller för andra jämförliga ändamål endast under förutsättning
1. att det syfte som avses med verksamheten inte kan uppnås med någon annan tillfredsställande metod utan användning av djur,
2. att verksamheten utformas så att djuren inte utsätts för större lidande än vad som är absolut nödvändigt, och
3. att det vid verksamheten inte används andra djur än sådana som fötts upp för ändamålet."
Således kan man konstatera att tillstånd till djurförsök kräver att det inte finns några alternativ (första punkten) och att det lidande som försöket kan innefatta är absolut nödvändigt (andra punkten). I princip krävs dessutom att det är fråga om s.k. destinationsuppfödda djur, dvs. djur som föds upp för att användas som försöksdjur.
Den svenska definitionen av djurförsök är ändamålsinriktad. Om djuren skall användas för vetenskaplig forskning, framställning av medicin eller annat jämförligt ändamål skall de anses som försöksdjur. Med en sådan definition kommer ursprungsdjur, såväl i den inledande experimentella kliniska fasen som i en senare fas när xenotransplantation eventuellt har blivit en etablerad behandlingsform, att anses som försöksdjur. Tillämpar man däremot den definition som används i Europarådets konvention om skydd av ryggradsdjur som används i försök och annat vetenskapligt ändamål (1986/ETS 123) och i EUdirektivet om försöksdjursanvändning (Dir. 86/609/EEG) som kommer troligen ursprungsdjur inte att omfattas, eftersom det där krävs att djuren kan tillfogas smärta, lidande, ångest eller bestående skador och man har gjort undantag för de mest skonsamma metoderna som godtagits i modern praxis för avlivning och märkning av djur. Om ett djur avlivas med en sådan skonsam metod för att man skall få tillgång till ett organ eller en vävnad för användning t.ex. vid framställning av cellkulturer betraktas detta inte som ett djurförsök i konventionens eller direktivets mening (jfr SOU 1998:75 s. 33).
Rättsliga utgångspunkter 185
Enligt 19 a § krävs tillstånd för försöksdjursverksamhet eller för destinationsuppfödning för sådant ändamål. Frågan om tillstånd avgörs av Jordbruksverket efter en lämplighetsprövning. Vid tillståndsprövningen skall tas särskild hänsyn till om den sökande kan anses lämpliga att bedriva verksamheten och om de anläggningar i vilka verksamheten skall bedrivas är lämpliga från djurskyddssynpunkt. Om prövningen gäller tillstånd till uppfödning av försöksdjur skall hänsyn också tas till behovet av sådana djur.
Om Jordbruksverket beviljar tillstånd skall det enligt 20 § finnas en godkänd föreståndare som ansvarar för verksamheten och en veterinär som skall ge råd och anvisningar för hur verksamheten skall bedrivas och bistå vid behandlingen av djuren. Dessutom skall det finnas en för verksamheten tillräckligt stor personal som har den utbildning och kompetens som behövs. Föreståndaren och veterinären har ett ansvar för att verksamheten bedrivs i enlighet med djurskyddslagen och det övriga regelverket som avser djurskydd.
Användning av försöksdjur skall enligt 21 § godkännas från etisk synpunkt av en djurförsöksetisk nämnd innan användningen påbörjas. Ytterligare föreskrifter om den djurförsöksetiska prövningen framgår av djurskyddsförordningen och föreskrifter och anvisningar från Centrala försöksdjursnämnden.
Av 23 § framgår att den som hanterar försöksdjur skall märka djuren, upprätta instruktioner för och föra anteckningar och lämna upplysningar om verksamheten.
Jordbruksverket är enligt 24 § den centrala tillsynsmyndigheten för djurskyddet. Beslut i särskilda fall enligt lagen eller med stöd av regeringens förordnande enligt lagen och som meddelats av andra statliga myndigheter än regeringen får enligt 38 § överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. Prövningstillstånd krävs vid överklagande till kammarrätten.
I djurskyddsförordningen (1988:539) har regeringen meddelat mer detaljerade föreskrifter om vård och behandling av de djur som omfattas av djurskyddslagstiftningen.
Vad gäller de allmänna bestämmelserna om djurhållningen kan nämnas följande paragrafer som särskilt avser grisar. (I lagtexten används beteckningen svin.)
Enligt 12 § skall avelssvin om möjligt ges tillfälle att vistas ute under sommartid. Av 14 § framgår att svin skall hållas lösgående. Fixeringsanordningar får enligt 15 § första stycket endast användas
186 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
tillfälligt. I 16 § föreskrivs att boxar för svin skall vara försedda med strö av halm eller annat jämförbart material.
Den som transporterar levande djur skall enligt 22 § ha tillsyn över djuren och vidta de åtgärder som behövs för att djuren under lastning, transport och urlastning inte skadas eller orsakas lidande.
Enligt 28 § är det förbjudet att tillföra djur hormoner eller andra ämnen för att påverka djurets egenskaper i annat syfte än att förebygga, påvisa, bota eller lindra sjukdom eller sjukdomssymtom. Jordbruksverket får medge undantag från förbudet. Avel med sådan inriktning att den kan medföra lidande för djuren är förbjuden enligt 29 §.
I 40-55 a §§ finns specialbestämmelser som gäller för försöksdjur. Frågor om tillstånd enligt 19 a § djurskyddslagen prövas av Jordbruksverket.
De djurförsöksetiska nämndernas organisation, sammansättning och beslut framgår av 41-49 §§. Följande bestämmelser bör särskilt framhållas.
Enligt 43 § skall varje nämnd bestå av en ordförande och en vice ordförande samt lekmän, forskare och representanter för den personal som har hand om försöksdjur. CFN utser ordföranden och vice ordföranden som skall vara opartiska och företrädesvis vara lagfarna och ha erfarenhet av dömande verksamhet. Av övriga ledamöter i nämnden skall hälften vara lekmän. Bland lekmännen skall representanter för djurskyddsorganisationer ingå till ett antal som understiger hälften.
Antalet ledamöter bestäms av CFN och utses för en period om högst fyra år i sänder, men antalet får inte överstiga 14 personer (44 §).
Frågan om när nämnden är beslutsför regleras av 45 § och i CFN:s föreskrifter. Därav framgår att nämnden är beslutsför när ordföranden eller vice ordföranden och minst sex övriga ledamöter, varav hälften lekmän, deltar i beslutet. Av de övriga ledamöterna skall alltid minst hälften vara lekmän.
Nämnden kan enligt 46 § uppdra åt en eller flera ledamöter att bereda ärendena. Nämnden skall också biträda den som leder djurförsöken med råd (48 §). Enligt sistnämnda bestämmelse skall djurförsöken omprövas ur etisk synvinkel vart tredje år.
Utgångspunkterna för nämndernas prövning framgår av 49 §. Vid prövningen skall tas hänsyn till å ena sidan försökets betydelse och å andra sidan lidandet för djuren. Det skall med andra ord göras en intresseavvägning. Om försöket inte kan anses angeläget från allmän synpunkt skall ansökningen avslås. En ansökan om djurförsök skall också avslås, om det är möjligt att få likvärdig kunskap genom andra metoder.
Rättsliga utgångspunkter 187
Av 53 § framgår att ryggradsdjur som används som försöksdjur skall bedövas, om användningen kan medföra fysiskt eller psykiskt lidande. Vissa undantag från detta krav framgår av bestämmelsens andra mening.
Enligt 55 § får inte anläggningar eller andra förvaringsutrymmen för försöksdjur uppföras, byggas till eller byggas om utan att Jordbruksverket på förhand har godkänt anläggningarna eller förvaringsutrymmena från djurskydds- och djurhälsosynpunkt.
Enligt 60 § får Jordbruksverket meddela verkställighetsföreskrifter för djurskyddslagen och djurskyddsförordningen.
Centrala försöksdjursnämndens kungörelse (LSFS 1988:45) med föreskrifter och allmänna råd om den etiska prövningen av användningen av djur för vetenskapliga ändamål m.m. (senast ändrad genom SJVFS 1998:50)
CFN har i samband med djurskyddslagens tillkomst år 1988 utfärdat en kungörelse (LSFS 1988:45) med föreskrifter och allmänna råd om den etiska prövningen av användningen av djur för vetenskapliga ändamål m.m. I föreskrifterna och de allmänna råden ges närmare bestämmelser och bakgrunden till den djurförsöksetiska prövningen.
I 1 § erinras om att bestämmelser om etisk prövning av djurförsök finns i 21 och 22 §§djurskyddslagen och i 41-49 §§djurskyddsförordningen. I de allmänna råden redogörs för innehållet förarbetena till 1988 års djurskyddslag och de senaste ändringarna från år 1998. Bland annat förklaras bakgrunden till varför besluten från de djurförsöksetiska nämnderna från den 1 mars 1998 är formellt bindande och kan överklagas. EU-kommissionen har också i ett s.k. motiverat yttrande ansett att Sverige måste införa ett system som gör det möjligt att med bindande
verkan förbjuda enskilda djurförsök för att på ett riktigt sätt genomföra
EU:s direktiv 86/609/1986 om tillnärmning av medlemstaternas lagar och andra författningar om skydd av djur som används för försök och andra vetenskapliga ändamål.
Vid prövningen skall inte endast själva djurförsöket och dess utförande bedömas utan även frågor om djurens vård och förvaring omedelbart före, under och omedelbart efter försöket. I prövningen skall också beaktas bestämmelserna i den tidigare nämnda Europarådskonventionen (ETS 123) om skydd av ryggradsdjur som används för försök och andra vetenskapliga ändamål.
I 2 § anges att den etiska prövningen gäller för däggdjur, fåglar, kräldjur, groddjur, fiskar och rundmunnar. De allmänna råden anger att prövningen endast gäller levande djur. Frågan om forskning på djurembryon är underkastad prövning får enligt råden bedömas från fall
188 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
till fall med hänsyn till embryonernas utveckling. Av 3 § framgår vissa undantag från den etiska prövningen avseende utfordringsförsök och ringmärkning av fåglar.
I de återstående bestämmelserna (4-18 §§) finns mera detaljerade föreskrifter med därtill knutna allmänna råd om de djurförsöksetiska nämndernas verksamhet och prövning. En ansökan om etiskt godkännande av ett djurförsök skall göras av försöksledaren (7 §). Nämnden skall enligt 8 § tillse att ansökningsärendet blir tillräckligt utrett och allsidigt prövat. Ärendet skall avgöras genom ett beslut om godkännande eller ett beslut om avslag. Ett beslut om godkännande får förenas med villkor. I de allmänna råden anges att nämnden vid prövningen av ansökan bör ägna särskild uppmärksamhet åt
• syftet med djurförsöket
• om syftet med försöket inte kan uppnås med någon annan tillfredsställande metod utan användning av djur, med annan metod eller med djur av annat slag
• om försöket utformas så att djuren inte utsätts för större lidande än vad som är absolut nödvändigt
• om bedövning eller smärtstillande eller lugnande medel fordras
• om försöket är ett onödigt upprepande av tidigare gjorda försök.
Nämnden bör i samband med sin prövning granska om Jordbruksverket meddelat tillstånd enligt 19 a § djurskyddslagen och om bestämmelserna i verkets föreskrifter om uppfödning, förvaring, tillhandahållande och användning m.m. av försöksdjur (SJVFS 1998:20) är uppfyllda. De allmänna råden anger vidare att det är angeläget att nämnden beaktar dels kravet på destinationsuppfödning och de undantag som finns från detta krav dels de nationella och internationella dokumentationskrav om toxikologiska och andra tester som föreligger i fråga om bl.a. läkemedel. Slutligen anges att nämnden inte behöver vara särskilt aktiv för att få fram uppgifter och utredning kring försökets betydelse från vetenskaplig eller annan allmän synpunkt. Den utredningsplikten vilar av naturliga skäl på sökanden. Vid bristande utredningsmaterial bör ansökan avslås.
Jordbruksverkets föreskrifter (SJVFS 1998:20) om uppfödning, förvaring, tillhandahållande och användning m.m. av försöksdjur
Jordbruksverket har nyligen i samråd med Centrala försöksdjursnämnden utfärdat föreskrifter om uppfödning, förvaring, tillhandahållande och användning av försöksdjur m.m. (SJFVS 1998:20).
Rättsliga utgångspunkter 189
I 2 kap. finns bestämmelser om användning av försöksdjur. Av 2 kap. 1 § framgår att valet av djurart skall noga övervägas när ett djurförsök skall genomföras. Den försöksplan skall väljas som
1. kräver det minsta antalet djur,
2. tar i anspråk djur med den lägsta graden av neurofysiologisk känslighet,
3. förorsakar det minsta lidandet eller den lägsta graden av bestående
men, samt
4. har de största utsikterna att ge ett tillfredsställande resultat.
Enligt 2 kap. 2 § skall data som härrör från andra försök inom EU i största möjliga utsträckning erkännas, om inte ytterligare försök krävs med hänsyn till folkhälsa och säkerhet.
I 5 kap. finns regler om åtgärder i samband med avslutandet av ett djurförsök. Ett bedövat försöksdjur som kan få svåra smärtor när bedövningen upphör skall, innan bedövningen upphört att verka, behandlas med smärtstillande medel eller, när det inte är möjligt, omedelbart avlivas utan onödigt lidande (5 kap. 1 §). När försöket avslutas skall en veterinär, om inte en djurförsöksetisk nämnd beslutat att djuret skall avlivas, besluta om djuret skall leva vidare eller avlivas. Om djuret avlivas skall det ske utan onödigt lidande. Djuret får inte hållas vid liv om det riskerar bestående smärta eller ångest även om det i övriga avseenden har återvunnit sitt normala hälsotillstånd (5 kap. 2 §). Ett djur som får leva vidare skall få vård, hållas på samma sätt som ett försöksdjur och stå under tillsyn av en veterinär eller en godkänd föreståndare (5 kap. 3 §).
I 6 kap. föreskrivs att primater, hundar, katter och kaniner (men inte grisar) som finns på en anläggning för försöksdjur skall märkas med en individuell identitetsmärkning och att en särskild journal skall föras individuellt över varje sådant djur. Journal skall också föras över andra ryggradsdjur, antingen individuellt eller i grupp.
I övrigt finns bestämmelser om utbildningskrav för personalen samt krav på att det finns en godkänd föreståndare och en till anläggningen knuten veterinär som utövar tillsyn över verksamheten.
Jordbruksverket har också utfärdat detaljerade föreskrifter som avser operativa ingrepp på djur (SJVFS 1993:154, ändrad 1995:11) och transport av levande djur (SJFVS 1996:105, ändrad 1997:82).
190 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
10.5.3 Övriga författningar
Författningar avseende genetiskt modifierade organismer
Eftersom xenotransplantation med stor sannolikhet kommer att innebära användning av transgena djur som avelsdjur och ursprungsdjur blir det särskilda regelverket för genetiskt modifierade organismer (GMO) tillämpligt. Den svenska regleringen på området grundar sig på två EUdirektiv, dels direktivet om innesluten användning av GMO (90/219/EEG), dels direktivet om avsiktlig utsättning av GMO i miljön (90/220/EEG).
Både innesluten användning och avsiktligt utsläppande av GMO, liksom när produkter som innehåller GMO släpps ut på marknaden, regleras numera i bestämmelserna om genteknik i 13 kap. miljöbalken (MB). Bestämmelserna syftar, förutom till att uppfylla de allmänna målen i MB, till att särskilda etiska hänsyn skall tas vid genteknisk verksamhet (13 kap. 1 § andra stycket).
Med GMO avses enligt 13 kap. 4 § en organism (dvs. en biologisk enhet som kan föröka sig eller föra över genetiskt material) där det genetiska materialet har ändrats på ett sätt som inte inträffar naturligt genom parning eller rekombination.
Med innesluten användning av GMO avses enligt 13 kap. 5 § bl.a. en verksamhet där någon modifierar organismer genetiskt eller förvarar, transporterar eller använder GMO och där fysiska eller en kombination av fysiska, kemiska eller biologiska hinder används för att begränsa dessa organismers kontakt med allmänheten och miljön. Med avsiktlig
utsättning avses enligt 13 kap. 6 § ett avsiktligt införande av GMO i
miljön utan särskild inneslutning.
Av 13 kap. 8 § framgår att såväl innesluten användning som avsiktlig utsättning av GMO skall föregås av en särskild utredning så att det kan bedömas vilka hälso- och miljöskador som organismerna kan orsaka. Utredningen skall vara gjord enligt vetenskap och beprövad erfarenhet.
Vid genteknisk verksamhet skall enligt 13 kap. 10 § tas särskilda etiska hänsyn. Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får också enligt 13 kap. 11 § meddela särskilda föreskrifter om försiktighetsmått.
Enligt 13 kap. 12 § krävs tillstånd. Tillstånd får endast meddelas om verksamheten är etisk försvarbar.
Rättsliga utgångspunkter 191
Författningar angående smittskydd och djur
Motsvarigheten till smittskyddslagen på djursidan är den nyligen antagna epizootilagen (1999:657), som trätt i kraft den 1 oktober 1999. Den lagen gäller sådana allmänfarliga djursjukdomar som kan spridas genom smitta bland djur eller från djur till människa (epizootiska sjukdomar). Lagen syftar till att genom olika tvångsåtgärder bekämpa och utrota en sjukdom som normalt inte finns i landet. Åtgärderna kan endast vidtas om sjukdomen är anmälningspliktig enligt en särskild lista.
Åtgärder som syftar till en mera kontinuerlig smittskyddskontroll finns i dag genom den nyligen beslutade zoonoslagen (1999:658), som trätt i kraft den 1 oktober 1999. Den lagen gäller sjukdomar och smittämnen hos djur som kan spridas naturligt från djur till människa (zoonoser) och som inte omfattas av epizootilagen. Lagen omfattar endast sådana zoonoser som det finns tillräckliga kunskaper om för en effektiv kontroll och bekämpning. Vilka zoonoser som omfattas anges i verkställighetsföreskrifter. I dag gäller den endast för salmonella.
I fråga om andra zoonoser än sådana som omfattas av zoonoslagen finns bestämmelser i lagen (1992:1683) om provtagning på djur, m.m. (provtagningslagen). Den lagen avser kartläggning och kontroll av smittsamma djursjukdomar, kontroll av vissa ämnen och restsubstanser i djur och djurprodukter, märkning och registrering av djur samt åtgärder för att förebygga och hindra spridning av smittsamma djursjukdomar. Vad som i provtagningslagen sägs om djursjukdomar gäller också för smittämnen hos djur.
Enligt 2 § får regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer föreskriva eller i det enskilda fallet besluta om provtagning eller undersökning av djur för att kartlägga förekomsten av, fastställa frihet från eller kontrollera vissa smittsamma djursjukdomar. En sådan provtagning eller undersökning får enligt 3 § utföras utan samtycke från ägaren eller annan rättsinnehavare och skall genomföras på ett sätt som innebär så små olägenheter som möjligt för denne.
Lagen innehåller i övrigt en rad bemyndiganden till regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer, i praktiken Jordbruksverket, att meddela föreskrifter om bl.a. hälsoövervakning och rapporteringsskyldighet, smittskyddsåtgärder såsom avlivning och isolering samt för att uppfylla Sveriges åtaganden enligt internationella överenskommelser om märkning och registrering. Jordbruksverket utövar tillsynen över lagens efterlevnad.
192 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
10.6 Författningar angående register och biobank
10.6.1 Inledning
Enligt våra direktiv skall vi dels överväga om det finns skäl att inrätta ett
system för registrering och övervakning av de patienter som eventuellt
kommer att genomgå en xenotransplantation, dels föreslå riktlinjer för
registrering av ursprungsdjur samt arkivering av vävnad från dessa
djur.
Det kan i det sammanhanget finnas skäl att överväga en samordning mellan ett eventuellt patientregister och ett eventuellt register för ursprungsdjuren eller att överväga tillskapandet av ett gemensamt register som omfattar uppgifter om både patienter och ursprungsdjur. Med hänsyn till smittskyddet bör det nämligen kunna ske en koppling mellan patientuppgifter och uppgifter om ursprungsdjuret t.ex. vid en smittspårning.
Vidare kan det finnas skäl att överväga om det bör inrättas en s.k. biobank bestående av blodprov och andra vävnadsprover från patienter och eventuellt från nära kontakter. Syftet med biobanken är i så fall att den skall kunna användas vid en eventuell retrospektiv smittspårning eller en epidemiologisk undersökning.
Som bakgrund till frågor om register och arkiv finns det skäl att belysa de rättsliga aspekterna både vad gäller patienter och ursprungsdjur samt att göra en kortfattad översyn över vilka register och arkiv som finns i dag och vem som är personuppgiftsansvarig och arkivhållare för dessa.
10.6.2 Rättslig reglering av patientregister
Allmänt om reglering av registerfrågor
Upprättande av register som kan behövas för uppföljning och kontroll av patienter innebär behandling av personuppgifter. Den grundläggande regleringen avseende behandling av personuppgifter finns numera i personuppgiftslagen, PUL (1998:204). Inom hälso- och sjukvårdsområdet har dessutom införts vissa specialförfattningar som i vissa delar avviker och kompletterar regleringen i PUL. Det gäller främst lagen (1998:543) om hälsodataregister och lagen (1998:544) om vårdregister (vårdregisterlagen). Det finns också andra registerförfattningar som avser särskilda register, t.ex. biverkningsregistret och sjukvårdsregistret.
Rättsliga utgångspunkter 193
Uppgifter om patienters hälsotillstånd och andra personliga förhållanden och om vårdåtgärder skall, om de behövs för en god och säker vård av patienten, föras in i en patientjournal. Detta framgår av patientjournallagen (1985:562). Automatiserad behandling för journalföring av uppgifter i patientjournaler regleras numera i vårdregisterlagen.
Personuppgiftslagen (PUL)
PUL utgör en teknikoberoende och generell reglering av all hantering av personuppgifter. Syftet med PUL är enligt 1 § att skydda människor mot att deras integritet kränks genom behandling av personuppgifter. Allmänt kan sägas att PUL bygger på den s.k. hanteringsmodellen. All behandling av personuppgifter är förbjuden, om det inte särskilt föreskrivs att den är tillåten.
Regleringen i PUL är emellertid dispositiv. Om det i en annan lag eller författning finns avvikande bestämmelser skall de gälla i stället för PUL (2§). Här kan särskilt hänvisas till lagen om hälsodataregister och lagen om vårdregister som berörs nedan. Men det är också så att PUL kompletterar de särskilda registerförfattningarna i de delar som inte berörs där.
Med personuppgift avses enligt 3 § all slags information som som direkt eller indirekt kan hänföras till en fysisk person som är i livet. Enligt samma paragraf definieras också behandling av personuppgifter som varje åtgärd eller serie av åtgärder som vidtas i fråga om personuppgifter, vare sig det sker på automatisk väg eller inte. Som exempel på sådan behandling anges insamling, registrering, organisering, lagring, bearbetning eller ändring, återvinning, inhämtande, användning, utlämning genom översändande, spridning eller annat tillhandahållande av uppgifter, sammanställning eller samkörning, blockering, utplåning eller förstöring.
PUL gäller enligt 5 § för behandling av personuppgifter som helt eller delvis är automatiserad samt för annan behandling av personuppgifter som ingår i ett register. I 6 § görs undantag för sådan behandling av personuppgifter som är av rent privat natur. I 7 och 8 §§ finns specialbestämmelser om förhållandet mellan å ena sidan PUL och å andra sidan tryck- och yttrandefriheten och offentlighetsprincipen.
I 9 och 10 §§ PUL finns de centrala bestämmelserna om vilka krav som gäller för behandling av personuppgifter. Enligt 9 § skall den personuppgiftsansvarige (dvs. oftast den myndighet som bestämmer ändamålen med och medlen för behandlingen av personuppgifter) se till att personuppgifter
194 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
1. behandlas bara om det är lagligt
2. bara behandlas på ett korrekt sätt och i enlighet med god sed
3. samlas in bara för särskilda, uttryckligt angivna och berättigade ändamål
4. inte behandlas för något ändamål som är oförenligt med det för vilket uppgifterna samlades in
5. som behandlas är adekvata och relevanta i förhållande till ändamålen
6. som behandlas inte är fler än vad som är nödvändigt med hänsyn till ändamålen
7. som behandlas är riktiga och, om det är nödvändigt, aktuella.
Dessutom anges att alla rimliga åtgärder måste vidtas för att rätta, blockera eller utplåna sådana personuppgifter som är felaktiga eller ofullständiga med hänsyn till ändamålen med behandlingen. Personuppgifterna får inte heller bevaras under en längre tid än vad som är nödvändigt med hänsyn till ändamålen med behandlingen.
Behandling av personuppgifter för historiska, statistiska eller
vetenskapliga ändamål är särskilt gynnad enligt 9 §, bl.a. anses en
sådan senare behandling inte vara oförenlig med de ändamål för vilka de ursprungligen samlats in (andra stycket). Uppgifterna får också bevaras under längre tid (tredje stycket). Vissa restriktioner gäller emellertid enligt 9 §. Personuppgifter får användas för att vidta åtgärder beträffande den registrerade endast om den registrerade lämnat sitt samtycke eller om det finns synnerliga skäl med hänsyn till den registrerades vitala intressen. Ett exempel på det sistnämnda fallet är att en forskare, som undersöker ett misstänkt samband mellan intag av en medicin och någon allvarlig biverkning, upptäcker att det faktiskt finns ett sådant samband och därför använder registeruppgifter för att varna de registrerade så att de kan undersökas och få behandling. Det bör observeras att restriktionerna i fjärde stycket inte gäller för en myndighets användning av personuppgifter i allmänna handlingar (8 § andra stycket).
I 10 § anges när behandling av personuppgifter är tillåten. Enligt bestämmelsen får personuppgifter bara behandlas om den registrerade har lämnat sitt samtycke eller om behandlingen är nödvändig för
uppfylla vissa särskilt angivna berättigade syften. Behandlingen skall
krävas för
a) ingående och fullgörande av avtal,
b) fullgörande av en rättslig skyldighet,
c) utförande av en arbetsuppgift av allmänt intresse,
d) utförande av en arbetsuppgift i samband med myndighetsutövning,
e) skyddet av vitala intressen för den registrerade själv eller för
Rättsliga utgångspunkter 195
f) att tillgodose ett berättigat intresse hos den personuppgiftsansvarige
eller en tredje man till vilken personuppgifterna lämnas ut och där det intresset väger tyngre än den registrerades intresse av skydd mot kränkning av den personliga integriteten
Enligt 12 § kan ett lämnat samtycke när som helst återkallas, vilket får till följd att ytterligare personuppgifter om den registrerade inte får behandlas, om en sådan behandling kräver samtycke.
I 13 § finns ett särskilt förbud mot behandling av känsliga person-
uppgifter, varmed avses uppgifter som avslöjar ras eller etniskt
ursprung, politiska åsikter, religiös eller filosofisk övertygelse, eller medlemskap i fackförening samt personuppgifter som rör hälsa eller sexualliv. Trots det särskilda förbudet är det i vissa undantagsfall tillåtet att behandla känsliga personuppgifter. Undantagsfallen anges i 15-19 §§.
I 15 § anges att sådan behandling får ske om den registrerade har lämnat sitt uttryckliga samtycke eller på ett tydligt sätt offentliggjort uppgifterna. Bland de övriga undantagsfallen bör särskilt nämnas undantagen för hälso- och sjukvård i 18 § och för forskning och statistik i 19 §.
Av 18 § framgår att känsliga personuppgifter får behandlas för
hälso- och sjukvårdsändamål, om behandlingen är nödvändig för före-
byggande hälso- och sjukvård, medicinska diagnoser, vård eller behandling, eller administration av hälso- och sjukvård.
I 19 § anges att känsliga personuppgifter får behandlas för
forsknings- och statistikändamål, om behandlingen är nödvändig på sätt
som sägs i 10 § och samhällsintresset av forsknings- eller statistikprojektet klart väger över den risk för otillbörligt intrång i den personliga integriteten som behandlingen kan innebära. Har behandlingen godkänts av en forskningsetisk kommitté anses behandlingen uppfylla kraven enligt 19 §. Eftersom de forskningsetiska kommittéerna saknar författningsstöd har det i bestämmelsen också tagits en legaldefinition av vad som avses med en sådan kommitté. En forskningsetisk kommitté enligt bestämmelsen är ett sådant särskilt organ för prövning av forskningsetiska frågor som har företrädare för såväl det allmänna som forskningen och som är knutet till ett universitet eller en högskola eller till någon annan instans som i mera betydande omfattning finansierar forskning.
Enligt 22 § får uppgifter om personnummer behandlas utan samtycke bara när det är klart motiverat med hänsyn till ändamålet med behandlingen, vikten av en säker identifiering eller något annat beaktansvärt skäl.
196 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
I 23-26 §§ finns regler om vilken information som skall lämnas till den registrerade. Enligt 27 § finns det undantag från informationsskyldigheten vid sekretess och tystnadsplikt.
I övrigt innehåller PUL bestämmelser om säkerheten vid behandling, om överföring av personuppgifter till länder utanför den europeiska unionen (s.k. tredje land) och om anmälan till tillsynsmyndighet och dess befogenheter. Dessutom finns bestämmelser om skadestånd (48 §) och straff (49 §).
Regeringen har i personuppgiftsförordningen (1998:1191) meddelat kompletterande föreskrifter om behandlingen av personuppgifter. Av den framgår bl.a. att Datainspektionen är tillsynsmyndighet enligt PUL.
Lagen om hälsodataregister
Den automatiserade behandlingen av personuppgifter inom hälso- och sjukvården har som tidigare nämnts författningsreglerats i två övergripande lagar, varav den ena, lagen om hälsodataregister (1998:543), främst avser rikstäckande register avsedda för forskning och statistik som förs av Socialstyrelsen, Läkemedelsverket eller Smittskyddsinstitutet.
Enligt 1 § får central förvaltningsmyndighet inom hälso- och sjukvården utföra automatiserad behandling av personuppgifter i hälsodataregister. Med central förvaltningsmyndighet avses enligt förarbetena en myndighet som enligt sin instruktion har ett ansvar för en eller flera verksamheter inom hälso- och sjukvårdsområdet (se prop. 1997/98:108 s. 90).
Förhållandet till PUL regleras i 2 §. Av paragrafen framgår att PUL gäller, om inte något annat följer av lagen om hälsodataregister eller av föreskrifter som meddelats med stöd av denna lag. Detta innebär bl.a. att bestämmelser om information samt bevarande och gallring regleras av bestämmelser i PUL.
Ändamålet med ett hälsodataregister framgår av 3 §. Personuppgifter i ett hälsodataregister får behandlas för
1. framställning av statistik,
2. uppföljning, utvärdering och kvalitetssäkring av hälso- och sjukvård, och
3. forskning och epidemiologiska undersökningar.
De angivna ändamålen anger de yttre ramarna för vad uppgifter som finns i ett hälsodataregister får användas till. Det innebär t.ex. att uppgifterna i ett hälsodataregister inte får användas för tillsynsarbete (jfr a.
Rättsliga utgångspunkter 197
prop s. 90). Ett register kan inrättas för endast något eller några av de angivna ändamålen eller för samtliga ändamål.
Av 4 § framgår att ett hälsodataregister endast får innehålla de uppgifter som behövs för de ändamål som avses i 3 §. Personuppgifter får hämtas till registret genom samkörning med andra hälsodataregister eller med vårdregister (5§).
Uppgiftsskyldigheten till hälsodataregister regleras i 6 §. Av denna bestämmelse framgår att den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården skall lämna uppgifter för de ändamål som anges i 3 §. Det gäller således såväl sjukvårdshuvudmännen som privata vårdgivare. De centrala förvaltningsmyndigheterna har emellertid ingen skyldighet att lämna uppgifter till varandras register.
Som sökbegrepp får enligt 7 § användas de uppgifter som enligt 4 § får ingå i ett hälsodataregister. Endast den som personuppgiftsansvarig får ha direktåtkomst till uppgifterna i registret. Uppgifterna får lämnas ut på medium för automatiserad behandling endast om uppgifterna skall användas för de ändamål som anges i 3 §.
Sekretesslagens bestämmelser om utlämnande av personuppgifter gäller. Vad gäller rättelse och skadestånd görs i 11 § en särskild hänvisning till PUL.
Vårdregisterlagen
Den andra övergripande författningen som reglerar automatiserad behandling av personuppgifter inom hälso- och sjukvården är lagen (1998:544) om vårdregister (vårdregisterlagen). I den författningsregleras den automatiserade behandlingen av personuppgifter för patientjournalföring enligt patientjournallagen (1985:562). Detsamma gäller annan sådan behandling för dokumentation i och för vården av patienter (andra anteckningar än patientjournaler) samt för patientadministration och för ekonomiadministration avseende vård i enskilda fall. Lagen täcker däremot inte t.ex. lokala och regionala forskningsregister. Dessa regleras av PUL.
Vårdregisterlagen är liksom lagen om hälsodataregister en speciallag i förhållande till PUL, vilken således gäller i de delar som det saknas bestämmelser i vårdregisterlagen (2 §). Genomgående gäller också att vårdregisterlagen får tillämpas med samtidigt beaktande av relevanta bestämmelser i bl.a. sekretesslagen, HSL, patientjournallagen och lagen (1998:531) om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område.
Enligt 1 § får den som bedriver vård utföra automatiserad behandling av personuppgifter i vårdregister. Med vård avses enligt andra stycket bl.a. vård enligt HSL och smittskydd enligt smittskyddslagen. Här bör
198 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
nämnas att transplantationsverksamhet omfattas av den centrala definitionen av hälso- och sjukvård enligt HSL.
Vad gäller ändamålet med vårdregister anges i 3 § första stycket att personuppgifter i ett vårdregister får behandlas för dokumentation av vården av patienter eller får sådan administration som rör patienter och som syftar till att bereda vård i enskilda fall. (Andra stycket gäller ekonomiadminstration).
Med vård avses även undersökning och behandling. Det är den individinriktade verksamheten inom vården som omfattas av regleringen. Patientbegreppet är detsamma som enligt patientjournallagen, dvs. den enskilde i hans kontakt med hälso- och sjukvården (jfr prop. s. 96). Det är fråga om såväl sjukdomsförebyggande åtgärder - t.ex. allmänna och enskilda hälsokontroller - som egentlig sjukvård, t.ex. undersökning och behandling vid ohälsa och omvårdnad. Registerändamålet tar huvudsakligen sikte på verksamheter som avser dokumentation, dvs. journalföring och patientadministration.
Enligt 4 § får personuppgifter i ett vårdregister behandlas även för framställning av statistik, uppföljning, utvärdering och kvalitetssäkring samt uppgiftsutlämnande som framgår av lag eller förordning.
Innehållet i ett vårdregister bestäms av 5 §. Där anges att ett vårdregister endast får innehålla de uppgifter som skall antecknas i en patientjournal, andra vårdanteckningar eller uppgifter som behövs för ekonomiadministration. Uppgifter får i viss utsträckning hämtas från andra vårdregister genom samkörning.
I 7 § första stycket finns ett principiellt förbud mot att använda känsliga personuppgifter som sökbegrepp. Enligt andra stycket gäller detta förbud dock inte bl.a. uppgifter om sjukdom och hälsotillstånd.
Frågan om direktåtkomst till uppgifterna i ett vårdregister regleras i 8 §. Endast den som för de ändamål som anges i 3 och 4 §§ behöver tillgång till uppgifterna för att kunna utföra sitt arbete får ha en sådan åtkomst och då endast för de uppgifter som behövs.
I 10 § görs en särskild erinran om bestämmelserna om bevarande och gallring i patientjournallagen och att de gäller utöver vad som följer enligt PUL.
Informationsskyldigheten framgår av 11 §. Informationen till den registrerade skall innehålla upplysningar bl.a. om vem som är personuppgiftsansvarig, ändamålet med registret, vilken typ av uppgifter som ingår i registret, den uppgiftsskyldighet som följer av lagen om hälsodataregister och om registreringen är frivillig eller inte.
Utlämnande av uppgifter från ett vårdregister är underkastat de begränsningar som följer av sekretesslagen, patientjournallagen och numera 2 kap. 8-11 §§ lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område.
Rättsliga utgångspunkter 199
Bestämmelserna om rättelse och skadestånd i PUL gäller också för vårdregisterlagen (12-13 §§). Vad gäller rättelse dock endast i den mån åtgärderna inte strider mot patientjournallagen.
Andra registerförfattningar
Det finns också en hel del andra författningar, oftast på förordningsnivå, som reglerar särskilda register eller frågan om uppgiftsskyldighet till olika register.
Enligt förordning (1993:1058) om sjukvårdsregister hos Socialstyrelsen för forskning och statistik får styrelsen föra ett särskilt sjukvårdsregister där uppgifterna får användas för forskning och statistik.
Enligt förordning (1997:143) om biverkningsregister angående läkemedel får Läkemedelsverket föra ett särskilt register över läkemedelsbiverkningar. Uppgifterna i biverkningsregistret får också användas endast för forskning och framställning av statistik.
I förordningen (1993:1057) om viss uppgiftsskyldighet inom hälsooch sjukvården finns bestämmelser om uppgiftsskyldighet enligt lagen om hälsodataregister. I den föreskrivs t.ex. att den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (vårdgivare) skall lämna uppgifter om från sluten vård utskrivna patienter och vissa öppenvårdspatienter till Socialstyrelsen och lämna uppgifter om biverkningar från läkemedel och andra varor på vilka läkemedelslagen tillämpas till Läkemedelsverket.
Centrala register- nuvarande förhållanden
Som framgått finns det en del centrala personregister som förs av centrala förvaltningsmyndigheter och som möjligen kan stå som modell för ett central register avseende xenotransplantation. I det följande görs en kortfattad redogörelse för dessa register (jfr prop. 1997/98:108 s. 15-24).
Register hos Socialstyrelsen
Socialstyrelsen är central förvaltningsmyndighet för bl.a. verksamheter som rör hälso- och sjukvård, tandvård eller smittskydd, om det inte är en uppgift för någon annan statlig myndighet. Socialstyrelsens arbete som berör statistik och register är förlagd till enheten Epidemiologiskt Centrum. Där förs för närvarande fyra register. Cancerregistret, Cancermiljöregistret, Medicinska födelseregistret och Sjukvårdsregistret.
200 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
Cancerregistret inrättades redan år 1958 med stöd av en kungörelse.
Syftet med registret var att beskriva cancerns utbredning och frekvens. Ändamålet med registret har sedan 1977 varit att
1. utgöra underlag för statistik rörande incidenter av malign tumörsjukdom
med olika lokalisation och tumörtyp med detaljerade uppdelningar mellan demografiska data,
2. utgöra ett centralt basregister för epidemiologiska studier rörande tumör-
sjukdomar samt att
3. utgöra ett central basregister för uppföljning av t.ex. patientgrupper.
Numera föreligger en obligatorisk heltäckande rapporteringsskyldighet till registret vid cancerdiagnoser. Anmälningsplikt föreligger såväl för läkare i allmän eller privat tjänst som för patologer och cytologer, vilket är avsett att garantera tillförlitligheten och fullständigheten i registret. Rapporteringen sker primärt till sex regionala cancerregister, vilka regionala onkologiska centra svarar för. En gång om året sker sedan en redovisning av de inkomna anmälningarna till det centrala registret.
Cancerregistret innehåller uppgifter om personnummer, kön, hemort, civilstånd, sjukhus, diagnos, tumörnummer, histopatologiska data och journalnummer. Från dödsorsaksregistret hämtas uppgifter om död i cancer, dödsdatum och underliggande eller bidragande orsaker. För närvarande beräknas ca 1,2 miljoner människor, både levande och döda, omfattas av registret.
Cancer-miljöregistret eller rättare sagt Cancer-miljöregistren har
kommit till efter samkörning av Folk- och Bostadsräkningar från år 1960 samt 1970 och Cancerregistret. Registren var tidsbegränsade och har numera överlämnats för långtidsförvaring hos Riksarkivet. Uppgifterna är i identifierbar form och är avsedda att vara tillgängliga för forskning. Registrens ändamål är att utgöra ett underlag för forskning och utredning inom och utom Socialstyrelsen över samband mellan förekomsten av cancersjukdomar och olika miljöfaktorer.
Medicinska födelseregistret med missbildningsregistret. Medicinska
födelseregistret inrättades år 1972 genom ett regeringsbeslut. Missbildningsregistret tillkom redan år 1965 som en följd av neurosedyn-katastrofen. År 1980 gick missbildningsregistret upp i Medicinska födelseregistret. Registret omfattar uppgifter om samtliga graviditeter som lett till förlossning, förlossningarna och om de nyfödda barnen. I registret lagras uppgifter om bl.a. moderns och barnets personnummer, födelsetid, sjukhus, klinik, tidigare graviditeter, graviditetens längd, förlossningssätt, diagnoser, missbildningsdiagnos och dödlighet.
Sjukvårdsregistret. Det nuvarande Sjukvårdsregistret tillkom med
stöd av en förordning från år 1993. Socialstyrelsen medges i förord-
Rättsliga utgångspunkter 201
ningen rätt att föra ett särskilt sjukvårdsregister för forskning och framställning av statistik. Registret får innehålla uppgifter från det tidigare slutenvårdsregistret och de uppgifter som får hämtas in enligt en särskild förordning om uppgiftsskyldighet. Uppgifterna gäller främst de patienter som föregående år skrivits ut från sluten vård eller de som vårdats i den öppna vården, om vården tidigare vanligen meddelades i den slutna vården.
Uppgifterna avser vårdenhet, personnummer, folkbokföringsort, dag och sätt för in- och utskrivning, diagnos, åtgärder samt orsaker till skador och förgiftningar. Vidare lämnas uppgifter om vården var planerad eller akut och om den avtalstyp som reglerar vårdersättningen.
Registret, som omfattar nästan 30 miljoner vårdtillfällen sedan år 1964, används för såväl klinisk som epidemiologisk forskning och via statistiska bearbetningar för utvärdering och planering av hälso- och sjukvården.
Vissa andra register. Socialstyrelsen för också vissa andra register.
Av dessa kan särskilt nämnas abortregistret, registret över steriliseringar och dödsorsaksregistret. De två förstnämnda regsitren innehåller numera inga identifierbara personuppgifter och det sistnämnda registret omfattas inte av PUL till följd att det endast avser avlidna personer.
Register hos Läkemedelsverket
Läkemedelsverket är central förvaltningsmyndighet för kontroll och tillsyn av läkemedel och läkemedelsnära produkter m.m. i den utsträckning som sådana frågor inte handhas av någon annan statlig myndighet. Hos verket förs två register över biverkningar av läkemedel, varav det ena fördes över från Socialstyrelsens läkemedelsenhet vid verkets tillkomst. Det andra biverkningsregistret tillkom år 1994 och grundas numera på en förordning från 1997. Det nya biverkningsregistret innehåller uppgifter om de personer som utsatts för läkemedelsbiverkningar och om rapporterande eller behandlande hälso- och sjukvårdspersonal. För den förstnämnda gruppen registreras uppgifter om personnummer eller födelsedatum och kön, biverkningar, förlopp, misstänkt läkemedel, dos, behandlingstid m.m. För personalen registreras uppgifter om befattningsnamn, adress, klinik och län.
202 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
Register hos Smittskyddsinstitutet
Smittskyddsinstitutet är central förvaltningsmyndighet inom smittskyddsområdet. Inom den epidemiologiska enheten förs ett antal register med personuppgifter bl.a. Epidemiregistret.
Epidemiregistret är ett administrativt hjälpmedel i SMI:s verksamhet
och omfattar alla anmälningar enligt smittskyddslagen. Det möjliggör statistiska bearbetningar av uppgifter om anmälda sjukdomsfall av epidemisk karaktär och innehåller uppgifter om personnummer eller i vissa fall den s.k. rikskoden, patientens namn, insjuknandedatum, smittbärare, diagnos, nationalitet, yrke och epidemikod m.m.
10.6.3 Rättslig reglering av biobanker
Allmänt om biobanker
En samling som utgörs av biologiskt material, ofta avgränsad till att gälla material från människor, brukar benämnas biobank (jfr Elisabeth Rynning, Biobankerna - hög tid för bankinspektion?, FT 6/98 s. 303-333) Materialet i en biobank kan utgöras av allt från så små enheter som DNA-strängar med mänskligt arvsanlag till celler, vävnad och t.o.m. hela organ.
Inom hälso- och sjukvården förekommer redan i dag en mängd biobanker av vitt skilda slag. Som exempel kan nämnas blodcentralernas lager av blod och plasma, sparade vävnadsprover på sjukhusens patologavdelningar, det bevarade materialet från PKU-prov, samlingar av nedfrusna ägg för reproduktion eller forskning samt organ- och vävnadsbanker för donation. Gemensamt för de olika typerna av biobanker är bl.a. att man med hjälp av moderna metoder förfogar över en mängd information om de individer som materialet härrör från, samt även indirekt om dessa individers biologiska släktingar. Den snabba utvecklingen inom genteknologi och molekylärbiologi har nämligen ständigt ökat möjligheterna att uttolka information från biologiskt material och göra den tillgänglig för människan.
Utvecklingen ger goda framtidsperspektiv för den biomedicinska forskningen t.ex. genom gendiagnostik och genterapi men innebär samtidigt kunskap som kan utgöra ett hot mot enskilda människors integritet och för människovärdet i sig, eftersom tillgången till arvsanlag förmedlar kunskap om t.ex. nuvarande och framtida hälsotillstånd, övriga egenskaper, personlighet, identitet och släktskapsförhållanden. Det har därför blivit allt viktigare att överväga vilket regelverk och vilka övriga skyddsmekanismer som redan finns eller som bör införas när det
Rättsliga utgångspunkter 203
gäller biobanker. För närvarande torde det kunna sägas att rättsläget vad gäller biobanker är oklart.
I vårt uppdrag ingår att överväga om det finns skäl att inrätta något system för registrering och övervakning av de patienter som eventuellt kommer att transplanteras med organ, vävnader och celler från djur och vilka åtgärder som i så fall kan komma att krävas om det skulle visa sig att något smittämne överförts från djur till människa.
En åtgärd som kan övervägas är att inrätta en central biobank med blodprov och andra vävnadsprov från patienter och, eventuellt, dennes nära kontakter för att vid en eventuell smittoöverföring kunna genomföra retrospektiva analyser och en mer effektiv och tillförlitlig smittspårning.
Vid överväganden om det finns skäl att inrätta en ny biobank för smittskydds- och forskningsändamål - i realiteten ett xenotransplantationsarkiv för biologisk vävnad - bör man noga analysera hur ett sådant arkiv närmare bör regleras med avseende på frågor om integritet, samtycke, ändamål, offentlighet och sekretess, arkivhållning samt tillgänglighet och åtkomstmöjligheter.
Rättsliga aspekter när det gäller tagande av och förfogande över biologiskt material från människor
Själva tagandet och insamlingen av biologiskt material från människor i ett medicinskt syfte är i huvudsak reglerat. En skiljelinje i rättsligt hänseende går där mellan å ena sidan ett sådant tagande som utgör ett led i en diagnos eller behandling av den person från vilket materialet tas och å andra sidan ett sådant tagande som sker för ett annat medicinskt syfte, t.ex. för transplantation, medicinsk forskning eller läkemedelstillverkning.
När biologiskt material tas från en människa för diagnos eller behandling av henne själv gäller oftast endast de allmänna bestämmelserna i HSL och i lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område. Dessa bygger bl.a. på information till, samråd med och respekt för patienten.
Sker tagandet för ett annat medicinskt syfte gäller i regel bestämmelserna i 3-11 §§ transplantationslagen. Rör det sig om biologiskt material från en levande människa krävs samtycke, i vissa fall i skriftlig form (6§). Vissa särregler gäller för det fall det rör sig om material som inte kan återbildas i annat syfte än för transplantation (9 §) eller om den från vilken materialet skall tas är underårig eller på grund av psykisk störning inte kan lämna sitt samtycke (8§).
204 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
Rör det sig om biologiskt material från en avliden person får detta tas, om det inte finns anledning att anta att ingreppet skulle strida mot den avlidnes vilja och ingen som stått honom nära motsätter sig detta (3-4§§). Rör det sig om biologiskt material från ett aborterat foster krävs samtycke av den kvinna som burit fostret och att det föreligger synnerliga skäl (11§). I sistnämnda fall krävs också tillstånd av Socialstyrelsen.
Ett gemensamt drag för samtliga dessa bestämmelser är att de i en eller annan form ställer upp ett krav på samtycke från den berörda personen. Men de reglerar i princip endast själva tagandet av det biologiska materialet för ett visst ändamål. Däremot berörs inte förutsättningarna för en eventuellt utvidgad eller ändrad framtida användning av materialet, t.ex. om vem som har förfoganderätt till detta eller om det krävs ett förnyat samtycke om detta används för ett annat ändamål än det ursprungliga. Rättsläget vad gäller förändrad användning av materialet får bedömas som oklart.
Ett rimligt antagande har ansetts vara att det biologiska materialet inte får disponeras över på annat sätt än vad den som materialet har tagits ifrån har samtyckt till (jfr Rynning a.a. s. 306). Det är också den huvudregel som kommit till uttryck art 22 i den nya europakonventionen om mänskliga rättigheter och biomedicin. Men det finns andra uppfattningar som går ut på ”äganderätten” eller i vart fall förfoganderätten övergår på den institution som bedriver forskningen eller t.o.m. tillhör forskaren själv.
I Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd om bevarande av provmaterial vid patologavdelningar (SOSF 1995:9) anges endast att ”äganderätten till provmaterialet tillkommer formellt den som tagit det, såvida inte annat avtalats”. Den rättsliga grunden för detta uttalande framstår emellertid som oklar och har ifrågasatts (se Rynning a.a. s. 309).
Transplantationsutredningen uttalar i sitt slutbetänkande Kroppen efter döden att kroppen eller delar av kroppen inte är saker i rättslig mening och att det biologiska materialet i princip tillhör den från vilket det tagits och att det därför av civilrättsliga skäl krävs att patienten samtycker till den efterföljande användningen (jfr SOU 1992:16 s. 232). I Socialstyrelsens allmänna råd och föreskrifter om organ- och vävnadstagning för transplantation och annat medicinskt ändamål (SOSFS 1997:4) görs också ett generellt uttalande om att det för användning av biologiskt material som tagits om hand i samband med behandling krävs ett sedvanligt samtycke från patienten som avser det avsedda ändamålet.
Inom straffrätten anses t.ex. att material från en levande människa, såsom hår, skägg m.m., tillhör den från vilken det avskilts, såvida denne
Rättsliga utgångspunkter 205
inte övergivit materialet. Dessutom torde det inte vara alldeles givet att biologiskt material som har övergivits t.ex. i tron att det förstörs får användas för helt andra ändamål. Övergivet material som säljs vidare till bioteknikföretag eller institutioner för genetisk forskning är en sådan verksamhet som kan diskuteras utifrån både rättsliga och etiska aspekter.
Äganderätt är inte heller ett rättsligt institut som passar särskilt väl in som grund för olika rättigheter och skyldigheter avseende biologiskt material från människor. Mänskligt material kan inte jämställas med lösöre. Biologiskt material från en levande människa får i huvudsak inte användas för andra syften än hon samtyckt till. Visserligen är handel med blod, hår, tänder och modersmjölk inte förbjudet enligt svensk rätt, men för merparten av biologiskt material från levande människor gäller ett vinningsförbud enligt 15 § transplantationslagen. För material från avlidna är visserligen samtyckeskravet modifierat enligt den s.k. opt-outmodellen, men det kvarstår ett krav på pietetsfull behandling (jfr 1 § andra stycket obduktionslagen (1995:832) och 16 kap. 10 § brottsbalken angående brott mot griftefrid).
De rättsliga frågorna rörande biologiskt material gäller i stället främst speciella rättigheter och skyldigheter i anslutning till tagande, insamling, bevarande och olika former av senare förfoganden med sådant material. Dessa rättigheter och skyldigheter behöver inte knytas till det traditionella äganderättsbegreppet. Frågorna har också nära anknytning till de etiska principerna om integritet och självbestämmande (se avsnitt 17.1.3 och 17.1.4).
Det kan emellertid vara problematiskt att dra en skarp gräns mellan å ena sidan biologiskt material som är underkastat särskilda inskränkningar av nu angivna slag och å andra sidan vissa typer av biologiska och farmaceutiska produkter baserade på biologiskt material från människor som är att betrakta som lös egendom av mera ordinärt slag. (Dessutom synes det vara oklart vad som mera allmänt gäller för levande, mänskliga celler. Är de att betrakta som biologiskt material i transplantationslagens mening och därmed underkastade t.ex. vinningsförbudet i 15 §? Frågan berörs varken i förarbetena eller Socialstyrelsens allmänna råd och föreskrifter. På båda ställena slås dock fast att lagen gäller för allt biologiskt material.)
Kan biologiskt material betraktas som en personuppgift?
Frågan om det biologiska ”råmaterialet” som samlats till ett arkiv skulle kunna betraktas som en strukturerad samling av personuppgifter, varvid även manuell behandling skulle vara underkastade kraven i PUL, berörs
206 Rättsliga utgångspunkter SOU 1999:120
inte i förarbetena till PUL. I avsaknad av tydliga uttalanden i frågan framstår det också som oklart om det bakomliggande EU-direktivet (94/46/EEG) om skydd för enskilda personer med avseende på behandling av personuppgifter avses omfatta sådant material. (I dansk litteratur har emellertid hävdats att så är fallet, se Nielsen m.fl., Sundhedsvidenskabelige informationsbanker - biobanker. Utg av Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, Den Centrale Videnskapsetiske Komité og Det Etiske Råd, 1996, s. 51. Cit efter Rynning, a.a. s. 323 vid not 76). Inte heller lagen om hälsodataregister eller vårdregisterlagen förefaller vara avsedda att omfatta biologiskt material som informationsbärare. Det är däremot helt klart att ”tolkad biologisk information” som har överförts till en handling, en elektronisk upptagning eller en bild omfattas av begreppet personuppgift såväl i PUL som i det bakomliggande direktivet.
Alldeles oberoende av hur det rättsligt förhåller sig bör det diskuteras om inte det biologiska materialets egenskaper som bärare av personrelaterad information motiverar samma slags integritetsskydd som gäller för behandling av personuppgifter.
Problemen med nuvarande ordning
Sammanfattningsvis kan således konstateras att det nuvarande rättsläget vad gäller biobanker på flera punkter är oklart.
Det mesta talar för att biologiskt material från en människa i princip inte får användas för något annat ändamål än vad hon samtyckt till. I vissa fall kan det emellertid finnas starkt vägande skäl för att inte kräva samtycke. Det kan t.ex. gälla information som inhämtats i rena forskningssammanhang om allvarliga hälsorisker eller sjukdomar som bör kunna vidarebefordras till den ursprunglige givaren, dvs. det ligger i dennes vitala intresse att samtycke inte krävs. Det kan också vara så att viss forskning kan anses vara av så stort allmänt intresse att den bör kunna komma i fråga oberoende av samtycke. Här finns en parallell till principerna bakom 19 § PUL, varav framgår att känsliga personuppgifter får behandlas för forskningsändamål även utan samtycke, om behandlingen är nödvändig och samhällsintresset av projektet klart väger över den risk för otillbörligt intrång i den enskildes personliga integritet som behandlingen kan innebära. Om avvägningen har prövats etiskt i en forskningsetisk kommitté anses
Dessutom kan det vara svårt att hantera frågor om samtyckets räckvidd och giltighet inom ett område där utvecklingen går mycket snabbt och där det är svårt att i dag förutsäga framtida tillämpningsområden. Vad som nu sagts gäller särskilt efterföljande behandling för
Rättsliga utgångspunkter 207
ett annat ändamål än som från början var avsedd. Som exempel kan nämnas användning av prover hos patologiska avdelningar eller PKUprover, där de flesta säkert inte ens är medvetna om att proverna har sparats för forskningsändamål. Frågan blir än mer kontroversiell om proverna överlåts vidare eller upplåts till kommersiell forskning. Överhuvudtaget föreligger det oklarheter när det gäller vem som skall få tillgång till materialet i en biobank och på vilka villkor detta bör ske.
Internationella förhållanden 209
11 Internationella förhållanden
11.1 Amerikas förenta stater (USA)
11.1.1 Inledning
I USA bedrivs en rad forskningsprojekt inom xenotransplantationsområdet, ofta genom samarbete mellan bioteknikindustrin och forskare vid olika universitet. Inom ramen för projekten har i vissa fall utförts kliniska försök. Man räknar med att åtminstone 200 personer totalt har medverkat i kliniska försök i USA.
Under senare år har det förts en allmän diskussion dels mellan olika myndigheter, dels mellan myndigheter, forskare, patientgrupper och allmänheten om hur verksamheten med xenotransplantation närmare skall regleras, främst med beaktande av osäkerheten kring de smittrisker för patienten och tredje man som kan vara förknippade med en överföring av organ, vävnader eller celler från djur till människa.
Kliniska försök med xenotransplantation, där biologiskt material från gris är avsedd att användas, är sedan den 16 oktober 1997 i princip föremål för ett tillfälligt stopp för kliniska försök (”clinical hold”) efter beslut av det amerikanska läkemedelsverket, FDA. Kliniska försök tillåts endast efter en individuell dispensprövning där det för tillstånd krävs att vissa specifika säkerhetskrav är uppfyllda (se Louisa Chapmans redogörelse i bilaga 3). Reviderade federala riktlinjer för kliniska försök med xenotransplantation är under beredning och väntas utkomma under 1999.
11.1.2 Gällande ordning
Protokoll som gäller kliniska försök inom xenotransplantation prövas för närvarande på två plan.
På nationell eller federal nivå reglerar FDA för närvarande xenotransplantat som biologiskt material. Allt biologisk material, såväl djurorgan som djurvävnad och djurceller, förutsatt att det är avsett för terapeutisk användning på människor faller under FDA:s behörighetsområde med stöd av bestämmelser i Public Health Service Act och Federal Food,
210 Internationella förhållanden SOU 1999:120
Drug and Cosmetic Act. Detta innebär att sponsorer är förpliktade att lämna in en s.k. IND-ansökan till FDA för godkännande innan ett kliniskt försök får starta.
På lokal nivå sker prövningen i tre olika organ. I en "Institutional
Review Board (IRB)", vilket närmast motsvarar en forskningsetisk kom-
mitté, för att pröva frågor som gäller nyttan och riskerna för den enskilde patienten, i en "Institutional Biosafety Committee (IBC)” , för att pröva frågor som har att göra med säkerhet och allmänna säkerhetsrisker samt i en "Institutional Animal Care and Use Committee
(IACUC)" för att pröva frågor som gäller djurskyddet.
Som tidigare har anförts är kliniska försök med biologiskt material från gris föremål för ett tillfälligt stopp i de fall där inte vissa specifika säkerhetskrav, bl.a. avseende metoder för analys av PERV, är uppfyllda.
Nyligen har FDA också utfärdat en vägledning till industrin avseende de risker som kan vara förknippade med xenotransplantation där apor används som ursprungsdjur (Guidance for Industry. Public Health Issues Posed by the Use of Nonhuman Primate Xenografts in Humans, april 1999). Av dokumentet framgår att smittskyddsskäl och kunskapsluckor gör att kliniska försök med xenotransplantation där apor används som ursprungsdjur inte kan tillåtas för närvarande och att sådana protokoll skall bli föremål för offentlig debatt inom ramen för en ny, federal rådgivande kommitté.
För närvarande har FDA valt att endast ge tillstånd till enstaka cellulära xenotransplantationer och xenotransplantationer som består i extra-corporeal perfusion.
11.1.3 Reformförslag
IOM-rapporten (1996)
Institute of Medicine (IOM) tillsatte i oktober 1994 en kommitté för planeringen och genomförandet av en workshop om xenotransplantation. Syftet med workshopen var att undersöka den vetenskapliga och medicinska bärkraften och utvärdera de etiska frågor och policyfrågor som kunde väckas av nya kliniska försök med xenotransplantation. Kommittén (Committee on Xenograft Transplantation) bestod av experter i en rad olika discipliner, allt från transplantationskirurgi och immunologi till juridik och medicinsk filosofi.
Workshopen pågick i tre dagar och hölls i juni 1995. På grundval av workshopen och efter ytterligare överväganden avgav kommittén i juli 1996 en rapport, Xenotransplantation. Science, Ethics and Public
Policy (IOM-rapporten) som innehöll vissa rekommendationer.
Internationella förhållanden 211
Kommittén rekommenderade att riktlinjer för kliniska försök på människa tar upp frågor om
1. tillvägagångssätt för att testa ursprungsdjur när det gäller infektiösa
mikroorganismer och överväga hur man får fram patogenfria djur,
2. livslång uppföljning av patienter och periodisk uppföljning av dennes nära
kontakter (anhöriga, sjukvårdspersonal och andra)
3. etablerandet av arkiv för lagring av vävnader och blodprov från såväl
patienter som ursprungsdjur samt
4. införandet av nationella och lokala patientregister och de åtgärder som
kan vidtas för att koordinera dessa med internationella register och databaser.
Man rekommenderade vidare att alla forskare inom xenotransplantation åläggs att följa nationella riktlinjer och att lokala organ som IRB och IACUC med hjälp av utomstående expertis är lämpliga instanser för att kontrollera om detta krav uppfylls.
En annan rekommendation var att väl utvalda kliniska försök bör tillåtas när den vetenskapliga basen bedöms som tillräcklig.
I övrigt gick kommitténs rekommendationer i huvudsak ut på att ytterligare överväganden måste till när det gäller etiska frågeställningar, varvid särskilt nämndes informerat samtycke i relation till livslång uppföljning och rättvisa vid allokering av organ, samt psykologiska och sociala frågeställningar som t.ex. den inverkan erhållandet av ett djurorgan har på patienter, anhöriga och andra medborgare.
Förslag till federala riktlinjer (1996)
Inom Department of Health and Human Services (DHHS) har frågan om xenotransplantation setts som alltför mångfacetterad och komplex för att handhas av en myndighet. Man har därför bildat en myndighetsgemensam kommitté, DHHS Committee on Xenotransplantation, som har till uppgift att medverka till att skapa en enig myndighetsinställning och ge rekommendationer till Secretary of Health när det gäller xenotransplantation. I kommittén ingår företrädare från myndigheterna inom hälsoområdet (Public Health Service [PHS] Agencies) dvs. National Institutes of Health (NIH), the Food and Drug Administration (FDA), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) och the Health Resources and Services Administration (HRSA).
I september 1996 publicerades som ett resultat av myndighetssamarbetet ett förslag till federala riktlinjer gällande infektionsrisker i sam-
212 Internationella förhållanden SOU 1999:120
band med xenotransplantation (The Draft PHS Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation).
Riktlinjerna består i ett antal förslag till rekommendationer som är avsedda att lägga fast baskrav när det gäller dels tagande, testning och användande av xenotransplantat, dels vård och behandling samt uppföljning av patienter som genomgått xenotransplantation. Syftet med riktlinjerna är att minimera riskerna för att xenotransplantation skall leda till spridande av smittsamma sjukdomar.
De två kärnpunkterna i riktlinjerna kan sägas vara noggrann testning (screening) av ursprungsdjuren före transplantationen och övervakning och uppföljning av patienterna efter ingreppet. Som ett led i den efterföljande övervakningen rekommenderas en systematisk hälsodataregistrering och lagring av vissa biologiska vävnader från såväl ursprungsdjuret som patienten för att kunna användas i händelse av en folkhälsoundersökning.
I riktlinjerna trycker man på att det kliniska teamet skall ha en bred sammansättning med expertis från en rad olika discipliner, att klinikerna skall ha ett samarbete med ett ackrediterat (licensierat) mikrobiologiskt laboratorium med expertis i identifiering av kända och nya patogener av såväl humant som animalt ursprung, att det finns övervägda och dokumenterade hälsouppföljningsprogram och att det utarbetas rutiner för smittskyddsarbetet på sjukhusen som reducerar risken för överföring av mikroorganismer.
I riktlinjerna beskrivs också de olika nivåerna av prövning och tillstånd som krävs innan ett kliniskt försök inleds; vilket inkluderar både prövning på institutionsnivå (IRB, IBC och IACUC) och på federal nivå (FDA).
I riktlinjerna rekommenderas att de handlingar som rör informerat samtycke och annan information till patienten särskilt tar upp vissa specifika punkter som gäller allmänna hälsorisker i samband med xenotransplantation. De punkter som avses är
1. att patienten skall få information och upplysningar om metoder för att
minimera risken för att nära kontakter infekteras
2. att blanketten som dokumenterar det informerade samtycket skall inne-
hålla information om att den som mottagit ett xenotransplantat inte skall donera blod, organ, andra vävnader eller kroppsvätskor.
3. att processen vid inhämtande av det informerade samtycket skall lägga
fast behovet för patienten av att medverka i en långsiktig och eventuellt livslång uppföljning och att rutinmässigt medverka till hälsoundersökningar och tagande av vävnader och serum för arkivering.
Internationella förhållanden 213
Slutligen påpekas i riktlinjerna att det allmänna hälsoskyddet upprätthålls bäst genom skapandet av en nationellt, databaserat xenotransplantationsregister.
Revidering av förslaget till riktlinjer
Förslaget till riktlinjer har varit föremål för remissbehandling. Med beaktande av de synpunkter som har kommit in och den vetenskapliga utvecklingen har det offentligt tillkännagetts att riktlinjerna kommer att revideras i åtminstone följande hänseenden.
1. Ett tydligare erkännande av vikten av frågor som gäller djurens välfärd.
2. Ett konstaterande av att kliniska försök med xenotransplantation i USA skall stå under FDA:s tillsyn.
3. Ett klarläggande och en förstärkning av kraven för smittskydd när det gäller testning och övervakning/uppföljning.
4. Ett klarläggande och en förstärkning av processen för inhämtande av informerat samtycke.
5. Ett klarläggande och en förstärkning av innehållet i och omfattningen av de råd och upplysningar (i syfte att minimera riskerna för smittoöverföring) som skall lämnas såväl till patienten själv som till hans nära kontakter och till berörd hälso- och sjukvårdspersonal.
6. Ett klarläggande av vilken och hur omfattande preklinisk forskning som måste utföras innan kliniska försök får inledas.
7. En beskrivning av pilotprojektet med ett nationellt register för xenotransplantation.
8. En större betoning av det behov som finns att arkivera biologiska prover.
9. En större vikt läggs vid betydelsen av att det finns offentliga fora för diskussion och debatt om frågor som har betydelse för folkhälsan ("Public Health”).
Enligt planerna skall ett reviderat förslag till riktlinjer publiceras under hösten 1999 (se vidare i bilaga 3).
11.1.4 Andra inslag i utvecklandet av en amerikansk policy för xenotransplantation
Inledning
Den snart slutförda revideringen av de federala riktlinjerna och den tillsatta myndighetsgemensamma kommittén är led i utvecklandet av en
214 Internationella förhållanden SOU 1999:120
amerikansk policy när det gäller xenotransplantation. Andra inslag i denna policyutveckling är en författningsöversyn, ett pilotprojekt med ett nationellt register för patienter som genomgått xenotransplantation, skapandet av ett centralt arkiv för biologiska prover, en serie offentliga konferenser där olika aspekter av xenotransplantation diskuteras och debatteras samt övervägande om det skall inrättas en rådgivande kommitté för xenotransplantation för att främja allmänhetens kunskap och insikt i de möjligheter och risker som kan vara förknippade med xenotransplantation.
En författningsöversyn
Tre initiativ när det gäller en översyn av gällande regelverk planeras inom den närmaste framtiden.
Det gäller för det första ett förslag till författningsreglering som mera specifikt avser xenotransplantation. Författningsförslaget, som innebär att alla former av xenotransplantat behandlas som biologiskt material, kommer att publiceras under 1998 och sedan bli föremål för remissbehandling. I förslaget kommer också särskilda krav när det gäller vissa områden att specificeras, vilket inkluderar särskilda IND-krav när det gäller villkor för anskaffande och testning av ursprungsdjur, övervakning och uppföljning av patienterna efter transplantationen, arkivering av biologiska prover och medverkan i ett nationellt patientregister.
Vidare planeras en vägledning till industrin som avser xenotransplantation. Avsikten är att vägledningen skall komplettera de federala riktlinjerna genom att innehålla en tillräckligt detaljerad och aktuell vägledning för sponsorerna, främst i frågor som rör screening av xenotransplantat och klinisk säkerhet.
Slutligen planerar man att lägga fram ett förslag om offentlighet i samband med kliniska försök som gäller xenotransplantation eller genterapi. Tanken är att offentliggörandet av vissa typer av data i alla INDärenden (pågående kliniska studier) inom dessa "nya" områden skall främja en offentlig debatt om etiska frågor och frågor med anknytning till allmänhetens hälsa.
Syftet med förslaget om offentlighet är främst att möjliggöra offentlig insyn i den prekliniska och kliniska forskningen och skapa en mekanism för medborgerlig medverkan men även att stimulera till fortsatt forskning och utveckling av de kliniska försöken och sörja för information till databaser som National Xenotransplantation Registry, vilket man bedömer som nödvändigt för att på lång sikt utvärdera dessa nya teknologiers inverkan på folkhälsan.
Internationella förhållanden 215
National Xenotransplantation Registry
Som ett led i arbetet med att utveckla en amerikansk policy för xenotransplantation har man startat ett 18-månaders pilotprojekt som skall leda fram till skapandet av ett nationellt register för xenotransplantation ("National Xenotransplantation Registry"). Tanken är att det till registret skall samlas data från alla kliniska centra där försök med xenotransplantation pågår och från alla biomedicinska inrättningar där man föder upp djur och producerar xenotransplantat för klinisk användning.
Det främsta syftet med registret är naturligtvis att det kan användas för att tidigt upptäcka nya patogener eller andra biverkningar som kan ha samband med xenotransplantationsverksamhet och som dessutom kan få konsekvenser för folkhälsan. De huvudsakliga funktionerna med registret är annars att man därigenom kan värdera den långsiktiga effekten av xenotransplantation, identifiera epidemiologiskt intressanta faktorer som är gemensamma för patienterna, bestämma frekvensen av och sambandet mellan olika hälsofaktorer på nationell nivå och värdera resultatutfallet för patienterna.
Under pilotprojektet kommer man att samla in i huvudsak fyra kategorier av information. Relevant information som finns registrerad på olika kliniska centra (patientuppgifter) och biomedicinska djuranläggningar (uppgifter om djuren och det uttagna xenotransplantatet), uppgifter som rör uppläggningen och genomförandet av kliniska försök, uppgifter om biverkningar ("adverse events") som kan bero på xenotransplantation samt uppgifter om det kliniska utfallet för patienterna.
Registret skall vara kompatibelt med ansökningsrutinerna för en IND-ansökan till FDA, som håller på att läggas upp elektroniskt.
Om biverkningar inträffar kommer registret att kunna användas för att
1. identifiera och meddela patienter som fått ett liknande xenotrans-
plantat,
2. identifiera patientens nära kontakter,
3. lokalisera arkiverat serum eller andra vävnader från patienten eller
det individuella ursprungsdjuret för laboratorieanalyser,
4. fastställa dödsorsaker hos patienter och
5. lokalisera hälsouppgifter om ursprungsdjuret och dess besättning.
216 Internationella förhållanden SOU 1999:120
Ett arkiv för biologiska prover (en biobank)
För att kunna göra retrospektiva laboratorieanalyser i samband med rapporter om biverkningar krävs det att det finns biologiska prover arkiverade. I förslaget till federala riktlinjer föreskrevs att arkiven skulle finnas hos sponsorerna, men utfallet av remissomgången gör att man numera anser att det skall finnas ett centralt arkiv som finansieras av federala medel.
I arkivet skall lagras biologiska prover från patienter, från utsatt hälso- och sjukvårdspersonal och från ursprungsdjuret självt. Man överväger om även biologiska prov från patientens nära kontakter skall samlas in och arkiveras.
Tanken är att proverna skall lagras för en bestämd tidsperiod. Ett förslag som diskuteras är femtio år.
Öppna konferenser- ett forum för offentlig debatt
Myndigheterna inom hälsoområdet sponsrar gemensamt ett antal öppna konferenser eller workshops som ett led i policyutvecklingen. Den första konferensen hölls den 21-22 juli 1997 ("Cross-species infectivity and pathogenesis") och den andra den 21-22 januari 1998 ("Developing U.S. Health Policy in Xenotransplantation"), båda i Bethesda utanför Washington D.C.. En tredje konferens ingår i planeringen och den skulle i så fall fokusera på implementering av de reviderade riktlinjerna och dessas förhållande till det framväxande regelverket i övrigt.
Ett nationellt rådgivande organ för xenotransplantation
För att uppnå en allmän acceptans och legitimitet för de åtgärder som vidtas inom xenotransplantation arbetar myndigheterna inom hälso- och sjukvårdsområdet med utformningen och tillsättandet av ett nationellt rådgivande organ, SACX ("The Secretary`s Advisory Committee on Xenotransplantation"). Avsikten är ett sådant organ skall i ett offentligt forum diskutera de vetenskapliga, sociala, rättsliga och etiska frågeställningar som xenotransplantation väcker, men även ha till uppgift att granska och pröva enskilda ansökningar om kliniska försök samt att ge rekommendationer till hälsoministern i frågor som berör xenotransplantation.
Internationella förhållanden 217
11.1.5 Avslutande synpunkter
Som har framgått har man i USA har man valt att hantera xenotransplantation i en ständigt pågående process där man inkluderar en rad olika intressenter som myndigheter, forskare, industrin, patientorganisationer och allmänheten i stort. Regelverket växer med andra ord fram successivt och efter hand som utvecklingen kräver det.
Man har också tillåtit vissa kliniska försök. Den allmänna inställningen hos myndigheter som FDA kan sägas vara att kliniska försök är tillåtna om vissa villkor uppfylls, t.ex. att man har metoder för att spåra porcina endogena retrovirus.
11.2 Storbritannien
11.2.1 Gällande ordning
Det finns ingen lagstiftning som mera specifikt avser xenotransplantation.
The Human Tissue Act (1961), som avser tagande organ och vävnad från avlidna, och the Human Organ Transplantation Act (1989) avser båda enbart allotranssplantation.
The Medicines Act (1968) och EU:s direktiv på läkemedelsområdet, införlivade med engelsk rätt genom the Medicines for Human Use Regulations (1984), avser enligt sin ordalydelse "medicinal products", vilka i sig kan innefatta substanser av animalt ursprung, men där det har ansetts att organ och vävnader avsedda för xenotransplantation troligen inte omfattas (se Kennedy-rapporten s. 133 ff).
EU:s direktiv som gäller medicintekniska produkter (93/42) gäller uttryckligen inte biologiskt aktiva organ, vävnader och celler som härrör från djur.
I Storbritannien finns i likhet med Sverige ingen lagstiftning eller andra författningar som reglerar förutsättningarna för och genomförandet av kliniska försök på människa. Enligt riktlinjer utfärdade av Department of Health (Health Service Guidelines [91]5) föreskrivs visserligen att alla sjukvårdsdistrikt skall ha en lokal forskningsetisk kommitté (LREC), men det finns ingen lagstadgad skyldighet att sätta upp någon kommitté eller någon formell skyldighet att underställa protokollen någon etisk prövning innan ett kliniskt försök genomförs. Däremot finns ett indirekt krav på etisk prövning genom att Medicinal Research Council kräver att det skett en etisk prövning av LREC för att ge anslag, genom att det för forskningsprojekt som omfattar patienter i den allmänna hälsovården eller där man använder lokaler eller andra
218 Internationella förhållanden SOU 1999:120
faciliteter som tillhör denna ställs krav på att det har skett en etisk prövning och genom att vetenskapliga tidskrifter ofta kräver en sådan prövning har gjorts för att publicera materialet.
Bestämmelser om uppfödning och användande av djur för forskningsändamål finns i the Animals [Scientific Procedures] Act (1986). Bestämmelserna omfattar även xenotransplantation, i vart fall under den inledande forskningsfasen.
Enligt bestämmelserna krävs att varje fas i ett forskningsprojekt som innebär ingrepp i djur godkänns såväl vad beträffar projektet som sådant (project license) som beträffande var och en som arbetar inom detta (personal license). Särskilt bör nämnas att sect. 5(4) i lagen föreskriver att ett godkännande av ett djurförsök kräver att de troliga biverkningarna för djuret som smärta, stress eller bestående skada uppvägs av den troliga nytta som det föreslagna försöket kommer att innebära (för människor).
Godkännande torde krävas när det gäller tillförsel av DNA i cellkedjan, framavlande av djur med särskilda egenskaper, tagande av organ eller vävnader från djuret samt insättande av organ eller vävnader i ett annat djur. Dessutom finns bestämmelser om certifiering och licensiering av inrättningar för försöksdjur. Beslutsfattandet ligger hos inrikesdepartementet efter hörande och beredning av ett antal inspektorer hos Home Office (som har hand om tillsynen) och, i vissa fall, ett rådgivande organ, the Animals Procedures Committee (t.ex. om primater används). Om xenotransplantation blir en erkänd terapi kan bestämmelser i andra lagar om djurskydd (the Protection of Animals Acts) bli tillämpliga.
Dessutom finns EU-bestämmelser om genmodifierade organismer som gäller för levande transgena djur, men som inte är tillämpliga på borttagna organ eller vävnader.
11.2.2 Reformförslag och pågående reformarbete
Nuffield-rapporten (1996)
Det privata forskningsinstitutet Nuffield Council on Bioethics tillsatte i januari 1995 en arbetsgrupp bestående av olika experter och gav den i uppdrag överväga nuvarande och framtida tillämpningar av xenotransplantation och de etiska frågor de kan ge upphov till.
Arbetsgruppens resultat presenterades för institutet, som efter övervägande ställde sig bakom arbetsgruppens rekommendationer. Resultatet lades fram i en rapport, Animal-to-Human Transplants, som publicerades i mars 1996.
Internationella förhållanden 219
De huvudsakliga slutsatsen i rapporten är att xenotransplantation har en potential att väsentligt bidra till att täcka bristen på organ men att svåra frågor om etik och svåra säkerhetsproblem behöver lösas. Därför finns det ett omedelbart behov av att tillsätta ett rådgivande organ ("Advisory Committee"). Organet föreslås ha till uppgift att värdera potentiella hälsorisker i samband med överföring av mikroorganismer, lägga fast de preventiva åtgärder som behöver vidtas före det att kliniska försök kan inledas och skydda intressena för de patienter som har genomgått en xenotransplantation.
I rapporten konstateras vidare att det är etiskt försvarbart att föda upp grisar för transplantation och att det finns starka skäl för att använda grisar och inte primater. När alla säkerhetsåtgärder har vidtagits kan xenotransplantation enligt rapporten erbjudas till lämpliga patienter. Strikta etiska krav för samtycke måste emellertid följas och patienter som är ovilliga att genomgå en xenotransplantation får inte på något sätt diskrimineras. Om xenotransplantation blir en klinisk terapi bör dess inverkan på patienterna också bli föremål för särskild forskning.
Kennedy-rapporten (1996/97)
Den engelska regeringen tillsatte i slutet av 1995 en utredning, The Advi-
sory Group on the Ethics of Xenotransplantation. I direktiven anges att
utredningen i belysning av nuvarande och kommande utveckling överväga acceptans och etiska ramar för att tillåta xenotransplantation samt lämna rekommendationer.
Utredningens betänkande, Animal Tissue into Humans, är daterat i augusti 1996 men publicerades först i januari 1997. I betänkandet görs en noggrann genomgång av bakgrundsmaterialet när det gäller forskningsläget och den nuvarande vetenskapliga basen, alternativa lösningar, etiska frågeställningar och rättslig reglering. Mot bakgrund av detta överväger sedan utredningen genom ett vägande av nytta och risker, om xenotransplantation skall tillåtas och vilka etiska krav som i så fall måste ställas upp.
Den huvudsakliga slutsatsen i betänkandet är att xenotransplantation i princip kan tillåtas och att den är etisk acceptabel under förutsättning att vissa villkor uppfylls främst när det gäller:
• graden av genetisk modifiering
• effekterna på mottagarna (funktion, avstötning och smittorisker) och
•
djurens välfärd.
220 Internationella förhållanden SOU 1999:120
Utredningen fann att det för närvarande föreligger för stora kunskapsluckor med hänsyn till organens funktion, avstötningsmekanismer och risk för spridande av virus för att inleda kliniska försök. Utredningen rekommenderar också att det tillsätts ett nationellt råd (Standing Committee) för att följa utvecklingen på xenotransplantationsområdet och för att behandla eventuella ansökningar om att genomföra kliniska försök.
Utredningen menar att det inte är etiskt acceptabelt att använda primater som ursprungsdjur, eftersom de står människan nära i mental kapacitet och därför får bedömas åsamkas ett allt för stort lidande. Det är dock etiskt att i mycket begränsad omfattning och när alternativa metoder saknas använda primater som mottagare av organ eller vävnader från andra arter i samband med forskning.
Enligt utredningen är det däremot etiskt acceptabelt att använda gris som ursprungsdjur och att i viss utsträckning genetiskt modifiera dem.
Som har framgått menar utredningen att det föreligger för stora kunskapsluckor när det gäller organens funktion, risken för avstötning och risken för spridande av virus för att motivera att man för närvarande övergår till kliniska försök. Ytterligare forskning krävs på dessa områden. Man kommer dock fram till att det är etiskt acceptabelt att gå vidare när en full undersökning av de potentiella riskerna har genomförts och riskerna visar sig hålla sig inom rimliga ramar. Detta förutsätter dock enligt utredningen att det finns ett existerande system för att övervaka och följa upp den eventuella uppkomsten av någon ovanlig sjukdom eller den eventuella upptäckten av någon ny mikroorganism. I betänkandet läggs också stor vikt vid åtgärder för smittskydd och monitoring (övervakning/uppföljning) av patienter.
UK Xenotransplantation Interim Regulatory Authority (UKXIRA)
I anledning av rekommendationerna och förslagen i Kennedy-rapporten tillsatte den brittiska regeringen i början av år 1997 ett speciellt organ, United Kingdom Xenotransplantation Interim Regulatory Authority (UKXIRA), med uppdrag att utforma och ge förslag till en infrastruktur och ett system för att kunna hantera xenotransplantation.
UKXIRA leds av den förre ärkebiskopen av York, Lord Halbgood of Calverton, och är i övrigt sammansatt av olika experter, lekmannadelegater och representanter för patientorganisationer. Organisatoriskt ligger UKXIRA under hälsoministeriet och administreras av ministeriets grupp för transplantationsfrågor.
UKXIRA har till huvudsakliga uppgift att ge råd om den reglering som behövs när det gäller xenotransplantation och att överväga de vill-
Internationella förhållanden 221
kor som krävs när det gäller säkerhet och effektivitet kring forskning på området samt att överväga vilken ytterligare forskning som behövs. UKXIRA skall också pröva och granska individuella ansökningar om att få bedriva kliniska försök och sedan ge råd och rekommendationer till ministern. Det bör noteras att UKXIRA således är ett rådgivande organ som inte har någon egen beslutskompetens. Denna tillkommer i stället i formellt hänseende hälsoministern själv.
En ansökan om att genomföra ett kliniskt försök skall i det interimistiska systemet sändas till UKXIRA. Ansökningen sänds därefter för granskning till sex olika sakkunniga ("assessors"). Deras bedömningar av ansökningen presenteras för UKXIRA i dess helhet som sedan efter övervägande av dessa ger råd till hälsoministern om vilket beslut han skall fatta. Om hälsoministern ger sitt godkännande till ansökningen skall denna sedan självständigt behandlas av andra berörda myndigheter, t.ex. Medicines Control Agency eller Medical Devices Agency, och slutligen prövas i den lokala forskningsetiska kommittén. Om hälsoministern avslår ansökningen sker naturligtvis ingen ytterligare prövning.
UKXIRA gav i juli 1998 ut ett vägledande dokument, Guidance on
making proposals to conduct Xenotransplantation on Human Subjects,
där ansökningsproceduren och beslutsgången presenteras.
Inom UKXIRA har också nyligen utarbetats dels en rapport med förslag avseende uppföljning och kontroll, Draft Report of the Infection
Surveillance Steering Group of the UKXIRA, dels en rapport med
förslag avseende biosäkerhet och xenotransplantation, Draft Guidance
Notes on Biosecurity considerations in relation to Xenotrans-plantation. Förslagen i rapporterna är för närvarande föremål för
remissbehandling och beredning.
Det brittiska inrikesdepartementets djurenhet har i september 1999 utarbetat ett förslag till standard för djurhållning av ursprungsdjur, Code
of Practice for the housing and care of Pigs intended for use as Xenotransplantat Source Animals.
11.2.3 Avslutande synpunkter
Den brittiska hållningen till xenotransplantation kan sägas vara något annorlunda än i USA. I Storbritannien har man först haft en djupgående diskussion och ett utredningsarbete kring de etiska frågeställningarna, vilket presenterats i Kennedy-rapporten. Först därefter har man genom arbetet i UKXIRA gått vidare till att se över hur man skall bygga upp organisationen och det rättsliga ramverket.
222 Internationella förhållanden SOU 1999:120
11.3 Frankrike
11.3.1 Inledning
Frankrike är ett av de länder där det under senare år har genomförts kliniska försök. Det franska hälsoministeriet har emellertid i december 1997 avslagit en begäran om att fullfölja programmet ("compassionate use") till följd av nya rön om risker för smittoöverföring och med beaktande av den förhållandevis ringa nytta för patienterna som enligt ministern kan förutses.
Under senare år har Frankrike drabbats av stora skandaler i samband med överföring av HIV-virus vid blodtransfusioner. Bland annat till följd av dessa skandaler har en helt ny hälsoskyddslagstiftning vuxit fram med större inslag av central kontroll.
11.3.2 Gällande ordning och pågående reformarbete
I Frankrike har parlamentet i början av år 1998 antagit de första lagarna i en stor reform på hälsoskyddsområdet. I författningsreformen finns ett särskilt uttalande om xenotransplantation.
Enligt uttalandet skall all terapeutisk användning av celler, vävnader eller organ från djur följa reglerna för biomedicinsk forskning. All klinisk prövning måste därför godkännas av hälsoministern efter hörande av både den statliga transplantationsmyndigheten, Etablissement Francais des Greffes, och en ny hälsoskyddsmyndighet. I samband med detta uttalande uttrycks oro över de potentiella riskerna för överföring av virussmitta. Tillstånd kan dock ges om det finns ett system för långsiktig epidemiologisk uppföljning och om man följer särskilda riktlinjer när det gäller tagande, förvaring, modifiering och transport av xenotransplantat, som är under utarbetande.
Inom den franska transplantationsmyndigheten finns sedan år 1995 en expertgrupp som har ansvar för xenotransplantationsfrågor. Inom arbetsgruppen har pågått arbete med att ta fram riktlinjer för produktionen av SPF-grisar och för långvarig, epidemologisk uppföljning av patienter. Inom expertgruppen arbetar man nu med att analysera den potentiella nyttan och de potentiella riskerna med xenotransplantation.
De etiska aspekterna av xenotransplantation övervägs av det franska medicinsk-etiska rådet.
Internationella förhållanden 223
11.4 Övriga länder
11.4.1 Canada
Enligt gällande reglering (the Food and Drug Act) ses xenotransplant som "therapeutics" av biologiskt ursprung på samma sätt som blod, blodprodukter och vacciner. Den kanadensiska hälsomyndigheten, Health Canada, har därför behörighet att reglera xenotransplantation som en ny teknologi.
Inom Health Canada och med hjälp av externa expertgrupper pågår för närvarande ett arbete med att utarbeta nationella standarder för säkerhet när det gäller olika organ och vävnader för transplantation och ett där till knutet regelverk för hantering av risker. I det arbetet övervägs även frågor om xenotransplantation. Tanken är att standarderna sedan skall godkännas av Standards Council of Canada och därefter kunna refereras till i relevant lagstiftning, vilket gör att standarderna får status som lag men ändå kan ändras efterhand som utvecklingen kräver detta.
När det gäller xenotransplantation går arbetet främst ut på att utarbeta standarder för kliniska försök. Health Canada har också på inrådan av den undergrupp av experter som sysslar med detta i november 1997 i Ottawa hållit ett nationellt forum för xenotransplantation. Vid forumet diskuterades alla aspekter av xenotransplantation av experter på olika områden, företrädare för olika intressegrupper och allmänheten.
Det första utkastet till en standard för xenotransplantat har nyligen, i september 1999, sänts ut på remiss. I utkastet, Proposed Canadian
Standard for Xenotransplantation, diskuteras motiven för att överväga
xenotransplantation som behandlingsmetod och vilka etiska principer som bör beaktas. Vidare finns förslag till olika program eller standarder för djurskydd och uppfödning av ursprungsdjur, för transport och uttagande av xenotransplantatet samt för kliniska försök med xenotransplantation. Det finns också förslag till åtgärder vid incidenter och misstänkt smittöverföring.
11.4.2 Schweiz
En ny federal reglering för transplantationer som bl.a. behandlar xenotransplantation är under utarbetande och föremål för debatt. Lagen har antagits av parlamentet i en första omgång och skall bli föremål för folkomröstning innan den kan utfärdas. Den kan träda i kraft tidigast år 2002. Tills dess regleras xenotransplantation på det regionala planet i de enskilda kantonerna.
224 Internationella förhållanden SOU 1999:120
Kliniska försök med xenotransplantation kan tillåtas efter dispensprövning. Förslag om att reglera xenotransplantation särskilt på federal nivå eller att införa ett moratorium har hittills avvisats av parlamentet. Debatten kring dessa förslag har emellertid lett till att det har gjorts en särskild undersökning och utvärdering av xenotransplantation, The Swiss
Technology Assessment Project on Xenotransplantation (se avsnitt
13.2.11).
11.4.3 Nederländerna
Den nederländska motsvarigheten till Socialstyrelsen, Gezondheidsraad, fick i december 1996 i uppdrag av regeringen att belysa vetenskapliga, etiska och juridiska aspekter av xenotransplantation. För att utföra uppdraget tillsattes en särskild kommission, Commissie Xenotransplantatie, bestående av olika experter inom bl.a. transplantationskirurgi, virologi, biologi, etik och juridik. Resultatet av arbetet presenterades i en rapport som presenterades i januari 1998.
Enligt kommissionen, som på grund av stora kunskapsluckor inte kunde komma fram till någon slutsats om terapins framtida möjligheter, bör kliniska försök inte tillåtas förrän det finns goda möjligheter att få någon effekt och avstötningsproblemen har reducerats till en nivå som är jämförbar med allotransplantation. Risken för smittoöverföring måste också ha reducerats till en acceptabel nivå. Kommissionen finner dock att xenotransplantation i sig är etisk godtagbar både ur mänskliga och djurskyddsmässiga aspekter.
Enligt kommissionen är det nuvarande regelverket för läkemedel inte tillräckligt för att hantera kvalitetssäkringsfrågor i samband med hantering av xenotransplantat och föreslår därför att ny lagstiftning som tar sikte på medicinska produkter som till någon del består av levande biologiskt material ("biologics") utarbetas. Som ett provisorium bör xenotransplantat ses som läkemedel.
En ny lagstiftning om biomedicinsk forskning på människor är under utarbetande. Enligt kommissionen bör endast den nationella forskningsetiska kommittén, CeCO, som tillskapas genom den lagen vara behörig att också pröva protokoll som rör kliniska försök med xenotransplantation.
Den nuvarande lagstiftningen på hälsoområdet ger inte regeringen någon kontroll över en eventuell klinisk tillämpning av xenotransplantation. En planerad lag om nya medicinska teknologier kan enligt kommissionen användas för att införa ett moratorium eller för att kräva obligatoriskt godkännande av ett lämpligt beslutsorgan.
Rapporten är under beredning i hälsoministeriet.
Internationella förhållanden 225
11.4.4 Spanien
I juni 1997 tillsattes en expertkommitté med uppgift bl.a. att granska och utvärdera forskningsprojekt inom xenotransplantation som innefattar försök på människa eller apa, övervaka utvecklingen på xenotransplantationsområdet, pröva ansökningar om kliniska försök samt utveckla och handha ett register för mottagare av xenotransplantat.
Expertkommittén gav i juni 1998 ut spanska riktlinjer för xenotransplantation. Enligt riktlinjerna krävs att det i prekliniska studier visas att xenotransplantatet kan överleva och fungera i sex månader innan kliniska försök med människa får utföras och att det under samma tid inte uppkommer några tecken på överföring av smittämnen. Om en sådan överföring uppkommer krävs att någon infektion till följd av överföringen inte uppkommer inom 12 månader. Enligt riktlinjerna krävs vidare informerat samtycke inte bara av patienten utan också av hans eller hennes anhöriga och nära kontakter. Det rekommenderas vidare att uppföljningen av de första patienterna är livslång.
11.4.5 Tyskland
Det tyska medicinska forskningsrådet, Bundesärtzekammer, har tillsatt en intern kommitté med uppgift att arbeta fram riktlinjer för xenotransplantation för det medicinska området. För närvarande skulle kliniska försök med xenotransplantation endast behöva prövas av lokala etiska kommittéer.
11.5 Internationella organisationer
11.5.1 Europeiska unionen (EU)
För närvarande pågår inget arbete som mera direkt syftar till att reglera xenotransplantation på ett övergripande plan. De etiska aspekterna skall emellertid diskuteras av den relativt nyligen tillsatta European Group on Ethics in Science and New Technologies, som är ett självständigt, rådgivande EU-organ bestående av tolv medlemmar.
EU:s kompetens på xenotransplantationsområdet är något oklar. Enligt artikel 129 i Amsterdamfördraget blir det möjligt för rådet att fatta beslut om gemensamma minimiåtgärder inom folkhälsoområdet för att nå en hög säkerhet vad avser organ och ämnen av mänskligt ursprung, blod och blodderivat. (Detta hindrar dock inte medlemsstaterna från att ha längre gående bestämmelser för att skydda folkhälsan.)
226 Internationella förhållanden SOU 1999:120
Kompetensen gäller således bara allotransplantat, men frågan om xenotransplantation kan därigenom på ett indirekt sätt komma upp på agendan.
Dessutom bör det nämnas att det finns ett förslag till direktiv (COM/97/0369 final) som avser kliniska försök för läkemedel (medicinal products) där definitionen av läkemedel är vid och därför kan tolkas som att även vissa cellulära xenotransplantat omfattas. Den grundläggande definitionen finns i rådets direktiv 65/65/EG. Direktivet tillkom med andra ord år 1965 när det knappast var aktuellt att överväga reglering av xenotransplantation.
Enligt EU-kommissionen bör vissa cellterapier med användning djurceller anses som läkemedel, om cellerna är industriellt processerade (jfr EU-kommissionens meddelande om gemenskapsförfarande för godkännande för försäljning av läkemedel [98/C 229/03] angående räckvidden av Rådets förordning (EEG) nr 2309/93). Om det dessutom rör sig om en bioteknologiskt utvecklad produkt skulle det i så fall krävas gemenskapsgodkännande och därmed obligatorisk användning av ett centraliserat förfarande (lista A-produkter). Något auktoritativt avgörande från EG-domstolen föreligger inte.
11.5.2 Europarådet
Europarådet har sedan länge arbetat med frågor om transplantation av mänskliga organ och vävnader. Flera av Europarådets rekommendationer inom detta område har sedermera lett till nationell lagstiftning hos medlemsstaterna. För närvarande arbetar en arbetsgrupp, the Working Party on Organ Transplantation, under the Steering Committee on Bioethics (CDBI) med ett bindande protokoll om organtransplantation.
Europarådet har också den 19 november 1996 antagit en konvention om mänskliga rättigheter och biomedicin (ETS 164/96), som bl.a. innehåller principer och föreskrifter rörande information och samtycke, tagande och användning av biologiskt material från människor samt forskning innefattande försök på människor.
Europarådet har även behandlat xenotransplantation. Ministerkommittén har i en rekommendation No. R (97) 15 uttalat att medlemsstaterna bör etablera ett system för att registrera och reglera följande aspekter av xenotransplantation.
1. Grundforskning och kliniska försök,
2. ursprunget och uppfödningen av djur för xenotransplantation,
3. xenotransplantationsprogram samt
Internationella förhållanden 227
4. långsiktig uppföljning och granskning av mottagare (patient) och
ursprungsdjur.
The Working Group on Organ Transplantation (WGOT) har tillfrågats av CDBI om sin uppfattning när det gäller frågan om ett moratorium för kliniska försök. WGOT har i anledning därav den 3 mars 1998 lämnat en rekommendation avseende xenotransplantation (CDBI-CO-GT1 (98) 11).
WGOT konstaterar inledningsvis att det inte är lämpligt att inkludera xenotransplantation i samma protokoll som organtransplantation. Enligt arbetsgruppen bör något moratorium inte införas. I stället är det av vikt att forskningen inom xenotransplantationsområdet fortsätter så att man kan värdera dess möjligheter och risker.
Frågan om xenotransplantation har därefter varit föremål för diskussion och debatt i Europarådets parlamentariska församling. Den paralmentariska församlingen kom till en annan slutsats än WGOT och rekommenderade den 29 januari 1999 ministerkommittén (rekommendation 1399/1999):
1. att arbeta för att ett rättsligt bindande moratorium avseende kliniska
xenotransplantationer införs i medlemsstaterna och överväga om det bör föreslås ett andra protokoll till konventionen om biomedicin och mänskliga rättigheter (ETS 164/96) som särskilt avser xenotransplantation,
2. vidta åtgärder för att ett sådant moratorium blir en världsomspän-
nande och rättsligt bindande överenskommelse samt att
3. överlämna till rådets kommittéer för folkhälsofrågor och bioetik att i
samarbete med WHO ta fram en strategi för att väga samman etiska, medicinska, vetenskapliga, rättsliga, sociala och folkhälsorelaterade aspekter av xenotransplantation, innan några kliniska försök på människa skall få utföras.
Ministerkommittén har behandlat den parlamentariska kommitténs rekommendation och som reaktion på denna tillsatt en ny expertkommitté som särskilt skall arbeta med frågor som rör xenotransplantation och med uppgift att ge rekommendationer till ministerkommittén inom detta område.
228 Internationella förhållanden SOU 1999:120
11.5.3 WHO
Inom WHO pågår ett arbete som går ut på att ge vägledning och främja internationellt samarbete när det gäller xenotransplantation, främst avseende smittskyddsfrågor och etiska frågor i ett globalt perspektiv.
En grupp inom WHO har med bistånd av externa experter arbetat fram en rapport, Xenotransplantation: Guidance on Infectious Disease
Prevention and Management (WHO/EMC/ZOO/98.1), som gäller
smittskyddsfrågor. I rapporten pekas på en rad faktorer och åtgärder som är nödvändiga för att minimera riskerna för folkhälsan. Det gäller bl.a. valet av och uppfödningen av ursprungsdjur, utformningen av övervaknings/uppföljningsprogram och testning efter okända patogener. Dessutom tar man upp frågor om skyddet av patienten och om utvärdering av vidtagna smittskyddsåtgärder.
Slutsatsen i rapporten är att det är nödvändigt med en internationell samsyn på hur man väger nyttan och riskerna med xenotransplantation. Man måste därför enas internationellt om vilka åtgärder som kan vidtas för att minska smittoriskerna innan problem uppkommer. Annars kan bedömningen bli att riskerna med xenotransplantation överväger nyttan.
WHO höll också en konsultationskonferens om xenotransplantation i Geneve den 28-30 oktober 1997. Vid konferensen deltog en rad olika experter från hela världen. Resultatet från konferensen har publicerats i en rapport, Report of WHO Consultation on Xenotransplantation (WHO/EMC/ZOO/98.2). I rapporten görs en rad rekommendationer dels till medlemsstaterna, dels till WHO.
Medlemsstaterna bör enligt rapporten inkludera följande moment i sin hållning till xenotransplantation.
Ett ramverk för upptäckt, prevention och hantering av xenozoonotiska sjukdomar, vilket bl.a. inkluderar stöd till grundforskning och klinisk forskning om sådana sjukdomar, åtgärder för kvalitetssäkring av celler, vävnader och organ, hälsoskyddsåtgärder för ursprungsdjuren, uppföljning/övervakning av patienter och deras nära kontakter, information och råd till patienter och deras nära kontakter samt upprättande av register och arkiv. Vidare görs rekommendationer om att medlemsländerna bör främja etiska ställningstaganden, garantera en rättvis tilldelning av information och resurser, se till att det finns utbildad personal och lämpliga faciliteter, tillförsäkra att djurens välfärd inte åsidosätts och etablera särskilda "review boards" för xenotransplantation. Dessutom betonas vikten av internationellt samarbete.
WHO rekommenderas bl.a. att ge vägledning, att främja internationellt samarbete, att främja offentlig debatt i etiska frågor, att biträda med experthjälp när det gäller upprättande av register och arkiv samt att upprätta ett internationellt system för notifiering av sjukdomar
Internationella förhållanden 229
som har anknytning till xenotransplantation och att etablera ett system för internationellt utbyte av information.
WHO driver sedan i juni 1999 tillsammans med OECD en öppen elektronisk diskussionsgrupp där olika aspekter av xenotransplantation diskuteras.
11.5.4 OECD
OECD var i mars 1998 tillsammans med New York Academy of Sciences värd för en internationell konferens och workshop om xenotransplantation (New York 1998 Workshop on ”International
issues in transplantation biotechnology including the use of non-human cells, tissues and organs”). På konferensen deltog internationella
experter och nationella företrädare för en rad olika medlemsländer.
Konferensen visade att det fanns olika uppfattningar om xenotransplantation hos medlemsländerna och att det fanns ett behov av vidare dialog och internationellt samarbete, särskilt inom ramen för WHO. I anledning av konferensen har en OECD-rapport, Xenotrans-
plantation. International Policy Issues, utarbetats.
En särskild arbetsgrupp inom OECD arbetar nu tillsammans med WHO på att utarbeta riktlinjer för uppföljning och kontroll. OECD har också en hemsida där bl.a. diskussionerna i WHO:s elektroniska diskussionsgrupp arkiveras.
Risker - en allmän bakgrund 231
12 Risker - en allmän bakgrund
12.1 Inledning
I detta avsnitt behandlas hur man mera allmänt skall se på, värdera och hantera risker i samhället i samband med olika policybeslut. Tonvikten läggs vid de faktorer som man vet påverkar människors upplevelse och oro för risker och faror samt vid hur man bör hantera risker när det finns luckor i det kunskapsunderlag som ligger till grund för riskbestämningen.
12.2 Något om terminologin
Begreppet ”risk” kan ha olika betydelser. Det kan användas som motsats till ”möjlighet”, dvs. som ett förväntat värde för en viss icke önskad konsekvens. ”Risk” kan också användas i den värdemässigt neutrala betydelsen sannolikhet eller stå för utfallet eller konsekvenserna, dvs. det som enligt sannolikhetskalkylen är sannolikt respektive osannolikt.
Hur hög risken är beror i sin tur på hur sannolikt det är att den icke önskvärda konsekvensen inträffar. Oftast när man talar om ”risk” torde emellertid det icke önskade utfallet vara i någon mån sannolikt (plausibelt), åtminstone ur ”riskbedömarens” synpunkt. Det är viktigt att vara medveten om att redan användningen av ordet ”risk” normalt innefattar en värdering om att konsekvenserna blir eller kan bli negativa.
Det kan vara på sin plats att här något förklara också några andra termer som är relaterade till hur man ser på risker i samband med fattandet av olika policybeslut.
Med ”riskanalys” avses normalt en bedömning/beräkning av sannolikheten för att en viss identifierad risk förverkligas som bygger på ett objektivt mått eller som är grundat på någon form av expertbedömning. Ofta leder detta fram till ett förväntat värde, ett ”riskvärde”. Risk kan vetenskapligt förstås som produkten av sannolikheten för en viss icke önskad konsekvens och konsekvensens värde. Människor har emellertid ofta en mer mångfacetterad och komplex syn på risk som företeelse där även andra faktorer har betydelse för riskbedömningen. När man vetenskapligt undersöker hur människor i allmänhet ser på och värderar
232 Risker - en allmän bakgrund SOU 1999:120
risker används ofta termen ”riskperception”. I denna promemoria används ”riskbestämning” som en sammanfattande beteckning för alla typer av riskbedömningar.
”Riskkaraktärisering” kan sägas vara en mer kvalitativ bedömning av vilka olika komponenter eller dimensioner som karaktäriserar en viss risk, t.ex. om risken är frivillig eller ofrivillig, om dess förverkligande innebär stor eller liten skada eller om bedömningen av risken till följd av kunskapsluckor är behäftad med större eller mindre mått av osäkerhet.
”Riskhantering” är olika åtgärder för att avvärja eller minimera de icke önskade konsekvenser (förluster, skador) som ett förverkligande av risken skulle medföra.
”Riskkommunikation” handlar i sin tur om hur man informerar om risker och vilka faktorer som påverkar mottagarnas värdering och upplevelse av riskerna.
12.3 Allmänt om riskbestämningar
Risker och risktagande är en del av livet. Vi måste ständigt i vår vardag ta olika risker i beaktande och anpassa våra handlingar utifrån hur vi uppfattar situationen. Vi gör med andra ord ständigt olika former av riskbestämningar, i en del fall utan att vi gör några närmare överväganden.
Riskbegreppet i sig är naturligtvis en teoretisk konstruktion. Man kan inte uppfatta eller uppleva en ”risk” på samma sätt som fysiska fenomen som t.ex. vinden eller trafiken. I en del undersökningar har det hävdats att vad människor oroar sig för (t.ex. olika farokällor) inte är så nära korrelerat till deras riskbestämningar. Oron avser nästan alltid typen av konsekvens, medan det spelar mindre roll hur sannolikt det är att konsekvensen förverkligas. Här kan man anlägga två synsätt. Antingen ser man denna ”oro” som väsensskild från människors riskbestämningar eller så ser man människors riskbestämningar som annorlunda än riskanalyser som utförs av experter genom att kvalitativa faktorer som konsekvensens karaktär får ett avgörande betydelse för utfallet. Oberoende av vilket synsätt man anlägger på denna fråga är det nämligen klart visat att konsekvensens karaktär är en av de viktigaste faktorerna för att bedöma hur människor kommer att uppleva risken/farokällan.
Många typer av risker har vi ingen egen personlig erfarenhet av. Vi får i stället information om dem genom massmedia eller genom olika myndigheters information. I det sammanhanget är det också viktigt att observera de svårigheter som ligger i att kommunicera informationen om risker. Här gäller det att dra nytta av den information om risker som man
Risker - en allmän bakgrund 233
kan erhålla genom ett brett deltagande av olika intressenter i riskanalysarbetet.
Börjar man närmare undersöka vilka faktorer som påverkar riskbestämningar, t.ex. en hälsorisk som kan påverka ett policybeslut om en ny teknologi som xenotransplantation, framskymtar en många gånger mångfacetterad och komplicerad bild.
Till en början bör framhållas att alla riskbestämningar är sammansatta i den meningen att de påverkas av en rad olika faktorer. De är med andra ord multifaktoriella. Även riskanalyser som påstås bygga på s.k. objektiva riskmått påverkas t.ex. av vilken urvalsmetod som används och hur stort material som beaktas. Subjektiva värderingar som påverkar urvalsmetoder och materialinsamling kan således ha betydelse även för riskanalyser som framställs som objektiva.
Många risker är dessutom till sin natur sådana att de inte kan bestämmas med objektiva riskmått. Det saknas eller är svårt att hitta några referensgrupper som gör det möjligt att utifrån relativa frekvenser och med hjälp av statistiska metoder beräkna ett ”riskvärde”. I dessa fall grundar sig ofta bestämningen av risken i stället på en eller flera experters antaganden. Dessa antaganden sker, vilket är naturligt, utifrån experternas egen personliga erfarenhet och kunskap. Det är därför ofrånkomligt att det finns subjektiva inslag i antagandena även om man strävar efter att vara så objektiv och neutral som möjligt.
Många risker är inte heller enkla i den meningen att de härrör från en eller ett fåtal riskkällor. Risker har inte sällan mångfacetterade och komplexa orsaker som försvårar en mera objektiv bestämning. I stället måste man bygga på en mera intuitiv helhetsbedömning där en rad olika faktorer får betydelse. I den typen av bedömningar är det givet att etiska överväganden och värderingar spelar en framträdande roll.
En ytterligare omständighet som försvårar riskbestämningar är den osäkerhet som ofta råder på grund av kunskapsluckor. Det är sällan vi har och ibland inte ens möjligt att få någon säker kunskap om alla de förhållanden som kan ge upphov till risker och som påverkar utfallet av en riskfylld situation. Dessa kunskapsluckor och den bristande robusthet som de för med sig för själva riskbestämningen ger i sig upphov till en form av risker som kan kallas kunskapsrisker.
Samma komponenter (hur allvarlig risken är och hur sannolik det är att den realiseras) återfinns förvisso i såväl s.k. objektiva riskanalyser och experternas riskbedömningar som i allmänhetens riskuppfattningar. Men det finns också betydande olikheter. För de flesta riskanalytiker betyder ”hög” risk detsamma som hög sannolikhet för en viss negativ konsekvens, t.ex. dödlighet eller sjuklighet. Forskning har emellertid visat att människor vid riskbedömningar många gånger lägger större vikt vid konsekvensens karaktär, t.ex. om ett förverkligande av risken innebär
234 Risker - en allmän bakgrund SOU 1999:120
katastrofala följder eller om konsekvenserna upplevs som särskilt otäcka, än vid den relativa risken beräknad efter ett (objektivt) förväntat värdemått. Människor tenderar också att integrera bedömningen av riskens acceptans i själva riskbestämningen.
Vad som nu har sagts pekar på att faktorer som påverkar människors uppfattning om olika risker bör tillmätas betydelse när policybeslut om nya och kanske riskfyllda teknologier skall fattas. Om beslutsunderlaget vad gäller risker endast bygger på s.k. objektiva riskmått eller expertanalyser kommer det nämligen att upplevas som otillräckligt av allmänheten.
Människors riskbedömningar uppvisar visserligen stora individuella variationer. En del lägger större vikt vid sannolikheten för att en viss konsekvens skall inträffa, medan andra lägger större vikt vid typen av konsekvens eller dess omfattning. Även med beaktande av detta förhållande har det emellertid visat sig att en del faktorer påverkar uppfattningarna hos nästan alla människor.
12.4 Faktorer som allmänt påverkar människors riskbedömningar
Sedan 1970-talets början har det bedrivits en ganska omfattande psykologisk och sociologisk forskning kring hur människor upplever risker. Intresset var till en början mest inriktad på att studera hur människor upplever ny teknik. Kärnkraften, som då var en förhållandevis ny energikälla, stod i fokus för intresset. Åtminstone till en början var tanken att försöka hitta ett riskmått som kunde utgöra ett alternativ till experternas ”riskvärde” där man bättre tog hänsyn till hur lekmän upplever risker i samhället.
Tidigare forskning visade att riskkällor grovt sett kan delas in i två grupper; sådana där den riskfyllda aktiviteten är frivillig och sådana där den är påtvingad. Sådana fall där den riskfyllda aktiviteten var påtvingad upplevdes enligt forskningsresultaten av människor som mer riskfyllda även om den relativa risken uttryckt i ett förväntat värdesmått inte skiljde sig åt mellan de två olika riskkällorna.
I senare års forskning har man också pekat på en rad andra faktorer som påverkar riskuppfattningarna hos nästan alla människor. De kan, även om gränserna inte är skarpa, delas in i fyra huvudgrupper.
Risker - en allmän bakgrund 235
12.4.1 Faktorer som har att göra med riskens ursprung och uppkomstmekanismer
En viktig faktor som har att göra med riskens ursprung och uppkomstbetingelser är om riskkällan är känd sedan tidigare eller om det rör sig om en ny och kanske okänd riskkälla där vi har bristfällig kunskap om hur risken eller riskerna uppstår. Som exempel kan nämnas att vi accepterar biltrafiken som bevisligen skördar hundratals liv per år, medan vi i större utsträckning oroar oss för nya kemikalier som (ännu) inte har visat sig ha några konsekvenser för människors liv eller hälsa. Andra exempel kan vara kärnkraftsteknologin i jämförelse med kolkraft.
Det har också stor betydelse vilka olika uppkomstscenarier vi kan föreställa oss att en viss risk har. En risk som kan uppkomma på många olika sätt upplevs av människor som allvarligare än en risk som bara kan uppkomma på ett sätt.
Vilken erfarenhet man har av en riskkälla är också en faktor som påverkar hur vi upplever risker som härrör från denna. Personlig erfarenhet av en viss riskkälla leder i allmänhet till att denna upplevs som mindre farlig, något som kanske till en del kan förklara det förhållandet att människor normalt accepterar högre risker för frivilliga än för påtvingade aktiviteter.
Mer erfarenhet och högre kunskap om en viss riskkälla innebär inte heller bara att riskupplevelsen minskar utan även att man anpassar sig till risken och därför ser den som mer välbekant, vilket i sin tur medför att den anses som mindre farlig.
Ökad erfarenhet och bättre kunskap om en riskkälla kan naturligtvis även leda till motsatsen. Mer information om fördelar, nackdelar och möjligheterna att bemästra eventuella problem kan medföra att man får en ökad riskupplevelse. Cancerriskerna med solstrålning kan ses som ett exempel där ökade insikter bör leda till att riskerna upplevs som mer påtagliga.
Vilka effekter som mer erfarenhet har på en persons upplevelse av risker har också visat sig bero på vilken utgångsuppfattning som personen har om själva riskkällan. För den som i utgångsläget ser en teknologi som riskfylld leder olika tillbud till en ökad riskupplevelse, medan den som har en motsatt utgångsuppfattning kan se det som bevis på att de problem som uppkommer kan bemästras.
Riskbedömningar påverkas dessutom av vad som faktiskt har inträffat. Det är svårt att komma i från den typen av ”efterklokhetseffek-
ter”. Om risken faktiskt har realiserats vid något tillfälle framstår den
ofta som mera närliggande och allvarligare trots att den relativa risken egentligen inte har ökat. Kärnkraftsolyckor som den i Tjernobyl gör t.ex.
236 Risker - en allmän bakgrund SOU 1999:120
att många människor efter det inträffade upplevde kärnkraften som betydligt mera riskfylld.
Undersökningar har visat att vår uppfattning om den relativa risken från olika företeelser återspeglar hur mycket uppmärksamhet företeelserna får i massmedia. Risken att drabbas av brott är ett utmärkt exempel på detta. Uppmärksamhet i massmedia har också visat sig ha stor betydelse för vilka risker som människor oroar sig för (vilka risker som är aktuella), men i övrigt tycks massmedia inte påverka människors riskuppfattningar som sådana.
Risker som är orsakade av människor, där någon kan hållas som ansvarig, upplevs och värderas annorlunda än risker som orsakas av naturhändelser. En studie har t.ex. visat att människor är ovilliga att låta sina barn vaccineras om vaccineringen i sig innebär risker för allvarliga biverkningar som dödsfall, även om det är mycket mer sannolikt att själva sjukdomen leder till döden (Ritov&Baron, 1990, Cit. efter Brun, 1995).
I vilken utsträckning som en riskkälla är avsedd att medföra skada
på levande organismer har betydelse för hur allvarlig den upplevs av
allmänheten. Ofta används den engelska beteckningen ”harmful intentionality”. Däremot har det visat sig att statistiska jämförelsetal som antal dödsfall per år inte har samma betydelse för riskperceptionen. Skadebringande bieffekter, som inte ses som medvetna eller kalkylerade, gör inte att riskupplevelsen blir högre.
12.4.2 Faktorer som har att göra med riskens art
En faktor som har viss betydelse för hur människor ser på olika risker i samhället är antalet personer som är eller kan tänkas bli exponerade
för risken. Det förefaller som det ibland är lättare att acceptera en
relativt sett högre risk om antalet personer i ”riskzonen” är mycket få. I vissa undersökningar har också antalet personer som exponeras för risken (exponeringsfaktorn) ansetts vara en särskild variabel (huvudfaktor) vid sidan av otäckhetsfaktorn och okunnighetsfaktorn (se mera nedan). Å andra sidan har det också visats att många människor har ett individualistiskt perspektiv när de ser på risker och därför inte tar samma hänsyn till antalet riskexponerade personer vid bedömningen av riskens omfattning.
En mer betydelsefull faktor är om risken ses som ny och okänd eller som gammal och välkänd. Människors uppfattning i detta avseende präglar också hur man tolkar faktiska olycksfall orsakade av riskkällan. Om ett mindre olycksfall inträffar till följd av en ny teknologi som inte är så välbekant och känd (t.ex. genteknik eller kärnkraft) ses det ofta som
Risker - en allmän bakgrund 237
en signal om att teknologin är farlig och kan orsaka allvarligare olycksfall (”toppen av isberget”), medan mindre olycksfall inom mer välbekanta teknologier ofta ses som naturliga variationer.
För nya och ”otäcka” händelser verkar det som det är möjligheten/potentialen och inte graden av sannolikhet för riskens förverkligande som spelar störst roll för hur allvarlig människor uppfattar risken.
12.4.3 Faktorer som har att göra med riskens konsekvenser
De konsekvenser som människor kan föreställa sig att en riskkälla kan orsaka (ofta som ett värsta scenario) har stor påverkan på deras riskbestämning. Riskkällor som kan leda till omfattande och katastrofala konsekvenser (”katastrofpotentialen”) bedöms nästan alltid som mer riskfyllda än andra. Som exempel kan nämnas att flygning många gånger bedöms som mer riskfyllt än bilkörning. Ofta anses denna faktor ha att göra med vad som kallas ”otäckhetsfaktorn” (”dread factor”). Som tidigare har nämnts tenderar människor att integrera själva bestämningen av risken som sådan och bedömningen av hur acceptabel den är i sina riskbedömningar. Alla dödsfall/olycksfall värderas inte lika i en riskbedömning även om den relativa risken hos två olika riskkällor skulle vara jämförbar. Om konsekvenserna kan drabba särskilt utsatta grupper, t.ex. barn, bedöms risken inte sällan som allvarligare.
En annan faktor av betydelse är konsekvens svårighetsgradt. Om risken förverkligas hur säkert/sannolikt är det då att detta leder till ödesdigra, livshotande konsekvenser?
Tidsavståndet till dess att konsekvensen inträffar är en ytterligare
faktor som kan påverka hur vi upplever risker. I allmänhet ser vi mindre allvarligt på risker vars konsekvenser ligger längre fram tiden, men risker som kan leda till fördröjda och oåterkalleliga negativa effekter för kommande generationer upplevs ändå som särskilt farliga.
Stor osäkerhet rörande vilka konsekvenser som en viss risk kan medföra leder också till att risken ses som allvarligare. Det gäller särskilt vid risker för samhället i stort, t.ex. risker för miljön eller folkhälsan. En annan riskhöjande faktor för människor är när konsekvenserna framstår som oförutsägbara.
Andra konsekvenser, t.ex. de vinster som riskkällan medför, har naturligtvis också betydelse för riskbestämningen. Rättvisa i fördel-
ningen av positiva och negativa konsekvenser är en betydelsefull faktor
främst för bedömningen av om en risk är acceptabel. Om den som utsätts för de eventuella konsekvenserna också har nytta av riskkällan
238 Risker - en allmän bakgrund SOU 1999:120
blir risken mer acceptabel i människors ögon. Dessutom har det vid samhällsrisker betydelse om riskexponeringen drabbar befolkningen på ett sätt som uppfattas som rättvist. Omedelbara fördelar för en själv och ens närmaste har emellertid många gånger större betydelse än negativa konsekvenser för främlingar. Man brukar tala om den s.k. NIMBYeffekten (”not in my backyard”). Effekten anses ha särskild betydelse om fördelarna är omedelbara och de negativa konsekvenserna inträder först vid en senare tidpunkt.
Typen av konsekvens (påverkar liv, hälsa, ekonomi etc) är en annan
betydelsefull faktor. Givetvis ses fara för liv och hälsa normalt som allvarligare än finansiella risker.
Ytterligare en faktor att beakta är vilken personlig erfarenhet som riskbedömaren har av riskens konsekvenser. Ett exempel är att en person som har sett en nära anhörig dö i en viss sjukdom kan ha en benägenhet att övervärdera risken att drabbas av just den sjukdomen.
12.4.4 Faktorer som har att göra med riskens kontrollerbarhet
I vilken utsträckning vi tror oss kunna kontrollera riskkällan och motverka olyckor (graden av kontroll) är en viktig faktor när det gäller riskbestämning. Det har t.ex. visat sig att föraren upplever en bilfärd som mindre riskfylld än hans passagerare. Eftersom vi saknar möjligheter till personlig kontroll över många riskkällor i samhället är förtroendet för de personer som satta att kontrollera och tillse dem också av stor betydelse för människors riskbedömningar.
En närliggande faktor är graden av frivillighet för att utsätta sig för risken. Som tidigare har nämnts accepteras många gånger en högre risknivå om de som exponeras för den har frivilligt inlåtit sig på den riskfyllda aktiviteten.
En annan relevant faktor i detta sammanhang är graden av kunskap om risken som finns både hos dem som utsätts för den och hos expertisen.
12.5 Modeller för riskjämförelser
Inom riskforskningen har man också undersökt hur de olika nämnda faktorerna, ofta kallade riskdimensioner eller karaktärsfaktorer, är korrelerade till varandra i syfte att kunna jämföra olika typer av risker. Man har därvid laborerat med två-dimensionella modeller som bygger på att faktorerna kan föras in under två huvudsakliga variabler (huvud-
Risker - en allmän bakgrund 239
faktorer) som påverkar våra riskperceptioner, här kallade otäckhetsfaktorn (”dread factor”) och okändhetsfaktorn (”unknown factor”).
Till sådana komponenter som förhöjer otäckhetsfaktorn brukar man t.ex. hänföra att risken är svårkontrollerad, att den kan leda till allvarliga skador, att den är påtvingad och att den kan innebära konsekvenser för kommande generationer. Som komponenter som förhöjer okändhetsfaktorn brukar man räkna t.ex. att risken inte är observerbar, att risken är okänd för den som exponeras, att effekterna av ett förverkligande av risken ses på lång sikt samt att risken är ny och okänd för vetenskapen. På motsvarande sätt sänks otäckhetsfaktorn om risken är kontrollerbar, om den inte kan medföra katastrofala följder (ens i ett värsta scenario) och om risktagandet är frivilligt. Okändhetsfaktorn sänks om risken kan observeras av den som är utsatt, om risken är känd och om ett förverkligande av den leder till omedelbara effekter.
12.6 Risk och kunskapsluckor
Vad vi hittills har behandlat är olika aspekter som har att göra med risker för icke-önskvärda konsekvenser eller utfall (utfallsrisker). En annan typ av risker som ofta är minst lika betydelsefulla är de risker som har att göra med att vår kunskap om en ny teknologi inte så sällan vilar på ett alltför bräckligt underlag. Vår kunskapsbas är inte tillräckligt robust, eftersom vi saknar tillräcklig kunskap om vad en ny teknologi möjligen kan föra med sig i form av icke önskade konsekvenser. Kunskapsluckorna, de vita fläckarna på kartan, medför en form av risk i sig, en kunskapsrisk. Vi vet lite om vad vi vet, men framför allt vet vi inte vad vi inte vet.
Med andra ord kräver en omsorgsfull riskbestämning inte bara att vi identifierar, mäter och värderar utfallsriskerna. Det krävs också att vi bedömer och värderar den rådande kunskapsosäkerheten. Kunskapsrisker kan ha en rad olika orsaker. Några faktorer som påverkar och skapar sådana risker nämns i det följande (se Sahlin, Okunnighetens risker (1998)s. 16 ff).
Hur forskningsprocessen går till. En riskvärdering kräver att man
kritiskt analyserar de vetenskapliga resultaten men också att man bedömer och värderar den process ur vilken dessa härstammar. Resultatens kvalitet beror på hur väl den dynamiska forskningsprocessen har fungerat. Om den undersökning som har lett fram till resultaten är väl genomförd och har belyst alla olika aspekter kan man fästa tilltro till dem, men om processen för dess framtagande är behäftad med brister i något av dessa hänseenden kan resultaten helt sakna värde. Att för mycket se till resultaten innebär att man bortser från eventuella kunskapsrisker.
240 Risker - en allmän bakgrund SOU 1999:120
Expertens kunskaper och kompetens. Ett särskilt problem i risksam-
manhang är vad man skulle kunna kalla ”den okunnige experten”, dvs. när en person i ljuset av sin ställning inom ett område uttalar sig som expert i frågor om vilka han eller hon saknar eller har bristfälliga kunskaper. Riskproblemen är ofta komplexa till sin natur. Det är därför viktigt att man ser dem som multidisciplinära problem där det krävs medverkan av många olika kompetenser i problemlösningen. Onödiga kunskapsrisker kan således undvikas om man tar hänsyn till att det ofta finns behov av olika kompetens.
Det cyklopiska perspektivet. Den psykologiska forskningen visar att
vi människor har en utpräglad önskan att i första hand få våra gissningar och hypoteser bekräftade, medan vi är ovilliga att söka information som vederlägger dem. Med andra ord angriper vi ofta ett problem med ett cyklopiskt perspektiv där våra egna antaganden och trosföreställningar, ibland omedvetet, sätter upp gränserna för vårt kunskapsinhämtande. Det som nu har sagts gäller naturligtvis även forskare.
Svårigheter att genomföra forskningen. En annan faktor som påver-
kar kunskapsrisken är att det av praktiska och moraliska skäl ibland kan vara svårt att genomföra kontrollerande experiment.
Att utsätta människor för vissa typer av medicinska experiment är oetiskt. När man skulle fastställa gränsvärdet för dioxiner använde man råttor och inte människor, trots att en sådan djurmodell i sig är kunskapsbegränsande. Etiken sätter en gräns för tillämpningen av den vetenskapliga metoden. Man får i sådana sammanhang avstå från den direkta kunskapen och i stället nöja sig med indirekt kunskap som t.ex. epidemiologiska studier och djurförsök. Därigenom får man också acceptera en högre kunskapsrisk.
Den vetenskapliga metoden har dessutom i sig själv inbyggda begränsningar. Det kan vara praktiskt omöjligt att genomföra kontrollerade experiment som ger statistiskt tillförlitliga resultat. Som exempel kan nämnas effekterna av låga doser radioaktivitet som endast innebär en marginell höjning av bakgrundsstrålningen. Det skulle här krävas att man genomför ett ”experiment” med en mycket stor population, så stor att det i praktiken är ogenomförbart. Även i detta fall får man således lita till den typ av indirekt information som man kan få ifrån olika typer av jämförande epidemiologiska studier och olyckshändelser (”oavsiktliga experiment”) som den i Tjernobyl.
Valet av teori eller modell. Ytterligare en faktor som kan leda till en
ökad kunskapsrisk är valet av de modeller eller teorier som ligger till grund för analysen av utfallsriskerna. Som exempel kan tas fastställandet av gränsvärden för dioxin i fisk. I Norden tillämpade man en tröskelmodell för sambandet mellan dos och respons, medan man i USA valde en linjär modell för detta samband. Följden av ett sådant val blir att det i
Risker - en allmän bakgrund 241
de nordiska länderna anses ofarligt att äta fisk med små mängder dioxin, medan det i USA finns vissa, om än små, risker förknippade med en sådan konsumtion. Valet av modell t.ex. för att beskriva sambandet mellan dos och respons bygger på mer eller mindre välgrundade antaganden - antaganden, som om de är för dåligt underbyggda, leder till en hög kunskapsrisk.
Tidsfaktorn. En annan viktig faktor är tidsfaktorn. En låg kunskaps-
risk kräver att kunskapsunderlaget bygger på en väl genomtänkt och kvalificerad forskning. Ibland kan en sådan forskning göras på relativt kort tid, men ibland krävs experiment som löper på mycket lång tid. Ett exempel är skogsforskning. I ett fallstudium har visats att några av de problem som skogsnäringen i dag brottas med är resultatet av några få snabbt genomförda plantexperiment i början av 1970-talet, som ledde till att det utfärdades allmänna rekommendationer på ett mycket instabilt kunskapsunderlag.
Problemet med kunskapsrisker och bristande kunskapsunderlag kan beskrivas som en karta där vissa punkter eller enskilda föremål har en förbluffande detaljupplösning samtidigt som områdena runt omkring är stora vita outforskade fläckar. Dioxinproblemet är ett exempel på detta. Vi har kunskapen att fastställa mycket små halter av giftet i naturen samtidigt som kunskaperna om hur giftet påverkar den mänskliga organismen inte är heltäckande.
Det är viktigt att i risksammanhang säga något om kunskapskartans ”vita fläckar”. För det första bör man naturligtvis informera om att de finns. Men man bör också utifrån undersökta, angränsande områden försöka säga något om vad man kan förvänta sig att finna och därigenom skapa sig en viss uppfattning om det som man inte vet.
Som har framgått kan vi också missta oss om stabiliteten i den kunskap vi tror oss ha, dvs. hur välritad kartan egentligen är. Det gäller att ha ett underlag som passar beslutsproblemet och att man noggrant skaffar sig information om vilken kvalitet underlagets samtliga delar har. Ökad detaljkunskap leder inte alltid till stabilare beslutsfattande.
Riskbestämning liksom annat beslutsfattande handlar mycket om att beskriva och värdera information, redogöra för den kunskapsosäkerhet som finns och hur denna eventuellt leder till kunskapsrisker. För att parafrasera på Sokrates i dennes försvarstal ”Den som inte tror sig veta vad han inte vet hanterar sin okunnighet på ett mer förnuftigt sätt”.
Hur hanterar man då kunskapsrisker? Det som krävs är framför allt en ingående strukturering av besluts- eller riskproblemet och att man allsidigt analyserar de begrepp man använder. En sådan analysmodell kan visa på var de allvarligaste kunskapsluckorna finns och därigenom minimera kunskapsriskerna.
242 Risker - en allmän bakgrund SOU 1999:120
12.7 Riskhantering
Hur man skall hantera risker i samhället är naturligtvis en minst lika viktig fråga som bestämningen av risker. Inom forskningen har man pekat på två grundläggande dimensioner som styr hur främst myndigheter hanterar risker, graden av kunskap och graden av samförstånd. Olika kombinationer av dessa ger olika lösningsstrategier.
Om det både föreligger en hög kunskap och ett högt samförstånd hanteras risken som ett tekniskt problem. Som ett exempel kan nämnas problematiken med asbestanvändning. Om det i stället föreligger hög kunskap men lågt samförstånd leder det till en strävan att öka samförståndet genom t.ex. olika upplysningskampanjer. Riskerna med solstrålning kan ses som ett exempel på en sådan riskhantering.
När det däremot föreligger låg kunskap men högt samförstånd leder det till att riskerna hanteras genom majoritetsbeslut. Det sista typfallet, låg kunskap och lågt samförstånd, bör leda till debatt och demokratisk diskussion. Olika typer av risker för miljön kan hänföras till den sistnämnda kategorin.
All riskhantering är beroende av insikter om hur de som befinner sig i riskzonen uppfattar och reagerar på riskinformation och på de åtgärder som vidtas för att avvärja eller minimera riskerna. En avgörande fråga blir därvid vilka faktorer som påverkar människors inställning till vad som anses vara en acceptabel risk. Som har framgått av vad som tidigare anförts är olika ”rättvisefaktorer” av stor betydelse i detta sammanhang. Följande frågeställningar kan ligga till grund för diskussionen (jfr Sundström-Frisk 1995 s.97).
• Hur risken är spridd bland befolkningen.
• Om risken är eller upplevs som rättvist fördelad.
• Vem som förespråkar den aktivitet som ger upphov till risken.
• Vem som får bära hälsokostnaderna.
• Vem som tar hem vinsterna.
Hantering av risker innebär dessutom inte sällan intressekonflikter mellan olika aktörer. Man kan ha olika strategier för hur man skall lösa dessa konflikter. Självklart har den som är berörd (t.ex. exponerad för en viss risk) rätt att få veta om detta och även att få kunskap om vilka åtgärder som kommer att eller som bör vidtas för att hantera risken. Det finns med andra ord ett krav på riskinformation. Många gånger krävs det emellertid mer. Information om risker är ofta en nödvändig men sällan tillräcklig åtgärd. De berörda eller andra aktörer (intressenter) kan ha ett behov av att bli tillfrågade redan under den beslutsprocess som föregår de faktiska riskhanteringsåtgärderna, vilket ställer krav på dialog
Risker - en allmän bakgrund 243
(riskkommunikation) eller rent av ett behov av att själva delta i beslutsprocessen (participation). I andra situationer kan intressekonflikterna lösas genom förhandlingar. Det sistnämnda gäller när de berördas intresse främst syftar till att bli rättvist behandlade och få skälig ersättning för de åtgärder som vidtas.
Som har framgått upplever människor risker över vilka de saknar kontroll som värre än de som härrör från frivilliga aktiviteter. Eftersom det i dagens samhälle är sällan som den enskilde individen själv har kontroll över de risker han utsätts för blir frågan om trovärdighet för dem som har det av central betydelse. En riskhanterares (t.ex. en myndighet) trovärdighet och legitimitet är därför mycket viktig när det gäller att skapa förtroende för olika former av riskhanteringsåtgärder. Misstag som leder till bristande förtroende och minskad trovärdighet har ofta visat sig vara ödesdigra för en myndighets riskhanteringsarbete. En stor öppenhet, möjligheter till insyn i ”riskarbetet” och en ständigt pågående dialog med olika berörda aktörer är oftast de bästa metoderna för att motverka misstag och främja trovärdigheten.
12.8 Riskkommunikation
Inom riskkommunikation har det ansetts att det går att urskilja fyra olika förhållanden som skapar problem (Brehmer 1995).
För det första är det ett problem att myndigheter eller andra som har till uppgift att hantera risker å ena sidan och allmänheten å andra sidan laborerar med olika riskbegrepp. Som har framgått är ”risk” ett komplext och mångtydigt begrepp. Den riskbedömning som görs hos olika myndigheter som har till uppgift att hantera risker vilar i huvudsak på ett vetenskapligt synsätt. En sådan riskbedömning brukar indelas i tre olika faser.
• Ett fastställande av ett orsakssamband mellan ett agens och en hälsoeffekt (konsekvens).
• En bedömning av hur starkt sambandet är (fastställande av riskens storlek).
• Ett fastställande av ett ”tröskelvärde” (bedömning av när man måste vidta åtgärder).
För människor i allmänhet är riskbedömningar, eller egentligen bedömning av olika faror och hot, primära mänskliga bedömningar som syftar till att ge underlag för vårt handlande. Det gäller att handla så att man undviker faran eller hotet. Ett fastställande av olika ”tröskelvärden” som anger när man behöver vidta skyddsåtgärder är därför oftast av större
244 Risker - en allmän bakgrund SOU 1999:120
betydelse för människor i allmänhet än den relativa risken som sådan. Som har framgått tenderar människor att integrera bedömningen av när en risk är acceptabel i själva riskbestämningen.
Det föreligger också en olikhet i perspektiv mellan myndigheter och enskilda individer. Myndigheter kan ofta lita på de ”stora talens lag”, t.ex. prognoser över antalet dödade i trafiken, som vilar på statistiskt material, för att peka på risker som motiverar olika former av preventiva åtgärder. På individnivå föreligger emellertid ingen risk i den meningen, eftersom det för individen är omöjligt att förutse om just han eller hon kommer att drabbas av en trafikolycka. På individplanet är det i stället risktagande som bryter mot etablerade sociala normer som har störst möjligheter att medföra att flertalet människor undviker ett visst riskabelt handlande. Här kan t.ex. pekas på skillnaden mellan ”riskbrotten” rattfylleri (socialt förkastligt) och hastighetsöverträdelse (mera socialt accepterat).
Ett annat problem kan också vara att riskdebatten förs för att uppnå
andra syften än de som föranleds av riskerna som sådana. Man vill
kanske uppnå samhällsförändringar som man har svårt att få starkt stöd för av rent ideologiska skäl, men där ett påtalande av risker kan leda till att det vidtas eller i vart fall att det anses vara mer acceptabelt att vidta åtgärder som leder just till dessa förändringar. Det har ansetts att debatten om genteknologins risker är ett exempel på när detta har skett (se van den Daele, W ”Risiko-Kommunikation: Gentechnologie” i Jungermann, Rorhmann & Wiedemann (Red) Risikokontroversen, Berlin 1991. Cit. efter Brehmer 1995).
Människors oro för olika former av risker och deras uppfattning av risker är beroende av allmänna trosföreställningar, vilka i sin tur har sin bakgrund i kunskapsmässiga och kulturella faktorer. Ett problem är därför att människors förståelse av riskinformation som avser exempelvis en ny teknologi i hög grad är beroende av deras bakgrundskunskap om teknologi och vetenskap i allmänhet.
De nu anförda problemen pekar på att bättre riskkommunikation och även bättre riskhantering skulle kunna åstadkommas genom att utnyttja insikterna om att myndigheter och allmänhet använder sig av olika riskbegrepp och ofta har helt olika perspektiv när man bedömer risker, genom att klarlägga vilka syften som egentligen ligger bakom en viss ”riskdebatt” och genom en höjning av folkbildningsnivån avseende teknologi och vetenskap.
All kommunikation, och därmed även kommunikation av risker, brukar teoretiskt delas upp i fyra grundelement. Sändare, budskap, mottagare och kanal. Dessutom tillkommer tidsaspekten som i bland kan vara av vital betydelse i sammanhanget.
Risker - en allmän bakgrund 245
Kommunikation beskrivs i dag idealt som en dialog där sändare och mottagare ständigt byter plats, lär av varandra och slutligen uppnår ett visst mått av värdegemenskap (communicare betyder att göra gemensam). Att lyssna blir en lika viktig del av processen som att höras. Insikten att mottagaren bestämmer budskapet har vidgat perspektiven. I den ideala kommunikationsprocessen är informationen således mer behovs- och efterfrågestyrd än sändarstyrd.
När det gäller sändaren (informatören)är allmän trovärdighet, i vems intresse informationen ges, åsikts- och värdegemenskap med mottagarna samt förekomsten av konkurrerande sändare de viktigaste faktorerna som påverkar om den planerade kommunikationen skall nå sitt mål.
Vad gäller budskapet brukar man skilja på källan, innehållet, utformningen och språket. Den effektiva källan har samma karakteristika som den effektiva sändaren, dvs. i princip trovärdighet, värdegemenskap med mottagaren och auktoritet. Ett riskbudskap skall under ideala förhållanden innehålla fyra typer av kunskap (Sundström-Frisk 1995).
• Beskrivning av risken - kvalitativa eller kvantitativa riskbedömningar inkl. sannolikheter och eventuella tröskelvärden för olika skadetyper och riskgrupper. En redovisning av eventuella olika ståndpunkter skall ges. Risktal skall uttryckas på flera alternativa sätt.
• Osäkerheten i befintliga data - osäkerhetsintervall samt antaganden och modeller som bedömningarna vilar på skall anges.
• Möjliga handlingsalternativ för att minska risken - alternativens effektivitet och kostnader skall redovisas.
• Ansvariga - uppgifter om vem som är ansvarig för hanteringen av risken.
Utformningen skall vara lättillgänglig, lokalt anpassad, överskådlig, begriplig, anpassad till mottagaren och skapa handlingsalternativ. Vad gäller den språkliga utformningen bör man tänka på att valet av ord när det t.ex. gäller att beskriva risker kan få en risk att verka större eller mindre. Som exempel kan nämnas att uttrycket dubbelt så stor risk ger en upplevelse av större risk än att antalet fall har ökat från 1 till 2 på
10 000 exponerade.
Vad gäller mottagaren av riskbudskapet bör man beakta såväl dennes riskvärdering som behov.
Informationen bör baseras på den riskuppfattning som mottagaren redan har. Mottagarnas befintliga kunskaper, erfarenheter och förväntningar bestämmer hur de uppmärksammar, tar till sig och integrerar information. Samma budskap har olika effekt på olika individer.
Informationen måste också för att vara effektiv ta hänsyn till mottagarnas behov. Att bara ett sprida ett budskap om att något är riskfyllt
246 Risker - en allmän bakgrund SOU 1999:120
utan att samtidigt ange hur man skall hantera risken kommer i konflikt med behovet av kontroll. Det har bl.a. visats att vi hellre läser artiklar om hur man kan minska riskerna med cancer än artiklar om cancer i största allmänhet.
Vad slutligen gäller vilken kanal man väljer för att få ut informationen är det i dagens samhälle allt viktigare vilken förpackning som budskapet har och att man väljer rätt medium för dess transport. Det anses t.ex. att emotionella budskap lättast går fram i rörliga bilder medan mera intellektuellt betonad information gör sig bättre i skriftlig form.
När det gäller tidpunkten för när informationen skall ges rekommenderas vanligtvis öppenhet och tidig information - även om den är osäker i stället för fördröjning och tystnad.
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 247
13 Undersökningar om inställning till xenotransplantation
13.1 Inledning
I direktiven för utredningen ingår att ”…skaffa sig kännedom om vilka attityder människor kan tänkas ha till överföring av organ från djur till människa och hur enskilda individer som transplanterats med organ från djur kan tänkas reagera”. Kommittén har tagit del av attitydundersökningar som genomförts i olika länder. I detta kapitel sammanfattas undersökningar genomförda i USA, Australien, Storbritannien, Schweiz, Frankrike och Sverige samt en undersökning genomförd i EU:s regi. De är publicerade under åren 1993-1999. I de flesta fall är det enskilda forskare som genomfört undersökningarna. I vissa fall är det patientföreningar, som står bakom undersökningarna och de har ibland tagit stora institut till hjälp för det praktiska genomförandet. Målgrupperna består av allmänhet, sjukvårdspersonal och patienter. Storleken på undersökningsgruppen varierar från 8 till över 16 000 personer. I vissa studier är frågorna om inställningen till xenotransplantation en del av andra frågeställningar inom transplantationsområdet.
Man undersöker inställningen till transplantation med organ från djur för egen och anhörigas del. Man undersöker också inställningen till uppfödning och genmodifiering av djur för detta ändamål, djurart, fortsatt forskning inom området samt huruvida man fått information om xenotransplantation. Undersökningarna är utförda som personliga intervjuer eller enkäter.
Inställningen till xenotransplantation varierar mellan de undersökta grupperna. Det kan tänkas att bl.a. det kulturella sammanhanget påverkar inställningen1.
1För att kunna bedöma om svaren i en attitydundersökning är trovärdiga, bör formulering av frågor, svarskategorier och fördelning av svar framgå. Vidare bör urval och svarsfrekvens redovisas för att man skall kunna bedöma den externa validiteten av resultaten (Nilstun, Melltorp, Hermerén 1999). Dessa förhållanden kommenteras därför i anslutning till redovisning av undersökningarna.
248 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
13.2 Internationella undersökningar
13.2.1 ”The Partnership for organ donation”, USA
”The partnership for Organ Donation” publicerade 1993 en Gallupundersökning avseende den amerikanska allmänhetens inställning till organdonation och transplantation. Totalt genomfördes 6 127 telefonintervjuer med ett urval av befolkningen från 18 år och uppåt. Man ställde två frågor som hade med xenotransplantation att göra. Dessa var:
”Accepterar Du transplantation med djurorgan från t.ex. gris eller babian, till människa när passande organ från människa inte är tillgängligt för transplantation”?2
”Om Du behövde ett transplantat för att återvinna Din hälsa, skulle Du acceptera ett organ från ett djur om ett passande organ från människa inte var tillgängligt”?3
Undersökarna redovisar följande angående första frågan: Stödet för djurorgan som ett alternativ till organ från människa är mindre uttalat än stödet för organdonation generellt. 50 % accepterar proceduren xenotransplantation. Kvinnor är mindre benägna än män att godkänna transplantation med djurorgan när organ från människa inte finns tillgängligt (44 % jämfört med 56 %). Personer med högre utbildningsnivå är mer benägna att acceptera transplantation med djurorgan (”high-school” eller lägre 42 %, viss collegeutbildning 57 % samt collegeexamen 64 %). En mycket lägre procent av ”icke-vita” än vita är positiva till denna procedur. I inledningen till rapporten kommenteras att den demografiska analysen visar systematiska skillnader mellan raser/etniska grupper speciellt avseende utbildning.
Beträffande andra frågan framkommer följande: Ungefär hälften av amerikanerna skulle acceptera transplantation med ett djurorgan om inte ett passande organ från människa fanns till hands (51 %). Även i detta fall är kvinnor mindre benägna än män att acceptera ett djurorgan (44 % mot 59 %). ”Icke vita” är mindre benägna än vita svarande att acceptera ett djurorgan.
2”Do you approve of transplanting animal organs from pigs or baboons, for example, into humans when suitable human organs are not available for transplant?”3”If You Needed an Organ Transplant to Regain Your Health, Would You Accept an Organ Transplant From An Animal If a Suitable Human Organ Was Not Available?”
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 249
Svarsalternativen och fördelningen av svaren framgår inte tydligt av sammanställningen. I den fråga som gäller inställningen till xenotransplantation generellt, anger man som exempel både gris och apa. Detta kan tänkas påverka svaren, om den som svarar t.ex. är negativt inställd till apa som ursprungsdjur men positiv till gris. I fråga två där man efterfrågar inställningen om man själv skulle behöva ett organ anges inte någon specifik djurart. Man svarar dock likartat på frågorna. Det är också oklart huruvida de 6 127 redovisade genomförda intervjuerna motsvarar det totala urvalet. Någon bortfallsredovisning har inte gjorts.
13.2.2 Transplanterade patienter i Australien
En studie med syftet att dels värdera livskvaliteten hos transplanterade patienter, dels att ta reda på deras tankar angående etiska frågor relaterade till transplantation genomfördes i Australien 1992 (Okada-Tagaki, Williams 1993). Studien omfattar två undersökningsgrupper. Den första rekryterades från en uppföljningsmottagning under fem månader (mottagningsgruppen). Över 60 % av de patienter som transplanterades för mer än ett år sedan på det aktuella sjukhuset tillfrågades och samtliga ville deltaga. Denna mottagningsgrupp bestod av 63 patienter med fungerande transplantat. Intervjuerna gjordes i samband med mottagningsbesök. Den andra gruppen, valdes slumpmässigt bland de tävlande i ”Australian Transplant Games” och bestod av 56 patienter (tävlingsgruppen). De utgjorde ca 30 % av de tävlande och intervjuades i samband med sitt deltagande i tävlingarna. Även i detta fall deltog alla som tillfrågats och tiden med fungerande transplantat var minst ett år. Intervjuerna varade i båda fallen i 15 minuter och man använde ett strukturerat frågeformulär med fasta svarsalternativ. Majoriteten var män i båda grupperna (ca 83 % i mottagningsgruppen och 70 % i tävlingsgruppen). I mottagningsgruppen var ca 45 % i intervallet 51-60 år och 14 % 61-70. Patienterna i tävlingsgruppen var yngre, 57 % var under 40 år. I mottagningsgruppen hade samtliga genomgått transplantation med hjärta och lungor. I tävlingsgruppen fanns även lever- och njurtransplanterade (den sistnämnda gruppen utgjorde drygt hälften av dessa patienter).
Den fråga som handlade om xenotransplantation kunde besvaras med ja eller nej och hade följande lydelse:
”Ett annat förslag är att djur skall tillhandahålla transplantationsorgan. I USA transplanterades en babianlever till en människa i juni 1992, och i Australien försöker forskare åstadkomma genetiskt modifierade grisar som
250 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
löper mindre risk att stötas bort av människor.
Är det moraliskt försvarbart att föda upp djur för ”reservdelskirurgi”?4
Frågan besvarades med ja av 78 % i mottagningsgruppen och 61 % i tävlingsgruppen. I den förstnämnda gruppen svarade 20 % nej och 2 % avstod från att svara. Motsvarande siffror för ”tävlingsgruppen” var 36 % och 3 %. De som var negativt inställda angav emotionella skäl och personlig etisk övertygelse. De som var positivt inställda angav följande motiv:
” Människan är bäst och har ett högre värde än djur”
”Djur dödas för att tjäna som föda, i experiment och i sporter. Om någon säger nej, är det hyckleri”.
”När människor konfronteras med döden, kan man inte tänka på moral”. ”Om djuren inte led av att dödas, kunde människan använda deras organ”.
”Människan är också någon sorts försöksdjur för transplantation. Djur såväl som människor skall bidra till medicinens utveckling”.
Avseende denna studie är det oklart hur urvalet skett i den s.k. mottagningsgruppen. Majoriteten i båda grupperna var män och män har i en del undersökningar visat sig vara positiva i högre utsträckning än kvinnor. Det var en större andel positiva i mottagningsgruppen. Dessa patienter som transplanterats med hjärta och lungor har rimligen inte haft någon alternativ behandling och har därför erfarenhet av att vara utsatta för ett större hot till livet. I den andra gruppen var drygt hälften njurtransplanterade och bör ha haft dialys som behandlingsmöjlighet i väntan på transplantation.
13.2.3 Akutsjuksköterskors inställning, Australien
Mohacsi et al i Australien, redovisar i ett ”Letter” i Nature 1995 sjuksköterskors inställning till xenotransplantation. 1 728 sjuksköterskor verksamma inom akutsjukvården på 59 offentliga sjukhus tillfrågades om sin inställning till organdonation. De fick med hjälp av en sju-gradig s.k. Likertskala ( från ”instämmer inte alls till instämmer i hög
4”Another suggestion is that animals should provide transplant organs. In United States, a baboon liver was transplanted to human in June 1992, and in Australia scientists are trying to make genetically engineered pigs which have lower chance of being rejected by human patients. Is it morally justifiable to raise animals for spare-part surgery?”
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 251
utsträckning”,
”strongly disagree - strongly agree”)
gradera sin inställning
till följande två frågor om xenotransplantation:
”Jag skulle acceptera ett organ från en art nära besläktad med människan (t.ex. babian eller schimpans)”5
”Jag skulle acceptera ett organ från en art avlägsen människan (t.ex. gris eller får)”6
Svaren på båda frågorna var likvärdiga, ca 66 % instämde inte i påståendena, ca 19 % instämde och ca 15 % var osäkra. Det totala bortfallet anges inte men antal svarande på första frågan var 1 663 och på andra frågan var 1 651.
Det har genomförts relativt få studier av sjukvårdspersonalens inställning till xenotransplantation. Denna undersökning diskuteras också i en översiktsartikel i Annals of Transplantation (Mohacsi et al 1998). Där anges att man testade hypotesen att acceptansen av xenotransplantation som fenomen skulle vara större bland dem som hade en bättre förståelse för de praktiska aspekterna och problemen relaterade till organdonation. Något sådant samband kunde emellertid inte statistiskt säkerställas. Rapporten medger inte bedömning om man kan generalisera till annan sjukvårdspersonal eller sjuksköterskor verksamma inom andra områden eller i andra länder. Här kan kulturella skillnader ha betydelse.
13.2.4 National Kidney Foundation, USA
Patientföreningarna har varit aktiva när det gäller undersökningar om inställning till xenotransplantation. National Kidney Foundation (NKF), en patientorganisation för njurtransplanterade patienter i USA, genomförde en undersökning av 2 000 transplanterade och icke transplanterade patienter. Denna undersökning beskrivs i Dialysis and Transplantation 1995 efter att undersökningen hade refererats av patientföreningen vid ett nationellt möte om transplantationspolicy. 65 % sade sig acceptera forskningen på området. Enligt uppgift var det små skillnader mellan de båda gruppernas svar. Den huvudsakliga oron hade att göra med områdets experimentella natur: att mycket återstår att lära och att tidiga lyckade försök har varit begränsade. Man uttryckte också oro angående möjligheterna för ett djurorgan att fungera väl i en människa, och risken
5”I would accept an organ from a species closely related to man (e.g. baboon or chimpanzee)”6”I would accept an organ from a species distant to man (e.g. pig or sheep)”
252 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
för infektion över artgränserna. Bland de transplanterade angav 74 % att de skulle acceptera ett xenotransplantat om de behövde ett nytt transplantat och inget organ från människa fanns till hands. Av dessa svarade 85 % att djurart inte spelade någon roll.
Denna undersökning är dock endast redovisad i korthet och uppgifter saknas om frågans exakta formulering, svarsalternativ och svarsfördelning. Urvalsproceduren framgår inte och inte heller eventuellt bortfall, varför de resultat som presenteras får betraktas som en orientering om inställningen.
13.2.5 Elever i Storbritannien
I Storbritannien har genomförts en studie avseende unga människors inställning till xenotransplantation. (Studien är ett delprojekt inom BIOTECH programmet: Kulturella och sociala invändningar mot bioteknologi: analys av argument med speciell referens till unga människors syn). Undersökningen är omnämnd i Nuffield-rapporten som utkom i mars 1996. Elever från tre olika skolor i Storbritannien erhöll ett bakgrundsmaterial om xenotransplantation och fick därefter besvara ett frågeformulär. De 238 eleverna var i åldern 11-18 år. Man uttryckte oro angående användandet av djur för detta ändamål. 55 % ansåg att forskning för att utveckla organ från grisar för transplantation skulle fortsätta och 45 % var emot det.
Studien tas med i denna redovisning, eftersom den tar upp så pass unga människors syn på xenotransplantation.
13.2.6 Eurobarometer
Inom EU utfördes under oktober och november 1996 en s.k. Eurobarometer-undersökning för att studera den europeiska inställningen till bioteknik. Målgruppen var samtliga medlemsländer i EU och totalt genomfördes 16 246 intervjuer i hemmet på de intervjuades eget språk. För Sveriges räkning deltog 1 008 slumpmässigt utvalda individer från 15 år och uppåt. Ett av områdena gällde attityder till vissa användningsområden inom biotekniken. En av frågorna där behandlade inställningen till införandet av mänskliga gener i djur för att producera organ för transplantation till människa.
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 253
Frågorna var konstruerade enligt följande:
”Här är ett par påståenden angående olika tillämpningsområden för modern bioteknologi
I vilken utsträckning instämmer Du eller inte till att detta7användningsområde…
a) är till nytta för samhället
b) involverar risker för samhället
c) är moraliskt försvarbart
d) skall uppmuntras”
Svarsalternativen var ”instämmer definitivt”, ”tenderar att instämma”, ”tenderar att inte instämma”, ”instämmer definitivt inte” samt ”vet ej”.
Man hade bl.a. också en fråga angående vilken av 14 uppräknade organisationer som man hade förtroende för när det gäller information om modern bioteknologi.
Bland EU:s medlemsländer var det två användningsområden för modern bioteknologi som ansågs minst användbara. Det gällde dels användandet av genteknik inom livsmedelsproduktion, dels introduktionen av mänskliga gener i djur för att producera organ för transplantation till människa. Det var också dessa två områden som ansågs utgöra den största risken för samhället. Endast en minoritet ansåg det moraliskt acceptabelt att genmodifiera djur för att framställa organ för transplantation till människa.
Svarsfördelningen i % avseende ”nytta”, ”risk”, ”moraliskt försvarbart” och ”bör uppmuntras” i Sverige jämfört med EU framgår av tabell 1 (positiv inställning).
Sverige EU
Inställning Instämmer definitivt/tenderar att instämma
Instämmer definitivt/tenderar att instämma
Till nytta 48 54 Innebär risk 57 61 Moraliskt försvarbart 41 36 Skall uppmuntras 39 39
Den informationskälla man hade störst förtroende för inom detta område var i Sverige den medicinska professionen, 36 % angav detta svar. Inom
7”Införandet av mänskliga gener i djur för att framställa organ för transplantation till människa, såsom till gris för mänskliga hjärttransplantat”…
254 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
EU var motsvarande siffra 45 %. Man hade inget förtroende alls för politiker i detta sammanhang.
Resultatet eller delar av resultaten har publicerats på flera ställen. I en redogörelse för undersökningen i Forskning och Framsteg, anges att det inte fanns något samband mellan de intervjuades bedömning av hur riskabel en tillämpning är och i vad mån de vill uppmuntra dess vidare utveckling. Istället var det människors uppfattningar om moraliskt acceptans som mest hänger samman med den övergripande inställningen, liksom i viss mån nytta. Det framhölls också att män är mer positiva till moderna bioteknik än kvinnor. Männen ansåg också att tillämpningarna är nyttigare och mer moraliskt acceptabla, däremot skiljde sig inte riskbedömningarna mellan könen (Fjæstad, Olsson 1997).
I den redovisning som finns i Nature (1997) framhålls att stora delar av allmänheten i Europa var djupt ambivalenta gentemot mycket av modern bioteknik.
Eurobarometerundersökningen är en omfattande kartläggning av européers tankar om bioteknik. Eventuellt bortfall redovisas dock inte och inte heller uppgift om hur svaren fördelar sig över alla alternativen. Frågorna som relaterar till xenotransplantation är ställda i ett ”teknisk” sammanhang bland många andra frågor. Det är troligt att frågor ställda på detta mera ”objektiva” sätt väcker en annan anklang hos den svarande än om frågan ställs utifrån ett hypotetiskt behov av en transplantation där organ från djur kan vara en möjlighet.
Med hjälp av samma frågeformulär, fastän anpassat efter lokala omständigheter, genomfördes en ”Eurobarometerstudie” som telefon intervju på Nya Zeeland (februari till juni 1997), i Japan (december 1996 till april 1997) och i Canada (oktober till november 1996). Man rapporterar om resultaten av studien på Nya Zeeland med vissa internationella jämförelser (Macer 1997). Det framgår att intervjuerna på Nya Zeeland (NZ) och i Japan baserades på slumpurval bland telefonnummer. Svarfrekvensen var 25 % på NZ (N=508) och 44 % i Japan (N= 405). På NZ var det fler som instämde i risker för samhället (70 %) än i EU och Japan. Både i Japan och på NZ var det färre som ansåg tekniken moraliskt acceptabel än i EU, 24 % respektive 31 %, men det var fler i Japan (48 %) som instämde i att verksamheten skulle uppmuntras. Precis som inom EU visade det sig att risk var mindre förknippat med huruvida man ansåg att tekniken skulle uppmuntras än moralisk acceptans.
Det förefaller vara ett stort bortfall i dessa sistnämnda studier och det är därför svårt att uttala sig om relevansen av de skillnader och likheter som man noterar mellan undersökningarna.
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 255
13.2.7 Patienter i Australien
Den tredje undersökningen som utfördes i Australien redovisas kort i Lancet (Mohacsi et al 1997). Den undersökta gruppen bestod av njursjuka patienter som var potentiella eller aktuella transplantationskandidater, sammanlagt 113 patienter. 58 av patienterna hade hemodialys, 31 hade peritoneal dialys och 24 var transplanterade. Intervjun skedde med hjälp av en enkät med olika frågor relaterade till transplantation, varav tre rörde sig om xenotransplantation och kunde besvaras med instämmer inte, neutral respektive instämmer. Frågorna var formulerade sålunda:
”Jag skulle acceptera ett organ från en art nära besläktad med människa (t.ex. babian eller schimpans)”
”Jag skulle acceptera ett organ från en art avlägsen människan (t.ex. gris eller får)”
”Det är lämpligt att föda upp djur för att tillhandahålla organ för transplantation”8
45 % skulle inte acceptera ett organ från djur nära besläktat med människan, 42 % skulle acceptera det och 12 % var neutrala. Om djurarten var
avlägsen människan motsatte sig 44 %, 42 % skulle acceptera och 13 %
var neutrala. Uppfödning av djur för organförsörjning bejakades av 48 %, 34 % accepterade inte detta och 18 % var neutrala. Det var inga signifikanta skillnader mellan grupperna.
Man kunde förvänta sig att patienterna skulle acceptera organ från djur i högre utsträckning än vad som framkommer här. Undersökningsgruppen är dock ganska liten och urvalsprocedur respektive bortfall framgår inte.
13.2.8 Dialyspatienter i Storbritannien
Även i Storbritannien råder aktivitet hos patientföreningarna. ”The British Kidney Association” genomförde en enkät per post till över 850 dialyspatienter som var kända av föreningen. Undersökningen redovisas i Lancet (Ward 1997).
Bland de 850 dialyspatienter som svarade var 78 % villiga att acceptera en njure från en gris, 17 % var ovilliga att erhålla ett transplantat från en transgen gris och 5 % var osäkra. De flesta av dem som var mot användande av organ från gris uttryckte oro över att djur skulle födas
8”It is appropriate to breed animals to provide organs for transplantation”
256 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
upp enbart för att tillhandahålla organ för donationsändamål. Återstoden av dem, som svarade nej, åberopade religiösa skäl.
I denna studie saknas uppgifter om frågans exakta formulering, svarsalternativ, urvalsprocedur och bortfall. Det framgår inte heller hur många av dessa patienter som eventuellt var potentiella transplantationskandidater.
13.2.9 ”Väntelistepatienter” i Australien
En fjärde enkätundersökning är genomförd i Australien om inställningen till xenotransplantation (Arundell, Mc Kenzie 1997). Gruppen bestod av 277 patienter från 18 år, som väntade på transplantation i Australien (Victoria). Svarsfrekvensen var 68 %. Hälften av dem som väntade på njurtransplantation (207), och alla som väntade på hjärta eller hjärtalunga (70) fick enkäten. I första gruppen svarade 137 och i andra gruppen 51. Av de 27 frågorna handlade 12 om xenotransplantation. Bakgrundsinformation och ett förklarande brev med löfte om konfidentialitet distribuerades tillsammans med enkäten.
På frågan: ”Skulle Du acceptera ett xenotransplantat?”,
(”Would you
accept a xenograft?”)
svarade 48 % ja, 10 % nej och 42 % var osäkra.
När frågan gällde huruvida man skulle acceptera en xenotransplantation för en familjemedlem svarade 45 % ja, 17 % nej och 35 % var osäkra. 69 % ansåg att det var lämpligt att föda upp och 64 % att genmodifiera djur för att använda deras organ till människa. På frågan om när man ansåg xenotransplantation acceptabelt svarade 55 % ”när inget organ från människa finns tillgängligt”, 13 % ”när transplantation med organ från människa misslyckats” och 9 % ” efter misslyckande med konventionell medicin”. 4 % svarade ”som första hands alternativ”. Man gör ingen direkt jämförelse mellan inställningen bland patienter som väntar på njure respektive hjärta och lungor.
Författarna noterar att medan ungefär 50 % anger att de skulle acceptera en xenotransplantation, så är det åtminstone 77 % (55+13+9), som anser det acceptabelt om frågan ställs utifrån på vilka villkor man skulle acceptera en xenotransplantation. Sannolikt har en del som svarat osäker på den första frågeställningen accepterat xenotransplantation när det står klart att annan behandling saknas.
57 % ansåg att det finns speciella risker förknippade med att transplantera organ från djur till människa.
27 % menade att grisen var acceptabel som ursprungsdjur, 13% ansåg apan, 24 % ansåg alla djur medan övriga fördelade sig på andra alternativ. Eftersom man i kategorin alla (24 %) även kan räkna in gris menar författarna att mer än 50 % kan tänka sig gris som ursprungsdjur.
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 257
Författarna anser att om de ca 40 % som var osäkra på huruvida de accepterade ett xenotransplantat (och ville ha mera information och ytterligare tid att fundera över detta) i sista hand skulle svara ja, så skulle ett minimum av hälften av dem på väntelistan upp till max 90 %, acceptera xenotransplantation Man tar det som intäkt för att sanktionera ytterligare arbete med xenotransplantation. Detta resonemang bygger på att de patienter som besvarat enkäten är representativa för urvalet. Detta framgår dock inte. Man hade valt ut hälften av patienterna på väntelista för njurtransplantation att delta i studien och de framgår inte hur detta urval gjorts. Däremot har man redovisat svarsfrekvensen.
13.2.10 National Kidney foundation, USA 1997
National Kidney Foundation (NKF) genomförde i slutet på 1997 ännu en studie. Man fick hjälp av Southeastern Institute of Research, Inc. Syftet var att ta reda på den amerikanska befolkningens inställning till xenotransplantation. Studien är omnämnd i Januarinumret av Nature 1998 under avdelningen ”News” (Butier 1998). Flera olika gruppers inställning efterfrågades och här redovisas endast data avseende allmänhetens inställning. Studien genomfördes som en telefonintervju under ca 15 minuter till 1 200 slumpmässigt valda personer i USA.
Resultaten är hämtade huvudsakligen från NKFs preliminära sammanfattning. Enligt uppgift från NKF är resultaten likartade för de andra grupper, som man undersökt (transplantationskirurger, transplanterade patienter, distriktsläkare och potentiella mottagare av organ). De flesta bland allmänheten gav sitt stöd för organtransplantation. Nästan alla sade att de hört talas om xenotransplantation förut och en av sex hade hört mycket om transplantation av organ eller vävnader från djur. Det var få som uttrycker stark reservation mot xenotransplantation, en av sex indikerade att de motsatte sig fortsatt forskning. Knappt hälften ansåg att forskningen definitivt ska fortsätta. Nästan 75% angav att de skulle överväga en xenotransplantation för en anhörig om organ eller vävnad från människa inte fanns tillgängligt. Detta inkluderar en fjärdedel av dem som är starkt emot fortsatt forskning och hälften av dem som inte hört talas om denna typ av transplantationer före studien.
Det finns dock vissa orosmoment ansåg de svarande. Det vanligaste var huruvida djurorgan skulle fungera i människan och framgången vid denna typ av transplantationer. Särskilt de som inte ville donera organ efter sin död, och de som hörde talas om xenotransplantation för första gången tyckte att det var onaturligt. Andra orosmoment var sjukdomsöverföring och djurens välfärd.
258 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
Enligt undersökarna kan vissa spörsmål påverka den allmänna opinionen, t.ex. den potentiella risken för överföring av smitta. Information som skulle kunna påverka allmänheten i riktning för xenotransplantation är att bristen på organ för transplantation leder till dödsfall och information om svårigheterna att öka tillgången på organ för transplantation. Å andra sidan skulle stödet för verksamheten kunna minska om man fick ytterligare information om friska djur som dör för att människor skall kunna leva, att grisar används som ursprungsdjur och att resultatet är sämre än vid transplantation med organ och vävnader från människa. De svarande föredrar babianer och schimpanser som ursprungsdjur jämfört med grisar.
En av fem sade att deras präst skulle kunna få dem att acceptera xenotransplantation genom att säga att det är i överensstämmelse med den religiösa åskådningen.
Man ville att den federala regeringen finansierar forskningen inom området, men man föredrog att läkarna eller en tillsatt nämnd reglerar den snarare än den federala regeringen. De flesta såg läkaren som den pålitligaste informationskällan när det gäller xenotransplanation.
De rekommendationer man utfärdar på basen av denna studie är i korthet att se till att präster är utbildade inom transplantationsområdet, att läkare bör involveras i utbildningsinsatser, att söka finansiering från regeringen för ytterligare forskning om xenotransplantation reglerad av läkare, samt att se till att allmänheten blir fullt informerad av läkare på flera nyckelpunkter relaterade till transplantation i allmänhet och xenotransplantation i synnerhet.
Studien har ännu inte presenterats i sin helhet och därför råder otillräcklig information om frågornas exakta formulering, svarsalternativen och svarsfördelningen. När alla resultat publicerats bör detta vara intressanta data, eftersom man kan jämföra olika målgrupper och studien verkar täcka många intressanta frågeställningar.
13.2.11 ”The Swiss Technology Assessment Project on Xenotransplantation”
Avsikten med det s.k. TA projektet var att studera möjligheter och risker med xenotransplantation med hjälp av aktörer och berörda (Bellucci et al 1998). Man analyserar acceptans, etik och existerande lagstiftning. Gällande acceptansen var syftet att karakterisera den nuvarande diskussionen i Schweiz och att visa vilka argument för och emot som var mest framträdande. Avsikten var att göra en kvalitativ bedömning. För detta ändamål genomfördes 18 djupintervjuer med experter från industri, medicin, juridik, patientorganisationer och sociala/kritiska organisa-
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 259
tioner. Ett omfattande skriftligt frågeformulär skickades till fem experter inom etik, filosofi och teologi. Slutligen begärde man korta skriftliga åsikter från 147 organisationer, institut, företag och individer för vilka ämnet kunde vara relevant. Resultatet baseras på värderingen av de 32 ståndpunkter som kom fram.
Alla ståndpunkter relaterade till transplantation av organ och inte till celler eftersom de flesta inte var medvetna om möjligheten att transplantera celler från djur till människa. De svarande ansåg att etiska, sociala, legala och ekonomiska frågor var kopplade till xenotransplantation och behövde diskuteras och tydliggöras. Åsikterna sträckte sig från tydligt bifall till strikt avståndstagande. Bifallet var beroende av vissa faktorer nämligen av att man kunde minimera risken för infektioner, lösa rejektionsproblematiken, garantera individens värdighet personlighet och hälsa, garantera djurskyddet och definiera ramen inom vilken xenotransplantation skulle äga rum.
De som var emot baserade oftast sina invändningar på mera detaljerade och differentierade aspekter än de som var för. Förutom de ovan angivna argumenten framförde man andra som t.ex. uttryck för reservdelstänkande, ökat användande av djur, inte förenligt med ”djurens dignitet”, inte förenligt med strävan efter human rättvis medicin, motsatt till prevention, förenat med höga kostnader, minskad vilja till organdonation, inte socialt accepterat och behöver diskuteras ytterligare, och alternativ existerar.
Det framhålls att ståndpunkterna för och emot baserades på begränsad kunskap. När ämnet penetrerades djupare hade man en tendens att ifrågasätta sin bedömning eller modifiera den.
13.2.12 Transplanterade patienter i USA
Denna studie genomfördes vid St. Vincent Medical Center i Kalifornien 1993, men är dock inte publicerad förrän 1998 (Coffman et al 1998). Man undersökte 100 transplanterade patienters inställning till användandet av djur för transplantation till människa. Patienterna var i åldern 17-74 år och 65 var män. Femtio av dessa patienter hade genomgått levertransplantation.
Patienterna fick i samband med kontrollbesök och stödgrupper svara på ett frågeformulär innehållande fem frågor med flervalssvar. Man fick dessutom ange vilket/vilka djur man kunde respektive inte kunde acceptera som ursprungsdjur.
Majoriteten (80 %) av patienterna angav att om deras liv var i fara skulle de acceptera ett xenograft som ett försök att rädda livet. Tio patienter svarade att de inte skulle acceptera ett xenograft under några
260 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
omständigheter. Enligt författarna föredrog man organ från människa i 96 %, från apa 44 %, mekaniskt organ 43 %, från gris 42 % eller organ från hund 34 %.
Ungefär tre fjärdedelar av patienterna ansåg inte att ett xenograft skulle ändra dem på något sätt.
Skuldkänslor förnekades av 75 personer oavsett om de fick ett transplantat från människa eller djur och 20 personer trodde att djur har en själ. Av de undersökta patienterna ansåg 90 personer att forskning med användande av djur har fört den medicinska vetenskapen framåt.
Urval och eventuellt bortfall framgår inte av artikeln som är en ”Brief report”. Det är anmärkningsvärt att så många kan tänka sig hund som ursprungsdjur. En av orsakerna kan vara att det är sex år sedan undersökningen genomfördes och fokuseringen på gris som ursprungsdjur har aktualiserats under senare år.
13.2.13 Sjukvårdspersonal och studerande i Frankrike
I februarinumret 1999 av Lancet redovisas i form av ”research letter” en enkätundersökning avseende inställningen till xenotransplantation hos läkare (n=91), sjuksköterskor (n=128), tekniker (n=85) och studerande (n=321) (Julvez et al 1999). Undersökningen genomfördes för den franska transplantationsbyråns räkning (”French Transplant Agency”). Frågorna handlade om inställningen till forskning, xenotransplantation i sig och den intervjuades eventuella samtycke till att själv ta emot ett transplantat från djur. Bakgrundsinformation innefattade teoretiska infektionsrisker och information om djurart gavs efterhand. Undersökningen genomfördes 1998 och svarsfrekvensen var ca 97 %.
Av läkare och sjuksköterskor gav 73 % respektive 74 % sitt godkännande till xenotransplantation. Motsvarande siffror för tekniker och studerande var 68 % respektive 80 %. Könsfördelningen i grupperna är ojämn med majoriteten kvinnor i alla grupper utom läkargruppen. Medelåldern är högst i läkargruppen, 42 år. Mellan 34 % och 55 % accepterade xenotransplantation för egen del under alla förhållanden. Om frågan ställdes utifrån en situation på ”liv och död”, var mellan 60 % och drygt 70 % intresserade. Efter att ha beaktat infektionsrisken för den transplanterades anhöriga accepterade mellan 23 % (studerande) och 42 % (läkarna) xenotransplantation för egen del.
Efter att ha fått ytterligare information om teoretiska infektionsrisker accepterade mellan 72 % och 85 % organ, vävnad och celler från djur. Om frågan, mot bakgrund av infektionsrisk, ställdes utifrån vitalindikation var siffrorna likartade men denna gång med studerandegruppen som mest intresserad 88 % jämfört med förra frågan då läkarna var mest
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 261
intresserade. Mellan 57 % och 71 % föredrog transplantation från människa.
Majoriteten i alla grupperna (87 %-94 %) önskade att forskningen skulle fortsätta.
Av dem som accepterade xenotransplantation som ett alternativ, önskade över 90 % av sjukvårdspersonalen och 88 % av de studerande att verksamheten med organ från människa skulle fortsätta.
Efter att ha fått information om valet av gris som ursprungsdjur gav mellan 75 % och 88 % sitt stöd för xenotransplantation.
Författarna anser sig ha fått ett positivt gensvar. Det framhålls att bakgrundsinformation, som ger möjlighet till ett mer genomtänkt och informerat svar, ger en högre samtyckesfrekvens till skillnad från de undersökningar där inställningen till xenotransplantation kartläggs med
en fråga utan bakgrundsinformation.
Frågornas exakta formulering framgår inte, inte heller svarskategorierna och fördelningen annat än de som är positiva. Det framgår att 39 %-47 % av sjukvårdspersonalen är involverade i transplantationsverksamhet, men man får inte veta hur deltagarna valts ut.
Författarna framhåller att efter ytterligare information om infektionsriskerna, steg acceptansen till de nivåer som nåddes innan man nämnt något om någon infektionsrisk. Författarna drar slutsatsen att deras undersökning visar att ju mer informerad den intervjuade är, desto mer troligt är det att han eller hon stödjer xenotransplantation. Det förefaller tveksamt om denna slutsats kan dras på basen av det som redovisats av studien. Vilken information som ges har naturligtvis en avgörande betydelse. Undersökningen är dock intressant eftersom frågorna ställs utifrån olika förutsättningar.
13.3 Sverige
Sanner redovisar i en artikel i Läkartidningen 1997 att 40 % av upplänningarna mellan 18 och 70 år kan tänka sig att ta emot ett organ från djur. Undersökningen omfattade 1 500 slumpmässigt utvalda personer och 1 059 (71 %) besvarade enkäten. Undersökningen omfattar flera frågor gällande organdonation och transplantation och har följts upp med djupintervjuer om bevekelsegrunder för de individuella ställningstagandena (se kapitel 15). Gällande inställningen till xenotransplantation framkommer att knappt hälften av dem som accepterar transplantation kan tänka sig att ta emot organ från ett djur. Kvinnor är mindre benägna att acceptera djurorgan än män.
Undersökningen innehåller en fråga rörande xenotransplantation och är ställd i ett sammanhang där man även skall ange inställningen till
262 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
organ från levande och avliden givare samt inställningen till ett konstgjort organ. I första hand ville man ta emot organ från en anhörig, i andra hand från en avliden människa, i tredje hand var man intresserad av artificiella organ och i sista hand organ från djur. Nästan alla som accepterade ett djurorgan accepterade också de andra typerna av organ. Detta, menar författaren, indikerar en rationell attityd gentemot att byta ut delar av människokroppen och/eller en stark ambition att överleva (Sanner 1998).
Göteborgs universitet deltar i ett EU-projekt om xenotransplantation. En av uppgifterna är att kartlägga inställningen till xenotransplantation i ett internationellt perspektiv (Persson 1998). Man kartlägger alla typer av attitydundersökningar och relationen till befintliga regelverk.
I samarbete mellan Huddinge och Lund pågår ett projekt angående inställningen hos de patienter som blivit transplanterade med insulinproducerande grisceller på Huddinge sjukhus i början på 90-talet. Resultatet har redovisats dels i Forskning och framsteg (Lundin, Tibell 1998) dels i Ethnos (Lundin 1999). I den förstnämnda skriften redogörs för en intervjuundersökning med åtta av de tio patienterna. Man ville veta hur dessa patienter tänker i dag om sina egna personliga erfarenheter och om biomedicin i allmänhet. Vilka känslor gav de överförda artfrämmande cellerna upphov till? Patienternas syn på xenotransplantation och på transgena organ var positiv. De prioriterade överlevnad framför eventuella etiska eller existentiella risker. Men patienterna hade olika tankar om biomedicin och gränserna för vad som är naturligt och onaturligt varierade. Man bejakade forskning om xenotransplantation. Transplantation av celler och organ väckte olika känslor såtillvida att organ uppfattas som något konkret och cellerna som svårare att få grepp om. De flesta patienterna kunde tänka sig att gå igenom en xenotransplantation igen.
Detta är den enda artikel som fokuserar på inställningen till transplantation av celler och de intervjuade har personlig erfarenhet av xenotransplantation.
Kommittén har utfört en egen undersökning om vilken inställning människor har till transplantation av organ, vävnad och celler. Undersökningen sammanfattas i kapitel 14 och redovisas utförligt i bilaga 4-11.
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 263
13.4 Avslutande aspekter - olika gruppers inställning
Eftersom målgruppernas sammansättning och frågornas formulering varierar mellan olika undersökningar är det omöjligt att göra en direkt jämförelse av inställningen till xenotransplantation. Det blir en grov skattning med reservation för inkompletta data.
Den undersökning som förefaller vara den mest heltäckande och som har den vidaste målgruppen är utförd av National Kidney Foundation i USA 1997.
13.4.1 Allmänheten
Studierna avseende allmänhetens inställning (tabell 2) tar upp olika frågor inom ämnesområdet. I Gallupundersökningen från 1993 framgick att ungefär 50 % av de tillfrågade accepterade såväl konceptet xenotransplantation som en transplantation med djurorgan för egen del, när ett passande organ inte var tillgängligt. Den svenska undersökningen genomförd av Sanner hade det lägsta antalet positiva (40 %) till att ta emot organ från djur bland de undersökningar som redovisats här angående allmänhetens inställning.
I NKF studien från 1997 angav nästan 75 % att de skulle överväga xenotransplantation för en anhörig om organ eller vävnad från människa inte fanns tillgängligt. Det framkom att man var mera negativ till grisar som givardjur än apor, vilket skiljer sig från andra studier och det framgår inte hur informationen om dessa ursprungsdjur givits. Knappt hälften i NKF studien ansåg att forskningen definitivt skulle få fortsätta. I elevgruppen ansåg 55 %, att forskning för att åstadkomma organ från grisar för transplantation skulle få fortsätta. Detta kan jämföras med de studerande i Frankrike där 90.5 % önskade fortsatt forskning. Både i NKF-studien och i Eurobarometerstudien framgick att den medicinska professionen åtnjuter förtroende gällande information och forskning inom området. Genmodifiering för att framställa organ för transplantation till människa fick ett svagt stöd bland EU:s medlemsländer.
Sjukvårdspersonalens inställning redovisades i två artiklar. 66 % av akutsjuksköterskorna skulle inte acceptera organ från djur nära besläktat med människan eller från djur avlägset människan. I den franska studien gav mellan 75 % och 88 % av läkare, sjuksköterskor, tekniker och studerande sitt stöd för xenotransplantation efter att ha fått information om valet av gris som ursprungsdjur. Efter fördjupad information om den teoretiska infektionsrisken accepterade mellan 72 % och 85 % organ,
264 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
vävnad och celler från djur. Mellan 87 % och 94 % önskade att forskningen skulle fortsätta.
13.4.2 Patienterna
Tabell 3 visar en sammanställning över de undersökningar, som redovisats här angående patienternas inställning. I NKF studien från 1995 accepterade 74 % av de transplanterade ett xenotransplantat, om de behövde ett nytt transplantat och inget organ från människa fanns tillgängligt. 85 % av dessa 74 % menade att djurart inte spelar någon roll. Bland Storbritanniens dialyspatienter var 78 % villiga att acceptera njure från en gris. Undersökningen från St. Vincent Medical Center visade att 80% accepterade ett xenograft om deras liv vara i fara. Dessa siffror var högre än i två undersökningar genomförda i Australien. I den ena patientstudien från 1997 svarade 42 % att de skulle acceptera ett djurorgan vare sig djuret var nära besläktat med eller avlägset människan. I den andra patientundersökningen från samma år svarade 48 % att de skulle acceptera ett xenograft. Siffran steg dock till 77 % om frågan ställs utifrån på vilka villkor man skulle acceptera ett xenograft.
En fråga om acceptansen för uppfödning av djur för xenotransplantation ställdes i de tre australiensiska patientundersökningarna. I den ena studien svarade 78 % respektive 61 % ja, i den andra studien instämde 48 % i att detta var riktigt och i den tredje 69 %.
Majoriteten av patienterna i NKF-studien ansåg att forskningen skulle få fortsätta.
Bland de svenska diabetiker, som genomgått transplantation med insulinproducerande grisceller prioriterades överlevnad framför eventuella etiska och existentiella risker. Både allmänheten och patienterna oroade sig för resultat och smittrisk vid xenotransplantation. Det förekom också oro för djurens välfärd, för om djurorgan skulle fungera i människan och för att djur skulle födas upp enbart för att tillhandahålla organ för transplantationsändamål.
Undersökningar om inställning till xenotransplantation 265
Tabell 2 Undersökningar angående allmänhetens inställning till xeno-
transplantation
Årtal Land Författare Metod N Sammanhang
1993 USA The partnership for organ donation/ Gallup
Telefonintervju
6 127 Organdonation och transplantation
1995 Australien Mohacsi et al Fråge-
formulär
1 728 Organdonation
1996 England BIOTECH/ Nuffield
Frågeformulär
238 Inställning till xt
1997 EU EU Intervju 16 246 Inställning till bioteknik 1997 Sverige Sanner Frågeformulär
1 059 Kroppsliga donationer/allmänhetens attityder
1998 USA NKF/SIR Telefonintervju
1 200 Inställning till xt
1998 Schweiz Belluci et al. Djupintervju Frågeformulär
18
5 147
Inställning till xt
1999 Frankrike Julvez et al Frågeformulär
625 Inställning till xt Årtal = publikationsår; N = antal svarande; xt = xenotransplantation
266 Undersökningar om inställning till xenotransplantation SOU 1999:120
Tabell 3 Undersökningar angående patienters inställning till xenotrans-
plantation
Årtal Land Författare Metod N Sammanhang
1993 Australien M. Okada
Tagaki, T. Williams
Intervju 15 min i smb med mott-besök/ tävling
63
56
Värdering av livskvalitet och tankar om etiska frågor
1995 USA NKF Framgår inte 2 000 Troligen endast frågor om xt 1997 Australien Mohacsi et al Frågeformu-
lär
113 Frågor om allorespektive xt
1997 Storbritannien
Ward Frågeformulär
850 Inställning till xt
1997 Australien Arundell/Mc
Kenzie
Frågeformulär
188 Inställning till xt
1998 USA Coffman et al Frågeformu-
lär
100 Inställning till xt
1998 Sverige Lundin/Tibell Intervju 8 Personliga erf av xt/inställning till biomedicin
Årtal = publikationsår; N = antal svarande; xt = xenotransplantation
SOU 1999:120Kommitténs undersökning: Transplantation från djur till människa... 267
14 Kommitténs undersökning: Transplantation från djur till människa inställning hos allmänhet respektive svårt njursjuka patienter
14.1 Inledning
På kommitténs uppdrag har Marie Omnell Persson utfört föreliggande undersökning i samarbete med Nils H Persson och Göran Hermerén samt Jonas Ranstam, universitetslektor i folkhälsovetenskap med inriktning mot epidemiologiska metoder vid Malmö högskola.
Syftet med undersökningen är att utröna den allmänna inställningen till överföring av levande biologiskt material från djur för transplantation till människa samt att pröva om inställningen skiljer sig mellan allmänheten och patienter med svår njursjukdom.
Här ges en sammanfattning av undersökningen och en utförlig version presenteras i bilaga 4-11.
14.2 Undersökningsgrupper
För att kunna dra generella slutsatser valde vi att undersöka inställningen hos ett slumpmässigt urval omfattande 1 000 personer ur allmänheten mellan 18 och 75 år (allmänheten). Människor i allmänhet kan dock ha svårt att sätta sig in i hur det är att vara kroniskt sjuk och behöva livsuppehållande behandling och därmed svårt att ta ställning till en framtida hypotetisk situation, som innebär transplantation av organ eller vävnad från djur. Patienter som väntar på njurtransplantation är en i detta sammanhang homogen grupp, som dels har erfarenhet av en livshotande sjukdom med behov av livsuppehållande behandling, dels befinner sig i situationen att de väntar på organ för transplantation. Man kan förvänta sig att de har en insikt och erfarenhet som gör det lättare för dem att tänka sig in i situationen att ta emot organ eller vävnader från djur. Därför har vi också vänt oss till alla svårt njursjuka i Sverige
268 Kommitténs undersökning: Transplantation från djur till människa...SOU 1999:120
mellan 18 och 75 år gamla och som väntade på njurtransplantation våren 1998, totalt 460 patienter (väntelistegruppen).
Studien genomfördes med hjälp av en skriftlig enkät med strukturerade svarsalternativ. Enkäten och ett informationsbrev skickades per post och besvarades anonymt. Svarsfrekvensen är 60 % bland allmänheten och 87 % i väntelistegruppen. Vi bedömer de svarande vara representativa för respektive undersökningsgrupp.
14.3 Resultat
14.3.1 Inget massivt motstånd
Denna undersökning visar att det inte finns något massivt motstånd att ta emot levande biologiskt material från djur för transplantation, under förutsättning att resultat och smittrisker är desamma som vid transplantation från människa. Detta gäller även om man antar att alla som inte svarat på enkäten vore negativt inställda. Bland allmänheten är 60 % positiva till transplantation av en njure från djur och i väntelistegruppen är 66 % positiva. Motsvarande siffror gällande inställningen till transplantation av hjärta från djur är 60 % respektive 70 %.
14.3.2 Väntelistegruppen positiv i högre utsträckning än allmänheten
Patienter som väntar på njurtransplantation är i högre utsträckning positivt inställda till att ta emot levande biologiskt material från djur för transplantationsändamål än allmänheten. Skillnaden mellan grupperna är dock inte alltid så stor. Den tydligaste skillnaden framstår gällande inställning till hjärttransplantation då organ från människa helt saknas, där andelen positiva bland allmänheten är 61 % jämfört med väntelistegruppen där andelen positiva är 73 %.
14.3.3 Inställningen till transplantation från djur påverkas endast i liten omfattning av en livshotande situation
Allmänheten är inte påtagligt mer benägen att acceptera xenotransplantation i ett livshotande läge än vid allvarlig njursjukdom då det finns
SOU 1999:120Kommitténs undersökning: Transplantation från djur till människa... 269
behandlingsalternativ i form av dialys. Hos väntelistegruppen finns däremot en klar tendens till större acceptans i ett livshotande läge.
Man kan förvänta sig att andelen positivt inställda till transplantation från djur skulle vara betydligt större om det saknas behandlingsalternativ. För att få ett svar på om det förhåller sig så jämförde vi inställningen till att bli transplanterad med njure respektive hjärta i två situationer, dels då det inför hjärttransplantation fanns ett möjligt alternativ att få ett hjärta från människa, dels då detta alternativ saknades. De skillnader vi fann var dock inte så stora och inte heller så framträdande på den sistnämnda frågan som förväntat.
En förklaring kan vara att de som är negativa till xenotransplantation inte ens under pressade omständigheter blir mer intresserade av transplantation från djur. Det kan också vara så att man har svårt att överhuvudtaget tänka sig in i situationen. Kanske är det ett uttryck för hjärtats symbolvärde som säte för själen och förknippat med smärta och kärlek och att resultatet blivit annorlunda om njurtransplantation ställts mot t.ex. en livsnödvändig levertransplantation.
Resultatet beträffande väntelistegruppen kan kanske förklaras av att de har lättare att identifiera sig med
problematiken.
Om hjärt- och
leversjuka hade tillfrågats kanske skillnaderna hade blivit ännu tydligare, eftersom dessa patienter i praktiken är mera utsatta än njursjuka.
14.3.4 Osäkerhet föder osäkerhet och negativ inställning
Om man ställs inför en större osäkerhet gällande resultat och smittrisk vid transplantation från djur än vid transplantation från människa, ändras inställningen både hos allmänheten och väntelistegruppen på ett markant sätt. Det gäller både för njurtransplantation och för hjärttransplantation och ändringen är likartad i de båda grupperna. Den positiva inställningen minskar drastiskt till 16 % i båda grupperna och i synnerhet antalet negativa men även antalet osäkra ökar i båda grupperna. Det är inte förvånansvärt att acceptansen för transplantation från djur minskar om det finns en påtaglig risk för smittspridning eller sämre resultat. Grupperna följs väl åt i sin reaktion på den ändrade frågeställningen.
14.3.5 Hög acceptans för celler, vävnad och forskning
Både allmänheten och väntelistegruppen är i högre utsträckning positivt inställda till att ta emot celler och vävnad från djur än hela organ som njure och hjärta. Bland allmänheten är 76 % respektive 73 % positivt
270 Kommitténs undersökning: Transplantation från djur till människa...SOU 1999:120
inställda till transplantation av celler vid diabetes respektive Parkinsons sjukdom. Motsvarande siffror för väntelistegruppen är över 80 %. Ett organ är större än enstaka celler och vävnad och kan kanske upplevas som ett större ”intrång” i ens kropp. Å andra sidan är det ”väldefinierat” och man vet exakt var det sitter, vilket skulle kunna skapa en viss trygghet. Ett antal celler kan upplevas som mera diffust och odefinierbart men är å andra sidan mindre. Liknande tankegångar framkommer hos de patienter som transplanterats på Huddinge sjukhus med cellöar från grisfoster. I vår undersökning visar det sig att man är lika positivt inställd till transplantation av levande celler som till transplantation av hjärtklaffar. Det senare är en etablerad behandling där materialet inte innehåller levande celler.
Alternativ med större osäkerhet om resultat och smittrisk har inte tagits upp vid celltransplantation såsom vid frågorna om njure och hjärta. Tendensen i svarsmönstret är densamma gällande inställningen till celler från djur vid diabetes och Parkinsons sjukdom som vid hjärtklaffar. I frågan om hjärtklaffar framhåller vi att man ”sedan länge använt hjärtklaffar från gris”, och de svarande kan därför eventuellt ha dragit slutsatsen att problemen är lösta. Detta talar möjligen för att man skulle ha besvarat frågan om celler och vävnad utifrån att riskerna inte finns. Å andra sidan har man dels i ett medföljande informationsbrev, dels i andra frågor konfronterats med osäkerhet om resultat och smittrisker och har alltså haft möjlighet att väga in det när man svarat på frågan. Dessutom kommer frågan om hjärtklaffar efter de båda frågorna om celltransplantation.
Inställningen till fortsatt forskning kring xenotransplantion är positiv i båda undersökningsgrupperna. Bland allmänheten är 80 % positiva och i väntelistegruppen 90 %. Detta talar för att det finns en grupp individer som ställer sig negativa eller osäkra till att själva ta emot biologiskt material för transplantation från djur men ändå är positivt inställda till att forskning bedrivs på detta område.
Psykologiska, sociala och kulturella aspekter 271
15 Psykologiska, sociala och kulturella aspekter
Transplantationsverksamheten ställer många frågor med existentiell bäring på sin spets, t.ex. hur vi definierar död, vad döden betyder, vad som karakteriserar mänsklig identitet, gränserna mellan individer och mellan arter, skillnaden mellan natur och kultur, vilket slags biomedicinsk vetenskap som vårt samhälle bör utveckla. Därmed blir den ett emotionellt laddat område som väcker positiva eller negativa känslor och inte minst ambivalens.
I attitydundersökningar visar det sig att villigheten att ta emot organ från andra är större än att donera egna organ. I Sverige anger ca 85 % av allmänheten att de skulle vilja ta emot organ om detta skulle rädda livet, medan 60-70 % kan tänka sig att ge organ efter döden. Detta återspeglar mycket väl vårt förhållningssätt till döden: vi har en stark livsdrift som gör att vi vill undvika döden och som samtidigt försvårar föreställningen om att vi ändå till slut kommer att dö (och därmed kan donera organ). På grund av organbristen har intresset mest fokuserat bakgrunden till människors attityder till att donera organ och i lägre grad inställningen till att ta emot organ och vävnad. Det finns emellertid uppgifter om transplanterade patienters fantasier om att inlemma personlighetsdrag hos donatorn genom organet och många patienter är angelägna om att få veta kön och ålder hos givaren, vilket antyder att organets ursprung inte är betydelselöst för mottagaren. I populärkulturen förekommer också spekulationer och fantasier om vad som kan hända med transplanterade patienter. Som framgår av litteraturgenomgången i kapitel 13 finns en större tveksamhet att ta emot djurorgan än organ från människa. Orsakerna till detta har inte penetrerats djupare i de refererade studierna, men i några fall har etiska eller religiösa skäl uppgivits och i vissa fall betänkligheter angående funktionen.
I de svenska studier som refereras till nedan har man försökt att mera inträngande belysa människors föreställningar och reaktioner inför att ta emot bl.a. organ från djur. I enkät- och intervjustudier av Sanner om människors attityder till att ta emot transplantat av olika ursprung framgick att allmänheten helst ville ta emot organ från anhöriga, i andra hand från avlidna människor, i tredje hand konstgjorda organ och i sista
272 Psykologiska, sociala och kulturella aspekter SOU 1999:120
hand djurorgan (Sanner 1998). Det visade sig dock att de som först varit negativa eller tveksamma till att ta emot vissa typer av organ oftast ändrade inställning, sedan de funderat mera ingående på den situation som skulle föreligga om en transplantation blev aktuell (Sanner 1999). Man kommenterade att det viktigaste var att få överleva. Det framgår av studien att det finns en mångfald reaktioner av mycket varierande slag inför att ta emot "nya" organ i kroppen och sju typiska reaktionsmönster identifierades. I dessa ingår även reaktioner mot egen organdonation, eftersom det finns en kongruens i motiv och reaktioner i samband med att ta emot organ och att ge.
Fyra av dessa reaktionsmönster omfattades av personer som kunde tänka sig att ta emot organ från både djur och människor, medan tre mönster karakteriserade dem som tog avstånd från transplantation med djurorgan och i viss mån även mänskliga organ.
Ett av reaktionsmönstren betecknades av blandade känslor mot att ta emot organ från djur och människor även om den slutliga inställningen var positiv till transplantation. Olustkänslorna var inte påfallande starka utan hade ofta karaktären av initialreaktioner medan man funderade igenom saken. Det fanns således en viss ambivalens beroende på en samtidig vilja att leva vidare och en vag känsla av att personlighet, beteende eller utseende skulle påverkas på ett oförutsebart sätt av transplantatet. Helst ville man få organ från sina närmaste om det skulle bli aktuellt. Det kunde också finnas en känsla av äckel att ha någon annans "intima ägodelar" eller något förknippat med mat inuti sin kropp. Sådan avsmak kunde inbegripa associationer till kannibalism när det gällde mänskliga organ och då föredrogs djurorgan. I denna grupp kunde man tänka sig att donera egna organ men föredrog att göra det till nära anhöriga. De organ som var svårast att tänka sig att ta emot var hjärtat, som upplevdes som mest laddat med personlighet.
Ett annat reaktionsmönster fokuserade kroppsbilden och hur förändringar av själva kroppen skulle upplevas om flera organ byttes ut och kanske ersattes av organ från både människor och djur och även artificiella organ. Skulle man känna igen sig själv? Skulle det påverka ens uppfattning om vem man var? Betoningen här ligger på störning av en välbalanserad helhet och en känsla av att varje modifiering av denna skulle kräva arbete för anpassning till en ny kroppssammansättning. Det fanns också en rädsla för att människor skulle bli oigenkännliga i en alltmer science-fictionliknande värld. Denna grupp var positiv till att donera egna organ.
Mot dessa reaktionsmönster kontrasterade det som innebar acceptans av alla typer av transplantat. Kroppen uppfattades som en maskin där delarna vid behov lätt kunde bytas ut. Det enda bekymret gällde funktionen och eventuella smittrisker. Själen, personligheten eller jaget
Psykologiska, sociala och kulturella aspekter 273
ansågs inte knutna till organ som hjärta, njure, lever och dylikt utan snarare till hjärnan. Människor med denna uppfattning fann det naturligt att kroppen kunde repareras med en rad olika material och att detta inte påverkade individen i grunden. De hade inte heller några som helst betänkligheter att själva ställa sin kropp till förfogande genom att donera organ och vävnad både i livstiden och efter döden.
Samma vilja som i den ovannämnda grupperingen att ta emot vad som erbjöds för att rädda livet karakteriserade ytterligare ett reaktionsmönster. En skillnad här var emellertid att personer med dessa reaktioner inte kunde tänka sig att donera någonting från den egna kroppen, uppenbarligen på grund av stark dödsångest som omöjliggjorde ingrepp i kroppen efter döden. Att just dessa skulle vara beredda att byta kroppsdelar så fort dessa inte fungerade är logiskt då de var inställda på att överleva till varje pris.
De tre följande reaktionsmönstren innebar totalt avståndstagande när det gällde att ta emot organ från djur och i extrema fall även från människor. De personer som reagerade enligt det första av dessa mönster ansåg att transplantationer strider mot naturens och Guds lagar. Att bryta artgränser uppfattades som helt oacceptabelt och skulle skapa varelser som varken vore djur eller människor. Detta skulle resultera i kaos och katastrof, dvs. naturens hämnd. Denna reaktion illustrerar att kunskap och vetenskapliga experiment uppfattas som farliga, vilket är välkänt i mytologin, t.ex. i myterna om Adam och Eva, Prometheus, Faust och doktor Frankenstein. Följdriktigt tog denna grupp också avstånd från att donera sina egna organ.
I den andra principiellt negativa grupperingen hade man en förvissning om att mottagarens identitet påverkas av givaren, om man får ett organ från en människa eller i ännu högre grad från ett djur. Personlighet, beteende eller utseende skulle således kunna förändras och inte längre motsvara mottagarens tidigare karakteristika. Detta uppfattades som alltför riskabelt att utsätta sig för. Att donera de egna organen skulle innebära samma risk att bli en del av en annan individ. Jämfört med den förra gruppen betonas här påverkan på den personliga identiteten och vilka förändringar detta skulle innebära för en speciell individ, medan den förra gruppen fokuserar naturen i vid mening.
Slutligen utkristalliserades ett reaktionsmönster hos vissa personer som tog avstånd från transplantation inte av principiella skäl utan egentligen av praktiska. De hänvisade till att transplantation är onödigt eftersom de uppfattade reinkarnationen som en realitet. I deras version av reinkarnation var döden inte slutet utan endast en gräns mot ett nytt liv i denna värld, dit man skulle återfödas högst konkret. Organdonation accepterades inte, eftersom varje molekyl i kroppen måste finnas med i nästa existens. Denna livsåskådning överensstämmer inte med någon
274 Psykologiska, sociala och kulturella aspekter SOU 1999:120
etablerad religion eller världssyn utan är en blandning av olika element som inkluderar både önsketänkande och kvasivetenskapliga idéer. En tolkning av detta reaktionsmönster skulle vara att det finns andra djupliggande bevekelsegrunder bakom denna manifesta uppfattning, sannolikt försvar mot dödsångest.
Om dessa sju reaktionsmönster är uttömmande eller om det finns ytterligare sådana går inte att bestämma utifrån denna studie, inte heller hur dessa sju fördelar sig över befolkningen. De tre reaktionsmönster som redovisades sist torde emellertid representeras av en minoritet.
Sammanfattningsvis kan huvuddragen i reaktionsmönstren sägas vara baserade på identitetsuppfattningar, livsåskådningsinriktningar, rädsla för kaos samt dödsångest. Flertalet av dem kan också aktiveras i samband med andra medicinska behandlingar.
I studien visade det sig att de personer som hade föreställningar om att kunna bli påverkade av transplantatet hade mycket oklara idéer om hur detta skulle gå till. Det var något man inte reflekterade över utan tog som en självklarhet att så kunde ske. Sannolikt har dessa föreställningar flera orsaker. En faktor tycks vara den vardagliga iakttagelsen att en blandning av ämnen vanligtvis visar spår av alla beståndsdelar, och ju större eller viktigare substansen är desto större inflytande har den på resultatet av blandningen. (Detta tycks vara en orsak till att just hjärtat betraktas som så speciellt i transplantationssammanhang, både därför att det är symboliskt laddat med känslor och personlighet och därför att det upplevs som det livsavgörande organet.) Denna faktor representerar ett analogitänkande som utgör ett grundläggande drag i vårt vardagsresonemang och är ett rationellt sätt att tänka, även om analogierna ibland visar sig falska. Tankegångarna här innebär implicit att delar av kroppen uppfattas som utsnitt av helheten och alltså också uttrycker varelsen i sin helhet.
En alternativ eller ytterligare förklaringsfaktor kan vara magiskt tänkande. Drag av magiskt tänkande är vanligt även i vår högteknologiska kultur och existerar mer eller mindre under ytan av vårt "vetenskapliga" tänkande och resonerande. Vidskepelse är ett exempel. Vi är i allmänhet inte medvetna om detta, och det kan till och med kontrastera mot våra uttalade uppfattningar men ändå påverka vårt beteende. När det gäller organtransplantation som är en konkret form av inkorporering, är associationen till mat (oral inkorporering) närliggande.Tron på att "man är vad man äter" i betydelsen att man övertar den intagna födans karakteristika, är inte ovanlig. Detta har samma intuitiva appeal som i analogitänkandet beskrivet ovan. Men det kan också vara ett exempel på magiskt tänkande och "lagen om smitta". Denna lag innebär att saker som en gång haft kontakt med varandra eller hört ihop kan påverka varandra genom överföring av egenskaper via en
Psykologiska, sociala och kulturella aspekter 275
särskild "essens". Sådan besmittelse kvarstår efter det den fysiska kontakten upphört. Regeln är "en gång i kontakt, alltid i kontakt". Överförd essens kan förmedla effekter antingen i sitt ursprung eller i sin mottagare. Det är förståeligt att tanken på att inkorporera organ från en människa eller ett djur kan väcka samma reaktioner och associationer. Även i detta magiska tänkande uppfattas delarna som representativa för helheten.
De informanter som reagerade på förändringar i kroppsuppfattningen hänvisade också till identitetsförändringar men på ett annat plan. Kroppen är basen för vår identitetsutveckling genom att den avgränsar oss från andra människor och från omgivningen, samtidigt som den är utgångspunkt för beröring och kontakt med omvärlden. Kroppsuppfattningen är grundläggande i människors identitetsupplevelse och varje förändring av kroppen bearbetas mentalt. Detta sker fortlöpande under livsloppet och utan att vi egentligen medvetandegör det annat än vid vissa kritiska tillfällen eller perioder som pubertet, graviditet och klimakterium. I samband med sjukdom, skada eller stympning kan kroppsliga förändringar kräva avsevärda ansträngningar för att inlemmas i en individs jaguppfattning och kroppsbild, som därvid modifieras. Att ta emot nya organ ligger i linje med detta.
Sanners studier beskriver reaktioner hos människor som inte själva ställts inför den situation där transplantation aktualiseras. I de enkätundersökningar som kommittén gjort av allmänheten och svårt njursjuka patienter som accepterat transplantation och står på väntelista för denna åtgärd, har vi kunnat jämföra inställningen hos dessa grupperingar (se bilaga 4-11). Det visar sig att patientgruppen i något högre grad än allmänheten är positiv till att ta emot djurorgan i ett livshotande läge om det inte finns något mänskligt organ att få. Både allmänhet och transplantationskandidater visade större tveksamhet, om det var större risk för smitta och sämre resultat med ett djurtransplantat än med ett mänskligt, men även här var transplantationskandidaterna oftare positiva. Detta kan tolkas som att om människor hamnar i en sådan livssituation - kronisk sjukdom med extrem bundenhet till tidskrävande behandling samt minskad livskvalitet - så stärks viljan att ta vissa risker för att om möjligt förbättra livet.
Slutligen vet vi också något om patienter som faktiskt tagit emot vävnad från djur genom Lundins studier (Lundin 1999). Tio patienter med diabetes som fått insulinproducerande celler från gris intervjuades om sina upplevelser av detta. Ursprungsdjuren var inte transgena, men frågor om genmodifiering och genetik berördes. Ingen av patienterna hade fungerande transplantat. De hade informerats om att de transplanterade cellerna hade stötts av, men hade svårt att veta vad detta innebar och om det fortfarande fanns något "grisaktigt" kvar i deras kropp och i så fall
276 Psykologiska, sociala och kulturella aspekter SOU 1999:120
var detta fanns. Att cellerna inte kunde avgränsas och därmed inte heller kontrolleras kunde upplevas som en osäkerhet. Avgränsade organ som en transplanterad njure uppfattades som säkrare genom att vara mera konkret samtidigt som ett så stort organ också upplevdes som ett större intrång i kroppen. Dessa patienter hade dock - i den mån de var transplanterade - njure från en människa. I kommitténs studie var både patient- och allmänhetsgruppen oftare positiv till att ta emot celler än organ från djur. Detta kan tolkas i termer av "blandningsanalogin" som diskuterats ovan, dvs. att det som uppfattas som litet tros vara mindre betydelsefullt och därför få mindre effekt på resultatet av blandningen. Bland de celltransplanterade patienterna kom emellertid en osäkerhetsdimension in som baserades på att man inte visste om cellerna fortfarande kunde påverka kroppen eller inte. Känslan av att griscellerna kunde utlösa okända sjukdomar bäddade för en otrygghet inför själva kroppen och vad som doldes i denna.
Många av de reaktioner som allmänheten beskrev i Sanners studie återfinns i dessa patienters kommentarer. I det antropologiska perspektiv, som var tolkningsram för Lundins studie, fokuserades frågan om natur och kultur samt gränsområdet och övergången däremellan, dvs. förskjutningar mellan vad som ses som naturligt respektive onaturligt. Patienterna i denna studie såg den genetiska likheten mellan gris och människa som en styrka när det gällde transplantationer och ansåg också att genmodifiering ytterligare bidrog till att sammanföra det av naturen närliggande. Samtidigt väcktes obehag av tanken på alltför stor likhet med det djur man utnyttjar för människans överlevnad. Får man avliva ett djur som har blivit "nästan mänskligt", genetiskt sett? En mångfacetterad ambivalens i relation till de risker och möjligheter som är förknippade med genteknologi präglade patienternas förhållningssätt.
Lundin drar slutsatsen att patienter som har genomgått xenotransplantation förändrar sitt perspektiv. Från att ha sett djurorgan och genmodifierade organismer som något onaturligt tolkar de till slut dessa som något eftersträvansvärt som leder till hälsa och till "naturligt liv", varvid döden blir något onödigt och närmast onaturligt. Denna förmåga till nytolkningar är ett av kännetecknen i vår kultur. I dagens biosamhälle krävs speciell flexibilitet, där till synes fasta gränser - mellan människor, mellan arter - flyttas eller suddas ut genom fortgående kulturella överenskommelser om vad som är "en äkta och naturlig människa". Vissa informanter i Sanners studie visade också en medvetenhet om att attityder förändras och att behandlingsmetoder, som tidigare betecknats som onaturliga, blir vedertagen behandling. De hänvisade till att när en företeelse blev "vanlig" eller allmänt accepterad skulle deras egen inställning anpassa sig till detta, även om de just nu kände tveksamhet inför fenomenet xenotransplantation.
Etiska principer 289
genereras. Den praktiska nyttan innebär t.ex. att diagnostik, behandling, vård och uppföljning blir bättre (MFR-rapport 2 1996).
Xenotransplantationsverksamheten skulle i framtiden kunna tillfredsställa ett vitalt behov genom att göra det möjligt att ersätta skadad vävnad hos många patienter med livshotande och kroniska sjukdomar. Därmed skulle tekniken på längre sikt kunna tillfredställa behov och åstadkomma nytta för prioriterade patientgrupper. I förarbetena till prioriteringsbestämmelserna i HSL används ordet ”behov” i betydelsen hälsorelaterat och livskvalitetsrelaterat behov, som i sin tur är kopplat till nytta för den enskilde individen. Vi har valt att precisera principen om att man bör göra gott som att tillgodose ett kunskapskrav relaterat till sådana behov.
Formuleringen blir här sålunda:
Man bör utveckla områden där det finns stor potential att vinna ny kunskap som gör det möjligt att på sikt tillgodose starka hälsorelaterade behov.
Vi menar att denna princip väger tungt eftersom kunskapen har ett värde i sig och på grund av styrkan i behoven hos de patienter som är berörda. Många av dessa patienter skulle kunna få bot och lindring om xenotransplantation utvecklades till en effektiv behandlingsmetod. De tillhör dessutom en prioriterad grupp enligt HSL. Xenotransplantation öppnar också möjligheter till nya och bättre behandlingar som även kan vara till nytta för andra än de som nu står på väntelistan för transplantation. Möjligheten att vinna kunskap och tillgodose behov måste dock ställas i relation till risken att åstadkomma skada.
17.2.3 Inte skada
En annan grundläggande princip i forskning och vård är principen att inte utsätta andra för skada. Respekten för försökspersonernas eller patienternas värderingar måste vara utgångspunkten. Den som riskerar att drabbas av skadan är också den som ytterst bör få värdera den.
De som berörs av risken att bli skadade är i första hand patienterna, men också närstående, sjukvårdspersonal och allmänhet. De kan alla löpa risk att utsättas för en överföring av smittämnen.
Vilken risk man är beredd att ta beror på hur man värderar skadan. Bedöms den riskerade skadan stor, lägger man sig på en hög säkerhetsnivå för att uppnå en viss fördel/nytta. Bedöms den riskerade skadan vara liten, kan man lägga sig på en lägre säkerhetsnivå för att få vissa fördelar/uppnå viss nytta. Det har också betydelse om skadan drabbar
290 Etiska principer SOU 1999:120
den som skördar vinsten eller om den drabbar tredje part, liksom om många drabbas även om skadan är liten. Resonemanget påverkas givetvis också av om det finns kunskapsluckor som gör bedömningen av skadan mer eller mindre osäker.
En tillämpning av principen att inte skada innebär att man iakttar försiktighet och förebygger risker för skada. Här anser kommittén att den s.k. försiktighetsprincipen kan användas. Denna princip åberopas också i Nuffield-rapporten.
Försiktighetsprincipen beskrivs sedan drygt 20 år i konventioner och andra internationella dokument inom miljöområdet (jfr betänkandet Miljöbalken En skärpt och samordnad miljölagstiftning för en hållbar utveckling, SOU 1996:103, s. 239). Försiktighetsprincipen kan definieras på olika sätt beroende på i vilket sammanhang den används.
Dessa tankar kommer också till uttryck i Genteknikberedningens betänkande Genteknik - en utmaning, SOU 1992:82. Det talas där om naturvårdsdoktrinen. Enligt denna bör man förhindra allvarliga och irreversibla rubbningar i de naturliga ekosystemens grundläggande funktioner (jfr betänkandet s. 101).
I Miljöbalksutredningen menar man att det gemensamma syftet torde vara att förebygga skador och olägenheter. Försiktighetsprincipen tillämpad i miljösammanhang handlar då inte bara om skador och olägenheter utan även om risker för att skador och olägenheter skall uppstå. Utredningen anför följande:
”Det finns emellertid fall där vetenskapen ännu inte har kommit så långt
att sambandet mellan en åtgärd eller verksamhet och olägenheter eller skador på människors hälsa och miljö kan bevisas, även om ett orsakssamband kan antas föreligga. Den försiktige agerar även i dessa fall så att risken för skada eller olägenhet förebyggs eller i vart fall begränsas”.
Slutligen framhålls också att bristen på bevis för ett orsakssamband inte befriar utövaren från att vidta åtgärder ”som skäligen kan krävas”.
17.2.4 Försiktighetsprincipen
Försiktighetsprincipen kan formuleras och preciseras på flera sätt. Valet av formulering kan få olika konsekvenser, bl.a. för de åtgärder som bör vidtas i forskningsfasen och kraven på kontroll och uppfölj-
Etiska principer 291
ning av försökspersoner och patienter. Kommittén har valt att utgå från följande formuleringar:
Man bör inte utsätta någon för mer än minimal risk för skada.
Man bör inte ta mer än en minimal risk att starta skadliga och irreversibla processer.
Det kan tyckas så självklart att inte utsätta någon för skada att det inte skall behöva sägas. Om man talar om att inte utsätta någon för risk för
skada, så har man skärpt tonen ytterligare. Men det är svårt, för att inte
säga omöjligt, att garantera total riskfrihet utan att utvecklingen avstannar inom många områden. Det finns situationer där man strävar efter att inte utsätta någon för mer än minimal risk för skada.
Om vi ser frågan i ett miljöperspektiv i stället för ett personperspektiv, även om dessa perspektiv i viss mån sammanfaller, så kan man diskutera i termer av att inte starta skadliga och irreversibla processer t.ex. epidemier, eller att inte riskera att starta skadliga och irreversibla processer. Man kan tillämpa samma resonemang som ovan, och därför väljer vi att uttrycka det som att man inte bör ta mer än en minimal risk att starta skadliga och irreversibla processer.
Detta innebär också att man vidtar åtgärder för att förebygga risk för skada på person och uppkomst av skadliga och irreversibla processer.
Begreppet ”minimal risk” kan definieras på flera sätt. Det kan vara lämpligt att utgå från vad som sagts när det gäller forskning på barn, eftersom de ofta företräds av någon annan när det gäller informerat samtycke och man därmed är extra varsam med vad de får utsättas för. Nicholson (ed) hänvisar i sin bok ”Medical Research with Children” 1986 s. 104, bl.a. till en amerikansk definition som ursprungligen kommer från en rapport ”Research involving children” (av US National Comission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research). I denna amerikanska rapport definieras begreppet minimal risk sålunda:
”sannolikheten och storleken av fysisk eller psykisk skada som normalt möter en i det dagliga livet, eller i den rutinmässiga medicinska eller psykologiska undersökningen av friska barn”1
1”the probability and magnitude of physical or psychological harm that is normally encountered in the daily lives, or in the routine medical or pshycological examination of healthy children”
292 Etiska principer SOU 1999:120
I rapporten redovisar man ytterligare två kategorier av risk, vilka framgår av tabellen nedan (Nicholson 1986, s. 119).
Amerikansk definition av risk gällande forskning på barn
Minimal risk Mindre ökning över minimal risk
Större än mindre ökning över minimal risk
Risk för död
mindre än 1 per million
1 till 100 per million
större än 100 per million
Risk för allvarlig komplikation 2
mindre än 10 per million
10 till 1000 per million
större än 1000 per million
Risk för lindrig komplikation 3
mindre än 1 per tusen
1 till 100 per tusen
större än 100 per tusen
Tabellen uppfattas som en tankemodell som det är problematiskt att tillämpa i praktiken. Kommittén ger framöver i betänkandet förslag om hur riskerna kan minimeras. Kommittén vill framhålla att målet är att hålla sig inom minimal risk för andra än patienten, dvs. för nära kontakter och allmänheten. Beträffande patienten måste man vara beredd att acceptera en större risk med hänsyn till grundsjukdomen. Man godtar en annan försiktighetsnivå, eftersom patienten är den som kan få nytta av xenotransplantation och bereds möjlighet att ge sitt informerade samtycke.
17.3 Etiska principer för särskilda situationer
17.3.1 Självbestämmande och informerat samtycke
Principen om självbestämmande är relevant vad gäller xenotransplantation i den kliniska forskningsfasen, där frågor om informerat samtycke aktualiseras.
2”Risk of major complication”3”Risk of minor complication”
Etiska principer 293
En huvudidé i autonomiprincipen är (Hermerén 1996 s. 143):
”Var och en som berörs av konsekvenserna av ett beslut bör själv få vara med och påverka detta beslut; och om A är den ende som berörs av beslutet, bör A ensam få avgöra det”
Respekt för självbestämmandet innebär en rätt för patienten att avstå från att ingå i ett visst forskningsprojekt, eller att avbryta sitt deltagande (Helsingforsdeklarationen). Upplysningar om denna rättighet föregår det informerade samtycket. Det har framförts att rätten att avbryta deltagandet i forskningsprojekt måste ändras när det gäller xenotransplantation och att uppföljning och restriktioner måste bli legalt och formellt bindande (Welin 1999). Federala riktlinjer i USA från 1996 (f.n. under omarbetning) indikerar också att uppföljning och provtagning av patienten bör vara livslång. Skälet till dessa förslag är den eventuella risken för överföring av smitta till tredje man. De smittämnen som kan vara aktuella i sammanhanget kan ligga latenta i många år, och det finns således ett behov av långvarig uppföljning och kontroll av patienten.
Det kan med andra ord bli ett problem att tillämpa den i Helsingforsdeklarationen uttalade rätten att avbryta sitt deltagande i ett forskningsprojekt. Därför blir rätten till självbestämmande relevant i denna diskussion.
Det finns ytterligare skäl till att principen om självbestämmande blir relevant i detta sammanhang. Det kan nämligen diskuteras huruvida ett informerat samtycke skall lämnas även av andra berörda än patienten t.ex. av närstående. Samtycket kan avse dels xenotransplantationen som sådan, dels eventuell uppföljning för egen del. Om närstående med utgångspunkt från sitt självbestämmande motsätter sig uppföljning, vems självbestämmande väger då tyngst, patientens eller den närståendes?
17.3.2 Integritet samt uppföljning och kontroll
Värnandet om en persons integritet innebär ett skydd av dennes rätt till privatliv samt rätt till respekt för sina åsikter, önskningar och värderingar. På så sätt blir integritetsprincipen relevant genom att inte bara de som deltar i forskning om xenotransplantation utan också närstående, sjukvårdspersonal och personal som tar hand om djuren kan få sin personliga integritet kränkt. Det kan ske t.ex. genom att de skall/bör/anmodas/förväntas delta i olika former av uppföljning och kontroll, där det kan bli aktuellt att t.ex. lämna blodprov eller känsliga personuppgifter, som behöver dokumenteras i olika register eller arkiveras.
294 Etiska principer SOU 1999:120
Integritetsprincipen kan också gälla den kroppsliga eller psykiska integriteten. Om man menar att kroppen är en helhet, så kan vissa människor kanske uppfatta det som en kränkning av kroppens integritet (helhet) att transplantera organ, vävnad eller celler från djur eller i ett ännu vidare perspektiv kanske en kränkning av människan som art. Kränkningen av patientens psykiska integritet skulle då exempelvis kunna bestå i att de utsätts för nedsättande kommentarer på grund av att de har organ eller vävnad från djur i sin kropp.
17.3.3 Rättvisa och patienturval
I en eventuell behandlingsfas kan rättviseprincipen bli relevant i ett samhällsperspektiv avseende fördelning av sjukvårdsresurser. Principen gör sig också gällande avseende den enskilde patienten och ställningstagandet till huruvida denna patient skall erbjudas allo- eller xenotransplantation.
17.3.4 Avslutande synpunkter
Kommittén har kommit fram till en etisk plattform med stöd av bl. a. nationella och internationella dokument. Kommittén anser att både kunskapskravet relaterat till behovsprincipen och principen att inte skada, tillämpad som en försiktighetsprincip, bör läggas till grund för våra fortsatta överväganden och ställningstaganden till xenotransplantation.
De principer som har diskuterats behöver kompletteras med ytterligare principer för att täcka vissa särskilda situationer som kan medföra etiska konflikter. Dessa är t.ex. principerna om självbestämmande, integritet och rättvisa. Dessa principer är bl.a. relevanta när det kommer till överväganden och ställningstaganden avseende informerat samtycke, uppföljning, kontroll, registrering och arkivering samt patienturval.
En sammanvägning måste göras där man med utgångspunkt från ett öppet redovisat kunskapsunderlag och värdepremisser gör en helhetsbedömning och tar ställning till vilket alternativ som totalt sett är att föredra. Härvid spelar risk/nyttabedömningen grundad på de tidigare angivna principerna en central roll.
Det kan bli en konflikt mellan kravet att göra gott (tolkad som ett krav att ta fram nya kunskaper) och kravet att inte skada - om nya kunskaper inte kan tas fram utan att patienter och andra försöksdeltagare riskerar skada. Principerna måste då rangordnas eller en avvägning ske mellan intressen i konflikt med varandra.
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 297
18 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse för ställningstagandet
18.1 Behov, möjligheter och alternativ
18.1.1 Bristen på organ och annat humanbiologiskt material
Kommitténs bedömning: Den nuvarande bristen på organ och annat
biologiskt material för transplantation innebär att behov hos prioriterade patientgrupper med livshotande och svåra kroniska sjukdomar inte kan tillgodoses. Ytterligare åtgärder bör vidtas för att öka antalet donatorer. Även om alla tillgängliga donatorer tas till vara kommer inte hela behovet av organ, vävnader och celler att kunna täckas.
Som framgår av redogörelsen för den nuvarande transplantationsverksamheten utgör transplantation i dag en framgångsrik behandlingsmetod för att rädda livet på och förbättra livskvalitén för patienter med bristande organfunktion avseende t.ex. hjärta, njure, lever och lunga (se avsnitt 4.1). Det stora problemet i dagens situation är den bristande tillgången på organ och annat biologiskt material för transplantation. Denna brist medför att många patienter inte får den behandling som de är i behov av, vilket i sin tur leder till att patienter avlider i väntan på en lämplig donator eller tvingas leva med väsentligt sämre livskvalitet än vad som hade varit fallet om de hade kunnat transplanteras. Gapet mellan antalet tillgängliga donatorer och antalet patienter på väntelistan för transplantation har också ökat under senare år, trots att stora ansträngningar har gjorts och kontinuerligt görs för att få fler donatorer, t.ex. genom förbättrade rutiner, informationskampanjer och större benägenhet att godta äldre donatorer. Nya behandlingsmetoder som t.ex. celltransplantation mot folksjukdomar som diabetes eller mot neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons sjukdom har till följd av
298 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
den nuvarande bristsituationen inte heller kunnat utvecklas i den utsträckning som annars torde ha varit möjligt.
Det är i det sammanhanget som olika alternativa vägar att möta behoven måste prövas. Xenotransplantation är ett alternativ. Dessutom måste möjligheterna att undanröja orsakerna till eller fördröja den sjukdomsprocess som leder till bristande organfunktion genom preventiv medicin och andra behandlingsmetoder än transplantation övervägas. Andra alternativ vars relevans och potential också måste bedömas i relation till xenotransplantation är olika åtgärder för att öka antalet donatorer, användning av konstgjorda organ och odling av organ och vävnad från embryonala stamceller ("tissue engineering").
18.1.2 Xenotransplantation som behandlingsalternativ och komplement
Kommitténs bedömning: Om xenotransplantation kan etableras som
en kompletterande behandlingsform till allotransplantation, utan att det föreligger annat än acceptabla smittrisker, skulle detta innebära ökade möjligheter att komma till rätta med den nuvarande bristsituationen. Det skulle dessutom kunna innebära större möjligheter att utveckla behandlingsmetoder för nya patientgrupper. Detta talar i så fall för att möjligheterna med xenotransplantation tas till vara och att den potentiella nyttan vägs mot de hinder och risker som kan förutses.
Xenotransplantation är som framgått en ny medicinsk teknologi som ännu befinner sig på forskningsstadiet. Fortfarande kvarstår många frågetecken kring såväl immunologiska och fysiologiska hinder som risker för smittöverföring. Det är också en verksamhet som väcker komplexa frågor om vårt förhållande till djuren och vår uppfattning om oss själva som människor. En bedömning av xenotransplantation kan med andra ord inte inskränkas till att gälla rent medicinska faktorer. Etiska, psykologiska, sociala och kulturella implikationer måste också beaktas vid vårt ställningstagande. Med reservation för vad bedömningen av dessa skilda faktorer kan leda till ligger potentialen i en utveckling av xenotransplantation just i att det ger förutsättningar att lösa den nuvarande bristen på organ och annat biologiskt material för transplantationsändamål. En utvecklad verksamhet kan nämligen ge förutsättningar för en ökad eller kanske t.o.m. tillräcklig tillgång till transplantat för de behov som finns, eftersom uppfödningen av ursprungsdjur kan anpassas till de behov som finns. En ökad tillgång till
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 299
organ och annan vävnad för transplantation skulle avsevärt förkorta väntetiderna för många patienter. En fungerande xenotransplantationsverksamhet ger även vidgade möjligheter till i förväg planerade ingrepp och främjar den vidare utvecklingen av nya behandlingsmetoder som t.ex. de tidigare nämnda metoderna med celltransplantation av ö-celler mot diabetes eller av dopaminproducerande celler mot Parkinsons sjukdom. Under överskådligt tid torde xenotransplantation på grund av kvarstående biologiska svårigheter vara ett komplement till och inte en ersättning för allotransplantation. För dagens och morgondagens patienter är således fortsatta ansträngningar för att öka antalet donatorer av största vikt. Men som ett komplement har teknologin en potential som i bästa fall kan avhjälpa eller i vart fall avsevärt förbättra den nuvarande bristsituationen. Innan vi fördjupar oss i en bedömning av vilka hinder och risker som kan vara förknippade med xenotransplantation finns det anledning att närmare överväga vilka andra alternativ som har diskuterats för att avhjälpa bristsituationen.
18.1.3 Andra alternativ än xenotransplantation
Kommitténs bedömning: Flera andra alternativ kan bidra till att
minska den nuvarande bristsituationen, men av olika skäl bedöms de varken var för sig eller tillsammans helt kunna avhjälpa denna inom överskådlig tid.
Preventiv medicin och andra åtgärder för att undanröja eller fördröja orsakerna till bristande organfunktion
Det är numera ett väletablerat faktum att vissa sjukdomar som leder till bristande organfunktion påverkas av olika livsstilsfaktorer. Tobaksrökning, stress, alkohol i större mängder, övervikt, dåliga kostvanor och för lite motion är de mest framträdande. Men även andra faktorer som brist på sociala nätverk har visat sig ha viss betydelse. Allmänna förbättringar av folkhälsan genom förändring av människors livsstil i dessa hänseenden skulle därför indirekt kunna leda till att färre patienter behöver transplanteras. Samtidigt är det allmänt känt vilka svårigheter som är förknippade med att påverka människors sätt att leva. Resultaten ses dessutom först på lång sikt. Stora satsningar riskerar att ge endast
300 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
marginell påverkan på behovet av transplantation på kort sikt, även om det ändå är viktigt att de vidtas i syfte att höja det allmänna hälsoläget i ett längre perspektiv.
Utvecklingen inom sjukvården har lett till att man i ökad utsträckning genom olika typer av åtgärder kan hindra eller i vart fall fördröja sjukdomsprocesser som leder till bristande organfunktion. T.ex. kan nämnas kontroll av blodtryck och kolesterolhalten vid hjärt- och kärlsjukdom samt kontinuerliga och täta kontroller av blodsockerhalten för att undvika komplikationer vid diabetes. Samtidigt har emellertid förfinade medicinska metoder lett till man i dag räddar livet på många patienter med livshotande tillstånd, men där man som en oönskad följd får funktionsförluster i andra organ. En rimlig bedömning är därför att preventiv medicin och de andra åtgärder som vi nu berört inte inom en överskådlig framtid kommer att föra med sig att behovet av behandling med transplantation upphör eller radikalt minskas. Vissa sjukdomar som kan påkalla transplantation påverkas dessutom inte av livsstilsfaktorer, utan är mer relaterade till infektioner eller ärftliga faktorer.
Förfinad gendiagnostik och genterapi kan i framtiden innebära bot för vissa ärftliga sjukdomar, men kommer knappast i någon nämnvärd utsträckning påverka behovet av behandling mot huvuddelen av de sjukdomar som leder till bristande organfunktion.
Olika åtgärder för att öka tillgången på organ och annat biologiskt material från människor
Som kommittén tidigare har anfört är olika åtgärder för att öka antalet donatorer, t.ex. genom informationskampanjer och bättre organisation, något som kontinuerligt bör och kommer att vidtas alldeles oberoende av vilka möjligheter som xenotransplantation skulle kunna innebära för att komma till rätta med den nuvarande bristsituationen. Den fråga som måste bedömas är om sådana åtgärder kan förväntas tillgodose det nuvarande behovet av organ och annat biologiskt material för transplantationsändamål.
Med resursförstärkningar kan man troligen identifiera ytterligare potentiella donatorer vid sjukhusen. En förbättrad och utbyggd information där man utnyttjar t.ex. TV kan troligen göra inställningen till organdonation hos allmänheten mer positiv. En sådan mer positiv inställning skulle säkert kunna medföra fler donatorer. I dagsläget får man nämligen avstå från drygt en tredjedel av medicinskt lämpliga donatorer på grund av att det saknas vederbörligt tillstånd. Förslag om att ge ersättning till närstående vid organdonation har framförts i debatten. Men de flesta bedömare finner detta etiskt oacceptabelt
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 301
och det kan knappast vara en väg att gå för att öka donationsviljan. Snarare finns det en risk att det får motsatt effekt eftersom det då blir fråga om något annat än donation. Många skulle finna det motbjudande att tala om ersättning i samband med organdonation och kanske inte längre tillåta att en avliden närståendes organ och vävnader används för transplantation.
Under den långvariga debatt som föregick ikraftträdandet av den nya transplantationslagen år 1996 gav många debattörer gav uttryck för en stor tveksamhet inför förändringarna. Det framstår därför inte heller som realistiskt att i dagsläget överväga förändringar i de legala förutsättningarna för användning av humanbiologiskt material för transplantationsändamål i riktning t.ex. mot ett anammande av ett presumerat samtycke.
Den nuvarande bristsituationen är dessutom sådan att även om man skulle kunna utnyttja samtliga medicinskt lämpade donatorer bland avlidna patienter skulle det enligt de flesta bedömare råda brist på organ för såväl hjärttransplantation som njurtransplantation.
Nya behandlingsmetoder med celltransplantation mot diabetes och Parkinsons sjukdom har en stor behandlingspotential. Om man skulle uppnå kliniska framgångar i nivå med vad som gäller för organtransplantation kommer dock efterfrågan mångfaldigt överstiga tillgången på humana celler.
Bristen på organ för njurtransplantation skulle till en del kunna lösas genom ett ökat utnyttjande av levande donatorer, men då skulle man behöva söka donatorer i en vidare krets än bland patientens närstående. Att acceptera levande donatorer utan krav på en nära relation mellan donator och patient innebär ökade risker för oacceptabla ekonomiska ersättningar. Dessutom innebär användning av levande donatorer ett stympande ingrepp på en frisk person, vilket av medicinsk-etiska skäl talar för en stor restriktivitet. Detta är ett synsätt som återspeglar sig bl.a. i det restriktiva synsätt som präglar såväl förarbetena till transplantationslagen som den nya Europakonventionen om biomedicin och mänskliga rättigheter. Sverige har dessutom redan i dag en internationellt sett mycket hög andel levande donatorer. Mot bakgrund härav framstår det inte som varken lämpligt eller troligt att ytterligare användning av levande donatorer i någon nämnvärd utsträckning skulle kunna avhjälpa bristen på organ för njurtransplantation. Detsamma gäller naturligtvis även avseende organ för lever- och bukspottkörteltransplantation där användning av levande donatorer dessutom innebär större risker för donatorn.
En annan möjlighet som nu diskuteras alltmer är att använda s.k. "non-heart beating donors" (NHBD) för lung-, njur-, lever-, pancreasoch ö-cellstransplantationer. För närvarande finns organisation att
302 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
omhänderta njurar från NHBD på vissa sjukhus i Nederländerna, Storbritannien, Spanien och USA. NHBD innebär svåra etiska överväganden, eftersom nuvarande teknik innebär att närstående måste tillfrågas inom en mycket kort tidsperiod (ca 20 minuter) efter ett kanske mycket plötsligt dödsfall till följd av hjärtstillestånd. Frågan om man bör få använda NHBD för transplantation i Sverige har diskuterats i SMER, men SMER ansåg att man tills vidare borde avstå från metoden på grund av de etiska problemen. Man har emellertid ställt sig positiv till en verksamhet i Lund med NHBD för lungtransplantation där man genom ett mindre ingrepp bestående i insprutning av kall vätska i lungsäcken kan bevara organfunktionen under en längre tid och på så sätt ge närstående längre betänkandetid.
Om fler människor skulle registrera sig som positiva till organdonation i donationsregistret kan det innebära lättnader och mindre etiska svårigheter i kontakten med närstående avseende organdonation, trots att tiden som står till förfogande är kort. Under sådana förhållanden kan NHBD innebära vissa möjligheter att även minska bristen på njur-, lever- och pancreastransplantat vid särskilda specialenheter.
I dagsläget torde det krävas en stor organisation med speciell kompetens samtidigt som, såvitt kan bedömas, NHBD endast marginellt skulle påverka den nuvarande bristsituationen. De tidigare nämnda etiska problemen i kontakterna med den avlidnes närstående skulle också kvarstå.
Utveckling av en apparat för yttre hjärtmassage kan leda till att fler patienter med akut hjärtstillestånd kan räddas till livet genom att blodcirkulationen kan hållas i gång maskinellt på väg till sjukhuset. Det innebär att fler patienter kommer levande till sjukhuset. En del av dessa kan räddas med konventionell behandling; för andra kommer det att krävas en hjärttransplantation. Metoden leder således till en ökad efterfrågan på transplantat för hjärttransplantation. Å andra sidan skulle de patienter som inte kan räddas till livet genom konventionell behandling eller genom transplantation kunna bli donatorer för lever-, njur-, pancreas- eller celltransplantationer.
Ett ökat internationellt samarbete är inte något alternativ i sammanhanget, eftersom varje land med en utbyggd transplantationsverksamhet har motsvarande brist på donatorer.
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 303
Konstgjorda organ
Utvecklingen av konstgjorda organ har framför allt tagit sikte på att försöka åstadkomma ett konstgjort hjärta. Som vi tidigare har redogjort för finns det nu ett mekaniskt hjärtstöd, Heart-mate®, vilket används som tillfällig lösning för hjärtsviktpatienter som inte omedelbart kan erbjudas ett allotransplantat. Heart-mate
har använts över två år i väntan på
transplantation för vissa patienter, men erfarenheterna visar att en längre tids användning försämrar transplantationsresultatet. Heart-mate
kräver en extern kompressor och en extern batteritillsats som kan fästas på kroppen. Men det är inte omöjligt att framtida teknik kan innebära att man kan helt implantera ett konstgjort hjärta. Det mesta talar dock för att konstgjorda hjärtan under överskådlig framtid används som en livsuppehållande behandling i avvaktan på att en transplantation kan genomföras. Därmed skulle tekniken inte medföra någon förbättring av bristsituationen.
För patienter med upphävd njurfunktion är dialysbehandling den livsuppehållande behandling som står tills buds i avvaktan på att ett njurtransplantat kan bli tillgängligt. Bloddialys kräver en stor fristående apparat med vattengenomströmning. Njurtransplantation är som behandlingsform överlägsen dialysbehandling både vad avser livskvalitet för patienten och vad gäller samhällets kostnader. Någon utveckling som talar för att det skulle gå att konstruera en konstgjord njure som kan sättas in i kroppen på samma sätt som ett njurtransplantat finns inte.
Det finns inte heller någon utveckling som talar för att konstgjorda leverimplantat kan konstrueras. Här pågår som tidigare har nämnts en utveckling av en bioartificiell lever i form av en fristående apparat där blodet får strömma genom en kolonn med levande grisceller. Detta är en typ av extra-corporeal perfusion som bör anses som xenotransplantation enligt kommitténs synsätt och som skulle fungera som en sorts leverdialysbehandling i avvaktan på att ett levertransplantat blir tillgängligt.
Vävnadsodling med utgångspunkt från embryonala stamceller från människa
Under det senaste året har det gjorts en rad banbrytande forskningsinsatser avseende kontrollerad utveckling och vävnadsodling med utgångspunkt från embryonala stamceller. Stamceller har överlevt och förökat sig. Man har därför på allvar börjat diskutera om man kan få stamcellerna att utveckla sig till specialiserade celler och kanske till och med
304 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
till hela organ (s.k. "tissue engineering"). Sådana organ eller vävnader skulle sedan kunna användas för transplantation.
Utgångspunkten har varit befruktade ägg som donerats av par som genomgått in vitro-fertilisering. Alternativt kan testikelceller från aborterade pojkfoster användas. Stamcellstekniken innebär omprogrammering av livets minsta byggstenar och väcker därför en rad nya och mycket komplexa frågor av såväl etisk som legal natur. En rad svårigheter måste dessutom överbryggas innan det går att bedöma teknikens möjligheter. En eventuell klinisk tillämpning vad avser hela organ bedöms ligga mycket längre fram i framtiden än xenotransplantation. Den snabbaste utvecklingen sker inom celltransplantationsområdet. Samhället måste dock först överväga och ta ställning till en rad nya etiska och rättsliga frågor innan stamcellstekniken eventuellt kan användas.
Avslutande synpunkter
Sammanfattningsvis kan således konstateras att det finns flera alternativ som på olika sätt kan bidra till att förbättra den nuvarande bristsituationen, men av de olika skäl som vi redovisat kan de inte bedömas tillräckliga för att avhjälpa denna inom överskådlig tid.
18.2 Problem ur människans perspektiv
18.2.1 Inledning
Vi har i föregående avsnitt kommit fram till att xenotransplantation kan vara ett alternativ för att förbättra tillgången på organ, vävnader och celler. Ett ställningstagande till xenotransplantation måste emellertid också inbegripa en bedömning av en rad olikartade och komplexa problem.
Problemen ur människans perspektiv kan gälla medicinska riskfaktorer som rör immunologiska avstötningsreaktioner, fysiologisk funktion och överföring av smitta. Men det kan också gälla psykologiska, sociala och kulturella faktorer som rör överskridanden av artgränser, genetisk modifiering och människans förhållande till djuren.
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 305
18.2.2 Immunologiska och fysiologiska hinder
Kommitténs bedömning: De medicinska problemen med xenotrans-
plantation som är knutna till immunreaktionen kan komma att bemästras inom en inte alltför avlägsen framtid. För vissa typer av xenotransplantat kan man också vänta sig en tillfredsställande fysiologisk funktion.
Immunologiska hinder
Som har framgått kallas den första fasen i avstötningsprocessen, som gör att xenoorgan förstörs inom några timmar efter transplantationen, för hyperakut avstötning. Utvecklingen har under senare år gått snabbt när det gäller att få fram metoder för att förebygga den hyperakuta avstötningen. Som framgått kräver denna form av avstötning (vanligen) tre komponenter; ett ämne som upplevs som främmande (antigen), antikroppar och komplement. De förebyggande metoderna har inriktat sig på att på olika sätt påverka dessa komponenter.
Det finns konventionella, om än temporära, metoder, t.ex. avlägsnande av naturliga antikroppar genom immunabsorption eller plasmaferes eller avlägsnande eller hämning av komplementet genom plasmaferes och medikamentell behandling.
Den metod som för närvarande anses mest lovande och som vid djurexperimentella försök med apor som mottagardjur har gett goda resultat är att använda organ från genetiskt modifierade grisar. Dessa grisar uttrycker ett mänskligt äggviteämne som hämmar uppkomsten av hyperakut avstötning (t.ex. det humana komplementreglerande ämnet DAF). Resultat från apförsök gör det sannolikt att de immunologiska problemen med hyperakut avstötning går att förebygga också hos människor, även om några kliniska försök på människor inte ännu har genomförts.
Huvuddelen av de antikroppar som medverkar i den hyperakuta avstötningen är riktade mot sockermolekylen Gal
α . En annan metod,
som för närvarande är föremål för intresse inom forskningen, går därför ut på att söka eller ta fram ursprungsdjur som inte har Gal
α på sina
cellytor. Organen skulle då upplevas som mindre "främmande" av patientens immunförsvar och metoden skulle dessutom eventuellt kunna mildra de senare faserna i avstötningsprocessen. Det skall dock påpekas att tekniken att uppnå detta är förenat med betydande svårigheter. Tekniken har hittills endast lyckats på möss och inte kunnat appliceras på några större djur.
306 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
Sammantaget leder det sagda till att vi - utifrån dagens kunskapsläge - gör bedömningen att den hyperakuta avstötningen sannolikt kommer att kunna bemästras med hjälp av någon eller några av de nämnda metoderna. Den hyperakuta avstötningen framstår med andra ord inte längre som något absolut immunologiskt hinder för genomförandet av en xenotransplantation.
Ett annat immunologiskt problem är hur man skall förebygga den akut vaskulära avstötningen ("delayed xenograft rejection"), som uppkommer något dygn efter en transplantation. Behandling med immunförsvarshämmande mediciner i kombination med användning av transgena organ som uttrycker humana komplementreglerande ämnen har vid djurförsök med apor som mottagardjur visat sig påverka även dessa senare skeden i avstötningsprocessen. Det har rapporterats att organ vid sådana försök har överlevt upp till tre månader vilket tyder på att den fördröjda avstötningen kan förebyggas också hos människor. Arbete pågår också med att ta fram nya läkemedelskombinationer med mindre biverkningar.
Andra metoder innefattar
• hämning av endotelcellsaktivering genom att med hjälp av genteknik öka uttrycket av aktiveringshämmande signalproteiner eller genom introduktion av s.k. skyddande gener som motverkar såväl aktivering som celldöd samt
• biologisk hämning av immunreaktionen lokalt i transplantatet genom att detta med hjälp av genteknik fås att uttrycka vissa i kroppen naturligt förekommande immunhämmande ämnen, t.ex. det Tcellshämmande ämnet Fas-ligand.
Det finns dessutom andra metoder som emellertid inte ännu är så utvecklade att det går att göra någon närmare bedömning av deras potential i det här avseendet.
Vår samlade bedömning av forskningsläget är att det synes finnas förutsättningar för att också problemen med fördröjd avstötning kommer att kunna hanteras inom en någorlunda förutsebar framtid.
Den hyperakuta och fördröjda avstötningen utspelas huvudsakligen i transplantatets blodkärl. Eftersom det vid transplantation av enstaka celler inte överförs några blodkärl modifieras dessa immunologiska reaktioner vid cellulära xenotransplantationer. Nya resultat visar att komplementet påverkar även celltransplantat, men den immunologiska reaktionen är inte lika omfattande. Vissa celltransplantat har visats kunna överleva upp till ett par dagar utan någon särskild behandling av patienten. Den immunologiska reaktionen vid cellulära xenotransplantationer medieras i stället huvudsakligen av mottagarens immun-
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 307
celler. Med konventionell immunosuppression har celler i enstaka fall visats kunna överleva i flera månader. Arbete pågår med att ta fram nya läkemedelskombinationer med mer selektiva effekter som sannolikt ytterligare kommer att förbättra dessa resultat. Dessutom kan man här använda sig av andra metoder för att förebygga och minska riskerna för avstötning. Det gäller t.ex. förbehandling av cellerna, inkapsling av celltransplantatet och implantation till immunologiskt lågreaktiva platser såsom hjärnan eller ryggmärgskanalen. Dessutom kommer transgena djur sannolikt att användas även vid cellulära xenotransplantationer. En kombination av nya läkemedel och dessa metoder gör att det framstår som troligt att avstötningsprocessen vid cellulära xenotransplantationer kommer att kunna hanteras inom en överskådlig framtid.
Om man kan överbrygga den hyperakuta och den fördröjda avstötningen uppkommer efter några dagar en cellmedierad avstötningsreaktion. Samtidigt angrips transplantatet av nya anti-kroppar som bildats som en del av det immunologiska svaret på själva transplantationen. Det är omdiskuterat om denna fas i något mera väsentligt avseende skiljer sig från motsvarande reaktion vid allotransplantation. Om inte, torde den kunna förebyggas på samma sätt, dvs. genom behandling med immunförsvarshämmande behandling.
Senare i förloppet torde en del transplantat, liksom vid allotransplantation, kunna drabbas av s.k. kronisk avstötning. Den kroniska avstötningen vid allotransplantation anses inte enbart bero på immunologiska faktorer utan även på metabola faktorer som hög blodfettshalt och på högt blodtryck. Även andra faktorer som hög ålder hos donatorn och lång kall ischemitid vid transplantationen kan ha betydelse. Ur denna synpunkt skulle xenotransplantation snarast kunna vara till fördel. För närvarande saknas en effektiv terapi mot kronisk avstötning även vid allotransplantation.
Vid en samlad bedömning framstår det som troligt att ytterligare forskning kommer att ge sådana kunskaper att man kommer att kunna bemästra problemen med avstötning på grund av immunreaktionen i så pass hög grad att de inte längre framstår som något absolut hinder för xenotransplantation.
Fysiologiska hinder
Hur organ, vävnader och celler från djur kommer att fungera fysiologiskt i människor har, delvis av naturliga skäl, inte varit föremål för samma uppmärksamhet i forskningen som de immunologiska problemen. Så länge man inte har kommit över de immunologiska barriärerna med hyperakut avstötning och fördröjd avstötning har inte heller funnits
308 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
några direkta möjligheter att närmare studera transplantatens fysiologiska funktion.
Det nu sagda gäller delvis med undantag för celltransplantationer där inte samma problem med avstötning föreligger som vid hela organ och där celltransplantat i vissa fall har överlevt under en längre tid, vilket gett möjligheter att även studera den fysiologiska funktionen. Hittills har dock ingen patient kunnat botas. De begränsade kliniska erfarenheterna i kombination med såväl experimentella som teoretiska överväganden talar dock redan i dag för att det finns fysiologiska förutsättningar att uppnå en terapeutisk effekt t.ex. när det gäller insulinproducerande celler mot diabetes och dopaminproducerande celler mot Parkinsons sjukdom.
När det däremot gäller hela organ återstår många studier innan konsekvenserna av en xenotransplantation kan utvärderas i fysiologiskt hänseende, eftersom det krävs att organfunktionen bibehålls en längre tid så att prover kan tas och funktionstester utföras. Nyligen har emellertid rapporterats om primatförsök med transgena organ där transplantaten har fungerat i flera månader. En så pass lång tid ger möjligheter att mera systematiskt och ingående studera organens fysiologiska funktion. Någon säker kunskap om de fysiologiska problemen vid överföring av hela xenoorgan till människa torde dock inte erhållas förrän kliniska försök har genomförts. Varje art och kombination mellan arter är nämligen unik.
Så mycket kan emellertid konstateras att den tillgängliga kunskapsbasen inte ger stöd för att det skulle finnas några absoluta hinder i fysiologiskt hänseende mot att xenotransplantation med njure och hjärta skulle kunna fungera. Det kan emellertid komma att krävas behandling med mediciner och kanske ytterligare genetiska modifieringar av ursprungsdjuret för att minska vissa fysiologiska skillnader. Vad däremot gäller levern är de fysiologiska skillnaderna mellan gris och människa så pass stora att det enligt kommitténs bedömning framstår som i hög grad osäkert om de kan överbryggas inom överskådlig tid. Här torde det i stället bli fråga om temporära lösningar i avvaktan på att en lever från människa blir tillgänglig, t.ex. de tidigare nämnda försöken med en leverdialys där man utnyttjar inkapslade grisceller eller genom extra-corporeal perfusion av en grislever. Vad gäller lunga saknas det ännu kunskapsunderlag för att göra någon bedömning.
Sammantaget kan alltså sägas att åtminstone för vissa typer av xenotransplantat kan en tillfredsställande funktion vara möjlig.
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 309
18.2.3 Risken för överföring av smitta
Kommitténs bedömning: Smittöverföring som leder till infektion
måste betraktas som ett fullt tänkbart scenario vid xenotransplantation. Denna risk torde kunna hanteras genom uppfödning av mikrobiologiskt definierade djur och noggranna tester av ursprungsdjur och observationsdjur. Dessutom behövs en noggrann kontroll av mottagaren för att tidigt kunna upptäcka, identifiera och åtgärda en eventuell infektion och för att hindra eller begränsa vidare spridning. Kunskapsluckorna gör att någon säker bedömning av de medicinska riskerna för infektion ännu inte kan göras. Det främsta orosmomentet är endogena retrovirus hos gris (PERV). Retrovirus kan vara latent smittförande under mycket lång tid. Det går inte heller att bortse från risken för överföring av hittills okända smittämnen, att smittämnena ändrar karaktär eller att de orsakar tidigare inte kända kliniska syndrom. Diagnostiska tester kan saknas för sådana smittämnen. Några säkra slutsatser kan därför inte dras av de studier som gjorts hittills. Det förhållandet att man idag inte har funnit exempel på smittspridning utgör ingen garanti. Infektionsriskerna måste därför utgöra en viktig faktor vid vårt ställningstagande.
Allmänt om risken för överföring av smitta
Som beskrivits tidigare finns det en hel del medicinska problem förknippade med xenotransplantation som har att göra med immunologisk avstötning av transplantatet, risk för överföring av smitta och osäkerhet kring den fysiologiska funktionen hos transplantatet. Emellertid är det problemen som har att göra med riskerna för infektion som kan leda till problem för tredje man och som därför utgör ett potentiellt folkhälsoproblem, vilket kräver särskilda överväganden från allmänna utgångspunkter.
Xenotransplantation innebär att man överför levande biologiskt material från djur till människa och förbigår naturliga barriärer mot främmande smittämnen. En transplantation skapar en lång och intim kontakt mellan djurceller och humana celler som kan möjliggöra eller underlätta överföring av mikroorganismer som finns i den transplanterade vävnaden. Vidare kommer patienten att behandlas med immunförsvarshämmande mediciner, vilket ökar risken för infektioner och som dessutom kan möjliggöra överföring av smittämnen som inte infekterar människa under naturliga förhållanden. Olika genetiska modifieringar av
310 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
ursprungsdjuret, som kan vara nödvändiga för att komma förbi immunologiska och fysiologiska hinder, förefaller också kunna försvaga mottagarens naturliga försvar mot infektioner.
Som framgår av vad som tidigare har anförts inriktar kommittén sina överväganden och förslag på den kliniska forskningsfasen. Det gäller också i hög grad för våra bedömning av smittriskerna. Bedömningen tar således sikte på risksituationen när det gäller tänkbara kliniska försök och på hur denna bör hanteras vad gäller riskidentifiering, riskkarakterisering och riskminimering.
Det är också viktigt att peka på den osäkerhet om riskerna som är följden av de kunskapsluckor som alltjämt föreligger. Denna osäkerhet talar för att samhället bör gå försiktigt framåt och med små steg.
Bedömningen måste också sättas in i ett globalt perspektiv. Infektioner känner inga gränser. Om kliniska försök ändå genomförs någonstans, är det självklart en fördel om detta sker under kontrollerade former med ett fastlagt regelverk, med möjligheter till relevant uppföljning och med demokratisk insyn. Så kallad xenoturism, dvs. att människor genomgår xenotransplantation i länder utan regelverk och med små möjligheter till insyn, måste motverkas.
Hur ser problembilden ut?
Xenoser kan teoretiskt framkallas av alla typer av mikroorganismer. Man kan således tänka sig såväl virus, bakterier och svampar som prioner och parasiter som smittämnen i ett sådant sammanhang. Stor samstämmighet torde emellertid råda om att virus kan ställa till störst problem. Risken för överföring av bakterier, parasiter, prioner och andra mikroorganismer anses däremot kunna hanteras genom användning av mikrobiologiskt definierade ursprungsdjur, noggranna tester av ursprungsdjuret och i förekommande fall av celltransplantatet eller olika typer av veterinärmedicinska åtgärder. Konsekvenserna av en sådan överföring torde också vara mindre allvarlig, eftersom dessa smittämnen sannolikt inte skulle spridas vidare från mottagaren. Vi ansluter oss till uppfattningen att risken för överföring av olika typer av virus är den mest problematiska.
Virus har förmåga att snabbt föröka sig och kan bli föremål för genetiska förändringar, t.ex. rekombination med andra virus. Det är också känt att virus kan ändra patogenicitet när de överskrider artgränser. Dessutom saknas i stor utsträckning effektiva terapeutiska metoder för det fall en virusinfektion ger upphov till sjukdom. Ett annat särskilt problem är att virusinfektioner inte sällan kännetecknas av en latent fas där inga sjukdomssymptom uppkommer men där smittspridning kan ske. Vid
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 311
vissa typer av retrovirus kan den latenta fasen sträcka sig under en så lång tidsperiod som 30-40 år. HIV-epidemin är det mest kända exemplet på en sådan epidemi där smittspridning skett under en lång latent fas.
Också för flertalet virustyper torde emellertid infektionsriskerna kunna hanteras. När det gäller de virusinfektioner som kan hänföras till de klassiska zoonoserna är dessa i dag väl definierade och det finns testmetoder att använda. Uppfödning av mikrobiologiskt definierade ursprungsdjur i anläggningar med en hög biosäkerhetsnivå i förening med användning av flera olika analysmetoder för screening av virus får bedömas minimera risken för flertalet virusinfektioner.
Några virussorter återstår emellertid som måste bli föremål för särskilda överväganden i riskhänseende.
Det gäller vissa typer av virus som visserligen inte har visats kunna föröka sig i humana celler men som tillhör sådana grupper som vid genetiska förändringar har uppvisat påtagliga förändringar i virulens, tropism och värddjursspektra. Parvovirus är ett exempel på en sådan virustyp som finns hos gris.
Den främsta potentiella risken utgör dock olika typer av retrovirus. Retrovirus kan vara latent smittförande under mycket lång tid, upp till 30-40 år. Som har framgått delas retrovirus upp i exogena och endogena retrovirus.
När det gäller exogena retrovirus kommer naturligtvis inte organ, vävnad och celler som är infekterade med smittämnen av denna typ att accepteras som transplantat. Man har emellertid hittills inte kunnat identifiera några sådana virus hos gris.
Vilka infektionsrisker som är förknippade med endogena retrovirus hos gris, PERV, har under senare år föranlett debatt och diskussion både i vetenskapssamhället och hos policyskapande myndigheter. Det finns därför anledning att ta upp PERV särskilt i ett eget delavsnitt.
Det går inte heller att utesluta att man upptäcker nya hittills okända virus. Smittämnena kan dessutom ändra karaktär eller orsaka tidigare inte kända kliniska syndrom när artgränser överskrids. Som vi återkommer till kan därtill diagnostiska tester saknas för sådana smittämnen.
Överhuvudtaget föreligger fortfarande många kunskapsluckor när det gäller riskerna för infektion. Bristen på kunskap är i sig en risk som måste hanteras, vilket vi återkommer till.
Särskilt om endogena retrovirus
Särskilda överväganden krävs i fråga om endogena retrovirus eftersom dessa är en del av grisens arvsmassa och därför inte kan exkluderas genom t.ex. avel. Det är därför med dagens kunskapsläge ofrånkomligt
312 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
att ett xenotransplantat kommer att innehålla en större eller mindre mängd PERV. Den stora frågan blir här i stället vad förekomsten av PERV får för konsekvenser. Har PERV förmåga att infektera humana celler även utanför laboratoriemiljön och vad har i så fall en sådan infektion för konsekvenser? Leder den till sjukdom eller inte?
Endogena retrovirusinfektioner anses vara utan patologisk betydelse för den egna arten. Endogena retrovirus har emellertid i vissa fall korsat artbarriärer och då gett upphov till infektion i sin nya värd. Som exempel kan nämnas leukemivirus hos Gibbonapor och katter som har visat sig ha sitt ursprung i sådana virus hos gnagare.
Åtminstone två olika provirus av PERV har visat sig kunna infektera humana celler i laboratorieförsök, emellertid krävdes särskilda förhållanden för att en infektion skulle äga rum.
De undersökningar som hittills har gjorts på patienter som har kommit i kontakt med levande grisceller vid xenotransplantation har inte kunnat visa någon förekomst av PERV. Antalet undersökta personer är dock ännu för lågt och erfarenheterna av uppföljningen är inte tillräckliga för att man med någon större säkerhet skall kunna uttala sig om riskerna för PERV. Några säkra slutsatser kan därför inte dras från de studier som hittills gjorts.
Metoder för värdering av infektionsrisker
Förekomst av smittämnen kan påvisas med speciella diagnostiska metoder, antingen direkt genom isolering eller indirekt genom påvisande av specifika antikroppar. Den molekylärbiologiska forskningen har lett till att det under senare år har utvecklats en rad nya känsliga och specifika analysmetoder med direktpåvisande av smittämnens arvsmassa.
För att säkerställa om infektion förekommer är det viktigt att det används många olika och oberoende analysmetoder så att olika stadier i ett infektionsförlopp täcks.
Försök med apa som mottagardjur kan vara användbara i den prekliniska forskningsfasen för att kunna värdera riskerna. En grundförutsättning för att dessa försök skall kunna belysa risken är dock att PERV kan infektera apor.
Det finns alltid en risk för att okända virus uppkommer, att nya smittämnen orsakar tidigare inte kända syndrom eller att smittämnen ändrar karaktär och därför inte upptäcks på grund av avsaknaden av tillgängliga analysmetoder. Användning av metoder som riktar sig mot grupper av virus kan i vart fall minska riskerna för detta. Som exempel kan nämnas metoder som syftar till att upptäcka förekomsten av specifika enzym, t.ex. omvänt transkriptas hos retrovirus.
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 313
Kunskapsunderlag för bedömningen av de medicinska infektionsriskerna
Resonemanget kring riskerna med xenotransplantation vilar på laboratorieförsök med cellodling och på tankemodeller om olika tänkbara scenarier. Riskerna med PERV är för närvarande det främsta orosmomentet. Fortfarande är det emellertid osäkert vilka infektionsrisker som är förknippade med endogena retrovirus hos gris när artbarriären överskrids. Över huvudtaget finns det fortfarande betydande kunskapsluckor som kräver stora forskningsinsatser. Det saknas också kunskaper om xenogena infektioners sjukdomsframkallande förmåga och om de i så fall kan spridas till omgivningen.
De flesta anser att det inte torde gå att med någon större säkerhet säga något om infektionsriskerna med xenotransplantation förrän välkontrollerade kliniska försök har genomförts och utvärderats. Ett viktigt vägval blir därför om det kunskapsunderlag som trots allt finns i sig är så oroande att det bör leda till ett förbud mot vidare kliniska försök.
För att försöka bilda sig en uppfattning om vilka infektionsrisker som är förknippade med kliniska försök med xenotransplantation har kommittén, förutom studier av litteraturen, arrangerat en hearing med utländska och nationella experter (se avsnitt 6.4). Företrädare för kommittén har också aktivt tagit del av den internationella debatten i frågan genom deltagande i konferenser och workshops samt genom inhämtande av dokumentation från andra länder som är sysselsatta med utforma en policy avseende xenotransplantation. Detta ligger till grund för följande bedömning.
Enligt kommitténs mening måste ett förverkligande av de infektionsrisker som är förknippade med xenotransplantation betraktas som ett fullt tänkbart scenario. Mot bakgrund av den problembild med virustyper som dagens kunskap ger framstår direkt kontaktsmitta (utbyte av blod eller andra kroppsvätskor) som den mest sannolika smittovägen vid en eventuell sjukdom som orsakats av xenotransplantation (xenos). Riskerna torde kunna hanteras genom uppfödning av mikrobiologiskt definierade djur och noggranna tester av ursprungsdjur och observationsdjur. Detta måste kombineras med en noggrann uppföljning och kontroll av mottagaren som syftar till att tidigt upptäcka, identifiera och åtgärda en eventuell infektion och för att hindra eller begränsa vidare spridning. Det förhållandet att man idag inte har funnit exempel på smittspridning utgör ingen garanti. Försiktighetsprincipen talar därför för att risken för infektion skall utgöra en viktig faktor vid vårt ställningstagande.
En bedömning av vilka faktorer som skall påverka vårt ställningstagande kan inte heller begränsas till de medicinska problem som vi
314 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
hittills övervägt. Vi måste också beakta vilka psykologiska, sociala och kulturella aspekter som har betydelse samt vilka etiska och djurskyddsmässiga problem för djurens välfärd som kan uppkomma.
18.2.4 Psykologiska, sociala och kulturella faktorer
Kommitténs bedömning: Människors attityd till fortsatt forskning
kring xenotransplantation är positiv, men det finns en vid variation när det gäller inställningen till att ta emot organ från djur. Detta återspeglar den komplexa situationen där utöver rent medicinska faktorer även olika psykologiska, sociala och kulturella faktorer spelar in. De som tillfrågas om deltagande i kliniska försök måste inför sitt ställningstagande till detta få tillräcklig tid för information samt psykologiskt stöd att bearbeta sina reaktioner inför ingreppet. Efter transplantationen bör patienterna erbjudas fortlöpande samtalsstöd. Även närstående bör omfattas av detta stöd.
Inställning till xenotransplantationsförsök
Kommitténs undersökning visar att man ser positivt på fortsatt forskning kring xenotransplantation. Av denna framgår vidare att det inte finns något massivt motstånd mot att ta emot levande biologiskt material från djur för transplantationsändamål, under förutsättning att resultat och smittrisker är desamma som vid transplantation från människa. Patienter som väntar på njurtransplantation är i högre utsträckning positiva än allmänheten. Inställningen till transplantation från djur påverkas endast i liten omfattning av om det rör sig om en livshotande situation, men om man ställs inför en större osäkerhet gällande resultat och smittrisk än vid transplantation från människa blir man mera negativ och osäker. Både allmänhet och patienter som väntar på njurtransplantation är i högre utsträckning positivt inställda till att ta emot celler och vävnad från djur än hela organ.
Som också har framgått av bakgrundsavsnittet finns det bland människor en vid variation av uppfattningar om transplantationer i allmänhet - alltifrån uppfattningen att kroppen fungerar som en maskin med utbytbara delar till att mottagaren får en ny personlighet genom påverkan från givaren. Den stora majoriteten faller sannolikt mellan dessa båda extremer.
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 315
De patienter som sannolikt skulle komma i fråga för kliniska försök med xenotransplantat har alla accepterat transplantation med mänskliga organ. Detta utesluter dock inte att en del fortfarande kan känna viss oro och ambivalens inför transplantationen. Vissa kan känna motstånd mot att avslöja idéer som de kanske själva har svårt att acceptera och som kan vara svåra att formulera på ett begripligt sätt.
I många avseenden går det att jämföra olika inslag i de xenotransplanterades situation med dem som gäller för allotransplanterade liksom även patienter med vissa andra typer av kroniska sjukdomar. Det tillkommer dock en rad ytterligare komponenter som patienten måste förhålla sig till och bearbeta.
Vilka reaktioner väcks inför tanken att bryta artgränserna eller att ursprungsdjuren eventuellt är genmodifierade? Hur föreställer sig patienten att ovissheten som rör de okända smittriskerna skulle kunna hanteras och hur ser han/hon på att ingreppets konsekvenser delvis är irreversibla och inte kan göras ogjorda? En annan osäkerhetsfaktor gäller funktionen hos organet eller cellerna, en osäkerhet som dock delas av mottagarna av mänskliga organ. Ytterligare en fråga är hur patienten ställer sig till ursprungsdjurens situation och de etiska frågor som är förknippade med denna.
Även om transplantat redan från en människa innebär restriktioner i livsföringen med livslång medicinering, provtagning/kontroll och försiktighet i vissa situationer tillkommer vid xenotransplantation inslag som troligen ytterligare binder upp mottagaren. Patientens familj påverkas i hög grad, liksom andra nära kontakter. Hur förhåller sig dessa och vilka påfrestningar i relationerna kan förutses? Hur kommer t.ex. rädsla för eventuell smitta att påverka samlivet?
Omvärldens reaktioner är ytterligare en komponent som måste beaktas. Även om vår kultur kännetecknas av nya medicinska genombrott och tekniska förändringar som snabbt kan förändra attityderna mot ett visst fenomen, är "pionjärerna" alltid en utsatt grupp som befinner sig i brännpunkten för en mångfald uppfattningar. Medieintresset kring xenotransplantationer är stort och den patient som går in i ett kliniskt försök behöver stöd och råd hur detta skall mötas.
316 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
Konsekvenser av resonemanget
Den patient som står inför valet att ingå i ett kliniskt försök med xenotransplantation befinner sig således i en komplex situation där många olika psykologiska, sociala och kulturella faktorer har betydelse. Med hänsyn härtill behövs en tillräckligt lång förberedelsetid innan patienten tar ställning. "Tillräckligt lång" betyder att den kan variera mellan olika personer. Ansvaret åvilar den person med psykologisk kompetens som bör ingå i varje forskarlag.
Under förberedelsetiden behöver patienten upprepad information som också delvis kan variera från person till person men där det måste stå klart att patienten uppfattat och förstått grundvillkoren. Det finns en risk att vissa personer bagatelliserar eller undviker att ta till sig en del uppgifter för att viljan att överleva tar över alla andra farhågor. De som anammat "kroppen-som-maskin"-analogin kan också ha en benägenhet att överlåta allt åt "reparatörerna" utan att själva riktigt sätta sig in i betydelsen och konsekvenserna av försöket. Självfallet påverkar en transplantation hela mottagarens person, inte för att egenskaper hos donatorn förs över utan på grund av upplevelser som rör grundsjukdomen, de speciella erfarenheterna i samband med transplantationen och de anpassningar i livsföringen som blir nödvändiga och som alla bidrar till en omformning av mottagarens kroppsbild och identitet.
När patienten uppfattat och förstått informationen måste den också bearbetas så att den relateras till patienten själv och dennes situation och ger patienten möjlighet att bedöma sina möjligheter att möta uppkommande problem. Information och bearbetning sker naturligtvis inte i två efterföljande steg utan sammanflätas i en fortlöpande process. De reaktioner som väcks av informationen måste få formuleras och ventileras och ny information tillföras när det behövs. Detta betyder att hjälp och stöd skall ges både i form av fakta och bearbetande samtal. Även patientens partner och familj måste få tillgång till detta, dels för att de själva berörs, dels för att de kan utgöra ett stöd för patienten.
Först när denna informations- och bearbetningsprocess är färdig kan patienten ta ställning till medverkan i forskningsprojektet, dvs. ge ett informerat samtycke eller avböja medverkan. Om svårigheterna för patienten bedöms bli stora bör denne aktivt avrådas från att delta.
Tiden på sjukhus efter xenotransplantationen, när patienten är omgiven av intresserad och kunnig personal, efterträds av en konvalescensfas med viss isolering och intensiv upptagenhet av kroppsfunktionerna. Under denna tid som varierar mellan olika patienter, behöver patienten fortlöpande bearbeta sina erfarenheter med hjälp av en utomstående. Även eventuella partners behöver sådant stöd. Sådana samtal kan efter
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 317
hand glesas ut men vid årskontroller bör alltid en bedömning av patientens psykologiska belägenhet göras.
Om patienten blir svårt sjuk eller om smittrisken förverkligas behövs naturligtvis intensifierat stöd som måste anpassas efter varje patients situation.
18.3 Problem för djurens välfärd
18.3.1 Inledning
En av de viktigaste frågorna som kommittén har att överväga gäller hur xenotransplantation kan tänkas påverka djurens välfärd. Som betonas i våra direktiv är djurskyddsmässiga aspekter viktiga beståndsdelar i det underlag som bör ligga till grund för vårt ställningstagande.
Av kommitténs allmänna utgångspunkter framgår att frågan om djurens välfärd är oberoende av vilken fas som pågår, dvs. den gör sig gällande i såväl den prekliniska forskningsfasen som i den kliniska forskningsfasen och i behandlingsfasen. Vissa djurslag är emellertid bara aktuella för vissa ändamål. Det gäller t.ex. den särskilda frågan om apor skall få användas som mottagardjur och som endast avser den prekliniska forskningsfasen. Vi har dock huvudsakligen inriktat vår bedömning på gris eftersom grisen är det djurslag som är mest aktuellt som ursprungsdjur.
Kommitténs bedömning görs utifrån dagens situation och bygger på vissa antaganden om hur djurens välfärd kan tänkas påverkas av de olika tekniker och applikationer som används eller planeras användas inom en förhållandevis nära framtid. Mot bakgrund av den snabba vetenskapliga utvecklingen kan man förmoda att det i framtiden kommer andra tekniker och andra tillämpningar än de som vi känner till i dag. Bedömningen hur xenotransplantation kan förväntas inverka på djurens välfärd kan då bli en annan.
18.3.2 Etiska aspekter på djurhållning
De etiska aspekterna på djurens förhållanden är viktiga i samband med ett ställningstagande till xenotransplantation.
Det finns i Sverige en gemensam grundsyn om att det är rimligt att sätta gränser när det gäller användningen av djur för olika typer av försök. Dessa principer framgår av djurskyddslagstiftningen. Särskilt i 19 § djurskyddslagen där det bl.a. framhålls att djurförsök endast får användas i sista hand ("endast om syftet (med djurförsöket) inte kan
318 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
uppnås med någon annan tillfredsställande metod utan användning av djur") och då med minsta möjliga lidande ("inte utsätts för större lidande än vad som är absolut nödvändigt").
Naturligtvis har det betydelse om syftet med att exploatera djuren är att testa kosmetiska produkter eller om det handlar om att rädda liv. Om människan önskar tillgodose banala intressen väger detta lätt mot djurens välfärd. Det anses emellertid allmänt att djurförsök (även förenade med ett visst lidande) är försvarbart när det finns stora möjligheter att minska mänskligt lidande.
Ett sådant synsätt kan sägas utgöra grunden för de etiska bedömningar som görs i de djurförsöksetiska nämnderna. Vid en prövning av en ansökan om godkännande från etisk synpunkt av ett djurförsök skall enligt 49 § första stycket djurskyddsförordningen nämligen hänsyn tas till "å ena sidan försökets betydelse och å andra sidan lidandet för djuret". Ansökan skall enligt andra stycket i samma bestämmelse avslås om "en sådan användning inte kan anses angelägen från allmän synpunkt". Djurens eventuella lidande skall alltså ställas mot möjligheten att bota eller åstadkomma lindring för svårt sjuka människor.
Vid en etisk värdering är det rimligt att jämföra med företeelser som redan förekommer i dag. Samhället har accepterat att människan i viss utsträckning utnyttjar djuren för egna ändamål som animalieproduktion, biomedicinsk forskning och sällskapsdjur. Det är viktigt att inse att alla tamdjur hålls för människans och inte för djurens skull. Xenotransplantation innebär att djur kommer att användas för tillfredsställa ytterligare ett mänskligt behov. Om man börjar använda djur för ett sådant nytt ändamål är det ett minimikrav att all tillgänglig kunskap och erfarenhet används för att åstadkomma bästa möjliga förhållanden för djuren.
Ursprungsdjuren kommer att avlivas när de är unga och fullt friska. Om man anser att djuren har rätt att inte få sitt liv avkortat och att denna rätt har prioritet, leder det till att xenotransplantation inte är en möjlig behandlingsmetod. Å andra sidan skulle man då inte heller kunna hålla djur för t.ex. animalieproduktion.
18.3.3 Apor som ursprungsdjur och mottagardjur
Kommitténs bedömning: Apor skall inte få
användas som
ursprungsdjur. De kan i begränsad omfattning få användas som mottagardjur under den prekliniska forskningsfasen.
Förutom grisar är apor den djurart som främst diskuteras i samband med xenotransplantation. Apor har förmåga till reflexion och medvetna
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 319
tankar om sig själva som individer. Tanken att föda upp apor för att använda dem som ursprungsdjur för transplantation framstår mot denna bakgrund som etiskt oacceptabel. Dessutom torde uppfödning av apor med den grad av mikrobiologisk kontroll som av smittskyddsskäl krävs för xenotransplantation inte vara möjlig att åstadkomma.
Delvis andra överväganden gör sig gällande när det gäller frågan om apor skall få användas som mottagardjur under den prekliniska forskningsfasen. Kommittén är väl medveten om att användandet av apor som mottagardjur är etiskt komplicerad och svårligen kan förenas med den princip om ett gott djurliv som vi utgår från i bedömningen av ursprungsdjurens välfärd. Sannolikt är det emellertid så att vissa immunologiska och fysiologiska reaktioner bara kan studeras hos människor eller apor. Det finns en brytpunkt under den prekliniska forskningsfasen när man inte kommer längre utan att övergå till försök med apor eller kliniska försök på människor. Helsingforsdeklarationen och andra internationella forskningsetiska riktlinjer kräver i sådana situationer att ändamålsenliga djurförsök, inklusive eventuella försök på apor, vidtas innan kliniska försök inleds på människor. Kommittén finner det därför befogat att apor i begränsad omfattning skall kunna få användas som mottagardjur innan kliniska försök påbörjas. En förutsättning är naturligtvis att antalet apor som används som mottagardjur minimeras, att djurförsöken är av begränsad omfattning och att aporna har det så bra som möjligt. Utrotningshotade arter som t.ex. schimpanser eller gorillor får självklart inte användas.
320 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
18.3.4 Principen om ett "gott djurliv"
Tre grundförutsättningar
Kommitténs bedömning: För att godta xenotransplantation som
teknologi från djurskyddsmässiga aspekter bör bedömningen mynna ut i att djuren "får leva ett gott djurliv". En sådan bedömning kräver enligt kommittén att åtminstone följande tre grundförutsättningar är uppfyllda.
• Det skall vara möjligt att följa gällande djurskyddslagstiftning,
• djuren skall, oberoende av de krav på inskränkningar i miljön som smittskyddsaspekter kan medföra, ha en rimlig möjlighet att utöva sitt naturliga beteende och ha en god hälsa samt
• de genetiska modifieringar av ursprungsdjuren som kan behövas för att överkomma immunologiska och fysiologiska hinder skall inte ge effekter som medför ytterligare lidande för djuren.
I djurskyddslagens portalparagraf, 2 § djurskyddslagen, anges att djur skall behandlas väl och skyddas mot onödigt lidande och sjukdom. I litteraturen framhålls ofta att skyddet för djurens välfärd bygger på fem friheter. Dessa är: frihet från hunger, törst och felaktig utfordring, frihet från obehag, frihet från smärta, skada och sjukdom, frihet att utföra normalt beteende samt frihet från fruktan, lidande och stress.
Djurens välfärd skall bedömas utifrån djurens egna behov och intressen. Man bör undvika att tillskriva djur mänskliga behov. Kommittén har försökt fånga tanken bakom en bedömning av djurens välfärd genom att formulera en övergripande princip om att djuren skall leva ett "gott djurliv".
Principen om ett "gott djurliv" tillgodoses enligt kommitténs mening om åtminstone följande tre grundförutsättningar kan bedömas bli uppfyllda.
• Det är möjligt att följa gällande djurskyddslagstiftning,
• djuren skall ha en god hälsa och ha möjlighet att bete sig naturligt i den miljö där de avlas och föds upp samt
• genmodifiering skall inte i sig leda till ökat lidande för djuret.
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 321
Kan xenotransplantation förenas med gällande djurskyddslagstiftning?
Kommitténs bedömning: Xenotransplantation torde kunna utföras
inom ramen för gällande djurskyddslagstiftning, men svårigheterna skall inte underskattas. I varje särskilt fall skall prövas om lagens krav verkligen kan uppfyllas.
Den nuvarande djurskyddslagstiftningen bygger, som nämnts, på att djurförsök skall få användas endast om syftet med verksamheten inte kan uppnås med någon annan tillfredsställande metod. Xenotransplantation är att betrakta som djurförsök i djurskyddslagens mening.
Som kommittén ser det innebär detta att såväl teknologin som sådan som varje enskilt försök i forskningsfaserna och för den delen varje behandling i en eventuell framtida behandlingsfas blir underkastade en prövning av om inte syftet med verksamheten (bot/lindring för patienten eller vinna ny kunskap för framtida patienter) kan uppnås med någon annan tillfredsställande metod. Varje alternativ metod som kan ses som "tillfredsställande" blir därmed ett legalt hinder för att tillåta och genomföra en xenotransplantation. Kommittén finner en sådan ordning rimlig och anser därför att djurskyddslagens krav i detta avseende skall upprätthållas. Bedömningen av om det finns alternativa metoder till ett visst konkret djurförsök som utgör en xenotransplantation är för närvarande en uppgift för de djurförsöksetiska nämnderna och blir det också, om vårt förslag blir genomfört, för en central beslutsinstans.
Vad som i ett konkret fall kan anses vara ett "tillfredsställande alternativ" får bestämmas i den praktiska tillämpningen. Så mycket kan dock sägas att för att en alternativ metod skall anses som "tillfredsställande" bör den enligt kommitténs mening vad gäller potential/förväntad effekt och i riskhänseende vara någorlunda jämförbar med xenotransplantation. Det bör också finnas ett krav på aktualitet. Som exempel kan nämnas att allotransplantation givetvis är ett tillfredsställande alternativ men ofta förhåller det sig så att det inte finns något mänskligt organ tillgängligt för patienten inom den kanske korta tidsperiod som krävs. Med andra ord skall det finnas en konkret och tillämpbar alternativ metod att tillgripa. Alternativen bör också vara någorlunda jämförbara i livskvalitetshänseende.
De allmänna kraven på att djuren skall behandlas väl och skyddas mot onödigt lidande och sjukdom anses uppfyllda, om ett djurförsök har godkänts av en djurförsöksetisk nämnd (se 2 § andra stycket djurskyddslagen). Kommittén förutsätter att ursprungsdjuren kommer att hållas och
322 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
skötas i en god djurmiljö och på ett sådant sätt att det främjar deras hälsa och möjligheter att bete sig naturligt i enlighet med de allmänna kraven på djurhållningen i 4 § djurskyddslagen.
Eftersom brister i djurhållningen kan påverka såväl patientens hälsa som djurens välbefinnande utgår vi i vår bedömning från att ett viktigt underlag för framtida tillståndsprövning måste vara under vilka betingelser som ursprungsdjuren och avelsdjuren har avlats, fötts upp och hållits. Brister i djurhållningen får således förutsättas kunna utgöra en grund för avslag av ansökningen.
Inte heller i övrigt bedömer vi att det finns skäl att ändra eller komplettera några bestämmelser i djurskyddslagen. Utgångspunkten bör med andra ord vara att xenotransplantationsverksamhet skulle komma att omfattas av samma tillståndsprövning som andra djurförsök både vad gäller lämpligheten av verksamheten (se 19 a § djurskyddslagen) och vad gäller kraven på personalens sammansättning och kompetens (se 20 § samma lag).
Eftersom gris är det djurslag som förefaller mest aktuell för xenotransplantation i Sverige finns det skäl att beröra de krav som i djurskyddsförordningen ställs på djurhållningen för gris (se kapitel 7).
Grisar som används som avelsdjur skall om möjligt sommartid ges tillfälle att vistas ute. Smittskyddsskäl kan emellertid hindra utevistelser (risken att få in främmande smittämnen i besättningen). Kravet på utevistelser är dock inte utan undantag ("om möjligt") och torde i viss utsträckning kunna kompenseras genom att djurmiljön innanför barriären utformas så nära den naturliga miljön som möjligt.
Grisar skall hållas lösgående. Miljön för ursprungsdjuren måste därmed utformas på ett sådant sätt att grisarna kan röra sig fritt.
Grisarnas boxar måste också vara försedda med halm eller annat jämförbart material. Halm är svårt att helt befria från skadliga mikroorganismer. Det torde emellertid vara möjligt att på syntetisk väg framställa något strömaterial som är fritt från smittämnen.
Den grundläggande bestämmelsen om valet av djurslag i 2 kap. 1 § i Jordbruksverkets föreskrifter (1998:20) bör gälla utan inskränkningar. Den torde innebära att apor även på rent rättsliga grunder är uteslutna som ursprungsdjur.
Sammantaget kan således konstateras att xenotransplantation torde kunna utföras inom ramen för gällande djurskyddslagstiftning, men att de svårigheter som föreligger inte skall underskattas. I varje särskilt fall måste därför prövas om xenotransplantation verkligen kan förenas med gällande djurskyddslagstiftning. Prövningen skall bl.a. bygga på underlag från täta inspektioner av ursprungsdjuren genom särskilt utbildad personal. Det är i det sammanhanget viktigt att barriärsystemen utformas så att en meningsfull inspektion är möjlig.
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 323
Får djuren rimliga möjligheter att bete sig naturligt?
Kommitténs bedömning: För att ursprungsdjuren skall få en rimlig
möjlighet att bete sig naturligt krävs det att miljöberikande åtgärder vidtas för att ersätta de inskränkningar i den naturliga miljön som de smittskyddsrelaterade kraven på en hög biosäkerhetsnivå medför. Detsamma gäller avelsdjuren. Skapandet av en sådan djurmiljö skall vara en förutsättning för att tillåta kliniska försök.
Många åtgärder för att stärka biosäkerheten kring ursprungsdjurens avel och uppfödning kan tänkas påverka och i vissa fall inskränka djurens naturliga beteende, eftersom de måste vistas bakom barriärer. En förutsättning för hållandet av djur för xenotransplantationsändamål är därför att man har vidtagit åtgärder för så långt det är möjligt efterlikna djurens naturliga miljö. Detta kan vara förenat med svårigheter. Eftersom ursprungsdjuren i sig kräver stora investeringar bör emellertid inte de ekonomiska förutsättningarna sätta hinder i vägen för skapandet av sådana miljöberikade uppfödningsanläggningar.
Vid bedömningen av en ansökan om att få genomföra en xenotransplantation bör uppfödningsanläggningens möjligheter att tillgodose djurens behov av naturligt beteende vara en viktig faktor för bedömningen.
Vissa åtgärder i samband med avel och uppfödning kan också ge upphov till oro, t.ex. att griskultingarna tidigt kommer att skiljas från sin mamma. I vad mån detta kan kompenseras genom surrogatmödrar eller motsvarande är osäkert. Däremot bör man kunna hålla kullsyskon tillsammans.
Kommittén finner att en förutsättning för tillåtandet av kliniska försök är att en för ursprungsdjuren godtagbar djurmiljö kan skapas genom miljöberikande åtgärder.
Hur påverkar genmodifieringen djurens välbefinnande?
Kommitténs bedömning: Genmodifiering av ursprungsdjuren är
acceptabelt endast under förutsättning att den inte medför förändringar i djurens beteende eller förändringar som leder till obehag, smärta eller sjukdom. Ett tillåtande av kliniska försök kräver därför att tillsynen är god och att djuren följs upp efter genmodifieringen.
324 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
En genmodifiering behöver inte i sig medföra något lidande för djuret. Om den genetiska förändringen påverkar djurens beteende eller fysiologi kan dock genmodifieringen innebära försämrad välfärd. Det är därför mycket viktigt att såväl beslutsfattande myndigheter som tillsynsmyndigheter är uppmärksamma på problemet. Ursprungsdjur där genmodifieringen har lett till att djurens beteende och fysiologi har ändrats och därför orsakat obehag, smärta eller sjukdom, skall inte få användas vid xenotransplantation. Ett kliniskt försök där sådana djur används skall avslås och skulle sådana beteende- eller fysiologiska förändringar hos djuren upptäckas i ett försök som redan har fått tillstånd måste detta kunna återkallas. En förutsättning för att kliniska försök med xenotransplantation skall kunna tillåtas bör därför vara att tillsynen är god och att djurskyddsinspektörer med erforderlig kompetens i grisars beteende och fysiologi följer upp djuren efter genmodifieringen.
18.4 Identifiering av riskfaktorer
Kommitténs bedömning: En sammanvägning av idag kända
riskfaktorer leder till bedömningen att xenotransplantation av hela organ sannolikt innefattar fler riskfaktorer än cellulära xenotransplantationer och extra-corporeal perfusion (t.ex. s.k. leverdialys). Å andra sidan kan en risk uppfattas som mer acceptabel vid en livräddande åtgärd. Riskfaktorerna skiljer sig åt beroende på vilken typ av xenotransplantation som är aktuell, varför en individuell risk/nyttabedömning av varje projekt alltid måste göras.
18.4.1 Inledning
Även om de nuvarande kunskaperna om riskerna för överföring av smittämnen vid xenotransplantation inte är tillräckliga för att kunna göra någon mera säker riskvärdering så går det att identifiera och peka på vissa riskfaktorer som bör beaktas i vårt slutliga ställningstagande. Riskfaktorerna får sedan ses i belysning av de psykologiska, sociala och kulturella faktorer och de problem för djurens välfärd som vi tidigare har berört. De får också, som vi återkommer till i avsnitt 18.5, sättas in i ett vidare, allmänt riskperspektiv.
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 325
18.4.2 Riskfaktorer relaterade till typen av xenotransplantation
Xenotransplantation av hela organ innebär större behov av immunförsvarshämmande behandling, överföring av blodceller och användning av biologiskt material från transgena djur, vilka samtliga är omständigheter som allmänt sett förhöjer riskerna. Vid cellulära transplantationer finns i vissa fall andra möjligheter att begränsa riskerna genom t.ex. inkapsling och placering på immunologiskt lågreaktiva platser. Vid extracorporeala perfusioner (t.ex. s.k. leverdialys) är exponeringstiden kortare och särskilda membran kan användas. Om man använder "fria" celler som vid ö-cellstransplantationer överförs färre blodceller från grisen, mängden immunförsvarshämmande medicin kan vara lägre och man behöver inte nödvändigtvis använda celler från transgena djur, vilka samtliga är omständigheter som sänker riskerna. PERV uttrycks emellertid i varje cell och det räcker med att virus i en cell börjar föröka sig för att en infektion skulle kunna uppstå.
En sammanvägning av idag kända riskfaktorer leder till bedömningen att xenotransplantation av hela organ sannolikt innefattar fler riskfaktorer än cellulära xenotransplantationer och extra-corporeal perfusion (t.ex. s.k. leverdialys). Å andra sidan kan en risk uppfattas som mer acceptabel vid en livräddande åtgärd. Eftersom bedömningen av infektionsriskerna skiljer sig åt beroende på de individuella omständigheter som föreligger måste det alltid göras en risk/nyttabedömning för varje projekt för sig.
18.4.3 Riskfaktorer relaterade till patientens behandling
Som vi redan berört innebär mängden immunförsvarshämmande medicin en riskförhöjande faktor. Risken kan minska om medicinerna görs mer specifika och huvudsakligen hämmar immunsvaret mot det organ, den vävnad eller de celler som har transplanterats.
Även andra sjukdomar hos patienten kan förhöja riskerna. Det gäller särskilt om patienten har någon form av immunbristsjukdom.
Testning (screening) före ingreppet och en kontinuerlig och systematisk uppföljning i efterhand ökar möjligheterna att tidigt upptäcka och vidta åtgärder mot olika incidenter. Därigenom kan man sätta in förebyggande åtgärder och minska vidare smittspridning.
326 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
18.4.4 Riskfaktorer relaterade till ursprungsdjuren
Det råder numera en allt större samstämmighet om att apor medför en högre smittrisk i jämförelse med t.ex. grisar.
Höga krav på biosäkerhet vad gäller ursprungsdjurens uppfödning är betydelsefullt för att förebygga eventuella smittrisker. Anläggningarna måste t.ex. vara utrustade med olika former av barriärsystem. Det kan också vara svårt att låta ursprungsdjuren vistas ute där de kan komma i kontakt med främmande mikroorganismer genom luften, marken, foder eller vatten eller genom människor eller andra djur. De höga kraven på biosäkerhet kan naturligtvis komma i konflikt med djurens rätt till en för dem naturlig levnadsmiljö men som vi anfört i avsnittet om djurens välfärd går det enligt vår bedömning att vidta olika former av miljöberikande åtgärder.
Användning av transplantat från genmodifierade djur kan vara en riskfaktor. Människor har naturliga antikroppar mot grisvävnad. Dessa är riktade mot Gal
α . Retrovirus som förökar sig i grisvävnad
inkorporerar Gal
α i sitt hölje. Det innebär att de naturliga antikropparna
med hjälp av komplement kan binda till och förstöra virus. Med andra ord kan virusinaktivering ske med samma mekanism som den hyperakuta avstötningen.
18.5 Människors uppfattning om risker med xenotransplantation
Kommitténs bedömning:
Xenotransplantation innefattar risk-
moment. Hur konsekvenserna ser ut om risken förverkligas och hur pass kontrollerbara riskerna framstår är avgörande faktorer i riskupplevandet. En beslutsprocess som är trovärdig samt öppenhet och stora möjligheter till insyn från allmänhetens och offentliga myndigheters sida är förtroendeskapande åtgärder som allmänt sett kan främja en god kunskapsgrund för människors ställningstagande.
18.5.1 Inledning
En bedömning av de olika faktorer som påverkar vårt ställningstagande till riskerna med xenotransplantation kan inte bara vila på experters värdering av infektionsriskerna. Här måste man också beakta faktorer
Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 327
som har att göra med hur människor uppfattar risker i samband med nya och kanske delvis okända teknologier (se kapitel 12). Även dessa faktorer måste vägas in i ställningstagandet.
18.5.2 Xenotransplantation i ett allmänt riskperspektiv
Xenotransplantation är en ny teknologi som kan förväntas vara förhållandevis okänd för det stora flertalet medborgare. Den har också en katastrofpotential genom att det har hävdats att den kan ge upphov till nya epidemier. Eftersom det i dessa uttalanden främst har talats om endogena retrovirus som påverkar vår arvsmassa (vårt DNA) kan man inte heller utesluta att en eventuell sjukdom kan påverka kommande generationer. Det råder också en betydande osäkerhet om vilka konsekvenser som en smittöverföring kan leda till. Det finns med andra ord en stor risk som är relaterad till vår brist på kunskap. De nu nämnda faktorerna pekar på att xenotransplantation kan komma att upplevas som riskfylld. Något som den för övrigt delar med många andra nya bioteknologiska metoder som t.ex. genmodifierade livsmedel.
Xenotransplantation innebär emellertid också potentiella möjlig-heter att tillgodose många svårt sjuka patienters behov av nya medicinska terapier. Det förhållandet att det rör sig om en ny teknologi som kan komma till nytta för många patienter leder förmodligen till en större grad av acceptans hos allmänheten. Undersökningar har visat att det finns en betydligt större acceptans för eventuella risker i samband med utprovningen av nya läkemedel eller nya medicinska terapier som ofta anses ha en större nyttopotential än när det t.ex. gäller tillsatser i livsmedel eller genteknik i allmänhet.
Om människor skall uppfatta riskhanteringen kring xenotransplantation som tagen på allvar är det viktigt att debatten kring de infektionsrisker som kan vara förenade med teknologin präglas av öppenhet. Att det förs en offentlig debatt om xenotransplantation främjar också en bättre insyn och kontroll i forskningsprocessen inte bara från allmänheten och olika offentliga myndigheter utan även från forskare inom andra discipliner.
En annan viktig faktor är att själva beslutsprocessen är trovärdig. En sådan beslutsprocess karakteriseras enligt kommitténs mening av att många olika aspekter vägs in i bedömningen, att beslutsinstansen är fri från de aktörer som har stora intressen i utvecklandet av teknologin och att beslutsinstansen har en mångsidig sammansättning.
En möjlig fara ligger i de stora kommersiella intressen som finns inom läkemedels- och bioteknikindustrin, där man redan har investerat
328 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120
betydande summor i att xenotransplantation utvecklas. Risken att detta kan leda till att för företagen "obehagliga" forskningsrön inte kommer till allmän kännedom kan visserligen inte uteslutas. Men här måste man också väga in de betydande sociala och samhälleliga implikationer och indirekta kostnader som ett döljande av sådana resultat skulle få inte bara för det enskilda företaget eller industrin i stort utan även för hela samhället (jfr olyckan på Three Mile Island som ledde till betydande indirekta kostnader för hela kärnkraftsindustrin och för samhället, trots att ingen person kom till skada). Mot bakgrund av att xenotransplantation får bedömas ha en stor "signalpotential" torde det nämligen räcka med att det inträffar en mindre incident för att hela verksamheten skall sättas i fråga. Tyngden i ett sådant ifrågasättande skulle kraftigt förstärkas om det skulle visa sig att någon hade försökt dölja incidenten.
Sammanfattningsvis kan sägas att xenotransplantation i ett allmänt riskperspektiv får bedömas ha betydande inslag som kan hänföras till den s.k. okändhetsfaktorn och vissa inslag som kan hänföras till den s.k. otäckhetsfaktorn. Med andra ord finns det flera faktorer som pekar på att xenotransplantation kan upplevas som en riskfylld behandlingsmetod. Eftersom xenotransplantation ändå torde anses ha en stor nyttopotential genom att den kan bli till nytta för många patienter och ge nya kunskaper som kan komma stora framtida patientgrupper till godo kan sannolikt en något högre uppfattad risk än normalt accepteras. Vilka konsekvenserna kan bli och vilken beredskap som finns för att hantera dessa har stor betydelse för hur människor kommer att se på riskerna med xenotransplantation.
En gedigen beslutsprocess i förening med olika åtgärder som gör det möjligt att tidigt upptäcka och hantera incidenter samt öppenhet och möjligheter till insyn från allmänhetens och offentliga myndigheters sida är förtroendeskapande åtgärder som på ett generellt plan kan främja en god kunskapsgrund för människors ställningstagande.
Kommitténs ställningstagande 329
Kommitténs ställningstagande och förslag
19 Kommitténs ställningstagande
19.1 Olika vägval
Kommitténs bedömning: Vårt huvudsakliga ställningstagande gäller
frågan om och under vilka förutsättningar som kliniska försök med xenotransplantation skall tillåtas. I den frågan kan man i huvudsak välja mellan tre olika vägar.
1. Kliniska försök förbjuds permanent eller tillfälligt.
2. Kliniska försök kan tillåtas endast i begränsad omfattning efter en noggrann prövning och med tillämpning av ett särskilt regelverk med krav på särskilda försiktighetsåtgärder.
3. Kliniska försök kan tillåtas efter en prövning med tillämpning av dagens regelverk.
Kommittén huvudsakliga ställningstagande gäller frågan hur samhället skall ställa sig till xenotransplantation i den kliniska forskningsfasen, dvs. om och i så fall under vilka förutsättningar som kliniska försök skall kunna tillåtas. Enligt kommitténs mening kan man i den frågan att välja mellan tre olika vägar.
Kliniska försök förbjuds permanent eller tillfälligt. Ett permanent
förbud mot kliniska försök kan motiveras utifrån ett principiellt motstånd mot teknologin som sådan, grundat på övertygelse av etiska, psykologiska eller socio-kulturella skäl, eller med att riskerna redan i dagsläget värderas som alltför höga för att tillåta vidare forskning. Ett tillfälligt förbud eller moratorium kan motiveras utifrån en värdering av riskerna i relation till de kunskapsluckor som finns. Den bakomliggande tanken är då att fortsatt preklinisk forskning skall ge bättre besked om
330 Kommitténs ställningstagande SOU 1999:120
vilka och hur stora riskerna är och vad xenotransplantation kan få för konsekvenser för patienter, allmänhet och djur. Förutsättningen för en sådan inställning är därför att det genom de metoder som används i den prekliniska forskningsfasen går att få fram ett tillräckligt kunskapsunderlag för riskvärderingen. Ett tillfälligt stopp kan också motiveras med att xenotransplantation är en så komplex teknologi att det krävs en bredare och djupare samhällsdebatt innan samhället tar ställning till om kliniska försök kan inledas.
Kliniska försök kan tillåtas endast i begränsad omfattning efter en noggrann prövning och med tillämpning av ett särskilt regelverk med krav på särskilda försiktighetsåtgärder. En försiktig men inte avvisande
hållning till xenotransplantation kan motiveras med hänvisning till att hittillsvarande studier och dagens kunskapsläge pekar på att riskerna med xenotransplantation är hanterbara men att kunskapsluckorna gör bedömningen osäker. Detta manar till försiktighet. Samtidigt finns det en stor behandlingspotential som bör tas till vara. Ett tillåtande av vissa begränsade och välkontrollerade kliniska försök kan också motiveras utifrån en bedömning att det är först genom sådana försök som det går att på ett mer adekvat sätt värdera vilka risker som är förknippade med xenotransplantation. Kunskapsluckorna skulle motivera att försiktighetsprincipen ligger till grund för prövningen och genomförandet av försöken, vilket kräver uppbyggnad av en särskild infrastruktur med ett anpassat regelverk, en särskild beslutsprocedur och verktyg som säkerställer möjligheterna till tidig upptäckt och adekvat uppföljning av incidenter.
Kliniska försök kan tillåtas efter en prövning med tillämpning av dagens regelverk. En annan mindre försiktig hållning gentemot riskerna
med xenotransplantation kan motiveras utifrån ståndpunkten att teknologin, även om kunskapsunderlaget kanske behöver kompletteras, inte kan anses mer riskfylld eller mer komplex än många andra nya medicinska teknologier och att det därför inte finns tillräckliga skäl att särbehandla xenotransplantation. Prövningen av ett kliniskt försök skulle då ske i regionala forskningsetikkommittéer och i djurförsöksetiska nämnder i enlighet med dagens regelsystem.
Kommitténs ställningstagande 331
19.2 Kommitténs samlade bedömning och vägval
Kommitténs ställningstagande: En samlad bedömning leder till att
det inte finns tillräckliga skäl för införandet av något permanent eller tillfälligt förbud. Välkontrollerade kliniska försök i begränsad omfattning bör kunna tillåtas efter en noggrann prövning med tillämpning av försiktighetsprincipen som bl.a. förutsätter att ett särskilt regelverk införs. Ett sådant vägval förutsätter att det i varje enskilt fall säkerställs att principen om ett "gott djurliv" är uppfylld.
19.2.1 Allmänna utgångspunkter och etisk plattform
Som framgått har vi inriktat våra överväganden och förslag på den kliniska forskningsfasen. Kommitténs ställningstagande har därför endast bäring på frågan om vilken hållning samhället bör inta inför förestående kliniska försök och innebär inget ställningstagande till hur man bör värdera xenotransplantation inför en eventuell framtida övergång till en behandlingsfas.
Vid ställningstagandet måste särskilt beaktas att det är fråga om en forskningsfas där det huvudsakliga syftet är att vinna ny kunskap för framtida patienter och samhället i stort. Kunskapsperspektivet är med andra ord dominerande. Vi har därför som en utgångspunkt för våra ställningstaganden valt den etiska principen om att göra gott tolkad som ett kunskapskrav. Innebörden av kunskapskravet är att man bör utveckla områden där det finns en stor potential att vinna ny kunskap som gör det möjligt att på sikt tillgodose starka hälsorelaterade behov.
Den andra etiska principen som vi har valt som utgångspunkt för vårt ställningstagande är principen att inte skada tillämpad som en försiktighetsprincip. Den som förespråkar införandet av en ny teknologi med okända risker eller som föreslår regler eller skapar en policy för denna, har bevisbördan för att den nya teknologin inte för med sig oacceptabla risker. Bevisbördan kan uppfyllas på olika sätt. Dels kan det föras bevisning med hjälp av vetenskapliga rapporter och liknande som visar att riskerna är hanterbara, dels kan regelsystemet, beslutsprocessen och andra inslag i infrastrukturen omgärdas med sådana skyddsmekanismer och försiktighetsmått att riskerna minimeras.
En tillämpning av försiktighetsprincipen som endast tar sikte på att förhindra förändringar kommer att konservera den rådande situationen.
332 Kommitténs ställningstagande SOU 1999:120
Även konsekvenserna av att bibehålla status quo måste tas med i bedömningen.
Kunskapskravet och försiktighetsprincipen kan komma i konflikt med varandra och får därför vägas mot varandra i belysning av de faktorer vi bedömt i föregående kapitel. Det vägval som den avvägningen leder fram till måste sedan prövas mot den djuretiska och djurskyddsmässiga principen om ett "gott djurliv" som vi tidigare har redogjort för. På grundval av den avvägningen och den prövningen gör sedan kommittén sitt slutliga ställningstagande.
19.2.2 Vägval mot bakgrund av etiska principer och andra betydelsefulla faktorer
Den nuvarande situationen med brist på organ och annat humanbiologiskt material för transplantation gör att inte alla patienter inom prioriterade patientgrupper - patienter med livshotande eller kroniska sjukdomar - kan få den behandling de har behov av. Enligt kommitténs bedömning kan det behovet inte täckas även om alla tillgängliga donatorer skulle tas till vara. Med andra ord finns det starka hälsorelaterade behov som behöver tillgodoses på annat sätt än genom allotransplantation.
Det finns därför berättigade krav på att genom olika alternativa åtgärder försöka komma till rätta med den nuvarande bristsituationen. Åtgärderna kan avse forskning för att få fram nya behandlingsmetoder, där xenotransplantation och "tissue engineering" utgör två exempel. Men det kan också röra sig om åtgärder bestående i utvecklings- och kvalitetsarbete som syftar till att förbättra de behandlingsmetoder som redan finns. Gemensamt är dock sökandet efter ny kunskap för att tillgodose starka hälsorelaterade behov.
Kommittén har funnit att xenotransplantation i framtiden kan bli ett komplement till allotransplantation, vilket innebär ökade möjligheter att avhjälpa eller i vart fall avsevärt förbättra den nuvarande bristsituationen. De andra alternativ förutom xenotransplantation som vi har belyst kan enligt vår bedömning bidra till att förbättra situationen men är av olika skäl inte tillräckliga, åtminstone inte inom en överskådlig framtid.
Kunskapskravet ger stöd för en fortsatt forskning inom xenotransplantation och att teknologins behandlingspotential utvärderas i kliniska försök. I den motsatta vågskålen ligger värderingen av de risker och andra problem som teknologin kan föra med sig.
De medicinska problem som har samband med immunologiska och fysiologiska hinder kan visserligen komma att bemästras inom en över-
Kommitténs ställningstagande 333
skådlig framtid. Men enligt vår bedömning är risken för överföring av smitta en realitet som måste beaktas. Xenotransplantation kan vidare ge upphov till problem som har anknytning till psykologiska, sociala och kulturella faktorer och som kan kräva särskilda åtgärder. Dessutom tillkommer psykologiska och sociala faktorer som har att göra med människors uppfattning av risker med nya teknologier.
Vad som kan anses vara en acceptabel risknivå kan skilja sig åt beroende på om riskbedömningen avser patienten eller om den avser andra personer. För patienten som kan förväntas ha nytta av behandlingen kan en högre risknivå accepteras. Riskerna för nära kontakter och andra utomstående personer måste däremot vara mycket låga för att xenotransplantation skall anses ha en acceptabel risknivå. Som vi tidigare anfört är det kommitténs utgångspunkt att endast minimala risker får föreligga för nära kontakter och andra berörda som inte själva har någon direkt nytta av behandlingsmetoden.
Det är förvisso svårt att mera generellt yttra sig om infektionsrisknivån, eftersom den skiljer sig åt beroende på en mängd olika faktorer. Det krävs därför en särskild bedömning av varje projekt för sig. Här kan hänvisas till de riskfaktorer som vi tidigare har försökt identifiera (se avsnitt 18.4). Kunskapsluckorna gör också att någon säker bedömning av riskerna för infektion på ett övergripande plan inte kan göras. Också vid en tillämpning av försiktighetsprincipen måste det ske en avvägning utifrån vad vi vet men med beaktande av vilka brister det finns i våra kunskaper. Med detta i beaktande måste vi utifrån dagens kunskapsläge göra en värdering om riskerna är av den arten att ett förbud mot vidare xenotransplantationsförsök behövs.
Ett förbud innebär att man undgår riskerna för infektion med nya xenoser, men det innebär å andra sidan att man frånhänder sig möjligheterna till en framtida behandling av svårt sjuka patienter och därmed ett tillgodoseende av starka hälsorelaterade behov. I det sammanhanget bör det framhållas att ett nationellt förbud inte innebär att man undgår riskerna för xenoser, om xenotransplantation utförs i andra länder.
Överföring av levande och kanske genetiskt modifierat biologiskt material från djur till människa i en miljö med nedsatt immunförsvar och där man passerar naturliga barriärer mot främmande smittämnen innebär särskilda risker ur smittsynpunkt. En överföring av smittämne från djur till människa är därför enligt kommitténs mening ett fullt tänkbart scenario. Med andra ord finns det en infektionsrisk som är förknippad med xenotransplantation som metod. Förekomsten av en sådan risk måste därför ligga till grund för de fortsatta övervägandena. Den avgörande frågan är om risken kan hanteras eller om den kan bedömas vara av en sådan art att den bör leda till ett förbud mot vidare xenotransplantationsverksamhet.
334 Kommitténs ställningstagande SOU 1999:120
Resonemanget kring riskerna vilar på laboratorieförsök med cellodling och antaganden om olika tänkbara scenarier utifrån analogier. Riskerna med PERV är i dagsläget det främsta orosmomentet. Infektering av mänskliga celler med PERV har skett i laboratorieförsök men under speciella förhållanden som verkar tyda på en låg förökningstakt. Ännu har inte någon människa visats vara infekterad med PERV. Det empiriska materialet som hittills samlats in, främst undersökningar och begränsad uppföljning av patienter som tidigare har genomgått xenotransplantation, tyder inte på risken är av den arten att ett förbud bör införas. Det som är problematiskt är att kunskapsluckorna fortfarande är så stora. De studier som har gjorts avser också ett alltför litet patientantal för att kunna ge några säkra eller statistiskt säkerställda resultat. I vilken grad xenotransplantation innebär ökad sannolikhet för rekombinationer eller virusadaption är oklar.
Kommitténs eget seminarium om smittrisker (se avsnitt 6.4) bekräftade den bild angående infektionsrisker som vuxit fram under det pågående arbetet genom bl.a. vetenskapliga artiklar och internationell debatt. Den bilden ger som framgått vid handen att det utifrån dagens kunskapsläge troligen är så att infektionsrisken kan hanteras genom uppfödning av mikrobiologiskt definierade djur, noggranna tester av ursprungsdjuret och det biologiska materialet samt goda rutiner för uppföljning och kontroll. Men kunskapsluckorna är fortfarande för stora för att det skall kunna gå att göra någon säker bedömning.
Enligt de flesta bedömare krävs det att välkontrollerade kliniska försök har genomförts och utvärderats innan det med större säkerhet går att yttra sig om vilka infektionsrisker som är förknippade med xenotransplantation. Det är med andra ord inte möjligt att med enbart ytterligare preklinisk forskning ge svar på frågan om infektionsriskerna.
En samlad bedömning leder kommittén till att det inte i dagsläget finns tillräckliga skäl att införa något förbud. Enligt kommitténs mening bör man i stället utifrån det hittillsvarande resonemanget eftersträva en försiktig men inte avvisande hållning till fortsatta kliniska försök med xenotransplantation.
Om man inte vet utan är osäker om vilka och hur stora riskerna med en ny teknologi är bör man gå försiktigt fram och se till att man hela tiden har möjlighet att stoppa verksamheten och återställa de oönskade konsekvenser den kan ha gett upphov till. Försiktighetsprincipen måste således genomsyra tillämpningen av regelsystemet. De viktigaste inslagen i det avseendet är en infrastruktur som är väl rustad att hantera de risker och kunskapsluckor som finns och en tillräcklig handlingsberedskap för att bemästra de incidenter som kan inträffa.
Enligt kommitténs bedömning innebär det nuvarande regelsystemet inte tillräckliga garantier i det avseendet. Nödvändiga inslag som sär-
Kommitténs ställningstagande 335
skild expertis vid prövningen av ett kliniskt försök, en nationell likformighet i bedömningen, ett fast men ändå dynamiskt regelverk som särskilt avser xenotransplantation, möjligheter att fatta formellt bindande beslut och möjligheter till överprövning saknas. Vi finner därför att xenotransplantation måste särbehandlas och att det inte räcker med den prövning som i dag sker i forskningsetikkommittéer och djurförsöksetiska nämnder.
En sådan genomtänkt, försiktig hållning som kommittén förordar leder nämligen till att xenotransplantation bör omgärdas av en särskild beslutsprocess, ett särskilt regelverk och en infrastruktur i övrigt som främjar möjligheter att tidigt upptäcka och åtgärda incidenter.
19.2.3 Prövning av vägvalet i förhållande till djurs välbefinnande
Som vi tidigare slagit fast måste kommitténs vägval – ett tillåtande av endast välkontrollerade kliniska försök i begränsad omfattning – också prövas i förhållande till dess påverkan på djurs välfärd. En ytterligare förutsättning är således att principen om ett gott djurliv är uppfylld.
I avsnitt 18.3 har vi ställt upp tre grundförutsättningar som skall vara uppfyllda för att principen om ett "gott djurliv" skall anses tillgodosedd. Xenotransplantation skall utföras inom ramen för gällande djurskyddslagstiftning. Djuren skall också ha en rimlig möjlighet att utöva sitt naturliga beteende och ha en god hälsa. De genetiska modifieringar som kan vara nödvändiga får slutligen inte i sig medföra något lidande för djuren.
De försök som redan pågår internationellt med xenotransplantation som mål innebär en ökning av antalet försöksdjur. Om kliniska försök tillåts kommer detta sannolikt att ytterligare intensifiera forskningen också med försöksdjur. I den kliniska forskningsfasen torde man dock kunna utgå från att de ursprungsdjur och avelsdjur som används hålls på ett godtagbart sätt från djurskyddssynpunkt. Det är viktigt att djurhållningen dokumenteras i enlighet med de krav som allmänt gäller för ackreditering och att tillsynen är regelbunden och utförs av kompetenta personer.
Enligt kommitténs bedömning förutsätter ett tillgodoseende av principen om ett gott djurliv att de uppställda grundförutsättningarna är uppfyllda. Prövningen skall göras individuellt för varje projekt i samband med den särskilda prövningen. För att säkerställa att en sådan prövning görs måste förutsättningarna infogas i själva regelverket.
För det första måste djurskyddslagstiftningen följas för att tillstånd skall kunna beviljas. Detta är primärt en fråga för den djurförsöksetiska
336 Kommitténs ställningstagande SOU 1999:120
nämnden att pröva, men den efterföljande prövningen i en central beslutsinstans måste också bygga på den förutsättningen.
För det andra krävs att djuren på ett rimligt sätt kan utöva sitt naturliga beteende och ha en god hälsa. Stränga krav på biosäkerhet får inte äventyra detta. I den prövning som en central beslutsinstans gör skall granskningen av hur det föreslagna försöket påverkar djurs välbefinnande vara ett viktigt inslag. Av ansökan måste framgå hur ursprungsdjur och avelsdjur har fötts upp och lever. Vidare måste djurskyddsinspektörer kontrollera hur djuren beter sig i den miljö där de hålls. Det måste också ske en kontroll i efterhand, t.ex. av observationsdjurs beteende och hälsa. En central beslutsinstans föreslås även få till uppgift att följa upp resultatet av de försök som har godkänts. I den uppföljningen utgör djurens beteende och hälsa en mycket viktig faktor. Negativa följder för djurens beteende och hälsa skall leda till att tillståndet återkallas och att försöket avbryts.
För det tredje krävs att en genmodifiering i sig inte leder till ett ökat lidande för djuren. En central beslutsinstans bör även här ha ett särskilt ansvar för att denna grundförutsättning är uppfylld. Det kan ske genom prövning av dokumentationen i den ursprungliga ansökan. Men också här blir djurskyddstillsynen och uppföljningen av försöken i efterhand i förening med möjligheten att återkalla tillståndet, de viktigaste inslagen.
Under förutsättning att det för varje enskilt projekt görs en gedigen prövning i enlighet med den beslutsprocess och det regelverk som skisserats och att man därvid finner att grundförutsättningarna är uppfyllda kan kommitténs vägval - att endast kliniska försök i begränsad omfattning bör får tillåtas - vara förenlig med principen om ett "gott djurliv".
Kommitténs ställningstagande 337
19.3 Den närmare innebörden av kommitténs vägval
Kommitténs bedömning och ställningstagande: Ett genomförande
av kommitténs vägval innebär att ett särskilt regelverk och andra verktyg för en implementering av försiktighetsprincipen skall föreligga innan de första ansökningarna om kliniska försök prövas. Verktygen består av ett regelverk, en central beslutsinstans och en därtill knuten beslutsprocess samt inrättandet av ett xenoregister och en xenobiobank. En utvärdering och ett förnyat ställningstagande skall göras innan xenotransplantation får övergå i en behandlingsfas. I avvaktan på remissbehandling och den vidare beredningen av våra förslag bör inga kliniska försök genomföras.
19.3.1 Allmänt om innebörden av kommitténs vägval
Innebörden av kommitténs vägval är att dagens regelsystem inte innefattar tillräckliga garantier för att försiktighetsprincipen får ett tillräckligt genomslag i tillämpningen. En robust och ändamålsenlig infrastruktur som ger dessa garantier måste med andra ord finnas den dag den första ansökan om ett kliniskt försök med xenotransplantation prövas.
Innehållet i en sådan infrastruktur består av verktyg som på olika sätt är ägnade att ge försiktighetsprincipen en större konkretion. Verktygen består av ett särskilt regelverk för xenotransplantation, en särskild beslutsprocess för prövning av ansökningar om kliniska försök med xenotransplantation samt ett särskilt xenoregister och en särskild xenobiobank.
19.3.2 Ett särskilt regelverk och andra förutsättningar
Ett särskilt regelverk
Kommitténs vägval innebär att ett särskilt regelverk för xenotransplantation bör införas. Regelverket är avsett att gälla under den kliniska forskningsfasen. Det nu föreslagna regelverket innehåller de grundläggande bestämmelserna om förfarandet och skall vara så dynamiskt uppbyggt att det kan kompletteras med nya och mer detaljerade bestämmelser, om den framtida utvecklingen och nya kunskaper så kräver.
338 Kommitténs ställningstagande SOU 1999:120
Det föreslagna regelverket består av en särskild lag, xenoprövningslagen, som reglerar den kompletterande tillståndsprövning som skall gälla för förfaranden som utgör xenotransplantation, samt en därtill knuten xenoprövningsförordning. Dessa författningar behandlar i huvudsak själva beslutsprocessen som skall omgärda prövningen av en ansökan om kliniskt försök, men innehåller också vissa grundläggande bestämmelser om informerat samtycke samt uppföljning och kontroll. Den centrala beslutsinstansens, xenotransplantationsnämndens, kompetens och uppgifter regleras också i en särskild instruktion. Nämnden skall även kunna utfärda föreskrifter och allmänna råd efter samråd med Socialstyrelsen, Jordbruksverket och Centrala försöksdjursnämnden.
Xenoregistret och xenobiobanken skall regleras i en särskild lag. Det närmare innehållet i regelverket behandlas allmänt i följande avsnitt om kliniska försök, patientens ställning, uppföljning och kontroll samt register och biobank. För en mer detaljerad redogörelse hänvisas till författningsförslaget och författningskommentaren.
En central beslutsinstans och en särskild beslutsprocess
För att tillse att endast välkontrollerade kliniska xenoförsök genomförs och att det sker i begränsad omfattning anser kommittén att det behövs en central beslutsinstans. En särskild nämnd, xenotransplantationsnämnden, bör därför tillskapas. Nämnden har viktiga uppgifter i samband med beslutsprocessen som att slutligt pröva ansökningar om kliniska försök med xenotransplantation och medverka till att kompletterande föreskrifter och allmänna råd som avser villkor för kliniska försök eller ansökningsförfarandet utfärdas. Men nämnden skall också ha till uppgift att följa upp de försök som har godkänts i nämnden, utgöra en beredningsresurs för regering och riksdag i frågor som gäller xenotransplantation samt informera om och kontinuerligt bevaka den internationella och nationella utvecklingen på xenotransplantationsområdet.
För en närmare redogörelse om nämndens ställning och uppgifter och om innehållet i den särskilda beslutsprocessen hänvisas till kapitel 20.
Kommitténs ställningstagande 339
Ett särskilt xenoregister och en särskild xenobiobank
Två andra verktyg, som vi bedömt som nödvändiga för genomförandet av kommitténs vägval, är inrättandet av ett särskilt xenoregister och en särskild xenobiobank. Avsikten är att dessa verktyg skall underlätta en tidig upptäckt och snabba åtgärder mot incidenter som kan tyda på att en smittoöverföring har ägt rum. De underlättar också smittspårningsarbetet och genomförandet av nödvändiga retrospektiva analyser. En närmare redogörelse för xenoregistret och xenobiobanken finns i kapitel 23.
19.3.3 Utvärdering och förnyat ställningstagande innan behandlingsfas
Kommitténs ställningstagande har inriktat sig på vad som bör gälla i den kliniska forskningsfasen. Vi har därvid godtagit att välkontrollerade kliniska försök med xenotransplantation skall kunna genomföras i begränsad omfattning, om de nämnda verktygen för att verkställa försiktighetsprincipen föreligger.
De erfarenheter och den kunskap som man vinner under den kliniska forskningsfasen skall sedan ligga till grund för den värdering av xenotransplantation som måste ske inför en eventuell övergång till behandlingsfasen. Den forskning som bedrivs syftar ju bl.a. till att överbrygga de kunskapsluckor som finns. Tanken är att en säkrare bedömning av teknologins potential och risker därigenom skall kunna göras.
Vi föreslår därför att nämnden får till uppgift av regeringen att, sedan en viss tid förflutit, initiera en utvärdering av de kliniska försök som genomförts och att den utvärderingen sedan blir ett viktigt underlag för bedömningen av om xenotransplantation bör få användas som behandlingsmetod inom den svenska sjukvården. Det krävs alltså ett förnyat ställningstagande till xenotransplantation från statsmakternas sida för att detta skall kunna ske. Den bedömningen bör då avse alla de aspekter som vi har berört, men kunskapsunderlaget och de praktiska erfarenheterna från de kliniska försöken innebär att beslutsunderlaget får förutsättas vara bättre än det som föreligger i dag.
I övervägandena inför övergången till en behandlingsfas bör också delvis andra bedömningsgrunder och principer styra, t.ex. vad gäller allmänna prioriteringar och metoder för resursallokering inom hälso- och sjukvården. Finansieringsfrågor får dessutom en annan tyngd. Patientperspektivet väger tyngre än det i forskningen vägledande kunskapsperspektivet (jfr kapitel 16 om våra allmänna utgångspunkter).
340 Kommitténs ställningstagande SOU 1999:120
19.3.4 Den interimistiska fasen
Under den tid som kommitténs arbete har pågått har de svenska forskargrupperna frivilligt avstått från att till de regionala forskningsetikkommittérna ansöka om att få bedriva kliniska försök i avvaktan på resultatet av kommitténs överväganden. Detta har vittnat om ett förtroende från forskargruppernas sida för det arbete som kommittén bedrivit.
Kommitténs förslag kommer nu att skickas ut på remiss och sedan bli föremål för beredning inom regeringen innan frågan kan underställas riksdagens prövning. Det är viktigt att den demokratiska beslutsprocessen får ha sin gång och att alla intressenter får komma till tals i den öppna samhällsdebatt om xenotransplantation som bör följa på våra förslag, både inom ramen för remissförfarandet och på andra sätt. Enligt kommitténs mening bör därför inga kliniska försök genomföras innan regering och riksdag därefter har tagit ställning till våra förslag.
Vi utgår från att forskargrupperna fortsätter att visa den respekt för den demokratiska beslutsprocessen som de tidigare har gjort och att de i avvaktan på riksdagens ställningstagande fortsätter att upprätthålla sitt frivilliga moratorium. Det torde för övrigt vara omöjligt att under den interimistiska fasen få tillstånd av en forskningsetikkommitté att genomföra ett kliniskt xenoförsök. Några särskilda övergångsbestämmelser är därför inte nödvändiga. Ett särskilt regelverk för xenotransplantation och andra verktyg för ett genomförande av försiktighetsprincipen bör kunna föreligga den 1 januari 2001.
Kliniska försök 341
20 Kliniska försök
20.1 En central beslutsinstans för prövning av ansökningar om kliniska försök
20.1.1 Allmänt om xenotransplantationsnämndens uppbyggnad och kompetens
Kommitténs förslag: En central beslutsinstans, xenotransplantations-
nämnden, inrättas med särskild kompetens för att pröva ansökningar om kliniska försök med xenotransplantation.
Enligt våra direktiv är en av våra främsta uppgifter att avgöra vem som skall fatta beslut om ansökningar om kliniska försök. Som framgår av kommitténs ställningstagande anser vi att försiktighetsprincipen kräver att det inrättas en central beslutsinstans för att pröva dessa ansökningar. Utgångspunkten är att endast välkontrollerade försök bör kunna tillåtas. Omfattningen av försöken bör också begränsas i syfte att minimera riskerna.
En bedömning av om ett kliniskt försök med xenotransplantation skall godkännas kräver kompetens inom en rad olika ämnesområden. Det framgår om inte annat av den mångfald av aspekter som vi har försökt belysa tidigare i betänkandet. Vi har där framhållit att xenotransplantation måste diskuteras utifrån medicinska, etiska, rättsliga och djurskyddsmässiga utgångspunkter. Det är därför rimligt att detta också återspeglar sig i sammansättningen av den instans som skall pröva tillåtligheten av ett kliniskt försök. Nämnden bör därför ha en sådan kompetens att den kan förutse och bedöma de medicinska, etiska, juridiska och djurskyddsmässiga problem som kan uppkomma.
Medicinsk kompetens kan - beroende på det forskningsprojekt som ansökan avser - t.ex. krävas vad gäller så skilda fält som transplantation, immunologi, fysiologi, mikrobiologi, infektionssjukdomar och epidemiologi. Detsamma gäller i princip för den veterinärmedicinska kompetensen.
342 Kliniska försök SOU 1999:120
För att kunna bedöma de etiska och rättsliga aspekterna torde krävas medverkan av etiker (medicinsk etik och djuretik) och jurister. Ett riktigt bedömande av de djurskyddsmässiga aspekterna kan dessutom kräva speciella insikter i bl.a. fysiologi, etologi och djurhållning. Förutom vad som nu har sagts kan uppkomma behov av medverkan av t.ex. psykologer eller andra beteendevetare eftersom uppfattningar som rör identitet och kroppsbild har betydelse för bedömningen.
Som vi också tidigare har framhållit är xenotransplantation en teknologi som väcker en rad komplexa frågor som behöver diskuteras och debatteras offentligt. En bred folklig förankring torde vara en förutsättning för att xenotransplantation skall kunna tillämpas kliniskt i den utsträckning som kan vara medicinskt motiverad. För att uppnå en sådan förankring är det nödvändigt att det finns ett betydande lekmannainslag i nämndens sammansättning. Det finns även i övrigt ett betydande allmänintresse av att få insyn och inflytande i beslutsprocessen. Nämndens sammansättning bör vara sådan att den inger förtroende hos allmänheten. Enligt vår bedömning kan detta ske genom att parlamentariskt utsedda ledamöter utgör mer än hälften av ledamöterna i den särskilda nämnden.
Det finns också en rad intresseorganisationer som på olika sätt är berörda av xenotransplantationsverksamheten. Enligt vår uppfattning bör man emellertid undvika att tillsätta särskilda intresseledamöter, något som kan leda till en alltför polariserad inställning till ansökningarna från nämndens sida och som dessutom innebär en risk för att besluten inte får samma auktoritet beroende på att nämnden inte upplevs som tillräckligt självständig i förhållande till olika aktörers intressen. Den offentliga insynen och debatten i xenotransplantationsfrågan tillgodoses enligt kommitténs bedömning bäst genom ett starkt parlamentariskt inslag i valet av ledamöter. Härigenom markeras också att själva beslutsprocessen vilar på ett starkt allmänintresse och inte kan sägas vara beroende av olika särintressen.
Vid utseende av expertledamöter i nämnden bör man vara uppmärksam på den jävsproblematik som ligger i att forskare själva är aktiva inom xenotransplantation. Det måste också uppmärksammas att det finns starka kommersiella intressen med större eller mindre anknytning till forskare. Å andra sidan är forskare inom xenotransplantation många gånger de främsta experterna på området och därför nödvändiga för att tillståndsärendet skall kunna bedömas på ett riktigt sätt. Hur avvägningen bör göras mellan dessa båda till synes motstridiga intressen får överlämnas till regeringens bedömande i samband med förordnandet av ledamöter.
Nämnden bör således till ca hälften bestå av experter från en rad olika discipliner och till ca hälften av parlamentariskt utsedda lekmän.
Kliniska försök 343
Dessutom bör det finnas en ordförande och en ersättare för denne som båda bör vara domstolsjurister. Ett lämplig antal kan vara femton ledamöter. I så fall skulle nämnden bestå av sju parlamentariskt utsedda lekmannaledamöter och sex expertledamöter, förutom ordförande och vice ordförande. Dessutom bör det finnas vissa möjligheter att adjungera andra expertledamöter för särskilda ärenden.
20.1.2 Xenotransplantationsnämndens organisation och verksamhet
Kommitténs förslag: Xenotransplantationsnämnden skall tills vidare
organiseras som en egen nämndmyndighet. Den nya nämndens verksamhet skall, förutom prövning av ansökningar om kliniska försök, bl.a. bestå av uppföljning och utvärdering av kliniska försök, kontinuerlig bevakning av forskningsläget, utarbetande av förslag till reformer av regelverket samt utfärdande av rekommendationer och riktlinjer. Om xenotransplantation i framtiden blir en etablerad behandlingsmetod, bör xenotransplantationsnämnden avvecklas och dess beslutsfunktioner föras över till andra beslutsmyndigheter.
Nästa fråga som måste avgöras är hur den nya, centrala beslutsinstansen för xenotransplantation skall organiseras. Här kan man tänka sig några olika organisationsmodeller. Antingen kan man knyta nämnden till en redan existerande myndighet och låta denna stå för kanslistöd och budgetansvar m.m. Man kan också tänka sig att tillskapa en helt ny myndighet under mera kommittéliknande förhållanden, en s.k. nämndmyndighet. Eftersom det är många olika myndigheter som är berörda av xenotransplantationsverksamheten kan man slutligen tänka sig en modell med en myndighetsgemensam nämnd, dvs. att flera olika myndigheter står för kanslistödet och har budgetansvaret. Vid valet mellan dessa olika modeller bör enligt kommitténs mening följande omständigheter beaktas.
För att säkerställa att man får en tillräcklig kompetens i nämnden är det viktigt att ledamöterna och deras ersättare har personliga mandat och inte t.ex. som företrädare för en viss myndighet. Det bör vara regeringen som utser ledamöterna. Som vi tidigare har nämnt skall minst hälften av dem vara parlamentariskt utsedda.
Nu nämnda omständigheter talar för att nämnden inte knyts till en befintlig myndighet. I så fall bör nämligen värdmyndigheten normalt bestämma ramarna för verksamheten och utse ledamöterna eller i vart
344 Kliniska försök SOU 1999:120
fall ha i ett bestämmande inflytande över nämndens verksamhet (se Statskontorets analysmodell i rapporten Statens nämndmyndigheter [1997:7A] Del 1 s. 61 ff.). I fall ett särskilt beslutsorgan fattar beslut i eget namn med bindande rättsverkan utanför den egna organisationen är den också enligt förvaltningsrättsliga principer att betrakta som en egen myndighet. Vår tanke är just att den nya, centrala beslutsinstansens beslut skall få en sådan rättsverkan. Även denna omständighet talar för att nämnden inte inordnas under någon befintlig myndighet.
Dessutom är flera olika myndigheter berörda. Det kan därför vara svårt att inordna nämnden under bara en befintlig myndighet. En modell med en myndighetsgemensam nämnd innebär emellertid också problem. Bristande samordning kan lätt skapa situationer där nämnden inte får den oberoende och självständiga ställning som framstår som nödvändig.
I det sammanhanget kan man inte heller bortse från att beslutsinstanser som berör forskningen i betydande utsträckning har ansetts böra stå fria i förhållande till statsmakterna och dess myndigheter, även om den samhälleliga insynen bör vara god. Inom forskningsområdet är det av tradition också så att besluten brukar fattas av kollektiva beslutsorgan. Som exempel kan nämnas de beslut om fördelning av forskningsanslag som de olika forskningsråden fattar.
Den nya beslutsinstansens huvudsakliga uppgifter innefattar prövning av ansökningar om att få bedriva kliniska försök, uppföljning och utvärdering av försöken, bevakning av forskningsläget samt vid behov utarbetande av förslag till förändringar i de villkor som reglerar xenotransplantationsverksamheten. Det rör sig således om uppgifter som har stor påverkan på den forskning som kan bedrivas på området. Även om tanken är att det parlamentariska inslaget skall vara betydande skall detta inte ses som en möjlighet till politisk styrning utan just som en möjlighet till insyn från samhällets sida. Vad som nu har sagts talar för att nämnden organiseras som en självständig nämndmyndighet med kollektiva beslutsfunktioner.
Det är dessutom på det sättet att nämnden troligen kommer att behövas endast under en övergångsperiod. Nämligen i den inledande forskningsfasen när teknologin är ny och då det fortfarande föreligger bristande kunskap om de konsekvenser som kan bli följden av att teknologin används. I dagsläget råder det också en betydande osäkerhet om hur stor verksamheten blir, vilket talar för att inte tillskapa en alltför fast struktur kring beslutsfunktionerna. Vad som nu har sagts talar också för att nämnden inrättas som en särskild nämndmyndighet.
Slutligen är det viktigt att man utnyttjar hela den befintliga kompetensen inom området. Flera skäl talar därför för att samma nämnd som beslutar om kliniska försök också tjänstgör som utredningsinstans och som en förmedlare av nya rön inom xenotransplantationsforskningen. En
Kliniska försök 345
liknande organisation har tillskapats i Storbritannien genom UKXIRA, dock att detta organ i avvaktan på lagstöd inte är beslutande utan rådgivande. En nämndmyndighet kan enligt vår mening förena uppgifter som är beslutande och uppgiften att vara en utrednings- och förslagsinstans.
Om xenotransplantation i en framtid blir en mera etablerad form av terapi på det sätt som allotransplantation är i dag, bör beslutsfunktionerna flyttas över till andra myndigheter inom hälso- och sjukvårdsområdet. I det sammanhanget bör framhållas att Socialstyrelsen har tillsyn över den befintliga transplantationsverksamheten och prövar också nya medicintekniska produkter medan Läkemedelsverket har tillsyn och beslutsfunktioner när det gäller nya läkemedel samt kliniska läkemedelsprövningar och kliniska prövningar av medicintekniska produkter. Det senare efter en överenskommelse med Socialstyrelsen. Det förefaller därför rimligt att beslutsfunktionerna i detta skede lämnas över till någon eller båda dessa myndigheter. En rimlig utgångspunkt är att xenotransplantationsnämnden avvecklas om och när xenotransplantation bedöms som en etablerad behandlingsform.
Med hänsyn tagen till de kunskapsluckor som finns och med beaktande av försiktighetsprincipen bör man sträva efter att göra ramverket och regelsystemet för xenotransplantation så flexibelt som möjligt. Det går inte att i dag skapa ett färdigt system. Hela uppbyggnaden av systemet, dess infrastruktur om man så vill, kan behöva ändras och anpassas till nya forskningsrön och nya förhållanden med relativt kort varsel. Vi finner det därför lämpligt att xenotransplantationsnämnden också får till uppgift att föreslå reformer, följa forskningsutvecklingen såväl nationellt som internationellt samt att utfärda rekommendationer och riktlinjer när det gäller olika detaljfrågor, t.ex. när det gäller formerna för ansökningsförfarandet och uppföljningen och kontrollen av patienterna.
Nämnden bör dessutom bl.a. ha till uppgift följa upp och utvärdera de kliniska försök som genomförs.
346 Kliniska försök SOU 1999:120
20.2 Beslutsprocessen
20.2.1 Xenotransplantationsnämnden och övriga berörda beslutsinstanser
Kommitténs förslag: En ansökan om kliniska försök skall lämnas in
till och prövas av xenotransplantationsnämnden. Som ett led i beredningen och innan något beslut meddelas på central nivå skall yttrande inhämtas från den regionala forskningsetikkommittén och den djurförsöksetiska nämnden. Tillstånd till försöket skall inte kunna lämnas om de sistnämnda beslutsinstanserna inte ger sitt godkännande.
Nämnden föreslås få till uppgift att pröva om ett kliniskt xenotransplantationsförsök skall tillåtas eller inte.
Djurförsök i den prekliniska fasen bör inte omfattas av xenotransplantationsnämndens ansvarsområde, utan bör liksom i dag prövas enbart av en djurförsöksetisk kommitté och vad gäller tillstånd till verksamheten av Jordbruksverket. De djurförsöksetiska kommittéerna och Jordbruksverket har emellertid beslutsfunktioner också i den kliniska fasen. Användningen av ursprungsdjur vid xenotransplantation måste nämligen ses som en användning av djur för sådana vetenskapliga och andra ändamål som avses i 19 § djurskyddslagen (se avsnitt 10.5). Med andra ord kommer ursprungsdjuren att anses som försöksdjur och därmed kommer hanteringen av dem att omfattas av det nuvarande regelverket för försöksdjur. Jordbruksverket har också det övergripande ansvaret för allt djurskydd och för tillsynen över att kraven i djurskyddslagen tillgodoses. En fråga som måste avgöras är därför hur beslutsgången närmare bör konstrueras. Vilken instans bör fatta beslut först?
Forskningsetikkommittéerna prövar om ett kliniskt försök på människa skall godkännas eller avslås. Den forskningsetiska granskningen sker i princip i fem olika steg. För det första görs en bedömning av forskningsprojektets vetenskapliga bärkraft och hållbarhet. Det andra steget medför en bedömning av om projektet medför risker för skada eller obehag för patienter eller andra försökspersoner. Därefter sker en uppskattning av det förväntade värdet av den kunskap som projektet kan tänkas ge. Sedan görs en vägning av riskerna för skada eller obehag mot den nytta som projektet kan förväntas ge. Slutligen görs en bedömning
Kliniska försök 347
av vilken information som har getts och om samtyckesproceduren uppfyller de etiska kraven.
Tanken är visserligen att xenotransplantationsnämnden skall göra motsvarande prövning i det föreslagna systemet som redan görs i de olika forskningsetikkommittéerna, men villkoren kommer att i större utsträckning vara reglerade i författning. Dessutom kommer xenotransplantationsnämndens prövning att vara mer specialiserad (på grund av den särskilda kompetensen) och vila på ett bredare underlag än vad som i dag är möjligt att ta fram hos en forskningsetikkommitté. Frågan uppkommer därför om kliniska försök med xenotransplantation också skall prövas i en forskningsetikkommitté. Kommittén anser att så bör vara fallet. Den regionala forskningsetikkommittén bör kunna ge prövningen en lokal förankring som kan vara nödvändig för att bedöma ett forskningsprojekts bärkraft. Dessutom bör den forskningsetiska prövningen mera ske på motsvarande sätt som vid andra typer av kliniska försök. Prövningen i forskningsetikkommittén blir med andra ord mera allmän till sin karaktär. Nämnden har i stället bättre kompetens att bedöma frågor som mera specifikt avser xenotransplantation.
Vad som nu anförts innebär således att en ansökan om kliniskt försök med xenotransplantation enligt vår mening bör prövas såväl i xenotransplantationsnämnden som i de regionala forskningsetikkommittéerna och de djurförsöksetiska nämnderna. Vi bedömer att det är mest rationellt och från flera utgångspunkter lämpligast att ansökningsförfarandet inleds hos xenotransplantationsnämnden och att den som ett led i sin beredning av ansökningen överlämnar denna för yttrande och prövning till både den tillämpliga forskningsetikkommittén och den tillämpliga djurförsöksetiska nämnden. Med ett sådant förfaringssätt kan man uppnå en rationell beslutsprocedur och en nationell samordning utan att den lokala förankringen går förlorad. Samtidigt bör det främja en större enhetlighet i de regionala humanetiska och djuretiska prövningarna i frågor som gäller kliniska försök med xenotransplantation.
Det bör vara en förutsättning för vidare prövning hos xenotransplantationsnämnden att försöket har godkänts av såväl den regionala forskningsetikkommittén som den djurförsöksetiska nämnden. Med andra ord bör forskningsetikkommittéerna och de djurförsöksetiska nämnderna få vetorätt vad gäller kliniska försök med xenotransplantation. Denna vetorätt bör ha stöd i författning.
Tillståndsplikten enligt den nu beskrivna beslutsprocessen bör vara straffsanktionerad. Dessutom bör det finnas ett straffsanktionerat förbud att genomföra xenotransplantation på något annat sätt än inom ramen för ett kliniskt försök.
348 Kliniska försök SOU 1999:120
En målsättning bör vara att tillståndsprövningen i nämnden är så offentlig som är möjlig. I vissa fall kan dock skyddet av patientens integritet och hänsyn till patientsekretessen hindra en full öppenhet.
Vidare kan frågan om s.k. ekonomisk sekretess bli aktuell i vissa fall. Enligt vår bedömning omfattas nämndens prövning i det avseendet av regleringen i 8 kap. 12 § andra stycket sekretesslagen (1980:100). Enligt den bestämmelsen gäller sekretess i myndighets verksamhet, som består i etisk bedömning av biomedicinska projekt innefattande försök på människa, för uppgift om enskilds affärs- och driftförhållanden, om det kan antas att den enskilde lider skada om uppgiften röjs. Bestämmelsen har således försetts med ett rakt skaderekvisit, vilket innebär att presumtionen är för offentlighet.
20.2.2 Granskning av utomstående experter
Kommitténs förslag: Prövningen i xenotransplantationsnämnden
skall föregås av en oberoende granskning av tre utomstående och oberoende experter, varav minst en skall ha beteendevetenskaplig eller humanistisk bakgrund. Granskarna skall utses av nämnden.
Ansökningsprocessen bör liksom oftast sker med t.ex. vetenskapliga artiklar granskas av några utomstående och oberoende experter, som därefter får ge ett utlåtande till nämnden. En sådan procedur säkerställer att xenotransplantationsnämnden har ett gott beslutsunderlag och främjar dessutom dess ställning som en oberoende och självständig beslutsinstans där problemställningar får sin belysning ur flera olika aspekter.
Granskningen av de oberoende experterna bör inte vara begränsad till en medicinsk bedömning av projektets vetenskapliga hållbarhet och dess befarade risker och förväntade nytta. Det bör även ske en mera beteendevetenskaplig eller humanistisk granskning av ansökningarna. På grund härav bör det ställas krav på att minst en av de oberoende experterna har beteendevetenskaplig eller humanistisk bakgrund. Ett lämpligt antal granskare i normalfallet kan vara tre stycken. Granskarna skall utses av nämnden.
Kliniska försök 349
20.2.3 Frågor om överklagande m.m.
Kommitténs förslag: Beslut om tillstånd eller avslag på ansökningen
skall fattas av nämnden som kollektiv. Ett beslut om avslag skall kunna överklagas hos allmän förvaltningsdomstol.
Det slutliga beslutet om ett kliniskt försök skall få inledas eller inte bör fattas av nämnden som kollektiv. För beslutförheten ställs krav på att minst två tredjedelar av ledamöterna är närvarande och dessutom att minst hälften av lekmannaledamöterna deltar.
Beslutet bör vara bindande och ha som rättsverkan att ett kliniskt försök inte får startas om ansökan avslås. Med hänsyn härtill följer av allmänna förvaltningsrättsliga principer att ett avslagsbeslut skall kunna överklagas av den som beslutet avser, dvs. sökanden (jfr vad som numera gäller för beslut av de djurförsöksetiska nämnderna). Beslutet skall kunna överklagas till allmän förvaltningsdomstol, i praktiken länsrätten i det län där xenotransplantationsnämnden är placerad. Prövningstillstånd bör krävas för prövning i kammarrätten.
Det förhållandet att nämnden är rikstäckande, har en unik kompetens och har ett betydande inslag av parlamentariskt tillsatta ledamöter, vilket i sig skulle tala för en begränsning av möjligheterna till överklagande, medför att överprövningen i praktiken oftast kommer att vara av mer formell natur. Det normala förfarandet vid ett avslagsbeslut torde bli att det senare görs en ny ansökan till xenotransplantationsnämnden.
20.3 Reglering av villkor och restriktioner
Kommitténs förslag: I det särskilda regelverket ställs upp vissa all-
männa villkor och restriktioner för genomförandet av kliniska försök. I övrigt bör prövningen i xenotransplantationsnämnden och nämndens utfärdande av mer detaljerade riktlinjer styra vilka villkor och restriktioner som bör gälla.
Vilka villkor och restriktioner som bör gälla för ett kliniskt försök skiljer sig åt bl.a. beroende på vilken typ av xenotransplantation det är fråga om och vilket ursprungsdjur som kommer att användas. Dessutom medför utvecklingen att nya kunskaper kontinuerligt kommer fram. Av dessa anledningar framstår det som mindre lämpligt att i lag eller
350 Kliniska försök SOU 1999:120
förordning ställa upp detaljerade krav på t.ex. transplantationsteamets sammansättning, uppfödningen av ursprungsdjur och olika åtgärder för uppföljning och kontroll. Prövningen av vilka villkor och restriktioner som skall gälla för ett visst försök bör i stället främst avgöras genom nämndens beslut i det enskilda fallet och genom att nämnden kan utfärda mer detaljerade riktlinjer t.ex. för vissa typer av projekt.
Däremot bör det särskilda regelverket lägga fast vilka yttre ramar för nämndens prövning som bör gälla. Vissa allmänna villkor och restriktioner skall därför anges i detta.
För att nämnden skall få ett tillräckligt underlag för sin prövning skall i det särskilda regelverket föreslås finnas bestämmelser som anger vad en ansökan om kliniskt försök skall innehålla. I vårt förslag till xenoprövningsförordning ställs bl.a. krav på angivande av analysmetoder för smittspårning, program för uppföljning och kontroll, vilken information som lämnats till försökspersonen och närstående samt en redogörelse och dokumentation av uppfödningen av ursprungsdjur.
Vidare gäller enligt vårt förslag till xenoprövningslag en allmän rambestämmelse för nämndens prövning där hänsyn bl.a. skall tas till risker med särskilt iakttagande av vilka skyddsåtgärder och försiktighetsmått som kan vidtas. Enligt rambestämmelsen gäller också att nämnden vid sin prövning särskilt skall beakta hur försöket kan väntas påverka djurs välbefinnande och hälsa.
Dessutom framgår av regelverket en allmän bestämmelse i förordningsform om krav på uppföljning och kontroll samt bestämmelser om informerat samtycke.
Vårt förslag om att inrätta ett särskilt xenoregister och en särskild xenobiobank för också med sig behov av att reglera befattning med personuppgifter och biologiskt provmaterial som har samband härmed. I övrigt finner kommittén att nämndens prövning av enskilda projekt och de övriga inslagen i den särskilda beslutsprocessen säkerställer att erforderliga villkor och restriktioner för kliniska försök kommer att ställas upp. Efter att viss tid har förflutit och nya erfarenheter har vunnits har nämnden möjligheter att utfärda mer detaljerade riktlinjer om vilka villkor och restriktioner som bör gälla.
Patientens ställning 351
21 Patientens ställning
21.1 Särskilda insatser för inhämtande av informerat samtycke
Kommitténs bedömning och förslag: Inhämtande av informerat
samtycke till kliniska försök med xenotransplantation kräver särskilda insatser när det gäller informationens innehåll och när det gäller hur informationen presenteras och samtycke inhämtas. Informationen och samtycket skall också dokumenteras skriftligen. Huvuddragen av de särskilda insatserna skall regleras i författning. Det finns inte behov av att bygga upp ett system för oberoende rådgivning eller användande av speciella informatörer. Däremot bör en person med psykologisk kompetens knytas till forskarlaget.
21.1.1 Inledning
I direktiven framhålls att överföring av organ, vävnader och celler från djur till människa innebär nya och svårbedömda risker för patienten, särskilt i den inledande experimentella fasen (den kliniska forskningsfasen enligt vår terminologi), och att det därför är av särskild vikt att det skapas förutsättningar som verkligen möjliggör ett informerat samtycke. I vårt uppdrag ingår därför att överväga och föreslå vilka särskilda insatser som krävs för att ett informerat samtycke skall kunna inhämtas.
21.1.2 Vilka särskilda insatser kan behövas?
En första fråga som behöver diskuteras är således vilka särskilda insatser som bör krävas när det gäller samtyckesproceduren i jämförelse med vad som krävs vid kliniska försök i allmänhet. Det förhållandet att xenotransplantation som ny medicinsk teknologi kan innebära nya och svårbedömda risker är naturligtvis något som måste framgå av informationen
352 Patientens ställning SOU 1999:120
till den tilltänkte försökspersonen, men är knappast unikt för teknologin som sådan.
Vilka omständigheter vid xenotransplantation är det då som kan tänkas medföra ett behov av särskilda insatser när det gäller inhämtande av informerat samtycke? Enligt kommitténs mening finns det några omständigheter som det i det sammanhanget särskilt bör framhållas.
Viktigast torde den omständigheten vara att det kan föreligga en risk för tredje man, främst för försökspersonens nära kontakter. Men även den omständigheten att xenotransplantation innebär ett överskridande av artgränser och därmed sätter ljuset på skillnaderna mellan människan och andra djur är viktig i det här sammanhanget. Detta är något som vi tidigare har belyst i samband med redogörelsen för människors föreställningar om transplantationer. Dessutom måste man beakta hur allmänheten mera generellt ser på nya teknologier av den typ som xenotransplantation är.
Vi bedömer därför att det finns behov av särskilda insatser. Följande punkter berörs närmare i det följande.
• Informationens innehåll,
• hur informationen presenteras och samtycke inhämtas,
• tidpunkten för inhämtande av samtycke,
• krav på förnyat samtycke under projektets gång,
• särskilda formkrav och
• behov av särskild författningsreglering.
21.1.3 Informationens innehåll
Det är naturligtvis av stor betydelse vad informationen har för innehåll. När det gäller xenotransplantation finns det anledning att särskilt betona att det ges information om vad som är känt och vad som är okänt eller osäkert när det gäller de risker som kan vara förknippade med verksamheten. Så långt det är möjligt bör informationen innehålla vilka typer av (utfalls)risker som kan vara aktuella, t.ex. risk för överföring av smittämnen vid direkt kontaktsmitta och hur dessa i så fall med olika åtgärder kan förebyggas eller minimeras. I informationen bör också betonas att kunskapsunderlaget för närvarande är bristfälligt och att därför finns kunskapsluckor. Informationen skall med andra ord innehålla både vad man vet och inte vet om riskerna baserat på de senaste vetenskapliga rönen men på ett för allmänheten begripligt språk.
Informationen bör även innehålla något om de immunologiska och fysiologiska problem som kan tänkas föreligga och vilka åtgärder som krävs för att bemästra dem.
Patientens ställning 353
Patienten bör dessutom få information om proceduren kring hur xenotransplantaten tillvaratas. Med andra ord bör det lämnas en kortfattad redogörelse för hur ursprungsdjuren föds upp och lever, vilken genmodifiering som eventuellt kan ha vidtagits och hur systemet för kvalitetskontroll och säkerhet av transplantaten är uppbyggt.
En annan viktig del som informationen bör innehålla är knutet till systemet för uppföljning och kontroll efter ingreppet. Patienten bör så långt det är möjligt att förutse få information om vad uppföljningen och kontrollen kommer att innebära för egen del och för hans närstående. Det kan t.ex. röra sig om med vilka intervall som provtagningar kommer att äga rum, vilka prover som kommer att tas och vilka tester som kommer att utföras samt vilka åtgärder som kommer att vidtas vid symtom på eventuell överföring av smitta. Överhuvudtaget bör informationen innehålla vilka restriktioner för patientens framtida livsföring som ett genomförande av xenotransplantationen kan tänkas medföra, t.ex. skyddsåtgärder vid sexuellt umgänge och förbud mot att donera blod eller vävnader till andra människor.
21.1.4 Proceduren kring hur informationen presenteras och samtycke inhämtas
Enligt MFR:s riktlinjer bör det normala förfarandet vara att tilltänkta försöksdeltagare får både muntlig och skriftlig information om forskningsprojektet innan de fattar något beslut om deltagande. Enligt kommitténs mening finns det särskild anledning att betona vikten av att ett sådant förfaringssätt verkligen följs vid forskningsprojekt som rör xenotransplantation. Den skriftliga informationen bör självfallet vara skriven på ett för lekmän begripligt språk och inte vara alltför lång. Försökspersonen bör också få information vid flera tillfällen. Här kan man också tänka sig en modell där det först ges en övergripande information och senare mer detaljerad och individualiserad information.
Som framhållits i avsnitt 18.2.4 är det viktigt att patienten också får hjälp och stöd att bearbeta informationen, dvs. relatera den till sin egen person och speciella situation. De reaktioner som väcks av informationen måste få uttryckas och ytterligare information tillföras när det behövs. Tillräcklig tid för bearbetningen måste också anslås. En person med psykologisk kompetens bör knytas till forskarlaget för att utgöra en stödfunktion och samtalspartner för patienterna och deras närstående. Med tanke på xenotransplantationens komplexa natur bör patienter som bedöms få stora svårigheter att hantera ingreppet avrådas från att delta.
Kommittén vill också betona vikten av det görs en bedömning av patientens förmåga att följa olika rekommendationer (”compliance”). Det
354 Patientens ställning SOU 1999:120
är mycket viktigt att patienten är motiverad att följa de förhållningsregler och riktlinjer som gäller, eftersom det råder speciella biologiska omständigheter vid xenotransplantation och många personer kan vara berörda. Det är förstås också viktigt att säkerställa att viljan att delta i försöket inte bottnar i otillräcklig information eller i att patienten inte har förstått eller tagit till sig informationen.
En särskild fråga är om informationen eller möjligheter till kompletterande information bör lämnas av en från forskningsgruppen fristående informatör. Som har framgått görs det rekommendationer om att patienter bör få möjlighet till information från en oberoende källa såväl i Kennedy-rapporten som i Nuffield-rapporten.
Kommittén har stannat för att inte lämna någon sådan rekommendation. En uppbyggnad av ett från transplantationsteamet oberoende system för information och rådgivning innebär en ganska stor apparat och torde vara förenat med stora svårigheter att genomföra på någorlunda praktiskt sätt. Frågan är också vad man har att vinna på att bygga upp ett sådant system. Den bärande tanken måste vara att informationen därmed både blir eller i vart fall utåt sett framstår som mer trovärdig än om den skulle lämnas av någon eller några som är knutna till forskargruppen eller transplantationsteamet. Men enligt kommitténs mening bygger detta på ett väl formalistisk synsätt. Det avgörande måste ju i stället vara trovärdigheten och innehållet i den information som lämnas och inte vem som rent faktiskt lämnar den. Dessutom går det inte heller att bortse från att inom forskargruppen återfinns den krets av personer som har störst kunskaper om projektets olika delar och därmed även vet mest om de risker och möjligheter som det kan innebära.
Däremot bör man, som vi återkommer till, utforma regelverket på ett sådant sätt att det säkerställs att den information som lämnas till de tilltänkta försökspersonerna är adekvat och vederhäftig. I regelverket bör också klart framgå det personliga ansvar som den enskilde forskaren har i detta hänseende.
Patientens ställning 355
21.1.5 Tidpunkten för inhämtande av informerat samtycke
I samband med bl.a. xenotransplantation har det diskuterats om ett samtycke skall lämnas redan innan patienten blir allvarligt sjuk. Det är självklart så att det krävs att patienten samtycker till att delta i kliniska försök med xenotransplantation, men att kräva att personer i förväg bestämmer sig, innan de rent faktiskt har drabbats av en allvarlig sjukdom och verkligen står inför en konkret valmöjlighet är knappast rimligt. Det skulle framstå som både orimligt och olämpligt, om en patient i behov av ett transplantat, redan från början skulle vara avskuren från möjligheten att i en sådan situation genomgå ett försök med xenotransplantation, därför att patienten i ett långt tidigare skede när frågan inte var aktuell har sagt nej till sådana försök.
21.1.6 Krav på förnyat samtycke
Xenotransplantation är för närvarande föremål för intensiv forskning runt om i världen. Nya kunskaper och erfarenheter erhålls kontinuerligt, men fortfarande är kunskapsluckorna stora. Det är därför viktigt att nya kunskaper om t.ex. smittriskerna som kan tänkas påverka försökspersonernas beredvillighet att medverka i forskningsprojekt som rör xenotransplantation kommuniceras vidare till dem för förnyat informerat samtycke. Av regelverket bör framgå att sakliga förändringar i kunskapsläget kräver förnyat informerat samtycke från försökspersonernas sida. Vad som nu har sagts gäller emellertid redan i dag enligt MFR:s riktlinjer.
21.1.7 Särskilda formkrav och behov av författningsreglering
Mot bakgrund av den vikt som bör läggas vid informationen och inhämtande av frivilligt samtycke finner kommittén att det finns skäl att föreskriva att såväl informationen som samtycket bör dokumenteras skriftligen. Muntlig information bör även ges i närvaro av en psykolog eller motsvarande. Det finns också ett behov av att reglera informationsplikten och samtyckesproceduren i författning.
356 Patientens ställning SOU 1999:120
21.2 Information till närstående och andra berörda
Kommitténs bedömning och förslag: Information bör också ges till
patientens närstående. De bör däremot inte ha någon vetorätt eller motsvarande rätt till medbestämmande. Motsvarande bör gälla för andra berörda grupper. Tredje mans "informerade samtycke" bör i stället handhas av samhället genom utformningen av regelverket och beslutsprocessen.
21.2.1 Information till närstående
Som har framgått är en av omständigheterna som gör xenotransplantation speciell som ny medicinsk teknologi att det kan föreligga potentiella risker för patientens närstående eller andra nära kontakter, främst vad avser sexuella kontakter. På grund härav måste vi också överväga vilken information och vilket "medbestämmande" som bör gälla för dessa personer.
Närstående blir i hög grad berörda av de restriktioner och inskränkningar i livsföringen som patienten kan drabbas av som en följd av en xenotransplantation. De kan också bli berörda av den uppföljning och kontroll samt den registrering som kan följa, särskilt om en incident inträffar.
Med beaktande av hur pass berörda närstående således är bör även de få del av informationen. Åtminstone bör detta gälla för de som är allra närmast berörda, t.ex. makar, registrerade partners eller andra personer som varaktigt sammanbor med patienten under äktenskapsliknande förhållanden. Informationen bör kunna ske antingen muntligen eller skriftligen. Den bör vara anpassad till målgruppen och innehålla en redogörelse för de risker och möjligheter som xenotransplantation kan innebära, vad uppföljningen kan innebära för deras del samt innefatta en redogörelse för patientens levnadsrestriktioner och hur dessa kan tänkas påverka närstående. I patientens informerade samtycke till att delta i ett kliniskt försök bör ingå ett medgivande av att närstående får del av informationen.
Det förhållandet att det föreligger en skyldighet att informera närstående innebär naturligtvis inte att de har någon vetorätt eller någon annan form av rätt till "medbestämmande". En sådan rätt för tredje man är principiellt tveksam och mindre lämplig. I stället bör samhället ha ett
Patientens ställning 357
ansvar för att tillgodose tredje mans intressen i dessa avseenden. Det bör ske genom utformningen av regelverket och beslutsprocessen.
21.2.2 Information till andra berörda grupper
Även andra grupper blir berörda av xenotransplantationsverksamheten. Det gäller särskilt sjukvårdspersonal och de som har hand om uppfödningen av ursprungsdjur. Också de bör få del av information om eventuella smittorisker och vilka åtgärder som bör vidtas för att förebygga eller minimera dessa. Deras respektive arbetsgivare bör ha ansvaret för informationen och vilka åtgärder för uppföljning och kontroll som kan bli aktuella.
21.3 Urval av patienter
Kommitténs bedömning: Vilka typer av xenotransplantionsförsök
som kan tillåtas skall avgöras av xenotransplantationsnämnden. Detta styr urvalet av patienter till de inledande försöken.
21.3.1 Överväganden i internationella rapporter
Nuffield-rapporten
I rapporten betonar man att många medicinska innovationer inte är omedelbart framgångsrika och att detta mycket väl kan gälla för xenotransplantation också. Dessutom framhåller man att försök med nya behandlingsmetoder i sig innebär okända och oförutsägbara risker. I samband med behandlingen av frågan hur man i det läget skall kunna skydda de första patienternas välfärd uttalas att det endast kan anses acceptabelt att erbjuda xenotransplantation av hela organ till patienter som saknar effektiv, alternativ behandling. I rapporten pekas på patienter i behov av hjärttransplantation som en grupp som kan komma i fråga. En annan grupp som pekas ut är patienter med njursvikt som inte längre kan behandlas effektivt med dialys. Det rör sig således om "livräddande försök". Enligt rapporten är det också med hänsyn till den potentiella folkhälsorisken svårt att försvara andra försök på människor än sådana som syftar till att rädda liv på patienter utan alternativa behandlingsmetoder.
358 Patientens ställning SOU 1999:120
Kennedy-rapporten
Vad gäller urvalet av patienter till de inledande försöken framhålls att eftersom endast terapeutiska försök kan bli aktuella så måste det framstå som troligt att de är till någon nytta för försökspersonerna samtidigt som de ger ny, allmän kunskap. Vilka patientgrupper som bör komma i fråga kan enligt rapporten mycket väl variera beroende på vilken terapi som är aktuell.
Kennedygruppen anser att patienter som är döende eller så sjuka att de knappast får någon nytta av behandlingen inte bör väljas. Det är inte för patienternas bästa att delta och det innebär en sämre prövning av teknologin som sådan. I rapporten framhålls att en del patienter kommer att vilja delta trots att det är osannolikt att behandlingsmetoden är till deras nytta. Frågan om de bör få delta är först och främst en fråga för professionell, medicinsk bedömning och för den etiska prövningen i samband med den konkreta ansökningen om kliniskt försök.
Sammanfattningsvis kan således konstateras att det i Kennedyrapporten mera betonas ställningstagandet att få så mycket kunskap som möjlig genom att man pekar på svårigheterna att förlita sig på döende eller mycket svårt sjuka patienter i de inledande försöken.
21.3.2 Kommitténs överväganden
Frågeställning och etisk konflikt
Frågan om vilka patienter som bör komma i fråga för de inledande kliniska försöken är etiskt komplicerad. I viss utsträckning kan man här tala om en motsättning mellan ställningstagandet att vinna så mycket kunskap som möjligt från varje försöksstudie (tonvikten läggs vid maximering av nyttan, studierna bör vara välkontrollerade och väl förberedda) och ställningstagandet att endast godta patienter som riskerar sitt liv och som saknar alternativ behandling (tonvikten läggs vid minimering av skada, endast i dessa situationer kan man med beaktande av försiktighetsprincipen ta någon risk eftersom patienternas behov väger så tungt).
Läggs tonvikten vid kunskapsmaximering talar det för att välja försök med som kan ge påtaglig symtomlindring och livskvalitetshöjning (t.ex. cellulära xenotransplantationer i syfte att bota diabetes eller Parkinsons sjukdom eller njurtransplantationer), medan om tonvikten läggs vid minimering av skada så bör endast försök med livräddande behandling väljas (hjärta, "leverdialys" som brygga till dess att levertransplantation med organ från människa kan genomföras).
Patientens ställning 359
I det sammanhanget måste också Helsingforsdeklarationens bestämmelse i artikel II 3 vägas in. Enligt denna bestämmelse skall patienten i en forskningsstudie alltid ges bästa möjliga behandling. Hur skall man se på detta krav när det gäller valet av patientgrupper i beaktande av att allotransplantation åtminstone under överskådlig tid måste anses vara en "bättre behandling? Detta gäller främst patienter i behov av njurtransplantation, eftersom de i högre grad än andra patientgrupper med hjälp av dialys kan vänta på en allotransplantation.
Eftersom det nästan uteslutande kommer att röra sig om terapeutisk forskning så måste det också finnas en på vetenskap och beprövad erfarenhet grundad förväntan om att försöket kommer att lyckas och att patienten får någon nytta av det. Läkaren och annan sjukvårdspersonal har en skyldighet att tillvarata patientens bästa och får inte kompromissa i det hänseendet för att det är bättre för forskningen eller för samhället.
Urvalet av patienter enligt vårt förslag
Den avgörande frågan är om det med beaktande av smittriskerna är acceptabelt att välja patientgrupper som har en alternativ behandling och som därigenom inte är i behov av livräddande åtgärder. Förutsättningen är då att xenotransplantation för dessa grupper kan utgöra en behandlingsmetod som medför en påtaglig symtomlindring och livskvalitetshöjning. Möjligheter att erbjuda dessa patientgrupper att delta i kliniska försök skulle medföra förutsättningar för betydligt mera välkontrollerade och välplanerade studier än om man enbart får förlita sig på kliniska försök med akuta patienter utan alternativ ("the option of last resort").
Som vi tidigare anfört i samband med identifieringen av riskfaktorer (se avsnitt 18.4) innefattar troligen xenotransplantation av hela organ på ett generellt plan fler riskfaktorer än cellulära xenotransplantationer och extra-corporeal perfusion. Å andra sidan kan en risk uppfattas som mera acceptabel vid en livräddande xenotransplantation. Eftersom riskfaktorerna skiljer sig åt beroende på vilken typ av xenotransplantation som är aktuell, måste ändå en individuell risk/nytta-bedömning av varje projekt göras.
Det måste därför i första hand bli en fråga för xenotransplantationsnämnden att avgöra vilka typer av xenotransplantationsförsök som kan tillåtas. Nämndens ställningtaganden i tillståndsfrågan kommer i sin tur att styra urvalet av patienter till de inledande försöken.
360 Patientens ställning SOU 1999:120
21.4 Särskilt utsatta patientgrupper
Kommitténs förslag: Underåriga patienter och patienter som på
grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke skall få delta i kliniska försök endast om det föreligger synnerliga skäl med hänsyn till deras behov. Innebörden härav är att utsatta patientgrupper kommer att kunna ingå kliniska xenoförsök enbart i sällsynta undantagsfall och i vart fall inte kunna delta i de inledande försöken. Deltagandet får inte ske mot den underåriges eller psykiskt stördes vilja. Samtycke skall lämnas av den som har rätt att företräda den underårige eller den psykiskt störde i personliga angelägenheter.
21.4.1 Inledning
Enligt direktiven skall vi särskilt överväga om barn bör få delta i försök med xenotransplantation. Våra överväganden bör också avse personer som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke.
Underåriga och personer som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke till medicinska åtgärder är ofta i en utsatt ställning och i behov av särskilda skyddsregler (jfr t.ex. 8 § transplantationslagen). Det anses också att man bör vara restriktiv med att använda dem som försökspersoner i kliniska försök. Frågan är därför om de överhuvudtaget bör tillfrågas om deltagande i de inledande kliniska försöken med xenotransplantation. Samtidigt förhåller det sig så att bristen på organ för transplantation till barn är särskilt svår och barn som grupp har därför mycket att vinna på att xenotransplantation utvecklas till en ny terapi.
21.4.2 Frågans behandling i internationella rapporter
Nuffield-rapporten. I rapporten rekommenderas att barn inte bör ingå i
de inledande försöken. Denna rekommendation skall ses mot bakgrund av att barn inte bör anlitas som försökspersoner, om forskningen med samma resultat kan utföras på vuxna människor. Enligt rapporten torde nämligen de främsta problemen ha att göra med avstötning, vilka är desamma för barn och vuxna. Samma rekommendation görs beträffande personer som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke.
Patientens ställning 361
Kennedy-rapporten. I rapporten rekommenderas att barn och perso-
ner som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke inte bör få delta i de inledande försöken, åtminstone inte förrän man har kunnat konstatera att behandlingsmetoden är (någorlunda) säker och effektiv.
21.4.3 MFR:s riktlinjer avseende forskning på utsatta grupper
Enligt MFR bör grundprincipen för forskning med utsatta grupper vara följande. Syftet med forskningen skall vara att få fram kunskaper som är relevanta för de utsatta gruppernas hälsobehov; forskning skall inte utföras på utsatta grupper som lika gärna kan utföras på andra grupper det skall finnas en kunskapsvinst som inte kan erhållas på annat sätt. En önskan att inte delta skall självfallet respekteras.
Som utsatta grupper räknas barn, senildementa, utvecklingsstörda, psykiskt sjuka, personer i emotionell kris, personer med nedsatt medvetandegrad, person som är omhändertagna av samhället, etc.
21.4.4 Kommitténs överväganden och förslag
Vi bedömer att de första kliniska försöken med xenotransplantation kan utföras på vuxna, beslutskompetenta personer och att det därför normalt saknas särskilda skäl att låta barn och andra utsatta grupper delta i dessa. Regeln bör därför vara att underåriga och personer som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke inte i inledningsskedet bör få delta i kliniska försök som avser xenotransplantation. Detsamma bör gälla för andra utsatta grupper.
Möjligheten att få delta i kliniska försök som kan ge bot eller lindring av ens hälsotillstånd är emellertid också en rättighet som inte bör undanhållas för särskilt utsatta patientgrupper. Åtminstone om de första försöken i ett visst projekt är effektiva så att bot eller lindring av deltagande patienters hälsotillstånd kan förväntas ter det sig oskäligt och orättfärdigt att sätta upp något absolut förbud mot att särskilt utsatta patientgrupper får delta. Det rör sig således uteslutande om situationer när patientperspektivet väger mycket tungt även i den kliniska forskningsfasen.
I sällsynta undantagsfall, om det föreligger synnerliga skäl med hänsyn till deras behov, föreslår kommittén därför att även underåriga och de som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke skall kunna få delta i ett xenoförsök. Deltagandet skall vara i överens-
362 Patientens ställning SOU 1999:120
stämmelse med deras vilja. Samtycke skall lämnas av den som har rätt att företräda dem i personliga angelägenheter.
1999:120
Uppföljning och kontroll 363
22 Uppföljning och kontroll
22.1 Patienten
Kommitténs förslag: Xenotransplantationsnämnden har vid sin pröv-
ning att godkänna ramarna för den uppföljning som är tänkt att äga rum vid genomförandet av en viss studie. Forskargruppen har det primära ansvaret att rapportera om det uppkommer misstanke om att en patient har drabbats av en misstänkt xenorelaterad infektion. Som ansvarig för xenoregistret och xenobiobanken skall Smittskyddsinstitutet ta initiativ till epidemiologiska undersökningar och höra med veterinärmedicinsk expertis när detta bedöms vara erforderligt. Socialstyrelsen skall ha tillsyn över verksamheten. Grundläggande bestämmelser om uppföljning och kontroll av patienter som genomgått xenotransplantation föreslås finnas på förordningsnivå. Närmare detaljbestämmelser bör emellertid utformas efter förslag av xenotransplantationsnämnden eller i form av rådgivande riktlinjer.
22.1.1 Inledning
Ett tillbörligt iakttagande av försiktighetsprincipen syftande till att minimera eventuella smittorisker för med sig krav på att det finns en tillräckligt robust grundstruktur för uppföljning och kontroll av patienten efter en genomförd xenotransplantation. Viktiga verktyg i det här sammanhanget är ett särskilt xenotransplantationsregister och en särskild biobank bestående av biologiska prover från patienter och ursprungsdjur. Frågor som mera direkt berör registret och biobanken behandlas i kapitel 23. I detta avsnitt tas i stället upp frågor som berör vilka åtgärder som bör vidtas för uppföljning av patienterna när det gäller efterföljande läkarundersökningar, screeningprogram och provtagningar samt vilka möjligheter det bör finnas till olika former av kontrollåtgärder.
364 Uppföljning och kontroll 1999:120
22.1.2 Utgångspunkter för utformningen av ett system för uppföljning och kontroll
Vid utformningen av ett system för uppföljning och kontroll av xenotransplantationspatienter bör målsättningen vara att systemet präglas såväl av flexibilitet som robusthet. Flexibilitet behövs för att säkerställa att man snabbt kan vidta lämpliga åtgärder på basen av ny kunskap som i sin tur medför ändrade förhållanden. Robusthet behövs för att tillse att systemets grund är tillräckligt hållbar så att alla incidenter som inträffar i realiteten uppmärksammas och blir föremål för analys och värdering ur risksynpunkt.
En annan utgångspunkt bör vara att undvika tillskapandet av irreversibla företeelser. Det skall så långt det är möjligt finnas utrymme att stanna upp för att undvika vidare icke-önskvärda följder av ett visst förfarande. Med andra ord bör systemet präglas av största möjliga reversibilitet.
En viktig utgångspunkt är också att patientens självbestämmande och integritet upprätthålls så långt det är möjligt. Åtgärderna bör bygga på frivillighet och utformas i samråd med patienten. Det är naturligtvis så att alla patienter som genomgått en transplantation följs upp till nytta för dem själva. En kontinuerlig medicinsk behandling och fortsatt läkarkontakt efter ingreppet är därför naturliga inslag inom transplantationsverksamheten redan i dag.
Endast i undantagsfall - när alla alternativa åtgärder är uttömda - bör det komma i fråga att vidta åtgärder för uppföljning och kontroll som är av tvångskaraktär. I en sådan situation måste också folkhälsointresset i det konkreta fallet klart väga över patientens eget intresse av att inte gå med på en viss åtgärd. Det intresse som skall tillgodoses genom åtgärden måste också på ett mer övergripande plan anses så vitalt att det berättigar till det intrång i patientens självbestämmande och integritet som en åtgärd utan samtycke alltid innebär. Enligt kommitténs bedömning är så fallet om man upprätthåller den restriktiva syn på tvångsåtgärder som den nuvarande smittskyddslagstiftningen och i än högre grad Smittskyddskommitténs förslag till reformering av denna lagstiftning vilar på. Kommittén har därför som utgångspunkt att de tvångsåtgärder som kan övervägas i detta sammanhang måste ha stöd i gällande smittskyddslagstiftning.
Tyngdpunkten i systemet bör ligga på olika former av förebyggande åtgärder snarare än på åtgärder som vidtas i efterhand. Vad som nu sagts hindrar emellertid inte att det klarläggs och preciseras vilka åtgärder som behöver vidtas, om en smittoöverföring rent faktiskt äger rum (se avsnitt 22.4).
1999:120
Uppföljning och kontroll 365
Som allmän utgångspunkt gäller naturligtvis även här att våra överväganden främst tar sikte på den kliniska forskningsfasen. Det är mycket möjligt att andra överväganden avseende systemet för uppföljning och kontroll bör göras under behandlingsfasen.
Mot bakgrund av den snabba utvecklingen inom xenotransplantationsområdet och den roll som kommittén har ter det sig också mindre lämpligt att utforma detaljregler för vilken uppföljning och kontroll av patienterna som bör äga rum inom ramen för ett visst forskningsprojekt. Huvudansvaret för detta bör i stället åvila Xenotransplantationsnämnden. Kommitténs överväganden avser därmed främst vilka författningsbestämmelser och generella riktlinjer som bör gälla för uppföljningen och kontrollen under den kliniska forskningsfasen samt hur ansvaret och organisationen bör vara uppbyggd under denna fas.
22.1.3 Ansvar och organisation
Åtgärder för uppföljning och frivilliga kontroller av patienten efter ingreppet är ofta en integrerad del av det kliniska försöket. Det visar sig t.ex. i det faktum att ett samtycke att delta i försöket normalt omfattar även deltagande i den efterföljande uppföljningen och kontrollen. På grund av sin grundsjukdom är patienter som kan bli föremål för xenotransplantation ofta inställda på att hålla kontakt med sjukvården. Alla patienter som genomgått en transplantation har dessutom behov av en kontinuerlig medicinsk behandling för att t.ex. hindra avstötning. Det sagda illustrerar att det i normalfallet knappast kommer att uppstå några svårigheter att följa upp patienter som genomgått en xenotransplantation och att vid behov genomföra provtagningar. Därav framgår också att huvudansvaret för uppföljningen och kontrollen bör åvila den behandlande läkaren, vilket under den kliniska forskningsfasen torde motsvara den som leder forskningsgruppen (prövningsledaren). Verksamhetschefen vid den klinik där ingreppet har ägt rum har dock det yttersta ansvaret för att de patienter som har behandlats vid kliniken följs upp på ett riktigt sätt.
Ett viktigt inslag i uppföljningsarbetet är att bedöma och analysera orsaker till olika incidenter (”adverse events”). Naturligtvis är detta primärt en uppgift för forskargruppen både som ett led i forskningen och som en konsekvens av ansvaret för patienternas säkerhet när det gäller olika biverkningar. I likhet med vad som gäller för läkemedel finns det emellertid också ett starkt allmänintresse involverat. Allmänintresset är vad gäller läkemedel i huvudsak knutet till att Läkemedelsverket har ansvar för och hanterar det s.k. biverkningsregistret. Frågan är hur detta allmänintresse bör tillgodoses när det gäller xenotransplantation där
366 Uppföljning och kontroll 1999:120
dessutom allmänintresset är än starkare genom att inte bara patienten utan även tredje man riskerar att drabbas.
Vi föreslår som framgår av kapitel 23 att Smittskyddsinstitutet (SMI) skall ha hand om xenoregistret och xenobiobanken. Det faller sig därför naturligt att SMI på nationell nivå får till uppgift att ta emot och sammanställa uppgifter från de lokala forskargrupperna eller från andra lokala aktörer om incidenter i samband med xenotransplantation. SMI bör också i samråd med smittskyddsläkarna och forskargrupperna ta initiativ till epidemiologiska undersökningar om inrapporterade incidenter eller andra uppgifter ger anledning därtill. SMI bör också i förekommande fall rådgöra med veterinärmedicinsk expertis på SVA.
De som är verksamma inom hälso- och sjukvården eller som annars bedriver kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete är skyldiga att lämna uppgifter till registret. Därigenom kommer forskargruppen och kliniken att omfattas av denna skyldighet.
Socialstyrelsen har tillsyn över såväl hälso- och sjukvården som smittskyddsverksamheten. Det framstår därför som följdriktigt att även tillsynen över xenotransplantationsverksamheten åvilar Socialstyrelsen.
En av Xenotransplantationsnämndens huvuduppgifter blir att granska och pröva ansökningar om kliniska försök. Ett mycket viktigt inslag i den bedömningen blir att avgöra om tillräckliga åtgärder för att minimera smittoriskerna kommer att vidtas inom ramen för det föreslagna försöket. Systemet för uppföljning och kontroll är i det sammanhanget en avgörande faktor. I mångt och mycket kommer därför nämnden att genom sin prövning fastställa ramarna för vilka konkreta åtgärder för uppföljning och kontroll som kommer att krävas. Nämnden bör emellertid också få till uppgift att utfärda rådgivande riktlinjer angående basnivåer för uppföljning och kontroll vid olika typer av xenotransplantationer. Som framgår i det följande bör också en del övergripande bestämmelser ges på förordningsnivå.
22.1.4 Reglering
Xenotransplantation är en ny teknologi som ger upphov till en rad komplexa frågor av etisk, rättslig, medicinsk och djurskyddsmässig natur. Ett tillåtande även av kliniska försök i begränsad omfattning förutsätter att verksamheten omgärdas med ett tillräckligt skyddsnät i form av ett klart och tydligt regelverk. I belysning av detta finner kommittén att åtminstone de grundläggande bestämmelserna om uppföljning och kontroll bör författningsregleras. Lämpligen sker detta i förordning. Med hänsyn till den snabba vetenskapliga utvecklingen bör emellertid de närmare detaljbestämmelserna utformas successivt efter förslag från Xeno-
1999:120
Uppföljning och kontroll 367
transplantationsnämnden. Denna instans bör också få till uppgift att ta fram rådgivande riktlinjer för vilka åtgärder för uppföljning och kontroll som krävs vid olika typer av tillämpningar.
22.1.5 Läkarundersökningar och provtagningar
Som vi tidigare anfört bör nämnden genom sin verksamhet - i bedömningar av individuella ansökningar eller i riktlinjeform - utforma detaljregleringen. Kommittén inskränker därför sina överväganden till de mer grundläggande kraven på uppföljning och kontroll.
Ett sådant grundläggande krav är att patienten vid återkommande tillfällen genomgår läkarundersökningar och provtagningar för att man skall kontrollera om något smittämne har överförts. En allmän bestämmelse med denna innebörd föreslås införas xenoprövningsförordningen.
Normalt bör denna uppföljning kunna äga rum inom ramen för de rutinmässiga återbesöken hos den behandlande läkaren och den ordinära eftervården i övrigt som alla transplantationspatienter genomgår. Tidsintervallet är beroende av vilken typ av xenotransplantation som är aktuell. I omedelbar anslutning till ingreppet torde det normala vara att läkarundersökningar och provtagningar ske med relativt korta tidsintervall för att efter ca ett år successivt minska i frekvens. En utgångspunkt för många typer av xenotransplantationer kan vara att patienten åtminstone vid två tillfällen per år genomgår såväl läkarundersökning som provtagningar.
Det bör ställas krav på att de biologiska prover som tas från patienterna analyseras med adekvata analysmetoder, vilket t.ex. kan inkludera molekylärbiologiska analysmetoder som PCR. De insamlade och analyserade proverna skall bevaras i xenobiobanken.
368 Uppföljning och kontroll 1999:120
22.2 Återkallelse av samtycke
Kommitténs bedömning: Det finns inte skäl att gå ifrån principen i
Helsingforsdeklarationen om att patienter eller andra försökspersoner när som helst har rätt att återkalla sitt samtycke och avbryta sin medverkan i forskningsprojektet inklusive den efterföljande uppföljningen. En sådan återkallelse innebär inte automatiskt att uppföljning av medicinska skäl avbryts. Åtgärder påkallade av smittskyddet och som sker utan samtycke bör emellertid få vidtas endast om de har stöd i gällande smittskyddslagstiftning.
I den internationella diskussionen har det ibland framställts som ett problem att en försöksperson enligt Helsingforsdeklaration har rätt att återkalla sitt samtycke och avbryta fortsatt deltagande i ett forskningsprojekt. Från en del håll har t.o.m. framförts åsikten att xenotransplantation och andra nya medicinska teknologier bör medföra att Helsingforsdeklarationen ändras bl.a. på denna punkt. Tanken bakom denna uppfattning torde vara att den som har samtyckt till att delta i ett projekt som kräver omfattande uppföljning har ingått någon form av ”bindande” åtagande ställa upp på denna.
Enligt kommitténs mening måste man skilja mellan å ena sidan uppföljning som är en del av forskningsprojektet och å andra sidan uppföljning som är betingat av medicinska eller smittskyddsmässiga skäl. Att deltagande i kliniska försöksstudier bygger på frivillighet är en fundamental grundförutsättning för den biomedicinska forskningen och en av de grundläggande forskningsetiska principerna. Kommittén finner det orimligt att ens överväga inskränkningar i den typen av grundläggande etiska principer i samband med kliniska xenoförsök. Något undantag från Helsingforsdeklarationen när det gäller rätten till avbrytande bör därför inte införas.
En återkallelse av samtycket att delta i forskningsprojektet medför emellertid inte automatiskt att patienten kan undandra sig att delta i uppföljning som är betingat av medicinska (för patientens eget bästa) eller smittsskyddsmässiga skäl (för skyddet av folkhälsan). De flesta patienter som av olika skäl inte längre vill delta i själva forskningsprojektet ställer säkerligen upp på en sådan uppföljning.
I de fåtal fall där man kan befara att personer inte frivilligt kommer att medverka i uppföljningen bör sedvanliga rutiner för smittskyddsarbete tillämpas. Enligt kommitténs mening är det inte befogat att för
1999:120
Uppföljning och kontroll 369
xenotransplantation göra undantag från eller komplettera den allmänna smittskyddslagstiftningen.
22.3 Nära kontakter
Kommitténs förslag och bedömning: Patientens nära kontakter skall
inte bli föremål för några särskilda aktiva åtgärder för uppföljning och kontroll av förebyggande skäl. Först om en smittoöverföring sker bör nära kontakter omfattas av olika former av åtgärder för uppföljning och kontroll.
Kommittén har tidigare kommit fram till patientens nära kontakter, t.ex. nära anhöriga, inte behöver lämna sitt samtycke till en xenotransplantation men att de skall få del av informationen. Som en konsekvens härav bör inte heller nära kontakter generellt sett av förebyggande skäl bli föremål för åtgärder för uppföljning och kontroll, t.ex. provtagning. Utgångspunkten bör därför vara att först i en situation där det finns skälig misstanke om att det har skett en smittöverföring till patienten bör nära kontakter bli föremål för olika åtgärder för uppföljning och kontroll.
En annan sak är att hälso- och sjukvårdspersonal av sin arbetsgivare kan bli ålagda viss uppföljning och kontroll grundat på hygieniska skäl eller arbetsmiljöskäl. Man kan t.ex. tänka sig att arbetsgivaren vill att personal som är verksamma inom xenotransplantationsområdet lämnar s.k. utgångsblodprov.
Det går dock inte att bortse från att nära kontakter själva kan ha ett intresse av att medverka i uppföljningen, t.ex. genom att lämna ett utgångsblodprov. Ett sådant prov bör då även arkiveras i xenobiobanken. Några aktiva åtgärder bör emellertid inte vidtas från samhällets sida i denna fas.
370 Uppföljning och kontroll 1999:120
22.4 Åtgärder vid överföring av smitta
Kommitténs bedömning: Om det konstateras att ett smittämne som
kan ha samband med xenotransplantation har överförts till en patient eller någon annan person skall sedvanliga åtgärder för bekämpning och smittspårning vidtas. Xenoregistret och xenobiobanken är i det sammanhanget viktiga hjälpmedel. Det kan förutses att åtgärder som bygger på frivillighet räcker i flertalet fall. Jämförelse kan göras med de åtgärder som vidtas mot olika former av blodbunden smitta. Tvångsåtgärder kräver stöd i gällande smittskyddslagstiftning.
22.4.1 Inledning
Den för samhället viktigaste riskvärderingen inför ställningstagande till kliniska studier av xenotransplantation är frågan om transplantation från djur till människa kan leda till nya smittsamma infektioner (se avsnitt 6.3 och 6.4). I första hand riskerar mottagaren av transplantatet att utsättas för smitta, i andra hand mottagarens anhöriga och nära kontakter. I förlängningen kan man inte utesluta risken för nya virussjukdomar som sprider sig bland allmänheten.
I enlighet med försiktighetsprincipen bör klinisk xenotransplantation bara tillåtas om smittrisken anses som hanterbar. I första hand bör man så långt som möjligt förebygga risken för överföring av smittämnen bl.a. genom speciella kontroller av ursprungsdjuren, något som tas upp i andra avsnitt i betänkandet. Risken påverkas också av andra faktorer, som exempelvis vilken typ av vävnad som transplanteras och av vilken behandling som krävs för att hämma mottagarens immunförsvaret. Detta innebär som vi tidigare framhållit att varje typ av xenotransplantation kräver en individuell riskbedömning.
För att en studie ska kunna godkännas måste forskargruppen utarbeta ett uppföljningsprogram för att upptäcka och utreda eventuella infektioner. Vi anser det olämpligt att här ge detaljerade anvisningar för uppföljningen av de enskilda patienterna. Dessa påverkas av studiens karaktär och fram för allt av den kunskap och de metoder som då finns tillgängliga. Uppföljningsprotokollet kommer därför att vara en viktig del i den bedömning som, enligt vårt förslag, skall göras beträffande varje enskild studie i samband med prövningen i Xenotransplantationsnämnden.
Detta avsnitt behandlar istället vilken beredskap som finns i samhället för att upptäcka nya infektioner och hindra spridandet av dessa och i
1999:120
Uppföljning och kontroll 371
vilken mån det befintliga åtgärdssystemet är tillämpligt vid xenotransplantation.
22.4.2 Smitta hos mottagaren
Infektion hos mottagaren av ett transplantat har varit ett av de dominerande problemen vid allotransplantation. Framförallt beror det på att den immunhämmande behandlingen sänker patientens försvar mot infektioner. Tillkomst av mer specifika immunhämmande läkemedel tillsammans med nya antibiotika och förebyggande behandling med antivirala medel har i hög grad reducerat detta problem. Infektion kan uppstå på tre olika sätt; överföring av smitta med transplantatet, reaktivering av vilande virus hos mottagaren och konventionell smittoöverföring. De två senare skiljer sig inte särskilt vid xenotransplantation jämfört med allotransplantation. Däremot kräver risken för smittöverföring med transplantatet särskilda ställningstaganden vid xenotransplantation.
Mottagaren av ett xenotransplantat informeras i förväg om risk för överföring av smitta och om vikten av noggrann kontroll för att snabbt identifiera en eventuell infektion. Tidig upptäckt av eventuella infektioner är viktigt dels för mottagaren själv, dels för att för hindra spridning till anhöriga och andra nära kontakter. Eftersom infektioner kan spridas innan patienten utvecklat symptom är det viktigt att den xenotransplanterade patienten följer vissa regler i sin livsföring. I informationen ingår därför en diskussion om att undvika smittfarligt beteende och till exempel krav på att avstå från att bli blodgivare. Patienten måste också vara inställd på livslånga kontroller.
För den enskilde patienten kan en risk/nytta-värdering göras; risken för infektion ställs mot möjligheten att bli fri från sjukdom. Endast patienter som är väl motiverade och positiva både till kontroller och till åtgärder för att undvika spridning av eventuell smitta bör accepteras för xenotransplantation.
Efter transplantationen kräver vidmakthållande av transplantatsfunktionen nära kontakt med specialistsjukvård och därmed naturliga infektionskontroller. Även vid förlust av transplantatet kräver den grundsjukdom som föranlett transplantationen fortsatt kontakt med sjukvården. Också i en sådan situation förväntas patienten vara positiv till identifiering av eventuell smitta. Förutom att det kan vara en fördel för patienten själv så är det en förutsättning för att snabbt kunna vidta åtgärder för att hindra smittöverföring till anhöriga och nära kontakter.
För att minimera konsekvenserna av en smittöverföring är det viktigt att ett effektivt system för att upptäcka infektionskomplikationer finns etablerat och att åtgärder vidtas snabbt och enligt i förväg uppgjorda
372 Uppföljning och kontroll 1999:120
planer. Misstanke om infektion relaterad till xenotransplantationen måste rapporteras såväl till ansvarig smittskyddsläkare som till nämnden och till SMI för införande i xenoregistret. Via registren kan patienter som genomgått samma typ av transplantation eller fått vävnad från samma ursprungsdjur identifieras och kallas till utvidgad uppföljning. I detta läge kan också sparat biologiskt material från patienter och ursprungsdjur användas för att utreda infektionens ursprung och natur. Denna utredning handläggs i samarbete med Smittskyddsinstitutet. Information om en eventuell infektion skall också ges via de internationella samarbetssystem som är under uppbyggnad på initiativ av bland annat WHO. På motsvarande sätt kan svenska myndigheter få snabb information om den internationella utvecklingen.
Ett speciellt problem utgör patienter som åker utomlands för att genomgå xenotransplantation. Eftersom god uppföljning inte kan garanteras bör svenska forskargrupper åtminstone initialt avstå från att inkludera patienter som inte är bosatta i Sverige i xenotransplantationsstudier. Om en svensk patient genomgår xenotransplantation i utlandet skall han så snart som möjligt remitteras till en svensk grupp med specialkompetens. Patienten och närstående skall informeras och patienten erbjudas uppföljning. Uppgifter om patienten skall också föras in i xenotransplantationsregistret och lämpliga prover arkiveras i xenobiobanken. Det kan också vara aktuellt att diskutera fallet i internationella samarbetsorgan. Bland annat WHO har uttalat sig mot sådan s.k. xenoturism då den anses riskabel ur smittsynpunkt.
Om man hos mottagaren av ett xenotransplantat identifierar infektion med ett hos människa tidigare okänt smittämne måste patienten acceptera att leva på ett sådant sätt att smittoöverföring undviks. Främst gäller detta restriktioner vid intima kontakter. Förhållningsregler skall diskuteras med ansvarig smittskyddsläkare. Erfarenhet av smittskyddsarbete visar god efterlevnad i frivillig form i allra flesta fall.
För att tvångsåtgärder skall kunna tillgripas krävs stöd i gällande smittskyddslag, vilket för med sig att den aktuella sjukdomen i princip måste ha tillförts den särskilda listan över samhällsfarliga sjukdomar genom riksdagsbeslut.
Enligt 22 § smittskyddslagen finns en viss anmälningsskyldighet även för andra sjukdomar än sådana som har bedömts vara samhällsfarliga eller anmälningspliktiga. Det kräver dock att sjukdomen är eller misstänks vara smittsam och att den antingen har fått en anmärkningsvärd utbredning inom ett område eller uppträder i en elakartad form. Om det förslag till ny smittskyddslag, som föreslagits av Smittskyddskommittén, skulle genomföras utvidgas dock den lagstadgade rapporteringsskyldigheten till bl.a. omfatta fall av smittsam sjukdom där sjukdomen är före-
1999:120
Uppföljning och kontroll 373
mål för nationell epidemiologisk uppföljning (se 16 § i förslaget till ny smittskyddslag SOU 1999:51 s. 30).
Smittskyddsläkarna i berörda sjukvårdsområden skall i samarbete med behandlande läkare ha det operativa ansvaret för att vidta smittskyddsåtgärder. Den lokala organisationen på sjukhusen kommer stor utsträckning att användas i det praktiska smittskyddsarbetet vid en eventuell incident. De olika forskargrupperna/klinikerna skall därvid följa de riktlinjer för uppföljning och kontroll som Xenotransplantationsnämnden förutsätts utfärda.
22.4.3 Smitta hos mottagarens nära kontakter
Vid misstanke om att en mottagare av ett xenotransplantat infekterats med ett hos människa tidigare okänt smittämne blir det nödvändigt att kalla även nära kontakter till provtagning. Detta gäller naturligtvis även om smitta som skulle kunna ha överförts via ett xenotransplantat primärt konstateras hos en anhörig. Det ter sig då angeläget att även undersöka närstående till andra patienter som genomgått xenotransplantation. I synnerhet gäller detta för patienter som fått sitt transplantat från samma besättning av ursprungsdjur. Åtgärder och restriktioner utarbetas av ansvarig smittskyddsläkare i samarbete med Smittskyddsinstitutet som också tar ställning till behovet av en utvidgad epidemiologisk utredning. Vid spridning av smitta till andra än mottagare av xenotransplantat skall rapportering också ske i enlighet med vad som tidigare angivits för xenotransplanterade patienter.
Inför en xenotransplantation skall även närstående informeras om smittrisken och de levnadsrestriktioner och framtida kontroller som mottagaren kan behöva genomgå. Närstående skall också informeras om att de vid skälig misstanke om smittöverföring själva kan kallas till kontroll. Vid misstanke om infektion torde provtagning för identifiering av smitta också vara i den närståendes intresse, varför några tvångsåtgärder sannolikt inte behöver tillgripas.
I gruppen nära kontakter ingår också den sjukvårdspersonal som deltar i patientens behandling. Här ingår såväl personalkategorier som har direktkontakt med patienten som den laboratoriepersonal som hanterar blod- och vävnadsprover. I en ansökan om xenotransplantation till Xenotransplantationsnämnden skall åtgärder för att informera personalen och att identifiera eventuell smittöverföring beskrivas. I det praktiska arbetet kring patienten torde de rutiner som skapats för vård av blodsmittade patienter vara lämpliga även vid xenotransplantation.
374 Uppföljning och kontroll 1999:120
22.4.4 Smitta hos allmänheten
Den allvarligaste konsekvensen av xenotransplantation vore uppträdandet av en ny infektion som sprids bland allmänheten. Om detta skulle ske trots noggrann uppföljning av de transplanterade patienterna kan det finnas behov av vidgade isoleringsåtgärder. Förhållningsregler och åtgärder beror på vilka egenskaper smittämnet har. Det som framförallt diskuteras gäller överföring av nya eller på något sätt förändrade virus. Sannolikt kommer i så fall smitta att överföras med kroppsvätska vid nära kontakter eller till exempel vid blodtransfusion. Det ligger då nära till hands att göra jämförelser med kända blodburna smittor.
Smittskyddet i Sverige liksom i västvärlden i övrigt förlitar sig i stor utsträckning på att den enskilde medborgaren tar sitt solidariska ansvar för att begränsa spridningen av smittsamma sjukdomar i samhället. Vid smittfarligt beteende ställs stora resurser till förfogande för att åstadkomma en förändring. Först som en sista utväg tillgrips olika former av tvångsåtgärder.
Dagens snabba kommunikationer och frekventa resande underlättar spridningen av infektionssjukdomar. En infektion överförd vid xenotransplantation i ett annat land skulle naturligtvis kunna få konsekvenser även i Sverige. Det är därför angeläget att xenotransplantationsstudier endast genomförs i länder med adekvata regelsystem och god specialkompetens. På motsvarande sätt är det angeläget att eventuella infektionskomplikationer snabbt görs kända internationellt och att erfarenheter och kompetens ställs till förfogande även utanför det egna landets gränser.
Sverige bör ta fortsatt del i det internationella samarbetet med information kring och rekommendationer för xenotransplantation, inklusive i diskussionen om ett internationellt xenotransplantationsregister.
Register och biobank 375
23 Register och biobank
23.1 Behov och allmänna utgångspunkter
Det finns som framgått av kommitténs ställningstagande ett behov av att tillskapa ett särskilt xenoregister och inrätta en särskild xenobiobank som kan utgöra viktiga verktyg som underlättar en tidig upptäckt av och snabba åtgärder mot olika former av incidenter. De underlättar också smittspårning och nödvändiga retrospektiva analyser av provmaterialet.
Som framgått av redogörelsen i bakgrundsavsnittet finns det i det läget en hel del frågeställningar främst av rättslig och etisk natur avseende register och biobanker som måste övervägas och lösas.
När det gäller frågeställningarna av etisk natur kan i viss mån hänsyn till integritet och självbestämmande komma att stå i motsatsställning till säkerhets- och försiktighetsåtgärder grundade på principen att inte skada. Frågeställningarna av rättslig natur har mer att göra med vilka regelsystem som är tillämpliga, vilken lagteknisk lösning som bör väljas och den oklarhet i rättsläget som förefaller råda när det gäller biobanker av den typ som en samling biologiska prover från xenopatienter och ursprungsdjur skulle utgöra.
Det finns också frågor av mer praktisk natur som vi måste överväga, t.ex. frågor om vem som skall vara personuppgiftsansvarig för ett xenoregister respektive vem som skall ha hand om xenobiobanken, hur ett register eller en biobank i praktiken skall byggas upp och administreras samt vilka uppgifter som skall registreras och hur uppgiftsskyldigheten bör utformas.
376 Register och biobank SOU 1999:120
23.2 Ett särskilt xenoregister
Kommitténs förslag: Ett särskilt register för xenotransplantation
skall inrättas på nationell nivå (xenoregistret). Registret skall regleras i en särskild lag. Smittskyddsinstitutet (SMI) skall vara personuppgiftsansvarigt för registret. I registret skall få registreras uppgifter om patienter som genomgått xenotransplantation samt olika uppgifter om ursprungsdjuret och dess härkomst. Uppgifter om patientens nära kontakter skall registreras endast om det föreligger särskilda omständigheter.
23.2.1 Behovet och tillåtligheten av ett särskilt nationellt register
För att på nationell nivå kunna följa upp och kontrollera patienter efter en xenotransplantation finns det behov av att samla in och lagra vissa uppgifter ur patientjournalerna i ett särskilt register. Förekomsten av ett sådant xenoregister är dessutom ett viktigt redskap i smittskyddsarbetet. Härigenom säkerställer man att det går att snabbt komma i kontakt med samtliga berörda patienter, om en incident inträffar som tyder på att en smittoöverföring har skett. Vi bedömer därför finns behov av att inrätta ett särskilt register på nationell nivå som avser xenotransplantation.
En sådan lagring och insamling av identifierbara patientuppgifter som krävs för ett xenoregister är att anse som behandling av personuppgifter och omfattas således av regleringen i PUL, oberoende av om det sker genom automatiserad eller manuell behandling. Det framstår emellertid som uppenbart att registeruppgifterna bör lagras i en databas och vår utgångspunkt är därför det kommer att röra sig om automatiserad behandling av personuppgifter.
De uppgifter som bör samlas in och lagras gäller uppgifter om patientens vård och behandling. Eftersom det således rör sig om uppgifter om hälsa är de att betrakta som känsliga personuppgifter enligt 13 § PUL. Ett sådan behandling av känsliga personuppgifter är emellertid tillåten enligt 18 § samma lag, om det är nödvändigt för vården och behandlingen.
Vi finner att en sådan behandling är nödvändig för att samhället på ett godtagbart sätt skall kunna bygga upp ett system för uppföljning och kontroll av de patienter som har genomgått xenotransplantation. Regis-
Register och biobank 377
tret, som främst är påkallat av smittskyddsskäl, bör naturligtvis omgärdas med sedvanligt skydd för den personliga integriteten.
Ett register av det slag som vi avser torde dessutom uppfylla kraven på ett hälsodataregister enligt lagen om hälsodataregister, förutsatt att det förs av en central förvaltningsmyndighet inom hälso- och sjukvårdsområdet. Ett hälsodataregister får användas för bl.a. såväl uppföljning av hälso- och sjukvård som för forskning och epidemiologiska undersökningar.
Vi bedömer med hänsyn till det sagda att det både föreligger förutsättningar för och ett behov av att inrätta ett särskilt xenoregister på central nivå.
Uppgifter om den enskilde patienten måste också på något sätt vara länkat till uppgifter om det individuella ursprungsdjuret och den djurbesättning som djuret tidigare ingick i. Detta bör enligt kommitténs uppfattning ske genom att det i registret också tas in vissa uppgifter om det individuella ursprungsdjuret och den besättning som djuret härrör från.
23.2.2 Författningsteknisk lösning
Lagen om hälsodataregister kommer visserligen att vara tillämplig på xenoregistret. Därigenom finns det i och för sig generella bestämmelser som kan fyllas ut med mer detaljerade bestämmelser. Eftersom det rör sig om ett nytt register med integritetskänsliga uppgifter på ett område av allmänt intresse anser kommittén emellertid att riksdagen i lag bör godkänna inrättandet av registret. Registret är också nära kopplat till xenobiobanken som av andra skäl måste regleras i lagform. Xenoregistret bör därför lämpligen regleras i en särskild lag gemensamt med regleringen av xenobiobanken.
23.2.3 Personuppgiftsansvarig
Som vi redan har angett inrättas registret främst av smittskyddsskäl. Det ter sig därför naturligt att SMI i första hand övervägs som personuppgiftsansvarigt för detta. SMI är också en sådan central förvaltningsmyndighet inom hälso- och sjukvårdsområdet som anges i lagen om hälsodataregister. Dessutom förs redan i dag det s.k. epidemiregistret hos myndigheten, vilket delvis i sin uppbyggnad bör kunna jämföras med xenoregistret, t.ex. när det gäller bevakning av incidenter (”adverse events”) och epidemiologiska undersökningar av misstänkta samband mellan incidenter och xenotransplantation. De andra myndigheter som kan övervägas är Socialstyrelsen och Läkemedelsverket. Socialstyrelsen
378 Register och biobank SOU 1999:120
har emellertid tillsynsansvaret över verksamheten i den mån den utgör hälso- och sjukvård och bör därför vara fristående. Läkemedelsverket har visserligen vissa erfarenheter när det gäller biverkningsregistret och uppföljningen av kliniska försök med läkemedel, men verkets mandat är ändå begränsat till läkemedel och läkemedelsnära produkter. Sammantaget synes det mesta peka på att SMI bör utses till personuppgiftsansvarigt organ. Kommitténs förslag är därför att SMI får denna uppgift.
23.2.4 Registrets innehåll
I registret skall föras in uppgifter om patienten och om ursprungsdjuret. Vad gäller patienten bör detta kunna ske genom ett selektivt urval av de uppgifter som finns antecknade i patientjournalen. När det gäller ursprungsdjuren skall det specifika xenotransplantatet kunna utläsas liksom uppgifter om det individuella ursprungsdjuret och dess härkomst (uppfödningsanläggning, besättning etc.).
Uppgifter om patientens nära kontakter bör normalt inte registreras. Endast om det föreligger särskilda omständigheter bör sådana uppgifter föras in i registret. En sådan särskild omständighet kan vara att en patient har drabbats av något oförklarligt symtom som kan tyda på smitta och att dennes nära kontakter därför också kan vara drabbade. I en sådan situation bör även uppgifter om nära kontakter som t.ex. kan ha framkommit i samband med smittspårningsarbete kunna föras in.
I registret bör också finnas kortfattade uppgifter om den klinik där ingreppet utförts och om den läkare som är ansvarig för studien (prövningsledaren).
23.3 En särskild xenobiobank
Kommitténs förslag: En särskild xenobiobank skall inrättas för att
kunna användas vid eventuella retrospektiva analyser och smittspårningar. Biobanken skall vara länkad till xenoregistret. Biobanken skall drivas i offentlig regi genom SMI:s försorg.
Register och biobank 379
23.3.1 Biobankens ändamål och uppbyggnad
I den särskilda biobanken skall samlas biologiska prover som har tagits från patienter och ursprungsdjur. Provmaterialet skall kunna användas vid eventuella retrospektiva analyser och smittspårningar. Ändamålet bör därför anges som uppföljning av hälso- och sjukvård samt smittskydd. Proverna bör däremot normalt inte lämnas ut för forskning. Materialet i biobanken bör ses som en form av försäkring i en eventuell situation när xenorelaterad smittspridning kan befaras ha inträffat.
Biobanken bör byggas upp i anslutning till xenoregistret och vara länkad till detta. Uppgifter om bevarat provmaterial och var detta är arkiverat bör därför framgå av registret.
23.3.2 Vem skall vara ansvarig för biobanken?
Xenobiobanken måste bestå under lång tid. Det kräver att biobanken handhas av en stabil organisation. Inrättandet av en biobank sker för att tillgodose allmänhetens intresse av att eventuella risker kan minimeras och incidenter upptäckas på ett tidigt stadium. Mot denna bakgrund är det viktigt att biobanken har en trovärdig uppbyggnad. Det sagda medför att biobanken bör drivas i offentlig regi och handhas av en offentlig myndighet.
Det finns starka skäl att den som är ansvarig för xenoregistret också bör ha hand om biobanken. SMI, som dessutom är expertmyndighet inom smittskyddsområdet och med stor vana av att bevara och handskas med biologiskt material, bör därför bli ansvarig även för xenobiobanken.
23.3.3 Skyldighet att lämna biologiska prover
I biobanken skall biologiska prover från patienter och ursprungsdjur samlas och arkiveras för att eventuellt i framtiden kunna användas för retrospektiva analyser. Den som genomför kliniska försök med xenotransplantation eller, eventuellt i framtiden, behandling med xenotransplantation skall åläggas en skyldighet att lämna biologiska prover från patienterna och ursprungsdjuret till biobanken. Denna skyldighet bör regleras i författning. En sådan reglering kan också behövas för att utländska företag eller myndigheter skall ställa upp på att prover lämnas vidare.
380 Register och biobank SOU 1999:120
23.3.4 Finansiering av biobanken
En biobank där proverna med stor sannolikt skall bevaras under lång tid är förhållandevis kostsam. Det framstår därför som rimligt att denna till en del finansieras genom avgifter. Biobanken är emellertid i första hand att se som en form av försäkring för samhällets räkning. Den bör därför också till en del finansieras med allmänna medel. Avgiftsnivån bör i likhet med vad som gäller vid läkemedelsprövningar kunna skilja sig åt beroende på om det är fråga om akademisk forskning eller fråga om kommersiell forskning med stöd av läkemedels- eller bioteknikindustrin.
23.3.5 Författningsteknisk reglering
Som framgår av redogörelsen i bakgrundsavsnittet är rättsläget när det gäller biobanker för närvarande mycket oklart. Det sagda talar för att inrättandet av en biobank bör regleras i en särskild lag. Lämpligen sker detta gemensamt med regleringen av xenoregistret.
Övriga frågor som tas upp i direktiven 381
24 Övriga frågor som tas upp i direktiven
24.1 Fördelning av biologiskt material från djur respektive människa
Kommitténs bedömning: Under den kliniska forskningsfasen bör
patienter som accepteras för både allo- och xenotransplantation även vara aktuella för allotransplantation fram tills dess att en eventuell xenotransplantation genomförs.
24.1.1 Inledning
I direktiven framhålls under rubriken fördelning av organ:
”Under den experimentella fasen, men även den dag transplantation av djurorgan
[
vävnad eller celler
]
eventuellt skulle vara en vedertagen
behandlingsmetod, blir det en grannlaga uppgift att avgöra vilken patient som skall få ett organ från människa och vilken som skall få ett organ
[
vävnad eller celler
]
från djur”.
Utredningen skall föreslå riktlinjer för hur det skall avgöras vem som skall få organ från människa och vem som skall få organ från djur om användning av organ från djur blir en realitet.
Det råder olika förutsättningar för fördelning av biologiskt material från djur respektive människa i den fas som i direktiven kallas den experimentella, och som utredningen valt att benämna den kliniska forskningsfasen, och i behandlingsfasen. Den kliniska forskningsfasen präglas av en osäkerhet beträffande resultaten. Fördelning av organ i behandlingsfasen är beroende av vad som framkommer i kliniska försök.
Fördelning av organ kan också påverkas av eventuell resursbrist både vad gäller allo- och xenotransplantat. Detta är beroende av prioriteringar i ett vidare perspektiv med hänsyn till fördelning av ekonomiska resurser
382 Övriga frågor som tas upp i direktiven SOU 1999:120
inom hela sjukvården och för samhällsinsatser i stort. Då bör sedvanliga principer vid resursknapphet gälla. Principerna för prioritering i detta sammanhang framgår av 2 § i HSL och i de riktlinjer för prioritering som framgår av bestämmelsens förarbeten. (Se propositionen Prioriteringar inom hälso- och sjukvården, prop.1996/97:60, och Socialutskottets betänkande Prioriteringar inom hälso- och sjukvården, SoU14:96/97, som riksdagen ställt sig bakom, rskr. 186:96/97. Se även prioriteringsutredningens betänkande Vårdens svåra val, SOU 1995:5.)
Innan vi fördjupar resonemanget om fördelningsprinciper i klinisk forsknings- respektive behandlingsfas, vill kommittén fastslå två faktorer som är gemensamma för båda faserna, nämligen en aspekt relaterad till handlingsalternativ och en rättviseaspekt.
24.1.2 Faktorer gemensamma för klinisk forskningsrespektive behandlingsfas
Handlingsalternativ
För de patienter som kan komma ifråga för transplantation från djur och från människa finns det två handlingsalternativ. Antingen kan transplantation av organ, vävnader eller celler från människa och från djur accepteras eller så finns acceptans för enbart transplantation från endera djur eller människa. Det finns, som framgått, en rad skillnader mellan att genomgå en transplantation från människa och från djur. En av dessa skillnader handlar om väntetid. Den patient som accepterar att genomgå xenotransplantation torde behöva vänta endast under en begränsad planeringstid jämfört med den ovissa väntan som föreligger vid transplantation med organ från en avliden från människa.
En rättviseaspekt
Det är viktigt att rättvisa råder gentemot de patienter som väljer transplantation från djur lika väl som mot de patienter som väljer transplantation från människa. Vi menar med rättvisa att man inte skall särbehandlas varken i positiv eller negativ bemärkelse. Patienter som genomgått transplantation från djur och där transplantationen misslyckats bör inte få förtur på listan för organ från människa. Dessa patienter skulle då få en fördel gentemot andra patienter, som väntar på transplantation med organ från människa. Å andra sidan skall patienterna inte behöva vänta längre p.g.a. att de redan ”fått en chans” i form av transplantation från djur.
Övriga frågor som tas upp i direktiven 383
24.1.3 Fördelning i klinisk forskningsfas
Njurtransplantation
Patienter som väntar på njurtransplantation har en alternativ livsuppehållande behandling i form av dialys, som dock inte erbjuder samma livskvalitet som transplantation. Patienten står därmed inte under samma press som de patientgrupper, som saknar varaktig alternativ behandling. Detta talar för att man kan vänta en längre tid på transplantation från människa. Det är trots detta sannolikt så att det finns patienter som kan vara intresserade av transplantation med njure från djur. Man kan då låta patienten stå kvar på listan för transplantation från människa intill den dag transplantation från djur kan erbjudas.
Patienter som genomgått transplantation från djur är inte aktuella för allotransplantation så länge som det förstnämnda transplantatet fungerar. Vid förlust av transplantatsfunktionen kan allotransplantation åter komma ifråga. Om transplantatet från djur inte fungerat eller endast fungerat under en kort tid, kan det vara rimligt att patienterna skall få tillgodoräkna sig den eventuella väntetid som de haft på allotransplantationslistan före genomförd xenotransplantation. Däremot är det inte rimligt att förlust av ett xenotransplantat leder till särskild förtur för allotransplantation.
För- och nackdelar för patienterna
Xenotransplantation ökar antalet alternativ för den njursjuka patienten. Detta kan ha positiva effekter men även upplevas som en stressituation. Det är många faktorer att ta hänsyn till, både för egen del och för närståendes del. Patientens möjlighet att ge ett informerat samtycke bör dock vara relativt god, eftersom det kan ske utan tidspress. Det finns tillfälle att ge upprepad muntlig och skriftlig information och att svara på frågor från patienten.
Ur den enskilde patientens perspektiv kan det innebära fördelar att stå kvar på väntelista för allotransplantation i väntan på xenotransplantation. Den största känslomässiga vinsten för patienten kan vara att man inte känner sig lika pressad att fatta ett beslut om transplantation från djur. Ur ett rättviseperspektiv har man hela tiden möjligheten att få en njure från människa under den tid förberedelser vidtas för transplantation från djur. Man blir således inte åsidosatt medan man väntar på njure från djur. För att säkerställa detta bör det, då en njure är tillgänglig för allotransplantation, i fördelningssituationen inte vara känt vilka patienter som enbart kan få transplantat från människa respektive vilka som också är aktuella för transplantat från djur. Annars kan det finnas en risk att
384 Övriga frågor som tas upp i direktiven SOU 1999:120
den personal som är involverad, när man har en njure från människa, omedvetet påverkas att inte välja den aktuelle patienten eftersom man vet att vederbörande ändå kan bli transplanterad. Rättviseaspekten sätts då ur spel till förmån för patienter som inte accepterar xenotransplantation. Detta problem kan man lösa t.ex. med avidentifierade listor. De förväntade resultaten vid allo- respektive xenotransplantation har naturligtvis stor betydelse och måste tas med i avvägningen.
Om man kräver att patienten skall avföras från listan för allotransplantation i samma stund som förberedelser för xenotransplantation påbörjas, kan pressen för den njursjuke i själva beslutssituationen blir större. Om det skulle visa sig att en passande njure från en människa finns tillgänglig under väntetiden blir detta alternativ aldrig aktuellt för patienten.
Det finns emellertid också andra kategorier att ta hänsyn till, nämligen övriga väntande patienter. För dessa, vore det en fördel, om den som accepterar en njure från djur tas bort från listan över väntande på njure från människa. Då minskar konkurrensen om den bristvara som allotransplantat utgör. Den situation som annars uppkommer är att om en njursjuk som sagt ja till transplantation från djur under väntetiden blir transplanterad med en njure från människa, så har denna njure transplanterats till en patient som kunde ha tänkt sig ett annat alternativ.
Parallell till donation från närstående
Man kan dra en parallell mellan att stå kvar på allotransplantationslistan och vänta på xenotransplantation och den situation som uppstår när en njursjuk patient har anmälts till transplantationslistan för njure från en avliden och det sedan uppdagas att det finns en närstående som vill donera en njure. Den utredning som görs på den tilltänkte donatorn tar olika lång tid, men kan variera mellan tre och tolv månader. I praktiken står den njursjuke ofta kvar på väntelistan under en del av eller hela utredningstiden. Man tar dock hänsyn till att det finns en närstående som eventuellt kommer att donera en njure. Den praktiska utformningen varierar med sannolikheten för att det blir en njurdonation. Motivet för denna hänsyn är just att den njursjuke inom en nära framtid med stor sannolikhet kommer att bli transplanterad med möjlighet till ett bättre resultat. Ur patientens synvinkel är detta att föredra framför en mera osäker transplantation med njure från en avliden donator. Till detta kommer den närståendes psykologiska reaktion om den sjuke får en avliden persons njure mitt under slutfasen av den utredning som förhoppningsvis skall leda till att den närstående kan bidra till ett bättre liv
Övriga frågor som tas upp i direktiven 385
för den sjuke. Njurdonation är ofta också ur donatorns synvinkel en positiv händelse. Det är berättigat att ta hänsyn till att det finns ett potentiellt alternativ för den njursjuke patienten också ur andra patienters synvinkel, nämligen övriga patienter på väntelistan som inte har möjlighet att få en njure från en närstående.
Det finns således en viss likhet vad gäller transplantation från närstående och xenotransplantation, vad gäller möjligheten att planera ingreppet. Det är dock så, att resultaten av transplantationen är bättre vid donation från närstående jämfört med om man fått en njure från en avliden person. Vid xenotransplantation förväntas resultaten istället att åtminstone initialt vara sämre än vid allotransplantation från en avliden.
Slutsats
Kommittén anser att den njursjuke patienten som vill bli transplanterad med organ från djur skall ha möjlighet att stå kvar på allotransplantationsväntelista ända fram tills dess att xenotransplantation genomförs. Skälen för det är minskad press i beslutssituationen och en rättviseaspekt gentemot den enskilda patienten. Detta menar vi väger tyngre än hänsynen till de andra patienterna. Ovanstående synsätt kan innebära att planering för xenotransplantation genomförs inklusive organanskaffning och förbehandling av patienten, men att patienten ändå genomgår allotransplantation om en lämplig njure från människa blir tillgänglig. Stora resurser kan därvid ha behövt satsas till ingen nytta. Ett alternativt synsätt är att patienten avförs från allotransplantationslistan när planering för xenotransplantation går in i slutskedet. Det sistnämnda innebär en slags bromssträcka, för att undvika att ursprungsdjur och dyrbara resurser går till spillo. Det är i så fall forskargruppernas ansvar att bedöma och lämna förslag (inklusive kostnadsberäkning) på lämpligt tidsintervall för denna s.k. bromssträcka.
386 Övriga frågor som tas upp i direktiven SOU 1999:120
Hjärttransplantation
Denna patientgrupp har en annan utgångspunkt än de njursjuka. Det finns ingen varaktig alternativ behandling att erbjuda i väntan på transplantation. I princip kan man ändå tillämpa samma resonemang som anförts ovan gällande njursjuka. Man bör dock tillägga att pressen att fatta beslut för transplantation från djur är större för hjärtsjuka patienter, just p.g.a. avsaknaden av behandling och därmed vetskapen att om man inte får ett hjärta i tid så avlider man. Därför finns det i fråga om hjärtsjuka ännu tyngre skäl att låta patienten stå kvar på väntelista för hjärta från människa.
Möjligheten för patienten att ge ett informerat samtycke kan vara mindre god om man väntar tills patienten blivit mycket dålig. Detta beror dels på rent medicinska skäl men också på det faktum att patienten kan känna sig oerhört pressad med utsikten att inte få ett hjärta i tid. Ett problem är att det kan vara svårt att förutse sjukdomens progresstakt, dvs. hur lång tid som förväntas återstå tills patienten blir kritiskt sjuk och avlider om inte ett transplantat kan erbjudas relativt omedelbart. Ett särskilt förhållande råder för patienter som behandlas med Heart-mate
:
ett temporärt mekaniskt hjärtstöd i väntan på transplantation. Komplikationsrisken ökar om patienten måste vänta länge på transplantation.
Det är viktigt att ta upp frågan om xenotransplantation i god tid för att ge möjlighet till upprepad information. Det är ett sätt att minska pressen och skapa förutsättningar för ett informerat samtycke.
Transplantation av bukspottkörtel/ö-celler
För diabetiker utgörs alternativen av fortsatt insulinbehandling, transplantation av hela bukspottkörteln eller transplantation enbart av de insulinproducerande cellerna (s.k. ö-celler).
Idag utförs bukspottkörtel- och ö-cellstransplantation endast till patienter som utvecklat diabetisk njurskada och som också behöver ett njurtransplantat. De läkemedel som måste ges för att hämma immunförsvaret efter en transplantation medför risk för allvarliga biverkningar. Dessa patienter måste ändå behandlas med immunförsvarshämmande läkemedel för sitt njurtransplantat. Först när bättre metoder för att hämma avstötningsreaktionen utvecklas är det rimligt att behandla diabetes med transplantation hos en större grupp patienter. Diabetes är en vanlig sjukdom och behovet kommer då att vida överstiga den tillgängliga vävnaden från mänskliga donatorer. Xenotransplantation av
Övriga frågor som tas upp i direktiven 387
ö-celler från gris kan ge möjlighet att transplantera alla därför lämpade patienter.
Under den kliniska forskningsfasen förefaller det vara rimligt att patienten också kan komma ifråga för allotransplantation. Man skulle kunna tänka sig ytterligare ett alternativ nämligen att man till en och samma patient ger celler från både människa och djur. Sådana forskningsplaner finns för närvarande på Huddinge sjukhus (se kapitel 8).
Angående informerat samtycke är situationen jämförbar med förhållandena för njursjuka patienter.
24.1.4 Fördelning i behandlingsfas
Det är för tidigt att i nuvarande situation, innan man vet mer om resultaten av klinisk forskning, ta ställning till vilka fördelningsprinciper som skall gälla om xenotransplantation blir en vedertagen behandling. Med den kunskap vi har idag förefaller det mest rimligt att patienten, när transplantation blir aktuell, i samråd med sin läkare fattar beslut om vilken typ av transplantation som kan vara den bästa för just den enskilde individen. Prioriterings- och resursfördelning får sedan ske enligt sedvanliga principer inom hälso-och sjukvård.
24.2 Riktlinjer för kvalitetskontroll och säkerhet
Kommitténs bedömning: Kontrollen av xenotransplantatens säkerhet
och kvalitet under den kliniska forskningsfasen genomförs huvudsakligen genom de kvalitetssäkringsrutiner som den som bedriver forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation förutsätts utarbeta. Kvalitetssäkringsrutinerna kommer att granskas och bedömas av Xenotransplantationsnämnden i samband med tillståndsprövningen och uppföljningen av studien. I de fall det biologiska materialet är importerat kommer detta också att gälla för utländska kvalitetssäkringsrutiner. Vägledande riktlinjer bör utformas av nämnden. Tillsynsmyndigheternas utvärderingar och inspektioner av verksamheten är en viktig faktor för att säkerställa att kraven på kvalitetskontroll och säkerhet är uppfyllda.
388 Övriga frågor som tas upp i direktiven SOU 1999:120
24.2.1 Inledning
I direktiven har särskilt tagits upp att vi skall föreslå riktlinjer för hur kontrollen av kvalitet och säkerhet skall gå till. Kommittén har endast berört frågan med inriktning på vad som bör gälla under klinisk forskningsfas. Vad som skall gälla i detta avseende om xenotransplantation kan bli en etablerad behandlingsform måste baseras på de kunskaper som erhållits under klinisk forskningsfas.
24.2.2 Ansvar för kvalitets- och säkerhetskontrollen
Under den kliniska forskningsfasen kommer den huvudsakliga kontrollen av xenotransplantatens kvalitet och säkerhet att ske genom tillämpningen av de kvalitetssäkringsrutiner (standard operating procedures, SOP) som den som bedriver kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation får förutsättas utforma. Dessa kvalitetssäkringsrutiner får sedan granskas av Xenotransplantationsnämnden i samband med tillståndsprövningen och uppföljningen av enskilda projekt. Mot denna bakgrund anser kommittén att det huvudsakligen bör överlämnas till nämnden att utfärda vägledande riktlinjer för hur kontrollen av säkerhet och kvalitet av xenotransplantaten bör bedrivas. Vi vill därför bara ge några kortfattade kommentarer av allmänt slag.
Forskargrupperna måste ha kvalitetssäkringsrutiner för hur de kliniska försöken skall genomföras och utvärderas i olika stadier. Inom ramen för dessa rutiner skall sedvanliga principer för god klinisk sed och god laboratoriesed med krav på dokumentation och användning av ackrediterade laboratorier följas. En annan mycket viktig del av kvalitetssäkringsarbetet är att tillse att det finns tillräckliga kunskaper och kompetens hos forskargruppens egen personal när det gäller t.ex. frågor om smittskydd och biosäkerhet. I rutinerna förutsätts därför ingå ett program för utbildning och kompetenshöjning av personalen. Det bör också finnas utarbetade rutiner för kontroller och provtagningar av personalen som skall följas, om en incident skulle inträffa. Det bör också finnas möjligheter för personal som så önskar att lämna ett utgångsblodprov.
Några allmänna reflektioner kan göras beträffande de olika stadierna. Den som bedriver avel och uppfödning av djur avsedda för xenotransplantation måste ha ett program för kontinuerlig kartläggning och kontroll av djuren. Ett sådant program skall innefatta dokumentation av vilka rutiner som används på uppfödningsanläggningen och av alla incidenter som inträffar. I programmet måste också ställas krav på återkommande provtagningar och kliniska undersökningar av djuren utförda av
Övriga frågor som tas upp i direktiven 389
en veterinär. Det skall vidare krävas att proverna analyseras på ett ackrediterat mikrobiologiskt laboratorium. Djurens beteende skall regelbundet bedömas av en etolog eller av någon med motsvarande kompetens.
Transporter från uppfödningsanläggningen till platsen för uttagsoperationen måste kunna genomföras på ett från både djurskydds- och biosäkerhetssynpunkt acceptabelt sätt och enligt i förväg fastställda rutiner.
Rutinerna för uttagsoperationen måste medge att högt ställda krav på säkerhet kan uppfyllas samtidigt som djurskyddslagstiftningens krav på minsta möjliga lidande för djuren tillgodoses. Här kan särskilt pekas på rutiner för undvikande av kontamination och användande av moderna metoder för fullgod bedövning.
Rutinerna för genomförande av själva ingreppet måste också bygga på ett i förväg fastställt kvalitetssäkringssystem. I detta system skall man dokumentera och säkerställa teamets sammansättning och kompetens, klinikens faciliteter och utrustning samt rutiner för hygien och sterilisering och rutiner för genomförande av mikrobiologiska analyser. I samband med ingreppet måste också tas prover från både patienten och själva transplantatet för förvaring i xenobiobanken.
Ett program för uppföljning och kontroll av xenotransplantaterade patienter skall utformas och granskas av nämnden i samband med tillståndsprövningen. Programmet skall vara upplagt och genomföras på ett sådant sätt att alla incidenter som inträffar kan analyseras och åtgärdas på ett så tidigt stadium som möjligt. Det skall också möjliggöra insamlandet av uppgifter till xenoregistret och av biologiskt provmaterial till xenobiobanken samt incidentrapportering till nämnden. Vad gäller närstående och andra berörda personer skall det finnas en handlingsplan på vilka åtgärder som skall vidtas för uppföljning och kontroll i den situationen att en incident inträffar.
Det skall naturligtvis även finnas rutiner för uppföljning och kontroll av ursprungsdjurens och observationsdjurens hälsa och välbefinnande. Dessa rutiner kommer dock i huvudsak utformas av den som bedriver avel och uppfödning av djur avsedda för xenotransplantation.
Det är viktigt att endast ackrediterade och välrenommerade laboratorier används. Den av WHO utformade kriterielistan för uteslutande av olika smittämnen vid xenotransplantation kan därvid vara en utgångspunkt för bedömningen av vilka analyser som kan behöva genomföras (se WHO-rapporten Xenotransplantation: Guidance on Infectious Disease Prevention and Management, WHO/EMC/ZOO/98.1, annex 1).
Forskargruppernas interna kvalitetssäkringsrutiner kommer att bli föremål för granskning och värdering både i samband med tillståndsprövningen och i den efterföljande uppföljningen och utvärderingen. Att
390 Övriga frågor som tas upp i direktiven SOU 1999:120
projektens program för kontroll av säkerhet och kvalitet är av tillräckligt hög standard utgör ett viktigt led i den riskvärdering som Xenotransplantationsnämnden skall företa vid prövningen av om en enskild ansökan skall bifallas eller inte. Nämnden måste också i samband med uppföljningen av projekten genom rapporter och de inspektioner som tillsynsmyndigheterna gör få information om hur rutinerna efterföljs och fungerar.
24.2.3 Kontrollen av säkerhet och kvalitet vid importerat biologiskt material
Forskningen inom xenotransplantation liksom annan biomedicinsk forskning är i högsta grad internationell. En viktig fråga blir därför hur kontroll av säkerhet och kvalitet skall gå till när det biologiska materialet som är avsett att användas i ett xenoförsök har importerats till Sverige.
Kvalitetssäkringsrutinerna bör vara utformade med utgångspunkt från internationella standarder. Avel och uppfödning av ursprungsdjur och omständigheterna kring genomförandet av uttagsoperationen måste därför dokumenteras på ett likartat sätt oberoende av från vilket land det biologiska materialet härrör. Det innebär att även utländska program för avel och uppfödning av djur avsedda för xenotransplantation och rutiner för uttagande av xenotransplantat kommer att kunna bli föremål för Xenotransplantationsnämndens prövning på motsvarande sätt som inhemska kvalitetssäkringsrutiner. Som framgår av regelverket åligger det sökanden att tillse att erforderlig information och dokumentation i dessa avseenden bifogas ansökan annars kan denna avslås enbart på denna grund.
Xenotransplantationsnämndens prövning och uppföljning av studier kommer därför även vad avser importerat biologiskt material att lägga fast ramarna för hur kontrollen av säkerhet och kvalitet bör bedrivas.
24.2.4 Tillsynsmyndigheternas roll
En annan viktig roll innehas av de olika tillsynsmyndigheterna Socialstyrelsen, Läkemedelsverket och Jordbruksverket. Framför allt innefattar denna möjligheter till utvärderingar, inspektioner och stickprovskontroller som i sin tur kan ge information om kvalitetssäkringsrutinerna följs och om de rent faktiskt fungerar eller om de behöver förändras i något eller några avseenden. Tillsynsverksamheten utgör därför en viktig faktor för att säkerställa att erforderliga krav på kontroll och säkerhet uppfylls.
Övriga frågor som tas upp i direktiven 391
Det åligger Socialstyrelsen att genom bl.a. utvärderingar och inspektioner utöva tillsyn över den verksamhet som bedrivs inom ramen för hälso- och sjukvården. Enligt 6 kap. 3 § lagen (1998:531) om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område skall tillsynen främst syfta till att förebygga skador och eliminera risker i hälso- och sjukvården.
I den mån en viss typ cellterapi med djurceller bör betraktas som läkemedel utövas tillsynen i stället av Läkemedelsverket enligt 23 och 24 §§läkemedelslagen (1992:859).
I djurskyddslagstiftningen föreskrivs att regelbundna inspektioner skall göras av djurskyddsinspektörer för att kontrollera försöksdjurens förhållanden. Som vi tidigare har framhållit är det viktigt att djurens beteende och fysiologiska egenskaper och mikrobiologiska status följs upp och kontrolleras kontinuerligt. Den centrala tillsynen över efterlevnaden av djurskyddslagen och andra föreskrifter på djurskyddsområdet utövas enligt 24 § djurskyddslagen (1988:534) av Jordbruksverket.
Generella direktiv 393
25 Generella direktiv
Kommittén har haft att beakta regeringens direktiv till samtliga kommittéer och särskilda utredare om att pröva offentliga åtaganden (dir. 1994:23), om att redovisa jämställdhetspolitiska konsekvenser (dir. 1994:124), om att redovisa regionalpolitiska konsekvenser (dir. 1992:50) samt konsekvenser för brottsligheten och det brottsförebyggande arbetet (dir. 1996:49). Dessa direktiv upphävdes den 1 januari 1999 och ersattes av 15 § kommittéförordningen (1998:1474).
I denna bestämmelse sägs att om förslagen i ett betänkande har betydelse för den kommunala självstyrelsen, skall konsekvenserna i det avseendet anges i betänkandet. Detsamma gäller när ett förslag har betydelsen för brottsligheten och det brottsförebyggande arbetet, för sysselsättning och offentlig service i olika delar av landet, för små företags arbetsförutsättningar, konkurrensförmåga eller villkor i övrigt i förhållande till större företags, för jämställdheten mellan kvinnor och män eller för möjligheterna att nå de integrationspolitiska målen.
Kommittén anser att det endast finns skäl att kommentera förslagets betydelse för brottsligheten och det brottsförebyggande arbetet samt för jämställdheten mellan kvinnor och män. Kostnadskonsekvenser tas upp i kapitel 26.
Som vi tidigare framhållit förekommer det att veterinärer och skötare av försöksdjur hotas och utsätts för skadegörelse av vissa djurrättsaktivister. Eftersom vårt förslag kan innebära ett utökat användande av försöksdjur, finns det risk för att förslaget snarast kan bidra till en ökad brottslighet av ovan beskrivet slag. Det är därför svårt att hävda att det bidrar till det brottsförebyggande arbetet. Det bör dock framhållas att kommittén har haft som grundkrav att djurskyddslagstiftningen skall upprätthållas fullt ut i syfte att inte riskera djurens välbefinnande. Svenska myndigheter har dessutom nyligen tagit initiativ för att stävja brottslighet, som är riktad mot försöksdjursverksamhet.
I HSL anges att vård skall ges på lika villkor för hela befolkningen. Kommittén har huvudsakligen uttalat sig om den kliniska forskningsfasen och inte behandlingsfasen, men det förtjänar att påpekas att kvinnor såväl som män skall ha möjlighet att delta i kliniska försök i samma utsträckning. Vid tillsättningen av ledamöter i Xenotransplantationsnämnden skall jämställdhetsaspekter beaktas. Sammanfattningsvis
394 Generella direktiv SOU 1999:120
anser kommittén att några negativa effekter för jämställdheten inte följer av vårt förslag.
Kommittén anser inte att det framlagda förslaget i övrigt får någon sådan inverkan på de nämnda områdena att någon särskild redovisning av konsekvenserna är motiverad.
Kostnadskonsekvenser 395
26 Kostnadskonsekvenser
26.1 Uppdraget
Kommittén skall också ta ställning till de ekonomiska konsekvenserna av sina förslag. Eftersom betänkandets förslag har begränsats till att gälla den kliniska forskningsfasen av xenotransplantation begränsas också värderingen av ekonomiska konsekvenser för staten till denna fas.
26.2 Forskning och utveckling
Finansiering av forskningsprojekt inom xenotransplantation sker genom anslag som söks i konkurrens med andra forskningsprojekt. Anslagsgivare är offentliga och privata fonder samt universitet och högskolor. Utvecklingen av xenotransplantation har också ett stort kommersiellt intresse och redan idag satsas stora resurser inom läkemedelsindustrin på forskning som förväntas leda till framtida ekonomiska vinster i den mån xenotransplantation blir en etablerad klinisk behandlingsmetod.
Kommitténs förslag om att tillåta klinisk forskning inom xenotransplantation under speciella betingelser innebär att forskningsmedel i sedvanlig konkurrens kommer att tilldelas projekt med inriktning på xenotransplantation. Också forskningsmedel från läkemedelsföretag och medicinsk industri kan riktas till forskargrupper inom Sverige. Liksom vid annan probleminriktad forskning kan man förvänta sig att även forskning inom xenotransplantation leder till allmän kompetenshöjning och forskningsresultat av betydelse också för andra verksamheter.
Utgångspunkten är att fortsatt forskning inom xenotransplantation finansieras inom ramen för tillgängliga forskningsmedel.
396 Kostnadskonsekvenser SOU 1999:120
26.3 Central beslutsinstans
Endast en ungefärlig värdering kan göras avseende kostnaderna för den centrala beslutsinstansen. Med en sammansättning i enlighet med kommitténs förslag kan den årliga kostnaden beräknas uppgå till cirka 400 000 kr.
Till grund för beräkningen ligger en bedömning att det årligen skall komma in högst åtta ansökningar som vardera skall bedömas av tre granskare och att beslutsinstansen sammanträder fyra gånger per år. Kommittén har antagit att arvode utgår till ordf. med 3 000 kr/mån, till v. ordf. med 1 500 kr/mån, till granskare med 3 000 kr/ärende och till ledamöterna med 1 100 kr/sammanträde. Varje sammanträde beräknas medföra resekostnader på 40 000 kr och dessutom bör finnas ett reseanslag på 60 000 kr.
Beräkningarna förutsätter att ordinarie arbetsgivare betalar full lön enligt den tradition som gäller då offentligt anställda medverkar i kommittéer och sammanträden för centrala myndigheter. Detta kan innebära svårigheter att rekrytera personer med tillräcklig kompetens. Ett särskilt problem utgör den förändring som skett inom universitet och högskolor och som innebär att professorer och andra forskare i stor utsträckning förväntas finansiera sin verksamhet med forskningsmedel som söks i öppen konkurrens. Fokusering på den egna och institutionens forskning ger därvid ett bättre konkurrensläge än att som expert medverka i kommittéer och annat arbete för centrala myndigheter.
Finansiering av den centrala beslutsinstansen kan antingen ske via avgift för varje ansökan eller med offentliga medel eller med en kombination av dessa båda alternativ. Vid en avgiftsfinansiering skulle ovanstående beräkning leda till en kostnad på 50 000 kr per ansökan. Eftersom en sådan avgiftsnivå kan ha en hämmande verkan särskilt på universitetsbaserade forskningsprojekt utan inblandning av kommersiella intressen har kommittén föreslagit att beslutsinstansen huvudsakligen skall finansieras av allmänna medel. I en inledningsfas är antalet ansökningar också en mycket oviss faktor, något som i hög grad påverkar finansieringen. Dessutom bör en kompletterande avgift på 25 000 kr tas ut för varje ansökan. För rena universitetsprojekt utan kommersiella intressen kan avgiftsreduktion medges.
Kostnadskonsekvenser 397
26.4 Register och biobank
Kommittén föreslår att ett särskilt register inrättas för uppföljning av patienter som genomgått xenotransplantation. Till detta register knyts en biobank för långtidsförvaring av blodprover och andra vävnadsprover. Register och biobank föreslås ingå i Smittskyddsinstitutet. De extra kostnader som därmed genereras beräknas till högst 500 000 kr/år för lokaler och apparatur. En person med forskarutbildning anställs på halvtid för skötsel och administration till en beräknad kostnad av 260 000 kr/år. Tjänsteinnehavaren förväntas också fungera som sekreterare för den centrala beslutsinstansen inom sin halvtidstjänst.
Kommittén har som framgått ansett, mot bakgrund av att register och biobank har ett stort allmänintresse, att finansiering delvis bör ske med allmänna medel och delvis med avgifter. I kostnadsberäkningen utgår emellertid kommittén från att all finansiering sker med allmänna medel.
26.5 Kostnadskonsekvens för staten
Med ovanstående beräkningar och förslag innebär etablerandet av ett särskilt regelverk och en särskild beslutsprocess för klinisk forskning inom xenotransplantation en årlig kostnadsökning för staten på högst 1 160 000 kr. Kostnadsökningen är således förhållandevis marginell ur statsfinansiell synpunkt samtidigt som samhället därigenom får en infrastruktur som kan hantera fortsatt forskning inom xenotransplantation på ett trovärdigt och säkert sätt. Kostnadsökningen bör därför kunna finansieras genom tillägg till statsbudgeten, främst en höjning av anslaget till Smittskyddsinstitutet. Denna bedömning måste ses i belysning av vilka kostnadskonsekvenser som kan bli följden av att xenotransplantation blir etablerad behandling, varigenom hälsorelaterade behov bättre kan tillgodoses.
26.6 Kostnadskonsekvens om xenotransplantation blir etablerad behandling
Om klinisk forskning leder till att xenotransplantation blir etablerad klinisk behandling kommer de ekonomiska effekterna sannolikt att bli mycket stora. På vissa områden kan xenotransplantation tänkas förbilliga sjukvården. Inom andra områden kan xenotransplantation tänkas medföra en påtaglig ökning av sjukvårdskostnaderna, särskilt om behandlingen leder till livräddande åtgärder för stora patientgrupper som
398 Kostnadskonsekvenser SOU 1999:120
annars skulle ha avlidit. Kostnaden måste då ses i ett vidare perspektiv. Vid resursbrist får prioritering ske i enlighet med bestämmelserna i HSL.
Idag erbjuds alla patienter med njursvikt livsuppehållande dialysbehandling oberoende av ålder eller komplicerande sjukdom. Medicinskt lämpade patienter erbjuds njurtransplantation och om sådan kan genomföras innebär det en besparing för sjukvården på i genomsnitt 2†miljoner kronor för varje transplantation.
Kostnaderna vid klinisk xenotransplantation blir helt beroende av vilka resultat man kan uppnå med behandlingen och hur alternativ behandling därmed påverkas. SBU, Statens beredning för medicinsk utvärdering, konstaterar i sitt SBU-Alertdokument Xenotransplantation
– med exempel från njurtransplantation att det idag inte går att utifrån
kliniska data beräkna de ekonomiska konsekvenserna av xenotransplantation för hälso- och sjukvården och andra samhällssektorer.
Med hjälp av modeller baserade på vissa antaganden har SBU ändå försökt att skatta de framtida ekonomiska konsekvenserna av xenotransplantation som ett behandlingsalternativ vid kronisk njursvikt. Under förutsättning att resultatet är detsamma som vid allotransplantation, att läkemedelskostnaden är densamma och att indikationen är oförändrad skulle xenotransplantation medföra en besparing jämfört med dagens kostnader. Ytterligare förutsättningar är att ett ursprungsdjur enbart kostar 50 000 kr och att det inte föreliggger någon risk för smittspridning. Om indikationerna för transplantation vidgas ökar besparingen genom att färre patienter skulle kräva dialys. Man påpekar att högre kostnad för ursprungsdjur respektive krav på långvariga kontroller på grund av infektionsrisk istället skulle kunna medföra en kostnadsökning. Kommittén bedömer att detta senare scenario är mera sannolikt.
Inför det att xenotransplantation eventuellt blir etablerad behandling skall ny prövning göras och denna skall inkludera ekonomisk värdering i ett vidare sjukvårdsperspektiv. Den kliniska forskningsfasen kan då väntas ha medfört ett helt annat och bättre underlag för beräkningarna.
Författningskommentar 399
27 Författningskommentar
27.1 Förslaget till xenoprövningslag
1 §
Med xenotransplantation menas i denna lag en medicinsk åtgärd som innefattar överföring av levande biologiskt material från djur till människa. Därmed likställs ett medicinskt förfarande som innebär att blod eller annan kroppsvätska från människa kommer i kontakt med sådant material utanför kroppen och sedan återförs till denna.
Med biologiskt material avses organ, vävnad, celler eller delar därav som är avsett för transplantation eller annat jämförbart medicinskt ändamål.
I paragrafen ges den grundläggande definitionen av xenotransplantation. Genom hänvisningar i andra författningar kommer den att gälla för hela det särskilda regelverket.
Enligt första stycket menas med xenotransplantation i första hand medicinska åtgärder som innefattar överföring av levande biologiskt material från djur till människa. Det skall röra sig om viabelt biologiskt material, dvs. material som innehåller levande celler. Den grundläggande tanken med xenotransplantation är ju att överföra biologiskt material som kan fungera fysiologiskt i mottagarens kropp.
Enligt andra meningen likställs härmed s.k. extra-corporeal perfusion som innebär att en patients blod eller kroppsvätska utanför kroppen kommer i kontakt med levande biologiskt material från djur och där blodet eller kroppsvätskan sedan återförs till patienten. Som exempel kan nämnas s.k. leverdialys (”bioartificiell lever”) där levande celler från gris används i en medicinteknisk produkt. Andra exempel är när patientens blodbana kopplas samman med hela djurorgan med hjälp av en dialyspump på det sätt som skedde med en grisnjure i de två experimentella försöken i Göteborg 1994-95 (se avsnitt 8.3).
Med medicinska åtgärder avses detsamma som åtgärder som utgör hälso- och sjukvård enligt 1 § HSL, dvs. åtgärder för att förebygga, utreda och behandla sjukdomar och skador. Definitionen i HSL är vid-
400 Författningskommentar SOU 1999:120
sträckt och omfattar bl.a. transplantation, men även olika former individinriktad och miljöinriktad förebyggande vård (t.ex. epidemiologiska undersökningar) innefattas. Avgränsningen görs ofta på så sätt att hälsooch sjukvården anses omfatta sådan verksamhet som kräver medverkan av medicinskt utbildad personal.
I andra stycket finns en definition av biologiskt material. Med sådant material avses organ, vävnad, celler eller delar därav som är avsett för transplantation eller annat jämförbart ändamål. Att även delar av celler har angetts beror på att den snabba utvecklingen inom molekylärbiologi och biomedicin kan innebära att endast vissa vitala delar av en cell kommer att användas. Så länge det är fråga om viabelt material av animalt ursprung som är avsett för transplantation eller annat jämförbart ändamål bör det omfattas av det särskilda regelverket.
Det biologiska materialet skall vara avsett för transplantation eller annat jämförbart ändamål. Med sistnämnda uttryck avses t.ex. extracorporeal perfusion.
Om levande biologiskt material från djur är en integrerad del av en medicinteknisk produkt bör produkten prövas enligt det av oss föreslagna regelverket för xenotransplantation. Lagen (1993:584) om medicintekniska produkter och det bakomliggande EU-direktivet avseende sådana produkter omfattar nämligen endast icke-viabelt material (jfr Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd [SOSFS 1994:20] om medicintekniska produkter 2 § p. 5 g).
I den grundläggande läkemedelsdefinitionen i 1 § läkemedelslagen (1992:859) anges att varan för att vara läkemedel bl.a. skall vara avsedd att tillföras människor eller djur. Kravet på tillförande har tolkats som att varan skall vara avsedd att helt eller delvis absorberas i organismen (se prop. 1991/92:107 s. 69 f.). Genom detta krav utesluts bl.a. implantat och diagnostiska produkter från läkemedelslagens tillämpningsområde. Enligt förarbetena bör donerat helblod undantas, medan olika former av industriellt bearbetade blodprodukter hänförs till läkemedel.
Vad gäller xenotransplantat torde organ, vävnad och s.k. fria celler inte anses som läkemedel, utan behandlas på samma sätt som helblod. Cellterapiprodukter som innehåller xenogena levande celler och tillverkas industriellt kan däremot anses som läkemedel (jfr EU-kommissionens meddelande om gemenskapsförfarande för godkännande för försäljning av läkemedel [98/C 229/03] angående räckvidden av Rådets förordning (EEG) nr 2309/93). Om det dessutom rör sig om en bioteknologiskt utvecklad produkt skulle det i så fall krävas gemenskapsgodkännande och därmed obligatorisk användning av ett centraliserat förfarande (lista A-produkter). Något auktoritativt avgörande från EG-domstolen föreligger inte.
Författningskommentar 401
Det finns ännu inga xenogena cellterapiprodukter som är färdiga att släppas ut på marknaden. Frågan är hur den kliniska prövningen av sådana produkter skall gå till, om de skall betraktas som läkemedel. Det finns ännu inga gemensamma EU-regler för kliniska prövningar. Ett förslag till direktiv om implementering av god klinisk sed vid klinisk läkemedelsprövning har lagts fram av kommissionen (OJ C 306, 8.10.1997, s. 9) men är fortfarande föremål för beredning. Enligt det nu reviderade förslaget skall direktivet tidigast börja gälla någon gång under år 2001 (se 1999/C 161/05).
Så länge det inte finns några bindande gemenskapsregler för själva den kliniska prövningen bör för industriellt utvecklade cellterapiprodukter krävas tillstånd att starta prövningen såväl av Xenotransplantationsnämnden som av Läkemedelsverket enligt 7 § läkemedelslagen.
2 §
Ansökan om kliniska försök med xenotransplantation till människa skall prövas i särskild ordning enligt bestämmelserna i denna lag eller med stöd av föreskrifter som meddelats med stöd av denna lag.
Xenotransplantation får inte utföras annat än i samband med sådant kliniskt försök.
Den beslutsprocess som regleras i denna lag och i föreskrifter som utfärdats med stöd av denna lag görs enligt paragrafens första stycke exklusiv och obligatorisk. Ansökningar om att få bedriva kliniska försök med xenotransplantation måste prövas enligt den av oss föreslagna särskilda beslutsprocessen.
Enligt andra stycket införs ett förbud mot att utföra xenotransplantation på annat sätt än genom ett kliniskt försök. Förbudet är straffsanktionerat i 8 § och medför att det knappast kan anses försvarligt att utföra ens livräddande behandling med xenotransplantation i en akutsituation, om inte detta sker inom ramen för ett tillstånd att bedriva kliniska försök. Förbudet motiveras av den risk för tredje man som föreligger vid xenotransplantationer som inte är välkontrollerade och inte har varit föremål för en noggrann tillståndsprövning.
3 §
Tillstånd till sådant kliniskt försök som avses i 2 § första stycket skall ges av en särskild nämnd (Xenotransplantationsnämnden) innan försöket får påbörjas.
402 Författningskommentar SOU 1999:120
Av paragrafen framgår att tillståndsprövningen skall göras av Xenotransplantationsnämnden. Frågan om beslutsinstansens organisation och kompetens samt om uppbyggnaden av den särskilda beslutsprocessen har behandlats i den allmänna motiveringen (se avsnitt 20.1 och 20.2). Kravet på tillstånd är obligatoriskt. Tillståndsplikten är straffsanktionerad enligt 8 §.
4 §
Nämnden får ge tillstånd till försöket endast under förutsättning att det föreligger ett godkännande av en forskningsetikkommitté.
Med forskningsetikkommitté avses ett sådant särskilt organ för prövning av forskningsetiska frågor som har företrädare för såväl det allmänna som forskningen och som är knutet till ett universitet eller en högskola eller till någon annan jämförbar instans som i mera betydande omfattning finansierar forskning.
I paragrafens första stycke regleras förhållandet mellan prövningen i nämnden och den etiska prövningen i den regionala forskningsetikkommittén. Frågan har tidigare berörts i allmänmotiveringen (se avsnitt 20.2.1). Som framgår av paragrafen är ett godkännande från en forskningsetikkommitté ett obligatoriskt krav. Forskningsetikkommittén har med andra ord tillagts en vetorätt. Innebörden av denna blir att kommittérnas prövning som annars i formell mening endast är rådgivande blir bindande om den gäller kliniska försök med xenotransplantation. Eftersom ansökningarna skall lämnas in till Xenotransplantationsnämnden får ärendet skrivas av där om något godkännande inte ges. Ett sådant avskrivningsbeslut kan överklagas av sökanden. En likartad ordning gäller redan i dag avseende kliniska läkemedelsprövningar i sådana fall där tillstånd inte ges, eftersom godkännande saknas från en regional forskningsetikkommitté.
I andra stycket finns en definition på forskningsetikkommitté. Definitionen behövs därför att egentligt författningsstöd saknas för kommittéernas verksamhet. Den ansluter nära till definitionen i 19 § andra stycket PUL. Termen ”forskningsetikkommitté” används i stället för ”forskningsetisk kommitté” beroende på att forskningsetikkommitté numera är den vedertagna termen. Härmed avses således de regionala forskningsetikkommittér som är knutna till de medicinska fakulteterna i de olika sjukvårdregionerna och där Medicinska forskningsrådets nämnd för forskningsetik intar en samordnande och policyskapande roll.
I övrigt har i förhållande till regleringen i PUL lagts till att det för instanser som inte är knutna till ett universitet eller högskola skall vara fråga om en jämförbar instans som i mera betydande omfattning
Författningskommentar 403
finansierar forskning. Tillägget motiveras av att det klart skall framgå att det inte är tillräckligt med en prövning i en intern etisk kommitté hos ett läkemedelsföretag eller någon annan kommersiell intressent.
5 §
Av 21 § djurskyddslagen (1988:534) framgår att det krävs godkännande av en djurförsöksetisk nämnd innan försöket får påbörjas.
Om det biologiska materialet har importerats skall en djurförsöksetisk nämnd yttra sig angående frågan om uppfödningen av de djur från vilka materialet härrör och om förfarandet när materialet togs ut, står i överensstämmelse med bestämmelserna i djurskyddslagen.
I paragrafens första stycke finns en hänvisning till tillståndsprövningen enligt 21 § djurskyddslagen (1988:534). Som framgår av den allmänna motiveringen innebär användning av djur för xenotransplantation en sådan användning av djur för vetenskapligt ändamål som avses i 19 § djurskyddslagen (jfr avsnitt 7.1.3 och 10.6.2). Innebörden av detta är att ursprungsdjuren skall anses som försöksdjur och att det särskilda regelverket i djurskyddslagstiftningen som avser sådana djur blir tillämpligt. Det krävs därför godkännande av en djurförsöksetisk nämnd innan ett kliniskt försök med xenotransplantation får påbörjas.
Den djurförsöksetiska nämnden har vetorätt på motsvarande sätt som forskningsetikkommittén enligt 4 §. Vad i övrigt gäller förhållandet mellan Xenotransplantationsnämnden och de djurförsöksetiska nämnderna i beslutsprocessen hänvisas till den allmänna motiveringen (se avsnitt 20.2.1).
De djurförsöksetiska nämndernas organisation och sammansättning framgår av 41-49 §§djurskyddsförordningen (1988:539). För en allmän beskrivning hänvisas till vår tidigare redogörelse för djurskyddslagstiftningen (se avsnitt 10.6.3).
I andra stycket regleras den särskilda situationen att xenotransplantatet har importeras. För att Xenotransplantationsnämnden i en sådan situation skall få ett bättre underlag för att pröva de djurskyddsmässiga aspekterna av en viss studie krävs att sökanden i sin ansökan dokumenterar hur uppfödningen och djurhållningen av ursprungsdjuren har gått till samt hur uttagsoperationen har genomförts (jfr 3 § i förslaget till xenoprövningsförordning [2000:000]). För att tillse att prövningen av djurs välbefinnande och hälsa vilar på samma underlag i de nu berörda fallen som i de fall där uttagsoperationen görs i Sverige bör Xenotransplantationsnämnden inhämta yttrande från en djurförsöksetisk nämnd om uppfödningen och hållandet av ursprungsdjuren samt omständigheterna kring uttagsoperationen står i överensstämmelse med bestämmelserna i
404 Författningskommentar SOU 1999:120
djurskyddslagstiftningen. Den djurförsöksetiska nämndens yttrande kommer huvudsakligen vila på redogörelsen och dokumentationen i ansökningen, men det bör också finnas möjligheter för denna nämnd att höra med motsvarande beslutsinstanser i det land varifrån det biologiska materialet kommer.
Enligt vår uppfattning kan det vara lämpligt att utse en särskild djurförsöksetisk nämnd för att avge yttrande i de nu berörda fallen. Om så skall ske och i så fall vilken nämnd som bör utses får avgöras av Centrala försöksdjursnämnden.
6 §
Vid tillståndsprövningen skall nämnden granska försöket från medicinska, etiska, djurskyddsmässiga och rättsliga utgångspunkter. Därvid skall särskild hänsyn tas till
1. värdet av den kunskap, grundad på vetenskap och beprövad erfarenhet,
som försöket kan väntas ge,
2. de möjligheter att bota eller lindra deltagande patienters sjukdom som
försöket kan medföra,
3. de risker för skada eller obehag för patienters, försökspersoners eller
andra människors fysiska eller psykiska hälsa som försöket kan innebära och de skyddsåtgärder eller andra försiktighetsmått som med anledning därav kan vara påkallade, och
4. hur försöket kan väntas påverka djurs välbefinnande och hälsa.
Bestämmelsen kan sägas utgöra portalparagrafen för den tillståndsprövning som skall företas av Xenotransplantationsnämnden. I den anges utifrån vilka utgångspunkter som prövningen skall ske. Frågan har tidigare berörts i den allmänna motiveringen (se särskilt avsnitt 19.2.2, 20.1.1 och 20.1.2).
Nämnden skall enligt första meningen i bestämmelsen granska försöket från medicinska, etiska, djurskyddsmässiga och rättsliga utgångspunkter. Samtliga dessa aspekter skall vägas in i prövningen. I fyra punkter har sedan angetts vissa omständigheter som särskilt skall beaktas. De ansluter nära till de principer som vi tidigare har valt som utgångspunkter för vårt ställningstagande (jfr avsnitt 17.2, 18.3.4 samt 19.2.2 och 19.2.3).
I första punkten anges vad vi har benämnt kunskapskravet. Kliniska försök är ett led i en forskningsprocess där kunskaper som kan vara till nytta för framtida patienter och samhället i stort är av vital betydelse. Nämnden skall därför i sin prövning bedöma t.ex. om en viss studie innebär ett uppfyllande av målsättningen att söka kunskaper på områden
Författningskommentar 405
med stor potential där det är möjligt att på sikt tillgodose starka hälsorelaterade behov.
Enligt andra punkten skall också särskilt beaktas i vilken grad försöket kan terapeutiskt hjälpa de deltagande patienterna. Patienternas behov kan tala starkt för att försöket genomförs, t.ex. om det rör sig om livräddande behandling.
I tredje punkten anges att de risker för skada eller obehag för patienters, andra försökspersoners eller andras fysiska eller psykiska hälsa som försöket kan innebära skall särskilt beaktas vid prövningen, varvid hänsyn också skall tas till de skyddsåtgärder och andra försiktighetsmått som kan vara påkallade till följd av riskerna. Härigenom inkorporeras
försiktighetsprincipen i själva tillståndsprövningen. Detta ansluter till
vad vi tidigare har kommit fram till rörande behovet av en individuell riskvärdering för varje projekt (se avsnitt 18.4).
Det bör särskilt framhållas att både riskerna för försöksdeltagarna själva och riskerna för nära kontakter eller andra personer skall beaktas. För försökspersoner som inte är patienter samt för nära kontakter och andra utomstående personer kan endast minimala risker accepteras (jfr avsnitt 17.2.4). Om försöket sannolikt kan komma till nytta för patienterna kan dock större risker för dem accepteras.
Enligt fjärde punkten skall slutligen särskilt beaktas hur försöket kan väntas påverka djurs välbefinnande och hälsa. Djurens välfärd är således en viktig bedömningsgrund för nämndens tillståndsprövning. Eftersom det talas om djurs välbefinnande och hälsa avses inte endast det aktuella ursprungsdjuret utan även t.ex. avelsdjur och observationsdjur.
Nämndens prövning bör också ha en mer generell prägel och avse hur den typ av xenotransplantation som föreslås i en ansökan kan tänkas påverka djurens välfärd i ett större djurskyddsmässigt perspektiv. Som exempel kan nämnas, om det för en viss typ av xenotransplantation krävs en mer vittgående genmodifiering som kanske leder till att ett större antal försöksdjur kommer behöva användas under den prekliniska forskningsfasen och det kan leda till fysiologiska problem för vissa djur, bör nämnden kunna beakta detta och vägra tillstånd. Detta bör gälla även om just det aktuella ursprungsdjuret inte uppvisar några tecken på sådana problem.
7 §
Nämndens beslut i särskilt fall enligt denna lag får överklagas hos allmän förvaltningsdomstol.
Prövningstillstånd krävs vid överklagande till kammarrätten.
406 Författningskommentar SOU 1999:120
Nämndens beslut i tillståndsärenden skall kunna överklagas till allmän förvaltningsdomstol. Frågan har tidigare berörts tämligen utförligt i den allmänna motiveringen, varför hänvisas till detta avsnitt (se avsnitt 20.2.3).
8 §
Den som uppsåtligen eller av oaktsamhet bryter mot förbudet i 2 § andra stycket eller genomför ett kliniskt försök med xenotransplantation utan tillstånd enligt 3 §, döms till böter eller fängelse i högst sex månader.
Enligt paragrafen skall den som uppsåtligen eller av oaktsamhet bryter mot förbudet att utföra xenotransplantation på annat sätt än inom ramen för ett kliniskt försök eller som genomför ett kliniskt försök utan erforderligt tillstånd kunna straffas.
Straffskalan är böter eller fängelse i högst sex månader. Normalstraffet är böter. Fängelse torde kunna komma i fråga endast för uppsåtliga gärningar. Medverkan till brott enligt denna paragraf är straffbar enligt 23 kap. 4 § första stycket BrB. Endast fullbordade brott är straffbara.
9 §
Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om
1. vilka villkor som skall gälla för genomförande av kliniska försök,
2. hur beslutsprocessen skall vara uppbyggd, och
3. nämndens arbetsformer och sammansättning.
Enligt paragrafen bemyndigas regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer att meddela ytterligare föreskrifter om villkor för kliniska försök, beslutsprocessen och nämndens arbetsformer och sammansättning.
Vårt förslag innehåller vissa sådana föreskrifter. Här kan hänvisas till förslaget till xenoprövningsförordning och förslaget till förordning med instruktion för Xenotransplantationsnämnden.
Författningskommentar 407
27.2 Förslaget till lag om register och biobank för xenotransplantation
Vårt förslag till lag om register och biobank för xenotransplantation måste i vad avser 3 kap. om xenobiobanken ses mot bakgrund av att regeringen genom beslut den 17 juni 1999 (dnr S1999/2313/HS och 1999/4970/HS) har givit Socialstyrelsen i uppdrag att göra en översyn av frågor som är förknippade med användning av humanbiologiskt material i biobanker samt att lämna förslag till en särskild lagstiftning om biobanker. Uppdraget skall redovisas till regeringen senast den 1 maj 2000. Vi har mot denna bakgrund avstått från att uttala några mer generella principer rörande t.ex. äganderätten och förfoganderätten till biologiskt provmaterial som förvaras i en biobank. Vårt förslag till reglering av xenobiobanken har med beaktande därav fått en mera konkret utformning.
1 kap. Allmänna bestämmelser
Definitioner
1 §
Xenotransplantation har samma betydelse i denna lag som i xenopröv-
Här kan hänvisas till kommentaren till 1 § xenoprövningslagen (2000:000).
2 §
Med ursprungsdjur avses ett djur som är ursprunget till det levande biologiska material som överförts till en människa eller som denna på annat jämförligt sätt kommit i kontakt med.
I paragrafen finns en definition av ursprungsdjur betingat av lagtekniska skäl. Bakgrunden till användningen av termen ”ursprungsdjur” har berörts tidigare i den allmänna motiveringen (se kapitel 1).
408 Författningskommentar SOU 1999:120
2 kap. Register för xenotransplantation (xenoregistret)
Inledande bestämmelse
1 §
Smittskyddsinstitutet får för de ändamål som anges i 3 § med hjälp av automatiserad behandling föra ett särskilt register för xenotransplantation (xenoregistret).
Smittskyddsinstitutet är personuppgiftsansvarigt för registret.
Av paragrafen framgår att Smittskyddsinstitutet skall handha registret och vara personuppgiftsansvarigt för detta. Registret benämns xenoregistret. Frågan om ansvarig myndighet har tidigare berörts i den allmänna motiveringen (se avsnitt 23.2.3).
Med personuppgiftsansvaret följer enligt 9 § PUL ett antal skyldigheter. Dessa innebär bl.a. att personuppgifter skall behandlas lagligt, korrekt och i enlighet med god sed.
Förhållandet till lagen om hälsodataregister och personuppgiftslagen
2 §
Om inget annat följer av denna lag eller av lagen (1998:543) om hälsodataregister tillämpas personuppgiftslagen (1998:204) vid behandling av personuppgifter för xenoregistret.
Lagen om hälsodataregister är avsedd att utgöra en ramlag för alla centrala register som förs av centrala förvaltningsmyndigheter inom hälsooch sjukvården. I princip utgör xenoregistret ett hälsodataregister. I den mån ingen avvikande reglering görs i denna lag har vi därför funnit det lämpligt att låta lagen om hälsodataregister vara tillämplig.
Av PUL följer att bestämmelser i lagar och förordningar som avviker från PUL gäller framför denna. I förevarande paragraf uttrycks förhållandet mellan PUL och denna lag på det sättet att PUL gäller om inget annat sägs i denna lag eller i lagen om hälsodataregister (1998:543). Det innebär bl.a. bestämmelser om information samt bevarande och gallring ges i PUL.
I PUL anges att en personuppgift inte får bevaras längre än vad som är nödvändigt med hänsyn till ändamålet med registret. Eftersom ändamålet innebär bl.a. uppföljning och möjligheter till smittspårning som kan avse virus med mycket långa latensperioder torde det vara nödvän-
Författningskommentar 409
digt att bevara uppgifterna under lång tid, i vart fall i 40-50 år. Det kan emellertid vara onödigt att lägga fast någon särskild tidsgräns, eftersom kunskaperna om latensperioder kan förändras. Den allmänna regleringen i PUL bör därför gälla.
Ändamål
3 §
Xenoregistret får användas endast för
1. epidemiologiska undersökningar och åtgärder för smittskydd,
2. framställning av statistik,
3. uppföljning, utvärdering och kvalitetssäkring av hälso- och sjukvård
och kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete inom xenotransplantation, och
4. behandling av personuppgifter för forskning inom xenotransplantation,
om forskningen och behandlingen har godkänts av en forskningsetikkommitté.
I bestämmelsen regleras för vilka ändamål som registret får föras. Frågan har tidigare kort berörts i den allmänna motiveringen (se avsnitt 23.2.1). Genom ändamålsbestämmelsen anges den yttre ramen för vad de uppgifter som finns i xenoregistret får användas till. Ändamålsbestämningen har avgörande betydelse för vilka uppgifter som får tas in i registret och hur uppgifterna får behandlas. Den är därför av stor vikt för den personliga integriteten. Det åligger SMI att som personuppgiftsansvarigt för registret se till uppgifterna i detta används på ett sätt som står i överensstämmelse med ändamålsbestämningen.
Inrättandet av registret är främst påkallat av smittskyddsskäl. Det ändamålet täcks av ändamålen ”uppföljning av hälso- och sjukvård” och ”för epidemiologiska undersökningar”. Det kan emellertid vara klokt att inte begränsa ändamålsstyrningen i högre grad än vad som gäller enligt lagen om hälsodataregister. Registret bör därför också få användas för framställning av statistik, utvärdering och kvalitetssäkring av hälso- och sjukvård samt för forskning (jfr 3 § lagen om hälsodataregister).
De angivna ändamålen avviker något från regleringen i 3 § lagen om hälsodataregister. Xenoregistrets ändamål inryms emellertid inom de ändamål som anges i sistnämnda lag. Närmast i förtydligande syfte anges att registret också får användas för åtgärder för smittskydd, eftersom möjligheter till bättre smittspårning är ett av huvudskälen till inrättandet av registret. Detsamma gäller för angivandet av ändamålet
410 Författningskommentar SOU 1999:120
utvärdering och kvalitetssäkring av kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete inom xenotransplantation.
Eftersom det rör sig om känsliga personuppgifter bör användning av registret för forskning godkännas av en forskningsetikkommitté (jfr 19 § andra stycket PUL).
Innehåll
4 §
För varje person får endast de uppgifter registreras som anges i 5 § och som behövs för de ändamål som anges i 3 §.
I paragrafen anges att xenoregistret för varje person endast får innehålla vissa uppgifter som anges i en uttömmande beskrivning i 5 §. Som tilläggskrav gäller att uppgifterna skall vara behövliga i förhållande till de ändamål som angavs i föregående paragraf.
5 §
Beträffande patienter eller andra personer som deltar i ett kliniskt försök med xenotransplantation får följande uppgifter registreras.
1. Namn, personnummer, kön, medborgarskap, födelseland, hemort och sysselsättning.
2. Väsentliga uppgifter om bakgrunden till personens deltagande i försöket, inklusive uppgifter om diagnos, hälsotillstånd och åtgärder för vård och behandling.
3. Identifierbara och individualiserade uppgifter om det biologiska material från djur som har överförts till personen eller som denne på annat jämförbart sätt har kommit i kontakt med i samband med försöket. Information om ursprungsdjurets identifikationsnummer och uppfödningsanläggning skall alltid anges.
4. Uppgifter om de vävnadsprover och andra biologiska prover från personen och ursprungsdjuret som har lämnats för förvaring i xenobiobanken.
5. Uppgifter om den klinik där försöket har ägt rum med angivande av ansvarig försöksledare.
6. Om särskilda omständigheter föreligger, uppgifter om personens närstående och om biologiska prover från dem som har lämnats för förvaring i xenobiobanken.
Författningskommentar 411
Av paragrafen framgår vilka uppgifter som får registreras beträffande patienter och andra försökspersoner. Frågan om registrets innehåll har tidigare behandlats i den allmänna motiveringen (se avsnitt 23.2.4).
Enligt punkt 1 får de uppgifter om en person registreras som kan sägas utgöra grunduppgifter om identitet och liknande.
I punkt 2 anges att vissa uppgifter som har samband med patientens hälsotillstånd får registreras. I praktiken kommer uppgifterna att hämtas från patientens journal.
Enligt punkt 3 får även uppgifter om ursprungsdjuret registreras. Det är viktigt att individualiserade uppgifter om ursprungsdjuret kan erhållas, om patienten drabbas av någon incident som kan ha samband med ett xenoförsök. I likhet med vad som gäller för vissa andra djurslag som används som försöksdjur bör ställas krav på att ursprungsdjur får ett särskilt identifikationsnummer. Detta skall alltid anges. Vidare skall det finnas uppgifter om den besättning som ursprungsdjuret ingick i så att andra berörda patienter kan spåras, om t.ex. ett smittämne har överförts.
Av punkt 4 framgår att uppgifter om de vävnadsprover och annat biologiskt provmaterial som tagits från patienter och andra försökspersoner och som lämnats för förvaring i xenobiobanken skall registreras. Som framgår av den allmänna motiveringen (se avsnitt 23.3.1) innebär vårt förslag att xenobiobanken skall vara länkad till registret.
I punkt 5 anges att uppgifter om den klinik där försöket har ägt rum och om ansvarig försöksledare får registreras. I xenoregistret bör endast dessa uppgifter finnas. Det får förutsättas att vederbörande kliniker och forskargrupper själva dokumenterar vilka personer som på olika sätt har varit delaktiga i ett visst kliniskt försök.
Av punkt 6 framgår att uppgifter om patientens eller försökspersonens närstående eller andra nära kontakter får registreras endast om det föreligger särskilda omständigheter. Frågan har tidigare berörts i avsnitt 23.2.4. I princip krävs det att en incident har inträffat får att dessa uppgifter skall få registreras. Det förhållandet att den närstående själv har lämnat in biologiskt provmaterial för förvaring i xenobiobanken bör anses som en sådan särskild omständighet som medför rätt till införande i registret (se avsnitt 22.3).
412 Författningskommentar SOU 1999:120
Uppgiftsskyldighet
6 §
Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården skall lämna uppgifter enligt 5 § till xenoregistret.
Den som annars bedriver kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation skall också lämna uppgifter enligt 5 § till xenoregistret.
Den som har fått tillstånd att genomföra ett kliniskt försök med xenotransplantation är skyldig att lämna uppgifter enligt 5 § 3 om det djur från vilket det biologiska materialet härrör, även om det biologiska materialet har importerats.
För hälsodataregister gäller bestämmelserna om uppgiftsskyldighet i 6 § lagen om hälsodataregister. Där föreskrivs att den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården skall lämna uppgifter till registret för de ändamål som gäller för detta. Det gäller således både sjukvårdshuvudmännen och olika privata vårdgivare. Transplantation ses som vård och behandling. Kommittén finner en sådan uppgiftsskyldighet rimlig även vad gäller xenoregistret. Samma uppgiftsskyldighet bör gälla för den som annars bedriver kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation. Man kan nämligen tänka sig att någon som är verksam inom xenotransplantationsforskningen inte är att betrakta som vårdgivare.
Själva xenotransplantatet kommer i de flesta fall att framställas inom industrin, sannolikt också genom uppfödning av ursprungsdjur i andra länder. Därför bör den som fått tillstånd ha en skyldighet att lämna de uppgifter till registret om ursprungsdjuret och dess härkomst m.m. som kan behövas enligt 5 § 3.
Sökbegrepp
7 §
Som sökbegrepp får användas de uppgifter som enligt 5 § skall ingå i registret.
I paragrafen regleras bruket av sökbegrepp. Vi har inte ansett det nödvändigt att begränsa sökbegreppen, eftersom en sådan begränsning kan inskränka registrets användbarhet. Någon begränsning finns inte heller i lagen om hälsodataregister.
Författningskommentar 413
Direktåtkomst
8 §
Endast Smittskyddsinstitutet får ha direktåtkomst till uppgifterna i registret.
I paragrafen slås fast att ingen utanför Smittskyddsinstitutet får ha direktåtkomst till xenoregistret. Att SMI såsom personuppgiftsansvarigt skall ha en sådan åtkomst är en självklarhet.
Tillgången till registret inom SMI bör vara begränsad till ett fåtal personer. Antalet bör begränsas till vad som är nödvändigt för att arbetet med registerföringen, xenobiobanken och andra tillåtna behandlingar av personuppgifter skall kunna utföras.
Utlämnande av uppgifter
9 §
Smittskyddsinstitutet skall till Xenotransplantationsnämnden på medium för automatiserad behandling lämna de uppgifter som är nödvändiga för att nämnden skall kunna fullgöra sina uppgifter.
Uppgifter på medium för automatiserad behandling får i övrigt lämnas ut endast om det står klart att mottagarens användning av uppgifterna är förenlig med registrets ändamål enligt 3 §.
Som framgår av 8 § är det endast SMI som har direktåtkomst till registret. Utlämnande av uppgifterna på medium för automatiserad behandling måste kunna ske till Xenotransplantationsnämnden för att denna skall kunna fullgöra sina uppgifter.
I övrigt bör utlämnande av uppgifterna på medium för automatiserad behandling inskränkas och få ske endast om mottagarens användning av uppgifterna är förenlig med registrets ändamål.
Det åligger SMI att såsom personuppgiftsansvarigt för registret prövar frågan om utlämnande. Det kan emellertid uppkomma situationer när ett utlämnande väcker frågor av mer principiell natur. I sådana situationer kan det vara lämpligt att SMI hör med Xenotransplantationsnämnden.
414 Författningskommentar SOU 1999:120
Sekretess
10 §
I sekretesslagen (1980:100) finns bestämmelser om begränsningar i rätten att lämna ut uppgifter från xenoregistret.
I paragrafen görs en hänvisning till sekretesslagen.
Bestämmelsen om patientsekretess i 7 kap. 1 § sekretesslagen torde inte gälla för registerverksamhet. Denna paragraf är nämligen bara tillämplig på sådan hälso- och sjukvård och annan medicinsk verksamhet som är individuellt inriktad. Med hänsyn härtill bör en särskild sekretessbestämmelse som motsvarar den normala patientsekretessen införas som en ny 41 § i 7 kap. sekretesslagen.
Rättelse och skadestånd
11 §
Bestämmelserna i personuppgiftslagen (1998:204) om rättelse och skadestånd gäller vid behandling av personuppgifter enligt denna lag eller föreskrifter som meddelats med stöd av lagen.
Det framstår som rimligt att låta bestämmelserna om skadestånd och rättelse i PUL gälla även för xenoregistret. Dessa är utformade på ett sådant sätt att de endast gäller vid överträdelse av PUL. Genom förevarande paragraf görs PUL:s bestämmelser i dessa avseenden tillämpliga även då personuppgifter behandlas i strid med denna lag.
Överklagande
12 §
Beslut av Smittskyddsinstitutet om information som skall lämnas efter ansökan enligt 26 § personuppgiftslagen (1998:204) och om rättelse enligt 28 § samma lag får överklagas hos allmän förvaltningsdomstol.
Prövningstillstånd krävs vid överklagande till kammarrätten.
Många beslut som fattas av SMI och som gäller behandling av personuppgifter enligt denna lag är interna eller administrativa. Enskilda berörs dock direkt av beslut om information som skall lämnas efter ansökan enligt 26 § PUL och om rättelse enligt 28 § samma lag. Besluten är av
Författningskommentar 415
det slaget att de bör få överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. Prövningstillstånd bör krävas för prövning i kammarrätten.
Ytterligare föreskrifter
13 §
Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om
1. uppgiftsskyldighet enligt 6 §,
2. begränsningar av de i 3 § angivna ändamålen, och
3. begränsningar i rätten att bevara uppgifter.
Genom paragrafen ges regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer bemyndigande att meddela ytterligare föreskrifter om uppgiftsskyldigheten, begränsningar i registrets ändamål och begränsningar i rätten att bevara uppgifter.
3 kap. En biobank för xenotransplantation (xenobiobanken)
Inledande bestämmelse
1 §
Smittskyddsinstitutet får för de ändamål som anges i 2 § motta, samla in, förvara, registrera, analysera och på annat sådant sätt förfoga över vävnadsprover och annat biologiskt provmaterial i en särskild biobank för xenotransplantation (xenobiobanken).
Med biobank avses enligt denna lag en strukturerad samling av vävnadsprover eller annat biologiskt provmaterial som tagits från människor eller djur och vars ursprung kan spåras.
Av paragrafens första stycke framgår att SMI skall vara ansvarig för xenobiobanken. Frågan om ansvarig myndighet har tidigare behandlats i avsnitt 23.3.2. SMI får genom bestämmelsen rätt att motta, samla in, förvara, registrera, analysera och på annat sådant sätt förfoga över vävnadsprover eller annat biologiskt provmaterial som lämnats för förvaring i xenobiobanken. Förfogandet får emellertid endast ske för de ändamål som anges i 2 §. Uppräkningen avseende olika typer av förfoganden är avsedd att vara uttömmande. Med uttrycket ”på annat sådant sätt
416 Författningskommentar SOU 1999:120
förfoga över” avses ett förfogandesätt som är klart jämförbart med den uppräkning som görs. Av integritetsskäl är det viktigt att förfoganden över materialet i biobanken hålls strikt till sådana handhavanden som behövs för att fullgöra ändamålet med biobanken.
I andra stycket finns en definition av biobank. Det skall vara fråga om en strukturerad samling av biologiskt provmaterial. Samlingen skall med andra ord vara ordnad på ett systematiskt sätt som medger sökning. Det skall vidare vara fråga om provmaterial från människor eller djur vars ursprung kan spåras. Kravet på spårbarhet är viktigt för patientsäkerheten och behövs också av smittskyddsskäl.
Ändamål
2 §
Biologiskt material som förvaras i xenobiobanken får användas endast för
1. mikrobiologiska analyser och andra undersökningar för att spåra före-
komsten av smittämnen,
2. epidemiologiska undersökningar och åtgärder för smittskydd, och
3. uppföljning, utvärdering och kvalitetssäkring av hälso- och sjukvård
och kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation.
I paragrafen anges för vilka ändamål som materialet i biobanken får användas.
I punkt 1 anges mikrobiologiska analyser och undersökningar för att spåra förekomsten av smittämnen. Behovet av en särskild biobank betingas främst för att möjliggöra retrospektiva analyser i syfte att spåra eventuella smittämnen.
I punkt 2 anges att materialet därutöver får användas för epidemiologiska undersökningar och åtgärder för smittskydd. Det kan röra sig om undersökningar av materialet som inte direkt tar sikte på att spåra smittämnen, men som är nödvändiga för den epidemiologiska undersökningen eller smittskyddsarbetet.
Enligt punkt 3 får materialet också användas för uppföljning, utvärdering och kvalitetssäkring. Oftast rör det sig i dessa fall om forskargruppernas egna undersökningar. Även Xenotransplantationsnämnden kan emellertid ta initiativ till undersökningar med stöd av denna punkt som ett led i nämndens uppföljning av de kliniska försöken.
Författningskommentar 417
Innehåll
3 §
I xenobiobanken får förvaras vävnadsprover och annat biologiskt provmaterial som tagits
1. från patienter eller andra personer som har deltagit eller kommer att
delta i kliniska försök med xenotransplantation,
2. från närstående eller andra nära kontakter till dessa personer,
3. från avlidna i samband med klinisk obduktion enligt obduktionslagen
(1995:832) eller efter ingrepp med stöd av 5 § denna lag,
4. från ursprungsdjur som har använts i försöket, och
5. från djur som har tillhört samma besättning som ursprungsdjuret.
Biologiskt provmaterial får endast tas och förvaras i den utsträckning som behövs för att tillgodose patienternas eller de andra försöksdeltagarnas säkerhet, intresset av att förebygga fara för andra människor, intresset av att spåra och minska spridning av sjukdomar eller andra vitala allmänna intressen. Provmaterialet skall bevaras i minst femtio år, om inte annat bestäms.
Biologiskt material från närstående eller nära kontakter, får lämnas in för förvaring i biobanken endast om de själva begärt detta eller om det annars föreligger särskilda skäl med hänvisning till behovet av att förebygga fara för människor eller annan väsentlig olägenhet.
I paragrafen regleras vilka typer av biologiskt material som får finnas i xenobiobanken och från vem som detta får tas. I xenobiobanken får således förvaras biologiskt material från patienter eller andra försökspersoner, från närstående eller andra nära kontakter, från avlidna och från ursprungsdjur och dess besättning.
I andra stycket görs en begränsning på så sätt att tagande och förvaring av biologiskt material i biobanken endast får göras i den utsträckning som det behövs för att tillgodose vitala allmänna intressen. Som exempel på vitala allmänna intressen omnämns säkerheten för patienter och andra försökspersoner, intresset av att förebygga fara samt intresset av spåra och minska spridningen av sjukdomar. Uppräkningen är endast exemplifierande.
I andra stycket regleras också bevarandetiden. Det biologiska provmaterialet skall bevaras i minst 50 år, om inget annat bestäms i det särskilda fallet. Nya kunskaper om smittrisken kan i det sammanhanget innebära att både längre och kortare bevarandetider kan bli aktuella.
I tredje stycket finns en särskild begränsning som avser närstående och andra nära kontakter. Biologiskt provmaterial från dem får endast lämnas för förvaring om de själva begärt detta eller om det behövs för
418 Författningskommentar SOU 1999:120
att förebygga fara eller annan väsentlig olägenhet. Det sistnämnda fallet torde kräva att en incident som tyder på smittöverföring har inträffat.
Information och samtycke
4 §
För tagande och insamling av prov bestående av biologiskt material från människor krävs att skriftligt samtycke till förvaring i xenobiobanken lämnas av den från vilket materialet härrör. Innan samtycke lämnas, skall givaren få information om biobankens ändamål och vad provmaterialet kan användas till. Nytt samtycke krävs, om ändamålet med förvaringen ändras.
Genom bestämmelsen ställs krav på adekvat information till och skriftligt samtycke från den som donerar det biologiska materialet. Om ändamålet med förvaringen ändras krävs ett nytt samtycke.
Biologiskt provmaterial från avlidna
5 §
Tagande och insamling av biologiskt material från avlidna för förvaring i xenobiobanken skall ske med respekt för den avlidne.
Sådant ingrepp får ske endast om det inte är oförenligt med den avlidnes inställning på sätt som anges i 8 och 10 §§obduktionslagen (1995:832), dock att det får göras även om det strider mot den avlidnes eller de närståendes inställning, om det behövs för att förebygga fara för människor eller annan väsentlig olägenhet.
Om den som genomgått en xenotransplantation avlider kan det finnas skäl att ta ut vissa biologiska prover och lämna dem för förvaring i xenobiobanken. Tagande och insamling skall på samma sätt som föreskrivs i obduktionslagen ske med respekt för den avlidne.
Som framgår av andra stycket kräver ingreppet att det inte är oförenligt med den avlidnes inställning. I vissa undantagsfall bör emellertid prover kunna tas även mot den avlidnes eller de närståendes inställning, om det behövs för att förebygga fara eller annan väsentlig olägenhet. Ett exempel kan vara om det misstänks att den avlidne dött till följd av en infektion relaterad till xenotransplantation. Om dödsorsaken är oklar får en klinisk obduktion enligt 9 § obduktionslagen utföras i strid med den
Författningskommentar 419
avlidnes eller de närståendes inställning, om det är av särskild betydelse att dödsorsaken fastställs. Så torde vara fallet om den avlidne genomgått en xenotransplantation.
Undantagsfallen motsvarar de som enligt 23 § obduktionslagen gäller för uttagande av implantat.
Biologiskt provmaterial från djur
6 §
Tagande och insamling av biologiskt provmaterial från djur för förvaring i xenobiobanken skall ske i samråd med ägaren. Den som bedriver avel och uppfödning av djur avsedda för xenotransplantation skall ha ett program för kontinuerlig kartläggning och kontroll av djuren. Programmet skall innefatta dokumentation av rutiner i uppfödningsanläggningen och av alla incidenter som inträffar samt regelbunden provtagning och klinisk undersökning av djuren, vilken skall utföras av veterinär.
Den som bedriver forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation, skall underrätta sig om att villkoren i denna bestämmelse är uppfyllda innan biologiskt material från djur får användas för xenotransplantation.
För tagande och insamling av biologiskt provmaterial från djur i vissa fall gäller bestämmelserna i lagen (1992:1683) om provtagning på djur, m.m. och föreskrifter som meddelats med stöd av den lagen.
Paragrafen reglerar tagande och insamling av biologiskt provmaterial från djur. Det kan gälla både för ursprungsdjur och djur i samma besättning som ursprungsdjuret (observationsdjur). Provmaterialet skall samlas in i samråd med ägaren.
I paragrafen ställs vidare krav på att den som bedriver avel och uppfödning av djur avsedda för xenotransplantation har ett utarbetat program för kontinuerlig kartläggning och kontroll av djuren. Ett sådant program skall bl.a. avse återkommande provtagningar och kliniska undersökningar av djuren. Dessa skall utföras av en veterinär.
Den som bedriver forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation har enligt tredje stycket ett ansvar för att endast ursprungsdjur från uppfödningsanläggningar som uppfyller dessa krav används.
I fjärde stycket finns en erinran om de särskilda bestämmelser som finns i den s.k. provtagningslagen (se avsnitt 10.5) och som gör det möjligt att ta prover från djur utan ägarens samtycke i vissa fall.
420 Författningskommentar SOU 1999:120
Skyldighet att lämna provmaterial
7 §
Den som bedriver kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation är ansvarig för att biologiskt provmaterial enligt 3 § lämnas för förvaring i xenobiobanken.
En behandlande läkare som vid läkarundersökning finner smittämne som kan misstänkas bero på xenotransplantation har skyldighet att se till att biologiskt provmaterial från patienten lämnas till xenobiobanken för förvaring.
Motsvarande gäller för läkare som i samband med obduktion samt för läkare vid mikrobiologiskt laboratorium som i samband med analys, finner smittämne som kan misstänkas bero på xenotransplantation.
I paragrafen regleras skyldigheten att lämna in provmaterial för förvaring i biobanken. Skyldigheten kan sägas motsvara den uppgiftsskyldighet som ofta föreskrivs till olika register. Frågan har tidigare berörts i den allmänna motiveringen (se avsnitt 23.3.3).
I första stycket föreskrivs att den som bedriver kliniskt forskningsoch utvecklingsarbete med xenotransplantation är ansvarig för att biologiskt provmaterial enligt 3 § lämnas för förvaring i xenobiobanken. Det primära ansvaret åvilar således försöksledaren. Det kan också förutses att ett godkännande av ett kliniskt försök kommer att vara förknippat med villkoret att biologiskt provmaterial lämnas.
Enligt andra och tredje stycket utsträcks denna skyldighet till att vissa fall omfatta behandlande läkare samt obduktionsläkare och läkare vid mikrobiologiskt laboratorium. I dessa senare fall krävs att man funnit ett smittämne som kan misstänkas bero på xenotransplantation.
Skyldigheten avser inte givaren. Tagande av biologiskt provmaterial kräver alltid skriftligt samtycke enligt 4 §.
Utlämnande och kodning av provmaterial
8 §
Vävnadsprover och annat biologiskt provmaterial som förvaras i xenobiobanken får endast lämnas ut för de ändamål som framgår av 2 §. Utlämnat provmaterial skall kodas. En kodnyckel skall förvaras hos Smittskyddsinstitutet.
Sker utlämnandet för forskningsändamål skall uttaget ur xenobiobanken godkännas av en forskningsetikkommitté. Uttag av provmaterial
Författningskommentar 421
som kan ta slut (känsligt provmaterial) kräver dessutom granskning och tillstånd av Xenotransplantationsnämnden.
Paragrafen reglerar under vilka förhållanden som provmaterial får lämnas ut från biobanken. Utlämnat material skall alltid kodas. Endast SMI får förvara kodnyckeln.
Om utlämnandet sker för forskningsändamål skall detta prövas i en regional forskningsetikkommitté (jfr MFR:s riktlinjer för biobanker). Uttag av provmaterial som kan ta slut (känsligt provmaterial) måste också granskas vetenskapligt. En sådan granskning bör ske inom ramen för en prövning i Xenotransplantationsnämnden.
Skadestånd
9 §
Den som drabbas av skada eller kränkning av den personliga integriteten orsakat av ett förfarande avseende xenobiobanken i strid med denna lag har rätt till ersättning av allmänna medel.
Förfarandet med provmaterialet som strider mot denna lag skall kunna föranleda ersättningsskyldighet, om någon drabbats av skada eller kränkning av den personliga integriteten. Den kan t.ex. röra sig om fall där någon har förfogat över provmaterial för andra ändamål än vad som framgår av 2 §. Staten bör vara ersättningsskyldig för dessa skador.
Avgifter
10 §
Smittskyddsinstitutet får ta ut avgifter för registrering och förvaring i xenobiobanken. Avgifterna bestäms av regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer.
Som framgår av den allmänna motiveringen skall xenobiobanken delvis finansieras med avgifter (se avsnitt 23.3.4). Uttagande av avgifter kräver enligt 2 § avgiftsförordningen (1992:191) stöd i lag eller förordning eller ett särskilt regeringsbeslut. Avgifternas storlek bör avgöras av regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer.
422 Författningskommentar SOU 1999:120
Sekretess
11 §
För uppgifter som är hänförliga till biologiskt provmaterial som förvaras i xenobiobanken finns bestämmelser om sekretess i sekretesslagen (1980:100).
För uppgifter som kan fås fram från biologiskt provmaterial gäller bestämmelserna i sekretesslagen. Eftersom framtagande av analysresultat eller motsvarande får sägas vara individinriktad gäller bestämmelsen om patientsekretess i 7 kap. 1 § sekretesslagen (jfr kommentaren till 2 kap. 10 §).
Tillsyn
12 §
Socialstyrelsen har tillsyn över xenobiobanken. Vid tillsynen gäller 6 kap. och 8 kap. 16 § lagen (1998:531) om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område.
I paragrafen föreskrivs att Socialstyrelsen skall ha tillsyn över verksamheten i xenobiobanken. Hänvisningar görs till tillsynsbestämmelserna i lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område.
Överklagande
13 §
Smittskyddsinstitutets beslut i särskilt fall som rör xenobiobanken får överklagas hos allmän förvaltningsdomstol.
Prövningstillstånd krävs vid överklagande till kammarrätten.
SMI:s beslut i särskilda fall bör kunna överklagas till allmän förvaltningsdomstol. Det kan t.ex. röra sig om en enskild forskargrupp som har begärt att få ut visst provmaterial. Prövningstillstånd bör krävas för prövning i kammarrätten.
Författningskommentar 423
Ytterligare föreskrifter
14 §
Ytterligare föreskrifter om xenobiobanken får meddelas av regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer.
I paragrafen bemyndigas regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer meddela ytterligare föreskrifter om xenobiobanken.
27.3 Förslaget till ändring i sekretesslagen
7 kap. 41 §
Sekretess gäller i verksamhet som avser förande av eller uttag ur register som förs enligt lagen (2000:000) om register och biobank för xenotransplantation, för uppgift om enskilds hälsotillstånd eller andra personliga förhållanden som har tillförts registret, om det inte står klart att uppgiften kan röjas utan att den enskilde eller någon honom närstående lider men.
Sekretessen enligt första stycket gäller också i förhållande till en registrerad person som är vård- eller behandlingsbehövande i fråga om uppgift om hans hälsotillstånd, om det med hänsyn till ändamålet med vården eller behandlingen är av synnerlig vikt att uppgiften inte lämnas till honom.
I fråga om uppgift i allmän handling gäller sekretessen i högst sjuttio år.
Paragrafen är ny. Som vi tidigare har anfört i anslutning till kommentaren rörande xenoregistret är bestämmelsen om patientsekretess i 7 kap. 1 § sekretesslagen tillämplig bara på sådan hälso- och sjukvård och annan medicinsk verksamhet som är individuellt inriktad. Denna bestämmelse torde därför inte vara tillämplig på registerverksamhet (jfr prop. 1998/99:72 s. 57 f.). En särskild sekretessbestämmelse som motsvarar patientsekretessen måste därför införas avseende behandling av uppgifter i xenoregistret.
16 kap. 1 §
I likhet med 7 kap. 1 § bör den nya bestämmelsen i 7 kap. 41 § omfattas av undantag från meddelarfriheten.
424 Författningskommentar SOU 1999:120
27.4 Förslaget till xenoprövningsförordning
Förordningar förses sällan med motiv. Vi har därför endast mycket kortfattat kommenterat bestämmelserna i förslaget till xenoprövningsförordning.
Definitioner
1 §
Xenotransplantation har samma betydelse i denna förordning som i xeno-
Se kommentaren till 1 § xenoprövningslagen (2000:000).
Villkor för kliniska försök
2 §
En ansökan om kliniskt försök som lämnas in till Xenotransplantationsnämnden för tillståndsprövning enligt xenoprövningslagen (2000:000) skall innehålla en utförlig redogörelse, grundad på vetenskap och beprövad erfarenhet, för
dels vilket syfte som försöket har och vilken nytta det kan medföra,
dels vilka risker för deltagande patienter eller andra personer eller för
djurs välbefinnande som kan vara förknippade med ett genomförande av försöket och vilka skyddsåtgärder eller andra försiktighetsmått som sökanden vidtagit eller planerar vidta för att undanröja eller minimera riskerna. Ansökan skall särskilt ta upp
1. vilka analysmetoder som kommer att användas för att kontrollera att
det biologiska materialet från djuret inte innehåller mikroorganismer som kan framkalla sjukdom hos deltagare i försöket,
2. hur deltagare i försöket kommer att kontrolleras före ingreppet och
följas upp efter detsamma,
3. vilken information som kommer att lämnas till patienterna eller för-
sökspersonerna i samband med att de skall lämna sitt samtycke till att delta i försöket och på vilket sätt som detta kommer att ske, eller
4. vilken information som kommer att lämnas till närstående och på
vilket sätt som detta kommer att ske. Är ansökningen inte tillräckligt utförlig kan detta medföra att den avslås.
Författningskommentar 425
I bestämmelsen anges vad en ansökan om att få bedriva kliniska försök skall innehålla.
I första stycket anges huvudförutsättningarna nämligen en redogörelse dels för vilket syfte och vilken nytta som projektet kan medföra, dels för vilka risker som kan vara förknippade med detta. Redogörelsen skall ligga till grund för en risk/nytta värderingen i tillståndsprövningen och får ses i belysning av bestämmelsen i 6 § förslaget till xenoprövningslag.
I andra stycket anges vissa särskilda krav på innehållet i ansökan när det gäller t.ex. analysmetoder, en plan för uppföljning och kontroll, vilken information som kommer att lämnas till deltagarna och deras närstående och på vilket sätt som informationen kommer att ges.
I tredje stycket finns en erinran om ansökningen kan avslås, om den inte uppfyller innehållskraven i denna paragraf.
3 §
I en ansökan skall som underlag för bedömningen av djurs välbefinnande och hälsa enligt 6 § 4 xenoprövningslagen (2000:000) lämnas en redogörelse för och en dokumentation av uppfödningen och djurhållningen av de djur från vilka det biologiska materialet härrör. Detsamma gäller för omständigheterna kring operativa ingrepp för att ta hand om sådant material.
Är ansökningen inte tillräckligt utförlig kan detta medföra att den avslås.
I bestämmelsen föreskrivs vilka krav som skall ställas på innehållet i en ansökan när det gäller underlaget för bedömningen av djurs välbefinnande och hälsa enligt 6 § 4 i förslaget till xenoprövningslag.
I andra stycket finns även här en erinran om att ansökningen kan komma att avslås, om inte kraven i bestämmelsen uppfylls.
4 §
Patienter och andra personer som deltagit i försöket skall i tillräcklig omfattning följas upp efter ingreppet. Uppföljningen kan avse provtagning, läkarundersökning eller annan medicinsk undersökning. Sökanden skall till nämnden rapportera resultatet av uppföljningen. Rapportering skall ske minst en gång per år.
Information om vilken uppföljning och kontroll som är planerad att äga rum, skall i den utsträckning som det är möjligt lämnas till försöksdeltagarna innan de lämnar sitt samtycke enligt 5 §. Den behandlande läkaren eller försöksledaren skall informera om de förhållningsregler som
426 Författningskommentar SOU 1999:120
de som genomgått ingreppet bör följa. Förhållningsreglerna kan avse krav på regelbunden medicinering, krav att uppsöka läkare vid oväntade symtom och krav på inskränkningar i patienternas eller försökspersonernas livsföring. Informationen skall också avse behovet av och tidpunkter för provtagning och läkarbesök.
I bestämmelsen anges de grundläggande ramarna för den uppföljning och kontroll som bör ske samt vilken information om detta som skall lämnas. Här hänvisas till den allmänna motiveringen (se främst avsnitt 22.1.3-5 och 21.1.3).
5 §
Patienter och andra personer skall, innan de får delta i ett kliniskt försök med xenotransplantation, skriftligen samtycka till det, efter att först ha fått information om försökets syfte och metod, innebörden av deras medverkan, den förväntade nyttan med försöket, de risker som är eller kan vara förknippade med det eller andra omständigheter som kan påverka deras ställningstagande. Nytt samtycke krävs, om försökets syfte och metod förändras i något väsentligt avseende.
Samtycket skall lämnas sedan de har fått tillfälle till närmare övervägande och möjlighet att rådgöra med någon som är insatt i de medicinska och psykologiska problem som xenotransplantation kan medföra.
Patienterna eller de andra försöksdeltagarna får när som helst återkalla sitt samtycke och avbryta sitt deltagande i försöket. De skall i förväg få information om sin rätt att avbryta försöket.
I paragrafen regleras frågan vilka särskilda insatser som bör krävas vid inhämtande av informerat samtycke till xenotransplantation. Också här hänvisas till den allmänna motiveringen (se avsnitt 21.1).
6 §
De som är underåriga eller som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke får delta i ett kliniskt försök endast om det föreligger synnerliga skäl med hänsyn till deras behov och om det är i överensstämmelse med deras vilja. Samtycke skall då lämnas, beträffande dem som är underåriga, av vårdnadshavare eller god man, och, beträffande dem som lider av en psykisk störning, av förvaltare eller god man.
I paragrafen regleras i vilka fall barn och andra utsatta patientgrupper skall få delta i kliniska försök med xenotransplantation. Frågan har berörts relativt utförligt tidigare (se avsnitt 21.4).
Författningskommentar 427
7 §
Den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om villkor för kliniska försök.
Genom paragrafen ges en generell möjlighet att delegera normgivningsmakt till en av regeringen utpekad myndighet.
Beslutsprocessen
8 §
En ansökan om kliniskt försök skall lämnas in till Xenotransplantationsnämnden. En ansökan kan samtidigt lämnas till djurförsöksetisk nämnd och forskningsetikkommitté. Av 4 och 5 §§xenoprövningslagen (2000:000) följer att tillstånd inte får ges innan försöket har godkänts av dessa beslutsinstanser.
9 §
Xenotransplantationsnämnden är beslutför om mer än två tredjedelar av ledamöterna deltar i sammanträdet. Det krävs dock att minst hälften av lekmannaledamöterna är närvarande.
10 §
Ett tillståndsärende avgörs efter föredragning.
Nämndens prövning av tillståndsärendet skall leda fram till ett skriftligt beslut om tillstånd eller avslag på ansökningen. Om en ansökan återkallas eller sökanden inte följt ett föreläggande att komplettera sin ansökan skall ärendet avskrivas.
I beslut om att avslå en ansökan skall anges de skäl som föranlett avslaget.
Beslut om tillstånd till ett kliniskt försök kan förenas med villkor.
11 §
I stället för att avslå en ansökan som är bristfällig får sökanden föreläggas att avhjälpa bristen vid äventyr att ärendet annars skrivs av.
428 Författningskommentar SOU 1999:120
12 §
Beslut om tillstånd får återkallas. Om det kliniska försöket har påbörjats skall det så snart som möjligt avbrytas.
13 §
I övrigt gäller bestämmelserna i förvaltningslagen (1986:223).
I 8-13 §§ finns mer detaljerade bestämmelser om beslutsprocessen. Här hänvisas till den allmänna motiveringen (se avsnitt 20.2).
Xenotransplantationsnämndens sammansättning och arbetsformer i tillståndsärenden
14 §
Bland experterna i Xenotransplantationsnämnden skall för prövningen av tillståndsärenden finnas företrädare för transplantation, infektionsmedicin eller mikrobiologi samt för veterinärmedicin och etik.
I paragrafen anges vissa grundkrav för nämndens sammansättning vid prövningen av tillståndsärenden. Här hänvisas till avsnitt 20.1.1.
15 §
En ansökan skall, innan den slutligt prövas i Xenotransplantationsnämnden, granskas av minst tre utomstående experter, varav en med beteendevetenskaplig eller humanistisk bakgrund. Granskningen skall utmynna i ett skriftligt yttrande i tillståndsfrågan.
I bestämmelsen föreskrivs att en ansökan, innan den prövas slutligt, skall bli föremål för extern granskning av minst tre utomstående experter. Här hänvisas till den allmänna motiveringen (se avsnitt 20.2.2).
16 §
Den myndighet som regeringen bestämmer får meddela ytterligare föreskrifter om nämndens sammansättning och arbetsformer.
Ytterligare föreskrifter skall kunna meddelas om nämndens sammansättning och arbetsformer.
Författningskommentar 429
27.5 Förslaget till förordning med instruktion för Xenotransplantationsnämnden
Förslaget till förordning med instruktion för Xenotransplantationsnämnden är utformad som en sedvanlig instruktion. Det saknas därför skäl att närmare kommentera denna.
Referenser 431
Referenser
Allmänna referenser
Aborterade foster m.m. (SOU 1991:42). Betänkande av Transplantationsutredningen, Stockholm, 1991.
Beddard S. och Lyons D. The Science and Ethics of Xenotransplantation. A report by Uncaged Campaigns, Sheffield 1998.
Beteendebehov och välbefinnande. Några etologiska principer, Centrala försöksdjursnämnden, CFN:s skriftserie nr 36/1998.
Broomé B. och Eklundh C. Den nya grundlagens igångsättning och erfarenheterna inom kanslihuset, Statsvetenskaplig tidskrift 1976, s. 32-43.
Cooper D.K.C. et al. (eds.) Xenotransplantation. The transplantation of Organs and Tissues Between Species, Springer, Berlin Heidelberg, 2 uppl. 1997.
Draft Public Health Service Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation; Notice. Federal register 1996:61, No. 185 (Monday September 23) 49919-49932Federal register, Part IV, Department of Health and Human Services, Public Health Service. (Federala riktlinjer, USA).
Forskningsetiska riktlinjer för nyttjande av biobanker, särskilt projekt innefattande genomforskning, Medicinska forskningsrådets nämnd för forskningsetik, 1999.
Forskningsetisk prövning (SOU 1989:74). Betänkande av Forskningsetiska utredningen, Stockholm 1989.
Forsman B. Forskningsetik - en introduktion, Studentlitteratur, Lund, 1997.
432 Referenser SOU 1999:120
Forskningspolitik (SOU 1998:128). Slutbetänkande av Forskning 2000, Stockholm, 1998.
God sed i forskningen (SOU 1999:4). Slutbetänkande av Kommittén om forskningsetik, Stockholm, 1999.
Guideline for Good Clinical Practice, ICH Topic E 6, Consolidated Guideline 1.5 96, EMEA, London, 1997.
Hellners T. och Malmquist B. Nya förvaltningslagen med kommentarer, Fritzes förlag AB, 4 uppl. 1995.
Human biobanks - ethical and social issues, Nordic Committee on Bioethics, Nord 1997:9, Nordiska Rådet, Köpenhamn, 1997.
Hälsodata Vårdregister (SOU 1995:95). Betänkande av Hälsodatakommittén, Stockholm, 1995.
Institute of Medicine, Committee on Xenograft Transplantation: Ethical Issues and Public Policy. Xenotransplantation Science, Ethics, and Public Policy. Washington. National Academy Press 1996 (IOMrapporten).
Integritet Offentlighet Informationsteknik (SOU 1997:39). Betänkande av Datalagskommittén, Stockholm, 1997.
Julvez J. Xenogreffes, Etablissement Francais des Greffes, Paris, 1998.
Kommissionens meddelande om gemenskapsförfarande för godkännande för försäljning av läkemedel (98/C/ 229/03), Europeiska gemenskapernas officiella tidning C 229/4-17.
Landstingens ansvar för kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete (SOU 1994:132). Delbetänkande av HSU 2000, Stockholm, 1994.
Lekmannastyre i experternas tid (SOU 1998:102). Demokratiutredningens skrift nr 6, Stockholm, 1998.
Lemne C. Handbok för kliniska prövare, Studentlitteratur, Lund, 3 uppl. 1997.
Referenser 433
Lorentz M. (red.) Genteknik och transgena djur. Sammanställning från CFN-seminarium den 4 maj 1994, Centrala försöksdjursnämnden, CFN:s skriftserie nr 28, Stockholm, 1994.
Munthe C. Etiska aspekter på jordbruk, Jordbruksverket, Rapport 1997:14, Jönköping, 1997.
Naturligt beteende och försöksdjur. Sammanställning från CFNseminarium den 4 november 1998, Centrala försöksdjursnämnden, CFN:s skriftserie nr 37/1999.
Nilstun T. Forskningsetik i vård och medicin, Studentlitteratur, Lund, 2 uppl. 1994.
Nuffield Council on Bioethics. Animal-to-Human Transplants: the ethics of xenotransplantation. London 1996 (Nuffield-rapporten).
Opinion of the European Group on Ethics in Science and New Technologies to the European Commission on the Ethical Aspects of Human Tissue Banking, Bryssel, 21 juli 1998.
Patienten har rätt (SOU 1997:154). Delbetänkande av HSU 2000, Stockholm, 1997.
Prop. 1987/88:93 Djurskyddslag, m.m.
Prop. 1991/92:107 Ny läkemedelslag m.m.
Prop. 1994/95:143 Vissa ändringar i läkemedelslagstiftningen m.m.
Prop. 1996/97:5 Forskning och samhälle.
Prop. 1996/97:60 Prioriteringar inom hälso- och sjukvården.
Prop. 1997/98:58 Amsterdamfördraget (Del 1 och 2).
Prop. 1998/99:4 Stärkt patientinflytande.
Prop. 1998/99:88 Bekämpning av smittsamma djursjukdomar.
1996/97:SoU14 Prioriteringar inom hälso- och sjukvården (Socialutskottet).
434 Referenser SOU 1999:120
1997/98:JoU12 Ändringar i djurskyddslagen, m.m. (Jordbruksutskottet).
Regeringsbeslut den 17 juni 1999. Uppdrag till Socialstyrelsen rörande biobanker (S 1999/2313/HS och S1999/4970/HS).
Regner G., Eliason M., Heuman S. Sekretesslagen. En kommentar, Norstedts Juridik AB, Stockholm 1998 m. Komplement.
Riktlinjer för etisk värdering av medicinsk humanforskning. Forskningsetisk policy och organisation i Sverige, Medicinska forskningsrådets nämnd för forskningsetik, Medicinska forskningsrådet, MFR-rapport 2, Stockholm 1996 (MFR:s riktlinjer).
Riktlinjer för god medicinsk forskning, Medicinska forskningsrådet, MFR-rapport 3, Stockholm 1996.
Rynning E. Samtycke till medicinsk vård och behandling. En rättsvetenskaplig studie, Iustus förlag, Uppsala, 1994.
Rättspsykiatrisk forskningsregister (SOU 1996:72). Betänkande av Utredningen om register för forskningen inom rättspsykiatrin, Stockholm, 1996.
Sahlin J. Hälso- och sjukvårdslagen. Med kommentarer, Norstedts Juridik AB, Stockholm, 5 uppl. 1997.
Salmonella och andra zoonoser hos djur, Jordbruksverket, Rapport 1998:10, Jönköping, 1998.
Smittskydd, samhälle och individ, Del A och B (SOU 1999:51). Betänkande av 1996 års Smittsskyddskommitté, Stockholm, 1999.
Starendal M. (förf.) Xenotransplantation. Från djur till människa möjligheter och risker. En rapport från en konferens i Stockholm 20 november 1998 arrangerad av Gentekniknämnden m.fl., SPRI-rapport 489, Spris förlag, Stockholm, 1999.
Statens nämndmyndigheter, Del 1 och 2, Statskontoret, rapport 1997:7A, Stockholm, 1997.
Referenser 435
The Advisory Group on the Ethics of Xenotransplantation. Animal Tissue into Humans. London Stationery Office 1997. (Kennedyrapporten).
Transplantation - etiska, medicinska och rättsliga aspekter (SOU 1989:98). Betänkande av Transplantationsutredningen, Stockholm, 1989. Tranöy K.E. Medicinsk etik i vår tid, Studentlitteratur, Lund, 1993.
Walters L. och Palmer J.G. The Ethics of Human Gene Therapy, Oxford University Press, New York, 1997.
Vanderpool H. (ed), The Ethics of Research involving Human Subjects: Facing the 21stCentury, University Publishing Group, Frederick MD, 1996.
Vårdens svåra val (SOU 1995:5). Slutbetänkande av Prioriteringsutredningen, Stockholm, 1995.
Xenotransplantation: international policy issues, International Issues in Transplantation Biotechnology, including the use of Non-human Cells, Tissues and Organs (workshop, New York 1998), OECD Proceedings, Paris, 1999 (medarbetare Ronchi E.).
Ändringar i djurskyddslagen (DS 1997:11), Jordbruksdepartementet, Stockholm, 1997.
Öman S. och Lindblom H.O. Personuppgiftslagen. En kommentar, Norstedts Juridik AB, Stockholm, 1998.
Översyn av epizootilagstiftningen. Jordbruksverket, Rapport 1997:11, Jönköping, 1997.
Referenser till särskilda kapitel
Kapitel 3 Allmänt om xenotransplantation
Brent L. A history of transplantation immunology. Academic Press, 1997.
436 Referenser SOU 1999:120
Kapitel 4 avsnitt 4.2 Allotransplantation - tidiga erfarenheter
Moore F. D. Ethics in Medicine Tissue Transplants. The Nation 1965, 358-362.
Kapitel 6 avsnitt 6.1 Den immunologiska reaktionen vid xenotransplantation och möjligheter att påverka denna
Bach F.H., ed. Transplantation Immunology. Wiley-Liss, 1995.
Bach F., Thomas L. Factors in discordant xenograft survival. Under publikation.
Byrne et al. Transgenic pigs expressing human CD59 and decayaccelerating factor produce an intrinsic barrier to complement-mediated damage. Transplantation 1997; 63: 149-155.
Cooper D.K.C., Kemp E., Platt J.L. & White D.J.G., eds. Xenotransplantation. Heidelberg, Germany: Springer-Verlag, 1997.
Lawson H.L., Platt J.L. Molecular barriers to xenotransplantation. Transplantation 1996; 62: 303-310.
Parker et al. Transplantation of discordant xenografts, a challenge revisited. Immunology Today, 1996; 17: 373-378.
White D.J.G. hDAF transgenic pigs organs: are they concordant for human transplantation. Xeno 1996; 4: 50-54.
Wigzell H. Vårt fantastiska immunförsvar. Libers förlag, 1984.
Avsnitt 6.2 Fysiologiska särdrag hos gris som kan ha betydelse vid xenotransplantation
Ganong W. F. Review of Medical Physiology. 19:e uppl. Stanford, Connecticut, USA: Appleton & Lange, 1999.
Hammer C. Evolutionary obstacles to xenotransplantation. In: Cooper D.K.C., Kemp E., Platt J.L. & White D.J.G., eds. Xenotransplantation. Heidelberg, Germany: Springer-Verlag, 1997: 716–735.
Referenser 437
Nicholas F.W. Genetics of morphological traits and inherited disorders. In: Rotschild M.F. & Ruvinsky A., eds. The genetics of the pig. Cambridge, UK: University press, 1998: 71-104.
Tumbleson M. E. & Schook L. B., eds. Advances in Swine in Biomedical Research. Vol. 1. New York: Plenum press, 1996.
Avsnitt 6.3 Smittrisk vid xenotransplantation
Bach F.H. et al. Uncertainty in xenotransplantation: Individual benefit versus collective risk. Nature Medicine 1998; 4:141-144.
Brown J. et al. Xenotransplantation and the risk of retroviral zoonosis. Trends in microbiology 1998; 6: 411-415.
Butler D. Last chance to stop and think on risks of xenotransplants. Nature 1998; 391: 320-.
Chant K. et al. Probable Human Infection with a Newly Described Virus in the Family Paramyxoviridae. Emerg. Inf. Dis 1998; 4: 273-275.
Chapman L. E. et al. Xenotransplantation and xenogeneic infections. New Engl. J 1995; 333:1498-1501.
Daar AS. et al. Ethics of Xenotransplantation: Animal Issues, Consent, and Likely Transformation of Transplant Ethics. World J. Surg 1997; 21: 975-982.
Fishman J. A. Xenosis and xenotransplantation: Addressing the infectious risks posed by an emerging technology. Kidney International 1997; 51, Suppl 58: 41-45.
Heneine W. et al. No evidence of infection with porcine endogenous retrovirus in recipients of porcine islets cell xenografts. Lancet 1998; 352: 695-699.
Larsson E. et al. Försiktig optimism om xenotransplantationer. Läkartidningen 1998; 95:1283-1286.
Loos et al. Analysis of transmission of porcine endogenous retrovirus in a pig-to-cynomolgus xeno-kidney transplantation model. The American
438 Referenser SOU 1999:120
Society of Transplantation (AST) 18thAnnual meeting/The American Society of Transplant Surgeons (ASTS) 25thAnnual Meeting 1999.
Löwer R. et al. The viruses in all of us: Characteristics and biological significance of human endogenous retrovirus sequences. Proc. Natl. Acad. Sci 1996; 93: 5177-5184.
Michaels M.
et al.
Screening donors for xenotransplantation.
Transplantation 1994; 57:1462-1465.
Paradis K. et al. Search for Cross-Species transmission of porcine endogenous retrovirus in patients treated with living pig tissue. Science 1999; 285:1236-1241.
Patience C. et al. Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature Medicine 1997; 3: 282-286.
Sikorski R. et al. Xenotransplanters Turn Xenovirologists. Science 1997; 276:1893.
Stoye J.P. Proviruses pose potential problems. Nature 1997; 386:126-127.
Xiang-Jin Meng et al. A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus. Proc. Natl. Acad. Sci 1997; 94: 9860-9865.
Örn P. Inget svenskt moratorium för transplantationsförsök. Läkartidningen 1998; 95:1220.
Kapitel 7 Djurskyddsmässiga utgångspunkter
Burns J. H. and Hart H. L. A., eds. Collected works of Jeremy Bentham. An introduction to the principles of morals and legislation. London: The Athlone press, 1970.
Engels E.-M. Ehtische überlegungen zur Xenotranplantation. Dtsch. tierärtzl. Wschr. 1999; 106: 149-154.
FAWC. Second report on priorities for research and development in farm animal welfare. MAFF (Ministry of Agriculture, Fisheries and Food), Tolworth, UK, 1993.
Referenser 439
Forsman B. Research ethics in practice. Göteborg: Vasastadens bokbinderi AB, 1993.
Heineine W., Tibell A., Switzer W. M. et al. No evidence of infection with porcine endogenous retrovirus in recipients of porcine islet cell xenografts. Lancet 1998; 352: 695-699.
Jamieson D. and Regan T. On the ethics of the use of animals in science. In: Erwin E., Gendin S. and Kleiman L., eds. Ethical issues in scientific research. New York & London: Garland Publishing, Inc, 1994: 267-302.
Müller M. and Brem G. Transgenic approaches to the increase of disease resistance in farm animals. Rev. sci.tech. Off. int. Epiz. 1998; 17: 365-378.
Ostlie D. J., Cozzi, E., Vial C. M. et al. Improved renal function and fewer rejection episodes using SDZ RAD in life-supporting hDAF pig to primate renal transplantation. The American Society of Transplantation (AST) 18thAnnual meeting 1999.
Paradis K., Langford G., Long Z. et al. Search for Cross-species transmission of porcine endogenous retrovirus in patients treated with living pig tissue. Science 1999; 285: 1236-1241.
Patience C., Patton G. S., Takeuchi Y. et al. No evidence of pig DNA or retroviral infection in patients with short-term extracorporeal connection to pig kidneys. Lancet 1998; 352: 699-701.
Pennini E. Are our primate cousins ”conscious”. Science 1999; 284: 2073-2076.
Regan T. The case for animal rights. Berkely, California: University of California Press, 1983.
Rollins B. E. The Frankenstein Syndrome: Ethical and social issues in the genetic engineering of animals. New York: Cambridge University Press, 1995: 181.
Sandøe P. Animal and human welfare - are they the same kind of thing? Acta Agric. Scand. Sect. A, Animal Sci. 1996; Suppl. 27: 11-15.
Singer P. Animal liberation. New York: Avin books: 1975.
440 Referenser SOU 1999:120
Uddenberg N. Det stora sammanhanget. Moderna svenskars syn på människans plats i naturen. Nora: Bokförlaget Nya Doxa, 1995.
Vial C. M., Bhatti F. N. K., Ostlie D. J. et al. Prolonged survival of orthotopic cardiac xenografts in an hDAF transgenic pig-to-baboon model. The American Society of Transplantation (AST) 18thAnnual meeting 1999.
Wallgren P. och Vallgårda J. Serogrisproduktion – presentation, definition och kravlista. Svensk Veterinärtidning 1993; 45: 733-735.
Kapitel 8 Forskning och utveckling i Sverige med inriktning på xenotransplantation
Real J. L’homme et la bête., Paris: Stock, 1999
Kapitel 10 Rättsliga utgångspunkter
Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine: Convention on Human Rights and Medicine, Oveido 4.IV.1997, ETS/164 (Europakonvention om mänskliga rättigheter och biomedicin).
Djurförsök (SOU 1998:75). Betänkande av 1997 års utredning om alternativa metoder till djurförsök och försöksdjursanvändningens omfattning i framtiden m.m. Stockholm 1998.
Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research (Belmont-rapporten), OPRR Reports, 44 Federal Register (18 april 1979) 23192-97.
Kroppen efter döden (SOU 1992:16). Betänkande av Transplantationsutredningen, Stockholm 1992.
Prop. 1997/98:108 Hälsodata- och vårdregister.
Rynning E. Biobankerna hög tid för bankinspektion?, Förvaltningsrättslig tidskrift 6/98, s. 303-333. Rynning E. Mänskliga rättigheter och biomedicin - om Europarådets konvention och svensk rätt, Särtryck ur Juridiska Fakultetens i Uppsala årsbok, årgång 7, Uppsala 1997, s. 311-350.
Referenser 441
Kapitel 11 Internationella förhållanden
Draft Guidance Notes on Biosecurity considerations in relation to Xenotransplantation, UKXIRA, 1999.
Draft Report of the Infection Surveillance Steering Group of the UKXIRA, 1999.
Guidance on making proposals to conduct Xenotransplantation on Human Subjects UKXIRA, juli 1998.
Home Office Draft Code of Practice for the housing and care of Pigs intended for use as Xenotransplantation Source Animals, London, 1999.
Proposed Canadian Standard for Xenotransplantation, Ottawa 1999.
Report of WHO Consultation on Xenotransplantation (WHO/EMC-/ZOO/98.2).
The Spanish Guidelines on Xenotransplantation, Spanish Xenotransplantation Subcommittee, 29 juni 1998.
The Swiss Technology Assessment Project on Xenotransplantation (se kap. 13).
Xenotransplantation: Guidance on Infectious Disease Prevention and Management (WHO/EMC/ZOO/98.1).
Xenotransplantation. Health Council of the Netherlands: Committee on Xenotransplantation, Report No. 1998/01E, Rijswijk, 1998.
Kapitel 12 Risker - en allmän bakgrund
Adams J. C. Cholera, cows, and contaminated land: virtual risk and the management of uncertainty, i Bate R.,ed. What Risk? Oxford 1997, s. 285-314. Brehmer B. Hinder och svårigheter i riskkommunikation, i Diffusa risker, (red. Svensson L.E.), Forskningsrådsnämndens rapport 95:11, Stockholm 1995, s. 85-91 (Cit. Brehmer 1995).
442 Referenser SOU 1999:120
Brehmer B. Some Notes on Psychological Research Related to Risk, i Brehmer B. och Sahlin N.E., eds. Future Risks and Risk Management, Dordrecht Boston London, 1994, s. 79-91.
Brehmer B. Upplevd risk. Information från Riskkollegiet, Skrift nr 3, Stockholm 1993.
Brun W. Subjective conceptions of uncertainty and risk, Diss. University of Bergen, 1995.
Craven B.M. och. Stewart G.T. Public Policy and Public Health: coping with potential medical disaster, i Bate R. ed., What Risk?, Oxford, 1997, s. 221-241.
Fischoff B. The Psychology of Risk Characterisation, i Brehmer B. och Sahlin N.E. eds., Future Risks and Risk Management, Dordrecht Boston London, 1994, s. 125-139.
Fischoff, B. Communicating unto others..., Reliability Engineering and System Safety 59 (1998) 63-72.
Genteknik - en utmaning (SOU 1992:82), Betänkande av Genteknikberedningen, s. 90-103.
Hermerén G. Den riskabla riskbedömningen, i Risk, bioteknologi och etik - rapport från Nordiskt utskott för etik inom bioteknologi, Nordiske Seminar- og Arbejdsrapporter 1992:503, s.35-43.
Kunreuther H. and Slovic P. eds., Challenges in Risk Assessment and Risk Management, The Annals of The American Academy of Political and Social Science volym 545 (1996).
Hur riskabel är en risk?. Medicinsk Vetenskap&Praxis, Information från SBU nr 4/1997 s. 1-2.
Renn et. al. Perception of uncertainty: Lessons for risk management and communication, i Nato Advanced Research Workshop - Scientific Uncertainty and it´s Influence on the Public Communication Process, Paris, 1996, s. 163-181. Sahlin, N.E. Kunskapsrisk, utfallsrisk och moraliskt instabila beslut i Risk, bioteknologi och etik - rapport från Nordiskt utskott för etik inom bioteknologi, Nordiske Seminar- og Arbejdsrapporter 1992:503, s. 49-69.
Referenser 443
Sahlin N.E. och Persson J. Epistemic Risk: the Significance of Knowing what One Does Not Know, i Brehmer B. och Sahlin N.E. eds., Future Risks and Risk Management, Dordrecht Boston London, 1994, s. 37-62.
Sahlin N.E. Okunnighetens risker, i Amalgamfrågan, Forskningsrådsnämndens rapport, Tierp 1998, s. 11-21.
Sahlin N.E och Gärdenfors. P. Varför skall vi minnas våra beslut?, i Andersson Å.E. red., Huvudinnehåll. Tolv filosofiska uppsatser, 1993, s. 189-205.
Slovic P. Perceptions of Risk: Paradox and Challenge, i Brehmer B. och Sahlin N.E. eds., Future Risks and Risk Management, Dordrecht Boston London, 1994,, s. 63-78 (Cit. Slovic 1994).
Stern P.C. och Fineberg H.V. eds., Understanding risk. Informing Decisions in a Democratic Society, Committee on Risk Characterization, National Research Council (USA), Washington D.C., 1996.
Sundström-Frisk, C. Kommunikation om mer eller mindre diffusa risker, i Diffusa risker, (red. Lars Erik Svensson), Forskningsrådsnämndens rapport 95:11, Stockholm 1995, s. 92-118 (Cit. Frisk-Sundström 1995).
Östberg, G. Att veta vad man gör. Studier i riskhantering, Stockholm, 1993.
Kapitel 13 Undersökningar om inställning till xenotransplantation
A National Kidney Foundation Study. Executive Summary ”Public and Professional Attitudes Toward Xenotransplantation and Other Options to Increase Organ Availability”. Prepared by Southestern Institute of Research, Inc. (SIR), Richmond, VA 1997. Arundell M.A., McKenzie I.F.C. The acceptability of pig organ xenografts to patients awaiting a transplant. Xenotransplantation 1997; 4: 62-66.
Belluci S., Bondolfi A., Hüsing B., Rüegsegger A. The Swiss Technology Assessment Project on Xenotransplantation. In: Xenotransplantation: Scientific Frontiers and Public Policy. Annals of the New York Academy of Sciences 1998; 862: 155-65.
444 Referenser SOU 1999:120
Biotechnology and the European Public Concerted Action group. Europe ambivalent on biotechnology. Nature 1997; 387: 845-847.
Butier D. Poll reveals backing for xenotransplants. Nature 1998; 591: 315.
Coffman K. L., Sher L., Hoffman A. et al. Survey Results of Transplant Patients’ Attitudes on Xenografting. Psychosomatics 1998; 39: 379-383.
European Commission, Eurobarometer 46.1. The Europeans and modern biotechnology. Brussels - Luxembourg, 1997.
Fjæstad B., Olsson S. Därför gillar vi inte gentekniken, Forskning och Framsteg 1997; 6: 11-15.
Julvez J., Tuppin P., Cohen S. Survey in France of response to xenotransplantation. Lancet 1999; 353: 726.
Lundin S. The Boundless Body: Cultural Perspectives on Xenotransplantation. Ethnos 1999; 64: 5-31.
Lundin S., Tibell A. Patienters tankar om transplanterade grisceller. Forskning och Framsteg 1998; 8: 29-31.
Macer D. and colleagues. Attitudes to Biotechnology in New Zealand and Japan in 1997 (Eurobarometer Survey). http://www.biol.tsukuba.ac.jp/macer/biotechnzj.html.
Mohacsi P.J., Blumer C. E., Quine S., Thompson J.F. Aversion to Xenotransplantation. Nature 1995; 378: 434.
Mohacsi P. J., Thompson J.F., Nicholson J.K., Tiller D.J. Patients’ attitudes to xenotransplantation. Lancet 1997; 349: 1031.
Referenser 445
Mohacsi P. J., Thompson J.F., Quine S., Attitudes to Xenotransplantation: Scientific Enthusiasm, Assumptions and Evidence. Annals of Transplantation, 1998; 3: 2, 38-45
Nilstun T., Melltorp G., Hermerén G. Surveys on attitudes to active euthanasia and the difficulty of drawing normative conclusions. Scand J Public Health. Under publikation.
NKF Survey Reveals Positive Feelings on Animal-To-Human Transplants. Dialysis and Transplantation 1995; 12: 677.
Nuffield Council on Bioethics. Animal-to-Human Transplants: the ethics of xenotransplantation. London 1996.
Okada-Takagi M., Williams T. The Quality of life in transplanted patients and their thoughts about ethical issues. Bioethics News 1993; 12: 12-30.
Persson A. Att överskrida gränser. Om xenotransplantation, risker, värderingar och människouppfattning. VEST 1998; 11: 31-60.
Sanner M. Blod är tjockare än vatten. Läkartidningen 1997; 94: 2098-2102.
Sanner M. Giving and taking - to whom and from whom? People’s attitudes toward transplantation of organs and tissue from different sources. Clinical Transplantation 1998; 12: 530-537.
The Gallup Organization, Inc., ”The American Public’s Attitudes Toward Organ Donation and Transplantation”, conducted for The Partnership for Organ Donation, Boston, MA, February, 1993.
Ward E. Attitudes to xenotransplantation. Lancet 1997; 349: 1775.
Kapitel 15 Psykologiska, sociala och kulturella aspekter
Lundin S. The boundless body: Cultural perspectives on xenotransplantation. Ethnos 1999; 64: 5-31.
Sanner M. Giving and taking - to whom and from whom? People’s attitudes toward transplantation of organs and tissue from different sources. Clinical Transplantation 1998; 12: 530-537.
446 Referenser SOU 1999:120
Sanner M. Exchanging spare-parts or becoming a new person? People’s beliefs about receiving transplants of different origins. Inskickad för publikation.
Kapitel 17 Etiska principer
Beauchamp, T. L., Childress J. F. Principles of Biomedical Ethics, 4
rd
ed, New York: Oxford University Press, 1994.
Genteknik - en utmaning. Betänkande av Genteknikberedningen. SOU 1992:82.
Helsingforsdeklarationen, 1996, The World Medical Association (1964).
Hermerén, G. Kunskapens pris. Forskningsetiska problem och principer i humaniora och samhällsvetenskap. Humanistisk-samhällsvetenskapliga forskningsrådet. 2 uppl. Stockholm: Tryckeri AB Federativ, 1996.
Medicinska forskningsrådets nämnd för forskningsetik. ”Riktlinjer för etisk värdering av medicinsk humanforskning”, Forskningsetisk policy och organisation i Sverige, MFR rapport 2. Stockholm: Printus AB/Graphic Systems AB, 1996.
Miljöbalken En skärpt och samordnad miljölagstiftning för en hållbar utveckling, SOU 1996:103.
Nicholson, R. H. (ed), Medical Research with Children: Ethics, Law, and Practice. New York: Oxford University Press, 1986: 76-121.
Sahlin, J. Hälso-och sjukvårdslagen, Med kommentarer. 5 uppl, Stockholm: Norstedt Juridik AB, 1997.
Welin, S. Starting clinical trials of xenotransplantation - some ethical considerations of the early phase. Centrum för forskningsetik Göteborgs Universitet. Inskickad för publikation.
Referenser 447
Kapitel 26 Kostnadskonsekvenser
SBU Alert 1999 03 26, Xenotransplantation – med exempel från njurtransplantation http://www.alert.sbu.se/visadok.asp?dokument=30
Karlberg I. Medical priorities in clinical praxis based on cost, effects and distributive justice. MPH 1996:10. Nordiska Hälsovårdshögskolan Göteborg.
Bilaga 1 449
Kommittédirektiv
Överföring av organ och vävnad från djur till människa
Dir. 1997:44
Beslut vid regeringssammanträde den 6 mars 1997.
Sammanfattning av uppdraget
En kommitté tillkallas för att bedöma etiska, medicinska, juridiska och djurskyddsmässiga aspekter av överföring av organ, vävnad eller celler från djur till människa.
Mot bakgrund av bl.a. den risk för spridning av smitta från djur till människa som eventuellt kan finnas skall kommittén överväga och lämna förslag till på vilka villkor kliniska försök skall få bedrivas och vilken instans som skall avgöra detta. Kommittén skall också överväga och lämna förslag till system för registrering och övervakning av de patienter som eventuellt transplanteras med organ eller vävnad från djur samt lämna förslag till vilka åtgärder som i så fall kan komma att krävas om det skulle visa sig att något smittämne, exempelvis virus överförts från djur till människa.
Kommittén skall också föreslå riktlinjer för hur kontrollen av säkerhet och kvalitet på de organ och den vävnad från djur som kan komma att användas för transplantation till människa skall bedrivas.
Kommittén skall dessutom föreslå riktlinjer för hur det skall avgöras vem som skall få organ eller vävnad från människa och vem som skall få organ eller vävnad från djur om användning av organ och vävnad från djur blir en realitet.
Bakgrund
Forskningsläget
Forskning och försök med s.k. xenotransplantation, dvs. överföring av organ, vävnad eller celler från djur till människa pågår på olika håll i världen. När det i det följande talas om organ från djur avses inte bara solida organ utan också vävnad eller celler från djur.
450 Bilaga 1 SOU 1999:120
I olika sammanhang förutspås att xenotransplantation inom loppet av 5-10 år kommer att vara vanligt förekommande. Sådana transplantationer skulle i princip lösa problemet med organbrist. I dag får många människor som skulle behöva transplanteras vänta länge på transplantation. Om organ från djur skulle kunna användas skulle organ i princip alltid finnas tillgängliga för omedelbar användning. Överföring av organ från djur till människa väcker emellertid också en rad frågor, framför allt av medicinsk och etisk natur. Det gäller bl.a. risk för smittspridning mellan arter, samtyckesfrågor, principer för fördelning av organ från djur resp. organ från människa samt djurskyddsaspekter.
I de modellförsök som pågår används bl.a. djur som är genetiskt förändrade (transgena djur) för att förhindra akut avstötning av djurorganet i människokroppen. Både i Storbritannien och i USA har man nu utvecklat transgena grisar. Detta är ett stort steg på vägen mot överföring av organ från djur till människa. Ett forskarlag i Cambridge, knutet till ett bioteknologiföretag, har tidigare räknat med att den första tranplantationen av ett transgent grishjärta till en människa skall kunna ske under 1997. I USA pågår dessutom forskning där grisceller används som alternativ till humana fosterceller för patienter med Parkinsons sjukdom. Sammanlagt tolv patienter med Parkinsons sjukdom och sex patienter med Huntingtons sjukdom har i USA transplanterats med embryonal grisnervvävnad.
Sverige tillhör de länder som bedriver mest forskning inom området. Sammanlagt finns 10-15 forskargrupper i Sverige. Flera av dessa projekt bedriver förutom egen forskning även verksamhet i samarbete med det engelska bioteknologiföretaget. Bland annat bedrivs i Göteborg ett projekt kallat "Xenotransplantation i Göteborg före år 2000". Ett första delmål för det projektet uppnåddes i februari 1995 när en från gris utopererad njure kopplades in i en dialyspatients cirkulation. En annan forskargrupp i Göteborg bedriver forskning som syftar till att använda grislevrar som temporärt stöd i väntan på transplantation av lever från människa. Vid Lunds universitet bedrivs forskning där man utreder möjligheten att använda nervceller från gris för transplantation till bl.a. patienter med Parkinson. Vid Karolinska Institutet och Huddinge sjukhus bedrivs forskning beträffande transplantation av insulinproducerande celler från gris.
Mellan 1990 och 1993
transplanterades 10 diabetiker med insulinproducerande celler framställda från grisfoster.
Bilaga 1 451
Samhällets inställning
Frågan om transplantationer av organ och vävnad från djur och hur samhället bör ställa sig till dessa har under det senaste året tagits upp i rapporter från Storbritannien och USA. I en rapport från det brittiska hälsoministeriet, daterad januari 1997, konstateras att den brittiska regeringen bl.a. på grund av risken för spridning av smitta för närvarande inte är beredd att tillstyrka försök på människa. Även inom flera internationella organisationer diskuteras frågan.
I Sverige finns inte något regelverk för xenotransplantationer. Transplantationslagen (1995:831) omfattar således inte transplantation av organ från djur till människa. När det gäller tagande av organ eller annat material från djur finns dock särskilda bestämmelser om bl.a. operativa ingrepp och om användning av djur för vetenskapligt ändamål m.m. i djurskyddslagen (1988:534) och med stöd av lagen meddelade föreskrifter.
Överföring av smitta
Det är i dag inte känt om det via djurorgan eller djurvävnad kan komma att överföras vissa former av virus eller andra smittämnen till människan. Här kan en jämförelse göras med BSE (galna-ko-sjukan), hiv, ebola-virus och andra liknande sjukdomar där det i vissa fall råder ovisshet om smittan kan ha förts över till människosläktet från djur men där i andra fall klara belägg finns för att det är så.
Djur kan bära på sjukdomsframkallande organismer, t.ex. virus, som inte orsakar sjukdom hos dem men som hos människan skulle kunna få svåra konsekvenser. Ett virus som är harmlöst hos exempelvis grisen skulle kunna uppträda helt annorlunda hos människan.
Samtycke
Överföring av organ eller vävnad från djur till människa innebär nya och svårbedömbara risker för patienten, särskilt för dem som transplanteras i det inledande experimentella skedet. Det är därför av särskild vikt att förutsättningar skapas som verkligen möjliggör ett informerat samtycke.
452 Bilaga 1 SOU 1999:120
Djurskydd
Försök med djur är under ständig diskussion. Djurskyddsaspekter måste alltid has i åtanke. Det finns också en ambition att begränsa försöksdjursanvändningen.
Fördelning av organ
Under den experimentella fasen, men även den dag transplantation av djurorgan eventuellt skulle vara en vedertagen behandlingsmetod, blir det en grannlaga uppgift att avgöra vilken patient som skall få ett organ från människa och vilken som skall få ett organ från djur.
Uppdraget
I Sverige finns som tidigare nämnts inga särskilda riktlinjer för xenotransplantation. Överföring av organ eller vävnad från djur till människa rymmer emellertid frågor som har ett stort samhälleligt intresse.
Kliniska försök
I enlighet med de regler som gäller i Sverige för forskning skall all forskning som innefattar försök på människa bedömas och godkännas av en forskningsetisk kommitté. Den forskningsetiska kommittén skall bl.a. bedöma att förutsättningar finns för informerat samtycke samt bedöma projektets vetenskapliga bärkraft. Det finns dock en skillnad mellan kliniska försök med xenotransplantation och andra kliniska försök. Den risk för spridning av något smittämne som kan finnas gäller naturligtvis i första hand den person som är föremål för försöket men även andra människor kan komma att smittas.
Frågan om risk för spridning av smitta från djur till människa är en fråga av sådan vidd att det inte kan bedömas vara till fyllest med ett avgörande från en forskningsetisk kommitté.
När det gäller risk för spridning av smitta går således en skiljelinje mellan å ena sidan grundforskning inklusive djurförsök och å andra sidan försök på människa. Utredningen skall bl.a. av det skälet överväga och lämna förslag till på vilka grunder kliniska försök skall få bedrivas och vilken instans som skall avgöra detta.
Utredningen skall också överväga om det finns skäl att inrätta något system för registrering och övervakning av de patienter som eventuellt
Bilaga 1 453
transplanteras med organ från djur och vilka åtgärder som i så fall kan komma att krävas om det skulle visa sig att något smittämne överförts från djur till människa. Speciellt viktigt är det naturligtvis att det sker en uppföljning av patienterna i det experimentella inledningsskedet.
Utredningen skall också föreslå riktlinjer för hur kontrollen av säkerhet och kvalitet på de djurorgan som kan komma att användas för transplantation till människa skall bedrivas. Hit hör också att föreslå riktlinjer för registrering av givardjur samt arkivering av vävnad från dessa.
Övriga frågor
Eftersom försök med xenotransplantation innebär okända och oförutsägbara risker är det av särskild vikt hur samtyckesförfarandet utformas. När det gäller frågan om samtycke skall utredningen överväga och föreslå vilka särskilda insatser som krävs för att ett informerat samtycke skall kunna inhämtas. En fråga som behöver diskuteras är huruvida det är möjligt att ge samtycke till ett behandlingsförsök som inte bara kan ge konsekvenser för den transplanterade personen utan kanske också för andra människor. En annan fråga är om barn bör få delta i försök med xenotransplantation. Det har också diskuterats att samtycke till transplantation av organ från djur bör lämnas innan man är allvarligt sjuk.
Utredningen skall också föreslå riktlinjer för hur det skall avgöras vem som skall få organ från människa och vem som skall få organ från djur om användning av organ från djur blir en realitet.
Internationella rapporter visar att många människor kan tänka sig att acceptera organ från gris men däremot inte från primater, exempelvis apor. Detta hindrar inte att frågor kan resas om användning av organ från djur till människa. Utredningen skall därför skaffa sig kännedom om vilka attityder människor kan tänkas ha till överföring av organ från djur till människa och hur enskilda individer som transplanterats med organ från djur kan tänkas reagera.
Utredningen skall även undersöka de djurskyddsmässiga problem som kan uppstå i samband med att djur används för xenotransplantation. Särskilt skall härvid utredas hur en sådan användning kan förenas med djurskyddslagens bestämmelser. Överhuvudtaget bör frågan behandlas utifrån vårt synsätt på djur. Detta kan gälla etiska aspekter t.ex. om det är försvarbart att hålla djur som "reservdelar". Det kan även gälla olika praktiska uppfödningsaspekter.
Det finns ett behov av internationell konsensus om vilka risker som är förknippade med xenotransplantation. Kommittén skall mot den
454 Bilaga 1 SOU 1999:120
bakgrunden hålla sig underrättad om debatt och ställningstaganden i andra länder och inom internationella organisationer.
Kommittén skall mot bakgrund av sina överväganden och förslag även redovisa eventuellt behov av författningsändringar.
Utredningen skall under arbetets gång samråda med Statens medicinsk-etiska råd, Centrala försöksdjursnämnden samt med berörda forskargrupper.
För kommittén gäller regeringens direktiv till samtliga kommittéer och särskilda utredare om prövning av offentliga åtagande (dir. 1994:23). Kommittén skall också redovisa jämställdhetspolitiska konsekvenser (dir. 1994:124), regionalpolitiska konsekvenser (dir. 1992:50) samt konsekvenser för brottsligheten och det brottsförebyggande arbetet (1996:49).
Kommittén skall ha avslutat sitt arbete senast den 1 juni 1998.
(Socialdepartementet)
Bilaga 2 455
The Virological Risks of Porcine Xenotransplantation
David Onions
Q - One Biotech Ltd.
West of Scotland Science Park
Todd Campus
Maryhill Rd Glasgow G20 OXA
UK
Department of Veterinary Pathology
The University of Glasgow Bearsden Rd. Glasgow G61 1QH
This draft will be published in a modified form by the Office international Epizooties.
1 Introduction
Xenotransplantation offers the prospect of a major medical benefit to human society but as for all new therapeutic modalities there are concomitant risks to the individual patient. However, the unique feature of xenotransplantation is that the safety issues transcend concern for the individual and require consideration to be given to the probability of generating variant viruses capable of infecting the general public. Several features of the biology of viruses and xenotransplantation in particular, may favour these events. First xenotransplantation permits porcine viruses to come into intimate contact with human cells in an environment of weakened immunosurveillance. Amongst RNA viruses the lack of repair mechanisms during nucleic acid replication leads to the formation of a quasi-species with a cloud of variants clustered around a consensus sequence. Such variation within the population of viruses aids the rapid selection of strains adapted to replication in human cells. The possibility of genetic interchange between human and porcine viruses through recombination or genetic reassortment is also favoured in this environment and, as the evolution influenza viruses has shown, is a
456 Bilaga 2 SOU 1999:120
powerful mechanism for the generation of pandemic viruses. The wider ethical issues associated with xenotransplantation are not considered in this article but microbiological safety and its implications for society, are an important feature of an ethical evaluation.
In a standard risk evaluation scheme the risk of harm associated with viral contamination involves two main factors, the probability of access and the consequences of access of an agent. However, the dynamic nature of virus evolution in a xenotransplant leads to a high degree of uncertainty in assigning probabilities to the elements of a risk assessment. Consequently application of the precautionary principle has been seen as a more useful approach to assessing the risks of xenotransplantation (Nuffield Council 1996). At a practical level this involves reviewing viruses known or suspected of infecting pigs and determining which should be excluded from the donor animals. It is not usually feasible to guarantee that an individual pig or donor organ will be free of a particular virus if it is present within the herd so that, exclusion of viruses from the herd is the primary focus of attention. While much is known about viruses that infect pigs many of the viruses of concern in xenotransplantation are not of major significance in veterinary medicine so that new assay systems have had to be developed.
2 Categories of Viruses of Concern
The viruses of concern in xenotransplantation can be divided into several functional groups: (1) zoonotic viruses, (2) viruses which replicate in human cells in vitro although they are not regarded as zoonotic, (3) viruses that could be transmitted from porcine to human cells by syncitial spread, (4) viruses that might undergo abortive replication in human cells but could be oncogenic, (5) viruses that have not been shown to replicate in human cells but belong to groups that have shown host range changes, (6) porcine viruses that could damage the transplant under conditions of reduced immunosurveillance, (7) human pathogens that could use the products of human transgenes to infect the transplanted pig organ and may evolve to have new properties, (8) virus infections that indicate that the biosecurity of the facility housing the animals has been breached. These functional groups, but not the individual viruses, are described below. Recommendations on individual viruses that should be excluded from donor pig herds have recently been submitted for publication (Onions et al submitted 1999). The special case of the endogenous porcine retrovirus is described in section 4.
Bilaga 2 457
2.1 Zoonotic Viruses
These are viruses known to be transmitted from pigs to humans. The influenza A viruses form the most dramatic example of this group. The pig is susceptible to both avian and human strains of influenza A and there is evidence that the pig forms a reservoir in which new genetic reassortments between human and avian strains occurs (Castrucci et al 1993). The influenza pandemic of 1918-19 is believed to have caused deaths of between 20 to 40 million people and retrospective serological studies indicated that the porcine influenza strain causing disease in pigs was antigenically very similar to the human virus responsible for this catastrophic event. This classical H1N1 swine fever virus is still endemic in the pig population and has been isolated from people in which it can cause severe and occasionally fatal disease (Rota et al 1989). Currently, classical H1N1 swine influenza virus is present in both Europe and the United States but in Europe it has largely been replaced by H1N1 strains of avian origin (Brown et al 1993). In addition "human like" H3N2 viruses are present in the European pig population and it is these viruses that have undergone genetic reassortment with avian like H1N1 viruses. Several features of their biology favour the interspecies transmission of influenza A viruses. The receptor for viral binding is sialic acid a moiety that is ubiquitous on avian and mammalian cells and the segmented genome of the viruses results in the rapid generation of new variants through reassortment of these strands. Furthermore as in other RNA viruses the error rate of the virion RNA polymerase is the order of 1 in 104nucleotides per replication cycle so that mutations rapidly accumulate. In the Pennsylvanian avian influenza epidemic of 1983 a wild bird H5N2 strain was introduced into domesticated chickens and within a few months the acquisition of 7 mutations in the haemagglutinin gene resulted in an increase in mortality from 10 % to 80 % and an increase in the transmissibility of the virus (Webster et al 1986).
Important as these viruses are in human and veterinary medicine xenotransplantation does not increase the risk to the general public. Moreover control of these viruses should be possible; in the case of influenza virus, by ensuring the housing is bird proof and that the staff are vaccinated.
458 Bilaga 2 SOU 1999:120
2.2 Porcine viruses that replicate in human cells in
vitro
A number of porcine viruses replicate in human cells in vitro but evidence of their zoonotic potential is weak or absent. For instance, pseudorabies virus (an alpha-herpesvirus) can infect human cells in vitro but there is only anecdotal evidence for its role as a zoonotic virus although, it will cause fatal encephalitis in other species like cattle, cats and dogs. Two broad classes of activity may affect the capacity of PRV to induce disease in non-porcine hosts, its ability to infect and be released from cells at the mucosal barrier and the extent to which it undergoes latent or lytic infection in neuronal cells. While pseudorabies, like other alpha-herpesviruses binds to glycosaminoglycans, entry is dependent on interaction with other receptors and requires the activity of at least 4 glycoproteins (gB, gD, gH and gL). The second receptor for the human alpha-herpesvirus HSV has recently been identified as a novel member of the tumour TNF/NGF family which is likely to show a degree of species specificity (Montgomery et al 1996). Exit of the alpha-herpesviruses is also dependent on viral glycoproteins particularly gE and the critical role of the rate of exit of viruses from cells is indicated by the attenuating effect gE deletion on wild type virus. Xenotransplantation may overcome the natural barriers to infection, particularly the mucosal barrier, and once replication is initiated in human cells further selection for human adapted strains is likely to occur under the conditions of reduced immunosurveillance.
Some barriers to infection may not be so easily bypassed; many complex DNA viruses (adenoviruses, herpesviruses and poxviruses) carry genes whose products modulate the host immune response. These products are often homologues of cytokines, cytokine receptors or proteins that downregulate the expression of class I MHC genes. These products are often species specific so that in heterologous hosts the immune response is unimpaired and effectively eliminates the virus. For instance the structural genes and many non-structural genes of canine adenovirus have clearly identifiable homologues in the human adenoviruses (Morrison et al 1997). However the E3 region genes of the human adenoviruses (B, C, D and E subgroups), which contain several genes that inhibit TNF-
α induced apoptosis (Gooding et al 1991) or that
sequester MHC class I in the endoplasmic reticulum (Andersson et al 1985), have no obvious homologues in the canine virus (Morrison et al 1997). Nevertheless complex viruses have shown species jumps. Adenovirus 76 is an endemic virus in commercial chickens, but its origin was as an adventitious duck virus in live vaccines.
Bilaga 2 459
2.3 Viruses that may be able to infect human cells by syncitial spread from cell to cell
Some enveloped viruses may be able to spread from the xenotransplant to human tissue through formation of syncitia, even if cell free infectious virions are not produced. Enveloped viruses like Paramyxoviridae and
Herpesviridae are particularly adept at this mode of spread. The gD
glycoprotein of several alpha-herpesviruses is essential for the infectivity of virions but when genomes lacking this glycoprotein are transfected into permissive cells, spread of the infection can occur through cell fusion. In the Paramyxoviridae viral tropism within a host and between hosts can be affected by the tissue specific proteases required to cleave the fusion glycoprotein (Reviewed by Nagai 1993).
2.4 Virus that infect human cells, fail to undergo productive replication but may initiate disease
Experimental transmission of certain members of the herpesviruses, adenoviruses and polyomavirus families can result in tumour formation outside their natural host. For instance human adenovirus 12 is oncogenic in hamsters as is equine herpes virus 1. These events are associated with abortive replication and with integration of part of the viral genome into chromosomal DNA. Abortive replication of animal adenoviruses in human cells has been observed for several viruses including canine and bovine adenovirus features which makes them potentially interesting as vectors but which may also indicate that wild type virus could be harmful.
Other serious, non-neoplastic, diseases have been associated with natural transmission of herpesviruses from one host to another. For example, sheep carry a gamma-herpesvirus OHV-2 which has not been associated with disease in this species. Natural transmission to cattle results in the production of a fatal lymphoproliferative condition, malignant catarrhal fever, but further cattle to cattle transmission does not occur. Partial DNA sequences of two porcine gamma-herpesviruses have recently been described (Ehlers et al 1999) and caution will be required in determining the disease potential of these viruses in people.
460 Bilaga 2 SOU 1999:120
2.5 Porcine viruses that are not known to replicate in human cells but which belong to groups that have shown significant changes in tropism or host range
One of the most problematic viruses in pig herds is the porcine parvovirus. This small unenveloped single stranded DNA virus is one of the most resistant viruses in the environment and coupled with its ability to cross the placenta makes it very difficult to eradicate. Relatively minor mutational change in the genomes of the autonomous parvoviruses have been associated with dramatic host range changes or changes of virulence and tropism. In 1978 a new pandemic virus infection of dogs which resulted in high morbidity and mortality spread round the world. The origin of this virus (CPV type 2) is almost certainly from a related parvovirus of carnivores most probably the feline parvovirus (FPV). Experimental mutation of the FPV genome indicated that 2 critical amino acid changes within the surface loops of the capsid protein were sufficient to confer on FPV the canine host range, a CPV specific neutralising epitope and heamagglutination characteristics of CPV (Chang et al 1992). The restriction of FPV replication in canine cells is post entry as both CPV and FPV bind to and enter canine cells to at the same rate (Horiuchi et al 1992). Following the original identification of CPV type 2 the virus has become further adapted to replication in the dog and two variants CPV 2a and 2b are now endemic in the canine population. Moreover recent infections of cats with parvovirus now involve these viruses (Parish pers com).
In pigs four broad pathogenic types of parvovirus (PPV) have been distinguished, non-pathogenic strains (e.g. NADL-2), strains pathogenic to non-immunocompetent foetuses, highly pathogenic strains causing death in immunocompetent foetuses (Kresse) and dermatitis in adults and finally enteric strains. There is a high degree of identity between prototype, non-pathogenic strains and highly virulent strains with only 5 amino acids in the VP2 capsid protein distinguishing the Kresse strain from NADL-2 (Bergeron et al 1995). The possibility of host range changes in this virus should not be discounted particularly as PPV is able to replicate in non-porcine cells in vitro a property determined by both the capsid and NS genes (Vasudevacharya and Compans 1992).
The porcine cornaviruses have also shown dramatic changes in tissue tropism. The Transmissible gastroenteritis virus (TGEV) causes severe enteric disease but in the 1980s a new porcine respiratory coronavirus, (PRCV) spread rapidly through European pig population and was determined to be a mutant of TGEV containing a large deletion in the
Bilaga 2 461
spike protein (Britton et al 1991). In North America, PRCV strains appear to have evolved independently and where more virulent than their European counterparts. TGEV and PRC belong to the closely related antigenic group 1 coronaviruses which include the human respiratory coronavirus and the feline and canine coronaviruses. Genetic interchange may occur between this group of viruses and there is evidence that one serotype of the feline coronavirus has undergone recombination with the canine coronavirus during its evolution. The high frequency of recombination in coronaviruses may be related to the unusual mechanism of coronavirus replication involving discontinuous transcription and associated polymerase jumping (Reviewed in Lai 1992).
2.6 Porcine viruses that may damage the xenotransplant under reduced immunosurveillance
Some viruses may not pose a public health risk or be of consequence in to the health of the transgenic pig but, under the conditions of reduced immuno-surveillance, could damage the xenotransplanted organ. Such viruses are likely to be those that establish latent infections in their host of which the porcine cytomegalovirus is the prime example.
2.7 Transmission of human viruses to the xenotransplant
Some human viruses may be able to infect the xenotransplant and damage its integrity. These can be divided into several categories: viruses known to infect pigs like human influenza, viruses where there is serological evidence of infection which could be productive or abortive, e.g. human adenoviruses and rhinoviruses and viruses that have been experimentally transmitted to pigs like human isolates of hepatitis E virus. The complexity of the latter situation is revealed by the recent description of a naturally occurring porcine hepatitis E virus that is capable of causing disease in people (Meng et al 1998).
A further complication in xenotransplantation is that the complement regulating transgenes may also serve as receptors for human viruses; decay-accelerating factor CD55 has been identified as the receptor for echovirus 7 (Ward et al 1994) and CD46 is one of the receptors required by measles virus to infect cells. However, while some murine cells expressing human CD46 transgenes may be permissive for measles virus, other cells and transgenic mice expressing this human protein have
462 Bilaga 2 SOU 1999:120
not been shown to support measles virus replication even when the viruses attach to and fuse with the cells (Gerlier et al 1995).
2.8 Unknown viruses
Certain virus families like the hepadnaviridae or certain virus groups like the morbilliviruses have not been reported in the pig. However new virus diseases are being recognised or are recently emerging like Menangle and Nipah viruses (Philbey et al 1998, Centers for Disease Control and Prevention 1999). There is no simple solution to the question "what are
the dangers of the viruses you have not identified?" but one approach is
to identify risk categories of viruses and then attempt to demonstrate that the virus genus or family is absent using redundant PCR and related techniques. For instance, redundant PCR has been used to identify the porcine cytomegalovirus in tissue and in turn the amplified sequence has enabled the development of specific assays for this virus (Q-One Biotech Pers. Comm.) Similarly representational difference analysis may be useful in some contexts to exclude the presence of exogenous DNA (or RNA) in a target tissue. For instance in a particular line of pigs, the target organs within a donor breeding herd could be used to screen for unknown agents by RDA (Lisitsyn et al 1993, Chuang et al 1994). Our experience of RDA indicates that there is extensive work load involved in sequence analysis but it is probably worth considering as a final validation of the quality of a particular line. The probability of detecting novel viruses by this technique might be enhanced by immunosuppressing the pigs before analysis.
3 Derivation and maintenance of virus free lines
A primary advantage of the pig in xenotransplantation is that there is a body of experience in generating specific pathogen free animals which have a "normal enteric bacterial flora". (Alexander et al 1980, Harris and Alexander 1999). The original founder herd containing a transgene can be used to derive a donor breeding herd by hysterotomy or hysterectomy followed by artificial weaning of the piglets. In practice, in order to generate the numbers of animals required for xenotransplantation it will probably be necessary to have an intermediate amplifying or multiplier herd.
The amplifying herd is a useful stage to improve the health status of the pigs and it would be feasible to consider vaccination to break the
Bilaga 2 463
cycle of infection of viruses that are difficult to eradicate like the porcine parvovirus. The donor breeding herd may then be derived from the amplifying herd by hysterotomy or hysterectomy. Vaccination within the donor breeding herd is not usually advisable as one of the key tools in monitoring the health status of the pigs will be their serological status. If vaccines have to be used they should either be traditional inactivated vaccines, subunit vaccines or delivered by single cycle vectors. These vaccines need to be accompanied by serological assays that discriminate between vaccinated pigs and pigs exposed to wild type virus. The donor pig litters may in turn be derived by segregated early weaning and its variants or, if additional security is warranted, by hysterotomy. These animals may then be maintained in litter groups or multiples of litter groups until required for donation.
Once an SPF herd is established maintaining its status is dependent on the quality of the housing and the standard operating procedures within the facility. The staff are the most critical element and of particular importance are their training and motivation. It will be necessary for them to have limits on their contact with a wide range of other animals including pets, to agree to vaccination against a range of viruses and to be prepared to work in masks and protective clothing. Consequently the introduction of automated feeding and cleaning to limit operator contact with the pigs should be a key goal. Vaccination should be used with caution, however, as influenza vaccines may mask symptoms while permitting virus shedding.
The transmission of many viruses of concern is by rodents, birds and in certain regions by arthropod vectors so that the design of the building must incorporate a high degree of biosecurity. Wind spread is also a factor for some viruses and while long distance transmission has been recorded for foot and mouth disease virus it is usually more restricted as in the case of Porcine Reproductive Respiratory Syndrome virus. This feature of viral transmission emphasises the requirement for the housing to be in areas distant from other pig units.
Monitoring the status of the pigs will be necessary at several stages in the breeding pyramid and will be intense in the breeding donor herd and donor cohorts. Serological screening forms the main diagnostic tool but for some viruses like porcine cytomegalovirus, PCR or other techniques are required for diagnosis of infection. An important feature of the operating procedures will be the course of action to be followed if a virus is reintroduced. In many instances this may require the slaughter of all the pigs within the same contained air-space a feature which should be borne in mind when designing the facility. The most intense monitoring will be focused on the donor pig cohorts. In addition to serology sentinel pigs should be removed during the growth phase to
464 Bilaga 2 SOU 1999:120
permit more detailed analysis including PCR analysis of tissues and in vitro culture for porcine viruses including viruses capable of replicating on human cells.
Collectively these procedures will ensure the freedom from the great majority of viruses of concern. Certain problem viruses remain, those that cross the placenta like the porcine cytomegalovirus (PCMV), parvovirus and circovirus, viruses that remain latent like PCMV, and the special case of the genetically acquired porcine endogenous retrovirus.
4 The porcine endogenous retrovirus (PoERV)
4.1 Endogenous retroviruses
Retroviruses belonging to the Gammaretrovirus group (formely type-C oncovirus group) are associated with the induction of leukaemias, lymphomas and other degenerative conditions (Onions 1994). A feature of the replication of retroviruses is the integration of a DNA copy of their genome into chromosomal DNA. Over evolutionary history, retroviral genomes have become integrated into the germ line so that some are transmitted as Mendelian elements termed endogenous proviruses (Coffin 1982). Many of these proviruses are defective and are unable to be expressed as functional viruses while others can be reactivated to produce infectious virions. In other instances the endogenous sequences are not expressed as infectious virus but may serve as substrates for recombination with exogenous retroviruses. For instance we and others have shown that a cat to cat transmitted retrovirus, feline leukaemia virus subgroup A (FeLV-A) can undergo recombination with endogenous retroviral elements to generate a new subgroup called FeLV-B (Stewart et al 1986). The subgroups of retroviruses are defined by the receptor used to enter cells which is governed by the major envelope glycoprotein (SU). DNA probes to regions outside the envelope gene will detect viruses belonging to all members of the group.
Bilaga 2 465
4.2 The porcine endogenous virus
4.2.1 Host range of porcine endogenous viruses
Endogenous retroviruses (PoERVS or PERVS) are spontaneously produced from certain primary and secondary porcine cell cultures or may be induced to do so by various mutagenic events (Armstrong et al 1971, Woods et al 1973, Todaro et al 1974, Lieber et al 1975, Moennig et al 1974, Strandström et al 1974, Bouillant et al 1975, Lieber et al 1975). Initial studies failed to show that porcine endogenous retroviruses were able to infect human cells. In 1996 one of us (DEO) reported to the FDA the infection of human Raji and 293 cells by PK15 cells and independently Robin Weiss and colleagues demonstrated the infection of human cells by PoERVs (Patience et al 1997, Q-One Biotech Ltd and Imutran Ltd 1997, Le Tissier et al 1997, Wilson et al 1998).
Three subgroups of PoERV A, B and C are recognised based on interference properties which by definition indicates that these viruses use separate receptors to enter cells. Both subgroup A and B have infect a range of human cell types (Le Tissier et al 1997) but with an efficiency about 10²to 10³lower the for amphotropic murine leukaemia virus (Onions et al 1998, Takeuchi et al 1999) which is widely used as the basis of human gene therapy vectors. Subgroup C has only been shown to infect one human cell line, HT-1080-1 cells, and it is not yet clear whether this virus has a general ability to infect human cells (Takeuchi et al 1999). A further feature limiting the spread of these viruses in vitro is that on infection the proviruses frequently become transcriptionally silent.
4.2.2 The sequence of the PK15 virus
The complete nucleotide sequence of two PoERVs has been obtained (Q-One Biotech Ltd and Imutran Ltd 1997, Akiyoshi et al 1998). In addition envelope sequences of other viruses have been obtained (Banerjee et al 1997). Some of these may represent type variants within subgroups A, B and C but many have yet to be analysed by pseudotype analysis to confirm their subgroup status.
PoERV-B1 and C share 90.1 % identity within gag and 96.8 % identity within pol, and are closely related to the gibbon ape leukaemia virus (GaLV). The primer binding sites have been used as a basis for classifying retroviruses. Surprisingly, PoEV-B1 uses a tRNA binding site complementary to glycine 2, a feature which has not been recorded
466 Bilaga 2 SOU 1999:120
for any other retrovirus, whereas PoERV-C utilises a proline tRNA primer.
The Long terminal repeat of the PoERV-B1 virus contains enhancers within the U3 region that has motifs that indicative of expression in lymphoid or haematopoietic cells. These include LyF-l (Lo et al 1991) E47 ( Holenberg et al 1995) and ETS-1 . It is of interest that spontaneous expression of PoERVs has been observed from activated primary lymphocytes and from endothelial cells (Wilson et al 1998, Martin et al 1998)
4.2.4 Relevance of the data for the development of porcine xenotransplantation
The acquisition of the complete PoERV sequence has enabled a number of tools to be developed for the detection and analysis of the expression of PoERVs in porcine and human tissue.
The development of clinical trails using porcine tissue must exclude the possibility that infection of human cells will occur with subsequent production of mutated or recombinant proviruses that may spread through the human population (Stoye and Coffin 1995). The poor infectivity and limited expression of PoERV in vitro indicates that in
vivo the virus would probably be unable to establish a productive
infection. However, confounding factors are the effects of iatrogenic immunosuppression and the probable loss of the protective complement dependent lysis of retroviruses in pigs transgenic for human complement regulatory genes. Consequently whole organ xenografts may pose a higher risk than tissue transplants like islet cells since, immunosuppression is required, the tissue is likely to be transgenic for complement regulatory genes and a wider range of tissues including endothelial cells are transplanted. A decision tree for progressing to clinical trials might encompass several elements:
1. Expression of the virus in the pigs: Are proviruses present in every pig and are they expressed? All pigs examined thus far appear to contain multiple copies of PoERV A & B (Le Tissier et al 1997) whereas subgroup C is more plymorphic with some pigs lacking a prototype subgroup C env sequnce with others having
∼ 50 copies
(Onions et al 1998). Expression of PoERV sequences appears to be common in many tissues but may be restricted to certain cells like endothelial cells or lymphocytes (G. Langford pers comm.). However recent evidence indicates that some pigs have low level viraemiias (Langford and Galbraith pers comm).
Bilaga 2 467
2. Analysis of primate models with porcine xenotransplants. Provided the cells of the primates can be shown to be permissive for infection by PoERV they are potentially valuable models for assessing the safety of porcine xenotransplantation. Provided the confounding factor of micro-chimaerism can be controlled it should be possible to determin if PoERV infects the primate tissues. In the event that PoERV genomes can be identified in primate cells great caution would be needed before considering clinical trials of whole organ transplants.
3. Analysis of patients who have received porcine xenografts or
xenotransplants. There are a number of patients who have already
received porcine islet cell xenografts that have been examined for PoERV and no evidence for infection has been observed (Heneine et al 1998). One form of analysis is to determine if PoERV sequences are present in PBMCs of these patients. This is more complex than it appears as microchimaerism from porcine cells present in peripheral blood can complicate the analysis. One approach around this problem is to use quantitative PCR techniques and to compare PoERV copy number to a reference porcine gene sequence. Ratios of PoERV copy number to control gene copy number outside a defined range would be indicative infection.
However, analysis of natural models of oncovirus infection indicates that a broader range of assays is required to define all infection states. For instance in cats infected with FeLV the majority eliminate the infection and develop antibodies to the virus. This contrast with HIV and FIV where antibodies indicate active infection. Persistently infected animals, which develop disease and transmit the virus, exhibit plasma viraemias and plasma antigenaemia. However other infection states exist. In one the virus is sequestered in epithelial sites. These animals usually lack virus or viral genomes in the circulation but may have viral antigen and possibly anti-viral antibody. In a true latent state FeLV genomes are detectable in the bone marrow and to a variable extent in the peripheral blood. Such animals usually have detectable anti-viral antibody but no viral antigen in the plasma. Consequently one should be cautious in using one assay system to define the viral status of patients. Western blot systems using both purified virions and recombinant viral proteins have been validated for screening for human antibody to PoERV (Galbraith and Onions unpublished) and highly sensitiva PERT and RT-PCR systems have been developed to screen for plasma viraemias (Lovatt et al submitted for publication, Lovatt and Onions unpublished).
468 Bilaga 2 SOU 1999:120
4.2.5 The future of porcine xenotransplantation
With the caveats expressed above it may be possible to proceed in a cautious, step by step approach, to clinical trails, in which a rigorous analysis of the recipient patients will play an important part in validating the safety of the procedure. Should the risks of the endogenous retrovirus pose an unacceptable level of risk there are longer term solutions. Vaccination of patients before transplantation is not unrealistic as there are effective vaccines available against gammaretroviruses in contrast to the lentiviruses. The effects of vaccination on a transplanted organ which could express PoERV proteins would have to be evaluated before this strategy could be applied. The polymorphism of PoERV loci within the pig population indicates that it might be possible to breed pigs lacking functional loci although current data does not favour this solution. Alternatively the development of new cloning technologies for the pig may permit the application of either conventional gene knock out techniques or the introduction of negative regulatory transgenes to control proviral expression.
Bilaga 2 469
References
Akiyoshi D.E., Denaro M., Zhu H. et al. ldentification of a full-length cDNA for an endogenous retrovirus of miniature swine. J. Virol. 72: 4503-4507 (1998).
Alexander T.J.L., Thornton K., Boon G., Lysons R.J., Gush A.F. Medicated early weaning to obtain pigs from pathogens endemic in the herd of origin. Vet. Rec. 106: 114-119 (1980).
Andersson M., Paabo, Nisson T. lmpaired intracellular transport of class I MHC antigens as a possible means for adenoviruses to evade immune surveillance. Cell 43: 215-222 (1985).
Armstrong JA., Porterfield JS. and de Madrid AT. C-type virus particles in pig kidney cells. J. Gen. ViroL 10: 195-198 (1971).
Banerjee P. T., Akiyoshi D., Denaro M., Muthukumar S., Greenstein J. R. & Fishman J. A. International congress for xenotransplantation, Nantes, France Abstract 64 (1997).
Bergeron J., Hébert B., Tijssen P. Genome organisation of the Kresse strain of porcine parvovirus, identification of the allotropic determinant and its comparison with those of NADL-2 and field isolates. J Virol (1995).
Bouillant AMP., Greig AS., Lieber MM. and Todaro GJ. Type C virus production by a continuous line of pig oviduct cells (PFT). J. Gen. Virol. 27: 173-180 (1975).
Britton P., Mawditt KL., Page KW. The cloning and sequencing of the virion protein genes from a British isolate of porcine respiratory coronavirus: comparison with transmissible gastroenteritis virus genes. Virus Res 21: 181-198 (1991).
Brown IH., Ludwig IC., Olsen CW. et al. Antigenic and genetic analyses of Hl Nl2 influenza A viruses from European Pigs. J Gen Virol 78: 553-562 (1997).
Castrucci MR., Donatelli I., Sidoli L., Barigazzi G., Kawaoka Y., Webster RG. Genetic reassortment between avian and human influenza A viruses in ltalian pigs. Virology 193: 503-506 (1993).
470 Bilaga 2 SOU 1999:120
Centers for Disease Control and Prevention Outbreak of Hendra-like virus—Malaysia and Singapore. 1998-1999. JAMA 281: 1787-8. (1999).
Chang S-F., Sgro J-Y., Parrish CR. Multiple amino acids in the capsid of canine parvovirus coordinately determine the canine host range and specific antigenic and haemagglutination properties. J Virol 66: 6858-6867 (1992).
Chuang Y., Cesarman E., Pessin MS., Lee F., Culpepper J., Knowles DM. and Moore PS. ldentification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science 266: 1865-1869 (1994).
Coffin J. Endogenous viruses. In: RNA Tumor Viruses. Eds. Weiss R., Teich N., Varmus H. and Coffin J. pp 1109-1203 Cold Spring Harbor (1982).
Ehlers B., Ulrich S. and Goltz M. Detection of two novel porcine herpesviruses with high similarity to gamma-herpesviruses. Journal of Virology 80: 971978 (1999).
Gerlier D., Varior-Krishan G., Devaux P. CD46-mediated measles virus entry: a first key to hostrange specificity. Trends in Microbiology 3: 338-345 (1995).
Gooding LR., Aquino L., Duerksen et al. The EIB 19,000 molecularweight protein of group C adenoviruses prevents tumor necrosis factor cytolysis of human cells but not of mouse cells. J. Virol 65: 3083-3094 (1991).
Harris D.L., Alexander T.J.L. Methods of disease control. In: Diseases of Swine (8th edition). B.E. Straw, S.D'Allaire, W.L. Mengeling, D.J.Taylor. (eds). Ames; lowa State University Press, pp. 1077-1110 (1999).
Heneine W., Tibell A., Switzer WM., Sandstrom P., Rosales GV., Matthews A., Korsgren O., Chapman LE., Folks T., Groth CG. No evidence of infection with porcine endogenous retrovirus in recipients of porcine islet-cell xenografts. Lancet 352: 695-699 (1998). Hollenberg SM., Sternglanz R., Cheng PF., Weintraub H. ldentification of a new family of tissue specific basic-loop-helix proteins with a twohybrid system. Mol Cell Biol 15: 3813-3822 (1995).
Bilaga 2 471
Horiuchi M., lshiguro N., Goto H., Shinagawa M. Characterization of the stage(s) in the virus replication cycle at which host-cell specificity of the feline parvovirus is regulated in canine cells. Virology 189: 600-608 (1992).
Lai MM. Genetic recombination in RNA viruses. Curr Top Microbiol Immunol 176: 21-32 (1992).
Le Tissier P., Stoye J. P., Takeuchi Y., Patience C. and Weiss R. A. Nature Scientific Correspondence 389, 681-682 (1997).
Le Tissier P., Stoye J., Takeuchi Y., Patience C., Weiss R.A. Two sets of humantropic pig retrovirus. Nature 389, 681-682 (1997).
Lieber MM., Sheer CJ., Beneveniste RE. and Todaro GJ. Biological and immunological properties of porcine type C viruses. Virology 66: 616-619 (1975).
Lisitsyn N., Lisitsyn N. and Wigler M. Cloning the difference between two complex genomes. Science 259: 946-951 (1993).
Lo K., Landau NR., Smale ST. A transcriptional regulator that interacts with a novel class of promoters for lymphocyte-specific genes. Mol Cell Biol 11: 5229-5243 (1991).
Martin U., Kiessig V., Blusch J. H., Haverlich A., von der Helm K., Herden T. and Steinhoff G. Expression of pig endogenous retrovirus by primary porcine endothelial cells and infection of human cells. The Lancet 352: 692-694 (1998).
Meng X-J., Halibur P.G., Shapiro M.S., et al. Genetic and experimental evidence for cross-species infection by swine hepatitis E virus. J. Virol. 72: 9714-9721 (1998).
Moennig V., Frank H., Hunsmann G., Ohms P., Schwarz H., Schäfer W. and Strandström H. C-type particles produced by a permanent cell line from a leukemic pig.II physical, chemical and serological characterization of the particles. Virology 57:179-188 (1974).
Montgomery R., Warner MS., Lum BJ., Spear PG. Herpes simplex virus-l entry into cells mediated by a novel member of the TNF/NGF receptor family. Cell/87:427-436(1996).
472 Bilaga 2 SOU 1999:120
Morrison MD., Onions DE., Nicolson L. Complete DNA sequence of canine adenovirus type 1. J. Gen. Virol. 78: 873-878 (1997).
Nagai Y. Protease-dependant virus tropism and pathogenicity. Trends in Microbiology 3: 81-87 (1993).
Patience C., Takeuchi Y., Weiss RA. lnfection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature Medicine 3: 282-286 (1997).
"Nuffield Council on Bioethics report on Animal to Human Transplants the Ethics of Xenotransplantation." (ISBNO 9522701) Nuffield Council on Bioethics (1996).
Onions DE. 1995 written evidence to the "Nuffield Council on Bioethics report on Animal to Human Transplants the Ethics of Xenotransplantation." (ISBNO 9522701) Nuffield Council on Bioethics (1996).
Onions DE. Viruses as the aetiological agents of leukaemia and lymphoma. In Haematological Oncology, Cambridge Medical Reviews Vol 3. Eds: Burnett A, Armitage J, Newland A and Keating A. pp 35-71 Cambridge University Press (1994)
Onions D., Hart D., Mahoney C., Galbraith D., Smith K. Endogenous retroviruses and the safety of porcine xenotransplantation.Trends Microbiol 11: 430-1 (1998).
Q-One Biotech Ltd and lmutran Ltd. International patent application WO 97/140167. (1997).
Philbey A.W., Kirklan, P.D., Ross A.D. et al. An apparently new virus (family paramyxoviridae) infectious for pigs, humans, and fruit bats. Emerg. lnfect. Dis. 4:269-271 (1998).
Soneoka Y., Cannon P. M., Ramsdale E.E., Griffiths J.C., Romano G., Kingsman S. M. and Kingsman A.J. Nucleic Acids Res. 23, 628-633 (1995)
Stewart M., Warnock M., Wheeler A., McFarlane R., Onions D.E., Wilkie N.M. and Neil J.C. Nucieotide sequence of the env Glasgow-l evidence for the recombinational origin of FeLV-B viruses. Virology 154:121-134 (1986).
Bilaga 2 473
Stoye PS. and Coffin JM. The dangers of xenotransplantation Nature Medicine 1: 100 (1995).
Strandström H., Veijalainene P., Moennig V., Hunsmann G., Schwarz H. and Schäfer W. C-type particles produced from a permanent cell line from a leukemic pig. I origin and properties of the host cells and some evidence for the occurrence of C-type particles. Virology 57: 175-178 (1974).
The General Hospital Corporation. International Patent Application WO 97/121836 (1997).
Takeuchi Y., Vile RG., Simpson G., O'Hara B., Collins MK., Weiss RA. Feline leukemia virus subgroup B uses the same cell surface receptor as gibbon ape leukemia virus. J Virol 66: 1219-1222 (1992).
Takeuchi Y., Patience C., Magre S., Weiss R.A., Banerjeee. P.T., Le Tissier P. and Stoye J.P. Host range and interference studies of three classes of pig endogenous retrovirus. J. Virol. 72: 9986-9991 (1999).
Todaro GJ., Benveniste RE., Lieber MM. and Sherr CJ. Characterization of a type C virus released from the porcine cell line PK(15). Virology 58: 65-74 (1974).
Vasudevacharya J., Compans RW., The NS and capsid genes determine the host range of porcine parvovirus . Virology 187: 515-524 (1992).
Ward,. T., Pipkin,. P.A., Clarkson,. N.A., et al. Decay-accelerating factor CD55 is identified as the receptor for echovirus 7 using CELICS, a rapid immuno-focal cloning method. EMBO J. 13:5070-5074 (1994).
Webster RG., Kawaoka Y., Bean Jr, WJ. Molecular changes in A/chicken/Pennsylvania/83 (H5N2) influenza virus associated with the acquisition of virulence. Virology 149: 165-173 (1986).
Wilson C.A., Wong S., Muller J., et al. Type C retrovirus released from porcine primary peripheral blood mononuclear cells infects human cells. J. Virol. 72: 3082-3087 (1998).
Woods WA., Papas TS., Hirumi H. and Chirigos MA. J. Virol. 12:1184-1186 (1973).
Bilaga 3 475
Scientific Progress and Public Safety: Xenotransplantation Clinical Trials in the USA
Louisa Chapman, MD, MSPH
Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
Report for March 1999 consultation
with the Swedish Committee on Xenotransplantation
Background
In September 1996, the first statement of proposed US policy on xenotransplantation was published for public comment. The US Public Health Service (PHS) Draft Guideline on Infectious Disease Issues in
Xenotransplantation, was developed jointly by four PHS agencies of the
Department of Health and Human Services (DHHS), which is the US Government’s principal agency for protecting the health of all Americans. The four PHS agencies include the Centers for Disease Control and Prevention [CDC], the emergency response / preventive medicine agency; the Food and Drug Administration [FDA], the regulatory agency for food, drugs and medical devices; the National Institutes of Health [NIH], the biomedical research agency; and the Health Resources and Services Administration [HRSA], the agency responsible for health care programs and health professions work force. In January 1997, the Office of the Secretary of the Department of Health and Human Services (DHHS) organized an Interagency Working Group on Xenotransplantation. The Working Group is chaired by the Deputy Assistant Secretary for Science Policy, DHHS and has representatives from CDC, NIH, FDA, HRSA, and the Office of General Counsel, DHHS. This Working Group is charged with recommending to the Secretary an integrated public policy on xenotransplantation, and is responsible for developing a revised DHHS Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation, anticipated to be published in 1999.
476 Bilaga SOU 1999:120
Evolving public policy in the US includes a number of safeguards intended to maximize the safety of the public as xenotransplantation moves from laboratory research into clinical trials.
Guidance Documents
The draft PHS Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation, published in the Federal Register in September 1996, and the revised Guideline, anticipated to be published in 1999, discuss general principles for the prevention and control of infectious diseases that may be associated with xenotransplantation, and provides guidance to sponsors of xenotransplantation clinical trials about the development and implementation of clinical protocols.
Regulatory Framework
All xenotransplantation clinical trials conducted within the United States are subject to regulation by the FDA. FDA regulations specify that any protocol that does not adequately address the safety issues and risks posed by the xenograft is subject to clinical hold (meaning that the trial can not proceed). For example, in response to research findings reported in 1997 by Dr. Patience and colleagues and Dr. LeTissier and colleagues in the United Kingdom, and by Dr. Wilson and colleagues at the FDA in the United States, the FDA placed all porcine xenotransplantation clinical trials on hold on October 16, 1997, pending development by sponsors of sensitive and specific assays for 1) detection of infectious porcine endogenous retrovirus (PERV) in porcine xenografts, 2) posttransplant surveillance for PERV infections in porcine xenograft recipients, as well as the development of informed consent documents that explain the potential clinical implications of the capacity of PERV to infect human cells in vitro. This hold is lifted on a protocol-byprotocol basis as individual sponsors meet these requirements.
In addition to regulatory oversight provided by the FDA, the US Department of Agriculture (USDA) also has a regulatory role vis-à-vis xenotransplantation: it regulates the importation of all animals and animal-origin materials that could represent a disease risk to US livestock, as well as the interstate transport of animals or animal-origin materials within the US. The CDC, Division of Quarantine, regulates the importation of certain animals, including nonhuman primates, because of their potential to cause serious outbreaks of communicable disease in humans.
Bilaga 3 477
Advisory Committees
Formal advisory committees provide a mechanism whereby the U.S. government can seek advice on policy development from nongovernment experts. The Secretary’s Advisory Committee on Xenotransplantation (SACX) is being developed by DHHS to address challenges raised by the potential impact of xenotransplantation on society as a whole. As currently envisioned, the SACX will consider the full range of issues raised by xenotransplantation, including ongoing and proposed protocols, and make recommendations to the Secretary on policy and procedures. The SACX will also provide a forum for public discussion of scientific, medical, public health, ethical, legal and social issues. The PHS recognizes that substantial concerns exist within both scientific and lay communities that nonhuman primate xenografts may be associated with a greater risk of introducing xenogeneic infections. Existing scientific data is inadequate to clearly address this concern. The SACX would provide a forum in which, for example, issues raised by the use of nonhuman primate xenografts could be addressed and recommendations developed on whether and under what conditions the use of nonhuman primate xenografts would be appropriate in the United States.
Another advisory mechanism for xenotransplantation is the Xenotransplantation Subcommittee of the Biologic Modifier Advisory Committee which was specifically established to provide guidance to FDA on xenotransplantation policy. CDC has utilized the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee as a source of expert guidance.
Public Safeguards
A pilot Xenotransplantation Database is under development by the PHS. It is envisioned that this pilot will be expanded into a National Database to collect data from all clinical centers conducting trials in xenotransplantation and all animal facilities providing animals or xenografts for clinical use. Such a database would increase the capability to recognize rare events that may represent consequences of xenogeneic infections, and to link, on a national level, these events to exposures.
Sponsors of xenotransplantation clinical trials are also required to archive biologic specimens from the source animals, xenograft products, and xenograft recipients for 50 years. These specimens are to be reserved for testing should it become necessary to conduct CDC-directed
478 Bilaga SOU 1999:120
PHS investigations of xenotransplantation associated adverse events. As such, they represent a prudent safeguard, facilitating effective emergency response to public health threats that may be triggered by a xenotransplant. The option of developing a central publicly funded PHS biologic specimen archive is under consideration.
Citizens’ Right to Information
Federal law protects the right of citizen’s to access information about developing policy. The first amendment to the US Constitution guarantees the right of citizens to petition the government for redress of grievances. The DHHS is currently reviewing a petition on xenotransplantation policy received from a group of concerned citizens. The ability of citizens to influence policy development is further protected by the 1966 Freedom of Information Act, which guarantees citizens access to government documents, and the 1976 Government in Sunshine Act, which prohibits the government from working in secrecy.
The PHS Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation
The Revised PHS Guideline emphasizes the importance of the protocol development and review process, the informed consent and education processes, and development of adequate protocols for pre-transplant screening and post-transplant surveillance for infectious diseases.
Protocol Development and Review
The xenotransplantation team should include (1) infectious disease physician(s) with expertise in zoonoses, transplantation, and epidemiology; (2) veterinarian(s) with expertise in infectious diseases of the source animal; (3) specialist(s) in hospital epidemiology and infection control; and (4) experts in research and diagnostic microbiology laboratory methodologies as active participants.
Clinical xenotransplantation centers should have expertise with comparable allotransplantation procedures, utilize accredited virology and microbiology laboratories, and have the capability to identify human and animal infections agents using in vitro and in vivo methodologies (on site or through collaborations).
Bilaga 3 479
Investigators must submit an Investigational New Drug (IND) application for FDA review and authorization before proceeding with xenotransplantation clinical trials. Responsibilities for the design and conduct of xenotransplantation clinical trials rests with the sponsor of the FDA IND. Clearly defined methodologies for pre-transplant screening for known infectious agents and post-transplant surveillance for xenogeneic infections are essential parts of clinical xenotransplant trials.
Xenotransplantation clinical protocols will also be subject to review by the SACX. The protocol also must be approved by appropriate local review bodies (Institutional Review Boards, Institutional Animal Care and Use Committees, and the Institutional Biosafety Committees).
The informed consent and education processes
The need for xenograft recipients to comply with long-term or life-long surveillance, the importance of an autopsy upon death, and the long term need for access by the appropriate public health agencies to the recipient’s medical records, regardless of the outcome of the clinical trial or the status of the graft, should be emphasized.
The patient should be informed of the uncertainty regarding the risk of infection to both the recipient and the recipient’s close contacts. Close contacts are defined as household members and others with whom the recipient participates in activities that could result in exchanges of body fluids. The sponsor should ensure that counseling regarding behavior modification and other issues associated with risk of infection is provided to the patient and made available to the patient’s close contacts prior to and at the time of consent, and that such counseling should be continually available thereafter. Xenograft recipients should refrain from donation of body fluids and other parts for use in humans. Extension of this prohibition to include similar donations by close contacts of xenograft recipients is under consideration.
480 Bilaga SOU 1999:120
Pre-transplantation Screening for Infectious Diseases
Animal Procurement Sources
Source animal facilities should meet the requirements for accreditation by the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International (AAALAC International). Operating practices should be consistent with the National Research Council’s Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (1996), the Animal Welfare Regulations as amended in 1985, and the PHS Policy on the Humane Care and Use of Laboratory Animals.
Source animals for xenotransplantation should be procured from facilities that have: (1) closed herd or colony of stock raised in barrier facilities (optimally caesarian derived); and (2) adequate surveillance programs for infectious agents. The feed components, including antibiotics or other additives, should be documented for a minimum of one generation prior to the source animal. The absence of mammalian materials other than pasteurized milk products, including recycled or rendered materials, should be specifically documented.
Imported animals or the first generation of offspring of imported animals should not be used unless the animals belong to a species or strain not available in the US. Imported animals must be documented to meet all standards for breeding and maintenance required for domestic animals. All animals introduced into the source colony other than by birth should go meet the standards for animals raised within the facility, and also go through a well defined quarantine and testing period.
The source animal facility, production process and records are subject to inspection by the FDA and the USDA.
Source Animal Screening and Qualification: Herd Surveillance
Programs for screening and detection of known infectious agents in the herd or colony, the individual source animal, and the xenograft should be developed by the sponsor in consultation with appropriate experts including oversight and regulatory bodies. As part of the surveillance program, routine serum samples obtained from randomly selected representative animals should be tested for indicators of infectious agents relevant to the species and epidemiologic exposures. All incidents that may affect herd or colony health should be recorded (e.g., breaks in the environmental barriers of the secured facility, disease outbreaks, or sudden animal deaths). Infection in one animal in the herd justifies a larger clinical and epidemiologic evaluation of the rest of the herd or colony. Assays used for screening and detection of infectious agents
Bilaga 3 481
should have well defined and documented sensitivity, specificity, and reproducibility in the setting in which they are employed.
If xenografts are procured without euthanatizing the source animal, the animal's health should be monitored for life. When source animals die, a complete necropsy should follow, regardless of the time elapsed between graft procurement and death.
Individual animal screening and xenograft procurement
In general, individual source animals should be quarantined for 3 weeks prior to xenograft procurement. During quarantine, individual source animals should be screened for infectious agents relevant to the particular intended clinical use of the planned xenograft. The screening program should be guided by the surveillance and health history of the herd or colony.
Microbiological isolation of a source animal or xenograft during transit is critically important. Transported source animals should be quarantined for a minimum period of three weeks after transportation, and appropriate screening should be performed during the quarantine.
All xenografts intended for clinical use should be as free of infectious agents as possible. Procurement and processing of cells, tissues and organs should be performed using aseptic conditions in designated facilities which are subject to inspection by the FDA.
Post-transplantation Surveillance for Infectious Diseases
Recipients should be routinely evaluated for adverse clinical events potentially associated with xenogeneic infections throughout their lifetime.
Diagnostic assays and methodologies for surveillance of known infectious agents from the source animal must be available prior to initiation of the clinical trial. The sensitivity, specificity, and reproducibility of these testing methods should be documented under conditions simulating those employed in the xenotransplant procedure. Laboratory surveillance should be conducted for evidence of recipient infection with xenotropic endogenous retroviruses, as well as any other infectious agent known or suspected to be present in the xenograft. When the infectious agents of concern have similar human counterparts, (e.g., simian cytomegalovirus), assays to distinguish between the two should be used in the post-transplantation laboratory surveillance.
482 Bilaga SOU 1999:120
Hospital infection control practices
The appropriateness of infection control measures should be considered at the time of transplant and reevaluated during each re-admission. Archiving of acute and convalescent sera obtained in association with acute unexplained illnesses should be performed when appropriate as judged by the infectious disease physician and/or the hospital epidemiologist.
Biosafety level 2 (BSL-2) standard and special practices, containment equipment and facilities should be used for activities involving clinical specimens from xenograft recipients. Particular attention should be given to sharps management and bioaerosol containment. BSL-3 standard and special practices and containment equipment can be employed in a BSL-2 facility when propagating an unidentified infectious agent isolated from a xenograft recipient.
The sponsor should work with the Occupational Health Service and the Infection Control Program in each clinical center to ensure that a comprehensive occupational health services program is developed to educate workers regarding the risks associated with xenotransplantation and to monitor for nosocomial exposures and possible xenogeneic infections in workers. The sponsor should develop protocols for the collection and archiving of sera collected from potentially exposed health care workers prior to exposure to xenografts or recipients to serve as a baseline specimen for comparing sera collected following nosocomial exposures. These sera and information should be maintained for at least 50 years from the time of the xenotransplant despite any change in employment of the health care workers or discontinuation of xenotransplantation procedures at that center.
Record keeping and biologic specimen archives
Systematically archived source animal biologic samples and record keeping that allows rapid and accurate linking of xenograft recipients to the individual source animal records and archived biologic specimens are essential for public health investigation and containment of emergent xenogeneic infections.
The sponsor should maintain a cross-referenced system that links the relevant records of the xenograft recipient, xenograft product, source animal(s), animal procurement center, and significant nosocomial exposures, including documentation of the relevant infectious disease screening and surveillance. The sponsor should maintain these record systems for 50 years beyond the date of transplant.
Bilaga 3 483
Aliquots of serum samples collected at animal facilities during routine surveillance and specific disease investigations should be archived and made available for PHS investigations if needed. Source animal biologic specimens designated for PHS use should be archived at the time of graft procurement. Biological specimens obtained from the xenotransplant recipients and designated for public health investigations should also be archived. In the event of death of the recipient, snapfrozen samples stored at -70oC, paraffin embedded tissue, and tissue suitable for electron microscopy should be collected at autopsy from the xenograft and all major organs relevant to either the transplant or the clinical syndrome resulting in death, and archived. All archived specimens should be maintained for 50 years.
The material submitted for SACX and FDA review should justify the types and quantities of biologic specimens taken for storage.
Bilaga 4 485
Kommitténs undersökning
Transplantation från djur till människa inställning hos allmänhet respektive svårt njursjuka patienter
Inledning
En konsekvens av de goda resultaten vid organtransplantation är att allt fler patienter önskar komma ifråga för transplantation. Minskat antal trafikolyckor och förbättrad intensivvård leder till att färre människor avlider under sådana omständigheter att organ kan tas tillvara för transplantationsändamål. Detta innebär att efterfrågan har blivit större än tillgången. Bristen på organ leder till att patienter som saknar alternativ livsuppehållande behandling för sin sjukdom dvs. hjärt-, lung- och leversjuka patienter, avlider i väntan på transplantation. För njursjuka existerar en alternativ behandling i form av dialys, men det är stor skillnad i livskvalitet mellan att vara dialyspatient respektive njurtransplanterad. Beträffande transplantation av vävnad och celler finns en potential för behandling som skulle göra efterfrågan mångfalt större än tillgången.
En framtida teoretisk möjlighet att öka tillgången på organ, vävnad och celler (levande biologiskt material) är transplantation från djur, s.k. xenotransplantation. De senaste åren har man utrett denna verksamhet i olika länder t.ex. i USA (1), England (2, 14), Nederländerna (3) och Spanien (4). I dessa utredningar har man kommit fram till att det återstår etiska, medicinska, djurskyddsmässiga och juridiska frågor att lösa. De medicinska svårigheterna gäller t.ex. möjligheten att bemästra avstötning och risken att överföra smitta från djur till människa. Det förutsätts emellertid att resultat och risker är acceptabla, när och om kliniska försök genomförs och i förlängningen etablerad klinisk xenotransplantationsverksamhet blir aktuell. I en sådan situation uppstår frågan om hur man efter de inledande kliniska försöken skall fördela transplantat från djur respektive människa (allotransplantation). I valet mellan behandling med xeno- eller allotransplantation kan man tänka sig att väntetiden är en viktig faktor för patienten.
486 Bilaga 4 SOU 1999:120
Ett antal attitydundersökningar inom detta område har utförts i andra länder med varierande resultat (5-19). I Sverige har Sanner genomfört en enkät 1996 angående attityder till organdonation och transplantation (20, 21), där det ingår en fråga angående inställning till att ta emot organ från djur. Ytterligare undersökningar har redovisats av Lundin och Tibell (22) och Lundin (23). Även om de medicinska problemen bemästras och vi har ett fungerande regelverk som möjliggör xenotransplantation, så är det till föga hjälp om patienterna inte kan acceptera tanken att genomgå transplantation från djur.
Enligt kommittédirektiven 1977:44 skall utredningen "därför skaffa sig kännedom om vilka attityder människor kan tänkas ha till överföring av organ [vävnad och celler] från djur till människa och hur enskilda individer som transplanterats med organ [vävnad och celler] från djur kan tänkas reagera".
På utredningens uppdrag har Marie Omnell Persson utfört föreliggande undersökning. Uppdraget har genomförts i samarbete med Nils H Persson och Göran Hermerén samt Jonas Ranstam, universitetslektor i folkhälsovetenskap med inriktning mot epidemiologiska metoder vid Malmö högskola.
Syfte
Syftet med undersökningen är att utröna den allmänna inställningen till överföring av levande biologiskt material från djur för transplantation till människa samt att pröva om inställningen skiljer sig mellan allmänheten och patienter med svår njursjukdom.
För att kunna dra generella slutsatser, undersöktes inställningen hos ett slumpmässigt urval av allmänheten. Människor i allmänhet kan dock ha svårt att sätta sig in i hur det är att vara kroniskt sjuk och behöva livsuppehållande behandling och därmed svårt att ta ställning till en framtida hypotetisk situation, som innebär transplantation av organ eller vävnad från djur. Tanken på att ha djurorgan i sin kropp kan verka främmande för många människor. Patienter med svår njursjukdom och som väntar på njurtransplantation, är en i detta sammanhang homogen grupp, som dels har erfarenhet av en livshotande sjukdom med behov av livsuppehållande behandling, dels befinner sig i situationen att de väntar på organ för transplantation. Man kan förvänta sig att de har en insikt och erfarenhet som gör det lättare för dem att tänka sig in i situationen att ta emot organ eller vävnader från djur. Därför har vi också vänt oss till denna patientgrupp.
De tillfrågades allmänna inställning till överföring av levande biologiskt material från djur samt förhållandet mellan inställning och kön,
Bilaga 4 487
ålder och utbildning har kartlagts. En annan aspekt som undersökts är hur inställningen till transplantation från djur påverkas vid större osäkerhet om resultat och smittrisker än vid transplantation från människa, och om det är någon skillnad avseende inställning till att ta emot vävnad och celler jämfört med hela organ från djur.
Två särskilda hypoteser testades:
1) Patienter med en livshotande sjukdom är i högre utsträckning än allmänheten positivt inställda till att ta emot levande biologiskt material från djur.
För att testa denna hypotes har vi valt att undersöka patienter, som väntar på njurtransplantation (väntelistegruppen) och jämföra med ett slumpmässigt urval ur allmänheten.
2) Andelen positivt inställda till att ta emot levande biologiskt material från djur är större om något acceptabelt behandlingsalternativ saknas vid en livshotande sjukdom.
Denna hypotes testades med hjälp av frågornas konstruktion.
Den andra hypotesen grundar sig på tanken att en negativ inställning till transplantation med levande biologiskt material från djur modifieras, om det inte finns ett effektivt behandlingsalternativ.
"Inställning" i detta sammanhang avser hur de tillfrågade tar ställning i ett antal hypotetiska situationer.
Material och metod
Frågornas konstruktion och innehåll
Undersökningen genomfördes med en skriftlig enkät. Vi valde enkäten som undersökningsmetod eftersom vi ville nå ut till en stor undersökningsgrupp. De svarande har också större möjlighet att tänka efter än vid t.ex. en telefonintervju. Det som efterfrågas är den nuvarande inställningen, dvs. hur man nu tror att man skulle handla, i en viss framtida situation.
Ambitionen var att skapa en enkät med relativt få frågor, som kunde ge underlag dels för kartläggning av en allmän inställning, dels för acceptans eller förkastande av de särskilda hypoteserna. Frågorna berörde bakgrund samt inställning till transplantation med organ från människa respektive biologiskt material från djur. Vi avstod medvetet från frågan om religionstillhörighet. Daar konstaterar 1994 (24) att man
488 Bilaga 4 SOU 1999:120
i de tre stora religionerna judendom, kristendom och islam accepterar tanken på transplantation från djur till människa under vissa förutsättningar. Det är beskrivet i den s.k. Nuffield-rapporten (14) att man också i flera andra religioner accepterar xenotransplantation om människans liv är hotat. Frågan om kronisk sjukdom hos allmänheten var med för att se om här fanns en undergrupp som svarade på likartat sätt som väntelistegruppen.
Vid formulering av frågorna var målsättningen att beskriva realistiska förhållanden för att möjliggöra för den svarande att tänka sig in i situationen. Vid en mera direkt fråga är det annars risk för att man skulle få ett icke genomtänkt svar. De olika frågorna inleddes därför med scenarion med korta beskrivningar av t.ex. en dialyssituation, omständigheterna kring transplantation från människa respektive från djur samt en kort förklaring av diabetes och Parkinsons sjukdom. Enkäten innehöll 22 frågor till allmänheten (bilaga 5) och 23 till väntelistegruppen (bilaga 6). Frågeformuläret skiljer sig åt avseende fem frågor med tanke på de två olika gruppernas situation (och förväntade bakgrundskunskaper).
De svarsalternativ som gavs till frågorna var oftast följande: "mycket negativ", "ganska negativ", "osäker", "ganska positiv" och "mycket positiv". I slutet på enkäten fanns utrymme för egna kommentarer.
Urval och genomförande
Xenotransplantation är en fråga av intresse för samhället och allmänheten är därför en naturlig undersökningsgrupp. Allmänhetens inställning bildar ett slags "relief" till vad patienterna har för inställning med tanke på den erfarenhet som allmänheten saknar och patienterna har. De svårt njursjuka patienterna valdes p.g.a. deras erfarenhet av en kronisk sjukdom och av hur det är att vänta på transplantation samt deras behov av livsuppehållande behandling. Genom att välja njursjuka fick vi en större grupp än om man skulle valt hjärt- och leversjuka på transplantationsväntelista. Dessutom är de njursjuka i en sådan situation att man, om xenotransplantation i framtiden blir en realitet, skulle ha större möjligheter att diskutera med dem kring detta alternativ. De som är hjärt- och leversjuka på ett sådant sätt att de behöver bli transplanterade, är ofta mera akut sjuka och saknar alternativ behandling. Det är inte säkert att man kan föra samma grundläggande diskussion med dessa patienter.
Allmänheten representeras av ett slumpmässigt urval ur befolkningen mellan 18 och 75 år, sammanlagt 1 000 personer. Uppgifter erhölls från Befolkningsregistret. Patienter med livshotande sjukdomar representeras av 462 patienter som väntade på njurtransplantation vid
Bilaga 4 489
transplantationsenheterna i Göteborg, Stockholm, Uppsala eller Malmö den nionde april 1998 (väntelistegruppen). Två personer under 18 år är exkluderade. Väntelistan lämnades ut från respektive enhet och adresserna erhölls från Befolkningsregistret. Undersökningen genomfördes med full anonymitet.
En första provenkät besvarades av doktorander vid Enheten för medicinsk etik vid Lunds universitet. Nästa provversion av enkäten delades, efter tillstånd av etisk kommitté, ut till sex njurtransplanterade patienter samt 21 personer av allmänheten. Efter en revidering av enkäten behandlades projektet i sin helhet av den regionala forskningsetiska kommittén. Efter ytterligare omarbetning av enkäten godkändes ansökan den sjunde april 1998. Enkäten skickades per post 1998-04-22, till respektive undersökningsgrupp. Enkäten åtföljdes av ett brev som innehöll en förklaring till varför undersökningen utfördes, kort information om xenotransplantation (bilaga 7, 8) och ett frankerat svarskuvert. I följebrevet påpekades att endast de som förstod svenska språket tillräckligt väl skulle besvara enkäten. En påminnelse skickades ut till samtliga efter fem veckor med ett följebrev (bilaga 9, 10), enkät och svarskuvert.
Besvarandet skedde anonymt. Motivet för anonymitet framför konfidentialitet var att de svarande skulle känna sig helt fria att svara utan rädsla för någon form av registrering vid något tillfälle under studien. Detta ansåg vi vara viktigt speciellt för dem som tillhörde väntelistegruppen. Det var även ett sätt att undvika att man svarade som man trodde att undersökaren ville. Den totala anonymiteten innebar att påminnelse måste skickas till alla, något som påpekades särskilt, både i den första och andra försändelsen. Trots det, var det ett litet antal personer som inte förstod varför de fått påminnelse, och fem personer skickade in enkäten en andra gång. Dessa enkäter exkluderades.
Bearbetning och analys
Inmatning av samtliga data utfördes av en och samma person i databashanteraren MS Access. Efter varje enskild enkätinmatning skedde en kontroll från skärm till enkät. Bearbetning har skett i statistikprogrammet SPSS. Materialet har bl.a. sammanställts i frekvens- och korstabeller. I en del av tabellerna (avseende relationen mellan inställningen till xenotransplantation och kön, respektive inställning och erfarenhet av kronisk sjukdom samt analys av allmänhetens svar före och efter påminnelse) har "mycket positiv" och "ganska positiv" slagits samman till positiv och motsvarande sammanslagning har skett vid redovisning av "mycket negativ" och "ganska negativ". P-värdesberäk-
490 Bilaga 4 SOU 1999:120
ningarna baseras på den ursprungliga svarsfördelningen. Signifikanstesterna avseende ålder och utbildning baseras på den sammanslagna svarsfördelningen.
I tabellerna anges det partiella bortfallet (uteblivna svar), men procentsatser beräknas dock enbart på antalet avgivna svar. Avrundning medför att den sammanlagda svarsprocenten i tabellerna inte alltid uppgår till exakt 100 %.
Vid de jämförelser som gjorts avseende väntelistegruppens och allmänhetens inställning har signifikansberäkningarna utförts med Mann-Whitney test. Vid jämförelser av olika attityder hos samma individer har Wilcoxon test använts. Relationen mellan inställningen till xenotransplantation och utbildning respektive ålder har utvärderats med Spearmans rangkorrelationskoefficient. Dessa tester valdes för att de är robusta. Relationen mellan egen organdonation och utbildning respektive ålder har utvärderats med
χ2test (chi2). Detta test har också använts för
utvärdering av relationen mellan inställningen till xenotransplantation och utbildning respektive ålder.
χ2testet användes för att möjliggöra
jämförelser med tidigare utförda undersökningar.
Resultat
Svarsfrekvens och bortfall
Väntelistegruppen
En person angav att han inte förstod språket tillräckligt väl för att besvara enkäten och en person hade avlidit varför vi fortsättningsvis utgår från 460 patienter.
De totala antalet på väntelistan utgjordes av 460 patienter varav 287 (62 %) män och 173 (38 %) kvinnor. Två enkäter nådde aldrig adressaterna. Vid första utskicket erhölls 325 enkäter och efter det andra ytterligare 79. Av de totalt 404 enkäterna var sex inte ifyllda. Resultatet av 398 (87 %) bearbetningsbara enkäter redovisas. Könssammansättningen bland de svarande var 259 (65 %) män och 139 (35 %) kvinnor. Bortfallet i väntelistegruppen utgörs av totalt 62 (13 %) varav 28 (45 %) män och 34 (55 %) kvinnor. Bortfallet är således litet men något snedfördelat såtillvida att andelen kvinnor är förhållandevis hög.
Det partiella bortfallet på enkäten i väntelistegruppen varierar mellan 1 och 15 på 18 frågor, 22 på en fråga samt uppgår till 40 respektive 43 på två frågor.
Bilaga 4 491
Allmänheten
Sju enkäter nådde aldrig adressaterna. Vid första utskicket erhölls 497 enkäter och efter det andra ytterligare 144 enkäter. Av de totalt 641 enkäterna var 45 inte ifyllda. Resultatet av 596 (60 %) bearbetningsbara enkäter redovisas.
Bland de svarande var 294 (49 %) män och 302 (51 %) kvinnor, vilket speglar könsfördelningen i riket för de studerade grupperna. Bortfallet bland allmänheten utgörs av totalt 404 (40 %), och är således jämnt fördelat bland kvinnor och män.
Bland allmänheten är det partiella bortfallet mellan 3 och 13 på 18 frågor samt 58 respektive 65 på två frågor. De två frågorna med störst bortfall i båda grupperna är de frågor, som vi i efterhand exkluderat.
Bakgrundsförhållanden hos svarandegruppen
Ålder
Medelåldern i väntelistegruppen liksom hos de potentiella svarande är 50 år. Bland allmänheten är medelåldern 45, vilket är helt i nivå med medelåldern i motsvarande åldersgrupp i riket (44). Åldersklassen mellan 50 och 54 har störst antal personer i båda grupperna (84 i väntelistegruppen och 75 hos allmänheten). Åldersfördelningen i fem-årsklasser framgår av tabell 1 (väntelistegruppen) och tabell 2 (allmänheten) i bilaga 11.
Utbildning
Utbildningsnivån skiljer sig så att väntelistegruppen i högre utsträckning enbart har grundskoleutbildning eller liknande, medan bland allmänheten fler har gymnasie- eller högskoleutbildning, tabell 1.
492 Bilaga 4 SOU 1999:120
Tabell 1) Vilken av nedanstående utbildningar motsvarar bäst Din
högsta utbildning?
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Folk-, grund- och realskola
196 50 193 33
Gymnasieskola eller motsvarande
139 35 249 42
Högskola eller universitet
61 15 150 25
Svar saknas 2 4
Totalt 398 100 596 100
Sjukdom
Nästan 60 % i väntelistegruppen har dialys på sjukhus, drygt en tredjedel har påsdialys och tre procent har hemdialys. Drygt 75 % är nöjda med sin behandling med tonvikt på ganska nöjda. De tillfrågade har väntat på njurtransplantation mellan 1 och 132 månader med en medianväntetid på fem månader. 22 personer avstår från att ange väntetiden.
14 % av de svarande bland allmänheten uppger att antingen de själva eller någon i familjen lider av svår kronisk sjukdom. Tre procent har svarat att de inte vet, fyra personer har inte besvarat frågan.
Inställning till donation av organ för transplantation från människa
Om inget annat sägs hänvisas i alla tabeller till frågornas nummer i allmänhetens frågeformulär.
Nästan samtliga i väntelistegruppen, 93 % ställer sig positiva till att donera egna organ för transplantation efter döden. Merparten är mycket positiva, tabell 2. Andelen positiva är störst i åldersgrupperna 30-59 och 60+, tabell 3. Vad beträffar relationen mellan utbildning och inställning till att donera egna organ så har de två utbildningsgrupperna bland väntelistepatienterna en likartad inställning, tabell 5.
Även allmänheten ställer sig positiv till att donera egna organ, om än i mindre utsträckning, 73 %, tabell 2. Andelen positiva är störst bland de yngre och bland medelålders, tabell 4. Spearmans rangkorrelationskoefficient visar också ett svagt samband såtillvida att äldre är mera negativa (r
s
=-0.097, p=0.018). De med högre utbildning har också störst andel positiva till donation av egna organ, tabell 5.
Bilaga 4 493
Tabell 2) Fråga 5.Vi utgår från att det vore möjligt att använda något av
Dina organ för transplantation efter Din död. Vilken är Din inställning till att donera Dina organ i en sådan situation?
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 5 1 34 6 Ganska negativ 0 0 27 5 Osäker 23 6 96 16 Ganska positiv 66 17 186 31 Mycket positiv 299 76 249 42 Svar saknas 5 4
Totalt 398 100 596 100
Tabell 3) Väntelistegruppens inställning till att donera egna organ i
relation till ålder.
Inställning väntelistegrupp 18-29 år 30-59 år 60 år +
n % n % n %
Negativ 2 13 3 1 0 0 Osäker 2 13 15 5 6 7 Positiv 12 75 276 94 77 93 Svar saknas 0 4 1
Totalt 16 100 298 100 84 100
p=0.001 (
χ2test)
Tabell 4) Allmänhetens inställning till att donera organ i relation till
ålder.
Inställning allmänhet 18-29 år 30-59 år 60 år+
n % n % n %
Negativ 9 7 32 9 20 16 Osäker 18 14 52 15 26 21 Positiv 99 79 256 75 80 64 Svar saknas 0 0 4
Totalt 126 100 340 100 130 100
p=0.048 ( χ2test)
494 Bilaga 4 SOU 1999:120
Tabell 5) Väntelistegruppens och allmänhetens inställning till att
donera egna organ i relation till utbildning.
Väntelistegrupp Allmänhet
Utbildning
Inställning
Lägre Högre Lägre Högre
n % n % n % n %
Negativ 1 1 4 2 28 15 33 8 Osäker 11 6 11 6 36 19 59 15 Positiv 181 94 183 92 127 67 306 77
Totalt 193 100 198 100 191 100 398 100
p=0.417 (Väntelistegrupp), p=0.016 (Allmänhet), (
χ2test)
Svar saknas från 7 personer i väntelistegruppen respektive bland allmänheten Lägre utbildning=folkskola, grundskola och realskola. Högre utbildning=gymnasieskola eller motsvarande, högskola och universitet.
Allmänhetens inställning till att ta emot organ från människa, är positiv i 86 % med tonvikt på mycket positiv, tabell 6. Frågan ställdes inte till väntelistegruppen, eftersom inklusionkriteriet var att de accepterat att stå på väntelista för njurtransplantation.
Tabell 6) Fråga 6. Tänk Dig in i att Du har en kronisk sjukdom och
skulle kunna bli botad genom transplantation. Vilken är Din inställning till att ta emot organ i en sådan situation?
Inställning Allmänhet
n %
Mycket negativ 12 2 Ganska negativ 14 2 Osäker 57 10 Ganska positiv 176 30 Mycket positiv 333 56 Svar saknas 4
Totalt 596 100
Inställningen till att anhörigas organ tillvaratas skiljer sig mellan grupperna. Väntelistegruppen är i över 80 % positiva med en övervikt för mycket positiva, medan allmänhetens inställning fördelar sig jämnare mellan mycket positiv och ganska positiv, sammanlagt 60 %, tabell 7.
Bilaga 4 495
Tabell 7) Fråga 7. Vilken är Din inställning till att organ tillvaratas vid
en anhörigs dödsfall? (Vi förutsätter att Du inte känner till Din anhöriges egen vilja angående organdonation).
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 3 1 32 5 Ganska negativ 1 0 32 5 Osäker 61 16 172 29 Ganska positiv 88 22 195 33 Mycket positiv 239 61 160 27 Svar saknas 6 5
Totalt 398 100 596 100
Inställning till transplantation med organ från djur, när alternativ behandling finns
I väntelistegruppen uppger 64 % att de hade läst om eller på annat sätt fått närmare information om transplantation av organ från djur till människa tidigare. Bland allmänheten anser sig 49 % ha fått information. Sex procent i vardera gruppen vet inte om de fått sådan information. Det partiella bortfallet är fyra respektive sju personer.
Under förutsättning att resultat och smittrisker är desamma som vid transplantation med njure från en människa är 66 % i väntelistegruppen positiva till transplantation med en njure från ett djur. Motsvarande siffra för allmänheten är 60 %. Tyngdpunkten i svaret ligger i väntelistegruppen på mycket positiv och för allmänheten på ganska positiv, se tabell 8. Skillnaderna mellan de båda grupperna är statistiskt säkerställda.
496 Bilaga 4 SOU 1999:120
Tabell 8) Fråga 11. Vilken är Din inställning till att få en njure från ett
djur med samma resultat och smittrisker som vid transplantation med njure från människa? Operationen kan planeras och genomföras inom 3 månader.
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 27 7 51 9 Ganska negativ 20 5 46 8 Osäker 89 22 142 24 Ganska positiv 114 29 211 36 Mycket positiv 147 37 143 24 Svar saknas 1 3
Totalt 398 100 596 100
p<0.001 (Mann-Whitney)
Om man vid transplantation med njure från djur konfronteras med en
större osäkerhet gällande resultat och smittrisker jämfört med njure
från människa föreligger inte längre någon påtaglig skillnad i inställning mellan väntelistegruppen och allmänheten. I båda grupperna ökar andelen negativa och osäkra medan andelen positiva sjunker till 16 % i båda grupperna, tabell 9.
Tabell 9) Fråga 12. Vilken är Din inställning till att få en njure från ett
djur, med större osäkerhet gällande resultat och smittrisker jämfört med njure från människa? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 105 27 127 22 Ganska negativ 74 19 134 23 Osäker 152 38 236 40 Ganska positiv 44 11 73 12 Mycket positiv 21 5 21 4 Svar saknas 2 5
Totalt 398 100 596 100
p<0.517 (Mann-Whitney)
Bilaga 4 497
Inställning till transplantation med organ från djur, när alternativ behandling saknas .
Inställningen till att få hjärta från djur med samma resultat och smittris-
ker som vid transplantation med hjärta från människa är positiv hos
majoriteten i båda grupperna. Andelen med positiv inställning är högre i väntelistegruppen (70 % mot 60 %), tabell 10.
Tabell 10) Fråga 15. Vilken är Din inställning till att få ett hjärta från
ett djur med samma resultat och smittrisker som vid transplantation med ett hjärta från människa? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 27 7 58 10 Ganska negativ 14 4 44 7 Osäker 78 20 135 23 Ganska positiv 132 34 191 32 Mycket positiv 140 36 163 28 Svar saknas 7 5
Totalt 398 100 596 100
p<0.001 (Mann-Whitney)
Inställningen till att få hjärta från djur men med större osäkerhet om
resultat och smittrisker liknar inställningen till njure, nämligen att ande-
len osäkra och negativa ökar i båda grupperna. Fortfarande är det ändå fler i väntelistegruppen än bland allmänheten som kan acceptera transplantation från djur (28 % mot 19 %), tabell 11.
498 Bilaga 4 SOU 1999:120
Tabell 11) fråga 16. Vilken är Din inställning till att få ett hjärta från ett
djur med större osäkerhet om resultat och smittrisker jämfört med hjärta från människa? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 63 16 123 21 Ganska negativ 68 18 122 21 Osäker 148 38 235 40 Ganska positiv 72 19 94 16 Mycket positiv 35 9 17 3 Svar saknas 12 5
Totalt 398 100 596 100
p=0.001 (Mann-Whitney)
När alternativet är att avlida inom ett år av sin hjärtsjukdom, är andelen positivt inställda till transplantation från djur också större i väntelistegruppen än bland allmänheten (73 % mot 61 %), tabell 12.
Tabell 12) fråga 18. Något organ från människa är inte tillgängligt.
Den enda behandling som finns att få är transplantation med ett hjärta från djur. Vilket av nedanstående alternativ skulle Du då föredra?
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Hjärta från djur 281 73 356 61 Acceptera att avlida
10 3 49 8
Vet ej 96 25 178 31 Svar saknas 11 13
Totalt 398 100 596 100
p=0.001 (Mann-Whitney)
Inställning till transplantation med vävnad och celler från djur samt forskning
Över 80 % i väntelistegruppen är positivt inställda till transplantation med celler från djur vid diabetes eller Parkinsons sjukdom. Samma inställning finns till hjärtklaff från djur. Tyngdpunkten i svaren ligger på mycket positiv. Av allmänheten är 73 %-77 % positiva med en något
Bilaga 4 499
jämnare fördelning mellan mycket och ganska positiv, tabell 13-15. Skillnaderna i inställning mellan allmänheten och väntelistegruppen är statistiskt säkerställda.
Tabell 13) Fråga 19. Om Du hade diabetes, och kunde bli botad med
celler från djur, vilken är Din inställning till en sådan åtgärd?
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 6 2 17 3 Ganska negativ 5 1 18 3 Osäker 51 13 110 19 Ganska positiv 127 33 203 35 Mycket positiv 198 51 238 41 Svar saknas 11 10
Totalt 398 100 596 100
p<0.001 (Mann-Whitney)
Tabell 14) Fråga 20. Om Du vore sjuk i Parkinsons sjukdom och kunde
bli förbättrad med celler från djur, vilken är Din inställning till en sådan åtgärd?
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 5 1 18 3 Ganska negativ 7 2 21 4 Osäker 58 15 122 21 Ganska positiv 129 33 185 32 Mycket positiv 188 47 240 41 Svar saknas 11 10
Totalt 398 100 596 100
p=0.001 (Mann-Whitney)
500 Bilaga 4 SOU 1999:120
Tabell 15) Fråga 21. Sedan länge har man använt hjärtklaffar från gris
för att ersätta sjuka hjärtklaffar hos människor. Om Du vore hjärtsjuk, och kunde bli botad med hjärtklaff från ett djur, vilken är Din inställning till en sådan åtgärd?
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 7 2 18 3 Ganska negativ 8 2 22 4 Osäker 49 13 92 16 Ganska positiv 119 31 194 33 Mycket positiv 206 53 260 44 Svar saknas 9 10
Totalt 398 100 596 100
p=0.003 (Mann-Whitney)
Ca 90 % i väntelistegruppen är positiva till fortsatt forskning kring xenotransplantation. Majoriteten av de svarande är mycket positiva. Allmänheten är i 80 % positiv, tabell 16.
Tabell 16) Fråga 22. Vilken är Din inställning till fortsatt forskning
inom detta område?
Inställning Väntelistegrupp Allmänhet
n % n %
Mycket negativ 4 1 23 4 Ganska negativ 7 2 16 3 Osäker 26 7 79 14 Ganska positiv 64 17 131 22 Mycket positiv 282 74 338 58 Svar saknas 15 9
Totalt 398 100 596 100
Förhållandet mellan inställning till xenotransplantation och kön, ålder och utbildning
Kön
Bland allmänheten är männen i högre utsträckning positivt inställda till xenotransplantation än kvinnorna. Skillnaden är kring tio procent eller högre vad gäller transplantation av organ och knappt tio procent vad gäller celler. Kvinnorna är i något högre utsträckning negativt inställda
Bilaga 4 501
men i synnerhet mera osäkra. I samtliga fall är skillnaderna statistiskt säkerställda, se tabell 3 i bilaga 11.
Även i väntelistegruppen tenderar männen genomgående att i högre utsträckning vara positivt inställda till xenotransplantation än kvinnorna. På tre av frågorna är skillnaden tio procent eller mer. Skillnaderna är statistiskt säkerställda på 0.01 nivå enbart på frågan om hjärttransplantation då mänskligt organ inte är tillgängligt, se tabell 4 i bilaga 11.
Ålder
Varken bland allmänheten eller i väntelistegruppen finns det något systematiskt eller starkt samband mellan ålder och inställning till xenotransplantation. Vid behov av hjärttransplantation, då alternativet med ett organ från människa saknas, är allmänheten något mera positiv vid stigande ålder (r
s
=0.158, p<0.001). Beträffande inställningen till
njure och hjärta med samma förutsättningar som från människa är allmänheten något mera negativ med stigande ålder (r
s
=-0.091, p=0.026
respektive r
s
=-0.154, p<0.001). Även väntelistegruppens inställning till
att få hjärta från djur under samma förutsättningar som från människa är något mera negativ med stigande ålder (r
s
=-0.128, p=0.011).
Förutom att göra beräkningarna med åldern som en kontinuerlig variabel, så har materialet delats in i tre åldersgrupper. Avseende inställningen till organ från djur är andelen positiva störst i den yngsta gruppen bland allmänheten gällande fem av frågorna, tabell 5 i bilaga 11. I väntelistegruppen förhåller det sig tvärtom så att de yngre är negativa i högre utsträckning. Medelålders (30-59) är positiva i högre utsträckning än övriga på flera frågor, tabell 6 i bilaga 11. Beträffande inställningen till celler och vävnad från djur är skillnaderna mellan åldersgrupperna i flera fall små både bland allmänheten och i väntelistegruppen.
Utbildning
Det finns inte heller något systematiskt eller starkt samband vare sig bland allmänheten eller i väntelistegruppen avseende inställning till xenotransplantation och utbildning. Vid behov av hjärttransplantation, då alternativet med ett organ från människa saknas, är allmänheten något mera negativ vid stigande utbildning (r
s
=-0.107, p=0.010). Däremot är
allmänheten något mera positiv vid stigande utbildning dels till att få hjärta under samma förutsättningar som från människa (r
s
=0.089,
p=0.031), dels till att få hjärtklaffar från djur (r
s
=0.101, p=0.014).
502 Bilaga 4 SOU 1999:120
Väntelistegruppen är något mera positiv med stigande utbildning till att få hjärta under samma förutsättningar som från människa, samt för transplantation av celler och vävnad. Rangkorrelationskoefficienten överstiger emellertid inte 0.176 för någon fråga. Vid behov av hjärttransplantation, då alternativet med ett organ från människa saknas, är väntelistegruppen något mera negativ vid stigande utbildning (r
s
=-0.104,
p=0.042). Detta gäller också frågan om att få njure från djur vid större osäkerhet om resultat och smittrisk än från människa (r
s
=-0.115,
p=0.022).
För att kunna jämföra med andra studier har vi också gjort en indelning i två utbildningsgrupper: en lägre omfattande grundskola/realskola och en högre fr.o.m. gymnasium. Både bland allmänheten och i väntelistegruppen är då de med högre utbildning i större utsträckning positivt inställda till transplantation med organ från djur, och bland dem som har lägre utbildning är andelen osäkra större, tabell 7 och 8 i bilaga 11. Vad gäller allmänhetens inställning till transplantation med celler och vävnad är dock skillnaderna mellan utbildningsgrupperna relativt små. Både för allmänheten och väntelistegruppen är skillnaderna mellan utbildningsgrupperna statistiskt säkerställda för enstaka frågor.
Första hypotesen
Vår första hypotes var att patienter med en livshotande sjukdom, är i högre utsträckning positivt inställda till att ta emot levande biologiskt material från djur än allmänheten. Denna hypotes bekräftas vad gäller patienter, som väntar på njurtransplantation jämfört med ett slumpmässigt urval ur allmänheten. Skillnaderna mellan andelen positiva i väntelistegruppen och bland allmänheten framgår av tabell 8-15. Den största skillnaden 12 % framkommer på frågan om man föredrar hjärta från djur, om organ från människa inte är tillgängligt. För väntelistegruppen ligger tyngdpunkten i de flesta fall på "mycket positiv" och för allmänheten ligger tyngdpunkten på "ganska positiv" gällande organ men på "mycket positiv" beträffande celler och vävnad. Skillnaderna mellan grupperna är statistiskt säkerställda för samtliga frågeställningar utom gällande njure vid större osäkerhet om resultat och smittrisk.
Allmänheten fick, som tidigare angivits svara på frågan "Lider Du eller någon i Din familj av svår kronisk sjukdom?" Syftet var att undersöka om denna del av allmänheten med erfarenhet av kronisk sjukdom skulle ha en inställning liknande väntelistegruppens. Någon statistiskt säkerställd skillnad fanns inte jämfört med övriga delen av allmänheten, (tabell 9 i bilaga 11).
Bilaga 4 503
Andra hypotesen
Den andra hypotesen var att andelen positivt inställda till att ta emot levande biologiskt material från djur är större om något acceptabelt behandlingsalternativ saknas vid en livshotande sjukdom. För att testa denna jämfördes svaren vid behov av hjärttransplantation med dem för njurtransplantation, där det finns en alternativ behandling i form av dialys.
Bland allmänheten är det ingen påtaglig skillnad avseende andelen positiva till xenotransplantation med hjärta jämfört med njure, tabell 17-18. I den mera utsatta situationen, då alternativet med transplantation med hjärta från människa helt saknas, är andelen positivt inställda endast någon procent högre. Man kan också notera att färre blir negativa och fler blir osäkra. Även om skillnaderna är relativt små, är de statistiskt säkerställda, tabell 19. Därmed ger undersökningen för den andra hypotesen, vad avser allmänheten, endast ett partiellt stöd.
För väntelistegruppen är förhållandena emellertid annorlunda, där det är fler som accepterar en xenotransplantation i en utsatt situation då möjlighet till transplantation med hjärta från människa saknas, tabell 22. I denna grupp är man också i högre utsträckning positivt inställd till hjärta än njure i en situation med större osäkerhet gällande resultat och smittrisker, tabell 21. Däremot är det ingen statistiskt säkerställd skillnad om man kan förvänta sig samma resultat som vid transplantation från människa, tabell 20. Utifrån dessa tre jämförelser får andelen positivt inställda betraktas som större om något acceptabelt behandlingsalternativ saknas vid en livshotande sjukdom (hjärta mot njure). Därmed bekräftas den andra hypotesen för väntelistegruppen.
504 Bilaga 4 SOU 1999:120
Tabell 17) Allmänhetens inställning till att ta emot njure respektive
hjärta från djur med samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa.
Inställning allmänhet
Njure
samma risk
Hjärta
samma risk
n % n %
Mycket negativ 51 9 58 10 Ganska negativ 46 8 44 7 Osäker 141 24 135 23 Ganska positiv 211 36 191 32 Mycket positiv 142 24 163 28 Svar saknas 5 5
Totalt 596 100 596 100
p =0.486 (Wilcoxon)
Tabell 18) Allmänhetens inställning till att ta emot njure respektive
hjärta från djur med större osäkerhet gällande resultat och smittrisker jämfört med transplantation från människa.
Inställning allmänhet
Njure större
osäkerhet
Hjärta större
osäkerhet
n % n %
Mycket negativ 127 22 123 21 Ganska negativ 134 23 122 21 Osäker 236 40 234 40 Ganska positiv 73 12 94 16 Mycket positiv 20 3 17 3 Svar saknas 6 6
Totalt 596 100 596 100
p=0.040 (Wilcoxon)
Bilaga 4 505
Tabell 19) Allmänhetens inställning till att ta emot njure från djur med
samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa och inställningen när människohjärta inte finns tillgängligt.
Inställning allmänhet
Njure
samma risk
Människohjärta
ej tillgängligt
n % n %
Negativ/accept avlida
95 16 49 8
Osäker/vet ej 139 24 178 31 Positiv/föredrar djur
349 60 356 61
Svar saknas 13 13
Totalt 596 100 596 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Tabell 20) Väntelistegruppens inställning till att ta emot njure respek-
tive hjärta från djur med samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa.
Inställning väntelistegrupp
Njure
samma risk
Hjärta
samma risk
n % n %
Mycket negativ 27 7 27 7 Ganska negativ 20 5 14 4 Osäker 85 22 78 20 Ganska positiv 113 29 132 34 Mycket positiv 146 37 140 36 Svar saknas 7 7
Totalt 398 100 398 100
p=0.529 (Wilcoxon)
506 Bilaga 4 SOU 1999:120
Tabell 21) Väntelistegruppens inställning till att ta emot njure respek-
tive hjärta från djur med större osäkerhet gällande resultat och smittrisker jämfört med transplantation från människa.
Inställning väntelistegrupp
Njure större
osäkerhet
Hjärta större
osäkerhet
n % n %
Mycket negativ 105 27 63 16 Ganska negativ 73 19 68 18 Osäker 144 37 148 38 Ganska positiv 43 11 72 19 Mycket positiv 21 5 35 9 Svar saknas 12 12
Totalt 398 100 398 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Tabell 22) Väntelistegruppens inställning till att ta emot njure från djur
med samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa och inställningen när människohjärta inte finns tillgängligt.
Inställning väntelistegrupp
Njure
samma risk
Människohjärta
ej tillgängligt
n % n %
Negativ/accept avlida
47 12 10 3
Osäker/vet ej 83 21 96 25 Positiv/föredrar djur
257 66 281 73
Svar saknas 11 11
Totalt 398 100 398 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Inställningen till xenotransplantation vid större osäkerhet gällande resultat och smittrisk än vid allotransplantation
Om man ställs inför en större osäkerhet gällande resultat och smittrisk vid njur- respektive hjärttransplantation från djur ändras inställningen hos allmänheten och i väntelistegruppen på ett likartat sätt. Andelen med positiv inställning minskar medan både antalet negativa och antalet osäkra ökar i båda grupperna. Dessa skillnader är statistiskt säkerställda för båda grupperna, tabell 23-26.
Bilaga 4 507
Tabell 23) Allmänhetens inställning till att ta emot njure från djur med
samma resultat och smittrisker respektive större osäkerhet angående resultat och smittrisker än vid transplantation från människa.
Inställning allmänhet
Njure
samma risk
Njure större
osäkerhet
n % n %
Mycket negativ 51 9 127 22 Ganska negativ 46 8 134 23 Osäker 142 24 236 40 Ganska positiv 210 36 73 12 Mycket positiv 142 24 21 4 Svar saknas 5 5
Totalt 596 100 596 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Tabell 24) Väntelistegruppens inställning till att ta emot njure från djur
med samma resultat och smittrisker respektive större osäkerhet angående resultat och smittrisker än vid transplantation från människa.
Inställning väntelistegrupp
Njure
samma risk
Njure större
osäkerhet
n % n %
Mycket negativ 27 7 105 27 Ganska negativ 20 5 74 19 Osäker 88 22 152 38 Ganska positiv 114 29 44 11 Mycket positiv 147 37 21 5 Svar saknas 2 2
Totalt 398 100 398 100
p<0.001 (Wilcoxon)
508 Bilaga 4 SOU 1999:120
Tabell 25) Allmänhetens inställning till att ta emot hjärta från djur med
samma resultat och smittrisker respektive större osäkerhet angående resultat och smittrisker än vid transplantation från människa.
Inställning allmänhet
Hjärta
samma risk
Hjärta större
osäkerhet
n % n %
Mycket negativ 58 10 123 21 Ganska negativ 44 8 122 21 Osäker 135 23 234 40 Ganska positiv 191 32 94 16 Mycket positiv 162 28 17 3 Svar saknas 6 6
Totalt 596 100 596 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Tabell 26) Väntelistegruppens inställning till att ta emot hjärta från djur
med samma resultat och smittrisker respektive större osäkerhet angående resultat och smittrisker än vid transplantation från människa.
Inställning väntelistegrupp
Hjärta
samma risk
Hjärta större
osäkerhet
n % n %
Mycket negativ 27 7 63 16 Ganska negativ 14 4 67 17 Osäker 75 20 148 38 Ganska positiv 130 34 72 19 Mycket positiv 139 36 35 9 Svar saknas 13 13
Totalt 398 100 398 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Inställning till celler och vävnad respektive organ från djur
Både allmänhet och väntelistegruppen är i högre utsträckning positivt inställda till att ta emot celler och vävnad än hela organ som njure. Detta gäller även om man för njurtransplantation angivit samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa. Skillnaderna är statistiskt säkerställda. För allmänheten flyttas tyngdpunkten i svaren från ganska positiv till organ, till mycket positiv när det gäller celler och
Bilaga 4 509
vävnad. Vi har valt att jämföra med njure eftersom det liksom vid celler och vävnad finns alternativ behandlingsmöjlighet, tabell 27-32.
Tabell 27) Allmänhetens inställning till att ta emot njure från djur vid
samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa respektive celler från djur vid diabetes.
Inställning allmänhet
Njure
samma risk
Celler vid
diabetes
n % n %
Mycket negativ 51 9 17 3 Ganska negativ 45 8 18 3 Osäker 142 24 110 19 Ganska positiv 208 36 203 35 Mycket positiv 140 24 238 41 Svar saknas 10 10
Totalt 596 100 596 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Tabell 28) Väntelistegruppens inställning till att ta emot njure från djur
med samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa respektive celler från djur vid diabetes.
Inställning väntelistegrupp
Njure
samma risk
Celler vid
diabetes
n % n %
Mycket negativ 24 6 6 2 Ganska negativ 20 5 5 1 Osäker 87 23 51 13 Ganska positiv 113 30 127 33 Mycket positiv 143 37 198 51 Svar saknas 11 11
Totalt 398 100 398 100
p<0.001 (Wilcoxon)
510 Bilaga 4 SOU 1999:120
Tabell 29) Allmänhetens inställning till att ta emot njure från djur vid
samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa respektive celler från djur vid Parkinsons sjukdom.
Inställning allmänhet
Njure
samma risk
Celler vid Parkinson
n % n %
Mycket negativ 51 9 18 3 Ganska negativ 45 8 21 4 Osäker 142 24 122 21 Ganska positiv 208 36 185 32 Mycket positiv 140 24 240 41 Svar saknas 10 10
Totalt 596 100 596 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Tabell 30) Väntelistegruppens inställning till att ta emot njure från djur
vid samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa respektive celler från djur vid Parkinsons sjukdom.
Inställning väntelistegrupp
Njure
samma risk
Celler vid Parkinson
n % n %
Mycket negativ 24 6 5 1 Ganska negativ 20 5 7 2 Osäker 86 22 58 15 Ganska positiv 114 30 129 33 Mycket positiv 143 37 188 49 Svar saknas 11 11
Totalt 398 100 398 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Bilaga 4 511
Tabell 31) Allmänhetens inställning till att ta emot njure från djur vid
samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa respektive hjärtklaffar från djur.
Inställning allmänhet
Njure
samma risk Hjärtklaffar
n % n %
Mycket negativ 51 9 18 3 Ganska negativ 45 8 22 4 Osäker 141 24 92 16 Ganska positiv 207 35 194 33 Mycket positiv 142 24 260 44 Svar saknas 10 10
Totalt 596 100 596 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Tabell 32) Väntelistegruppens inställning till att ta emot njure från djur
vid samma resultat och smittrisker som vid transplantation från människa respektive hjärtklaffar från djur.
Inställning väntelistegrupp
Njure
samma risk Hjärtklaffar
n % n %
Mycket negativ 25 6 7 2 Ganska negativ 20 5 8 2 Osäker 87 22 49 13 Ganska positiv 114 29 119 31 Mycket positiv 143 37 206 53 Svar saknas 9 9
Totalt 398 100 398 100
p<0.001 (Wilcoxon)
Diskussion
Urval, svarande och bortfall
Väntelistegruppen
Väntelistegruppen utgör en totalpopulation, nämligen alla svårt njursjuka patienter mellan 18 och 75 år som väntade på njurtransplantation i Sverige vid en viss tidpunkt. Undersökningsgruppen består således inte av alla patienter med svår njursjukdom utan är selekterad så till vida att
512 Bilaga 4 SOU 1999:120
den utgörs av de njursjuka som är medicinskt lämpliga och som accepterar att genomgå njurtransplantation. Majoriteten är män liksom i svarandegruppen. Medelåldern i väntelistegruppen som svarat överensstämmer med medelåldern på hela väntelistan, ca 50 år. I väntelistegruppen är det få individer i de yngre åldersklasserna. Det kan bero på att njursjukdom debuterar senare i livet och att de yngre njurpatienterna ofta har en anhörig som kan donera en njure och de är då inte aktuella för väntelistan. Beträffande utbildning har cirka hälften i väntelistegruppen enbart grundskoleutbildning eller liknande.
Bortfallet är minst i väntelistegruppen, endast 13 %. Detta indikerar att det är en mycket motiverad population. Det är dock procentuellt sett fler kvinnor än män som inte svarar. Eftersom bortfallet är relativt litet är vår bedömning att detta inte påverkar resultaten i nämnvärd omfattning.
Allmänheten
Denna undersökningsgrupp är ett slumpurval ur allmänheten mellan 18 och 75 år. Könsfördelningen i riket är i stort sett jämn liksom i svarandegruppen. Medelåldern är drygt 44 år, vilket överensstämmer väl med medelåldern i riket i motsvarande åldersgrupp. Drygt 40 % av allmänheten har gymnasieskola eller motsvarande utbildning. Utbildningsnivån bland de svarande har jämförts med utbildningsnivån för befolkningen 16-74 år och vi har funnit att den procentuella fördelningen överensstämmer väl, tabell 10 i bilaga 11.
Allmänheten avstår från att svara i 40 %. Det hade varit önskvärt med en högre svarsfrekvens för att öka tillförlitligheten i resultaten. Bland dem som inte svarar på enkäten finns troligen olika kategorier: de som inte är anträffbara, de som av principiella skäl inte svarar på enkäter och de som inte känner något engagemang för frågan. Ytterligare en kategori kan vara de som inte förstår språket tillräckligt väl. De som känner ett engagemang för ämnet och som är positivt respektive negativt inställda har sannolikt i större utsträckning skickat in sina svar. Detta resonemang styrks av det faktum att väntelistegruppen, som borde känna ett aktivt engagemang, har svarat i högre utsträckning än allmänheten.
För att undersöka huruvida allmänheten, som svarade efter påminnelse, var negativa eller osäkra i högre utsträckning än de som svarade direkt, gjordes en jämförelse av svaren gällande vissa frågor. Det förefaller finnas systematiska skillnader så till vida att det är större andel osäkra i påminnelsegruppen. Skillnaderna är dock inte stora. Resultatet redovisas i tabell 11 i bilaga 11. Detta stämmer överens med vad som visats i tidigare studier av Sanner (20, 25, 26). Om man kan betrakta
Bilaga 4 513
dem som svarat först efter en påminnelse som i högre grad representativa för den grupp som inte svarat alls än de som svarar direkt, så talar detta fynd för att bortfallsgruppen avviker från svarandegruppen på så sätt att andelen osäkra är större där.
Om vi antar att alla i bortfallet är negativa, reduceras andelen positiva från 60 % till 35 % avseende allmänhetens inställning till transplantation med njure respektive hjärta från djur då förutsättningarna är desamma som vid transplantation från människa. I väntelistegruppen är förändringen inte lika stor, eftersom bortfallet är mindre (andelen positiva till njure minskar från 66 % till 57 % och för hjärta är motsvarande siffror 70 % till 59 %). Beträffande inställningen till transplantation med celler vid diabetessjukdom reduceras andelen positiva från 75 % till 44 % bland allmänheten (i väntelistegruppen från 84 % till 71 %), och motsvarande siffror för inställningen till fortsatt forskning är 80 % till 47 % (i väntelistegruppen 90 % till 75 %). Det är dock inte rimligt att tänka sig att samtliga icke svarande skulle ha en negativ inställning.
Man kan inte utesluta att det bland de bearbetade enkäterna finns någon dubblett. Eftersom det första svarskuvertet var frankerat och det andra märkt frisvar (med adress färdig på kuvertet) var det möjligt att registrera antalet kuvert med frimärken. Vi menar att om det överhuvudtaget finns dublettenkäter så är de så få att påverkan på resultaten blir minimal.
Sammanfattningsvis kan detta tolkas som att de som svarat på enkäten är representativa för respektive population.
Inställning
Den inställning man uttrycker i svaret på en viss fråga är inte alltid det detsamma som hur man faktiskt skulle handla i en viss situation. Med andra ord de svar man avger vid ifyllandet av en dylik enkät är en indikation på hur man tror att man skulle förhålla sig i en hypotetisk situation. Detta måste man ha i åtanke, när man värderar resultatet. Det är också så att inställningen kan ändras beroende på att nya kunskaper och erfarenheter tillförs. En av de svarande bland allmänheten uttrycker det såhär: "Det är lätt att som frisk reflektera negativt på att införa en del av ett djur i sin kropp. Om man däremot själv skulle hamna i situationen som svårt sjuk är det fullt möjligt att man skulle revidera sin inställning i frågan, livet är en trots allt så kärt att principerna står undan".
I Nationalencyklopedin framhålls följande: "Några [attityder ] är mer övergripande och speglar inställningen till företeelser som på olika sätt berör något centralt eller viktigt i individens liv. Attityder längre ner i
514 Bilaga 4 SOU 1999:120
hierarkin avser alltmer specifika objekt. Mer övergripande attityder har visat sig vara mycket stabila. Försök att påverka och förändra dem möts av psykologiskt motstånd av individen" (27). Förutsatt att transplantation från djur till människa är en företeelse som berör något viktigt i ens liv indikeras att inställningen till att tillvarata biologiskt material från djur för att rädda människor, skulle kunna vara relativt stabil.
Validitet
Vissa frågor är tveksamma ur validitetssynpunkt. Detta innebär att det finns en osäkerhet huruvida frågan mäter vad den är avsedd att mäta. Detta gäller fråga 9 (allmänhetens enkät) "Vilken är Din inställning till att få dialysbehandling resten av livet"? där man kan svara dels utifrån möjligheten till livsuppehållande behandling, dels utifrån den bundenhet denna behandling medför. Beträffande inställningen till att stå på väntelista för transplantation med en njure från en avliden människa (fråga 10) kan man svara utifrån att att väntelistan är en möjlighet, ett hopp om en behandling som innebär högre livskvalitet än dialys eller utifrån att man ogillar situationen att vänta. Samma resonemang kan tillämpas avseende att stå på väntelista för hjärttransplantation från människa (fråga 14). När frågan gäller vad man föredrar och valet står mellan dialys, njure från människa och njure från djur (fråga 13), föreligger ett partiellt bortfall på ca tio procent i vardera gruppen. Svarsalternativen ser annorlunda ut på denna fråga och instruktionen för besvarandet är inte tydlig nog. Många svar är inkonsekventa. Samma resonemang gäller avseende valet mellan hjärta från människa eller djur (fråga 17).
Vi har avstått från redovisning av svaren på dessa frågor, eftersom frågorna kan ha tolkats på olika sätt. Vi vet inte om svaren avspeglar olika tolkning eller olika inställning.
Generalisering
Vi anser att de som svarat är representativa för allmänheten respektive patienter, som väntar på njurtransplantation. Vi anser också att bortfallet får betraktas som acceptabelt för den här typen av undersökningar. De frågor som inte anses uppfylla kraven på validitet har inte bearbetats. Vår uppfattning är att de resultat som presenteras här bör kunna gälla för allmänheten, möjligen med reservationen att om alla hade svarat hade man fått en större andel osäkra. Avseende den undersökta njursjuka patientgruppen anser vi att man bör kunna generalisera till patienter med livshotande sjukdom där transplantation är en behandlingsmöjlighet t.ex.
Bilaga 4 515
hjärt- och leversjuka. Dessa patientgrupper befinner sig i samma situation som njursjuka med behov av livsuppehållande åtgärder. Därmed uppstår också en likartad psykologisk belägenhet där man kan känna sig hotad till livet.
Man skulle kunna föra resonemanget vidare till patienter med t.ex. Parkinsons sjukdom. Denna patientgrupp har också erfarenhet av en svår kronisk sjukdom, även om den inte är livshotande som för de patienter som väntar på njurtransplantation. Om transplantation är en behandlingsmöjlighet för patienter med Parkinsons sjukdom, kan man tänka sig att de skulle kunna ha en likartad inställning som den här undersökta patientgruppen.
Diskussion av resultaten
Inställning till att donera egna organ
För att möjliggöra jämförelser med tidigare undersökningar i Sverige genomförda av Sanner, gjordes indelningen avseende ålder och utbildning på samma sätt som i hennes undersökningar. Resultaten pekar i vissa avseenden, beträffande allmänheten, i samma riktning som i dessa undersökningar, dvs. att andelen positiva till donation av egna organ är högre bland yngre respektive de med högre utbildning.
Attityderna till organdonation har förhållit sig relativt stabila under en lång period. Sanners undersökning från 1996 genomfördes ett par månader efter den nya transplantationslagen trätt i kraft (20, 21). Resultaten visar att andelen positiva till donation av egna organ minskat i åldern 18-59 år. Totalt sett var 61 % positiva till donation av egna organ i Sanners undersökning, vilket skall jämföras med 73 % (95 % konfidensintervall 69.9 % - 77.0 %) i vår undersökning avseende allmänheten. Resultaten av vår undersökning ligger mer i linje med vad som framkommit vid tidigare undersökningar som genomförts 1992 då andelen positiva till egen donation var 70 % och 1993 då andelen var 67 % (25).
Även inställningen till organtillvaratagande från anhörig är i högre grad positiv i vår undersökning 60 % ( 95 % konfidensintervall 56.0 % -64.0 %) jämfört med 38 % 1996. Siffrorna från 1992 och 1993 är 41 % respektive 37 %.
Över 90 % i väntelistegruppen är positiva till att donera organ för transplantation. Med tanke på att de själva väntar på transplantation och är medvetna om behovet, är det en grupp som är väl motiverad för organdonation. Nästan lika många är positiva till att organ tillvaratas vid en anhörigs dödsfall.
516 Bilaga 4 SOU 1999:120
Inställning till att ta emot organ från människa
Beträffande inställning till att ta emot organ är 86 % (95 % konfidensintervall 83.2 % - 88.8 %) positiva jämfört med 85 % i Sanners undersökning från 1996. Frågan om att själv ta emot organ har inte ställts till väntelistegruppen, eftersom de faktiskt står på väntelista för transplantation.
Tänkbara orsaker till skillnad i inställning
De skillnader som finns i resultat mellan dessa undersökningar kan ha olika förklaringar. Svarsalternativen ser olika ut, så till vida att i de tidigare undersökningarna har man kunnat ange om man är negativ, osäker och positiv medan i denna studie har man haft möjlighet att också svara "ganska negativ" respektive "ganska positiv". Det är inte omöjligt att en del som i de tidigare undersökningarna är "osäkra" skulle ha varit "ganska positiva" i denna undersökning. Sammanhanget i vilket frågorna ställts varierar också. I vår undersökning ställs frågorna om organdonation i direkt anslutning till frågorna om xenotransplantation. I de andra enkäterna har frågorna fokuserat på transplantation från människa.
Inställningen kan också ha ändrats i positiv riktning. Transplantationsfrågan har fått stor uppmärksamhet i media. Tendensen är densamma som i tidigare undersökningar nämligen att man är mest positiv till att erhålla organ, sedan kommer att donera själv och längst ned på skalan att medge att organ tillvaratas från anhöriga. Andelen negativa till organdonation för egen del överensstämmer ungefärligen med de tidigare utförda undersökningarna 10 % frånsett resultatet 1996, där andelen negativa är 18 %. Det skulle tala för att andelen osäkra minskat och man kan spekulera i om detta är resultatet av den information, som ges kontinuerligt gällande organdonation och transplantation. Frågan om tillvaratagande av organ vid en anhörigs dödsfall ställdes mot bakgrund av den nya lagen och detta kan ha påverkat resultatet. Å andra sidan är frågorna formulerade på ett relativt likartat sätt.
Bilaga 4 517
Relationen mellan inställning till xenotransplantation och kön, ålder respektive utbildning
I synnerhet bland allmänheten är andelen positiva till xenotransplantation störst bland män, men tendensen finns också i väntelistegruppen. I Sanners undersökning från 1996 är kvinnorna mindre benägna än männen att acceptera djurorgan (20). Detta förhållande gäller också i den Gallupundersökning som genomfördes i USA 1993, 44 % mot 56 % (5).
Analysen av inställning relaterat till ålder respektive utbildning med Spearmans rangkorrelationskoefficient visar inte något systematiskt eller starkt samband vare sig för allmänheten eller väntelistegruppen . Om man däremot använder
χ2test och analyserar efter att ha slagit samman
"mycket positiv" med "ganska positiv" och motsvarande sammanslagning av "mycket negativ" med "ganska negativ", ser man på en del av frågorna för allmänheten ett mönster som i viss mån följer mönstret avseende inställningen till att donera egna organ från människa. Det vill säga andelen positiva är störst bland yngre respektive dem med högre utbildning. Väntelistegruppens inställning i förhållande till ålder är mera heterogen. Möjligen skulle man kunna tolka det som att dessa patienter är mera förtrogna med transplantationssituationen och att bakgrundsfaktorer då inte spelar så stor roll.
De särskilda hypoteserna
Vi formulerade vår första hypotes utifrån att man som frisk har svårt att sätta sig in i olika behandlingsalternativ vid livshotande sjukdom. Väntelistegruppen har en insikt i och erfarenhet av vad det innebär med en kronisk svår sjukdom med behov av livsuppehållande behandling. Resultatet av undersökningen bekräftar också att den undersökta patientgruppen med en livshotande sjukdom i högre utsträckning är positivt inställd till att ta emot levande biologiskt material från djur än allmänheten. Vi jämförde de båda gruppernas inställning till att få njure, hjärta, celler och vävnad från djur. Skillnaden mellan grupperna är dock inte alltid så stor. Den tydligaste skillnaden framstår gällande inställning till transplantation av hjärta då organ från människa helt saknas.
En möjlighet var att den del av allmänheten (14 %), som har erfarenhet av kronisk sjukdom själva eller i sin familj skulle ha en positiv inställning till transplantation från djur i högre utsträckning än den "friska" allmänheten. Vi kunde dock inte finna sådana samband. Man skall emellertid ha i åtanke att frågan om kronisk sjukdom var mycket ospecifikt ställd.
518 Bilaga 4 SOU 1999:120
Man kan förvänta sig att andelen positivt inställda till transplantation från djur skulle vara betydligt större om det saknas behandlingsalternativ vid en livshotande sjukdom. Det var utifrån denna tankegång vi formulerade vår andra hypotes. För att få ett svar på om det förhåller sig så jämförde vi inställningen till att bli transplanterad med njure respektive hjärta i två situationer, dels då det inför hjärttransplantation fanns ett möjligt alternativ att få ett hjärta från människa, dels då detta alternativ saknades. De skillnader vi fann var dock inte så stora och inte heller så framträdande på den sistnämnda frågan som vi väntat oss. Orsaken till detta är oklar. Möjligen är de som är negativa till xenotransplantation inte ens under pressade omständigheter mer intresserade av transplantation från djur. Det kan också vara så att man har svårt att överhuvudtaget tänka sig in i situationen. Ungefär 30 % bland allmänheten och en fjärdedel i väntelistegruppen har svarat "vet ej", när de står inför valet att ta emot ett hjärta från djur eller avlida. Kanske är det ett uttryck för hjärtats symbolvärde som säte för själen och förknippat med smärta och kärlek och att resultatet blivit annorlunda om njurtransplantation ställts mot t.ex. en livsnödvändig levertransplantation. "Church of Scotland" skriver i ett papper om "The Ethics of Xenografting", som skickades till "Nuffield Council on Bioethics" i juni 1995 om hjärtat som platsen för känslor (särskilt kärlek), mod, entusiasm och innersta tankar. Man framhåller dock att från en biblisk ståndpunkt ser man kroppen som en helhet och tillskriver inte någon enskild kroppsdel essentiell mänsklighet och att ha ett "icke humant" hjärta skulle inte i sig göra våld på ens mänsklighet (28).
Resultatet beträffande väntelistegruppen kan kanske förklaras av att de har lättare att identifiera sig med problematiken. Om hjärt- och leversjuka hade tillfrågats kanske skillnaderna hade blivit ännu tydligare, eftersom dessa patienter i praktiken är mera utsatta än njursjuka. Ett ytterligare faktum som talar mot vår andra huvudhypotes är att man var i betydligt högre utsträckning positivt inställd till livskvalitetförhöjande xenotransplantation av celler än livräddande xenotransplantation av hela organ.
Andra undersökningar
I en studie publicerad 1995 och genomförd av National Kidney Foundation (NKF) i USA med 2000 transplanterade och icke transplanterade patienter skulle 74 % av de transplanterade acceptera ett xenotransplantat om de behövde ett nytt transplantat och inget organ från människa fanns tillgängligt (6). En studie genomförd i Australien och publicerad 1997 med 113 patienter, som dels var potentiella transplanta-
Bilaga 4 519
tionskandidater, dels transplanterade, svarade 42 % att de skulle acceptera ett djurorgan vare sig djuret var nära besläktat med eller avlägset människan (7). Detta skall jämföras med 850 dialyspatienter i Storbritannien, där 78 % var villiga att acceptera en njure från gris (8). Ytterligare en undersökning har utförts i Australien på 277 patienter som väntade på transplantation av njure, hjärta eller hjärta-lunga (9). Av de 188 patienter som svarade ansåg 48 % att de skulle acceptera ett xenotransplantat för egen del och 45 % för en familjemedlem. På frågan om på vilka villkor man ansåg ett xenotransplantat acceptabelt, svarade 55 % "när inget organ från människa finns tillgängligt". Transplantation från djur som ett förstahandsval angavs av 4 %.
Inställningen i väntelistegruppen i vår undersökning är positiv till njure från djur inom ett konfidensintervall (95 %) mellan 61.1 och 70.4 under förutsättning att resultat och smittrisker är desamma som vid transplantation från människa. Motsvarande siffror för inställningen till hjärta från djur är 65.0-74.1.
I de studier som behandlar allmänhetens inställning tas frågan om xenotransplantation också upp på olika sätt. I Gallupundersökningen från 1993 utförd på uppdrag av "The Partnership for Organ Donation" med 6 127 telefonintervjuer framgår att ungefär 50 % av de tillfrågade accepterar såväl fenomenet xenotransplantation som en transplantation av djurorgan för egen del, när ett passande organ från människa inte är tillgängligt (5). Sanners undersökning från 1996 med 1059 svarande har det lägsta antalet positiva bland allmänheten (40 %) till att ta emot organ från djur (20, 21). I första hand ville man ta emot organ från en anhörig, i andra hand från en avliden människa, i tredje hand var man intresserad av artificiella organ och i sista hand organ från djur. I en studie genomförd av NKF 1997, där man undersökt flera olika gruppers inställning till xenotransplantation angav nästan 75 % av allmänheten att de skulle överväga xenotransplantation för en anhörig om organ eller vävnad från människa inte fanns tillgängligt (10, 11).
Även sjukvårdspersonalens inställning är kartlagd i olika undersökningar. Mohacsi et al i Australien, redovisar i ett "Letter" i Nature 1995 1 728 "akutsjuksköterskors" inställning till att dels acceptera ett organ från en art nära besläktad med människan (t.ex. babian eller schimpans), dels att acceptera ett organ från en art avlägsen människan (t.ex. gris eller får). Svaren på båda frågorna var likvärdiga, ca 66 % instämde inte i påståendena, ca 19 % instämde och ca 15 % var osäkra (12). I en undersökning, genomförd för den franska transplantationsbyråns räkning ("French Transplant Agency) och publicerad i Lancet 1999 redovisas bl.a. acceptansen för xenotransplantation hos 91 läkare, 128 sjuksköterskor, 85 tekniker och 321 studeranden (13). Svarsfrekvensen var 97 %. Av de tre första gruperna var 39-47 % involverade i trans-
520 Bilaga 4 SOU 1999:120
plantationsverksamhet. Av läkare och sjuksköterskor gav 73 % respektive 74 % sitt godkännande till xenotransplantation. Motsvarande siffror för tekniker och studerande var 68 % respektive 80 %. Drygt 68 % av läkare och tekniker skulle endast i en situation på "liv och död" acceptera xenotransplantation, motsvarande siffror för sjuksköterskor är drygt 60 % och för de studerande 72 %.
Konfidensintervallet för positiv inställning bland allmänheten i vår undersökning ligger mellan 55.7 - 63.6 för njure och för hjärta 55.9 -63.8 om resultat och smittrisker är desamma som vid transplantation från människa.
Transplantation från djur med större osäkerhet angående resultat och smittrisker än vid transplantation från människa
Man kan förvänta sig att acceptansen för transplantation från djur skall minska om det finns en påtaglig risk för smittspridning eller sämre resultat. Båda grupperna följs väl åt i sin reaktion på den ändrade frågeställningen. När osäkerheten ökar gällande resultat och smittrisker ökar också antalet osäkra och framförallt negativa i båda grupperna. Det tyder på en konsistens i svaren inom och mellan allmänheten och väntelistegruppen. Denna skepsis är vad man kan förvänta sig. Osäkerhet föder osäkerhet och negativ inställning.
I den tidigare nämnda franska undersökningen svarade drygt 40 % av läkarna och teknikerna, 29 % av sjuksköterskorna och 23 % av de studerande att de accepterade ett xenotransplantat trots infektionsrisken för mottagarens kontakter (13). Det vill säga acceptansen föll i alla grupper, vilket är samma mönster som i vår undersökning. Efter att ha fått ytterligare information om teoretiska infektionsrisker accepterade mellan 72 % och 85 % organ, vävnad och celler från djur. Om frågan, mot bakgrund av infektionsrisk, ställdes utifrån vitalindikation var siffrorna likartade men denna gång med studerandegruppen som mest intresserad 88 % jämfört med förra frågan då läkarna var mest intresserade.
Inställning till vävnad och celler från djur
När det gäller inställningen till celler och vävnad jämfört med organ så kan man ha olika teorier om varför man är mer positiv eller negativ till det ena eller det andra. Ett organ från djur är större än enstaka celler och vävnad och kan kanske upplevas som ett större intrång i ens kropp. Å andra sidan är det väldefinierat och man vet exakt var det sitter, vilket
Bilaga 4 521
skulle kunna skapa en viss trygghet. Ett antal celler är mera diffust och odefinierbart men är å andra sidan mindre. I många sammanhang betraktas det som är större som viktigare ur ett psykologiskt perspektiv, men i den här situationen kan nog också det som är mindre te sig väl så viktigt och kanske t.o.m. mera hotfullt. Dessa tankar har ventilerats med diabetiker som transplanterats i Huddinge med cellöar från grisfoster. Patienterna uppfattar organ som något konkret och celler som svårare att få grepp om. Dessa patienter prioriterar överlevnad framför eventuella etiska och existentiella risker (22, 23). I vår undersökning är man i högre utsträckning positivt inställd till celler och vävnad än organ. Exempel på egna kommentarer från väntelistegruppen: "Transplantation av hela organ är tveksamt. Däremot behöver nackdelarna vid transplantation av celler inte vara så stora. Vid hjärttransplantation har man inga valmöjligheter, dö eller överleva", "Vävnader och celler känns mindre motbjudande än delar från djur". Även allmänheten kommenterar: "...Jag är inte kunnig i ämnet, men instinktivt känns det som en skillnad mellan att använda djurceller och hela organ från djur. Människan lever redan till stor del på naturens bekostnad, varför det känns oetiskt att använda djurens organ".
Det är intressant att man är lika positivt inställd till transplantation av levande celler som till transplantation av hjärtklaffar. Det senare är en etablerad behandling där materialet inte innehåller levande celler och har genomgått olika processer bl.a. för att förstöra eventuella smittämnen.
Alternativ med större osäkerhet om resultat och smittrisker har inte tagits upp vid celltransplantation såsom vid frågorna om njure och hjärta. Tendensen i svarsmönstret är densamma gällande inställningen till celler från djur vid diabetes och Parkinsons sjukdom som vid hjärtklaffar. I frågan om hjärtklaffar framhåller vi att man "sedan länge använt hjärtklaffar från gris", och de svarande kan därför eventuellt ha dragit slutsatsen att problemen är lösta. Detta talar möjligen för att man skulle ha besvarat frågan om celler och vävnad utifrån att riskerna inte finns. Å andra sidan har man dels i ett medföljande informationsbrev, dels i andra frågor konfronterats med osäkerhet om resultat och smittrisker och har alltså haft möjlighet att väga in det när man svarat på frågan. Dessutom kommer frågan om hjärtklaffar efter de båda frågorna om celltransplantation.
522 Bilaga 4 SOU 1999:120
Inställning till forskning
Båda grupperna är mycket positiva till forskning i synnerhet väntelistegruppen. Detta talar för att det finns en grupp individer som ställer sig negativa eller osäkra till att själva ta emot levande biologiskt material från djur för transplantation men ändå är positivt inställda till att forskning bedrivs på detta område. Inställningen till forskning varierar i andra undersökningar. Av de 2 000 patienterna i NKF-studien från 1995 sade sig 65 % acceptera forskningen på området (6). Knappt hälften bland de 1 200 ur allmänheten i NKF-studien från 1997 (10, 11) ansåg att forskningen definitivt skall få fortsätta. I en elevgrupp på 238 personer (11-18 år ) i Storbritannien, ansåg 55 % att forskning för att åstadkomma organ från grisar för transplantation skulle få fortsätta (14). Den franska undersökningen visade resultat, som överensstämmer mera med våra, 87 %-94 % önskade att forskningen fortsätter (13).
Val av djurart, uppfödning och genmodifiering
Två frågor som behandlas i vissa andra undersökningar, dock inte i vår, är huruvida det är rätt att föda upp djur för xenotransplantation och vilken djurart man föredrar. I början av 90-talet genomfördes en undersökning i Australien på dels en grupp patienter som genomgått transplantation av hjärta och lungor, dels på en grupp patienter där majoriteten blivit njurtransplanterade (15). I den första gruppen tyckte 78 % att det var moraliskt försvarbart att föda upp djur för "reservdelskirurgi" och i den andra gruppen svarade 61 % ja. I Mohacsis studie på 113 patienter ansåg 48 % av patienterna det lämpligt att föda upp djur för att tillhandahålla organ för transplantation (7), i Arundells studie med 188 patienter var motsvarande siffra 69 % (9).
Majoriteten av de transplanterade patienterna i NKF studien från 1995 menade att djurart inte spelar någon roll (6). I Arundells studie menade 27 % av patienterna att gris var acceptabelt för xenotransplantation, ca 13 % föredrog apa och 24 % menade att alla djur kunde accepteras (9). I NKF studien av allmänheten från 1997 framkommer att man är mera negativ till grisar som givardjur än apor, vilket skiljer sig från andra studier och det framgår inte hur informationen om dessa ursprungsdjur givits (10, 11). Efter att ha fått information om valet av gris som ursprungsdjur gavs stöd för xenotransplantation av över 80 % av läkare, tekniker och studenter i den franska studien (13). Bland sjuksköterskorna var motsvarande siffror ca 75 %.
Frågan om genmodifiering av djur för att framställa organ för transplantation till människa har belysts bl.a. i en s.k. Eurobarometerstudie
Bilaga 4 523
med över 16 000 intervjuer under slutet av 1996 (16). För Sveriges räkning deltog ca 1 000 slumpmässigt utvalda individer från 15 år och uppåt. Undersökningen genomfördes för att studera den europeiska inställningen till bioteknik och omfattade många olika frågor. Bland EU:s medlemsländer ansåg 36 % att det är moraliskt försvarbart att införa mänskliga gener i djur för att framställa organ för transplantation till människa (såsom till gris för mänskliga hjärttransplantat). I Arundells undersökning ansåg 64 % av patienterna att det var lämpligt att genetiskt modifiera djur för transplantationsändamål (9).
Avslutande synpunkter
Daar framhåller i Nature 1998 (10) att allmänhetens respons på xenotransplantation påverkas av hur man "saluför" det, som en sista utväg eller som den bästa möjligheten.
Som framgår varierar också inställningen till xenotransplantation i olika undersökningar. Målgruppernas sammansättning och frågornas formulering ser olika ut och därför är det omöjligt att göra en direkt jämförelse av svaren. Det blir en grov skattning delvis med reservation för inkompletta data. Därför är det också svårt att göra ett uttalande om huruvida vår undersökning som helhet är i linje med vad som framkommit tidigare.
Inställningen påverkas förmodligen också av faktorer som t.ex. vilken bakgrundskunskap man har i ämnet, ålder, kön, utbildning och inställning till allotransplantation. Rimligtvis bör dock den största påverkan på inställningen ha att göra med huruvida man är i behov av ett transplantat för sin överlevnad eller för att få en bättre livskvalitet.
524 Bilaga 4 SOU 1999:120
Sammanfattningsvis anser vi att vår undersökning visar:
• Det finns inte något massivt motstånd att ta emot levande biologiskt material från djur för transplantation, under förutsättning att resultat och smittrisker är desamma som vid transplantation från människa. Detta gäller även om man antar att alla som inte svarat på enkäten vore negativt inställda.
• Patienter, som väntar på njurtransplantation (väntelistegruppen), är i högre utsträckning positivt inställda till att ta emot levande biologiskt material från djur för transplantationsändamål än allmänheten.
• Allmänheten är inte påtagligt mer benägen att acceptera xenotransplantation i ett livshotande läge än i en situation där det finns behandlingsalternativ. Hos väntelistegruppen finns däremot en klar tendens till större acceptans i ett livshotande läge.
• Om man ställs inför en större osäkerhet gällande resultat och smittrisk vid transplantation från djur än vid transplantation från människa, ändras inställningen både hos allmänheten och hos väntelistegruppen på ett markant men likartat sätt. Den positiva inställningen minskar och i synnerhet antalet negativa men även antalet osäkra ökar i båda grupperna.
• Både allmänheten och väntelistegruppen är i högre utsträckning positivt inställda till att ta emot celler och vävnad från djur än hela organ som njure och hjärta.
• Inställningen till fortsatt forskning kring xenotransplantion är positiv både hos allmänheten och bland patienter som väntar på njurtransplantation.
Bilaga 4 525
Referenser
1. Institute of Medicine, Committee on Xenograft Transplantation: Ethical Issues and Public Policy. Xenotransplantation Science, Ethics, and Public Policy. Washington. National Academy Press 1996.
2. The Advisory Group on the Ethics of Xenotransplantation. Animal Tissue into Humans. London Stationery Office 1997. (s.k. Kennedyrapporten).
3. Health Council of the Netherlands: Committee on Xenotransplantation. Xenotransplantation. Rijswijk: Health Council of the Netherlands, 1998; publication no. 1998/01E.
4. Report of the Subcommission of Xenotransplantation of the Permanent Commission of Transplants of the Interterritorial Council of the National Health System. Xenotransplantation: recommendations for the regulation of these activities in Spain. 1998 (Stencil).
5. The Gallup Organization, Inc., "The American Public’s Attitudes Toward Organ Donation and Transplantation", conducted for The Partnership for Organ Donation, Boston, MA, February, 1993.
6. NKF Survey Reveals Positive Feelings on Animal-To-Human Transplants. Dialysis and Transplantation 1995; 12: 677.
7. Mohacsi P. J., Thompson J.F., Nicholson J.K., Tiller D.J. Patients’ attitudes to xenotransplantation. Lancet 1997; 349: 1031.
8. Ward E. Attitudes to xenotransplantation. Lancet 1997; 349: 1775.
9. Arundell M.A., McKenzie I.F.C. The acceptability of pig organ xenografts to patients awaiting a transplant. Xenotransplantation 1997; 4: 62-66.
10. Butier D. Poll reveals backing for xenotransplants. Nature 1998; 591: 315.
11. A National Kidney Foundation Study. Executive Summary "Public and Professional Attitudes Toward Xenotransplantation and Other Options to Increase Organ Availability". Prepared by Southestern Institute of Research, Inc. (SIR), Richmond, VA 1997.
526 Bilaga 4 SOU 1999:120
12. Mohacsi P.J., Blumer C. E., Quine S., Thompson J.F. Aversion to Xenotransplantation. Nature 1995; 378: 434.
13. Julvez J., Tuppin P., Cohen S. Survey in France of response to xenotransplantation. Lancet 1999; 353: 726.
14. Nuffield Council on Bioethics. Animal-to-Human Transplants: the ethics of xenotransplantation. London 1996.
15. Okada-Takagi M., Williams T. The Quality of life in transplanted patients and their thoughts about ethical issues. Bioethics News 1993; 12: 12-30.
16. European Commission, Eurobarometer 46.1. The Europeans and modern biotechnology. Brussels - Luxembourg, 1997.
17. Macer D. and colleagues. Attitudes to Biotechnology in New Zealand and Japan in 1997 (Eurobarometer Survey). http://www.biol.tsukuba.ac.jp/macer/biotechnzj.html
18. Belluci S., Bondolfi A., Hüsing B., Rüegsegger A. The Swiss Technology Assessment Project on Xenotransplantation. In: Xenotransplantation: Scientific Frontiers and Public Policy. Annals of the New York Academy of Sciences 1998; 862: 155-65.
19. Coffman K. L., Sher L., Hoffman A. et al. Survey Results of Transplant Patients’ Attitudes on Xenografting. Psychosomatics 1998; 39: 4: 379-383.
20. Sanner M., Blod är tjockare än vatten. Läkartidningen 1997; 94: 2098-2102.
21. Sanner M. Giving and taking - to whom and from whom? People’s attitudes toward transplantation of organs and tissue from different sources. Clinical Transplantation 1998; 12: 530-537.
22. Lundin S., Tibell A. Patienters tankar om transplanterade grisceller. Forskning och Framsteg 1998; 8: 29-31.
23. Lundin S. The Boundless Body: Cultural Perspectives on Xenotransplantation. Ethnos 1999; 64: 5-31.
Bilaga 4 527
24. Daar AS. Xenotransplantation and religion: the major monotheistic religions. Xeno 1994; 2: 61-4.
25. Sanner MA., Hedman H., Tufveson G. Evaluation of an organdonor-card campaign in Sweden. Clinical Transplantation 1995; 9: 326-333.
26. Sanner MA. A Comparison of Public Attitudes Toward Autopsy, Organ Donation, and Anatomic Dissection, A Swedish Survey. JAMA 1994; 271: 4: 284-288.
27. Marklund K., red. Nationalencyklopedin. Andra bandet. Höganäs; Bra Böcker, 1990.
28. Church of Scotland: Society, Religion and Technology Project: The Ethics of Xenografting - Transplanting Animal Organs into Humans. http://dialspace.dial.pipex.com/town/terrace/aa244/xennuf03.html
Bilaga 5 529
Kommitténs undersökning: Enkät till allmänheten
Undersökning om inställning till transplantation med organ från människor och från djur
Frågorna är uppdelade i olika avsnitt. Frågorna besvaras genom att Du kryssar i rutan för det alternativ, som Du tycker passar bäst för Dig. OBS! Endast en ruta ska kryssas i på varje fråga!
I detta avsnitt följer frågor som gäller Din bakgrund
1. Kön
man kvinna
2. Ålder
Hur gammal är Du?
......................... år
3. Vilken av nedanstående utbildningar motsvarar bäst Din högsta utbildning?
Folkskola, grundskola, realskola
Gymnasieskola eller motsvarande
Högskola, universitet
4. Lider Du eller någon i Din familj av svår kronisk sjukdom (t.ex. diabetes, MS eller liknande)?
Ja Nej Vet ej
530 Bilaga 5 SOU 1999:120
I detta avsnitt följer frågor, som gäller Din inställning till donation av organ för transplantation från människa, t.ex. hjärta eller njurar
5. Vi utgår från att det vore möjligt att använda något av Dina organ för transplantation efter Din död. Vilken är Din inställning till att donera Dina organ i en sådan situation?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
6. Tänk Dig in i att Du har en kronisk sjukdom och skulle kunna bli botad genom transplantation. Vilken är Din inställning till att ta emot organ i en sådan situation?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
7. Vilken är Din inställning till att organ tillvaratas vid en anhörigs dödsfall? (Vi förutsätter att Du inte känner till Din anhöriges egen vilja angående organdonation).
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
I detta avsnitt följer frågor som gäller Din inställning till transplantation med organ från djur
8. Har Du läst om eller på annat sätt fått närmare information om transplantation av organ från djur till människa tidigare?
Ja Nej Vet ej
Bilaga 5 531
Tänk Dig in i att Du är njursjuk. För att överleva måste Du rena blodet via en s.k. dialysapparat. Detta innebär att Du tre gånger i veckan året om får dialysbehandling. Varje behandling tar ca 5 timmar.
En annan behandlingsform är transplantation med organ från människor. Ett problem är emellertid bristen på organ.
Vi utgår från att det vore möjligt att transplantera njurar från djur. Ännu råder en osäkerhet vad gäller risk att överföra virus vid transplantation från djur till människa. Intensiv forskning pågår för att komma tillrätta med detta problem.
Ovanstående beskrivning gäller frågorna 9-13.
9. Vilken är Din inställning till att få dialysbehandling resten av livet?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
10. Vilken är Din inställning till att stå på väntelista för transplantation med en njure från en avliden människa och vänta i ovisshet om när transplantationen blir av? Väntetiden blir troligen 2 år.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
11. Vilken är Din inställning till att få en njure från ett djur med samma
resultat och smittrisker som vid transplantation med njure från männi-
ska? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
532 Bilaga 5 SOU 1999:120
12. Vilken är Din inställning till att få en njure från ett djur, med större
osäkerhet gällande resultat och smittrisker jämfört med njure från män-
niska? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
13. Vilket av alternativen i frågorna 9-11 skulle Du föredra?
Alternativ i fråga
9
Alternativ i fråga
10
Alternativ i fråga
11
Tänk Dig in i situationen att Du istället för att vara njursjuk har en allvarlig hjärtåkomma, som endast kan botas med hjärttransplantation. Det finns ingen livsuppehållande behandling motsvarande dialys för njursjuka. Ett problem är emellertid bristen på organ för transplantation från människa.
Vi utgår från att det vore möjligt att transplantera hjärtan från djur. Ännu råder en osäkerhet vad gäller risk att överföra virus vid transplantation från djur till människa. Intensiv forskning pågår för att komma tillrätta med detta problem.
Ovanstående beskrivning gäller frågorna 14-18.
14. Vilken är Din inställning till att stå på väntelista för transplantation med ett hjärta från en avliden människa? Risken finns att Du dör i väntan på transplantation, eftersom man inte vet hur lång väntetiden blir.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
15. Vilken är Din inställning till att få ett hjärta från ett djur, med
samma resultat och smittrisker som vid transplantation med ett hjärta
från människa? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
Bilaga 5 533
16. Vilken är Din inställning till att få ett hjärta från ett djur, med större
osäkerhet om resultat och smittrisker jämfört med hjärta från männi-
ska? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
17. Vilket av alternativen i frågorna 14-15 skulle Du föredra?
Alternativ i fråga
14
Alternativ i fråga
15
18. Tänk Dig in i den situation som beskrivs i rutan ovanför fråga 14, med ett undantag: Något organ från människa är inte tillgängligt. Den enda behandling som finns att få är transplantation med ett hjärta från ett djur. Vilket av nedanstående alternativ skulle Du då föredra? Kryssa bara i ett alternativ!
Få ett hjärta från ett djur och att vet att operationen kan genomföras inom tre månader
Acceptera situationen att Du inom ett år kommer att avlida i Din hjärtsjukdom
Vet ej
534 Bilaga 5 SOU 1999:120
I detta avsnitt följer frågor som gäller Din inställning till transplantation med vävnad och celler från djur
19. Diabetes, dvs sockersjuka beror på bristfällig insulinproduktion. Vid den svåra formen av diabetes måste man tillföra kroppen insulin i spruta flera gånger dagligen. En vanlig komplikation vid diabetes är skada på blodkärlen. Detta kan leda till symtom från ögonen, njurarna, nervsystemet, hjärtat och benen. Forskning pågår med syfte att kunna bota/lindra sjukdomen genom att spruta in insulinproducerande celler från djur. Om Du hade diabetes och kunde bli botad med celler från djur, vilken är Din inställning till en sådan åtgärd?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
20. Parkinsons sjukdom beror på att vissa hjärnceller blir sjuka. Sjukdomen yttrar sig i långsamma rörelser, gångsvårigheter, stelhet, darrningar i händerna och stel mimik. Forskning pågår med syfte att kunna bota/lindra sjukdomen genom att spruta in hjärnceller från djur till patientens hjärna. Om Du vore sjuk i Parkinsons sjukdom och kunde bli förbättrad med celler från djur, vilken är Din inställning till en sådan åtgärd?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
21. Sedan länge har man använt hjärtklaffar från gris för att ersätta sjuka hjärtklaffar hos människor. Om Du vore hjärtsjuk, och kunde bli botad med hjärtklaff från ett djur, vilken är Din inställning till en sådan åtgärd?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
Bilaga 5 535
22. Idag har vi inte tillräcklig kunskap gällande transplantation av organ, vävnad och celler från djur till människa. För närvarande bedrivs forskning inom området. Syftet med denna forskning är att övervinna de medicinska svårigheter, som är förknippade med transplantationer från djur till människa. Svårigheterna gäller t.ex. avstötning (transplantatet förlorar sin funktion) och risken att överföra smitta från djur till människa. Vilken är Din inställning till fortsatt forskning inom detta område?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska positiv
Mycket
positiv
Om Du vill kommentera frågorna är Du välkommen att göra det här! Fortsätt vid behov på baksidan
..................................................................................................................
..................................................................................................................
..................................................................................................................
..................................................................................................................
VARMT TACK FÖR DIN MEDVERKAN!
Bilaga 6 537
Kommitténs undersökning: Enkät till njursjuka
Undersökning om inställning till transplantation med organ från människor och från djur
Frågorna är uppdelade i olika avsnitt. Frågorna besvaras genom att Du kryssar i rutan för det alternativ, som Du tycker passar bäst för Dig. OBS! Endast en ruta ska kryssas i på varje fråga!
I detta avsnitt följer frågor som gäller Din bakgrund
1. Kön
man kvinna
2. Ålder
Hur gammal är Du?
....................... år
3. Vilken av nedanstående utbildningar motsvarar bäst Din högsta utbildning?
Folkskola, grundskola, realskola
Gymnasieskola eller motsvarande
Högskola, universitet
538 Bilaga 6 SOU 1999:120
I detta avsnitt följer frågor som gäller Din situation som njursjuk i väntan på njurtransplantation.
4. Vilken behandling har Du för Din njursjukdom?
Bloddialys på sjukhus
Bloddialys i hemmet
Påsdialys Har ännu ej startat dialysbehandling
5. Vilken är Din inställning till Din nuvarande behandling?
Mycket
missnöjd
Ganska
missnöjd
Varken nöjd
eller missnöjd
Ganska
nöjd
Mycket
nöjd
6. Hur länge har Du väntat på transplantation?
............. månader
I detta avsnitt följer frågor, som gäller Din inställning till donation av organ för transplantation från människa, t.ex. hjärta eller njurar
7. Vi utgår från att det vore möjligt att använda något av Dina organ för transplantation efter Din död. Vilken är Din inställning till att donera Dina organ i en sådan situation?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
8. Vilken är Din inställning till att organ tillvaratas vid en anhörigs dödsfall? (Vi förutsätter att Du inte känner till Din anhöriges egen vilja angående organdonation) .
Mycket
missnöjd
Ganska
missnöjd
Osäker Ganska
nöjd
Mycket
nöjd
Bilaga 6 539
I detta avsnitt följer frågor som gäller Din inställning till transplantation med organ från djur
9. Har Du läst om eller på annat sätt fått närmare information om transplantation av organ från djur till människa tidigare?
Ja Nej Vet ej
Vi utgår från att det vore möjligt att transplantera njurar från djur. Ännu råder en osäkerhet vad gäller risk att överföra virus vid transplantation från djur till människa. Intensiv forskning pågår för att komma tillrätta med detta problem.
Ovanstående beskrivning gäller frågorna 10-14.
10. Vilken är Din inställning till att få dialysbehandling resten av livet?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
11. Vilken är Din inställning till att stå på väntelista för transplantation med en njure från en avliden människa?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
12. Vilken är Din inställning till att få en njure från ett djur med
samma resultat och smittrisker som vid transplantation med njure
från människa? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
540 Bilaga 6 SOU 1999:120
13. Vilken är Din inställning till att få en njure från ett djur, med
större osäkerhet gällande resultat och smittrisker jämfört med njure
från människa? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
14. Vilket av alternativen i frågorna 10-12 skulle Du föredra?
Alternativ i
fråga 10
Alternativ i
fråga 11
Alternativ i
fråga 12
Tänk Dig in i situationen att Du istället för att vara njursjuk har en allvarlig hjärtåkomma, som endast kan botas med hjärttransplantation. Det finns ingen livsuppehållande behandling motsvarande dialys för njursjuka. Ett problem är emellertid bristen på organ för transplantation från människa.
Vi utgår från att det vore möjligt att transplantera hjärtan från djur. Ännu råder en osäkerhet vad gäller risk att överföra virus vid transplantation från djur till människa. Intensiv forskning pågår för att komma tillrätta med detta problem.
Ovanstående beskrivning gäller frågorna 15-19.
15. Vilken är Din inställning till att stå på väntelista för transplantation med ett hjärta från en avliden människa? Risken finns att Du dör i väntan på transplantation, eftersom man inte vet hur lång väntetiden blir.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
Bilaga 6 541
16. Vilken är Din inställning till att få ett hjärta från ett djur, med
samma resultat och smittrisker som vid transplantation med ett hjärta
från människa? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
17. Vilken är Din inställning till att få ett hjärta från ett djur, med
större osäkerhet om resultat och smittrisker jämfört med hjärta från
människa? Operationen kan planeras och genomföras inom tre månader.
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
18. Vilket av alternativen i frågorna 15-16 skulle Du föredra?
Alternativ i
fråga 15
Alternativ i
fråga 16
19. Tänk Dig in i den situation som beskrivs i rutan ovanför fråga 15, med ett undantag: Något organ från människa är inte tillgängligt. Den enda behandling som finns att få är transplantation med ett hjärta från ett djur. Vilket av nedanstående alternativ skulle Du då föredra? Kryssa bara i ett alternativ!
Få ett hjärta från ett djur och att vet att operationen kan genomföras inom tre månader
Acceptera situationen att Du inom ett år kommer att avlida i Din hjärtsjukdom
Vet ej
542 Bilaga 6 SOU 1999:120
I detta avsnitt följer frågor som gäller Din inställning till transplantation med vävnad och celler från djur
20. Diabetes, dvs sockersjuka beror på bristfällig insulinproduktion. Vid den svåra formen av diabetes måste man tillföra kroppen insulin i spruta flera gånger dagligen. En vanlig komplikation vid diabetes är skada på blodkärlen. Detta kan leda till symtom från ögonen, njurarna, nervsystemet, hjärtat och benen. Forskning pågår med syfte att kunna bota/lindra sjukdomen genom att spruta in insulinproducerande celler från djur. Om Du hade diabetes och kunde bli botad med celler från djur, vilken är Din inställning till en sådan åtgärd?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
21. Parkinsons sjukdom beror på att vissa hjärnceller blir sjuka. Sjukdomen yttrar sig i långsamma rörelser, gångsvårigheter, stelhet, darrningar i händerna och stel mimik. Forskning pågår med syfte att kunna bota/lindra sjukdomen genom att spruta in hjärnceller från djur till patientens hjärna. Om Du vore sjuk i Parkinsons sjukdom och kunde bli förbättrad med celler från djur, vilken är Din inställning till en sådan åtgärd?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
22. Sedan länge har man använt hjärtklaffar från gris för att ersätta sjuka hjärtklaffar hos människor. Om Du vore hjärtsjuk, och kunde bli botad med hjärtklaff från ett djur, vilken är Din inställning till en sådan åtgärd?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
Bilaga 6 543
23. Idag har vi inte tillräcklig kunskap gällande transplantation av organ, vävnad och celler från djur till människa. För närvarande bedrivs forskning inom området. Syftet med denna forskning är att övervinna de medicinska svårigheter, som är förknippade med transplantationer från djur till människa. Svårigheterna gäller t.ex. avstötning (transplantatet förlorar sin funktion) och risken att överföra smitta från djur till människa. Vilken är Din inställning till fortsatt forskning inom detta område?
Mycket negativ
Ganska negativ
Osäker Ganska
positiv
Mycket positiv
Om Du vill kommentera frågorna är Du välkommen att göra det här! Fortsätt vid behov på baksidan
................................................................................................................
................................................................................................................
................................................................................................................
................................................................................................................
VARMT TACK FÖR DIN MEDVERKAN!
Bilaga 7 545
Kommitténs undersökning: Informationsbrev till allmänheten
Undersökning om inställning till transplantation
Malmö 1998-04-20
Denna enkät skickas ut till ett antal slumpmässigt utvalda personer i Sverige. Enkäten tar upp frågor, som handlar om transplantation med
organ från människor och från djur. Deltagandet är helt frivilligt och
enkäten besvaras helt anonymt. Din adress har vi fått från befolkningsregistret.
Regeringen har tillsatt en kommitté som ska bedöma bl.a. etiska aspekter av transplantationer från djur till människa. Denna undersökning är ett led i detta arbete. Syftet är att kartlägga inställningen hos befolkningen till transplantation med organ, vävnad och celler från djur. Inställningen till denna typ av transplantationer är ett viktigt underlag för de beslut, som ska fattas om den fortsatta verksamheten. Härvid är Din hjälp viktig!
Många väntar idag på transplantation av livsviktiga organ. Eftersom det råder brist på organ för transplantation händer det att man väntar förgäves och dör av sin sjukdom. För att hjälpa fler patienter, diskuterar man i många länder att genomföra transplantation med organ från djur. För närvarande bedrivs forskning inom området. Syftet med denna forskning är att övervinna de medicinska svårigheter, som är förknippade med transplantationer från djur till människa. Svårigheterna gäller t.ex. avstötning (transplantatet förlorar sin funktion) och risken att överföra smitta från djur till människa. I framtiden är det teoretiskt tänkbart att man transplanterar t.ex. en njursjuk patient med en njure från en gris eller en patient med Parkinsons sjukdom med celler från gris.
För att resultatet av denna enkätundersökning ska bli tillförlitligt, är det angeläget att så många som möjligt besvarar enkäten. Därför är vi mycket tacksamma, om Du vill medverka. Men det är naturligtvis helt frivilligt. Ditt svar kan inte identifieras på något sätt, eftersom enkäten fylls i utan att namn anges. Vi har ej heller något kodningssystem. Om gensvaret blir dåligt, skickas en påminnelse ut. Eftersom ifyllandet är anonymt, får även Du som svarat en påminnelse. Du kan bortse från den, om Du redan har skickat in enkäten.
546 Bilaga 7 SOU 1999:120
Om Du inte vill besvara frågorna, är vi tacksamma, om Du ändå skickar tillbaks enkäten i bifogat kuvert. Om Du p.g.a. språksvårigheter inte kan besvara enkäten, vore det också bra, om Du skickar tillbaks den och anger att Du inte förstår språket. If you are unable to fill out the
questionnaire due to language problems, please send back the questionnaire and tell us that the reason is that you can not understand Swedish.
Du som har frågor är välkommen att ringa Marie Omnell Persson på Departementens utredningsavdelning i Malmö 040- 35 58 51, dagtid säkrast mellan klockan 10.00-12.00.
Svaren skickas i det bifogade kuvertet, som är frankerat. Vi är tacksamma för Ditt svar inom 2 veckor.
Marie Omnell Persson Transplantationskoordinator Departementens utredningsavdelning Malmö
Nils H Persson Chefsöverläkare Kliniken för kärl- och njursjukdomar Universitetssjukhuset MAS Malmö
Göran Hermerén Prof medicinsk etik Enh för medicinsk etik Lunds Universitet Lund
Bilaga 8 547
Kommitténs undersökning: Informationsbrev till njursjuka
Undersökning om inställning till transplantation
Malmö 1998-04-20
Denna enkät skickas ut till dem som väntar på njurtransplantation i Sverige. Enkäten tar upp frågor, som handlar om transplantation med
organ från människor och från djur. Deltagandet är helt frivilligt och
enkäten besvaras helt anonymt. Dina personuppgifter har vi fått från den transplantationsenhet, som Du tillhör.
Regeringen har tillsatt en kommitté som ska bedöma bl.a. etiska aspekter av transplantationer från djur till människa. Denna undersökning är ett led i detta arbete. Syftet är att kartlägga inställningen hos befolkningen till transplantation med organ, vävnad och celler från djur. Inställningen till denna typ av transplantationer är ett viktigt underlag för de beslut, som ska fattas om den fortsatta verksamheten. Eftersom Du har en speciell erfarenhet som njursjuk är Din hjälp viktig!
Som Du vet, väntar många idag på transplantation av livsviktiga organ. Eftersom det råder brist på organ för transplantation händer det att man väntar förgäves och dör av sin sjukdom. För att hjälpa fler patienter, diskuterar man i många länder att genomföra transplantation med organ från djur. För närvarande bedrivs forskning inom området. Syftet med denna forskning är att övervinna de medicinska svårigheter, som är förknippade med transplantationer från djur till människa. Svårigheterna gäller t.ex. avstötning (transplantatet förlorar sin funktion) och risken att överföra smitta från djur till människa. I framtiden är det teoretiskt tänkbart att man transplanterar t.ex. en njursjuk patient med en njure från en gris eller en patient med Parkinsons sjukdom med celler från gris.
För att resultatet av denna enkätundersökning ska bli tillförlitligt, är det angeläget att så många som möjligt besvarar enkäten. Därför är vi mycket tacksamma, om Du vill medverka. Men det är naturligtvis helt frivilligt. Ditt svar kan inte identifieras på något sätt, eftersom enkäten fylls i utan att namn anges. Vi har ej heller något kodningssystem. Om gensvaret blir dåligt, skickas en påminnelse ut. Eftersom ifyllandet är
548 Bilaga 8 SOU 1999:120
anonymt, får även Du som svarat en påminnelse. Du kan bortse från den, om Du redan har skickat in enkäten.
Om Du inte vill besvara frågorna, är vi tacksamma, om Du ändå skickar tillbaks enkäten i bifogat kuvert. Om Du p.g.a. språksvårigheter inte kan besvara enkäten, vore det också bra, om Du skickar tillbaks den och anger att Du inte förstår språket. If you are unable to fill out the
questionnaire due to language problems, please send back the questionnaire and tell us that the reason is that you can not understand Swedish.
Du som har frågor är välkommen att ringa Marie Omnell Persson på Departementens utredningsavdelning i Malmö 040- 35 58 51, dagtid säkrast mellan klockan 10.00-12.00.
Svaren skickas i det bifogade kuvertet, som är frankerat. Vi är tacksamma för Ditt svar inom 2 veckor.
Marie Omnell Persson Transplantationskoordinator Departementens utredningsavdelning Malmö
Nils H Persson Chefsöverläkare Kliniken för kärl- och njursjukdomar Universitetssjukhuset MAS Malmö
Göran Hermerén Prof medicinsk etik Enh för medicinsk etik Lunds Universitet Lund
Bilaga 9 549
Kommitténs undersökning: Påminnelsebrev till allmänheten
Påminnelse angående
Undersökning om inställning till transplantation
Malmö 1998-05-28
För några veckor sedan skickade vi ut en enkät med frågor gällande
transplantation med organ från människor och från djur. Enkäten
skickades till ett antal slumpmässigt utvalda personer i Sverige. Alla har inte svarat. Därför skickar vi ett påminnelsebrev. Eftersom enkäten besvarades anonymt, måste vi skicka påminnelse till alla. Om Du redan skickat in Din enkät, kan Du bortse från denna påminnelse. Du ska
alltså inte skicka in enkäten en gång till.
This is a reminder. If you already have returned the questionnaire, please ignore this reminder. You should not return the questionnaire once more.
Deltagandet är helt frivilligt. Men för att resultatet av denna under-
sökning ska bli tillförlitligt, är det angeläget att så många som möjligt besvarar enkäten. Därför är vi mycket tacksamma, om Du vill medverka. Ditt svar kan inte identifieras på något sätt, eftersom enkäten fylls i utan att namn anges. Vi har ej heller något kodningssystem.
Regeringen har tillsatt en kommitté som ska bedöma bl.a. etiska aspekter av transplantationer från djur till människa. Denna undersökning är ett led i detta arbete. Syftet är att kartlägga inställningen hos befolkningen till transplantation med organ, vävnad och celler från djur. Inställningen till denna typ av transplantationer är ett viktigt underlag för de beslut, som ska fattas om den fortsatta verksamheten. Härvid är Din hjälp viktig!
Observera, vi vänder oss nu endast till Dig, som tidigare inte skickat
in enkäten. Du, som redan har svarat, kan kasta denna påminnelse.
Om Du har frågor, är Du välkommen att ringa Marie Omnell Persson på Departementens utredningsavdelning i Malmö 040 - 35 58 51, dagtid säkrast mellan klockan 10.00-12.00.
Svaren skickas i det bifogade portofria kuvertet. Vi är tacksamma för Ditt svar inom 1 vecka.
550 Bilaga 9 SOU 1999:120
Marie Omnell Persson Transplantationskoordinator Departementens utredningsavdelning Malmö
Nils H Persson Chefsöverläkare Kliniken för kärl- och njursjukdomar Universitetssjukhuset MAS Malmö
Göran Hermerén Prof medicinsk etik Enh för medicinsk etik Lunds Universitet Lund
Bilaga 10 551
Kommitténs undersökning: Påminnelsebrev till njursjuka
Påminnelse angående
Undersökning om inställning till transplantation
Malmö 1998-05-28
För några veckor sedan skickade vi ut en enkät med frågor gällande
transplantation med organ från människor och från djur. Enkäten
skickades till dem, som väntar på njurtransplantation i Sverige. Alla har inte svarat. Därför skickar vi ett påminnelsebrev. Eftersom enkäten besvarades anonymt, måste vi skicka påminnelse till alla. Om Du redan skickat in Din enkät, kan Du bortse från denna påminnelse. Du ska
alltså inte skicka in enkäten en gång till.
This is a reminder. If you already have returned the questionnaire, please ignore this reminder. You should not return the questionnaire once more.
Deltagandet är helt frivilligt. Men för att resultatet av denna enkät-
undersökning ska bli tillförlitligt, är det angeläget att så många som möjligt besvarar enkäten. Därför är vi mycket tacksamma, om Du vill medverka. Ditt svar kan inte identifieras på något sätt, eftersom enkäten fylls i utan att namn anges. Vi har ej heller något kodningssystem.
Regeringen har tillsatt en kommitté som ska bedöma bl.a. etiska aspekter av transplantationer från djur till människa. Denna undersökning är ett led i detta arbete. Syftet är att kartlägga inställningen hos befolkningen till transplantation med organ, vävnad och celler från djur. Inställningen till denna typ av transplantationer är ett viktigt underlag för de beslut, som ska fattas om den fortsatta verksamheten. Eftersom Du har en speciell erfarenhet som njursjuk är Din hjälp viktig!
Observera, vi vänder oss nu endast till Dig, som tidigare inte skickat
in enkäten. Du, som redan har svarat, kan kasta denna påminnelse.
Om Du har frågor, är Du välkommen att ringa Marie Omnell Persson på Departementens utredningsavdelning i Malmö 040 35 58 51, dagtid säkrast mellan klockan 10.00-12.00.
Svaren skickas i det bifogade portofria kuvertet. Vi är tacksamma för Ditt svar inom 1 vecka.
552 Bilaga 10 SOU 1999:120
Marie Omnell Persson Transplantationskoordinator Departementens utredningsavdelning Malmö
Nils H Persson Chefsöverläkare Kliniken för kärl- och njursjukdomar Universitetssjukhuset MAS Malmö
Göran Hermerén Prof medicinsk etik Enh. för medicinsk etik Lunds Universitet Lund
Bilaga 11 553
Kommitténs undersökning: Tabeller
Tabell 1)Väntelistegruppen, åldersklass och kön
Ålder Man Kvinna Totalt
15-19 2
2
20-24 1 2
3
25-29 8 3
11
30-34 9 12
21
35-39 29 8
37
40-44 28 14
42
45-49 40 21
61
50-54 48 35
83
55-59 35 19
54
60-64 37 14
51
65-69 17 11
28
70-74 5
5
Totalt 259 139 398
Tabell 2) Allmänhet, åldersklass och kön
Ålder Man Kvinna Totalt
15-19 13 8
21
20-24 33 26
59
25-29 24 22
46
30-34 34 31
65
35-39 19 40
59
40-44 27 21
48
45-49 23 25
48
50-54 35 40
75
55-59 23 22
45
60-64 30 21
51
65-69 17 23
40
70-74 15 18
33
75-79 1 5
6
Totalt 294 302 596
554 Bilaga 11 SOU 1999:120
Tabell 31) Allmänhetens inställning till transplantation från djur, relation till kön.
Kön
Man Kvinna
Fråga
Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt p-värde
n % n % n % n % n % n % n % n %
Njure samma risk
43 15 52 18 198 68 293 100 54 18 90 30 156 52 300 100 0.001
Njure större osäkerhet
111 38 120 41 61 21 292 100 150 50 116 39 33 11 299 100 <0.001
Hjärta samma risk
43 15 58 20 191 65 292 100 59 20 77 26 163 55 299 100 0.001
Hjärta större osäkerhet
110 38 113 39 68 23 291 100 135 45 122 41 43 14 300 100 0.003
Mänskligt organ ej tillgängligt
24 8 65 23 199 69 288 100 25 8 113 38 157 53 295 100 <0.001
Celler vid diabetes
17 6 44 15 229 79 290 100 18 6 66 22 212 72 296 100 0.004
Celler vid Parkinson
21 7 45 16 224 77 290 100 18 6 77 26 201 68 296 100 0.010
Hjärtklaffar 19 7 36 13 234 81 289 100 21 7 56 19 220 74 297 100 0.003 p-värdet beräknat med Mann-Whitney test
1Beträffande inställning till att ta emot ett hjärta från djur då mänskligt organ inte finns tillgängligt, har "acceptera att avlida" jämställts med ”negativ”, "vet ej" jämställts med "osäker" och "få hjärta från djur" jämställts med "positiv". Det gäller tabell 3-9.
Bilaga 11 555
Tabell 4) Väntelistegruppens inställning till transplantation från djur, relation till kön.
Kön
Man Kvinna
Fråga
Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt p-värde
n % n % n % n % n % n % n % n %
Njure samma risk
22 9 65 25 171 66 258 100 25 18 24 17 90 65 139 100 0.087
Njure större osäkerhet
105 41 108 42 44 17 257 100 74 53 44 32 21 15 139 100 0.033
Hjärta samma risk
21 8 51 20 181 72 253 100 20 15 27 20 91 66 138 100 0.083
Hjärta större osäkerhet
84 33 94 38 73 29 251 100 47 35 54 40 34 25 135 100 0.487
Mänskligt organ ej tillgängligt
4 2 53 21 194 77 251 100 6 4 43 32 87 64 136 100 0.007
Celler vid diabetes
3 1 28 11 220 88 251 100 8 6 23 17 105 77 136 100 0.053
Celler vid Parkinson
4 2 34 14 213 85 251 100 8 6 24 18 104 77 136 100 0.481
Hjärtklaffar 6 2 26 10 220 87 252 100 9 7 23 17 105 77 137 100 0.025 p-värdet beräknat med Mann-Whitney test
556 Bilaga 11 SOU 1999:120
Tabell 5) Allmänhetens inställning till transplantation från djur, relation till olika åldersgrupper.
Ålder
18-29 år 30-59 år 60 år+
Fråga
Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt p-värde
n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n %
Njure samma risk
17 14 23 18 86 68 126 100 48 14 87 26 204 60 330 100 32 25 32 25 64 50 128 100 0.087
Njure större osäkerhet
61 48 46 37 19 15 126 100 148 44 140 41 51 15 339 100 52 41 50 40 24 19 126 100 0.033
Hjärta samma risk
15 12 23 18 88 70 126 100 57 17 76 23 204 61 337 100 30 23 36 28 62 48 128 100 0.083
Hjärta större osäkerhet
46 37 52 41 28 22 126 100 151 45 124 37 63 19 338 100 48 38 59 47 20 16 127 100 0.487
Mänskligt organ ej tillgängligt
5 4 28 22 92 74 125 100 26 8 105 31 204 61 335 100 18 15 45 37 60 49 123 100 0.007
Celler vid diabetes
8 7 23 19 93 75 124 100 17 5 61 18 259 77 337 100 10 8 26 21 89 71 125 100 0.053
Celler vid Parkinson
12 10 23 19 89 72 124 100 19 6 72 21 246 73 337 100 8 6 27 22 90 72 125 100 0.481
Hjärtklaffar 5 4 17 14 102 82 124 100 24 7 53 16 259 77 336 100 11 9 22 18 93 74 126 100 0.025
p-värdet beräknat med
χ2test
Bilaga 11 557
Tabell 6) Väntelistegruppens inställning till transplantation från djur, relation till olika åldersgrupper.
Ålder
18-29 år 30-59 år 60 år+
Fråga
Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt p-värde
n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n %
Njure samma risk
4 25 2 13 10 63 16 100 36 12 57 19 204 69 297 100 7 8 30 36 47 56 84 100 0.009
Njure större osäkerhet
10 63 4 25 2 13 16 100 130 44 115 39 52 18 297 100 39 47 33 40 11 13 83 100 0.571
Hjärta samma risk
2 13 4 25 10 63 16 100 31 11 49 17 214 73 294 100 8 10 25 31 48 60 81 100 0.075
Hjärta större osäkerhet
9 56 3 19 4 25 16 100 91 31 110 38 89 31 290 100 31 39 35 44 14 18 80 100 0.047
Mänskligt organ ej tillgängligt
0 0 4 25 12 75 16 100 6 2 69 24 215 74 290 100 4 5 23 28 54 67 81 100 0.480
Celler vid diabetes
1 6 1 6 14 88 16 100 10 4 38 13 241 83 289 100 0 0 12 15 70 85 82 100 0.387
Celler vid Parkinson
1 6 1 6 14 88 16 100 11 4 43 15 236 81 290 100 0 0 14 17 67 83 81 100 0.325
Hjärtklaffar 2 13 1 6 13 81 16 100 12 4 36 12 243 84 291 100 1 1 12 15 69 84 82 100 0.245
p-värdet beräknat med
χ2test
558 Bilaga 11 SOU 1999:120
Tabell 7) Allmänhetens inställning till transplantation från djur, relation till olika utbildningsgrupper.
Utbildning
Lägre Högre
Fråga
Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt p-värde
n % n % n % n % n % n % n % n %
Njure samma risk
34 18 57 30 101 53 192 100 63 16 83 21 252 63 398 100 0.030
Njure större osäkerhet
78 41 80 42 32 17 190 100 183 46 154 39 61 15 398 100 0.531
Hjärta samma risk
35 18 53 28 103 54 191 100 67 17 80 20 250 63 397 100 0.074
Hjärta större osäkerhet
76 40 88 46 26 14 190 100 168 42 146 37 84 21 398 100 0.031
Mänskligt organ ej tillgängligt
18 10 73 39 97 52 188 100 31 8 105 27 256 65 392 100 0.006
Celler vid diabetes
12 6 39 21 139 73 190 100 23 6 71 18 299 76 393 100 0.740
Celler vid Parkinson
10 5 44 23 136 72 190 100 29 7 78 20 286 73 393 100 0.460
Hjärtklaffar 13 7 37 20 140 74 190 100 27 7 54 14 312 80 393 100 0.198 p-värdet beräknat med
χ2test
Bilaga 11 559
Tabell 8) Väntelistegruppens inställning till transplantation från djur, relation till olika utbildningsgrupper.
Utbildning
Lägre Högre
Fråga
Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt p-värde
n % n % n % n % n % n % n % n %
Njure samma risk
26 13 48 25 122 62 196 100 20 10 40 20 139 70 199 100 0.273
Njure större osäkerhet
76 39 79 41 40 21 195 100 102 51 72 36 25 13 199 100 0.023
Hjärta samma risk
25 13 48 25 119 62 192 100 16 8 30 15 151 77 197 100 0.007
Hjärta större osäkerhet
54 29 81 43 54 29 189 100 76 39 66 34 53 27 195 100 0.075
Mänskligt organ ej tillgängligt
7 4 52 27 132 69 191 100 3 2 43 22 148 76 194 100 0.188
Celler vid diabetes
7 4 32 17 151 80 190 100 4 2 19 10 173 88 196 100 0.063
Celler vid Parkinson
7 4 33 18 149 79 189 100 5 3 25 13 167 85 197 100 0.317
Hjärtklaffar 9 5 30 16 152 80 191 100 6 3 19 10 172 88 197 100 0.122 p-värdet beräknat med
χ2test
560 Bilaga 11 SOU 1999:120
Tabell 92) Allmänhetens inställning till transplantation från djur, relation till kronisk sjukdom.
Kronisk sjukdom
Ja Nej
Fråga
Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt p-värde
n % n % n % n % n % n % n % n %
Njure samma risk
11 13 19 23 54 64 84 100 83 17 114 23 294 60 491 100 0.831
Njure större osäkerhet
33 39 40 48 11 13 84 100 222 45 187 38 80 16 489 100 0.604
Hjärta samma risk
12 14 21 25 51 61 84 100 86 18 107 22 296 61 489 100 0.563
Hjärta större osäkerhet
37 44 33 39 14 17 84 100 201 41 194 40 94 19 489 100 0.733
Mänskligt organ ej tillgängligt
5 6 25 30 54 64 84 100 43 9 142 29 298 62 483 100 0.733
Celler vid diabetes
2 4 14 17 67 80 84 100 29 6 90 19 365 75 484 100 0.516
Celler vid Parkinson
3 4 16 19 65 77 84 100 35 7 98 20 351 73 484 100 0.572
Hjärtklaffar 3 4 13 16 68 81 84 100 36 7 71 15 377 78 484 100 0.590 p-värdet beräknat med Mann-Whitney test
2Antalet individer bland allmänheten med erfarenhet av kronisk sjukdom är 84 (14 %). De som besvarat frågan om kronisk sjukdom med "vet ej" ingår inte i tabellen.
Bilaga 11 561
Tabell 10) Utbildning allmänheten (svarande) och i riket i %
Utbildning Svarande Riket
Låg 33 31 Mellan 42 44 Hög 25 23
Rikets "folk- och grundskola" har slagits samman och jämförs med enkätens "folk-, grund- och realskola" (låg utbildning), rikets "gymnasial utbildning <=2 år och gymnasial utbildning 3 år" jämförs med enkätens "gymnasieskola eller motsvarande" (mellan), rikets "eftergymnasial <3 år, dito >=3 år samt forskarutbildning" jämförs med enkätens "högskola, universitet" (hög). Beräkningen är gjord inom utbildningsgruppen som helhet och inte inom respektive åldersgrupp. Uppgift saknas för två procent gällande riket.
562 Bilaga 11 SOU 1999:120
Tabell 11) Svar före och efter påminnelse till allmänheten
Före påminnelse Efter påminnelse
Fråga
Negativ Osäker Positiv Totalt Negativ Osäker Positiv Totalt p-värde
n % n % n % n % n % n % n % n %
Donera egna organ
46 10 69 15 346 75 461 100 15 12 27 21 89 68 131 100 0.026
Tillvarata anhörigas organ
48 10 130 28 282 61 460 100 4 12 42 32 73 56 131 100 0.095
Njure samma risk
78 17 108 23 276 60 462 100 19 15 34 26 78 60 131 100 0.638
Hjärta samma risk
80 17 105 23 276 60 461 100 22 17 30 23 78 60 130 100 0.604
Celler vid diabetes
32 7 79 17 347 76 458 100 3 2 31 24 94 73 128 100 0.558
Fortsatt forskning
34 8 59 13 364 80 457 100 5 4 20 15 105 81 130 100 0.698
p-värdet beräknat med Mann-Whitney test